TWI277615B - Substituted oxazolidinones and their use - Google Patents

Substituted oxazolidinones and their use Download PDF

Info

Publication number
TWI277615B
TWI277615B TW083120747A TW93120747A TWI277615B TW I277615 B TWI277615 B TW I277615B TW 083120747 A TW083120747 A TW 083120747A TW 93120747 A TW93120747 A TW 93120747A TW I277615 B TWI277615 B TW I277615B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
group
alkyl
phenyl
compound
hplc
Prior art date
Application number
TW083120747A
Other languages
German (de)
English (en)
Other versions
TW200422299A (en
Inventor
Alexander Straub
Thomas Lampe
Jens Pohlmann
Susanne Rohrig
Elisabeth Perzborn
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=7934434&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TWI277615(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of TW200422299A publication Critical patent/TW200422299A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI277615B publication Critical patent/TWI277615B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Description

1277615 五、發明說明（1 本發明係關於血液凝固之領域。特定言之，本發明係關 於新穎哼唑啶酮衍生物，其製法，及其在藥劑上^為活2 化合物之用途。 10 15 20 血液凝固為生物體之一種保護機制，其有助於迅速且可 信賴地將血管壁上之缺陷"密封"。因此，血液之損失可以 避免或保持最低限度。於血管傷害後之止血，係主要係藉 由凝固系統達成，其中係觸發血聚蛋白質複雜反應之酶^ 式反應。許多血液凝固因子係涉及此過程，其每一個因子 均會在活化作用時，使其個別下一個不活性先質轉化成其 活性形式。在此階式反應結束時，可溶性血纖維蛋白原會 轉化成為不溶性纖維蛋白，造成血凝塊形成。在血液凝^ 時，傳統上在接合反應路徑中結束之内在埤外在系統是不 2的。此處’由酶原因打所形成之以因子，係扮演一項 里要角色’因其會連接此兩個凝固路徑。經 =會使凝血酶原分裂成凝血酶。所形成之;=夂 維蛋白原分裂成纖維蛋白’此為-種纖維質 ，‘二::此外，凝血酶為血小板凝集之有效效應子 其冋榼顯者地有助於止血。 雜流血與血栓形成之間)之維持，係受到複 化、尚*。 用。凝血系統之未經控制活化作用或此活 管(V:、有靜 會導致嚴重病症’譬如心肌梗塞、 ^ =了月匕 痛）、血管造刑沪十_ 又，（匕括不女定 4術或对狀主動脈分流後之再堵塞與再狹 -3 - A7 1277615 D7 __ 五、發明說明（2 ) 、中風、暫時絕血性發作、末梢動脈堵塞病症、肺插塞或 深靜脈血栓形成；於下文，亦將此等病症總稱為血栓性插 塞病症。此外，在消耗凝固病之情況中，過高血液凝固性 可能會系統地造成散佈性血管内凝固。 5 此等血栓性插塞病症為在大部份工業化國家中發病率與 死亡率之最常見原因（Pschyrembel，Klinisches，Worterbuch [臨床辭 典]，第 257 版，1994, Walter de Gruyter Verlag，第 199 頁及其後文，登 錄"Blutgerinnung” [血液凝固];Rompp Lexikon Chemie，1.5 版，1998, Georg Thieme Verlag Stuttgart，登錄"Blutgerinnung” ； Lubert Stryer, 10 Biochemie [生物化學]，Spektrum der Wissenschaft Verlagsgesellschaft mbH Heidelberg，1990，第 259 頁及其後文）。 抗凝血劑，意即用於抑制或防止血液凝国之物質，其係 為先前技藝所已知，其具有各種經常為嚴重之缺點。因此 ，實際上，血栓性插塞病症之有效治療方法或預防，是極 15 困難且不能令人滿意的。 在血栓性插塞病症之治療與預防上，係首先利用肝素， 其係以非經腸或皮下方式投藥。由於較有利之藥物動力學 性質，故現今已越來越優先給予低分子量肝素；但是，即 使使用低分子量肝素，仍不能夠避免下述涉及肝素療法之 2〇 已知缺點。因此，當以口服投藥時，肝素是無效的，且具 有相對較短半生期。由於肝素會同時抑制血液凝固階式反 應之多種因子，故此作用是非選擇性的。再者，有出血之 高危險；特別是，可能發生腦部出血與胃腸出血，其可能 造成血小板減少症、藥物所引致之禿髮或骨質疏鬆症 -4- 本紙讯尺度適用中闼闼家d- (CNS)M規格（2]〇 X的7公髮） -----------•裝--------訂i·---h——φ. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1277615 A7 137 五
o 1A
5 IX 20 發明說明（3 ) (Pschyrembel，Klinisches，Worterbuch，第 257 版，1994, Walter de Gruyter Verlag，第 610 頁，登錄’’肝素 ；RomppLexikonChemie，1.5 版， 1998, Georg Thieme Verlag Stuttgart，登錄’’肝素 。 第二種抗凝血劑為維生素K括抗劑。其包括例如1，3-氫茚 二酮類，及尤其是譬如哇華靈（warfarin)、笨丙可蒙 (phenprocoumon)、二香豆醇（dicumarol)及其他香豆素衍生物之 化合物，其會抑制某些維生素K依存性之凝固因子在肝臟 中以非選擇性方式合成各種產物。但是，由於其作用機制 ，故此作用之開始極緩慢（潛伏狀態至作用開始達36至48 小時）。能夠以口服方式投予此等化合物；但是，由於出 血之高危險及狹窄治療指數，故需要耗時之個別調整及病 人之監控。再者，其他不利作用，譬如胃腸障礙、毛髮掉 落及皮膚壞死，已被描述（Pschyrembel，klinishhes Worterbuch，第 257 版，1994, Walter de Gruyter Verlag,第 292 頁及其後文，登錄’，香 豆素衍生物” ；Ullmann之工業化學百科全書，第5版 ，VCH Verlagsgesellschafl，Weinheim，1985-1996,登錄，，維生素 K”）。 最近，已描述一種治療與預防血栓性插塞病症之新穎治 療途徑。此新穎治療途徑之目的係為抑制Xa因子（參閱\\/〇-A-99/37304 ; WO-A-99/06371 ; J· Hauptmann，J· Sturzebecher，血栓形成 研究 1999, 93, 203 ; F. Al-Obeidi，J· A. Ostrem，藉由古典與結合化學 之 Xa 因子抑制劑，DDT 1998, 3, 223 ; F. Al-Obeidi, J. A· Ostrem Xa 因 子抑制劑，Exp. Opin. Ther. Patents 1999, 9, 931 ; Β· Kaiser,凝血 S每與 Xa因子抑制劑，未來藥物1998, 23, 423 ; A. Uzan，抗血栓劑，浮現 之藥物 1998, 3，189 ； B.-Y. Zhu, R. M. Scarborough, Curr. Opin. Card. -5- ------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙汛尺度適用中®闯家標準（CNSM4規格（2]〇χ2!97公朵） 1277615 15 A7 五、發明說明（4
Pu丨m. Ren. Inv· Drugs 1999, 1 ⑴，63)。已在動物模中 肤性與非肽性化合物，可有效作為沿因子抑制十貝 物此項目的係為提供用以控制：症之新顆 物貝，此物質具有寬廣治療範圍。 5 料言之，其應適合更有效預防及/或治療血拴性插塞 病症’避免-至少達某種程度·上述先前技藝之缺點， "血:全性插塞病症，，一詞’就本發明而論，應明瞭其音義特 別疋，重病症，譬如心肌梗塞、心狡痛（包括不安定絞痛） 、血管造形術或冠狀主動脈分流後之再堵塞與再狹窄、中 10風、暫時絕血性發作、末梢動脈堵塞病纟、肺插塞 脈血检形成。 ^月之另項目的係為提供新穎抗凝♦劑，其會抑制 血液竑固因子Xa，伴隨著增加之選擇性，避免·至少達某 種程度-得知自先前技藝關於血栓性插塞病症治療方法之 問題。 口此本务明係提供通式（I)經取代之g。坐咬_
20
1Ρ ΓΓ'ν·:; · : 其中： R表不視情況經笨并稠合之噻吩（噻吩基），其可视情況被 -6- 1277615 五、發明說明（5 15 2單-或多取代； 1表&示任何有機基團； ’R，R及R8為相同或不同，且久 一 (cvc6>烷基， 各表不氲，或表示 2其藥學上可接受之鹽、水合物及前體藥物， 惟通式(I)中，*_為未經取代之2“塞似， 時為祐置―、夕 ^ 及基團R2同 :破早-或夕取代之苯基，以及基團r3，r4，r5，r6r7 各同時為氫之化合物除外’ 於此處優先使用之通式(I)化合物為其中 1示視情況經苯并稠合之。塞吩(。塞吩基)，其可視情況被 基團早或多取代，此基團係得自包括幽素；氰基；石肖基 ’月女基，月女基甲基；(q-Q)-烷基’就其而言可視情況被 自素單或多取代；（(VC7)·環院基；（Ci_c8m氧基；㈣ 。林基；命顺)丽2;胺曱醯基；及單·與二_(C「C4)_烧基_ 胺基幾基， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂--------- 20 R2表示以下基團之一： A-，A善， D-M-A-,B-， -7- 本紙仏尺/复泠川屮闷闷家標本（CNSM^l規格（2]〇χ297公尨 1277615 Λ7 五、發明說明（6 15
至 \Ό X 20 其中： 基團”Α”表示（C6-CM)j美，卜7土 & 方I 較佳為（C6-CI0)_芳基，牿 別是苯基或萘基，極特佳為笨基； 、 基團”B”表示5-或6·員关放桃# ^ ^ 孑及/㈣其含有至高3個雜原 、 疋至南2個雜原子及/或雜 鏈成員，得自包括S、N、N0(N•氧化物）及〇;戈雜 基團Γ'表讀和或部份不飽和 '單或雙環狀，視情 況經本开稠合之4-至9_員雜環，其含有至高三個雜原 子及/或雜鏈成員，得自包括S、S0、s〇2、N、 NO (N-氧化物）及〇 ; 基團"Μ” 表示-NH-、_CH2_、_CH2CH2-、_〇_、概& 、-CH2-NH-、_〇CH2·、-o^Q·、_c〇NH、_NHC〇、 COO-、-OOC-、-s-、-s〇2-，或表示共價鍵； 其中 上文所定義之基團，vv，、”B，，及”D”可各視情況被基團 單或多取代，此基團係得自包括鹵素；三氟曱基； 酮基；氰基；硝基；胺曱醯基；吡啶基；（C! 烷 醯基；（(VC?)-環烷醯基；（(：6必4)-芳基羰基；（C5-Ci〇) 雜芳基羰基；（Cl<6)-烷醯氧基甲氧基；（C「C4>羥基-烧羰基；-COOR27 ;名〇2R27 ; -C(NR27R28)=NR29 ; · CONR28R29 ； -S02NR28R2 9 ； ,〇R3 0 ； .NR3 0R3 1 , (Ci.C6V 烧基及（cvc：7)-環烷基，其中（Ci<：6)·烷基與環 烷基，就其而言可視情況被基團取代，此基團係得 8- i請先閒讀背面之注咅？事項再填寫本頁} m n 本纸讯尺度遶用中®闼家標準（CNS)/^規格（2]〇 x 公兌） — 1277615 A7 15 五、發明說明（7 自包括氰基；-OR27 ; -NR28R29 ; _c〇(NH 尺(nr27r2。及 -C(NR27R2 8)=NR2 9， 其中： V為0或1，及 R 、R28及R29為相同或不同，且互相獨立地各表示氫 、（q-QO-烷基、（CrC7>環烷基、（(：1义)·烷醯基、胺 甲醯基、三氟甲基、苯基或吡啶基， 及/或 R與R 8或R27與R29，和彼等所連接之氮原子一起形成 ^和或部份不飽和5-至員雜環，具有至高三個，較 佳為至高二個相同或不同雜原子，得自包括N、〇及 S，及 R3°與R。1為相同或不㈤，且互相獨立地各表示氫、. c4)烷基、（c3-c7)-環烷基、（q-Q)-烷基磺醯基、（Ci_ c4)-搜统基、（Ci-c4)-胺基烧基、二·％&)·烷胺基π· 04)-烷基、-〇92(3(敵271128)=嫩29或<:〇1133， 其中 R33表示（Cl_C6)_烷氧基、（Ci-C4)_烷氧基_(Ci_c4)_烷基 、（q-Q)-烷氧羰基-(Cl-c4)-烷基、（Ci_C4H$基烷基 、（Ci-CJ-烧氧幾基、（Ci-c4)·烷酿基#1·^)·烷基、 (ere?)-環烷基、（Ci-C6)_烯基、（(Vc8)-烷基，其可 視情況被笨基或乙醯基取代，（C^C14)·芳基、（c5· 3 4 Cl 0 >雜方基、三氟曱基、四氫呋喃基或丁内酯， r3，r4，r5，r0，r7&r8為相同或不同，且各表示氫，或表 -9 請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 -----訂---------' 本纸张尺度適用中ra闯家彳mmcnsm‘i規仫（2丨0>^97父兌 1277615 A7 B7 五、發明說明（δ 示（CrCJ烷基， 及其藥學上可接受之鹽、水合物及前體藥物， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
中，基團R1為未經取代則吩基，及基 守為破早-或多取代之苯基，以及基團R3，R4 各同時為氫之化合物除外。 ，R，R及W 亦於此處優先使用之通式⑴化合物為 其中 吩(嗔吩基)’特別㈣吩，其可視情況被 夕取代，《素，較佳為m被絲、胺基甲基或 烷基，較佳為甲基，其中（(：1必)_烷基，就其而言 2可視情況被鹵素單或多取代，較佳為氟， r2表示以下基團之一 ·· D-M-A-， Β~Μ-Α-, 匕， Β-Μ-, S-Μ - Β-， 其中： 另j疋本基或奈基’極特佳為笨基； 基團Μβ”表示5-或6-員芳族雜s 、雜4，其含有至高3個雜原 10- 1277615
五、發明說明（9 ) 10 15 20 子及/或雜鏈成員，特別是至高2個雜原子及/或 鏈成貝，得自包括s、N、N0(N-氧化物）及〇 ;'' 基團D表不飽和或部份不飽和t至7_員雜環，其含 有至高三個雜原子及/或雜鏈成員，得自包括S、 SO、S02、N、NO (N-氧化物）及 〇 ; 基團”Μ”表示鲁、％ ·、偶叫…·〇_、·顺⑶广、-CH2 -ΝΗ-、-〇CH2 _、.Ch2 α、-C〇NH·、nhc〇、2 _ COO-、-OOC-、-S-或表示共價鍵； 其中 上文所定義之基團” A，，、”B”及”D”可於各情況中視情 況被基團單或多取代，此基團係得自包括齒素·，三 氟甲基；酮基；氰基；硝基；胺甲醯基；吃啶基； (匸1-(^6)-烧醯基’（〇3-(37)-環烧醯基；（(：6<：14)-芳基羰美 ，（Q -Ci 〇)_雜芳基幾基；（C! -C：6)烧酿氧基曱氧基； -COOR27 ； -S02R^ ； -C(NR27R^)=NR29 ； .CONR^^ ^ -S〇2NR2¥;-ORW ; -Nr3〇r3】、（CVC6)·烧基及 ％· c7)-環烷基， 其中（Ci-Q)-烷基與（(VC：7)-環烷基，就其Θ言可視 情況被基團取代，此基團係得自包括氰基；-〇r27 ; -NR2 8 R2 9 ; -C〇(NH)V (NR2 7 R2 8)及-C(NR2 7 r2 8 fNr2 9 , 其中： v 為0或1，及 >2 7 . 〇2 8 η 〇2 9 RZ /、R28及R29為相同或不同，且互相獨立匕各表示 氫、（Cl -C4 )-烧基或（C3 -C7 )-% 院基， 11 - f請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 裝 訂· (101277615 五 發明說明 10 15 及/或 R27與R2S或r^r29，和彼等所連接之氮原子一起形 成飽和或部份不飽和5_至7_員雜環，具有至高三 個’較佳為高二個相同或不同雜原子，得自包 括N、〇及s，及 R30與R31為相同或不同，且互相獨立地各表示氫、 (q-C4)·院基、（c^7)·環烧基、（(VC4)·烷基磺醯基 、％夂>羥烷基、（C1_C4>胺基烷基、二 2基-((VC4)-烷基、（q-c；4)-烷醯基、（c〆^·芳基 羰基、（C5-C10)-雜芳基羰基、（Ci_C4)·烷胺基羰基或 -CH2C(NR27R28)=NR29 5 汉3，汉4，115’117及1^為相同或不同，且+表示氫，或表 ^(Ci-C^)-烧基， 及其藥學上可接受之鹽、水合物及前體藥物， ，通式(I)中’基團R1為未經取代之2· σ塞吩基，及基團r2同 寸為被單-或多取代之笨基，以及基團R3，R4，R5 , p6 R7及R8 各同時為氫之化合物除外。 於此處特別優先使用之通式⑴化合物為 其中 R表不噻吩（噻吩基），特別是2_σ塞吩，其可視情況被單或 夕取代，被鹵素，幸父佳為氣或溴，或被(Ci_C8)_烧基，較 佳為甲基，其中（Ci-C：8)-烷基，就其而言可視情況被鹵素 單或多取代，較佳為氟， R2表示以下基團之一：
I ^ I 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項▲ 再· 填▼ f裝 本 . 頁 I 訂 , 12- 本纸汛尺度適用中®國家標準（CNS)M規格（2丨〇xW7 ) 1277615 Λ7 U7 五、發明說明（11 ) 15 至 i ή
L 20 Α-, Α-Μ-，Β-Ν4-Α-, Β-， Β-Μ-，Β-Μ-Β-，其中： 基團” Α"表示笨基衫基，特別是苯基； 基圑ΠΒ’’表不5-或6•員芳族+，ρ自 、雜5衣，其含有至高2個雜j子，付自包括S、N、N0(N•氧化物）及〇; 基團Y表示餘和或部份不餘和5-或6:員雜環，其； 有至高兩個雜原子及/或雜鏈成員，得自包括S、 SO、S02、N、NO(N-氧化物）及〇 ; 基團 M’ 表示-NH-、-〇、-NH-CHr、-CH2 -NH-、-〇CH2 、-CH2 0-、-CQNH·、-NHC0-，或表示共價鍵；其中 上文所定義之基團” A，，、”B”及” D"，可於各情況中名 情況被基團單或多取代，此基團係得自包括函素； 三氟甲基；酮基；氰基；吡啶基；（Ci -C3)-烷醯基； (C6-C1())-芳基羰基；（C5-C6)-雜芳基羰基；（CrCJ烷S! 氧基甲氧基；-C(NR27R28)=NR29 ; -C〇NR28R29 ; S02NR28R29 ; -OH ; -NR3GR31 ; (CrC4)-烷基；及環 θ -13- 本纸张尺度過用中®阄家標準（CNS)剔规格公兑） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Λ7 137 1277615 五、發明說明（12 ) 基、環戊基或環己基， 其中(^-c4)-烧基與環丙基、環戍基或環己基，就 其而言可視情況被基團取代’此基團係得自包括 亂基，-0H ;細3 ;视28r29 ; _c〇(nh)v(nr27 5 &-C(NR27R2 8hNR29, 其中： V為0或1，較佳為Ο，及 R27一、：28及R29為相同或不同，且互相獨立地各表 .不氫、（Ci-C4>烷基，或者環丙基、環戊基或環 己基^ 及/或 R舁R $R27與R29，_彼等所連接之氮原子可一起 形成飽和或部份不飽和5•至I員雜環，具有至高 兩個相同或不同雜原子，得自包括N、〇及3， 及 R30與R3!為相同或不同，且互相獨立地各表示氫、 (CVC4t烷基、環丙基、環戊基、環己基、（Cl-C4> 烷基％醯基、（C「C4)-經烷基、（Ci-C4>胺基烷基、 二-(C! -C4 >烷胺基·％必)·烷基、(Ci & )·烷醯基或苯 基幾基， ’11’11，尺，1^及1^為相同或不同，且各表示氫，或表示 (CrC6)-烷基， 及其藥學上可接受之鹽、水合物及前體藥物， 淮通式（I)中’基團Rl為未經取代之2·σ塞吩基，及基團V同 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Μ ^---------. 本·尺㈣用中纖ϋ 「 1277615 Α7 Β7 五、發明說明（13 ΙΟ 15 20 時為被單-或多取代之笨基，以及基團R3，R4，R5，0，y&W 各同時為氫之化合物除外。 ’ ’ 於此處特別優先使用之通式⑴化合物為 其中 ~ Ri表示P塞吩’其可視情況在5•位置上被基團取代，此基 團係得自包括氣、溴、曱基或三氟曱基， R2表示以下基團之一： 冬， A-M~5 . D-M-A、 Β-ΙνΙ-, Β-Μ-Β-， 其中： 基團ΠΑ’’表示苯基或萘基，特別是苯基； 基團ΠΒΠ表示5-或6-員芳族雜環，其含有 子，得自包括S、Ν、Ν〇（Ν-氧化物）及〇; 基團”D”表示飽和或部，粉不飽和孓或6•員雜環，其八 個及選用之另—個雜原子及/或雜： 成貝，付自包括S、so、5〇2及〇;或含有至高兩個 雜原子及/或雜鏈成員，得自包括s、s〇、阳2及0 · 基團”Μ”表不-NH-、-α、侧偶·、偶抓、货Η 至高2個雜原 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} I裝--------訂.------- -15- 1277615 A7 ________B7五、發明說明（14 ) 、-CH2 Ο…-C0NH-、-NHCO·，或表示共價鍵；其中 上文所定義之基團”A”、”B”及”D，，，可於各情況中視 情況被基團單或多取代，此基團係得自包括函素； 二氟甲基；酮基，·氰基；吡啶基；（C!必）烷醯基； (^VC10)-芳基羰基；（c^6)雀芳基羰基；（CrC3)烧醱 氧基甲氧基；-CONR28R29 ; _S〇2NR2SR29 ; .〇H ;皿 NR3()R31 ; (q-c：4)-烷基；及環丙基、環戊基或環己基， .其中（C! -Q)-烷基與環丙基、環戊基或環己基，就其而言可視情況被基團取代，此基團係得自包括 氰基；-OH ; -〇CH3 ;视28][129 ; c〇(NHX(nr27r28) 及-C(KR27R28)=NR29，其中： ·v 為0或1，較佳為〇，及R : R28及R29為相同或不同，且互相獨立地各表示 氫、（q-c：4)-烷基，或者環丙基、環戊基或環己基，及/或 R與R28或R27與r29，和彼等所連接之氮原子可一起 形成飽和或部份不飽和孓至員雜環，具有至高兩個相同或不同雜原子，得自包括N、〇及S , 及 R與R31為相同或不同，且互相獨立地各表示氫、 (q-C4)-烷基、環丙基、環戊基、環己基、％心 烷基％醯基' (C「C4)-經烷基、（C丨-C4)-胺基烷基、 (請先閉讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂·！ ！| §. 本紙乐尺度顧中開χ -16 - 1277615 五、發明說明（π Λ7 B7 二％必)-烧胺基_(Cl _Q )·烧基、（C|弋成醯基 基羰基， — ^'仏以/及以為相同或不㈤’且各表示氫， 不（(：1<：4)-烷基， 又 5 及其筚4¾ ^ 、、二予上可接受之鹽、水合物及前體藥物， = :(!)中’基團Rl為未經取代之2·噻吩基，及基團R2同各㈣^或多取代之苯基，以及基團r3，r4，r5，r6，r7w 士门吋為氧之化合物除外。 、此處.極特別優先使用之通式(I)化合物為 10其中 W R1 =2-噻吩，其係在5-位置上被基團取代，此基團係得 目包括氯、溴、甲基及三氟曱基， r2表示: · 其中： 基1Γ，Α”表示次苯基； 基團nD”表示飽和5-或6-員雜環，其係經由氮原子 接至”A”， 其具有直接鄰近該連結氮原子之羰基，及 /、中個碳環成員可被雜原子取代，此雜原子係得 自包括S、N及〇； 其中 上文所定義之基團”A，，可視情況在相對於今唑啶酮連 接點之間位，被基團單-或雙取代，此基團係得自包 括氟、氣、硝基、胺基、三氟曱基、甲基及氛基， 15 20 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I裝·-------訂·------- ·% -17 1277615 Λ7 B7 五、發明說明（16 炚匕^^及…各表示氣， 及其藥學上可接受之鹽、水合物及前體藥物 亦於此處極特別優先使用具有下式化合物
ΝΧλΛ 10
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 15 20 及其樂學上可接受之鹽、水合物及前體藥物。 在上文通式(I)化合物中，基團 R1可特別表示視情況經苯并稠合之噻吩（噻吩基），其可視 情況被基團單或多取代，此基團係得自包括鹵素；氮基 ，硝基；（q-c：8)-烷基，就其而言可視猜況被鹵素單或多 取代；（CVC7)-環烷基；（Ci _Cs)·烷氧基；咪唑咁美. _聊2 ;胺甲醯基；及單·與二_(Ci_c4)_烧胺基^基’。 在通式（I)化合物中，基團 R1可較佳地表示嗟吩（嗔吩基），特別是2·。塞吩， 況被單或多取代，《素，較佳為氯或漠，或被(二 烷f ’較佳為甲基，其中(C;_C8)_烷基較佳為甲基，就： 而言可視情況被齒素單或多取代，較佳為氟。 …、 在通式（I)化合物中，基團 ❼/’心及㈣為相同或不同’且可表示特別是氫 --------訂·---- . 18 本紙乐尺度過用中闼阀家標準（CNSM4規格（2]ϋ X 公左j 1277615 A7 B7 五、發明說明（17 ) 或(C「Q)-烷基，較佳為氫或((VC4)_炫基，極特佳為氮 基團R2，意即有機基團，可特別選自下文列示之取代基·· 在通式（I)化合物中，基團 R2可特別表示下式基團： Y-XHCH2 )p -X.(CO)n .(CH2 )0 1 -(CR9 R1 0 )m -(CH2 )〇 . 其中： 〇2 m為整數0至6，較佳為1至3， n 為0或1， 較佳為0或1 Ρ 為整數0至3 〇i為整數0或1 〇2為整數0或1， R9與R:〇為相同或不同，且各表示氫；％烷基，較 佳為曱基；（cvc4>烷氧基，較佳為甲氧基 環烷基；羥基或氟， 15 20 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) X與X’為相同或不同，且各表示〇; N_Rli或並價鍵， 其中表示H;(Cl-c4m基，較佳為甲基或（C3_C7)_ 環烷基， Y表示3·至7-員飽和或部份不飽和環狀煙基，其視情況 含有1至3個相同或不同雜原子及/或雜鍵成員，得 自包括N、〇、S、S〇及s〇2， 其中： 此基團Y可視情況被5·或卜g芸 A 0貝方私或3-至7-員餉和戎 Z份不飽和環狀烴基取代，其視情況含有至&個相 同或不同雜原子，得自包括N、〇及8，及 -19- 1277615 A7 B7 15 20 五、發明說明（π 其中此基團就其而言可視情況被基團取代，此取代 基團係得自包括氰基；羥基；鹵素；％ A 烧基；· C(=NR12)NR13Ri3·;及-nr14ri5， 其中： R12表不氫、（c】-c4)-烷基或(c3-C7)·環烷基； R13與R13為相同或不同，且互相獨立地各表示氫、 及/或 R1 3與R13和彼等所連接原子一起形成5·至 '員雜 環，其可視情況含有至高2個其他雜原子，得自 包括N、〇及S ; R14與R15為相同或不同，且互相獨立地各表示氫、 (q -Q)-烧基、％ -C7)-環烷基或(Cl a成醯基； 及/或 此基團Y可進一步視情況被基團取代，此取代基 團係得自包括酮基；氰基；硫代羰基；齒素；_ OR16 ; =Nr】6 ; •顺“汉口 ； ·〇(==νιι18)νιι19ι^91α· C4)-烧基， 其中（(να)-烧基，就其而言可視情況被基團取代 ’此基團係得自包括羥基；氰基；-NRl 6 Rl 7與-C(=NR18)NR19R19·， 其中： R16與R17為相同或不同，且互相獨立地各表示氮、 (Ci -Q)名基、A A )-環烧基或(C| _c3)_炫醯基' -20 . i^v— --- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· 本纸汛尺/1逆)用中闷丨.g灰(CNS)八/1规格（2)u X四7 ) 1277615
五、發明說明（19 10 15 20 R18表示氫、（Ci-c4)-烷基或（c3-c7)_環燒名. R1 9與R1 9為相同或不同，且互相獨立地各參八_ 、（c丨-c4)-烷基或（c3-c7Ht烷基， 、不氣 及/或 Rl 9與r1 V和彼等所連接之N原子一起形成5 員雜環，其可視情況含有至高2個其他雜 ’得自包括N、〇及S。 ’、 特別優先使用之通式(I)化合物，為其中基團 R2表示下·式基團： Y-X'-(CH2 )p -X-(CO)n -(CH2 )0 i .(CR9 R1 0 )m .(CH2 )〇 其中 〇： m為整數〇至3， n 為整數0或1， Ρ 為整數0或1， 〇ι為整數0或1， 〇2為整數0或1， r9與Rl〇為相同或不同，且各表示氫；甲基； 羥基或氟， X與X*為相同或不同’且各表示〇;陳"或共價鍵， 其中Rn表示Η或曱基， γ表示t至7-員飽和環狀烴基，其視情況含^丨或二個 相同或不同雜原子及/或雜鏈成員，得自包括N、0 s SO及s〇2 ’特別是環己基、六氫口比口井臺、、嗎福 口林基、硫代嗎福口林基、二氮七園稀基、日農吼卩各基 氧基 ------------^裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 21 » ^77615 i ) —. 、" < A7 ， ^ ^~~__Βλ_______ 五、發明說明（2〇 ) 及六氫吡啶基， 其中： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 此基團Y可視情況被5_或6-員芳族或5·至7·員飽和或 5 部份不飽和環狀烴基取代，其視情況含有5高2個相 同或不同雜原子，得自包括Ν、〇及8，及
其中此基團，就其而言可被基團取代，此基團係得 自包括氰基；經基；說；氯；（Ci_c4)-烧基；_C(=N NR13R"，；及视!4Rl5， 其中： 1〇 1表示氫、甲基、乙基、環丙基、環戊誠環己基； R13與R13’為相同或不同，且互相獨立地各表示氫、 曱基、乙基、環丙基、環戊基或環己基 及/或 R與R13和彼等所連接原子一起形成5_至7_員雜 環，其可視情況含有至高2個其他雜原子，得自 包括Ν、〇及S，特別是六氫吡啶基、六氫吡畊基 、嗎福啡基及硫代嗎福σ林基； R14與R15為相同或不同，且互相獨立地各表示氫、 曱基、乙基、環丙基、環戊基或環己基，或者乙 2〇 醯基； 及/或 此基團Υ可進一步視情況被基團取代，此基團係 得自包括銅基；氰基；硫代羰基；氟；.氯；_〇Η ; .〇CH3 ； =NR,6 ； -NH2 ； .N(CH3)2 ； -C(=NR1S )NR,9Ri9' -22- 本紙张乂度適用中國國家標丰（CNS)A4規格（21〇 四7公釐） 15 ^ Ϋ ΠΓ ί'Α.. la, t -L· ^ 1 nr 1277615 五、發明說明（21 及甲基， /、中T基，就其而言可視情況被基團取 團係得自向杠^ 八此基 NRl9lj9L基；氰基，·權Μ與㈣ 其中： R =為相同或不同，且互相獨立地各表示氯 i8 ' (<：3 )·環烷基或乙醯基； R18表示氫、甲基或((VC7)·環烷基； RI"；^ 甲基或(C3-C7：Mt烷基， 及/或
Rl9f R二和彼等所連接之N原子-起形成5_至7_ 貝雜％，其可視情況含有至高2個其他雜原子 :得自包括M、〇及S，特別是六氫吡啶基、六 -氫吡畊基、嗎福啩基及硫代嗎福啩基。 同樣地，在通式⑴化合物中，基團 R2可表示下式基團： Z-(CO)t -(CR20R21)s. 其中： s為整數1至6， t為0或1， R2°與R21為相同或不同’且各表示氫、(c]句·烷基、 (C1-C^烷氧基、（〇3<7)_環烷基、羥基或氟， Z 表不迖自包括氰基；-C(nr2 2 r2 3 )=NR2 4 ; -C〇(NH)u nr2 2 · 23- 訂 本紙张尺度過用中^(2U) y L；97 ^^ } 1277615 經濟即智慧財產局8工消货合作社印·1·ι4 Λ7 Η7 五、發明說明（22 ) R23 ;及-nr25r26基團， 其中： u 為0或1，較佳為〇,及 R 、R’及R24為相同或不同，且互相獨立地各表示 5 氫、（ci Ά)_烧基或A -C7)-環烧基，較佳為氫或甲 基， 及/或 R22與R23和彼等所連接原子一起形成5_至7•員雜 環，其可視情況含有至高2個其他雜原子及/或 10 雜鏈成員，得自包括N、〇、s、SO及s〇2 ; 一 R25與R26為相同或不同，且互相獨立地各2表示氫、 (q-C4)-烷基或（cvc：7)-環烷基，較佳為氫、曱基 乙基，其t((vc4)-垸基與（CVC7>環燒基 二 言可視情況被經基或(Cl句·烧氧基取代。’ 15 再者’在通式(I)化合物中，基團 R2可表示下列基團之一： A-， A-M-, 20 Β·Μ-Β、 n n n n I n n I ϋ I · n n n I n ..... i i n n ϋ I i n n I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -24- 1277615
發明說明（23 A7 B7 其中 基團A，，表示（CVCi4)·芳基 是笨基或萘基，極特佳為苯基（6 基，特別 基團’·Β”表示5-哎6-昌-# 及/或雜鏈成員，特：：：環’其含有至高3個雜原子 g , 、 疋至尚2個雜原子及/戋雜鍅& 自包括s、n、N0(N•氧化物）及〇;成雜鏈成 ^ f ^表讀和或部份不飽和4_至7_員雜環’ A含有 1固雜原子及/或雜鏈成員’得自包括3 :、 S〇2、N、N0(N-氧化物）及〇; ⑷ 基團，，M，'表示挪、-CHr、-CH2CH2-、-0…姻_CH •… CH2-NH·、-〇ch2-、_CH2〇·、_c〇NH、贿c〇·、^_、_ 00C-、-S-，或表示共價鍵；
其中 I 上文所定義之基團”A”、，，B"及”D”，可於各情況中視情 況被基團單或多取代，此基團係得自包括鹵m甲 基’·酮基，·氰基，·硝基；胺甲醯基，·吡啶基，·％&)_烧 酿基yc3-c7>環垸醯基；（(VCi4).芳基幾基；％_〜)_雜 芳基.基，（C! -c6)-烷醯氧基甲氧基；·c〇〇r2 7 ,· _s〇2 r2 7 ；-C(NR27R^)^NR^ ； .CONR^R^ ； ^SO.NR^R^ ; .〇R3 〇 ’· _NR3()R3i、（CiAm基及(c3-c7Hf烷基， 其中（Ci-Q)-烷基與A )·環烷基，就其而言可視情況被 基團取代，此基團係得自包括氰基，'〇R27 ;'nr28r29 ; -C〇(NH)V (NR2 7 R2 8)與-C(NR2 7 R2 8 )=NR2 9， 其中： -25- 本纸乐尺度過/fi中S闽家標羋（CNSM4規格U]〇>^97公左） . --- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂- # !277615 五 15 20 、發明說明（24 ) v 為〇或1，及 R27、R28及R29為相同或不同，且互相獨立地各表示氮 、（cvq)-烷基或(C3-C7)-環烷基， 及/或 R27與R28或R27與R29，和彼等所連接之氮原子一起形成 飽和或部份不飽和5-至7-員雜環，具有至高三個，較 佳為至南一個相同或不同雜原子，得自包括N、Q及 s，及 R3〇與R31為相同或不同，且互相獨立地各表示氫、（C1_ (^烧基^^七许環烷基^^/士烷基-磺醯基、％-C4m烧基、（Cl-c4)-胺基烧基、二成1<：4>烷胺基_(Ci_ C4)-烷基、（(VC4)-烷醯基、（c6-Ci4)·芳基羰基、（C5_ C10)-雜芳基緩基、（CVC4>烷胺基羰基或_CH2c_ (NR2 7 R2 8 )=NR2 9 〇 亦優先使用之通式(I)化合物，為其中基團 R2表示以下基圑之一：A-， A-M-， D-M-A-，B-， B-M-， B-M-B-， 26- 本纸依尺度過用中闼闷家標芈（CNS)A4現格（21U X四7公兌） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 •ϋ flu I n I 1 ^ 0 ΜΗ· Μ·· I W* MV* ··>** 翁 -Y6 p 1277615 五、發明說明（25 其中： ί::Α:表示苯基或茶基，特別是苯基； 土園Β表示5_或6-員芳族雜产，八 _ ，得自包括S Μ XT 、’衣，，、3有至高2個雜原子 于自匕括S、N、N〇(N•氧化物）及〇; 基團”D”表示飽和或部份不餘和；”戈6員雜f 高兩個雜原子及/哎雜卓d〆…、衣，八3有至 χτ 飞雜鏈成貝，得自包括S、S〇、 、N、NO(N-氧化物）及 〇，· ° S02 基團ΠΜΠ表示-NH-、·〇·、 οττ . 舰CHr、指2他、〇。14 · -CH2 Ο-、-CONH-、-NHCO 斗、士 2 mica ’或表示共價鍵； 其中 15 上文所定義之基團"A”、，’B”及"D"，可於 況被基團單或多取代，此基團係得自包兄= 基’·酮基；氰基m定基；(Ci规酿基;二甲 -C^27R28>=NR29 ： -ONR-K- ; ,s〇2Nr28r2； " NR~i ; %句-烧基；及環丙基、環戊基或環己美，’ ' 其中（CVOO-烧基及環丙基、環戊基或環己基，就^ 可視情況被基團取代，此基團係得自包 M ° —.-NR28R29 .— 礼丞，-OH，- -----訂i*----—Aw ^¾^¾°¾ 对 i^p' 工消货合作社印1·ΙΑ 20 OCH3 其中 、⑺(NH)V (NR〕Y 8)與 _c(nr2 7 r2 δ )=服2 9 : v 為0或1，較佳為ο，及 #7、R28及R29為相同或不同，且互相獨立地各 1 、（q -Q )-烷基，或者環丙基、環戊基或環已美义丁 a 及/或 " -27 - 本纸张尺度適W中闷Ι·3冢標i- (C'NS)/\4規格) 1277615
R 7與R2MR2>R29，和彼㈣連接之氮料可一起形 成飽和或部份不飽和5_至7_員雜環，具有至高兩個相 同或不同雜原子，得自包括N、〇及s，及 R30與R31為相同或不同，且互相獨立地各表示氫、 1)·烷基、環丙基、環戊基、環己基、（(Vc4)-烧基磺 酿基、（C! -C4)-經烷基、（CVC4 )·胺基烷基、二_(Ci 汾 烷胺基-(Ci-C4)-烷基、（(：1<：3)-烷醯基或苯基羰基。 同樣地’在通式⑴化合物中，基團 可表示下式基團： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
其中 R32表不氫或(c丨-CA烷基，較佳為氫或曱基，及 w表示s、NH或〇，較佳為s。 15 再者，於通式(I)化合物中，基團 R2可為下式基團
H3c，γ、s， 最後’在通式（I)化合物中，基團 20 R2可為下式基團 本纸张尺度過用中®國家標準（CNS)A4規格（210 28- 297公餐） 1277615 A7 五、發明說明（27
迄今，4唑啶剩類基本上僅被描述為抗生素，而在個別 情況中，亦作為ΜΑΟ抑制劑與血纖維蛋白原拮抗劑（回顧 ·· Riedl，B.，Eiidermann5R.，Exp.0pin.Ther Patentsl999,9 ⑶，6功，其 中小的5-[醯基-胺基甲基](較佳為5_[乙醯胺基曱基])似乎是 抗菌活性所必要的。 10 15 20 絰取代之芳基··與雜芳基笨基σ号唑啶酮類，其中單-或多 取代苯基可連接至啐唑啶酮環之Ν原子，且其可具有未經 取代之Ν-甲基冬噻吩甲醯胺基團’在十坐啶酮環之位置 上，及其作為抗細菌物質之用途，係得知自美國專利似_ 5 929 248, US各5 801 246, US-A-5 756 732, US-A-5 654 435, US-A-5 654 428 及 US-A-5 565 571。 此外，含苯甲辟之今哇相類，已知係作為尨因子抑制 d及/或血纖維蛋白原拮抗劑合成上之合成中間衝各 99/31092, ΕΡ·Α-623615)。 ^取代型式而定’根據本發明之通式⑴化合物可以立體 Μ勿化式存在’其係為無論是類似映像與鏡像（對掌異 於二或e不為類似映像與鏡像(非對映異構物)。本發明係關 士旱”構物或非對映異構物，及其個別混合物。外消旋 =如非對映異構物’可以已知方式分離成立體異構 物上均勻成份。 ， -29-
1277615 五、發明說明（28 10 15 20 /再者，某些通式⑴化合物可以互變異構物形式存在。此 係為熟諸此藝者所已知，且此種化合物同樣在本發明之範 圍内。 生理學上可接受，意即藥學上可相容之鹽類，可為根據 I*明化合物與無機或有機酸之鹽類。優先使用者為與無 機s义之鹽’例如鹽酸、氫溴酸、鱗酸或硫酸，或血有機羧 酸或磺酸之鹽，例如醋酸、三氣醋酸、丙酸、順丁烤二酸 、反丁烯二酸、蘋果酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸、苯曱酸 ，或曱烧石黃酸、乙烧石黃酸、笨石黃酸、曱笨石黃酸或蒸二石黃酸。 可指出之其他藥學上可相容之鹽，係為與習用鹼之鹽， 例如驗金屬鹽（例如納或_鹽）、驗土金屬 = 或敍鹽’其係衍生自氨或有機胺類，例如二乙胺、 ?基二異丙基胺、普魯卡因、二苄胺、N-甲基嗎福。林、 二虱松香胺或甲基六氫吡啶。 根據本發明，上文通式⑴化合物之形式， /、係與水藉由水合作用形成分子化合物（溶劑合物），呈固 體或液體狀態。在此等水合物中，水分子係藉由分子間力 二：別是氫橋’經過二級價鍵連接。固體水合物係以化學 1比例含有水’作為所謂結晶水，其中水分子並非必須 相备於其結合狀態。水合物之實例為倍半水合物、單水合 :、—水合物或三水合物。同樣適當者為根據本發明化合 物鹽之水合物。 45化口 根據本發明料上文^(ΙΗ ，就其而言，其可為生物活性或不活性，但其可被轉= 訂 « -30 - 1277615 Λ7 B7 五、發明說明（29 ) 其相應之生物活性形式（例如，以代謝方式、溶劑分解方 式或以另一種方式）。 i素表示氟、氯、溴及碘。優先使用氣或氟。 ①ιΑ).:·表示具有1至8個碳原子之直鏈或分枝狀烷基 。可指出之實例為：曱基、乙基、正-丙基、異丙基、正· 丁基、異丁基、第二•丁基、正-戊基及正·己基。其相應具 有較少碳原子之烷基，例如（q-C6)-烷基與烷基，係 以類似方式衍生自此項定義。一般而言，優先使用者為 (Ci -C4)-烧基。 其他較複雜取代基之相應成份，例如烷基石蕾醯基、羥烷 i、羥莖1羰基、烷氧基莖1、统氧羰基-烷基、烷醯基尾 i、胺星羞^或烷胺基莖1，其意義係同樣地衍生自此項定 義。 15 20 -----------* 裝·— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 卷烷基表示具有3至7個碳原子之環狀烷基。可浐 出之實例為：環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚^ 。其相應之具有較少碳原子之環烷基’例如（C3_C5)環烷基 ，係以類似方式衍生自此項定義。優先使用 : 環戊基及環己基。 ^ 其他較複雜取代基之相應成份，例如環烧 並 係同樣地衍生自此項定義。 /、心我 就本發明而論，係表示具有2至6 直鏈或分枝狀稀基。優先使用者為具有⑴個破原子 鏈或分枝狀烯基。可指出之實例為：乙 ’、 丙烯基及正-丁-2-烯小基。 土 、丙基、異 -31 - ’今 1277615 五、發明說明（3〇 ) 表示料1至原子之直鏈或分枝狀院 氧基。可指出之實例為：甲氧基、乙氧基、正_丙氧美、 異丙氧基、正-丁氧基、異丁氧基、第三·丁氧基、正二氧 基i正-己氧基、正-庚氧基及正-辛氧基。其相應之具有較 >奴原子之烷氧基，例如（(^•(:&烷氧基與 係以類似方式衍生自此項定義。-般而言，優=用;為 (Ci-CA烷氧基。 。 10 15 20 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、，山其他較複雜取代基之相應成份，例如絲、缝 羰基-烷基及迄^羰基，其意義係同樣地衍生自此項定義。 表示一個胺基係經由羰基 連接，且其具有直鏈或分枝狀或兩個相同或不同直鏈或分 枝狀烷基取代基，於各情況中具有丨至4個碳原子。可指出 之^例為··甲胺基、乙胺基、正-丙基胺基、異丙基胺基 、第三-丁基胺基、N，N-二曱胺基、N,N_二乙胺基、N_乙基_ N-甲胺基、N-甲基-N-正-丙基胺基、N_異丙基_队正_丙基胺基 及N-第三-丁基甲胺基。 心基表示具有1至6個碳原子之直鏈或分枝狀烷 基’其帶有雙重連接之氧原子在卜位置上，並經由卜位置 連接。可拓出之貫例為：甲醯基、乙醯基、丙醯基、正_ 丁酸基$ - 丁 I基、二曱基乙醯基、正-己酿基。其相應 之具有較少碳原子之烷醯基，例如（CVC4烷醯基、（CVQ)-烷fe基及（Ci -C：3 >烷醯基，係以類似方式衍生自此項定義。 一般而言，優先使用者為（C1_C3)·烷醯基。 、 其他較複雜取代基之相應成份，例如環烷醯基與烷醯基 -32 木紙汛尺度過用 t P3 f-g %\% ^ (CNS)A4 (2)~ W7公簷 15 I t 1277615 五、發明說明（31 烷基’其意義係同樣地衍生自此項定義。 表示如上文定義之 環烧基’其係經由縣連接。 彳D個故原子之 表示具有I至6個 分枝狀烷醯氧基甲負其。研扣山^⑴厌原子之直鏈或 A、丙r气：： 出之實例為··乙醯氧基T氧 暴丙3避乳基甲氧基、正- 田 甲氧基、：甲A乙m 乳基、異-丁酿氧基 。盆相庫：：ίί乳基甲氧基、正-己醯氧基甲氧基 c);二/有較少碳原子之烧喻甲氧基，例如(Cl_ 基甲氧基，係以類似方式衍生自此項定義。： 叙而^優先使用者為(Cl_c3m醯氧基曱氧基。 中,啦表示具有6至14個碳原子之芳族基團。可指 出之貝例為·苯基、革基、菲美 少碳为；夕# I 非基及恩基。其相應之具有較 ί == 例如（C6_C1料基，係以類似方式衍生 、疋義。-般而言’優先使用者為(C〆〗。)·芳基 /η: 1:二代基之相應成份’例如纖基，其意義 知同樣地竹生自此項定義。 τ 具有至高 3 個雜毋 拉不^或雙環狀雜芳族’其係經由雜芳族之石炭環原子連 :或若適當則經由雜芳族之氮環原子。可指出之實例為 /比。定基κ基Ν·氧化物 '心基、十井基、。比。井基、 '吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基'咪唑基、噻唑基、喝 絲或異十坐基”引。井基”引。朵基、苯并问嗟吩基、笨并 附喃基”引。坐基、。奎D林基、異DfD林基、。奈。定基"奎。坐。林 -33- 氏讥歧；i^Tt (¾ f-g (CNS)A4 (2){) X 2[)1
^-----------------. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1277615 η ^齊^>-?曰达^生笱員1凊伢合作讧印1*)< 五、發明說明（32 ) 基。其相應之具有較小環大小之 雜環，係以類似方式衍生自此項^ ^如5_或6·員芳族 用者為5-或6-員芳族雜環，例如而言，優先使 、射基、Μ基"夫喃基及。塞吩基。Π定基氧化物 5其他較複雜取代基之相應成份，例如雜芳皋 ，其意義係同樣地衍生自此項定義。 ” 土人土 10環可含有-或多個雙鍵，其可為單_或雙環狀，並上可稍 合:個苯環至兩個相鄰碳環原子，且其係經由碳環原子或 II壤原子連接。可指出之實例為：四氯咬喃基、四氯口比略 基、二氫t各基、六氫吼。定基、u•二氣吼咬基、Μ-。比。定基、六氫t井基、嗎福。林基、嗎福B林基队氧化物、ς 代嗎福《、一氮七園烯基、Μ.二氮七園烤基及環己基 。優先使用者為六氫吼絲、嗎福D林基及四氫吼洛基。 其相應之具有較小環大小之環，例如5_至7•員環土，係以 類似方式衍生自此項定義。 本發明亦提供-牙重製備根據本發明通式（1)化合物之方法 ，其中無論是根據一種替代方法 [A]使通式（II)化合物 15 20
t (CNS)A4 (210 x 297^77 請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) t--------tx--------- 1277615 Λ7 Β7 R: 五、發明說明（33 其中 基團112，113,114，1^，116及117係各如上文定義 與通式（III)羧酸 h〇\^r1 (冚)，
T 其中 基團R1係如上文定義， 或者與其相應之羰基鹵化物，較佳為羰基氣化物， 或者與上文定義之通式(ΙΠ)羧酸之相應對稱或混合羧酐 在h性/谷劑中反應，若適當則於活化或偶合劑及/或鹼 存在下進行，而得通式⑴化合物 Λ ^--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 15 R-
M Krr7 R~N
Y (I), 20 其中 基團卟以义以兄…及…係各如 或者根據替代方法 義 [B]使通式（IV)化合物 ：ν
1277615
五、發明說明（34 )
其中 基團以/尤尺^及—各如上文定義， 使用適當^擇性氧化劑，於惰性溶劑中，轉化成其相應 之通式（V)環氧化物 10
R5 R8 (V)， 15 其中 基團各如上文定義 及藉由在惰性溶劑中1適當則 (VI)胺反應 稣什隹r R2娜 (Vix 其中 基團R2係如上文定義， 則通式（VII)化合物 與通式 --------^-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 20 R：
HO R" ^ 其中 36 - 本紙讯玟沒通爪中闷阄家怍本（CNS)A4規格（2】(J x 2(r7 公髮） 1277615
基團 R1，r2 , r3 , r4 係首先製成，及 R5，R6，R7及R8係各如 上文定義， 接著， 如羰基 在惰性溶劑中，於光氣或光氣相當物存在 —咪唾（CDD ’環化而得通式⑴化合物 例
10 ，團（R2，R3，R4，Rm 15 多個相飽和或部份不飽和環狀烴基，具有1 夕個相R或不同雜 ^ 接著使用選擇性氧化”产于自匕括之情況中’可 N-氧化物 劑錢，而得其相應之艰、亞碼或 及/或 依此方式成二二[:]及對於替代方法[B]兩者而言-在 接著二=中具有氣基之情況中1 及/或 進仃此虱基之脒化作用， 其中-對於替代方法㈧及對於替代 兩者… 20 1277615 Λ7 五、 發明說明（36 B7 15 产φ式衣成，化合物於分子中具有BOC胺基保護基之 1 /或可接著以習用方法移除此BOC胺基保護基， 制替代方法[Α]及對於替代方法[Β]兩者而言-在 ^、、工衣成之化合物於分子中具有苯胺或苄胺基團之 月况，可接著進行此胺基與各種試劑之反應，譬如幾 、、縣氣化物、異氛酸酷、賴基氣化物 或说基齒化物，而得其相應之衍生物，及/或 /、中對於替代方法[Α]及對於替代方法[Β]兩者而言-在 依，方f製成之化合物於分子中具有笨環之情況中，可 接者進行與氯石黃酸之反應，及然後與胺類反應，而得其 相應之續酿胺類。 根據本發明之方法，可以舉例方式，藉由以下反應式該 明：[A] +η〇υ^
EDCI H〇BT
(iso-Pr)2EtN ----------·^衣--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· nh2
HN I s- o
NH.
吡啶
O
38- 本紙仏尺墁過用中丨·3闷家標準（CNS)M规格公朵） 1277615 五、發明說明（37 ) 及<:却 [B] 丨 MCPBa
Cl cr νη2
CDI 〇
其可以舉例方 上述氧化步驟係為視情況進行的， 由以下反應式說明： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 15
NMO/OsO.
^NalO^
0=S N \}\χ
o
Cl _事 I _____,___^illlK___
ο a Ψ 經 濟 部 智 ,¾ 財 產 局 工 消 合 η 社 印 η 20 。之適當溶劑為在反應條件下呈惰性之有機溶劑 /、匕括南化烴類，譬如二氯甲烷、三氣甲烷、四氯化石户 二1，%二氣乙燒、三氯乙炫、四氯乙烧、U-二氯乙稀或二 氣乙烯、_類，譬如乙醚、二氧陸圜、四氫呋喃、二醇二 土岐或—乙一醇二p基&|，醇類，譬如甲醇、乙醇、正 -39- 木紙狀度(CNS)劓祕⑵()αΤΓ 12?761.5 Λ7 B7 五 、發明說明（38 10 15 20 ♦丙醇、異丙醇、正-丁醇或第三_ 丁醇，烴類譬如笨、二甲 笨、甲苯、己烧或環己烧’二甲基甲酿胺 '二甲亞石風、乙 月青、吡啶、六甲基磷三醯胺或水。 亦可使用上文所提及溶劑之溶劑混合物。 一上述方法之適當活化或偶合劑，係為習用於此項目的之 忒劑，例如N，-(3-二甲胺基丙基乙基碳化二亞胺· hc丨、 Η：%二環己基碳化二亞胺、卜羥基·1Η•苯并三唑· 等。 "適當驗為習用之無機或有機驗。其較佳係包括驗金屬氫 氧化物，例如氫氧化鈉或氫氧化鉀，或鹼金屬碳酸鹽，嬖 如:炭酸鈉或碳酸鉀，或甲醇鈉或曱醇鉀或乙醇鈉或乙醇鉀。 或第三·丁醇鉀，或胺化物，譬如鈉胺、鋰雙三甲基 基）胺或鋰二異丙基胺，或胺類，譬如三乙胺、二異^美 胺、二異丙基胺、4-Ν，Ν-二曱胺基·吼啶或咄啶。^ 土 驗於此處可以U5莫耳，較佳為莫耳之量採用，以 1莫耳通式(II)化合物為基準。 /此等反應通常係在峨至回流溫度之溫度範圍下，較佳 係在0 C至回流溫度之範圍内進行。 此等反應可在大氣、提高或減麗下進行（例如在05至5巴 之祀圍内）。一般而言，此等反應係在大氣麼力下進行。 :當選=，卜對於環氧化物之製備，及對於視情 二進订以減、亞砜或N-氧化物之氧化作用而言 2過笨甲酸(MCPBA)、偏過碟酸鈉、N_甲基嗎 '氧 化物(NMO)、皁過氧鄰笨二曱酸或四氧化餓。 虱 關於環氧化物之製備，係、採用習用於此項目的之製備條 -40-
-----------•-裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1277615 A7 Β7 五、發明說明（39 ) 件 15 m ι X t 1 Ρ ♦/j 20 關於視情況進行以獲得艰•氧化物之氧化作用 之更詳細處理條件，可參考下列文獻：M.R.Bart)aehyn等人 ，J. Med· Chem· 1996, 39, 680 與 WOA-97/10223。 再者’可參考實驗部份中所予之實例14至16。 視情況進行之醯胺化作用，係在習用條件下進行。關於 更詳細之細節，可參考實例31至35，及140至147。 通式(Π)，（III)，（IV)及(VI)化合物，係為熟諳此藝者本質上已 知，或可以習用方法製備。關於呤唑啶酮類，特別是所需 要之Μ胺基曱基酮基啐唑啶類，可參閱WaA_98/〇i446 = WO-A·93,23384 ; WaA_97/〇3〇72 ; j a 丁她打等人，！胸㈤瓜 1998, 41，3727 ; S· J. Brickner 等人，J. Med· Chem. 1996, 39, 673 ; w AGregory 等人，j· Med. Chem· 1989, 32, 1673。 根據本發明之通式（I)化合物，具有預想不到之有用藥理 學活性範圍’因此特別適合病症之預防及/或治療。 根據本發明之通式(I)化合物-包括由於化學產物保護而被 棄權排除在外之化合物-係特別充作抗凝血劑，且因此可 較佳地被採用於血栓性插塞病症之預防及/或治療之藥劑 中。對本發明之目的而言，”血栓性插塞病症，，係特別包括 嚴重病症，譬如心肌梗塞、心狡痛（包括不安定絞痛）、血 官造形術或冠狀主動脈分流後之再堵塞與再狹窄、中風、 暫時絕血性發作、末梢動脈堵塞病症、肺插塞或深靜脈血 检形成。 再者，根據本發明之通式（I)化合物-包括由於化學產物保 -41 - 才、紙弘1尸、度通用中闯0家彳?,準（CNS)/V1規格（2丨(）X烈7 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1277615 Λ7 五、發明說明（4〇 15 1 i Μ 20 護而被棄權排除在外之化合物-亦適人 凝固(DIC)。 遇…療散佈性血管内 最後，根據本發明之通式(1)化合物_包括由於化學產 瞍而被棄杻排除在外之化合物-亦適合預防"或 脈粥瘤硬化與關節[及另外亦用於預防及“戈治療阿耳 滋海默氏疾病與癌症。 “ ，據本發明之通式ω化合物·包括由於化學產物保護而被 棄杻排除在外之化合物-係特別充作血液;疑固因子沿 擇性抑制劑，而不會抑制，或在頗為較高濃度下亦只合抑制其他絲胺酸蛋白酶，譬如凝血酶、血纖維蛋白溶酶二姨 蛋白酶。 就本發明而論，血液凝固因子办之抑制劑，其中沿因子 抑制作用之ICS0值，係比對於其他絲胺酸蛋白酶，特別是 凝血酶、血纖維蛋白溶酶及胰蛋白酶之抑制作用之丨匸5〇值 低100之因數，較佳為500之因數，特別是1〇〇〇之因數5,0其 係被稱為”選擇性”，其中關於選擇性之試驗方法，可參考 下文所述之實例A-l)a.l)及a·2)之試驗方法。 古根據本發明之通式(1)化合物·包括由於化學產物保護而被 棄權排除在外之化合物-可進一步用於預防活體外之凝固 ，例如用於含有Xa因子之經堆積血液或生物試樣。 因此，本發明係提供特別達成Xa因子之令人意外地強且 選擇性抑制作用之式W呤唑啶酮類，且此亦適用於因化學 產物保護而被棄權排除在外之化合物。 本發明進一步提供藥劑與醫藥組合物，其包含至少一種 -----------* 裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) J^T. - 42- 1277615 五、發明說明（μ 月之通式(1)化合物，以及一或多種藥理學上可接 :及賦形劑，..該藥劑剛 ί在〜合物-包括由於化學產物保護而被棄權排 ’本發明亦包括一種預防活體外血液凝固之方法， :寺=於含有Xa因子之經堆積血液或生物試樣，此方法 特徵在於添加通式⑴化合物_包括由於化 被棄權排除在外之化合物。 保'5又而 15 藥：2 =藥：式均適合根據本發明化合物之投藥。投 立：w 口月工、纟、舌下、面頰、直腸或非經腸方式（ 思p ’迂迴通過腸道’意即以靜脈内、動脈内、心内、皮 2皮下、經皮、腹膜腔内或肌内方式）進行。特別適合 者為口服與靜脈内投藥。極特別優先者為口服投藥，相對 於血栓性插塞病症之先前技藝療法，這是另一項優點。 此新賴通式（1)活性化合物可以已知方式轉化成y用配方 J譬如片劑、糖塗覆片劑、丸劑、顆粒、氣溶膠、糖漿、 钆化液、懸浮液及溶液，使用惰性無毒性藥學上適當^賦 形劑或溶劑。此處，具治療活性之化合物，於各情況中鹿 以全部混合物之約0·^95重量％，較佳為〇·5至9〇重量％ 了 特別疋1至85重量％之濃度存在，意即其量係足以達成所 指示之劑量範圍。 -43- 度過用中闯阀家標皁（CN;S)yV1規格（210 >^(j7 1277615 Ο 五、發明說明（π 15 果 m s、 \ό ί %
a :ρ VI 儘官如此，若適去匕、 體重或依投藥途徑之型4必湏偏離所指示之量，意即依 調配方式，及其投藥進：之:c之個別回應，依其 些情況中，可適當地以低於二：：而定。因此，在-在其他情況中，必須 日出之最低量處理’而 藥之情況中，或許最好是在當；在相對較大量投 個別投藥。 ^間内，將其區分成數次 此等配方係經由例如以溶劑及 =增量而製成，若適t則使 ：π 1活性化合 助溶劑。4例如水’視情況使用有機溶劑作為輔 毫克/公斤,克，予大约。細至'。 r-克…體㈣，達：， 一般而言，在口服投藥之情況 克/公斤，較佳為大約…毫克";又：地 至8毫克/公斤體重之量，已 特別是大約〇·5 如此，若適當則可能心在 況中，偏離所指出之量，意即依體重=服技樂之情 式’依對於藥劑之個別回應，依其調配樂途徑之型 進行之時間或間隔而定。因此，在_ & ’及其投藥 以低於上文所指出之最低量處理 兄中’可適當地 須超過所指出之上限。在相對較 单2况中，則必 又樂之情況中，或許
請丨 ;I 閱 讀 背 面 * 之丨 注 I 意1 事 * 項▲!♦I裝 頁I 訂 一 .44 - ^ {.g (.g ^ ^ (CNS)A4 m^r (2)i) x 297 ) 1277615 五、發明說明（43 10 間内將其區分’意即分成數次個別劑量或作 明=治療血拴性插塞病症之習用製劑比較，根據本發 ，：：：：^/ 別是以下事實，較大治療範圍係 =因：之選擇性抑制作用而達成。對病人而言，這意 二適，再:危:於’:機對治療醫師而言，這意謂病人較易 其是根據本發明之化入物制分作用之開始更快速。但是，尤 根據本發明化合物治=另允一許項口^藥形式，其係為使用 本發明係藉由下文奋办丨_ α 以任何方式限制本發日^。兄明；但是’此等實例並非意謂 变例 ^ 15 20 A生屋估 '~~- — — L 法=本發明化合物之特別有利生物學性質，可藉下述 g)試驗說明r a.l) Xa因子抑制作用之測定 受之峰活性，係使用對Fxa專-之色原 胺分裂。此“二，®子會使色原質受質之對-石肖基 使不同濃定板上，按下述進行。 類FX卓5毫微莫耳Λ貝t於DMS〇中’並於^下，與 、斗/升’溶於.50毫莫耳/升三 胺
本嫩綱侧賴 1277615 •...) Λ7 __________ 五、發明說明（44 ) 曱烧緩衝液[C，C，C-參（羥曱基）-胺基曱烷]、150毫莫耳/升 NaCl、〇·ι% BSA (牛血清白蛋白）中，ΡΗ = 8.3) —起培養10分 鐘。使用純DMSO作為對照組。然後添加色原質受質（150微 莫耳 / 升 Pefachrome FXa ’ 得自 Pentapharm)。於 25。〇 下，經過 5 20分鐘培育時間後，測定405毫微米下之消光係數。將含有 試驗物質之試驗混合物之消光係數，與未使用試驗物質之 對照混合物比較，並自此等數據計算IC5 〇值。 a·2)選擇性之測定 為評估選擇性FXa抑制作用，檢驗試驗物質對於其他人類 10 絲胺酸蛋白酶，譬如凝血酶、胰蛋白酶及血纖維蛋白溶酶 之抑制作用。為測定凝血酶（75 mU /毫升）、胰蛋白酶 (500 mU /毫升)及血纖維蛋白溶酶(3.2毫微莫耳/升）之酶活 性，使此等酶溶於三羥甲基胺基甲烷緩衝液（1〇〇毫莫耳/ 升，20毫莫耳/升CaCl2，pH = 8.0)中，並與試驗物質或溶劑 15 一起培養1〇分鐘。然後，藉由添加其相應之專一色原質受 質（Chromozym Thrombin ，得自 Boehringer Mannheim，Chromozym Trypsin ，得自 Boehringer Mannheim，Chromozym Plasmin*，得自 Boehringer Mannheim)，起動酶反應，並在20分鐘後，測定405 毫微米下之消光係數。所有測定均在37°C下進行。將含有 2〇 試驗物質之試驗混合物之消光係數，與未使用試驗物質之 對照試樣比較，並由此等數據計算IC5 〇值。 a.3)抗凝血作用之測定 試驗物質之抗凝血作用，係於活體外，在人類血漿中測 定。為達此目的，將人類血液抽出，以檸檬酸納/血液之 -46- 木纸汛尺度過用中闷阀家標準（CNSM4規格m〇 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 1277615 發明說明（45 ) 混合比為1/9，使用0.U莫耳濃度之檸檬酸鈉溶液，作為接 受劑。在已將血液抽出後，立即將其充分地混合，並在約 2:00克下離心10分鐘。以吸量管吸除上層清液。凝血酶原 時間（ΡΤ ’同物異名：促凝血酶原激酶時間，快速試驗）係 於不同濃度試驗物質或其相應溶劑存在下，使用市售試驗 套件(Neoplastin*，得自 Boehringer Mannhdm)測定。將試驗::物 與此金聚，在37°C下-起培養10分鐘。然後藉由添加促凝 血酶原激酶起動凝固作用，並測定發生凝固時之時間。測 定試驗物質達成兩倍凝血酶原時間之濃度。 “ b).抵_每栓活性（活艚肉、夕測定 b.l)動脈與靜脈分流模式（老鼠） 訂 將具有體重為2〇〇-25〇克之斷食中雄性老鼠（品系：HSD OPB · WU)，使用Rompun/Ketavet溶液（12毫克/公斤^毫克 /公斤）麻醉。根據ChristopherN Beny等人，如j ph__ (1994)，U3,刚214中所述之方法，在動脈與靜脈分流中， 引每血栓形成。為達此目的’使左頸靜脈與右頸動脈外露 使用10公分長度之聚乙烯管(PE 6G)，藉由體外分流連接 此兩條血管。在其中間’將此聚乙烯管連接至另-條3公 分長度之聚乙稀管（P議），其含有經㈣化之尼龍線，兑 ^ = #㈣形成凝血酶原表面。將此體外循 持^鐘° '㈣移除此分流’並立即將具有血栓之尼 尼龍線獨自之重量’已在實驗開始之前測定過 私女4體外循環之前，趁動物醒著時，將試驗物質投予 動物，無論是經由尾靜脈以靜脈内方式，或使用咽管以口 47- 1277615 Λ7 B7 五、發明說明（46 ) 服方式進行。 其結果係示於表1中： 盘丄二内投藥後，在動脈與靜 Μ 實例 ED50[毫克/公斤1 口服 ED5G [毫克 靜脈内 ----__ 10 1 17 6 — ~' 44 3 ---~~. — ------ 95 7~-— 114 —— 115 3 ^ 123 3 ----------- ------ 162 3 ~一 K，、么 / tx ^ 1 · ----- 1 裝— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 10 經濟部智楚財產局員工消货合作社印％ 15 將雄性斷食中老鼠（品系：HSDCPB:而)按上述進行麻g 。平均而言，此等老鼠具有體重約200克。使左頸動脈外】 (約2公分）。根據κ· Meng等人，Nauny〜Schmied咖啡 Pharmacol (丨977)，3〇1，ηηβ所述之方法，藉由對血管之機才 傷害，引致動脈血栓形成。為達此目的，將外露之頸動月 夾住，免於血液流動，在金屬槽中冷卻至-12°C，歷經2 3 鐘，並使血栓大小標準化，同時使用2〇〇克重物壓縮。然名 另外藉由夾子降低血液流量，其係置於頸動脈附近，$ 離血管之受傷區段。移除近端夾具，並使傷口閉合’及4 小時後再打開，以移除血管之受傷區段。此血管區段4 以縱向方式打開，並將血栓移離血管之受傷區段。立即3 I本
五、發明說明（47 15 20 1277615 濕重。試驗物質係趁動物醒著時，在實驗門私 以爾方式經由尾靜 ：：開始時 投予動物。 4 服方式，使用咽管， b·3)靜脈血栓形成模式（老鼠） 將雄性斷食中之去&，口么 醉。平均而言，此且古HSDCPB:而)按上述進行麻 露（約2公分）。根攄^ ί重約克。使左頸靜脈外 ph 1 . 乂康 K· Men§ 等人，Naunyn-Schmiedeberg丨s Arch 於血”脈血栓形成。為達此目#，將頸靜脈夾住免 血於ΓΓΓ ’在金屬槽中冷卻至·12。0，歷經2分鐘，並使 玉„化’同時使用200克重物壓縮。再開放血液流 兵：,昜口閉合。4小時後，再打開傷口，以自血管之 Π 私除血栓。立即測定血栓之濕重。試驗物質係趁 勿酉生著日寸’在實驗開始時’以靜脈内方式經由尾靜脈， 或以口服方式使用咽管投予動物。 Β製備實例 起始物皙 3-嗎福σ林酮之製備，係描述於US 5 349 〇45中。 N-(2,3-環氧基丙基）鄰苯二甲醯亞胺之製備，係描述於l w· Chern 等人，Tetrahedron Lett· 1998, 39, 8483 中。 經取代之笨胺可經由例如‘氟基硝基笨、2,‘二氟硝基笨 或‘氣確基笨，與適當胺類或醯胺類，於鹼存在下反應而 獲得。此亦可使用Pd觸媒，譬如pd(〇Ac)2/DppF/Na〇t-Bu (Tetrahedron Leu. 1999, 40,2035)或銅（Renger,合成 1985,856 ; 49-
---------裝 i (請先閱讀背面之、a*事項再填寫本貢) ί叮. 本紙5k尺/艾過用中H闷家標果（CNS)A4規格（210 1277615 五、發明說明（明Aether等人，雜環1998,48,2225)進行。同樣地，可首先使未 -肖土之自化芳私化合物，轉化成其相應之醯胺，接著 在4_位置上進行硝化作用（US 3279880)。 I· 4:14：：嗎福 _ 基）硝果笨 ti
Ό +
NMP, NaH
10 15 20 使2莫耳（2〇2克）嗎福咁各酮（E pfeil, u恤紙Ang㈣chen： 79, 1967, 188)浴於2升N_甲基四氫吡咯酮^中。然後，方 2/J:時期間内，添加88克（22莫耳）氫化納（6〇%，於石蠟中 ，每次少許。在已停止釋出氫氣後，逐滴添加克口莫】 )4·•氟硝基苯，並在室溫下冷卻，歷經丨小時期間，然後难 反應混合物攪拌過夜。於12毫巴及76〇c下，接著蒸餾出1, 升液體體積，將殘留物倒入2升水中，並將此混合物於名 情況中，以丨升醋酸乙酯萃取兩次。在將合併之有機相〇 水洗滌後，將混合物以硫酸鈉脫水乾燥，並在減壓下蒸儀 出浴劑。純化係經由矽膠層析進行，使用己烷/醋酸乙齡 (1 · 1)，及接著自醋酸乙酯進行結晶化作用。這獲得78臾 產物’為無色至褐色固體，產率為理論值之176%。 ^H-NMR (300 MHz, CDC13) ： 3.86 (m, 2H, CH2CH2), 4.08 (m, 2H, CH2CH2), 4.49 (s, 2H, CH2 CO), 7.61 (d, 2H,3 J=8.95 Hz, CHCH), 8.28 (d5 2H, 3 J=8 95 Hz, CHCH) 50 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1277615 A? B7 五、發明說明（49 ) MS (r.I.% ) = 222 (745 M+)? 193 (1〇〇), 164 (28)? 150(21)，136(61)，117(22)， 106 (24)，90 (37)，76 (38)，63 (32)，50 (25) 下列化合物係以類似方式合成： 3-氟基-4-(4-嗎福咁酮基)硝基笨 5 4·(Ν-六氫吡啶酮基)頌基笨 3- 氟基冰(Ν·六氫吡啶酮基)硝基笨 4- (Ν-四氫。比ρ各嗣基)確基苯 3-氟基_4·(Ν-四氫吡咯酮基）硝基苯 H(4_嗎福咁-3-酮篡沒眩 ,:f •-----------I 裝·-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
-\βτ· 在熱壓鍋中，使63克(0.275莫耳）4_(4_嗎福。林！酮基)確基苯 溶於200毫升四氫呋喃中，與31克1^/(：(5%抝混合，並於 ^及5〇巴氫壓力下氫化δ小時。濾出觸媒，然後在減壓下 蒸餾出溶劑，並使產物自醋酸乙酯，藉由結晶化作用純化 2〇 。獲仔20克產物，為無色至帶藍色固體，產率為理論值之 37.6% 〇 純化亦可使用己烷/醋酸乙酯，藉矽膠層析進行。 ]H-NMR (300 MHz, CDCI3) ： 3.67 (m, 2H? CH2CH2), 3.99 (m, 2H, CH2CH2) 4-27 (s5 2H, CH2 CO), 6.68 (d, 2H? 3 J=8.71 Hz, CHCH), 7.03 (d5 2H, 3 jl8 ηΧ -51 - 本纸乐尺/i 用中國阀家標準（CNSMd規格（2川χ 公髮) 1277615 Λ7 137 五、發明說明（50
Hz，CHCH) MS (r.I. % )=192 (100, Μ+)? ι63 (48)? Π3 (26χ π9 (?6χ 1〇6 (4^ 92 (m 67 (27)，65 (45)，52 (22)，28 (22) 下列化合物係以類似方式合成： 3- 氟基-4·(4-嗎福°林-3-酮基）笨胺 4- (Ν-六氮17比σ定銅基）笨胺 3- 氟基-4·(Ν-六氫π比咬酮基）笨胺 4- (Ν-四氫吡咯酮基）笨胺 3-氟基-4_(Ν-四氫。比洛_基）笨胺 經由使1-氟基叫基苯及！·氣基苯，肖—級或二級胺 類反應，接著還原，以製備‘取代苯胺之一般方法 -----------裝·-- (請先Ba讀背面之注意事頊再填寫本頁) 15
X = F, CI
NH2 ^ S 訂：
¾在 Γ^λσ曰：^讨4 笱員1-¾ ¢^作fi-pK 20 使等莫耳量之I硝基苯或.肖基苯與胺溶於二甲亞艰或 乙腈（0.1 Μ至1 Μ溶液）中，並將混合物於1〇〇<t下攪拌過夜。於冷卻至室溫後，將反應混合物以醚稀釋，及以水先滌 。將有機相以娜04脫水乾燥，過遽及濃縮。若沉;殿物^反應混合物中形成，則將沉殿物渡除，並㈣或乙骑洗蘇。若母，亦含有m將其按上述使㈣與水處^ 產物可藉矽膠層析純化（二氣曱烷/環己烷，及二氣甲烷 /乙醇混合物）。 一虱凡 52- 15 20 1277615 五、發明說明（51 ) 關於後續之還原，係使石肖基化合物溶於 醇/二氣曱烧混合物(_M至〇·5Μ溶液）中，盘碳= =合’並於大氣氫壓力下授拌過夜。然後將混 』 濃縮。粗產物可藉謂層析（二氣甲院/乙醇混合物^預 5 備之逆相HPLC (乙腈/水混合物）純化。 、 或者，所使用之還原劑亦可為鐵粉。為達此目的，係使 硝基化合物溶於醋酸⑼丨河至㈦河溶液）中，並於9(rc下， 於KM5分鐘期間内，每次少許添加六當量鐵粉與水（醋酸 體積之0.3至0_5倍）。於90t：下，又3〇分鐘後，過濾此混合 10物，並使濾液濃縮。殘留物經由以醋酸乙酯及別氫氧化鈉 水溶液萃取’進行處理。有機相以硫酸鎂脫水乾燥，過濾 及〉辰縮。粗產物可藉矽膠層析（二氯甲烷/·乙醇混合物）或 預備之逆相HPLC (乙腈/水混合物）純化。 下列起始物質係以類似方式製備： ~~第-三-丁基小(4-胺基茉基VL-脯胺酸SI MS (ESI) ： m/z (% ) = 304 (M+H+MeCN, 100), 263 (M+H, 20)； HPLC (方法 4) : rt = 2.79 分鐘 Πί:-2· 胺基笨基)-3-六氪吡咬羧醯胺 MS (ESI) ： m/z (% ) = 220 (M+H, 100)； HPLC (方法 4) : η = 0·59 分鐘 胺基苯基)-4-六氫吼咬羧酿胺 MS (ESI) ： m/z (% ) = 220 (Μ+Η, 100)； HPLC (方法 4) ·· rt = 0.57 分鐘 ΙΠ_4· 胺基笨某Μ-六氣ρ比咬嗣 53- 本纸汛尺度過用中®阄家標準（CNSM4规格u]〇x297公# )
·裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂·
变&邛智^)^€ 苟 311^:货/vni1rfi'fJK 1277615 ' A7 ___B7_______ 五、發明說明（52 ) MS (ESI) ： m/z (% ) = 191 (M+H, 100)； HPLC (方法 4) : rt = 0.64 分鐘 III-5. H4-胺基苯基)-L-脯胺醯胺 MS (ESI) : m/z (% ) = 206 (M+H，100); 5 HPLC (方法 4) : rt = 0.72 分鐘 III-6.丨1-(4-胺基苯基)-3-六氫吡啶基】甲醇 MS (ESI) : m/z (% ) = 207 (M+H，100); HPLC (方法 4) : rt = 0·60 分鐘 ΙΙΙ-7·丨1-(4-胺基苯基)-2-六氫吡啶基]曱醇 10 MS (ESI) ： m/z (% ) = 207 (M+H5 100)； HPLC(方法4): rt = 0.59 分鐘 III-8· H4-胺基苯基)-2-六氫吡啶羧酸乙酯 - MS (ESI) ： m/z (% ) = 249 (M+H? 35)? 175 (100)； HPLC (方法 4) : rt = 2.43 分鐘 15 III-9.丨H4-胺基苯基)-2-四氫吡咯基丨甲醇 MS (ESI) : m/z (% ) = 193 (M+H，45); HPLC (方法 4) : rt = 0.79 分鐘 III-10. 4-(2-甲基六氫-5H-吡咯并丨3,4-d]異哼唑-5-基）笨胺 自曱基六氫-2H-吡咯并[3,4-d]異啐唑開始（Ziegler, Carl B.，等人 20 ； J. Heterocycl. Chem. ； 25 ； 2 ； 1988 ； 719-723) MS (ESI) : m/z (% ) = 220 (M+H，50)，171 (100); HPLC (方法 4) : rt 二 0.54 分鐘 III-ll. 4-(1-四氫吡咯基）-3-(三氟曱基）苯胺 MS (ESI) ： m/z (% ) - 231 (M+H, 100)； -54 - 本紙汛尺度：§川中闷闼家d- (CNSM4規格) ------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) . 1277615 A7 B7 10 五、發明說明（53 ) HPLC (方法 7) : rt = 3.40 分鐘 III-12. 3-氣基-4-(1-四氫吡咯基）笨胺 MS (ESI) ： m/z (% ) = 197 (M+H? 100)； HPLC (方法 4) : rt = 0·78 分鐘 III.-13. 5-胺基-2-(4-嗎福咁基）笨甲醯胺 MS (ESI) ·· m/z (% ) = 222 (M+H，100); HPLC (方法 4) : rt = 0.77 分鐘 ΙΙΙ-14. 3-甲氧基-4-(4-嗎福咁基）苯胺 MS (ESI) ： m/z (% ) = 209 (M+H? 100)； HPLC (方法 4) : rt = 0.67 分鐘 III-15. 1-丨5-胺基-2-(4-嗎福咁基）笨基】乙酮 MS (ESI) ： m/z (% ) = 221 (M+H? 100) ； · HPLC (方法 4) : rt = 0·77 分鐘 經由使1-氟基-4-硝基苯與醯胺反應，接著還原，以製備4- .----------* 脖衣·-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · 15 取代苯胺之一般方法 mm Ϊ if ί\. 吐
Ό
FT， FT、人 N^O
R' FT* 人
20 使醯胺溶於DMF中，並與1.5當量第三-丁醇鉀混合。將 混合物於室溫下攪拌1小時，然後添加I·2當量1-氟基斗硝基 苯，每次少許。將反應混合物於室溫下攪拌過夜，以醚或 醋酸乙酯稀釋，並以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。有機相以 55- 本纸张尺度遗用中國闼家標準（CNS)yM规格（210 X 297公兌） 1277615 η 、 Α7 ' -~一------^L··· _^_ 五、發明說明（54 ) 石爪酸鎂脫水乾燥，過濾及濃縮。粗產物可藉矽膠層析純化 (二氣曱烷/乙醇混合物）。 關於後續還原，係使硝基化合物溶於乙醇（0.01 Μ至0.5 Μ ’容液）中’與把/碳（1〇% )混合，並於大氣氫壓力下搜拌過 5夜。然後，將混合物過濾及濃縮。粗產物可藉矽膠層析（ 一氯曱烧/乙醇混合物）或預備之逆相HPLC (乙腈/水混合 物）純化。 或者’所使用之還原劑亦可為鐵粉。為達此目的，係使 硝基化合物溶於醋酸(0·1Μ至0·5Μ溶液）中，並於9(rc下， 10添加六當量鐵粉與水（醋酸體積之0.3至0.5倍），每次少許， 歷經HM5分鐘。於9〇。(：下，又30分鐘後，過濾此混合物， 並使濾液濃縮。將殘留物以醋酸乙酯及2N氫氧化鈉水溶液 萃取，進行處理。有機相以硫酸鎂脫水乾燥，過濾及濃縮 。粗產物可藉矽膠層析（二氯甲烷/乙醇混合物）或預備之 15逆相HpLC(乙腈/水混合物）純化。 下列起始物質係以類似方式製備： ^基-2-(三氟曱基戍某丨·比洛嗣 MS (ESI) ： m/z (% ) = 245 (M+H, 100)； HPLC (方法 4) : rt = 2.98 分鐘 20 基士(三氟甲基戊基 MS (ESI) ： m/z (% ) = 261 (M+H, 100)； HPLC (方法 4) : rt = 2·54 分鐘 _生-(4-胺基-2-氣笨基)各嗎福咐飼 MS (ESI) ： m/z (% ) = 227 (M+H, 100)； -56- 本紙汛尺/1通用中闷阄家標芈（CNSM4规格U]〇 x W7公g ) n n ϋ ϋ· «ϋ ϋ n n n I · n n ·ϋ n n ·ϋ an TJ · n n ϋ n —1 n (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1277615 ) .•飞 A7 ； __B7___ 五、發明說明（55 ) HPLC (方法 4): rt=1.96 分鐘 IV-4. 4-(4-胺基-2-甲基笨基)-3-嗎福咁酮 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) MS (ESI) ： m/z {% ) = 207 (M+H, 100)； HPLC (方法 4) : rt = 0.71 分鐘 5 IV-5· 5-胺基-2-(3-酮基-4-嗎福咁基）笨甲腈 MS (ESI) ： m/z (% ) = 218 (M+H5 100)； HPLC (方法 4): rt=1.85 分鐘 IV-6. H4-胺基-2-氣苯基)-2-四氫吡咯酮 MS (ESI) ： m/z (% ) = 211 (M+H, 100)； 10 HPLC (方法 4) : rt = 2.27 分鐘 IV-7. 4-(4-胺基-2,6-二曱基笨基)各嗎福咁酮 自2-氟基-1，3-二曱基-5-硝基苯開始（Bartoli等人；J. Org· Chem. 1975,40, 872): MS (ESI) ： m/z (% ) = 221 (M+H, 100)； 15 HPLC (方法 4) : rt = 0.77 分鐘 IV-8. 4-(2,4-二胺基笨基)-3-嗎福咁酮 自1-氟基-2,4-二硝基苯開始： MS (ESI) ： m/z (% ) - 208 (M+H? 100)； HPLC (方法 4) : rt = 0.60 分鐘 20 IV-9. 4-(4-胺基-2-氣苯基)-2-甲基-3-嗎福咁酮 自 2-曱基-3-嗎福咁酮開始（Pfeil，E. ; Harder，U· ; Angew· Chem· 1967, 79, 188)： MS (ESI) : m/z (% ) = 241 (M+H，100); HPLC (方法 4) : rt = 2.27 分鐘 -57- 1277615
五、發明說明（56 ) 基j-氣苯基)-6-甲某-3-嗎裎咐， 自6-曱基-3-嗎福。林嗣開始（Ep 35〇 〇〇2): MS (ESI) . m/z (% ) = 241 (M+H? 100)； HPLC (方法 4) ·· rt = 2·43 分鐘 5 合成實例 下文實例1至1Μ7至I9及％至57係關於變型方法[Α]。 實例1 5_氣具{_)-3-(3-氟基|嗎福啩基苯基)a屬基+3#唑啶·5-基】 甲基噻吩曱醯胺之製備 10
〇 15 使(5S>5-(胺基甲基)-3-(3-氟基-4-嗎福π林基苯基)-1，3-啐唑啶_2-嗣（製備法參閱 S· J· Brickner 等人，J· Med· Chem. 1996, 39, 673)(0.45 克，I·52毫莫耳）、5-氣噻吩羧酸(0·25克，1.52毫莫耳）及1-經基-1H-苯并三唑水合物（ΗΟΒτ)(〇 3克，L3當量）溶於9 9毫 20升1^1"中。添加〇·31克（1·98毫莫耳，1·3當量）N，-(3-二甲胺基 丙基）-N-乙基碳化二亞胺（EDCI)，及在室溫下逐滴添加0 39 克（〇·53毫升，3.05毫莫耳，2當量）二異丙基乙胺（DIEA)。將 混合物在室溫下攪拌過夜。添加2克矽膠，並使混合物在 減壓下蒸發至乾燥。使殘留物於矽膠上層析，使用甲笨/ -58 - 本纸汛尺/i過川中(¾丨·3家標ifl (CNSM4規格（210x297公朵） ------------裝·-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂·- 1277615 Λ7 B7 五、發明說明（57 ) 醋酸乙酯梯度液。這獲得〇.4丨2克（理論值之6h5%)標的化合 物，熔點197°C。 Rf (Si02，甲苯/醋酸乙酯1 : 1) = 〇·29 (起始物質=〇.〇); MS (DCI) 440.2 (M+H)，C1 圖樣； 5 1 H-NMR (d6 -DMSO, 300 MHz) 2.95 (m5 4H), 3.6 (t5 2H), 3.72 (m? 4H), 3.8 (dd? 1H)5 4.12 (t? 1H), 4.75-4.85 (m3 1H)5 7.05 (t? 1H)5 7.15-7.2 (m5 3H)? 7.45 (dd3 1H)? 7.68 (d5 1H)5 8.95 (t5 1H). 實例2 氣具{[(5S)-3-(4-嗎福啉基苯基)-2-_基-1，3-呤唑啶-5-基】甲基卜 10 2-噻吩甲醯胺
Q N 15
20 係以類似方式，經由（5S)各(胺基曱基)各(孓氟基I 苯基)-1，3-。号唑啶·2_酮中間物（參閱實例1}，得自1 笨基胺基曱酸苄酯。 熔點：198°C ; Ic5 〇 值=43 nM ; Msi〇2，甲苯/醋酸乙酯丨：丨）=〇·24. 嗎福啩基 °馬福σ林基 1 n I— I I n n n tl· n · n ϋ n n d n I 一 口，t n n et n 1 n n I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -59 規格（21(j X四7公朵） 1277615 Λ7 B7 五、發明說明（58 ) 實例3 氣-N-({(5S)-H3-氟基噻畊烷斗基）苯基]酮基-I，3·呤唾 啶-5-基}曱基)-2-噻吩曱醯胺
〇 - 10 係以類似方式得自（5S)-5-(胺基曱基)-3-[3-氟基-4-(l，4-噻畊烷- 基）苯基Η，3_σ?唑啶冬酮（製備法參閱M· R· Barbachyn等人 ，J· Med. Chem. 1996, 39, 680)。 熔點·· 193°C ; 產率：82% ; 15 Rf (Si〇2，曱苯/醋酸乙酯1 : 1) = 0.47 (起始物質=〇.〇)· 實例4 溴-N-({(5S)-3_[3-氟基·4_(1，4·噻畊烧I基）苯基卜2_嗣基唑 啶：基丨甲基)_2_嗔吩甲醯胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝！| ；„1訂！！ 經濟部智楚財產局員工消货合作社印巧
-60- 本紙汛尺度適用中0國家標準（CNSM4規格（u〇x297公餐） 1277615 B7 五、發明說明（59 ) 係以類似方式得自5·溴基噻吩·2·羧酸。 熔點：200°C . 實例5 N-({(5S)-；H3·氟基冰(1,‘噻畊烷冰基）苯基卜2屬基]}啐唑啶 5基}甲基l·5-甲基噻吩甲醯胺
係以類似方式得自5-曱基噻吩-2-羧酸。 熔點：167°C. . 實例6 5-氣-N-{[(5S)_3-(6-曱基噻吩并[2,3_b卜比咬I基)·2·明基4^ < 15 -5-基]甲基卜2-噻吩甲醯胺 可 (請先閒讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂-
係以類似方式得自（5S)-5-(胺基曱基 1肀基°塞吩并[2,3七] -61 · 木厂、墁淘川中闷闷m_ (CNS)A4現格（2丨〇，Ά7公趑) 1277615 Λ7 R7 五、發明說明（6〇 吡啶冬基）-1，3-吟唑咜〇 χ 疋々,（製備法參閱EP各785 200)。 熔點·· 247°C . 實例 5氣N {[(5S) 3|甲基、2，基_2,3·二氫·y.苯并嗔嗤*•基)·2·網 基妙今㈣-5·基1甲基}対吩 甲酿胺 〇
係以類似方式得自6-[(5S)i(胺基曱基)-2-酮基-1，3-呤唑啶各 基l·3-曱基苯并噻唑·2(3Η)-酮（製備法參閱ΕΡ-Α·738 726)。 15 熔點：217°C. tMl S-氣-N-[((5S)-H3 j基冰[4-(4-吡啶基）六氫吡畊基1苯基l·2-酮基 1，3-。号峻咬-5-基）甲基卜嗟吩甲醢胺 .-------------裝·-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂：
VN
,Ν
Λ \ ο
〇 -62- 1277615 A7 五、發明說明（61 ) 係以類似方式得自（5S)·5-(胺基曱基）3 六氫則基]笨| }_u十坐。定々 7基邻-(4-。比。定基 人，J· Med. Chem.職，41, 3727)。 、備法類似】· A. Tucker 等 MS (ESI) 516 (M+H), C1 圖樣。 5實例9 =-:s)邻偏邻-甲基六氮_基 吃咬心基}甲基)-2-嗔吩甲_ ㈣Ι，3τ - ·
-----------Λ-裝—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^-0 · 15 係以類似方式得自（叫5·(胺基甲基氟基邻曱基六氫 井基）笨基]-I，3-呤。坐咬：酮。 5一氣氟基冰屮第三_丁氧羰基六氫吡畊小基)苯基卜 基-1，3-吟唑啶各基丨甲基&噻吩 甲醯胺 -63
(CNS)A4 说仏（21() X -鱗- 1277615 A7 Π7 五、發明說明（62
Λ
Cl f 10 15 係以類似方式得自（5S)-5-(胺基曱基）-3-[3-氟基-4-(4-第三-丁 氧基-緣基六氫。比。井小基）苯基]-1，3-吟°坐。定(製備法參閱 WO-A-93/23384，其已被引述）。 熔點：184°C ; . Rf(Si〇2，曱苯/醋酸乙酯1 : 1)二0.42. 實例11 5·氣-N-({(5S)![3-氟基冰(六氫吡畊-1-基)苯基卜2-酮基哼唑 啶-5-基丨曱基)-2-噹吩曱醯胺 (請先闓讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 . 20
〇 係經由實例丨2與三氟δ|酸，在二氣甲烷中反應而獲得 -64 - 木令⑽尺墁$⑴，Η·1 朴1Α 1277615 Λ7 --—_ —_^_B7____ 五、發明說明（63 ) IC5 〇 值=140 nM ; 1 H-NMR [d6-DMSO] : 3.01-3.25 (m，8H)，3.5-3.65 (m，2H)，3.7-3.9 (m，1H)， 4.05-4.2 (m, 1H), 4.75-4.9 (m, 1H), 7.05-7.25 (m, 3H), 7.5 (dd, 1H), 7.7 (d, 1H ),8.4(寬廣 s，1H)，9.0 (t，1H). 5 實例12 氣其[((5S)-3-(2,4-聯π比啶基士基)_2屬基]，3-今唾啶•基）甲基j 2-噻吩曱醯胺
係以類似方式得自（5S)-5-胺基曱基各(2,4，-聯吡啶基彳基峰 綱基- I，3·哼唑啶-2-酮（製備法參閱ΕΡ-Α·789 〇26)。
Rf (Si〇2，醋酸乙酯/乙醇1 : 2) = 0.6 ; MS(ESI)515(M+H),C1 圖樣。 20 實例13 5氣-N-{[(5S)~2-嗣基~3-(4·六氮υ比咬基苯基)_i，3_u号唾咬·$·基丨曱基 卜2-噻吩甲醯胺 _65_ 木％仇厂、/ϋ浥川中闷闷(CNS)/M悅仫αϋβ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1277615
Ki 137
五、發明說明（Μ 邱·，、; ί丁'方、曱石只化作用’與鄰笨二甲醯亞胺钟反應，肺解作 用，及與5-氯基嗟吩錢酸反應後，得自^(經ψ基)邻·六 1〇氮口比咬基笨基)]，3十坐咬錢（製備法參閱觀7〇8236)。 Rf(Si〇2，醋酸乙酯/曱苯1 : 1) =： 〇 31 ; 熔點 205°C · . 實例Π ------------裝—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -\·έτ. 5_氣-N-({(5S)-2’基各㈣2-酮基小四氫吡咯基）苯基】唑啶 15 -5-基}曱基)-2-嗔吩甲酿胺 务::斤： 「η:
類似已知合成體糸（參閱S. J. Brickner等人，J. Med. Chem 19% 39, 6?3) ’ 1-(4-胺基苯基）四氫σ比σ各_2_納（製備法參閱等人 ,Justus Liebigs Ann· Chem. ; 596 ; 1955 ; 209)，在與午氧辩基氣化 物反應後，接著與丁酸R-縮水甘油酯反應，曱磺醯化，與 20 -66 - 1277615 ；、 A7 ·" ____B7________ 五、發明說明（65 ) -裝—— (請先M讀背面之注意事項再填寫本頁) 鄰笨二曱醯亞胺鉀反應，在曱醇中肼解，及與5_氣基σ塞吩-2-緩1反應’表後獲付5·氣-N-({(5S)·2-明基-3-[4·(2_綱基四氫 。比洛基）笨基Η，3-十坐啶-5-基丨甲基）-2-硫基笨羧醯胺。依此 方式獲付之5_氣-N-({(5S)_2_酮基·3-[4-(2__基小四氫σ比略基y苯 5基]-1>啐唑啶-5-基丨甲基》塞吩曱醯胺，具有IC5()值為4ηΜ( 關於IC5〇值之試驗方法，係根據上述實例A-I.a.i)”xa因子抑 制作用之測定"）。 熔點：229°C ;
Rf值（Si〇2，曱笨/醋酸乙酯1 : 1) = 〇_〇5 (起始物質：=〇.〇); 10 MS (ESI) : 442.0 (21 %，M+Na，C1 圖樣），420.0 (72%，M+H，C1 圖樣 X 302.3 (12% )5 215 (52% )5 145 (100% )； 1 H-NMR (d6 -DMSO, 300 MHz) ： 2.05 (m? 2H), 2.45 (m, 2Ή), 3.6 (t5 2H), 3.77-3.85 (m? 3H)5 4.15 (t, 1H), 4.75-4.85 (m5 1H), 7.2 (d? 1H)? 7.5 (d5 2H)5 7.65 (d5 2H), 7.69 (d5 1H), 8.96 (t, 1H). 15 上述實例I7關於個別先質合成之個別步驟，係如下述： 在_2〇 C下’將4克（22·7愛;莫耳）1-(4·胺基笨基）四氫π比洛冬 酮與3.6毫升（28·4毫莫耳）Ν，Ν-二曱笨胺，在1〇7毫升四氫吱 喃中’與4 27克(25 〇3宅莫耳）氣曱酸午酯慢慢混合。將混合 物於-20°C下攪拌30分鐘，然後使其溫熱至室溫，添加〇5升 20醋酸乙酯，並將有機相以〇·5升飽和NaCl溶液洗滌。分離有 機相，並以MgS〇4脫水乾燥，及在減壓下蒸發溶劑。殘留 物以乙喊研製’並以柚氣處除。這獲得5 2克（理論值之73 $ % )4仏酮基-1-四氫吡咯基）笨基胺基曱酸苄酯，為淡米黃色 結晶，熔點174°C。 _ -67- 木 f氏讯 [-¾ :l (CNS)A^I (2\{) y //： ^ ) 〜- 1277615 Λ7 五、發明說明（66 在-10°c及氬氣下，將丨·47克（16.66毫莫耳）異戊醇在2〇〇毫 升四氫呋喃中，與正-丁基鋰（BuLi)在己烷中之7·27毫升 2·5 Μ溶液逐滴混合，另外需要8毫升BuLi溶液，以供所添 加之指示劑N-笨亞甲基苄胺改變顏色。將混合物於_1〇它^ 5攪拌10分鐘，並冷卻至_78。(：，及慢慢添加4,7克（1514毫莫 耳）4-(2-酮基小四氫吡咯基）苯基胺基曱酸苄酯溶液。然後添 加另外4毫升n-BuLi溶液，直到指示劑之顏色改變成粉红色 為止。將混合物於-78r下攪拌1〇分鐘，添加262克（]：817毫 莫耳）丁酸R-縮水甘油酯，並將混合物於下再授掉％ 10 分鐘。 過夜，使混合物溫熱至室溫，添加200毫升水’並在減壓 下蒸發THF部份。將含水殘留物以醋酸乙酯萃取，並將有 機相以MgS〇4脫水乾燥，及在減壓下蒸發。殘留物以5⑽毫 升乙醚研製，並在減壓下，以抽氣濾出已沉澱之結晶。 這獲得3J6克（理論值之90% )(5R>5_(羥甲基）-3·[4·(2·酮基小 四氫吡咯基）苯基Η，3-4唑啶|酮，熔點148它，具有心值 (si〇2，甲苯/醋酸乙酯丨：”為她（起始物質=〇3)。 “於下，首先在丨60毫升二氣曱烷中，添加36克（13〇3毫 莫耳）(5R)-5_(羥甲基）各[4-(2-酮基小四氫吡咯基）苯基]呤唑 啶冬酮與2.9克（28.67毫莫耳）三乙胺，並攪拌。添加’IN克 (丨5.64毫莫耳）氣化甲烷磺醯並攪掉，及將混合物在〇艺下欖 拌I.5小時，然後在室溫下攪拌3小時。 將反應混合物以水洗滌，並將水相以二氣甲烷再萃取。 使合併之有機萃液以MgS〇4脫水乾燥，及濃縮。然後，使 15 20 •68- {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂： 木Aft厂、坆鴻川t W KUU? T (CNSM4叹仂10〆297 1277615 κι ___—_____Β7_ 五、發明說明（67 ) 殘留物（1.67克）溶於7〇毫升乙腈中，與2 62克〇4丨6毫莫耳） 鄰苯二曱醯亞胺鉀混合，並在密閉容器中，於180°c下，在 微波爐中攪拌45分鐘。 過濾此混合物，移除不溶性殘留物，使濾液在減壓下蒸 5鉍，並使歹乂留物（1·9克）溶於曱醇中，及與ου克(9 毫莫耳) 月井水合物此合。將混合物煮沸2小時，冷卻，與飽和碳酸 氫鈉溶液混合，及以總共2升之二氯甲烷萃取六次。將粗 製（5S)-5-(fec基甲基)-3-[4-(2-_基+四氫。比17各基）苯基]_1，3』号17坐 啶-2-酮之合併有機萃液，以MgS〇4脫水乾燥，及在減壓下 10 濃縮。 最終產物氣-N-({(5S)·2·酮基-3-[4·(2·酮基_ι·四氫吼p各基）苯 基H，3-啐哇啶！基}曱基)·2-噻吩曱醯胺係以下·述方式製成， 使上文製成之0.32克（1.16毫莫耳)(5S)-5-(胺基曱基)各[4-(2-酮基 ]-四氫吼咯基）苯基]-I，3-呤唑啶·2_酮、5·氣基噻吩·2•羧酸(〇19 15克，1.丨6毫莫耳）及b經基笨并三哇水合物（ΗΟΒΤ)(0·23克 ’ m t莫耳）溶於7.6毫升DMF中。添加〇.：29克（1.51毫莫耳 )N’-(3-二曱胺基丙基)善乙基碳化二亞胺（EDCI)，並在室溫下 逐滴添加0.3克(0·4毫升；2·32毫莫耳，2當量）二異丙基乙胺 (DEA)。將混合物在室溫下攪拌過夜。 20 使混合物在減壓下蒸發至乾燥，並使殘留物溶於3毫升 DMSO中，及在RP-MPLC上，使用乙骑/水/ 〇 5% TFA梯度 液層析。自適當溶離份中，蒸發乙腈溶離份，並將已沉殿 之化合物使用抽氣濾出。這獲得0.19克（理論值之39% )標的 化合物。 ___ >69- 木外.弘尺 R3 闷 (CNSM/l 叹化 Qio，Α7 ) " (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) » 裝 . .9. 1277615 Λ7 137 五、發明說明（68 下列化合物係以類似方式製備。 實例18 ( 5-氣-N-({(5SH-酮基-3-[4-(1_四氫咄咯基）苯基H，3呤唑啶各基} 甲基)-2-噻吩曱醯胺 類似κ例17，四氫吡咯小基·苯胺（Reppe等人，加咖u伽髟 Ann.Chem·; 5%; 1955;⑸）獲得化合物 5-氣-N-(U5S)-2-酮基-3-[4-(1-四氫吡咯基）苯基咩唑啶·5•基丨曱基)_2_噻吩曱醯胺。 IC5 〇 = 40 ηΜ > 熔點：216°C ; Rf值（&〇2，曱本/醋酸乙S旨1 : 1) = 〇·31 [起始物質：=〇 〇]。 實例19 5-氯-N-({(5S)-2-酮基-3-[4-(二乙胺基）苯基卜以啐唑啶_5•基）曱基 )-2-噻吩曱醯胺 同樣地，N，N-二乙基苯基-i，4-二胺（US各2 811 555 ; 1955)獲 得化合物5-氣-N-({(5S)-2-酮基-3-[4_(二乙胺基）苯基]-l，3-哼唑啶-5-基}甲基)-2-嗟吩甲醯胺。 IC5 〇 = 270 ηΜ ； 熔點：181°C ; Rf值（Si〇2，曱笨/醋酸乙酯1 : 1) = 0.25 [起始物質：=〇.〇]。 20 | 例 36 5-氣-N-({(5SKH2-甲基-4-(4-嗎福咁基）苯基卜2-酮基啐唑啶-5· 基}甲基)-2-噻吩甲醯胺 自2-甲基冰(‘嗎福。林基）苯胺開始α E. LuVal]e等人，J. Ληι. Chem. Soc. 1948, 70, 2223)： 15 -70- 丨裝·-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _ 訂： -Λ ^ K /1 ：fij ；(j »|^ [.¾ (-¾ t (CNS) ΑΊ (2)0 y- 297 n ) 1277615 Λ7 H7 五、發明說明（69 ) MS (ESI) : m/z (% )二 436 ([M+H]+，1 〇〇), C1 圖樣； HPLC (方法”“⑼广孓乃⑽)· IC5〇 ： 1.26 μΜ 實例37 5 5-氣-N-{[(5S)-3-(3-氣基冰嗎福咁基笨基Η-酮基-1,3-咩唑咬基】 曱基}-2-噻吩甲醯胺 自3-氣基-4-(4-嗎福咁基）笨胺開始（H· R· Snyder等人，j Pham Sci· 1977, 66, 1204): MS (ESI) : m/z (% ) = 456 ([M+H]+，100)，Cl2 圖樣； 10 HPLC (方法 2): 11(^) = 4.31(100). IC5〇 ： 33 nM 實例38 5-氣-N-({(5S)-3-[4-(4-嗎福啉基磺醯基）苯基卜酮基-13-°号唑啶-5-基}曱基)-2-噻吩甲醯胺 15 自4-(4-嗎福咁基石黃醯基）苯胺開始（Adams等人，J· Am· Chem· Soc. 1939, 61，2342): MS (ESI) : m/z (% ) = 486 ([M+H]+，100)，Cl 圖樣； HPLC (方法 3): rt(%) = 4.07 (100). IC50 · 2 μΜ 20 實例39 5-氣-N-({(5S)-3-|4-(l-—氮四園基磺醯基）笨基卜2-酮基-以哼唑啶 -5-基丨甲基)-2-噻吩甲醯胺 自4-(1-一氮四園基磺醯基）笨胺開始： MS (DCI, NH3) : m/z (% )二 473 ([M+NH4 ]十，100), α 圖樣； -71 - 木 丨Π 中闷 (CNS)A4 觇格 ------------裝.-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂- .稽- 1277615
20 Λ7 ____B7____ 五、發明說明（70 ) HPLC (方法 3) : rt(%) = 4.10(100). IC5〇 : 0.84 μΜ 實例40 5_氣-N-[((5S)-3-{4-[(二甲胺基)磺醯基1苯基}-2-酮基啐唑啶-5-5 基）曱基卜2-噻吩甲醯胺 自4·胺基-Ν，Ν-二甲苯磺醯胺開始（I· Κ· Khanna等人，J· Med. Chem. 1997, 40, 1619): MS (ESI) : m/z (% ) = 444 ([M+H]+，100)，Cl 圖樣； HPLC (方法 3) : rt (% ) = 4·22 (100)·
10 IC5 ο · 90 nM 以羰基氣化物使5-(胺基甲基)-3-[4-(2-酮基-1-四氫吡咯基）苯基 卜1，3-呤唑啶-2-酮醯化之一般方法 15 於氬氣及室溫下，將5-(胺基曱基）_3-[4-(2-酮基小四氫吡略 基）笨基H，3-哼唑啶1酮（得自實例45)(1〇當量）與無水吡啶( 約ό當量）在無水二氣曱烷中之約〇.丨莫耳濃度溶液，逐滴添 加至適當氣化醯（2.5當量）中。將混合物於室溫下攪拌約4 小時’然後添加約5.5急置PS-緩血酸胺（Argonaut技術）。將此 -72 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1277615 Λ7 Β7 五、發明說明（71 ) 懸浮液溫和地攪拌2小時，以二氣甲烷/ DMF (3 : 1)稀釋， 然俊過〉慮、（將此樹脂以二氣曱烧/ DMF洗條），並使渡液濃 縮。若適當則將所獲得之產物藉預備之RP-HPLC純化。 下列化合物係以類似方式製備： 5 實例41 N-({2__基-3-[4-(2-_基-1-四氫π比洛基）苯基】q，3-吟唾咬-5-基}曱 基)-2-噻吩-羧醯胺 -------------裝·-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) LC-MS (方法 6) : m/z (% ) = 386 (M+H，100); LC-MS ： rt(% ) = 3.04 (100). l〇 IC5〇 ： 1.3 μΜ 自5-(胺基甲基)-3-[4-(2·酮基小四氫吡咯基）笨基寻唑咬i 嗣與叛酸類開始，製備醯基衍生物之一般方法
將適當羧酸（約2當量）與無水二氣曱烧/ DMF (約9 : 1)之 混合物，添加至2·9當量樹脂結合之碳化二亞胺（p孓碳化二 亞胺’ Argonaut技術）中。將混合物在室溫下溫和振盈約15 分鐘，然後添加5-(胺基曱基）-3-[‘(2-酮基+四氫吡。各基）笨基 -73· Κίί /(] t W >：ΪΓΤ- (CNS)A/j i^y, (y\〇 y 2(M ^ ^ ) ' '—- 1277615 B7 五 '發明說明（72 ) 十坐咬-2-酮（得自實例45)〇 〇當量），並將混合物振堡過 伩，然後濾出樹脂（及以二氣甲烷洗滌），並使濾液濃 若適當則將所形成之產物藉預備之純化了 ” 下列化合物係以類似方式製備·· 5 實例42 5-甲基鼻({2-酮基-3_[4-(2__基小四氫吡洛基）苯基卜寻唾咬_ 5-基}甲基)-2-噻吩曱醯胺 LC-MS ： m/z (% ) = 400 (M+H, 100)； LOMS (方法 6) : rt (% ) = 3·23 (100). 10 IC50 : 0.16 //Μ 實例43 5_溴-Ν-({2-酮基-3-[4_(2-酮基小四氫吡咯基）苯基Η，3-啐唑啶-5· 基}甲基)-2-噻吩曱醯胺 LC-MS ： m/z (% ) = 466 (M+H, 100)； 15 LOMS (方法 5) : rt (% ) = 3·48 (78). IC5〇 ： 0.014 μΜ 實例44 5-氣-N-({(5S)-2-酮基各[4·(3-酮基冰嗎福啉基）苯基卜Ι3-11号唾啶-S· 基}甲基)-2-噻吩甲醯胺 -74 - kii/il^i ^^^^it(cns)aT^J^ ^2i)1 ^^ ------------裝·— (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 訂· 1277615 A7 五、發明說明（73
Ο N Μ
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 15 〇 Ν
20 a) 2-_·2-經基-3_{[4_(3·綱基冰嗎福喷基）笨基】' 異吲哚-1，3(2Η)-二酮： 土 }丙基ΜΗ使2-[(2S)、2-環氧乙烷基曱基ΗΗ·異吲哚_13(2h) : _ w Gutcait 專人，letrahedron Asym. 19%，7，1641)(5.68 克 ’ 27.9 毫莫耳） 與4·(4·胺基笨基）-3-嗎福σ林酮（5·37克，27.9念莫耳）在乙醇/ 水（9 : 1，14Ό毫升）中之懸浮液，回流丨4小時（使〉儿殿物洛 解，一段時間後，再一次形成沉澱物）。滬出沉澱物（所考 -75-
· H ϋ n n n i n^OJ i n n n n el n I 1 n IIIIIIIIIIII 木外.¾ 广/5、：¾ KH，(CNS)A4 川格丨(）X W7 公 ¥ 1277615 Λ7 · ____—- _ _ 五、發明說明（74 ) 之產物）’、以乙醚洗滌二次並乾燥。使合併之母液在減壓 下濃縮，並在添加第二部份之2_[(2S)-2-環氧乙烷基甲基]_丨乩 異吲哚-1，3(2H)-二酮（2.84克，Μ·〇毫莫耳）後，懸浮於乙醇/ 水(9: 1，70毫升）中，及回流13小時（沉澱物溶解，一段時 5間後，再一次形成沉澱物）。濾出沉澱物（所要之產物），以 乙醚洗滌二次並乾燥。總產量：1〇14克，理論值之92%。 MS (ESI) · m/z (% ) = 418 ([M+Na]+，84)，396 ([Μ+Η]' 93); HPLC (方法 3) : rt(%) = 3.34(l〇〇). b) 2-({(5S)·2-酮基各[4-〇嗣基I嗎福啡基）苯基卜Μ』号唑啶基） 10 曱基)-1Η-異吲哚-1，3(2H)-二酮： 於氬氣及至溫下，將N，N’-截基二味嗤⑽4克，is]毫莫耳） 與二曱胺基吼。定（催化量）添加至胺基醇(3·58克，9〇5毫莫耳） 在四氫呋喃（90毫升）中之懸浮液内。將此反應懸浮液在6〇 °C下攪拌丨2小時（沉澱物溶解，一段時間後，再一次形成 15沉澱物），與第二部份之N，N，-羰基二咪唑(2.94克，毫莫 耳）混合，並於60 C下再攪拌12小時。濾出沉澱物（所要之 產物），以四氫呋喃洗滌並乾燥。使濾液在減壓下濃縮， 並將產物進一步藉急驟式層析純化（二氣曱烧/曱醇混合 物）。總產量：3·32克，理論值之87%。 20 MS (ESI) ： m/z (% ) - 422 ([M+H]+ , l〇〇); HPLC (方法 4) : rt (% ) = 3.37 (100). c) 5-氣-N-({(5S)-2-酮基·3-丨4-(3-嗣基冰嗎福σ林基）笨基j]，3』号吐咬、 5-基丨甲基）-2-噻吩曱醯胺： 在室溫下’將甲胺（4〇%濃度，在水中，1〇·2毫升，〇 142 -76- ^ 'Λι Hi ^ R t (CNS)Ai (?]{) 2\fi ^ ' --— i—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) it· 訂： 1277615 五、發明說明（75 15 20 莫耳）逐滴添加至呤唑啶酮（4·45克，I%毫莫耳）在乙醇（1〇2 宅2)中之懸浮液内。使反應混合物回流丨小時，及在減壓 了濃縮。將粗產物使用於下一反應，無需進一步純化。於 氬氣及0C下，將5-氣基噻吩羰基氣(229克，丨27毫莫耳） 逐滴添加至此胺在吡啶（9〇毫升）中之溶液内。移除冷卻之 冰’並將反應混合物於室溫下攪拌1小時，及與水混合。 添加二氣甲烷，並分離液相，然後將水相以二氯曱烷萃取 。使合併之有機相脫水乾燥（硫酸納），過滤及在減壓下濃 縮。將所要產物藉急驟式層析純化（二氯曱烧/曱醇混合 物）。總產量·· 3.92克，理論值之86%。 熔點：232-233°C ; 1 H NMR (DMSO-d6 5 200 MHz) ： 9.05-8.90 (t, J= 5.8 Hz, 1H)? 7.70 (d5 J= 4.1 Hz? 1H), 7.56 (d5 J=9.0 Hz5 2H)? 7.41 (d? J=9.0 Hz? 2H)? 7.20 (d? J=4.1 Hz, 1H)，4.93-4.75 (m5 1H)，4.27-4.12 (m，3H)，4·02·3·91 (m，2H)，3.91-3.79 (dd， J=6.1 Hz, 9.2 Hz, 1H)? 3.76-3.66 (m? 2H)? 3.66-3.54 (m3 2H)； MS (ESI) ·· m/z (% ) = 436 ([M+H]+，100, Cl 圖樣）； HPLC (方法 2) : rt (% ) = 3.60 (100); [a]21D=-38°(c 0.29855DMSO) ； ee ： 99%. IC5 〇 ： 0.7 nM 下列化合物係以類似方式製備： 實例45 5-曱基-N-({(5S)-2-酮基各丨4-(3-酮基冰嗎福咁基）苯基卜l3』号峻咬 冬基}甲基)-2-噻吩甲醯胺 MS (ESI) ： m/z(%)-831 ([2M+H]+, l〇〇), 416 ([M+H]+, 66)； -77 •裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·· 訂. -麟· 1277615 〇 Α7 Β7 10 五、發明說明（76 ) HPLC (方法 3) : rt (% ) = 3.65 (100)· IC5〇 · 4.2 πΜ 實例46 5-溴-N-({(5S)-2-酮基各[4·(3_酮基嗎福咐基）苯基卜l3-今岭咬·5· 基}甲基)-2-噻吩甲醯胺 MS (ESI) : m/z (% ) = 480 ([M+H]+，100, Br 圖樣）； HPLC (方法 3) : rt (% ) = 3·87 (100)· IC5 ο ： 0.3 πΜ 實例47 5-氣-N-{[(5S)-3-(3-異丙基-2-酮基-2,3-二氫-I,3-苯并哼唑各基Η-酮基-I，3-呤唑啶-5-基】甲基丨-2-噻吩曱醯胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂·
h3c^ Chu
15 使2〇〇毫克（0·61毫莫耳）6_[(5S)_5·(胺基曱基）·2·酮基-1，3·呤. 。定-3-基]各異丙基q,3·笨并σ号唑_2(3Η)_酮鹽酸鹽（Ερ 738726)懸$ 於5毫升四氫呋喃中，並與〇·26毫升（L83毫莫耳）三乙胺J 132毫克(0.73毫莫耳）5_氣基噻吩1羰基氣混合。將反應混< 物在室溫下攪拌過夜，然後濃縮。將產物藉管杈層析（^ 1277615 η Λ7 _Β7_ 五、發明說明（77 ) 膠，二氯甲烷/乙醇=50/1至20/1)分離。這獲得115毫克（理 論值之43%)所要之化合物。 MS (ESI) ： m/z (% ) = 436 (M+H, 100)； HPLC (方法 4) : rt = 3.78 分鐘 5 下列化合物係以類似方式製備： (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 · -79 - 1277615 Λ7 _ 五、發明說明（78 ) 實例編號 結構 M.p. [°C] IC5〇 [μΜ] 48 O SyCI對掌性 /r-H 0 〇 210 0.12 49 >分。1〆掌性 〇 234 0.074 50 ^ 1 對掌性 Xxx々 195 . L15 51 。妒w 212 1.19 52 160 0.19 53 〇 i MS (ESI): m/z (%)= 431 〔[Μ+ΗΓ， 100), Cl 圖樣 0.74 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -80- 木令洶川屮W W （CNS)M悅格（2]()297公；r7 ) _I£ 1277615 1 Λ7 五、發明說明（79 ) 實例編號 結構 MLp. [〇C] IC5〇 [μΜ] 54 ^ /=\ 1〇 對掌性： 得自5-胺基-2-四鼠Dtbp各基-本 曱腈(Grell W·，Hurnaus，R·; Griss，G，Sauter，R·; Rupprecht，E.等人，· J.Med.Chem.1998, 41; 5219) 221 0.13 55 6成^：掌性 ο 得自；H4-胺基·笨基）-呤唑 咬-2-網（Artico, M.等人； Farmaco Ed. Sci. 1969, 24 ； 179) 256 0.04 56 對掌性 218 0.004 57 對掌性 226 0.58 255 228-230 -81 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
1277615 Ο Λ7 137 五、發明說明（8〇 ) 下文實例20至30及58至139係關於變型方法[B]，而實例 20與21係描述先質之製備。 、 實例20 N·烯丙基氣基1噻吩甲醯胺之製備 〇 u ' νη2 + cl^OrC1 -- f 10 15 將2·63宅升(35宅莫耳）你丙基胺在丨4.2毫升無水吼σ定與Μ·] 毫升無水THF中之冰冷溶液，與5_氣-噻吩么羰基氣(IQ克， 42耄莫耳）逐滴混合。移除冷卻之冰，並將混合物於室溫 下攪拌3小時，然後在減壓下濃縮。將殘留物與水混合， 並濾出固體。粗產物於矽膠上藉急驟式層析純化（二氣曱 烷）。 產量：7.20克（理論值之99%); MS (DCI, NH4) · m/z (% ) = 219 (M+NH4 , 100)5 202 (M+H5 32)； HPLC (方法 1) : rt (% ) = 3.96 分鐘（98.9). 實例21 5-氣-N-O環氧乙烧基甲基)_2_喧吩甲酿胺之製備 〇 〇 产-，— \r.^r 20 \!rc,
將2·0克（9·92毫莫耳）Ν·烯丙基j氣基一2-噻吩甲醯胺在1〇毫 升二氣甲烷中之冰冷溶液，與間-氣過笨甲酸(3.83克，約60 %派度）>也合。將混合物稅掉過夜，於此段期間内，使其 82- (請先閒讀背面之注意事項再填寫本頁)
木Μ.ίΑ尺/1 :今川屮W闷糸d (CNSM4规格（2297公γ 1277615 A7 137 五、發明說明（81 ) 溫熱至室溫，然後將其以10%氫硫酸鈉溶液洗蘇（三次）。 將有機相以飽和碳酸氫鈉溶液洗滌（兩次），及以飽和氣化 鈉溶液洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥及濃縮。產物藉石夕勝層析 純化（環己烷/醋酸乙酯1 : 1)。 5 產量：837毫克（理論值之39%); MS (DCI，NH4) : m/z (% ) = 253 (M+NH4，100)，218 (M+H，80); HPLC(方法 1): η(%) = 3·69 分鐘（約 80). 自5_氣·Ν-(2_環氧乙烧基甲基)_2_嗟吩甲醯胺開始，製備經取 代之Ν-(3-胺基羥丙基)_5·氣基噻吩曱醯胺衍生物之一般 10 方法 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
If— I 裝
在室溫下或在高達8(TC之溫度下，將5_氣以_(2•環氧乙烷基 15曱基噻吩曱醯胺（1.0當量），每次少許添加至一級胺或笨 胺衍生物（1.5至2·5當量）在1，‘二氧陸圜、1，‘二氧陸圜/水 混合物’或乙醇、乙醇/水混合物（約〇·3至1〇莫耳/升）中 之溶液内。將混合物攪拌2至6小時，然後濃縮。可自此反 應混合物’藉矽膠層析（環己烷/醋酸乙酯混合物，二氣 20曱烧/曱醇混合物或二氣曱烷/曱醇/三乙胺混合物）分 離產物。 下列化合物係以類似方式製備： 實例22 Ν-ΙΜ苄胺基羥丙基丨^氣基·2_噻吩甲醯胺 1277615 A? ；) ___—_137 _^___ 五、發明說明（82 ) MS (ESI) ： m/z {% ) = 325 (M+H, 100)； HPLC (方法 1) : rt (% ) = 3.87 分鐘（97.9). 實例23 5_氣县[3-(3-氰基苯胺基)-：2-經丙基卜2_嗔吩甲醢胺 5 MS (ESI) ： m/z {% ) = 336 (M+H, 100)； HPLC (方法 2) : rt (% ) = 4.04 分鐘（100). 實例24 5-氣-N-[3-(4·氛基苯胺基)-2-經丙基卜2-喧吩甲醢胺 MS (ESI) · m/z (% ) = 336 (M+H, 100)； 10 HPLC (方法 1) : rt (% ) = 4.12 分鐘（100). 實例25 S-氣-N-{3-[4_(氰基曱基）笨胺基卜2-羥丙基}-2-嗔吩曱醢胺 MS (ESI) ： m/z {% ) = 350 (M+H5 100)； HPLC (方法 4) : rt (% ) = 3.60 分鐘（95.4). 15 實例26 5-氯-N-{3-[3-(氣基曱基）苯胺基]羥丙基卜2-嗔吩甲醯胺 MS (ESI) : m/z (% ) = 350 (M+H，100); HPLC (方法 4) : rt (% ) = 3·76 分鐘（94.2). 實例58 2〇 4-丨(3-{丨(5·氣基I噻吩基）獄基1胺基羥丙基）胺基卜午基胺基 甲酸第三-丁酯 自4_胺基气基胺基曱酸弟二-丁酷開始（Bi〇org Med. Chem. Lett. ； 1997 ； 192M926)： MS (ES-pos) ： m/z (% ) - 440 (M+H, 100), (ES-ncg) ： m/z (% ) = 438 (M- ____ « 84 - r./i :¾ ii] t (-¾ 1-¾ V：Ί (CNS)A^I (2)0 y 2\)1 ^ ) ~~''' --------------裝--- (請先闓讀背面之注意事項再填寫本頁) · 1277615 · / . \ A； 1 ________B7___ 五、發明說明（83 ) H， 100); HPLC (方法 1): rt(%) = 4.08 (100). 實例59 4- [(3-{[(5-氣基-2-噻吩基)羰基1胺基卜2-羥丙基)胺基]-苯基-胺基 5 甲酸第三-丁酯 自N-第三·丁氧基羰基-1，4-苯二胺開始： MS (ESI) : m/z (% ) = 426 (M+H，45)，370 (100); HPLC (方法 1) : rt (% ) = 4·06 (100). 實例60 10 羥基各{[4-(2-酮基小四氫吡咯基）笨基I胺基}丙基-胺基曱酸 第三-丁酯 自1-(4-fe基本基）-2_四氫吼略酮開始（Justus Liebigs Ann. Chem. ；1955 ； 596 ； 204)： MS (DCI, NH3 ) ： m/z (% ) = 350 (M+H? 100)； 15 HPLC (方法 1) : rt (% ) = 3 57 (97) 實例61 5- 氣-N-(3-{[3i基-4_(3_酮基I嗎福啩基）苯基丨胺基卜2•經丙基)_ 2-噻吩甲醯胺 將800笔克（3.8毫莫耳）‘(I胺基冬氟苯基)·3·嗎福咁酮與7〇〇 20笔克（3·22笔莫耳）氣-環氧乙烷基曱基）-2-噻吩曱醯胺， 在15宅升乙醇與丨毫升水中，於回流下加熱6小時。將混合 物在減壓下激縮，並以醋酸乙酯處理，將已沉澱之結晶以 抽氣濾出’並將母液層析獲得2?6毫克（理論值之I?%)標的 化合物。 (請先閉讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨裝 1277615 '
Cl Μ ] _____137 ___ 五、發明說明（84 )
Rf( S皆酸乙酯）：0.25. 實例62 (N-(3-苯胺基-2-羥丙基)-5_氣基1噻吩甲醯胺 自苯胺開始： 5 MS (DCI，NH3 ) : m/z (% ) = 311 ([M+H]+，100)，C1 圖樣； HPLC (方法 3) : rt (% ) = 3.79 (100). 實例63 5-氣-N-(2-羥基各{[4-(3-酮基4嗎福咁基）苯基]胺基}丙基)-2-噻 吩甲醯胺’ 10 自4-(4-胺基笨基)-3-嗎福1^林嗣開始： MS (ESI) : m/z (% ) = 410 ([M+H]+，50)，C1 圖樣； HPLC (方法 3) : rt (% ) = 3·58 (100)· . 實例64 N-[3-({4-[乙醯基（環丙基）胺基】苯基}胺基)_2_羥丙基卜5_氯基-2-15 噻吩甲醯胺 自N-(4-胺基苯基)-N-環丙基乙醯胺開始： MS (ESI) : m/z (% ) = 408 ([M+H]+，100)，C1 圖樣； HPLC (方法 3) : rt (% ) = 3.77 (100). 實例65 20 N-l3-((4·丨乙醯基（曱基）胺基1苯基丨胺基）-2-羥丙基卜5-氣基-2-噻 吩甲醯胺 自N-(4_胺基笨基）-N-曱基乙醯胺開始： MS (ESI) ： m/z (% ) = 382 (M+H, i〇〇); HPLC (方法 4) : n = 3.31 分鐘 _ -86- 木紙儿厂、/文：¾⑴屮闷1-¾ (CNS)/\4現格（2M0 χ 公# ) ------------^裝—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · 1277615 Λ7 B7 五、發明說明（85 實例66 5-氣-N-(2-羥基各丨㈣仙以^王唑小基）苯基丨胺基丨丙基)_2_嗔吩 甲醯胺 自4-(1Η]，2,3·三唑小基）笨胺開始（Bouchet等人；j Chem s〇c 5 Perkin Trans. 2 ； 1974 ； 449)： MS (ESI) ： m/z (% ) = 378 (M+H, 100)； HPLC (方法 4) : rt = 3.55 分鐘 實例67 1-{4-[(3-{[(5-氣基-2-噻吩基）羰基1胺基卜2-羥丙基）_胺基】苯基卜L-10 脯胺酸第三-丁酯 MS (ESI) ： m/z (% ) = 480 (M+H? 100)； HPLC (方法 4) : rt = 3·40 分鐘 · 實例68 1-{4-[(3-{[(5-氣基-2-噻吩基）羰基1胺基卜2-羥丙基）胺基j苯基卜4-15 六氫吼咬叛醢胺 MS (ESI) ： m/z (% ) = 437 (M+H, 100)； HPLC (方法 4) : rt = 2.39 分鐘 實例69 1-{4-[(3-{[(5-氣基-2-噻吩基）羰基]胺基卜2_羥丙基)-胺基]苯基卜3-20 六氫ϋ比咬羧酿胺 MS (ESI) ： m/z (% ) = 437 (M+H, 100)； HPLC (方法 4) : rt 二 2.43 分鐘 實例70 5-氯-N-(2-羥基各U4-(4·酮基小六氫吡啶基）苯基I胺基）丙基Η- -87 木外U、/i洶川屮闷闷(CNS)A/|悦仏（·」(）x 297 乂、# ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) :·! 裝 · 4· 1277615 - 丨 /飞 Λ7 ' _ 137_____ 五、發明說明（86 ) 噻吩甲醯胺 MS (ESI) ： m/z {% ) = 408 (M+H, 100)； HPLC (方法 4) : rt = 2.43 分鐘 實例71 5 l-{4_[(3-{[(5-氣基-2-噻吩基）羰基丨胺基卜2-羥丙基)胺基I笨基卜L- 脯胺醯胺 MS (ESI) ： m/z (% ) = 423 (M+H? 100)； HPLC (方法 4): rt = 2.51 分鐘 實例72 10 5-氣-N-[2-羥基-3-({4-[3-(羥曱基)小六氫吡啶基I苯基卜胺基）丙基 1-2-噻吩曱醯胺 MS (ESI) · m/z {% ) = 424 (M+H, 100) ； HPLC (方法 4) : rt = 2.43 分鐘 實例73 15 5-氣-N-[2-羥基-3-({4-[2-(羥曱基)小六氫吡啶基]苯基}-胺基）丙基 1-2-噻吩曱醯胺 MS (ESI) · m/z {% ) = 424 (M+H, 100)； HPLC(方法4) : rt = 2.49 分鐘 實例74 2〇 1-{4·[(3-{[(5-氣基-2-噻吩基）羰基1胺基卜2-羥丙基)-胺基]苯基}-2· 六氫吡啶羧酸乙酯 MS (ESI) ： m/z (% ) = 466 (M+H, 100)； HPLC (方法 4) : rt = 3.02 分鐘 實例75 • 88 - -裝—— (請先Bgtt背面之注意事項再填寫本頁) · 木淘川屮闷(CNS)yM規格公# ) 1277615 /一、 Λ7 (.: ---— _D7 _ 五、發明說明（87 ) 5·氣-N-[2-羥基·3_((4χ羥甲基)小四氫吡咯基丨苯基丨胺基)·丙基 卜2-屢吩甲醜胺 MS (ESI) ： m/z (% ) = 410 (Μ+Η, 100)； HPLC (方法 4) : rt = 2.48 分鐘 5 實例76 5-氣善(2-羥基各{[4-(2_曱基六氫-5Η·吡咯并[3,4-d】異啐唑_5•基) 苯基】胺基}丙基)-2-噻吩甲醯胺 MS (ESI) ： m/z (% ) = 437 (M+H? 100). HPLC (方法 5) : rt = 1·74 分鐘 10 實例77 5-氣-Ν-(2-經基各{[4-(1-四氫吡咯基)各(三氟甲基）苯基】·胺基}丙 基)-2-嗔吩曱酿胺 MS (ESI) ： m/z (% ) = 448 (M+H5 100)； HPLC (方法 4) ·· rt = 3.30 分鐘 15 實例78 5-氣-N-(2_經基·3-{[4-(2·_基小四氫吼洛基)各(三敗甲基）苯基卜 胺基}丙基)-2-噻吩曱醯胺 MS (ESI) : m/z (% ) = 462 (M+H，100); HPLC (方法 4) : rt = 3.50 分鐘 20 實例79 5_氣具(3-{丨3-氣基4-(3-酮基·4-嗎福啩基）苯基】胺基卜2經基丙 基)-2-噻吩甲醯胺 MS (ESI) · m/z (% ) = 444 (M+H, 100)； HPLC (方法 4) : rt = 3.26 分鐘 -89 · 木紙讯尺/i :¾川屮闷W Ad- (CNS)/\」规格（21(Ρ 297' ---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
4 41277615 Λ7 B7 -____ 五、發明說明（88 ) 實例 5·氣-N-(2-羥基各{[4-(3_酮基|嗎福咁基)1(三氟甲基）苯基卜胺 基丨丙基)-2-噻吩曱醯胺 MS (ESI) ： m/z (% ) = 478 (M+H5 100)； 5 HPLC (方法 4) : rt = 3·37 分鐘 實例81 5_氣具(2-經基！{[3_甲基1(3-酮基-4-嗎福唯基）苯基ι胺基}丙 基嗔吩曱醯胺 MS (ESI) ： m/z (% ) = 424 (M+H? 100)； 10 HPLC (方法 4) : rt = 2.86 分鐘 實例82 5-氣-N-(3-{[3-氰基-4-(3-酮基I嗎福咁基）苯基1胺.基卜2邊丙基)· 2-噻吩曱醯胺 MS (ESI) ： m/z (% ) - 435 (M+H, 100)； 15 HPLC (方法 4): rt = 3.10 分鐘 實例83 氣-N-(3_{[3-氣基四氫。比洛基）苯基丨胺基卜2_經丙基嗟 吩曱醯胺 MS (ESI) ： m/z (% ) = 414 (M+H5 100)； 20 HPLC (方法 4) : rl = 2.49 分鐘 實例84 5-氣-N-(3-{[3-氣基"4-(2-嗣基-1-四氫σ比洛基）笨基j胺基丨2經丙 基)-2-噻吩甲醯胺 MS (ESI) ： m/z {% ) = 428 (M+H, 100)； -90- ----- (請先Ratt背面之注意事項再填寫本頁)
1277615 * η 八7 ----一_____B7 __ 五、發明說明（89 ) HPLC (方法 4) : rl = 3.39 分鐘 實例85 -----------I 裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 5-氯1(3-{[3,5_二甲基·4分酮基·4·嗎福啡基）苯基丨胺基卜2·經丙 基)-2·嗔吩曱酿胺 5 MS (ESI) : m/z (% ) = 438 (Μ+Η，100); HPLC (方法 4) : rt = 2.84 分鐘 實例86 N-(3-{[3-(胺基羰基嗎福啡基）苯基I胺基羥丙基氣基 -2-噻吩曱醯胺 10 MS (ESI) : m/z (% ) = 439 (M+H，100); HPLC (方法 4) : rt = 2.32 分鐘 實例87 5-氣-Ν-(2-羥基-3-{[3-曱氧基-4-(4·嗎福啉基）苯基丨胺基}丙基)_2· 噻吩甲醯胺 15 MS (ESI) ' m/z (% ) = 426 (M+H, 100)； ;Λ HPLC (方法 4) : rt = 2·32 分鐘 實例88 Ν-(3-{[3-乙醯基_4_(4-嗎福咁基）苯基丨胺基卜2-羥丙基)-5-氣基-2-噻吩曱醯胺 20 MS (ESI) ： m/z {% ) - 438 (M+H, l〇〇); HPLC (方法 4) : rt = 2.46 分鐘 實例89 N-(3-U3-胺基-4-(3-酮基-4-嗎福啡基）笨基1胺基卜2-羥丙基）-5-氯 基：噻吩甲醯胺 -91 - 1277615
〆一V : Λ7 __________B7__ 五、發明說明（9〇 ) MS (ESI) ： m/z (% ) = 425 (M+H, 100)； HPLC (方法 4) : rt = 2.45 分鐘 實例90 5-氣-Ν-(3-{[3-氣基-4·(2·甲基！嗣基冬嗎福喷基）苯基丨胺基卜2_經 5 丙基)-2-嗟吩曱酿胺 MS (ESI) ： m/z (% ) = 458 (Μ+Η? 100)； HPLC (方法 4) : rt = 3.44 分鐘 實例91 5_氣-N-(3-{[3-氣基-4·(2-曱基-5-嗣基嗎福喷基)苯基丨胺基卜2-經 10 丙基)-2-嗟吩甲酿胺 MS (ESI) ： m/z (% ) = 458 (M+H? 100)； HPLC (方法 4) : rt = 3.48 分鐘 · 實例91a 5-氣-N-[2·羥基-3-({4-[(3·嗣基嗎福啩基）曱基】笨基丨胺基)丙基 15 1-2-噻吩曱醯胺 自心(4-胺基-苄基）各嗎福。林酮開始（Surrey等人：了八爪仏 Chem. Soc. ； 77 ； 1955 ； 633)： MS (ESI) ·· m/z (% ) = 424 (M+H，100); HPLC (方法 4) · rt = 2.66 分鐘 20自經取代之N-(3-胺基心羥丙基氣基士噻吩甲醯胺衍生物 開始’製備3_取代之S*氣-N-[(2·明基号唾咬_5-基）曱基卜2_ 噻吩甲醯胺衍生物之一般方法 -----------冷-裝—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂- -f
R -92- 木紙仏尺戍洶川屮W闷mV (CNSM1现格（210 X ^97 ^ ^ )— 1277615 · Α7 f ) -*------------ 五、發明說明（91 ) 在至狐下，將碳化二咪唑（12至18當量）或類似之光氣相 量物添加魏取代之Ν·(3.絲·⑱丙基㈣基·2·。塞吩甲 醯胺何生物〇·〇當量）在無水丁册中之溶液（約〇ι莫耳/升） 内。在室溫下，或若適當則於高溫下（至高耽），將混合 5物攪拌2至18小時，然後在減壓下濃縮。產物可藉矽膠層 析純化（二氣曱烷/曱醇混合物或環己烷/醋酸乙酯混合 物）。 下列化合物係以類似方式製備： 實例27 10 Ν-[(3_苄基1酮基-1，3-呤唑啶-5-基）甲基卜5_氣基1噻吩曱醯胺 MS (DCI，NH4) : m/z (% ) = 372 (M+Na，100)，351 (Μ+Η，45); HPLC (方法 1) : η (% ) = 4.33 分鐘（100). . 實例28 氣氰基苯基基·号唾啶j·基丨甲基卜嗟吩曱 15 醢胺 MS (DCI, NH4 ) ： m/z (% ) = 362 (M+H, 42), 145 (100)； HPLC (方法 2): rt(%) = 4.13 分鐘（100). 實例29 5·氣善(p-[4-(氰基甲基）苯基卜基_ι，3_π号唾咬各基}甲基)·2_ 20 嘆吩甲醯胺 MS (ESI) · m/z {% ) = 376 (M+H, 100)； HPLC (方法 4) : rt = 4.12 分鐘 實例30 5-氣-Ν-({3-丨3-(氣基甲基）苯基卜2-嗣基寻峻咬-5-基丨曱基）-2一 -93- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Φ! 裝 ή·^τ. 木纸讥尺/?、：|5/〖丨中阄阄糸標準（CNSM4規格（210 2(J7 1277615 A7 ___B7____ 五、發明說明（92 ) 噻吩曱醯胺 -----------·裝·-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) MS (ESI) ： m/z (% ) = 376 (Μ+Η, 100)； HPLC (方法 4) : rt = 4.17 分鐘 實例92 5 4-[5-({[(5-氣基-2-噻吩基）羰基1胺基}甲基)-2-酮基啐唑啶-3- 基1苄基胺基曱酸第三-丁酯 自實例58開始： MS (ESI) ： m/z (% ) = 488 (M+Na, 23), 349 (100)； HPLC (方法 1): rt(% ) = 4·51(98.5). 10 實例93 ‘[5-({[(5-氣基-2-噻吩基）羰基】胺基丨曱基)-2-酮基-13-啐唑啶各 基1苯基胺基曱酸第三-丁酯 自實例59開始： MS (ESI) : m/z (% ) = 493 (M+Na，70)，452 (M+H，10)，395 (100); ^ 15 HPLC (方法 1) : ϋ(%) = 4·41 (100)· 實例94 2-酮基-3-[4-(2-酮基-1-四氫吡咯基）苯基]-1,3-呤唑啶-5-基}曱基 胺基曱暖第三-丁酯 自實例60開始： 20 MS (DCI，ΝΗ3) ·· m/z (% ) = 393 (Μ+ΝΗ心 100); HPLC (方法 3): rt(%) = 3.97 (100). -94 - 木纸讯玟尺：¾川t闷ra糸>(?,不（CNS)ΛΊ規格（2]0x2(J7公s ) 41277615 A7 « ----- B7 ______ 五、發明說明（93 ) 實例95 -----------Λ·裝 i — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) S-氣-N-({3-[3·氣基嗣基嗎福咕基）本基卜2·嗣基-号嗤 啶~5-基}曱基)_2_噻吩曱醯胺
-轉· 將毫克（0.608毫莫耳）5-氯·Ν-(3-{[3-氟基1(3-酮基I嗎福 咁基）苯基]-胺基卜2-羥丙基)-2-噻吩甲醯胺（得自實例61)、197 毫克（I.22毫莫耳）羰基咪唑及7毫克二甲胺基吡啶，在2〇毫 升二氧陸圜中，於回流下煮沸5小時。然後，添加2〇毫升 15乙腈，並將混合物，在密閉容器中，於微波爐中，在180°C 下攪拌30分鐘。使用迴轉式蒸發器，使溶液濃縮，並於卯_ HPLC管柱上層析。這獲得53毫克（理論值之19% )標的化合 物。 NMR (300 MHz, d6-DMSO) ： ^ =3.6-3.7 (m, 4H), 3.85 (dd? 1H)5 3.95 (m, 20 2H)，4.2(m，叫，4.21 (s，2H),4.85(m，1H)，4.18 (s，2H)，7.19 (d，1H，噻^ 7.35(dd，1H)，7.45 (t，1H)，7.55 (dd，1H)，7.67 (d，1H，噻吩），8.95 (t，1H， CONH). 實例96 孓氣-Ν·[(2·酮基各笨基-1，3』等唑啶乂基）甲基卜2_嘆吩甲醢胺 ______— - 95 · 3¾/Η t m m (CNS)A^I ------- 1277615 _ B7_ 五、發明說明（94 ) 自實例62開始： MS(ESI): m/z(%) = 359 ([M+Na]+，71)，337 ([M+H]+，100)，Cl 圖樣； HPLC (方法 3) : rt (% ) = 4.39 (100). IC5〇 : 2 μΜ 5 實例97 5_氣-Ν-({2-酮基-3-[4-(3-酮基嗎福啡基）苯基1-13-哼唑啶！基}-甲基)-2-噻吩甲醯胺 自實例63開始： MS (ESI) : m/z (% ) = 458 ([M+Na]+，66)，436 ([M+H]+，100)，C1 圖樣； 10 HPLC (方法 3) : rt (% ) = 3·89 (100)· IC50 ·· 1.4nM 實例98 N-[(3-{4-[乙醯基（環丙基）胺基]苯基卜2-酮基-1，3-啐唑啶-5-基）曱 基卜5-氣基-2-噻吩曱醯胺 15 自實例64開始： MS (ESI) : m/z (% ) = 456 ([M+Na]+，55)，434 ([M+H]+，100)，C1 圖樣； HPLC (方法 3): rt(%) = 4.05 (100)· IC5〇 ： 50 nM 實例99 20 N-[(3-{4_[乙醯基（曱基）胺基1苯基卜2-酮基-1，3 ^号唑啶-δ-基）甲基 卜5-氣基-2-噻吩甲醯胺 MS (ESI) ： m/z (% ) = 408 (M+H, 30), 449 (M+H+MeCN, 100)； HPLC (方法 4) : rl = 3.66 分鐘 -96- 請 先 閱 讀, 背 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁 f 訂 木紙川屮闷闷家櫈蓼（CNS)A^I規格（2]〇xW7 ) 1277615 A7 ________B7______ 五、發明說明（95 ) 實例100 孓氣-N-({2-酮基-3-[4-(1Η-1，2,3-三唑小基）苯基]-1,3-哼唑啶冬基卜 曱基)-2-噻吩甲醯胺 MS (ESI) ： m/z {% ) = 404 (M+H, 45), 445 (M+H+MeCN, 100)； 5 HPLC (方法 4) : rt = 3.77 分鐘 實例101 l-{4-[5_({[(5-氣基-2-噻吩基）羰基】胺基}甲基)-2-酮基-U-哼唑啶-3-基1苯基}小脯胺酸第三-丁酯 MS (ESI) ： m/z (% ) = 450 (M+H-56? 25), 506 (Μ+Η,ΙΟΟ)； 10 HPLC (方法 4) : rt = 5.13 分鐘 實例102 1-{4-[5_({[(5-氣基-2-嗔吩基)幾基]胺基}曱基)_2_嗣基号唆淀-3-基j苯基}_4_六氫吼咬竣醢胺 MS (ESI) ·· m/z (% ) = 463 (M+H，100); 15 HPLC (方法 4) · rt = 2.51 分鐘 實例103 l-{4-[5-({[(5-氣基-2-噻吩基）羰基I胺基}曱基)-2-酮基-U-啐唑啶-3_基]苯基丨_3-六氩吡啶羧醯胺 MS (ESI) ： m/z (% ) = 463 (M+H, 100)； 20 HPLC (方法 4) · rl = 2.67 分鐘 實例104 5-氣-队({2-酮基各丨4-(4-酮基小六氫吡啶基）笨基1-1,3-哼唑啶-5_ 基丨曱基)-2-噻吩曱醯胺 MS (ESI) ： m/z (% ) = 434 (M+H, 40), 452 (M+H+H2 O, 100), 475 (M+H+ _ · 97 - _ 木纸沁尺尺鴻川中网闷皆:標丰（CNSM4規格（210 x 2(J7公g ) --裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) β 1277615 A7 _；_B7_ 五、發明說明(96 )
MeCN，60); ----------^-裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) HPLC (方法 4) : rt = 3.44 分鐘 實例105 氣基-2-噻吩基）羰基]胺基}曱基)-2-酮基-U-哼唑啶-5 3-基1苯基}小脯胺醯胺 MS (ESI) ： m/z (% ) = 449 (M+H, 100)； HPLC (方法4) : rt = 3.54 分鐘 實例106 5-氯-N-[(3-{4-[3-(羥曱基)-1-六氫吡啶基】苯基}-2-酮基-13-呤唑啶 10 -5-基）甲基】-2-噻吩曱醯胺 MS (ESI) ·· m/z (% ) = 450 (M+H，100); HPLC (方法 5) : rt = 2.53 分鐘 · 實例107 5-氣-N-[(3-{4-[2-(羥甲基)小六氫吡啶基j苯基卜2-酮基-1，呤唑啶 15 -5-基）甲基]-2-噻吩曱醯胺 MS (ESI) ： m/z (% ) = 450 (Μ+Η? 100)； HPLC (方法 5) : rt = 2·32 分鐘 實例108 1-{4-[5-({[(5-氣基-2-噻吩基）羰基]胺基丨曱基)-2-酮基-13-啐唑啶-20 3-基j苯基}-2-六氫吡啶羧酸乙酯 MS (ESI) : m/z (% )二 492 (M+H，100); HPLC (方法 5) ·· rt 二 4.35 分鐘 -98- 木纸尺沒洵川t ra ra家d- (CNSMO見格（210 X 2(J7公γ ) 1277615 A7 _______B7__ 五、發明說明（97 ) 實例109 5-氣-N-[(3-{4-[2-(經甲基)小四氫吡咯基j笨基卜2,基_1?3·哼唑啶 -5-基）甲基卜2-噻吩曱醯胺 MS (ESI) ： m/z (% ) = 436 (M+H, 100)； 5 HPLC (方法 4) : rt = 2.98 分鐘 實例110 5-氣具({2-嗣基各[4-(1_四氫吡咯基)各(三氧甲基）笨基卜n呤唑 啶各基}曱棊)-2-嗔吩曱醯胺 MS (ESI) ： m/z (% ) = 474 (M+H, 100)； 10 HPLC (方法 4) : rt = 4.63 分鐘 實例111 氯-N-({3-[4-(2-曱基六氫_5H-吡咯并[3,4-d】異呤喹-5-基）苯基卜2-酮基-1，3-啐唑啶士基丨曱基嗟吩曱醯胺 MS (ESI) ： m/z (% ) = 463 (M+H, 100)； 15 HPLC (方法 4) : rt = 2.56 分鐘 實例112 氣-Ν-({2-酮基各μ#·嗣基小四氫吡洛基)各(三氟曱基）笨基卜 1，3-啐唑啶-5-基}曱基)-2-嗔吩甲醯胺 MS (ESI) ： m/z {% ) = 488 (M+H, 100)； 20 HPLC (方法 4) : rl = 3·64 分鐘 實例113 5-氣-Ν-({3-|3-氣基+(3-酮基冰嗎福咁基）苯基丨·2_酮基寻吐 啶-5-基丨甲基)-2-噻吩甲醯胺 MS (ESI) ： m/z (% ) - 470 (M+H, 100)； 木纸狀㈣則'關家標(CNS)A^l祕⑵〇xW7公¥ )~" --- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 · •線 1277615 A7 五、發明說明（98 15 20 HPLC (方法 4) : η = 3.41 分鐘 實例1145-氣基各[4_(3-嗣基冬嗎福啩基)各(三氟甲基）苯基卜以 啐唑啶-5-基}曱基)-2-噻吩曱醯胺 MS (ESI) ： m/z {%) = 504 (M+H, 100)； HPLC (方法 4) : rt = 3.55 分鐘 實例115 5-氣-N-({3-[3-甲基-4_(3-酮基I嗎福咁基）苯基卜2-酮基-13^夸唑 啶-5-基}甲基)_2_噻吩甲醯胺 MS (ESI) ： m/z (% ) = 450 (M+H, 100)； HPLC (方法 4) : rt = 3.23 分鐘 實例1165-氣-N-({3-[3-氰基冰(3·酮基I嗎福喷基）苯基卜2_酮基]，p号唾 啶-5-基}曱基)-2-噻吩曱醯胺 MS (ESI) ： m/z (% ) = 461 (M+H, 100)； HPLC (方法 4) : rt = 3.27 分鐘 實例117 5-氣-N-({3-[3-氣基四氫σ比洛基）笨基卜嗣基号唾咬·^ 基丨曱基)-2-嗔吩甲醯胺 MS (ESI) ： m/z (% ) = 440 (M+H, 100)； HPLC (方法 4) : rt = 3.72 分鐘 實例118&氣4({3-丨3-氣基冰(2-酮基小四氫吡咯基）笨基卜2-酮基·丨^』. 唑啶冬基}甲基)-2-噻吩甲醯胺 -100 - 木紙沁尺墁：¾川中闷(CNS)A4悅格（2l〇x 297公釐） --------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· 丨線· 1277615 4 ，广. Α7 ' ____Β7_ _ 五、發明說明（"） MS (ESI) ： m/z (% ) = 454 (Μ+Η, 100)； HPLC (方法 4) : rt = 3.49 分鐘 實例119 5-氣-N-({3-[3,5-二甲基1(3-酮基嗎福唯基）苯基卜2_嗣基-1,3-啐 5 唑啶-5-基丨甲基)-2-噻吩曱醯胺 MS (ESI) : m/z (% ) = 464 (M+H，100); HPLC (方法 4) : rt = 3·39 分鐘 實例120 Ν-({3-[3-(胺基羰基)冰(4-嗎福咁基）苯基]酮基4 j-nf唑啶：基} 10 曱基)·5·氣基-2-噻吩曱醯胺 MS (ESI) ： m/z (% ) = 465 (M+H? 100)； HPLC (方法 4) : rt = 3·07 分鐘 實例121 5·氣-Ν-((3·[3-曱氧基斗(4-嗎福啡基）苯基】I酮基-1}嘮唑啶一5一 15 基}曱基)-2-噻吩甲醯胺 MS (ESI) ： m/z (% ) = 452 (M+H, 100)； HPLC (方法 4) : rt = 2.86 分鐘 實例122 N-({3_[3_乙醯基_4_(4-嗎福啩基）苯基】-2_酮基-1，3-啐唑啶j-基}甲 2〇 基)-5-氣基i噻吩甲醯胺 MS (ESI) ： m/z (% ) = 464 (M+H5 l〇〇)； HPLC (方法 4) : rt 二 3.52 分鐘 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) —·! 裝 - ;線 -101 - 1277615 一· A7 ___-___B7____ 五、發明說明（1〇〇 ) 實例123 . · I 1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) N-({：H3-胺基1(3-酮基-4-嗎福咁基）苯基卜2-酮基-13-4唑啶-5-基}-甲基)-5_氣基-2-噻吩甲醯胺 MS (ESI) ： m/z (% ) = 451 (M+H, 100)； 5 HPLC (方法 6) ·· rt = 3.16 分鐘 實例124 5_氣-Ν-(β-[3-氣基冰(2·曱基各酮基_4_嗎福啩基）苯基卜2_酮基一 U-畤唑啶-5-基}曱基>2-噻吩曱醯胺 MS (ESI) : m/z (% ) = 484 (M+H，100); 10 HPLC (方法 4) ·· rt = 3.59 分鐘 實例125 5_氣-N-({3-[3_氣基-4_(2·曱基嗣基嗎福咐基)·苯基卜2_酮基_ I，3-哼唑啶；基}甲基)-2-噻唆曱醯胺 MS (ESI) ： m/z (% ) = 484 (M+H? 100)； :線 15 HPLC (方法 4) : rt = 3.63 分鐘 實例125a 5-氣-N-[(2_酮基-3-{4_[(3-酮基-4-嗎福咁基）甲基j苯基卜吟唑咬 !基）甲基】-2-噻吩曱醯胺 MS (ESI) ： m/z (% ) = 450 (M+H, 100)； 20 HPLC (方法 4) : rt = 3.25 分鐘 經由以胺使環氧化物開環，及接著環化，獲得其相應之 呤唑啶酮，亦可製備下列化合物： __— -102- ^ K ^ :¾ ；n t m (CNS)A>1 (2w7297 ^ ff) 1277615 ' A7 _B7 五、發明說明（1〇1 ) 貫例編號 結構 ^-ρ. [°C] [C50 [μΜ] 126 七协多： ° F 229Ζ 3.013 127 cQn^n^LhyI>^ 0 〇 159 3.0007 QN^N^H^£VBf Ο Ο 198 0.002 129 QnhQknJ^h^V^ Ο ο 196 0.001 130 206 0.0033 130a 〇 〇 194 131 〇 195 0.85 132 206 0.12 r------ --------------裝—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· 丨線· -103-木纸讯尺/i遴川中®阎家標準（CNS)剔現格（210 X 297公¥ ) 1277615 A7B7 五、發明說明（1〇2 ) 實例編號 結構 Μ·ρ. [〇C] IC5〇 [μΜ] 133 〇 217 0.062 134 ο 得自1-(4-胺基-苯基）-六 氫 σ比咬-3-醇（Tong L.K.J· 等人；J· Amer· Chem. Soc I960 ; 82, 1988). 207 0.48 135 ο 202 1.1 136 0 ot 239 . 1.2 137 ο ο τ ο人。 219 0.044 138 0 95 0.42 139 〇 〇 217 1‘7 丨丨;.· -104 - ---------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · •線- 1277615 A7 五、發明說明（1〇3 ) 下文實例I4至丨6係為視情況進行氧化步驟之實施例。 f例Η 5-氣-N-({(5SKH3-氣基-4·(1-酮基·1(又}4 A噻畊烷·4基）苯基】·2嗣 基-1,3-呤唑啶各基}甲基)·2·嗔吩甲醯胺
在〇 C下，將得自實例3之5_氣-N-({(SS»[3·氟·基冰(1,4·噻畊 烷I基）苯基]基-1，3-今唑啶各基}甲基>2•噻吩曱醯胺(〇1 克’ 0.22宅莫耳）在曱醇（〇；77毫升）中，添加至過碘酸鈉（〇〇5 15克，〇.23耄莫耳）在水(0·54毫升）中之溶液内，並將混合物在 〇°C下攪拌3小時。然後，添加丨毫升DMF，並將混合物於 室溫下攪拌8小時。於添加另外5〇毫克過碘酸鈉之後，將 混合物再一次於室溫下攪拌過夜。然後，使混合物與5〇毫 升水心合，並以抽氣濾出不溶性產物。以水洗滌及乾燥， 20獲得60毫克（理論值之58% )結晶。 熔點：257°C ; Μ矽膠，甲笨/醋酸乙酯丨：丨）=〇54(起始物質=〇46); 1。50值叫·ι "Μ ; MS (DCI) 489 (M+NH4 ), Cl 圖樣。 __ *105- 木紙依尺沒沩川中現格X 297 ~--- --------------裝— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · •線- 1277615 Λ7 ' ---------- D7_ 五、發明說明（104) ~' ^ 實例15 5_氣·ΝΚ{(58)-Η4-(1，ι_:酮基·1U丨6,4_嘴畊烷冰基）·3·氟笨基p 酮基义3-啐唑啶-5-基}甲基)-2-嗟吩曱醯胺之製備 土…
10 將得自實例3之5H({(5S)各[3-氟基-4-(l，4-噻畊烷|基）笨 基]·2’基唑啶冰基}曱基)·2·-塞吩曱醯胺⑼丨克，岐毫 莫耳）在3.32毫升1份水與3份丙酮之混合物中，與8〇毫克 (〇.66耄莫耳）Ν-曱基嗎福咁Ν-氧化物（ΝΜΟ)，及四氧化锇在 15 1曱基！丙醇中之〇·1毫升2.5%濃度溶液混合。將混合物在 至μ下攪拌過夜，並添加另外4〇毫克ΝΜΟ。將混合物再搜 掉一晚’然後倒入50毫升水中，並以醋酸乙酯萃取三次。 有機相於乾燥及濃縮後，獲得23毫克，而水相在藉抽氣過 渡移除不溶性固體後，獲得19毫克（合計為理論值之39% ) 20標的化合物。 熔點：238。(：；
Rf (甲笨/醋酸乙酯1 : 1) = 0.14 (起始物質=0.46); 1C5〇 值=21〇_ ; MS (DC1) : 505 (M+NH4 ), C1 圖樣· ___ - 106- •八人75、4用中网网家d (CNS)/^現仏（2丨(），297公γ ) (靖先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁> 裝 J^T. 1277615 Λ7 五、發明說明（1〇5 ) 實例16 5-氣-1NK[(5SKK3-氟基冰嗎福啡基苯基)-2•酮基·u•呤唑啶·$•基 甲基}-2-噻吩甲醯胺N-氧化物 ^ 係經由以單過氧鄰苯二曱酸之鎂鹽，處理得自實例1之$ 5氣-iSH[(5S)-3-(3-氟基冬嗎福喵基苯基酮基-1，3-喝唑啶 甲基卜2·噻吩甲醯胺而獲得。 ^ MS (ESI) : 456 (Μ+Η，21%，C1 圖樣)，439 (100% ). μ下文實例31至35及140至Μ7係關於視情況進行之脒化步 1〇自氰甲基苯基取代之5-氣-Ν-[(2-酮基-1，3-啐唑啶j基）甲基 噻吩甲醯胺衍生物開始，製備脒類與脎衍生物之一般方法 將討論中之氰甲基苯基取代之5•氯小·[(2•酮基•哼唑啶·5· 基）曱基]-2-噻吩曱醯胺衍生物〇 〇當量）與三乙胺〇當量^ , 在硫化氫與吡啶（約0.05-0」莫耳/升）之飽和溶液中曰，里一’ 睪並以2N鹽酸洗滌。有機相以MgS〇4脫水乾燥，過 及在減壓下濃縮。使粗產物溶於丙酮（0.01-0,1莫耳/升^ ，並與碘化曱烷（40當量）混合。將反應混合物於室^ 下攪拌2至5小時，然後在減壓下濃縮。 酿 20使殘留物溶於甲醇（0.队0.1莫耳/升）中，及為製備# “ 取代之絲類，將其與醋酸錄（3當量）及氣化錄（2當 。為製備㉚取代之月米衍生物，將一級或二級胺類去匕旦口 與醋酸(2當量）添加至曱醇性溶液中。於◦小時後，田里 壓下移除溶劑，並將殘留物於Rp8矽膠管柱/減 / G月f 9/卜 --------------裝—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) J^T· 1277615 Λ7 137 五、發明說明（1〇6 ) 1/1 +0.1%三氟醋酸）上，藉層析純化。 下列化合物係以類似方式製備： 實例31 : N-({3-[4-(2-胺基-2-亞胺基乙基）笨基卜2·嗣基q，3^等唑啶：基}甲 5 基)-5-氣基1喳吩曱醯胺 MS (ESI) ： m/z (% ) = 393 (M+H, 100)； HPLC (方法 4) : rt = 2.63 分鐘 實例32 : ' 5-氣4({3-[3-(4,5-二氫-1H-味唾I基曱基）苯基卜2_酮基·^•今唑 10 咬-5-基}曱基)-2-嗔吩曱酿胺 MS (ESI) ： m/z (% ) = 419 (M+H? 100)； HPLC (方法 4) · rt = 2.61 分鐘 實例33 : 5-氣具[(3-{3-[2-亞胺基-2-(4-嗎福啡基）乙基】笨基卜2·闕基·1,：^号 15 唑啶-5-基）曱基卜2-噻吩甲醯胺 MS (ESI) : m/z (% ) = 463 (M+H，100); HPLC (方法 4) ·· rt = 2.70 分鐘 實例34 : 5H[(3-{3-[2-亞胺基1(1-四氫吡咯基）乙基降基卜2肩基·以 20 啐唑啶基）曱基卜h噻吩甲醯胺 MS (ESI) : m/z (% ) = 447 (M+H, 100); HPLC (方法 4) : rt = 2·82 分鐘 實例35 : Ν-({3-|Η2·胺基冬亞胺基乙基）苯基卜I酮基-I,3·哼唑啶！基}甲 •108- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝
1277615
五、發明說明（1〇7 10 15 20 基)-孓氣基-2-噻吩甲醯胺 MS (ESI) ： m/z (% ) = 393 (M+H, 100)； HPLC (方法 4) : rt = 2.60 分鐘 實例1405-氣·Ν-({3-[4_(4,5—二氫-1H-咪嗤1基甲基）笨基】·2·嗣基号啥 啶：基}曱基)-2-噻吩甲醯胺 MS (ESI) ： m/z (% ) = 419 (M+H5 100)； HPLC (方法 4) : rt = 2·65 分鐘 實例1415-氣-Ν-[(3-{4_[2-亞胺基-2-(4-嗎福喷基）乙基】苯基卜2-_基_1，3^号 唑啶-5-基）曱基卜2-噻吩甲醯胺 MS (ESI) ： m/z (% ) = 463 (M+H? 100)； . HPLC (方法 4) : rt = 2.65 分鐘 實例142 5-氣-N-[(3-{4-[2-亞胺基六氫吡啶基）乙基】苯基嗣基 。寻唑啶-5-基）曱基卜2·噻吩甲醯胺 MS (ESI) ： m/z (% ) = 461 (M+H5 100)； HPLC (方法 4) : rt = 2·83 分鐘 實例143 5·氣善[(3-{4-[2_亞胺基-2-(l-四氫吼洛基）乙基丨苯基卜2屬基·0 哼唑啶-5-基）甲基卜2-噻吩甲醯胺 MS (ESI) : m/z (% ) = 447 (Μ+Η，100); HPLC (方法 4) : rt = 2·76 分鐘 實例144 -109- -------------^衣·-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) . •Λ. ______137 _____ 1277615 五、發明說明（1〇8 ) 5-氣-N-[(3-{4-[2-(環戊基胺基)-2-亞胺基乙基I苯基卜2_酮基H啐 唑啶-5-基）甲基]-2-嘍吩曱醯胺 MS (ESI) ： m/z (% ) = 461 (M+H, 100)； HPLC (方法 4): η = 2·89 分鐘 5 實例145 5-氣-Ν-{[：Κ4-{2-亞胺基-2-[(2,2,2-三氟乙基)胺基I乙基}苯基)·2·酮 基-I，3-啐唑啶-5-基】曱基卜2-噻吩曱醯胺 MS (ESI) : m/z (% ) = 475 (Μ+Η，100); HPLC (方法 4) : rt = 2.79 分鐘 10 實例146 Ν-({3-[4-(2·苯胺基；亞胺基乙基）苯基卜2-酮基-13-今唑啶冬基} 曱基)-5_氣基-2-噻吩曱醯胺 MS (ESI) ： m/z (% ) = 469 (M+H? 100)； HPLC (方法 4) : rt = 2·83 分鐘 15 實例147 5-氣-Ν-[(3·{4-[2-亞胺基-2_(2·吡啶基胺基）乙基j苯基卜2-酮基 呤唑啶-5-基）曱基卜2-噻吩曱醯胺 MS (ESI) : m/z (% ) = 470 (M+H，100); HPLC (方法 4) : rt = 2·84 分鐘 2〇 下文實例Η8至⑸係關於BOC胺基保護基之移除·· 移除Boc保護基（第三-丁氧羰基）之一般方法：
-110- 木π弘尺尺·:的⑴巾闷闷·令:忙个α:Νκ·))/\Γ現格γ y (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}
1277615 * Λ7 一--~———- 五、發明說明（109 ) 將三氟醋酸水溶液（TFA，約90% )逐滴添加至第三-丁氣幾 基-(Boc)保護之化合物，於氣仿或二氣甲烷中之冰冷溶液（ 約0.1至0·3莫耳/升）内。約15分鐘後，移除冷卻之冰，並 將混合物於室溫下攪拌大約2_3小時，然後使溶液濃縮，及 5在高真空下乾燥。使殘留物溶於二氣曱烷或二氣曱烷/甲 醇中’並以飽和碳酸氫納或1 Ν氫氧化鈉溶液洗務。將有機 相以飽和氣化鈉溶液洗滌，以少量硫酸鎂脫水乾燥及濃縮 。若適當則自醚或醚/二氣曱烷混合物，藉由結晶化作用 ，進行純化。 10 下列化合物係以類似方式，製自其相應之Boc-保護之先 質： …又 實例148 N-({3-[4-(胺基甲基）苯基卜2-酮基-]L,3_啐唑啶j基丨曱基)j氣美 2-噻吩-羧醯胺 & 15 自實例92開始： MS (ESI) ： m/z (% ) = 349 (M-NH2,25), 305 (100)； HPLC (方法 1) : rt (% ) = 3·68 (98)· IC5 〇 · 2.2 /zM 實例149 2〇 N-{【3-(4_胺基苯基)_2·_基号吐咬·5·基丨甲基卜S·氣基1嘆吩 甲醯胺 ^ 自實例93開始： MS (ESI) ： m/z (% ) - 352 (M+H, 25)； HPLC (方法 1): rl(%) = 3.50 (100). -111 - ------------裝--- F先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}
JeT. 丨線 丨f (CNS)/\/l 枞格丨0, 297 ) 1277615 Λ7 —______B7______ 五、發明說明（) IC5〇 : 2 μΜ 此化合物之一種替代之對掌異構物上純合成法，係顯示 於下文合成圖式中（亦參閱DelalandeS.A.，DE 2836305, 1979 ; Chem. Abstr. 90, 186926) ··
1. BuLi 2. 丁酸R-縮水甘油酯 3· NH4Cl/H20
H.N
Zn/HC! 實例150 5-氣-N-({3-[4-(甘胺酿胺基）苯基]嗣基-1，3·σ号唾咬j-基丨甲美) 2-噻吩曱醯胺 自實例152開始： ΙΟ -------------裝--- (請先Rats背面之注意事項再填寫本頁) -線 MS (ES-pos) ： m/z {% ) - 408 (100)； HPLC (方法3):11(%) = 3.56 (97)· IC5 q · 2 fiM 實例151 5-(胺基甲基)各丨4-(2-酮基小四氫吡咯基）笨基卜i，34唾咬·2•嗣 112- 1277615 Λ7 B7 五、發明說明（111 ) 自實例60開始： MS (ESI) ： m/z (% ) = 276 (M+H, 100)；HPLC (方法 3) ·· rt (% ) = 2.99 (100). IC5 〇 · 2 下文實例I52至l66係關於苯胺-或苄胺-取代之咩唑啶酮 ，使用各種試劑之胺基衍化作用： 實例152 5-氣-N-({3-[4-(N-第三-丁氧基羰基-甘胺醯胺基）苯基】_2·酮基· 1，3_啐唑咬-5-基}甲基)-2·噻吩曱醯胺 10 人 Η〇
15 20 在〇°C下，將754毫克(2·1毫莫耳）Ν-{[3-(4-胺基苯基)·2^基_ 1’3·σ4。坐σ疋基]甲基卜氣基基吩曱酿胺（得自實例μ%， 添加至751毫克(4·3毫莫耳）B〇c-甘胺酸、87〇毫克(6·4毫莫耳） H〇BT (1· 基-1H·苯并三唾X Η:〇）、丨79〇毫克（4；7毫莫耳） HBTU [六氟鱗酸〇-(苯并三嗤小基）·ν，ν，ν，，Ν，-四甲基]及1 4丨毫 升(12.9毫莫耳）Ν-曱基嗎福喵，在15毫: 1)中 之溶液内。將混合物在室溫下攪拌過夜，然後以水稀釋。 濾出已沉澱之固體並乾燥。產量：的4毫克（理論值之79 7% ) MS (DCI, NH3 ) : m/z (% ) = 526 (M+NH4 , 1〇〇); /靖先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁}
-113- 1277615 A7 B7 五、發明說明（112 ) HPLC (方法 3): Π(%) = 4·17(97). 實例153 Ν-[(3·{4-[(乙酿胺基）甲基1本基嗣基-l，3-u号唾咬i基）甲某】 氣基-2-噻吩甲醯胺 5-
j〇r ----------裝—— (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) 10 在〇°C下，將30毫克(0.082毫莫耳）Ν-({3-[4-(胺基曱基）苯基]· 2_嗣基-1，3-吟。坐咬各基}曱基)-5-氣基冬。塞吩-緩醯胺（得自實例 148)在1.5毫升無水THF與1.0毫升無水二氣甲烷中之混合物 ，及0.02毫升無水吡啶，與醋酸酐（0.015毫升，0·164毫莫耳） 混合。將混合物在室溫下授掉過夜。添加及結晶化，獲 15 得產物。產量：30毫克（理論值之87%)， MS (ESI) ： m/z (% ) = 408 (M+H? 18), 305 (85)； HPLC (方法 1) : rt (% ) = 3·78 (97)· IC50 ： 0.6 μΜ 實例154 20 N-{[3-(4-{[(胺基羰基）胺基1曱基丨苯基)-2-酮基-1，3 ^号唑啶-5-基卜 曱基卜5-氣基-2-噻吩甲醯胺 〇 〇 訂：
H XTH2N 丫 〇 〇 114 - 1277615 * • Λ7 —______ 137_______ 五、發明說明（113 ) 在室溫下，將0_19毫升（〇·82毫莫耳）異氰酸三曱基矽燒g旨 ，逐滴添加至30毫克（0观2毫莫耳）N-({3-[4-(胺基甲基）笨基]_ 2-酮基唑啶各基丨甲基)-5·氣基冬噻吩-緩醯胺（得自實例 148)在1.0毫升二氯曱烧中之混合物内。將混合物攪拌過夜 5 ，並於添加醚之後，接著藉過濾獲得產物。產量：2U毫 克（理論值之52%)， MS (ESI) ： m/z (% ) = 409 (M+H5 5), 305 (72)； HPLC (方法.1) : rt (% ) = 3.67 (83)· IC5〇 * 1.3 μΜ 10以羰基氯化物，使N-{[3-(4_胺基苯基)-2-酮基《U-nf唑啶_5_基】 甲基卜5-氣基I噻吩羧醯胺醯基化之一般方法： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝
訂· •線· 於氬氣下’將N-{[3-(4-胺基笨基）_2·網基·ι，3_4唑。定j基]曱 20基卜^氣基-2-σ塞吩曱酿胺（得自實例Μ9)(1·〇當量）在無水二氣 曱烧/。比。定（19: 1)中之大約〇.丨莫耳濃度溶液，逐滴添加至 適當氣化醯（2.5當量）中。將混合物攪拌過夜，然後與約$ 當量PS緩血酸胺（Argonaut技術）及2毫升無水二氣曱烷混合 。將混合物溫和攪拌1小時，然後過濾及使濾液濃縮。若 -115- ^ Ιϊ -β) ΜΙ Ψ fr；NS)A-1 ^ ('/){) ^y] n \ ------ ~-- 1277615 Λ, .: — _____Β7 _ 五、發明說明（114 ) 適當則將產物藉預備之RP-HPLC ,純化。 下列化合物係以類似方式製備： 實例155 N-({3-[4-(乙醯胺基）苯基]-2-酮基-1,3-啐唾咬：基}曱基)_5_氣基_ 5 2-噻吩-羧醯胺 LC-MS : m/z (% ) = 394 (M+H，100); LC-MS (方法 6) : rt (% ) = 3.25 (100). IC5〇 : 1.2 μΜ 實例156 10 5-氣-Ν-[(2·_基-3-{4_[(2_嗟吩基幾基)胺基】苯基卜唾咬·$·基) 曱基1-2-噻吩曱醯胺 LC-MS ： m/z (% ) = 462 (M+H, 100)； ' LC-MS (方法6):11(%) = 3.87 (100)· IC5〇 : 1.3 fM 15 實例157 5-氣々-[(3-{4-[(曱氧基乙醢基）胺基丨苯基}-2-酮基-1?3-11号唾咬^^ 基)-甲基卜2-噻吩甲醯胺 LC-MS : m/z (% ) = 424 (M+H，100); LC-MS (方法 6): rt(%) = 3.39 (100)· 20 IC5〇 : 0-73 μΜ 复例158 Ν-{4-|5-({|(5-氣基-2-噻吩基）羰基1胺基丨曱基)-2-酮基呤唑啶· 3-基I苯基Μ，5·二甲基-4·異哼唑羧醯胺 LC-MS : m/z (% ) = 475 (M+H, 100). -116 - 木紙仏厂、屮闷丨ϋ d (i:N's)A_1从格（:川）乂、v ~ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1277615 Λ7 _______B7_____ 五、發明說明（115 ) IC5〇 : 0.46 βΜ 實例159 --------------裝—— (請先閉讀背面之注意事項再填寫本頁) 5-氣-Ν-{[3-(4-{[(3-氣基丙基)確醯基1胺基}苯基)-2-酮基4,>等唾 啶-5-基1甲基卜2-噻吩曱醯胺
-線 10 將26·4毫克（0.15毫莫耳）3-氣基-1-丙烧氣化石黃酿與〇.〇3毫升 (0.2毫莫耳）三乙胺，在3。5毫升無水二氯曱烧中之冰冷溶液 ，與35毫克(〇·1毫莫耳）N-{[3-(4·胺基苯基)-2·酮·基·^呤唑咬. 5-基]-曱基卜5-氣基-2-噻吩-緩醯胺（得自實例149)混合。3〇分 鐘後，移除冷卻之冰，並將混合物在室溫下攪拌過夜，然 丨5 後添加丨5〇宅克（約5·5當置）PS-緩血酸胺（Argonaut技術）與0.5 毫升二氣曱烧。將此懸浮液溫和授拌2小時，及過渡（將樹 脂以二氣曱烧/曱醇洗滌），並使濾液濃縮。將產物藉預 備之RP-HPLC純化。產量·· 19·6毫克（理論值之4〇% )， LC-MS ： m/z (% ) = 492 (M+H, 100)； 20 LC-MS (方法 5) : rt (% ) = 3·82 (91). IC50 ： 1.7 μΜ 實例160 5·氣-Ν-({3-|4-(1，1-二氧化異嘆嗤咬基）笨基卜基]}今嗤咬 -5-基丨甲基)-2-嘆吩甲醯胺 -117 - 1277615 Λ7 ___U7 五、發明說明（116 )
5 將13·5宅克(〇·〇27索莫耳）5-氣-Ν-{[3-(4·{[(3·氣基丙基）續酿基] 胺基}苯基>2-酮基-1，3-崎唑啶-5-基]甲基卜2·噻吩-羧醯胺（得自 實例W9)與7.6毫克(0.055毫莫耳）碳酸鉀，在〇·2毫升DMF中 之混合物，於lOOt：下加熱2小時。於冷卻後，將混合物以 10 一氣曱烧稀釋’及以水洗務。使有機相乾燥及濃縮。殘留 物藉預備之薄層層析法（矽膠，二氯曱烷/曱醇95 : 5)純化 。產量：1.8毫克（理論值之14.4%)， · MS (ESI) ： m/z (% ) = 456 (M+H? 15)? 412 (100)； LC-MS (方法 4): rt(%) = 3.81(90). 15 IC5〇 ： 0.14 ^jyj 實例161 5-氣|[((5SKH4[(5-氣基戊醯基）胺基丨苯基卜2•酮基we哇咬· 5-基）曱基卜2-噻吩甲醯胺 --------------衣·-- (請先闓讀背面之注意事項再填寫本頁) >11. •-絲
使〇.5克（1.29毫莫耳）Ν4[(58)_3-(4-胺基苯基>2_酮基丨，3·呤唑 -118- 木 #.¾ 厂、/¾ 说用屮円 、—γ~γ~------ ' Μ Μ v (CNS)Azl C：^|〇 . 7\)1 ) -—-
1277615 A7 -—~——：-___ _ 五、發明說明（117 ) ^ ^
疋5曱基M-氣基塞兮曱醯胺（得自實例丨49)溶於27毫 升四氫呋喃中，並與〇.2克（1.29毫莫耳）5-氣戊醯氣及〇 395毫 升（2/3毫莫耳）三乙胺混合。使混合物在減壓下濃縮，並於 矽膠上層析，使用曱苯/醋酸乙酯=1 : 1 ->醋酸乙酯梯度 5液。這獲得3丨5毫克（理論值之52%)固體。 X 炼點：211。。 tMl§2 5-氣-N-({(5S)士鲷基冬[心(2•酮基小六氫吡啶基）苯基Η)·啐唑啶 5_基}-甲基)·2·嗔吩曱酿胺 .一 0 <於h性條件下，將5毫升DMSO與30毫克NaH (60%，在石 蠟=中）混合，並將混合物在75。〇下加熱3〇分鐘，直到已停 止氣肢釋出為止。然後逐滴添加29〇毫克(〇 617毫莫耳）^氣· Ν·[((5δΚΗ4-[(5·氯基戊醯基）胺基]笨基卜2-酮基]，3·啐唑啶·5·基） 曱基]-2-噗吩-羧醯胺（得自實例161)在5毫升二氣曱烷中之溶 〇 ’夜，並將混合物於室溫下攪拌過夜。使反應終止，並將混 合物倒入100毫升水中，且以醋酸乙醋萃取e將已蒸發之有 f相於RP-8官柱上層析，並將產物以乙騎/水溶離。這獲 仔毫克（理論值之7 5% )標的化合物。 熔點：205°C ; ______ -119- '‘ R Η if.i,. (C；NS)A1 (2\{) y 2ΊΊ ^ --------------裝--- (請先間讀背面之注音》事項再填寫本頁} J^T· :線· 1277615 Λ7 137 五、發明說明（118 NMR (300 MHz，d6-DMSO) : 5 =1.85 (m，4H) 2.35 (m, 2H)，3.58 (m，4H)， 3.85(m，lH)，4.2(t，lH)，4.82(m，lH)，7.18(d，1H，噻吩),7.26(d，2H)，7.5 (d，2H)，2.68 (d, 1H，噻吩），9.0 (t，1H5 CONH)· IC5 〇 ： 2.8 nM 實例163 5-氣-N-[((5SHH4-[(3-漠基丙醯基)胺基】苯基卜2-酮基-13-呤唑啶 5-基）甲基卜噻吩曱醯胺
Br
----------------裝--- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 15 係以類似方式得自實例149。 實例164 5_氣·Ν-({(58)·2_酮基各[4-(2-酮基小一氮四圜基）苯基丨4,3·今唑啶 -5-基卜曱基)-2-噻吩曱醯胺明， 訂- .線 20
C1 係以類似方式’藉由得自實例163之開鍵填基丙酿基化合 物之環化作用，使用NaH/DMSO獲得。 MS (ESI) : m/z (% ) = 406 ([M+H]+，100)，C1 圖樣. -120- 1277615 * 〜 Λ7 ^______B7_______ 五、發明說明（119 ) IC5〇 : 380 nM 實例165 4-Η-丨5-({[(5·氣基-2-噻吩基）獄基]胺基}甲基)-2-闕基-1士哼唑啶_ 3-基1苯基}-3,5-二酮基小六氫吡畊羧酸第三-丁酯
將1"毫克(〇.85毫莫耳）Boo亞胺基二醋酸、300毫克(12毫 莫耳）HOBT、0.66毫升（6毫莫耳）N-曱基嗎福咁及647毫克 (I.7毫莫耳）HBTU之溶液，與3〇〇毫克（ο·%毫莫耳）Ν][3·(4·胺 基苯基)-2·酮基-1，3-哼唑啶-5-基]-曱基卜5-氣基-2-噻吩·緩醯胺 15在DMF與一氣曱烧（1 : 1)之6毫升混合物中混合。將混合物 攪拌過夜，以二氣甲烷稀釋，然後以水、飽和氣化銨溶液 、飽和碳酸氫鈉溶液、水及飽和氣化鈉溶液洗滌。將有機 相以硫酸鎂脫水乾燥及濃縮。粗產物藉矽膠層析純化（二 氣曱烧/甲醇98 : 2)。產量：丨34毫克（理論值之29%); 20 MS (ESI) ： m/z (% ) = 571 (M+Na, 82), 493 (100)； HPLC (方法3):11(%) = 4.39(：90；)· IC50 ： 2 μΜ --------------裝i — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} _ -121 - 1277615 B7 五、發明說明（12〇 實例166 N-[((5S)-3-{44(3R)-3-胺基-2-酮基-1-四氫吡哈基丨笨基卜2-嗣基-1,3» 。寻唆咬-5-基）甲基I各氣基|噻吩甲醯胺三氟醋酸鹽 BOCNH. cooh +
HOBT EDC, DIEA____ 、ch3 萍, S.
--------------裝--- (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· •線 N2-(第三·丁氧羰基)-Nl-{4-[(5S)j({[(5-氣基-2-噻吩基)獄基丨胺基} 甲基)-2-酮基-1，3-啐唑啶-3-基1苯基卜D-曱硫胺酸醯胺 使429毫克（1/72毫莫耳）N-BOCM>甲硫胺酸、605毫克（1.72毫 莫耳）N-{[(5S)-3-(4-胺基笨基)_2·酮基·1,3-哼唑啶-5-基]曱基卜5-氣 基-2-。塞吩曱醯胺及527毫克（3.44毫莫耳）ΗΟΒΤ水合物，溶於 -122 1277615 B7 五、發明說明（121 ) 35毫升DMF中，並與660毫克（3M1毫莫耳）EDCI鹽酸鹽混合 ，然後與689毫克（5.3M毫莫耳）N乂基-二異丙基胺逐滴混合 。將混合物於室溫下攪拌兩天。將所形成之懸浮液以抽氣 處出’並將殘留物以DMF洗務。將已合併之濾液與少量石夕 5膠混合，在減壓下濃縮，及於矽膠上，使用曱笨·> T1〇EA7 梯度液層析。這獲付Π0 4:克(理論值之I7%)炫點183。。之標 的化合物。
Rf (Si02，曱苯/醋酸乙酯=1 : : 0.2 1 H-NMR (300 MHz, d6 -DMSO) : 5 = 1.4 (s，1H，BOC)，1.88-1.95 (m，2H)， 10 2·〇8 (s，3H，SMe)，2.4-2.5 (m5 2H，被 DMSO 部份遮蔽），3.6 (m，2H)，3.8 (m，1H)，4·15 (m，2H)，4.8 (m，1H)，7·2 (1H，噻吩)，7.42 (d，AB 系統之一 部份，2H)，7.6 (d，AB 系統之一部份，2H)，7.7 (d，1H，噻吩)，8.95 (t， 1H, CH2NHCO)5 9.93 (bs5 1H, NH). (3R)-l-{4-[(5S)-5-({[(5-氯基-2-噻吩基）獄基j胺基丨曱基)·2-嗣基·以 15 π号唾咬！基1苯基Μ-嗣基各四氫σ比洛基胺基曱酸第三-丁醋 使丨7〇毫克（0·292毫莫耳）Ν2-(第三-丁氧羰基）-Nl]4-[(5S)-5-({[(5-氣基塞吩基）獄基]胺基}曱基)_2_酮基-ΐ，3·々σ坐ϋ定各基] 苯基卜D-曱硫胺酸-醯胺，溶於2毫升DMSO中，並與178.5毫 克（0.8?5宅莫耳）蛾化二曱疏及6〇 4毫克（〇 437毫莫耳）碳酸钟 20混合，並將混合物在80°C下攪拌3.5小時。然後使混合物在 高真空下濃縮，並將殘留物以乙醇洗滌。留下99毫克標的 化合物。 1 H-NMR (300 MHz, d6 -DMSO) ·· ά 吐4 (s, 1H，B〇C)，1.88-2.05 (m，1 Η), 2.3-2.4 (m, 1H), 3.7-3.8 (m, 3H), 3.8-3.9 (m, 1H), 4.1-4.25 (m, 1H), 4.25-4.45 -123 - 木紙讥尺沒洵川屮闷闷id ((二KJSM4悅格（do〆) ---------------- (請先閱讀背面之江意事項再填寫本頁) · t (7) 1277615 五、發明說明（122 (m，1H)，4.75-4.95 (m，1H)，7· 15 (1H,噻吩),7.25 (d，1H)，7.52 (d，AB 系統 之一部份，2Η), 7·65 (d，AB 系統之一部份，2H)，7.65 (d，1H，嗟吩)， 9·〇(寬廣 s, 1H). N-[((5S)-3-{4-[(3R)-3-胺基酮基-1-四氫吡咯基】笨基卜2·酮基-n 5 啐唑啶-5-基）甲基卜5-氣基冬噻吩甲醯胺三氟醋酸鹽 使 97 ¢:克（Ο.ΐδΐ 宅莫耳）(3R)-l-{4-[(5S)**5-({[(5_氣基 塞。分基） 羰基]胺基}曱基)-2-酮基]，3-呤唑啶-3·基]苯基卜2-酮基-3-四氫 ϋ比咯基胺基曱酸第三-丁酯懸浮於4毫升二氣曱烷中，添加 1·5毫升三氟醋酸，並將混合物於室溫下攪拌1小時。然後 10 ’使混合物在減壓下濃縮，並使殘留物在RP-HPLC上純化（ 乙腈/水/ 0.1% TFA梯度液）。蒸發適當溶離份，獲得29毫 克（理論值之37%)熔點241°C(分解）之標的化合物。
Rf(Si〇2，Et〇H/TEA = 17 : 1) 0.19. 1 H-NMR (300 MHz，d6 -DMSO) : (5 = 1·92-2·2 (m，1H)，2·4-2·55(γπ，1H，被 15 DMS0 吸收峰部份遮蔽)，3.55-3.65 (m5 2Η)，3.75-3.95 (m，3Η)，4·Μ·3 (m，2Η)，4.75-4.9 (m，1Η)，7·2 (1Η，噻吩），7.58 (d，ΑΒ 系統之一部份， 2Η)，7·7 (d，ΑΒ 系統之一部份，2H)，7·68 (d，1Η，噻吩)，8·4 (寬廣 s， 3H，NH3)，8.9 (t，1H，NHC〇)· 下文貫例167至170係關於在笨基取代之σ号。坐。定gjgj中引進 20 磺醯胺基團： 自5-氣具丨(2-酮基各笨基-I，3-呤唑啶·5·基）甲基卜嘆吩甲醯胺 開始，製備經取代磺醯胺之一般方法 •124- I------------裝·-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂-. -線 1277615 A7 五、發明說明（123
〇
15 20
审及5C下，將5n[(2,基士苯基-1，3十坐咬士基） 土 ]Ή吩甲酸胺（得自實例96)添加至氣石黃酸（12當量）中 、=反應混合物於室溫下授拌2小時，然後倒入冰水中。 濾出所形成之沉澱物，以水洗滌並乾燥。 於虱氣及室溫下，接著使沉澱物溶於四氫呋喃（01莫耳/ 升)^，並與適當胺(3當量）、三乙胺（11當量）及二甲 比疋（〇·1田里）混合。將反應混合物攪拌u小時，紗 壓下濃縮。將所要之產物藉急驟式層析純化（二氣' 2 曱醇混合物）。 V乳甲坨/ 下列化合物係以類似方式製備·· 實例167 5-氣酮基_3·丨4_(丨-四氫吡咯基磺醯基）苯基丨^呤唑 基卜甲基)-2-噻吩甲醯胺 < j ^^邸丨）：_(%) = 492 (叫他]+，丨00) 47〇([_矿，68)工丨圖樣； HPLC (方法 3) : rt(%) = 4.34(l〇〇)· 〜’ IC5 〇 · 〇-5 //M -125- --------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) J-iT- 1277615 Π Β7 五、發明說明（124) 實例168 5-氯-N-[(3-(4-[(4-甲基小六氫吡畊基)績醯基j笨基}-2-酮基-U_〇夸 唑啶-5-基）甲基]-2-噻吩甲醯胺 MS (ESI) : m/z (% ) = 499 ([M+H]+，100)，C1 圖樣； 5 HPLC (方法 2) : rt (% ) = 3·3 (100). 實例169 5-氣·Ν-({2-嗣基-3-[4_(1-六氫吼咬基績酿基）笨基卜ι,3·υ号峻咬·5_ 基甲基)-2-噻吩曱醯胺 MS (ESI) : m/z (% ) = 484 ([M+H]+，100)，C1 圖樣； 10 HPLC (方法 2) : rt (% ) = 4.4 (100). 實例170 5-氣善[(H4-[(4-經基小六氫11比咬基)績醯基]苯基·卜2-嗣基-1，3-口夸 唑啶-5-基）甲基卜2-噻吩曱醯胺 MS (ESI) : m/z (% ) = 500 ([M+H]+，100)，C1 圖樣； 15 HPLC (方法 3) : rt (% ) = 3.9 (100)· 實例171 ----------裝—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -線
5-氣-N-({2-酮基各[心(1-四氫吡咯基）笨基β，3·呤唑咬·5•基}甲基 )-2-噻吩曱醯胺
木淘川屮闷闷(CNS)A4規格（210 297 公 Y ) 1277615 η λ Α7 —--_ _Β7_____ 五、發明說明（125 ) 使780毫克（1 54毫莫耳）H4_[5_({[(5·氣基冬噻吩基）獄基]胺 基丨-甲基基-1，3-咩唑啶各基]笨基丨脯胺酸第三·丁酯溶於 6毫升二氯曱烷與9毫升三氟醋酸中，並將混合物於4〇。〇下 搜掉兩天。然後使反應混合物濃縮，並與醚及2N氫氧化鈉 5水溶液一起攪拌。使水相濃縮，並與醚及2N鹽酸一起攪拌 。將此萃液之有機相以MgS04脫水乾燥，過濾及濃縮。使 粗產物於矽膠上層析（CH2 Cl2 ZEtOH/濃NH3水溶液=1〇〇/1/〇 1至 20/1/0.1)。這獲得28〇毫克（理論值之4〇%)產物。 MS (ESI) ： m/z (% ) = 406 (Μ+Η, 100)； 10 HPLC (方法 4): rt = 3.81 分鐘 關於上文實例中所示HPLC與LC-MS數據之HPLC參數與LC-MS參_數（滯留時間⑻之單位為分鐘）： .
[1] 管柱·· KromasilCAL-R 溫度：30°C，流率= 0.75 毫升分鐘M， 溶離劑：八=0.011^[此104,8 = 0~130^梯度液：-：>〇.5分鐘98%
15 A -> 4.5 分鐘 10% A -> 6.5 分鐘 10% A
[2] 管柱：Kromasil C18 60*2, L-R 溫度：30°C，流率=0_75 毫升分 鐘 ' 溶離劑：A = 0.01MH3P04，B = CH3CN，梯度液：->0.5 分 鐘 90% A -> 4.5 分鐘 10% A ·> 6.5 分鐘 10% A
[3] 管柱·· Kromasil C18 60*2, L-R 溫度：3(TC，流率=0.75 毫升分 20 鐘-1，溶離劑：A = 0.005 M HC104，B = CH3 CN，梯度液：0.5 分
鐘 98% A -> 4.5 分鐘 10% A -> 6·5 分鐘 10% A
[4] 管柱：對稱C18 2.1 x ISO毫米，管柱烘箱：50°C，流率=0.6毫 升分鐘.1，溶離劑：A = 克30%濃度HC1 /升水，B = CH3 CN, 梯度液：〇·0分鐘90% A ◊ 4.0分鐘丨0% A ◊ 9分鐘10% A (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 · •線 -127 - 1277615 Λ7 B7 五、發明說明（126 )
[5] MHZ-2Q，儀器 Micromass Quattro LCZ 對稱管柱C18, 50毫米χ 2·1毫米，3·5微米，溫度：4〇°c，流率 = 0.5毫升分鐘' 溶離劑A = CH3CN + CU%甲酸，溶離劑3 =水
+ 0.1%曱酸，梯度液：0·0分鐘10%A->4分鐘90%A->6分鐘90 5 % A
[6] MHZ-2P，儀器 Micromass Platform LCZ 對稱管柱C18,50毫米χ2·1毫米，3·5微米，溫度：4〇r，流率 - 〇·5宅升分鐘1，溶離劑A = CH3 CN + 0.1%曱酸，溶離劑b =水
+ 〇·1%曱酸，梯度液：〇·〇分鐘1〇%八->4分鐘9〇%八->6分鐘90 10 % A
[7] MHZ-7Q，儀器 Micromass Quattro LCZ 對稱管柱C18, 50毫米χ 2.1毫米，3.5微米，溫度：4〇°C，流率 = 〇·5毫升分鐘·！，溶離劑A = 〇i3CN + 0.1%曱酸，溶離劑B =水 + 〇·1%曱酸，梯度液：〇·〇分鐘5%A->1分鐘5%a->5分鐘90 15 %八->6分鐘90%八 藉由固相擔體化合成，製備通式Bn号唾咬酮之一般方法 與不同樹脂結合產物之反應，係在一組分離之反應容器 中進行。 使Μ溴基曱基）各(41基-3-硝基笨基)-1，3-呤唑啶1酮（類似 20 US 4128654,實例2，使用LiBr/Bu3 PO，在二曱苯中，製自環氧 漠丙烧與1氟基各異氰酸硝基笨酯）(丨.2〇克，3 75毫莫耳）與 乙基一異丙基胺（D1EA, 1.91毫升，4.13毫莫耳）溶於DMSO (70 毫升）中’與二級胺（11當量，胺成份1)混合，及在55。〇下 反應5小時。將TemaGel SAM樹脂（5.00克，〇·25毫莫耳/克） -128 - λ ,ηι ；{] t ^ ^(CNS)A^I (2)0 y 2(.Ω U ~) ' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本I) i裝 ή^τ· 1277615 -----—__B7_ 五、發明說明（127 ) ----------裝--- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) i· 添加至此溶液中，並使混合物在75〇c下反應48小時，將樹 脂過濾，以曱醇（MeOH)、二曱基曱醯胺（DMF)、Me〇H、二 氣曱烧(DCM)及乙醚重複洗滌，並乾燥。使樹脂（5〇〇克）懸 浮於二氣曱烷(80毫升）中，與DIEA(K)當量）及5·氣基噻吩·2· 5獄基氣[經由將氯基噻吩-2-羧酸(5當量）與1-氣基小二曱胺 基冬曱基丙烯（5當量）在Day[(2〇毫升）中，於室溫下反應15 分鐘而製成]混合，並將混合物在室溫下反應5小時。將所 形成之樹脂過濾，以MeOH、DCM及乙醚重複洗滌並乾燥。 然後使樹脂懸浮於DMF /水（v/v 9 : 2, 80毫升）中，與 10 SnCl2 *2H2〇 (5當量）混合，並於室溫下反應18小時。將樹脂 以MeOH、DMF、水、MeOH、DCM及乙醚重複洗滌並乾燥 。使此樹脂懸浮於DCM中，與DEA (10當量）混合，及在〇。〇 下與氣化醯(5當量酸衍生物丨）混合，並使混合物在室溫下 反應過夜。在反應之前，經由與1-二曱胺基小氣基1曱基 15丙烯（1當量，以羧酸為基準）在DCM中，於室溫下反應15分 鐘，使羧酸類轉化成其相應之氣化醯。將樹脂以DMF、水 、DMF、MeOH、DCM及乙醚重複洗滌並乾燥。若所使用之 酸衍生物1為Fmoc·保護之胺基酸，則在最後反應步驟中， 經由與六氫吡啶/ DMF (v/v，1/4)在室溫下反應15分鐘，移除 20 Fmoc保護基，並將樹月旨以DMF 、MeOH 、DCM及乙_洗條並 乾燥。然後使用三氟醋酸(TFA)/DCM (v/v, 1/1)，自固相移除產 物’施出樹脂，及使反應溶液濃縮。將粗產物於碎勝上過 濾（DCM/Me01i,9: 1)，並蒸發，獲得一組產物b。 -129- 木紙A厂、/i 川屮闷闷$忙T 川格（2】(），公# ) 1277615 A7 B7 五、發明說明（128
F
Br R； /R2 N Η
F F
Br
TentaGeISAM"NH2 0oN R1 N R2
Λ I
TentaGe 丨 SAM
Cl
Cl
乾. ----------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .
SnCI,
F F
Cl α人 -線 )=°
FT
TFA/DCM, 1/1 )=〇
R
-130- 1277615 H7 五、發明說明（129 ) 藉由固相擔體化合成法製成之化合物： 實例172 N-({3-[3-胺基四氫π比咯基）苯基卜2肩基n唾唆4基）甲 基)-5-氣基-2-嗔吩曱酿胺
CI 15 20 通似製備付生物B之一般程序，使5克（I·25毫莫耳） TentaGel SAM樹脂與作為胺衍生物1之四氫吼略反應。在以 SnCl2 #2¾ Ο還原後所獲得之苯胺，係未進行任何進一步酿 化步驟’將其自固相移除及濃縮。使粗產物於醋酸乙酷與 NaHC〇3溶液之間作分液處理，並使用NaC1使有機相鹽析， 傾析及蒸發至乾燥。將此粗產物於矽膠上藉真空急驟式層 析純化（二氣曱烷/醋酸乙酯3 ·· 1 - 1 : 2)。 1 H-NMR (300 MHz, CDC13 ) ： 1.95-2.08, br5 4H ； 3.15-3.30, br, 4H ； 3.65-3.81，m，2H ; 3.89, ddd，1H ; 4.05, dd5 1Η ; 4.81，dddd，1H ; 6.46, dd，1H ;6.72, dd，1H ; 6.90, dd，1H ; 6.99, dd，1H ; 7.03, dd，1H ; 7.29, d，1H. f 例 173 叫(3-{3-(糸丙胺醯基胺基丨(3-羥丙基）胺基j苯基卜2-酮基H D等唑啶基）甲基卜5-氣基-2-噻吩曱醯胺 • 131 - --------------狀衣·— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 訂. •線. 木外見厂、墁：¾川屮m-wm ((:ns)a'i枞仏（2丨(卜 1277615 Λ7 五、發明說明（13〇 )
H.N
類似製備衍生物B之-般程序，使5克（125毫莫耳） TentaGelSAM樹脂，與作為胺衍生物1之—氮四園，及作為 酸衍生物1之Fmoc·尽丙胺酸反應。將移除後所獲得之粗產 10物，在曱醇中，於室溫下攪拌牝小時，並基發至乾燥。將 此粗產物藉逆相HPLC，使用水/TFA/乙腈梯度液純化。 'H-NMR(400MHz,CD3OD) ： 2.31,tt,2H ； 3.36, t, 2H ； 3.54, t, 2H ； 3.62,t，2H ; 3.72, dd，1H ; 3.79, dd，1H ; 4.01，dd5 1H ; 4·29, dd，2H ; 4·43, t, 2H ; 4.85-4.95, m，1H ; 7.01，d5 1H ; 4.48-7.55, m，2H ; 7.61，d，1H ; 7.84,d，1H· 實例174 N-(P-[4-(3-胺基小四氫吡咯基)·3·硝基苯基卜I酮基·13々唑啶_ 5-基}-曱基)-5·氣基-2-嗟吩曱醯胺 ·· ; · 15 20 Η0Ν
--------------裝·-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) >π·' -線· 類似製備 衍生物Β之一般程序，使13〇毫克（η·5微莫耳 -132 (CNS)A^ ^ (210^2^7 1277615 A7 ___ ___B7____ 五、發明說明（131 )
TentaGel SAM樹脂與作為胺衍生物1之3-四氫。比洛基胺基曱 酸第三-丁酯反應。將以5·氣基噻吩曱酸醯化後所獲得之硝 基苯衍生物’自固相移除及濃縮。將此粗產物藉逆相HPLC ，使用水/ TFA/乙腈梯度液純化。 5 1 H-NMR (400 MHz5 CD3 OH) ： 2.07-2.17, m5 1H ； 2.39-2.49, m, 1H ； 3.21- 3.40, m，2H ; 3.45, dd，1H ; 3.50-3.60, m，1H ; 3.67, dd，1H ; 3.76, dd，1H ;3.88-4.00, m，2H ; 4.14-4.215t，1H ; 4.85-4.95, m，1H ; 7.01，dd，1H ; 7.11，dd, 1H ; 7.52, dd，1H ; 7.66, dd，1H ; 7·93, d，1H· 實例175 10 N-({3-[3-胺基六氫ϋ比咬基）苯基卜2_嗣基嗅咬^基}曱 基)-5-氣基-2-噻吩曱醯胺
類似製備衍生物B之一般程序，使13〇毫克（η·5微莫耳） TentaGel SAM樹脂與作為胺衍生物i之六氫吼啶反應。於還 原後所獲得之笨胺，未進行任何進一步醯化步驟，將其自 固相移除及濃縮。將此粗產物藉逆相HPLC，使用水/ TFA 2〇 /乙騎梯度液純化。 1 H-NMR (400 MHz, CD3 OH) ： 1.65-1.75, m, 2H ； 1.84-1.95, m, 4H ； 3.20-3.28, m, 411 ； 3.68, dd, 1H ； 3.73, dd, 1H ； 3.90, dd, 1H ； 4.17, dd, 1H ； 4.80-4.90, m，1H ; 7.00, dd，1H ; 7.05, dd，1H ; 7.30-7.38, m, 2H ; 7 5〇 d, 1H. -133 > (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1277615 B7 五、發明說明（132) 實例17g N-({3-[3-(乙醯胺基)·4-(ι_四氫π比洛基）苯基卜2-嗣基-1}啐唾咬乂 基卜甲基)-5-氣基-2-嘆吩甲酿胺
10 類似製備衍生物B之一般程序，使no毫克（32.5微莫耳） TentaGd SAM樹脂，與作為胺衍生物i之四氫吡咯及作為酸 衍生物1之氣化乙醯反應。使粗產物於醋酸匕酯與NaHc〇3 溶液之間作分液處理，並使用Naa使有機相鹽析，傾析並 条發至乾燥。將此粗產物於矽膠上藉真空急驟式層析（二 15 氣曱烧/醋酸乙酷1 : 1 - 〇 : 1)純化。 1 H-NMR (400 MHz, CD3 OH) ： 1.93-2.03, br5 4H ； 2.16, s5 3H ； 3.20-330, br? 4H , 3.70, d, 2H ； 3.86, dd5 1H ； 4.10, dd, 1H ； 4.14, dd, 1H ； 4.8〇. 4.90, m，1H ; 7.00, d，1H ; 7.07, d，1H ; 7.31，dd，1H ; 7.51，d，1H ; 7.60, d? 1H. 20 下列化合物係類似一般程序製成。 ----------裝—— (請先flatt背面之注意事項再填寫本頁) ή^τ. i· 1277615 U7 h \ I五、發明說明（133) 實例 結構 滯留 時間 HPLC [%] 177 °^Ν^-ύ-Ό 〇 2.62 79.7 178 VN^X°r^ 0,^ % 2.49 33.7 ---- Ψ · . · --------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) . -線 -135- 1277615 五、發明說明（134)
實例 結構 滯留 時間 IiPLC [%] 179 >N^r° v°〇^ λΓ Ό:Η Ό 4.63 46.7 180 Ο 3.37 44.8 181 0 c丨 2.16 83 182 Ν c'^N^<S-o 〇 2.31 933 183 C^Y° °V〇 ΝγΥ^Μ0 Ν 2.7 100 184 c:i>；rNlP V〇 α 3.91 51 耙Ε·! ί .· · ·- 中利 ' t—' -----------^L-裝—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) i·· -136- 木厂、免⑴小闷闷个（CNS)A^I叹格（210, 公:V ) 1277615 A7 ____B7 五、發明說明（135 ) 實例 結構 滞留 時間 f IPLC %] 185 〇 : >〇 ° CI 172 ' 75.2 186 。4 : α^ΝΎ^ο 3.17 乙 187 〇"N 0 4.61 : 50.2 188 _ν^χΆ Λί ΌΤ Ο 3.89 56.6 189 Vn^CT^0^ ο,α) Ocn Ό 3.37 52.9 190 〇 3.6 63.9 ；|·- • 裝.-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •線 -137- 1277615 A7 B7 五、發明說明（136 ) 實例 結構 滯留 時間 HPLC ：%] 191 。4 : ci-^Λ 丫 2.52 - 70.1 192 / : s>N^r° v° ° XXr ο 3.52 t 16.6 193 v^n^q s\ 〇^N N c 6 2.87 50.1 194 C Oc：〇 3.25 71.1 195 4 ΧχΥ ς> N 2.66 67 ίΠ h. 7 : . 裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂. -線· -138- 1277615 A7 B7 五、發明說明（137 ) 實例 結構 滯留 時間 HPLC [%] 196 jf、 N 2.4 52.1 197 ,5-Λν^Γ〇 s> N 3.13 ¢8.9 198 Ό::、 2.67 75.5 199 2.72 65.7 200 >N^T° °r^ c'Xf Ot s> N 2.71 57.3 广V ；Τ' -···_ i '， • 裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · -線· -139-木紙讯尺度通川中闷闷家標準（C'NS)A^I規仏（210, 297公^ ) 1277615 Π … Α7 ___ D7 五、發明說明（138 ) 實例 結構 滯留 時間 HPLC [%] 201 〇 K 0 2.22 100 202 cjf ΌΤ Νο 3.89 75.7 203 %-<Ι° °τ^〇 〇,Λ1 ΧΧΗ Ό 3.19 ¢9.6 204 ό：:、 2.55 88.2 205 %<ϊ° νΛ cjf ΧΧΝ Ν-Λ s> Ν 2.44 68.6 206 〇 /0Υ〇 〇Α) ΧχΓ Νς> Ν 2.86 71.8 -140- 本纸Λ/l/i淘州屮同闷家檁本（CNSM4悦格（Ζ1ϋχ2ϋ7公y ) . —II I I --- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂. -線 1277615 A7 B7 五、發明說明ο% ) 實例 結構 滯留 時間 HPLC (%] 207 °r^~ αΧί Ό：Ν Νς> Ν 2.8 63.6 208 〇/ Cf^N^-d^aN 〇 2.41 77 209 。A cl^S^aN 〇 N 2.56 67.9 210 >^t° v°^ c,a) XT o 3.67 78.4 211 2.54 69.8 212 〇厂{彳〇〇γ^ aX> 3.84 59.2 丨十 V", -141 - --------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨線 木紙外/’、/?、遶川屮阄闷家d (CNSM4悅格（2]〇χ 297公釐） 1277615 A7 B7 五、發明說明（MO ) 實例 結構 ： 滞留 時間 [ iPLC %] 213 yN^I° °τ^° 1 >.41 ( ;7·8 214 y^yZx1 c,XT UNQ N ΙΛΙ ： 75.4 215 >N^!r° °r〇 ' c,43 crN o ^.01 ! BL3 216 y^f0^ c,A> OrN o 3.46 49.5 217 〇y° °v°\ ΝΤΎΝ 〇 acl 4.4 60.2 218 。， 〇 3.79 70.9 ./.:- · * * t * *. i \ ，：，丨.： ..丨 --------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂- -線- -142 -木·紙iRK度適丨Π中®®家优準（CNSM4規格（21〇χ297公釐） 1277615 A7 B7 五、發明說明（141 ) 實例 結構 滯® 時間 HPLC [%] 219 4.57 51.5 220 N 2.68 100 221 c,A) xx\ ο 4.53 63.5 222 〇<rV Ό：、 N 2.66 89.2 223 >n^!T° °r〇 cjf xxn Ό 4.76 69.3 224 〇 〇 3.45 77.4 _ J -143 - ------------•裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 木纸ifi尺茂適用中闷S家標丰（CNS)A4現格（2】(J X 297公^ ) 1277615 A7 ___B7 五、發明說明（142 ) 實例 結構 ： I 带留 I 時間 [ iPLC %] 225 。\ c'^N^^o 〇 i.97 e )3.2 226 〇 ^〇Y0 〇r« : .xT < 5.94 ( 51.4 227 o Φ.15 56.3 228 >N^X° °/ cjf OcN Ό 4.41 55.1 229 N 〇 2.83 41.1 230 η N α^Xq 2.7 83 -144 - --------------^--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· -線 木纸讥尺度過用中家彳ί準（CNSM4規格（2丨297公犮） 1277615 A7 B7 五、發明說明（143 ) 實例 結構 滯留 時間 HPLC [%] 231 Ό:Ν' Ο 4.39 ( S4.2 232 〇 /~<0 丫0 vV ^ jT〜式 Ο 1.85 · 74.9 233 >^!r° °r^° ‘ c,^> xxN Ό 4.17 ^ 41 234 C^X^D 〇 4.21 61.8 235 °r^ d Ό：、 2.75 100 236 s>^r 〇^〇7 o 3.94 50 -145· 木紙il·、/7、度過川t阄闷家標i- (CNS)剔規格（21“297公釐） . --- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· •線 1277615 A7 _ D7 五、發明說明〇44 ) 實例 結構 滯留 時間 HPLC [%] 237 Ό：Ν Ό 4.65 75.8 238 。4 4.4 75.3 239 〇 4.24 62.2 240 %Hr^X° °r〇 〇.Λ) Ό：Ν Ό 4.76 75.1 241 >N^r° °r〇 cjf OcN O〇 4.17 72.5 242 >N^T° °r^ Cjf O：N Ό 4.6 74.8 -146 - 裝.--.-----訂·--------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 木纸汛尺度遞用中國闷家標羊（CNSM/|規格（2l〇x2(J7公挈） 1277615 A7 B7 五、發明說明（145 ) 實例 結構 ： I 带留 ί 時間 [ 1PLC %] 243 。J 4 〇 L12 5 >1.6 244 CI^\} K^N ο 1.71 ί >6.2 245 Ογ° °V°v ntyn^m° αα 4.86 52 246 ο 5.23 583 247 >Ν^Τ° °rC 〇,Α> Ό:Ν Ο 4.17 72.4 -147 - ------------Γ!裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· 線· 1277615 實例 結構 滯留 時間 HPLC [%] 248 〇Ί，° 〇γ^ ' N 〇气 3.35 59.6 249 N * 〇^〇0γ^ 0”^ΥγΝ 〇,X> ^NQ N 〇气 Z.41 60.3 250 0-^° n N 3.31 65.2 251 ciAJAn^n'^n^^ 2.86 36.5 252 Vn^lT° °r〇 ,X> OrN Νς> N 2.69 89.8 二:.，ί A7 _______B7 五、發明說明（146 ) -148 > 木紙讯尺度遞用中^0家標準（CNSM4規格（210 X W7公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1277615 五、發明說明（147 ) 15 A7 B7 實例 結構 滯留 時間 HPLC [%] 253 >n^T° °y〇 · Ν ^.81 67.4 254 V" 1 ΌΤ ο 2.19 75.4 固相擔體化合成法之所有產物，均藉由LC_MS作特徵鑒 定。使用下列分離系統，作為標準：具有uv檢測器（2抓 毫微米）之HP 1100，烘箱溫度4〇。〇，Waters•對稱⑽管柱 (5〇毫米χ2·1毫米，3.5微米），流動相a : 99.9%乙腈/ 〇 曱 時間 A： % B ： % 流率 0.00 10.0 90.0 0.50 4.00 ———-- 90.0 10.0 0.50 6.00 90.0 10.0 0.50 6.10 10.0 90.0 1.00 7.50 10.0 90.0 0.50 此專物質係使用Micromass QuaUro LCZ MS,離子化作用 正/負，進行檢測。
ESI -149 - t (CNS)A4 mtf (210 x 297 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1277615 A7 B7 五、發明說明（148 )
A 在上文列示之結構中，其包括基團
\ N 、Γ\Τ
其係意謂於各情況中為 H
、NhU 或-OH官能基。 150 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
木纸Λ尺度適用屮®闷家櫈準（CNSM4規格（210 公¥ )

Claims (1)

  1. 炉Ml月1¾雙」:: 侧兀
    六、申請專利範圍 專利申請案第93120747號 1 ROC Patent Appln. No.93120747 修正後無劃線之$請專利範圍中文本-附件(二) Amended Claims in Chinese 一 Encl:dl) >户年II月ΐη曰送呈） (Submitted on November ^ 3 2006) 種通式(I)化合物， 5 〇
    R1 (I)， ο lx 5 11 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 5 2 其中： Rl ：：：：^鹵素或(crc8)烷 R 自包合下述相之組群的有機基團： D-A-， B-，及 D-， 其中： 基團ΠΑΠ表示苯基， 基團ΠΒ”表示, ^ •貝芳族雜環，其含有至高3個 雜:子及/或雜鏈成員， =雜表:飽和或部份不飽和、單或雙環狀之3- …％ ’其含有至高三個雜原子及/或雜鍵成 員’選自包括S、Ν、及0; 其中 上文所^義之基ai"A”、”Β”及”料各視情況被基 -151 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 93327B-接 1 1277615 申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 5 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 團取代’此基團係選自包括鹵素、g同基、硝暴、冰 啶基、（C卜C6)-烷醯基、-COOR27、 、-OR3〇、-NR30R31、（Cl-C6)-烧基、（C3_C7)一瓖 烷基、含有至多二個選自N、Ο及S之雜原子之扣 至員雜環烷基、胺基、羥基、S02、胺甲醯恭、 胺基_(C1-C6)-烷基羰基， 其中R27、r28及R29為相同或不同，且互相獨爻 地各表示氫、（Ci-C4)-烷基， r30與R31為相同或不同，且互相獨立地各表系氫 ' (Cl_C4)_燒基， r3’R4，R5，R6，r7&R8 表示氫； 及其藥學上可接受之鹽， 1通式(I)中，基團R1為未經取代之2·噻吩基，及基團 1 7日5夺為被單-或多取代之苯基，以及基團 R ’r4，r5，r6，r7及R8各同時為氫之化合物除外。 2·根據巾請專利範圍第1項之通式(I)化合物，其特徵在 於 R表:。塞吩（σ塞吩基），其可視情況被函素或(crc8)烷 基單·或多取代； R表不選自包含下述基團之組群的有機基團： Λ Α-， 25 D-A… B-，及 D-， 其中 -15?
    (210x297 公釐） 1277615
    基團，，A”表示苯基； 基團ΠΒΠ表示5-或6-員芳族雜環，其含有至高3 個雜原子及/或雜鏈成員，選自包括S、N〔 0 ； ^ 基團D’’表示餘和或部份不飽和、單或雙環狀之 4-至9_員雜環，其含有至高三個雜原子及/或雜 鏈成員，選自包括S、N、及〇 ; 其中 上文所定義之基團”A”、，，B”及”D”可各視情況被 〇 基團單-或多取代，此基團係選自包括齒素、酮 基、硝基、吡啶基、（Ci-C6)-烷醯基、-COOR27、_c〇nr28r29、_〇r3〇、nr3〇r31 、（C卜C6)-烷基、（C3-C7)-環烷基、胺基、羥基 、胺甲醯基、胺基-(Ci-C6)-烷基羰基， 15 其中R27、R28及R29為相同或不同，且互相 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 獨立地各表示氫、（Cl_C4)_烷基， r3Q與R31為相同或不同，且互相獨立地各表 示氫、（C卜C4)-烷基， rKr5，r6，r7 及 R8 表示氳； 20 及其藥學上可接受之鹽， 惟通式(I)中，基團R1為未經取代之2-噻吩基，及基團 r2同時為被單-或多取代之苯基，以及基團 R3，R4，R5，R6，R7及R8各同時為氫之化合物除外。 3·根據申請專利範圍第1項之通式⑴化合物，其特徵在 25 於 -153 - —— ' " --…- - — 一 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1277615
    六、申請專利範圍 5 ο 1Α 5 11 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 5 2 基i-Γ多(=基），其可視情況被鹵素或(c々)烧表不選自包含下述基團之組群的有機基團： A_， D-A_， β-，及 D-，其中：基團”A，，表示苯基； 基團”B”表示5-或6項芳族雜環，其含有至高3 個雜原子及/或雜鏈成員，選自 s 0 ； 久 團〇表示飽和或部份不飽和、單或雙環之心 至員雜環，其含有至高三個雜原子及/或雜 鍵成員，選自包括S、N、及0;其中 上文所定義之基團"A”、，’B”及”D”可各視情況被 基團單_或多取代，此基團係選自包括鹵素、酮 基、硝基、批啶基、（Cl-c6)_烷醯基、-C00R2?、_C〇NR28r29、_〇r30、_nr30r31、（cl-c6)-烷基、（c3-c7)-環烷基、胺基、羥基 、胺甲醯基、胺基-(C卜C6)-烷基幾基、（Ci_C6)-烯基羰基胺基、（C^CQ-烯基， 其中r27、r28及r29為相同或不同，且互相獨立地各表示氫、（C1-C4)-烷基， -154 本紙張^ (210x297 公釐） 1277615 、申請專利範圍 Α8 Β8 C8 D8 5 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 25 一 興R 為相同或不同，且互相獨立地各表 示氫、（CpC^烷基， =，r6r7及R8表示氫； 及其樂學上可接受之鹽， =通式(I)中’基團R1為未經取代之2·噻吩基，及基團 R3 J f f被單-或多取代之苯基’以及基團 4 ’汉’R，r7及r8各同時為氫之化合物除外。 • ^據申請專圍第1項之通式⑴化合物，其特徵在 於 R表:噻吩(噻吩基），其可視情況被_素或(crc8)烷 基單_或多取代； R表不選自包含下述基團之組群的有機基團： D-八·， B•，及 D-， 其中： 基ΙΓ’Α”表示苯基； 基團Τ表示5-或卜員芳族雜環，其含有至高2 個雜原子，選自包括S、Ν、及〇 ; 基團’Ό”表不飽和或部份不飽矛口 5_或6-員雜環， 其含有至高兩個雜原子及/或雜舰員，選自 包括S、Ν、及Ο ; ' 其中 上文所定義之基團’’A”、，，Β”及”D”，可於各情況
    -155 · 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格 (210x297 公缝） 1277615 ^、、申凊專利範圍 A8 B8 C8 D8 中视情況被基團單-或多取代’此基團係得自包 括鹵素；酮基；σ比咬基；（C1-C3)-烧醯基；· C〇KfR28R29 ; -〇h ; .nr3〇r31 ; (Cl-C4)·烧基； %丙基或環戊基或環己基’胺基、經基’胺基-5 (Cl-C6)-烷基羰基， r27、R28及R29為相同或不同，且互相獨立地 各表示氫、（C1-C4)-烧基’ ’ 及/或 R3G與r31為相同或不同，且互相獨立地各表示 10 氫、（CpCU-烷基， r3，R4，R5，H6，r7 及 R8 表示氫， 及其藥學上可接受之鹽， 惟通式(I)中，基團R1為未經取代之2-噻吩基，及基團 R2同時為被單-或多取代之苯基，以及基團 15 R3，R4，R5，R6，r7及R8各同時為氫之化合物除外。 5·根據申請專利範圍第1項之通式(I)化合物，其特徵在於 R1表示2-噻吩，其可視情況在5_位置上被基團取代， 此基團係得自包括氯、溴、曱基， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R2表示以下基團之一： 20 A-， D-A-， B-，及 D-， 其中： -156 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1277615 as B8 C8
    10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 25 基圏’，A”表示苯基；基團，，B”表示5_或6_員芸 個雜；、“二 雜環’其含有至高2 雜原子，選自包括S、N、及〇· =’D”表示飽和或部份不飽和;·或6_員雜環， 3有一個氮原子，及選用之另一個雜原子及 /或雜鏈成員，選自包括S、及〇 ;或含有至高 兩個雜原子及/或雜鏈成員，選自包括S、及〇 9其中 上文所定義之基團"A"、，’Bf，及"D，，，可於各情況 中视情況被基團單·或多取代，此基團係得自包 括鹵素；酮基；吡咬基；（C1-C3)烧醯基；-C〇NR28R29 ; -OH ; -NR30r31 ; (C1-C4)-烧基； 及環丙基、環戊基或環己基，胺基、羥基，胺 基烷基羰基， r27、R28及R29為相同或不同，且互相獨立地 各表示氫、（C1-C4)-炫基’ 及/或 r30與R31為相同或不同，且互相獨立地各表示 氧、（C1-C4)-烧基， R3，R4，R5，R6，R7 及 R8 表示氫， 及其藥學上可接受之鹽， 惟通式(I)中，基團R1為未經取代之2-噻吩基，及基團 R同時為被單·或多取代之苯基，以及基團 r3，r4，r5，R6，R7及R8各同時為氫之化合物除外。 一種製備根據申請專利範圍第1至5項之經取代π号唑 -157 - 本紙張尺度顧中關家標準(CNS)M規格⑽χ297公髮） 1277615 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 啶酮之方法，其中 係根據替代方法 [A]使通式(II)化合物
    (II)， 10 其中 基團R2，R3，R4，R5，R6及R7係各如申請專利範圍第 項中之定義 與通式(III)羧酸類 HO^ /R 15 Y (HI), 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 其中 基團R1係如申請專利範圍第1項中之定義， 或者與其相應之羰基ii化物，較佳為羰基氯化物，或 者與其相應之上文所定義之通式(III)羧酸類之對稱或混 合羧酐類， 在惰性溶劑中反應，若適當則於活化或偶合劑及/或 鹼存在下進行，獲得通式(I)化合物 25 -158 -
    本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1277615 g C8 D8 六、申請專利範圍
    其中 基團1^卫2，113，114，115，化6，117及R8各如申請專利範圍 第1項中之定義， 10 或者根據替代方法 [B]使通式(IV)化合物
    其中 基團R^R'R'R^R6，!^及R8各如申請專利範圍第 1項中之定義， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 使用適當選擇性氧化劑，於惰性溶劑中，轉化成其相 20 應之通式(V)環氧化物
    -159 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1277615
    ο 5 2 2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 • 160 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2ι〇 χ 297公 1277615 六、申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 基團及r8各如中請專利範圍 第1項中之定義， 其2中-對於替代方法[A]及對於替代方法[B]兩者而言-在 R2含有3-至7-員飽和或部份不飽和環狀烴基，具有一 或多個相同或不同雜原子，得自包括N與s之,^況中 ，可接著使用選擇性氧化劑氧化，而得其相應之艰、 亞石風或N-氧化物， 及/或 其中-對於替代方法[A]及對於替代方法[B]兩者而言-在 依此方式製成之化合物於分子中具有氰基之情況中， 可接著以習用方法，進行此氰基之脒化作用， 及/或 其中•對於替代方法[A]及對於替代方法[B]兩者而言-在 依此方式製成之化合物於分子中具有B〇c胺基保護基 之情況中，可接著以習用方法移除此B〇c胺基保護基 及/或 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 10152025 其中-對於替代方法[A]及對於替代方法[B]兩者而言-在 依此方式製成之化合物於分子中具有苯胺或节胺基團 之情況中，可接著進行此胺基與各種試劑之反應，譬 如羧酸類、羧酐類、羰基氯化物、異氰酸酯、磺醯基 氣化物或烧基_化物，而得其相應之衍生物， 及/或 其中-對於替代方法[A]及對於替代方法[B]兩者而言·在 依此方式製成之化合物於分子中具有苯環之情況中， -161 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公爱） 1277615
    =著進行與氯姐之反應，及然後與胺類反應，而 付其相應之項醯胺類。 7· -種用於預防及/或治療錢性赌病症之醫藥組成物 ’其包含至少-種根射請專利範圍第i至5項之通 5式(1)化合物’及—或多種醫藥上可接受之輔助劑或賦 形劑。 8.根據中請專利範圍第7項之醫藥組成物，其係用於預 防及/或/〇療血栓性插塞病症，特別是心肌梗塞、心 1痛（包括不安定絞痛）、血管造形術或冠狀主動脈分流 10 後之再堵塞與再狹窄、中風、暫時絕血性發作、末梢 動脈堵塞病症、肺插塞或深靜脈血栓形成。 9·根據中請專·圍第7項之醫藥組成物，其係用於預 防及/或治療藉由抑制Xa因子而受到正面影嚮之病症 〇 15 10.根據申請專利範圍第7項之醫藥組成物，其係用於治 療散佈性血管内凝固（DIC)。 11.根據申請專利範圍第7項之醫藥組成物，其係用於預 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 防及/或治療譬如動脈粥瘤硬化、關節炎、阿耳滋海 默氏疾病或癌症之病症。 20 12·根據巾請專利範圍第7項之醫藥組賴，其係用於抑 制Xa因子。 I3·根據申請專利範圍第7項之醫藥組成物，其係用於防 止血液在活體外凝固，特別是在含有Xa因子之經堆積 血液或生物試樣之情況中。 -162 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐）
TW083120747A 1999-12-24 2000-12-20 Substituted oxazolidinones and their use TWI277615B (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19962924A DE19962924A1 (de) 1999-12-24 1999-12-24 Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW200422299A TW200422299A (en) 2004-11-01
TWI277615B true TWI277615B (de) 2007-04-01

Family

ID=7934434

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW083120747A TWI277615B (de) 1999-12-24 2000-12-20 Substituted oxazolidinones and their use
TW089127307A TWI226330B (en) 1999-12-24 2000-12-20 Substituted oxazolidnones and their use

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW089127307A TWI226330B (en) 1999-12-24 2000-12-20 Substituted oxazolidnones and their use

Country Status (50)

Country Link
US (8) US7157456B2 (zh)
EP (2) EP1261606B1 (zh)
JP (2) JP4143297B2 (zh)
KR (3) KR20070094672A (zh)
CN (3) CN1900074B (zh)
AR (1) AR032436A1 (zh)
AT (1) ATE289605T1 (zh)
AU (2) AU775126C (zh)
BE (1) BE2008C046I2 (zh)
BG (1) BG65683B1 (zh)
BR (1) BR0017050B1 (zh)
CA (1) CA2396561C (zh)
CO (1) CO5251440A1 (zh)
CU (2) CU23208A3 (zh)
CY (2) CY2008019I1 (zh)
CZ (1) CZ301432B6 (zh)
DE (3) DE19962924A1 (zh)
DK (2) DK1261606T3 (zh)
DO (2) DOP2000000114A (zh)
EE (1) EE05169B1 (zh)
ES (2) ES2237497T3 (zh)
FR (1) FR08C0051I2 (zh)
GT (1) GT200000216A (zh)
HK (3) HK1092140A1 (zh)
HN (1) HN2000000267A (zh)
HR (2) HRP20020617B1 (zh)
HU (1) HU226522B1 (zh)
IL (2) IL149896A0 (zh)
LT (1) LTC1261606I2 (zh)
LU (1) LU91497I2 (zh)
MA (1) MA25646A1 (zh)
MX (1) MXPA02006241A (zh)
MY (1) MY140488A (zh)
NL (1) NL300370I2 (zh)
NO (4) NO323699B1 (zh)
NZ (2) NZ519730A (zh)
PE (1) PE20010963A1 (zh)
PL (2) PL200413B1 (zh)
PT (2) PT1261606E (zh)
RU (1) RU2297415C2 (zh)
SG (1) SG130939A1 (zh)
SI (2) SI1261606T1 (zh)
SK (1) SK287272B6 (zh)
SV (1) SV2002000245A (zh)
TR (2) TR200201636T2 (zh)
TW (2) TWI277615B (zh)
UA (1) UA73339C2 (zh)
UY (1) UY34152A (zh)
WO (1) WO2001047919A1 (zh)
ZA (1) ZA200204188B (zh)

Families Citing this family (246)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19962924A1 (de) 1999-12-24 2001-07-05 Bayer Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
US6710058B2 (en) 2000-11-06 2004-03-23 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Monocyclic or bicyclic carbocycles and heterocycles as factor Xa inhibitors
DE10105989A1 (de) 2001-02-09 2002-08-14 Bayer Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE10129725A1 (de) * 2001-06-20 2003-01-02 Bayer Ag Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone
AU2002367959A1 (en) * 2001-10-18 2003-12-31 Michigan State University Process for the preparation of oxazolidinones and method of use thereof
DE10152460A1 (de) * 2001-10-24 2003-05-08 Bayer Ag Stents
US7022705B2 (en) 2001-10-25 2006-04-04 Astrazeneca Ab Isoxazoline derivatives useful as antimicrobials
AU2003220222A1 (en) 2002-03-13 2003-09-29 Signum Biosciences, Inc. Modulation of protein methylation and phosphoprotein phosphate
DE10300111A1 (de) * 2003-01-07 2004-07-15 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung von 5-Chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid
US7012088B2 (en) 2003-02-24 2006-03-14 Pharmacia & Upjohn Company Indolone oxazolidinones and derivatives thereof
DE10322469A1 (de) * 2003-05-19 2004-12-16 Bayer Healthcare Ag Heterocyclische Verbindungen
DE10336716A1 (de) * 2003-08-11 2005-03-10 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von N-Aryl-morpholinonen
DE10342570A1 (de) * 2003-09-15 2005-04-14 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung von 4-(4-Aminophenyl)-3-morpholinon
DE10355461A1 (de) 2003-11-27 2005-06-23 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung einer festen, oral applizierbaren pharmazeutischen Zusammensetzung
DE102004002044A1 (de) 2004-01-15 2005-08-04 Bayer Healthcare Ag Herstellverfahren
US7371743B2 (en) * 2004-02-28 2008-05-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Carboxylic acid amides, the preparation thereof and their use as medicaments
EP1571154A1 (en) * 2004-03-03 2005-09-07 Aventis Pharma Deutschland GmbH Beta-aminoacid-derivatives as factor Xa inhibitors
US7550499B2 (en) 2004-05-12 2009-06-23 Bristol-Myers Squibb Company Urea antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
RU2006143842A (ru) * 2004-05-13 2008-08-20 БЕРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ИНТЕРНАЦИОНАЛЬ ГмбХ (DE) Новые замещенные тиофенкарбоксамиды, их получение и их применение в качестве лекарственных средств
EP1748997A1 (de) * 2004-05-13 2007-02-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituierte thiophen-2-carbonsäureamide, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
US7696352B2 (en) * 2004-06-18 2010-04-13 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Factor Xa inhibitors
KR101195801B1 (ko) * 2004-06-18 2012-11-05 밀레니엄 파머슈티컬스 인코퍼레이티드 Ｘａ 인자 억제제
ATE429423T1 (de) * 2004-07-20 2009-05-15 Symed Labs Ltd Neue zwischenprodukte für linezolid und verwandte verbindungen
PE20060619A1 (es) * 2004-07-29 2006-07-11 Ferrer Int Derivados de oxazolidinona como antibacterianos
DE102004047840A1 (de) * 2004-09-29 2006-03-30 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue substituierte Thiophencarbonsäureamide, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004050283A1 (de) * 2004-10-15 2006-04-27 Lanxess Deutschland Gmbh 4-Aminophenyl-morpholinon-Derivate und deren Herstellung
US7645755B2 (en) 2004-10-22 2010-01-12 Janssen Pharmaceutical N.V. Inhibitors of c-fms kinase
US7662837B2 (en) 2004-10-22 2010-02-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Inhibitors of c-fms kinase
DE102004062475A1 (de) * 2004-12-24 2006-07-06 Bayer Healthcare Ag Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit modifizierter Freisetzung
JP2008527043A (ja) 2005-01-19 2008-07-24 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 血栓塞栓障害治療用のｐ２ｙ１受容体阻害剤としての２−フェノキシ−ｎ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピリジン−３−アミン誘導体および関連化合物
EP1685841A1 (en) 2005-01-31 2006-08-02 Bayer Health Care Aktiengesellschaft Prevention and treatment of thromboembolic disorders
US7923041B2 (en) 2005-02-03 2011-04-12 Signum Biosciences, Inc. Compositions and methods for enhancing cognitive function
US8221804B2 (en) 2005-02-03 2012-07-17 Signum Biosciences, Inc. Compositions and methods for enhancing cognitive function
DE102005018690A1 (de) * 2005-04-22 2006-10-26 Bayer Healthcare Ag Imino-oxazolidine und ihre Verwendung
US20060281788A1 (en) * 2005-06-10 2006-12-14 Baumann Christian A Synergistic modulation of flt3 kinase using a flt3 inhibitor and a farnesyl transferase inhibitor
US7714002B2 (en) 2005-06-27 2010-05-11 Bristol-Myers Squibb Company Carbocycle and heterocycle antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
WO2007002584A1 (en) 2005-06-27 2007-01-04 Bristol-Myers Squibb Company Linear urea mimics antagonists of p2y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
EP1899299B1 (en) 2005-06-27 2010-10-20 Bristol-Myers Squibb Company C-linked cyclic antagonists of p2y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
MX2007016501A (es) 2005-06-27 2008-03-06 Squibb Bristol Myers Co Antagonistas heterociclicos n-enlazados del receptor de p2y1, utiles en el tratamiento de condiciones tromboticas.
PE20070171A1 (es) 2005-06-30 2007-03-08 Boehringer Ingelheim Int GLICINAMIDAS SUSTITUIDAS CON EFECTO ANTITROMBOTICO E INHIBIDOR DEL FACTOR Xa
WO2007007588A1 (ja) * 2005-07-08 2007-01-18 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 平面性を有する環状基を母核とする化合物
US20070032473A1 (en) * 2005-07-19 2007-02-08 Kai Gerlach Substituted amides and their use as medicaments
AR057976A1 (es) * 2005-08-29 2008-01-09 Boehringer Ingelheim Int Biarilos sustituidos y su uso como medicamentos.
DE102005045518A1 (de) 2005-09-23 2007-03-29 Bayer Healthcare Ag 2-Aminoethoxyessigsäure-Derivate und ihre Verwendung
DE102005047561A1 (de) 2005-10-04 2007-04-05 Bayer Healthcare Ag Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit schneller Wirkstofffreisetzung
KR101364400B1 (ko) * 2005-10-04 2014-02-17 바이엘 인텔렉쳐 프로퍼티 게엠베하 5-클로로-ｎ-(｛(5ｓ)-2-옥소-3-［4-(3-옥소-4-모르폴리닐)-페닐］-1,3-옥사졸리딘-5-일｝-메틸)-2-티오펜 카르복사미드의 신규 다형체 및 무정형 형태
DE102005047564A1 (de) * 2005-10-04 2007-05-31 Bayer Healthcare Ag Amorphe Form von 5-Chlor-N-({(5S)2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl)-methyl)-2-thiophencarboxamid
DE102005047558A1 (de) * 2005-10-04 2008-02-07 Bayer Healthcare Ag Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone zur Prophylaxe und Behandlung von cerebralen Durchblutungsstörungen
DE102005048824A1 (de) * 2005-10-10 2007-04-12 Bayer Healthcare Ag Behandlung und Prophylaxe von Mikroangiopathien
NZ595182A (en) 2005-10-18 2012-12-21 Janssen Pharmaceutica Nv Pharmaceutical uses of 4-cyano-1H-imidazole-2-carboxylic acid { 2-cyclohex-1-enyl-4-[1-(2-dimethylamino-acetyl)-piperidin-4-yl]-phenyl} -amide
US7962847B2 (en) * 2005-10-20 2011-06-14 International Business Machines Corporation Method for providing dynamic process step annotations
DE102005052174A1 (de) * 2005-11-02 2007-06-06 Bayer Healthcare Ag Phenylen-bis-oxazolidin-Derivate und ihre Verwendung
JP2007154330A (ja) * 2005-12-01 2007-06-21 Nippon Paper Industries Co Ltd 印刷用塗工紙
CA2635262C (en) * 2005-12-30 2011-08-16 Merck & Co., Inc. 1, 3-oxazolidin-2-one derivatives useful as cetp inhibitors
DE102006007146A1 (de) 2006-02-16 2007-08-23 Bayer Healthcare Ag Aminoacyl-Prodrugs
EP2181993A1 (en) * 2006-03-31 2010-05-05 Research Foundation Itsuu Laboratory Antimicrobial oxazolidinone derivatives
CN101610768B (zh) 2006-04-20 2012-03-21 詹森药业有限公司 抑制c kit激酶的方法
US8697716B2 (en) 2006-04-20 2014-04-15 Janssen Pharmaceutica Nv Method of inhibiting C-KIT kinase
NZ572201A (en) 2006-04-20 2011-09-30 Janssen Pharmaceutica Nv Inhibitors of c-fms kinase
ATE510832T1 (de) 2006-04-20 2011-06-15 Janssen Pharmaceutica Nv Heterocyclische verbindungen als c-fms- kinasehemmer
ES2565238T3 (es) 2006-04-20 2016-04-01 Janssen Pharmaceutica N.V. Inhibidores de la c-fms quinasa
BRPI0711296A2 (pt) 2006-05-05 2011-08-23 Millennium Phamaceutical Inc inibidores de fator xa
DE102006025319A1 (de) * 2006-05-31 2007-12-06 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Substituierte Heterozyklen und ihre Verwendung
DE102006025314A1 (de) * 2006-05-31 2007-12-06 Bayer Healthcare Ag Arylsubstituierte Heterozyklen und ihre Verwendung
DE102006034916A1 (de) * 2006-07-28 2008-01-31 Bayer Healthcare Ag Beschichtung künstlicher Oberflächen von medizinischen Hilfsmitteln und Geräten sowie Reinigung und/oder Vorbehandlung von Kathetern und anderen medizinischen Hilfsmitteln und Geräten
DE102006039589A1 (de) * 2006-08-24 2008-03-06 Bayer Healthcare Ag Aminoacyl-Prodrugs II
US7960569B2 (en) 2006-10-17 2011-06-14 Bristol-Myers Squibb Company Indole antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
DE102006051625A1 (de) * 2006-11-02 2008-05-08 Bayer Materialscience Ag Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone
WO2008076805A2 (en) 2006-12-15 2008-06-26 Bristol-Myers Squibb Company Arylpropionamide, arylacrylamide, arylpropynamide, or arylmethylurea analogs as factor xia inhibitors
PE20081775A1 (es) 2006-12-20 2008-12-18 Bristol Myers Squibb Co Compuestos macrociclicos como inhibidores del factor viia
AU2008205093A1 (en) * 2007-01-05 2008-07-17 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Factor Xa inhibitors
JPWO2008120655A1 (ja) * 2007-03-30 2010-07-15 株式会社医薬分子設計研究所 Ｉ型１１βヒドロキシステロイド脱水素酵素阻害活性を有するオキサゾリジノン誘導体
DE102007018662A1 (de) 2007-04-20 2008-10-23 Bayer Healthcare Ag Oxazolidinone zur Behandlung und Prophylaxe von pulmonaler Hypertonie
MX2009011089A (es) 2007-04-23 2009-10-30 Sanofi Aventis Derivados de quinolina-carboxamida en calidad de antagonistas de p2y12.
WO2008140220A1 (en) * 2007-05-09 2008-11-20 Legochem Bioscience Ltd. Fxa inhibitors with cyclic amidines as p4 subunit, processes for their preparations, and pharmaceutical compositions and derivatives thereof
KR101009594B1 (ko) 2007-05-09 2011-01-20 주식회사 레고켐 바이오사이언스 Ｐ4 위치에 사이클릭 아미딘을 가지는 ＦＸａ 저해제, 이의유도체, 제조방법 및 이를 함유하는 의약 조성물
DE102007028406A1 (de) * 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE102007028407A1 (de) * 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE102007028319A1 (de) * 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE102007028318A1 (de) 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Oxazolidinone zur Behandlung und Prophylaxe von Sepsis
DE102007028320A1 (de) 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
WO2009018807A1 (de) * 2007-08-06 2009-02-12 Schebo Biotech Ag Oxazolidinone als faktor xa- inhibitoren, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in der therapie
DE102007037373A1 (de) 2007-08-06 2009-02-19 Schebo Biotech Ag Neue Pharmazeutika, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in der Therapie
US20090076264A1 (en) * 2007-09-15 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched rivaroxaban
WO2009044777A1 (ja) 2007-10-02 2009-04-09 Research Foundation Itsuu Laboratory ７員ヘテロ環を有するオキサゾリジノン誘導体
JO3240B1 (ar) 2007-10-17 2018-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv c-fms مثبطات كيناز
US8741890B2 (en) 2007-11-15 2014-06-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted amides, manufacturing and use thereof as medicaments
AU2008335922A1 (en) * 2007-12-11 2009-06-18 Bayer Intellectual Property Gmbh Oxazolidinones for the treatment and/or prophylaxis of heart failure
EP2238128B1 (en) 2007-12-26 2012-08-22 Sanofi Heterocyclic pyrazole-carboxamides as p2y12 antagonists
US9486441B2 (en) 2008-04-21 2016-11-08 Signum Biosciences, Inc. Compounds, compositions and methods for making the same
DE102008028071A1 (de) 2008-06-12 2009-12-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Neue Cokristall-Verbindung von Rivaroxaban und Malonsäure
EP2138178A1 (en) * 2008-06-28 2009-12-30 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Oxazolidninones for the treatment fo chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and/or asthma
KR100898361B1 (ko) * 2008-07-03 2009-05-20 주식회사 레고켐 바이오사이언스 Ｐ4 위치에 사이클릭 아미독심 또는 사이클릭 아미드라존기를 가지는 ＦＸａ 저해제, 이의 유도체, 제조방법 및이를 함유하는 의약 조성물
EP2140866A1 (en) * 2008-07-04 2010-01-06 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Oxazolidinones for the treatment of inflammatory conditions of the gastrointestinal tract
RU2011104360A (ru) 2008-07-08 2012-08-20 Рациофарм ГмбХ (DE) Фармацевтические соединения, содержащие 5-хлор-n-({(5s)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)-фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}-митил)-2-тиофенкарбоксамид
KR101023174B1 (ko) * 2008-09-24 2011-03-18 주식회사 레고켐 바이오사이언스 사이클릭 아미독심 또는 사이클릭 아미드라존 기를 가지는 신규한 옥사졸리디논 유도체 및 이를 함유하는 의약 조성물
US20100168111A1 (en) * 2008-12-31 2010-07-01 Apotex Pharmachem Inc. Polymorphic form of 5 chloro n {[(5s) 2 oxo 3 [4 (3 oxomorpholin 4 yl)phenyl]oxa-zolidin 5 yl]-methyl}thiophene 2 carboxamide
MA32998B1 (fr) * 2009-01-30 2012-01-02 Glaxosmithkline Llc Chlorhydrate de n-{(1-s)-2-amino-1-[(3-fluorophényl) méthyl]éthyl}-5-chloro-4-(4-chloro-1-methyl-1h-pyrazol-5-yl)-2-thiophènecarboxamide cristallin
US7816355B1 (en) 2009-04-28 2010-10-19 Apotex Pharmachem Inc Processes for the preparation of rivaroxaban and intermediates thereof
EA035562B1 (ru) 2009-06-18 2020-07-08 Крка, Товарна Здравил, Д. Д., Ново Место Способ получения твердой фармацевтической композиции, содержащей ривароксабан
EP2266541A1 (en) 2009-06-18 2010-12-29 Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Solid pharmaceutical composition comprising rivaroxaban
KR101037051B1 (ko) 2009-07-08 2011-05-26 주식회사 레고켐 바이오사이언스 (ｓ)-5-클로로-ｎ-((3-(4-(5,6-다이하이드로-4ｈ-1,2,4-옥사다이아진-3-일)페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일)메틸)싸이오펜-2-카르복사미드 유도체의 제조방법
KR101037052B1 (ko) * 2009-07-08 2011-05-26 주식회사 레고켐 바이오사이언스 5-클로로-ｎ-(((5ｓ)-2-옥소-3-(4-(5,6-디하이드로-1,2,4-트리아진-1(4ｈ)-일)페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드 유도체의 제조방법 및 그 제조중간체
PL2459555T3 (pl) 2009-07-31 2022-03-28 Krka, D.D., Novo Mesto Sposoby krystalizacji rywaroksabanu
EP2308472A1 (en) 2009-10-06 2011-04-13 ratiopharm GmbH Pharmaceutical compositions comprising rivaroxaban
US20120231076A1 (en) 2009-10-06 2012-09-13 Ratiopharm Gmbh Pharmaceutical compositions comprising rivaroxaban
WO2011061760A1 (en) * 2009-11-18 2011-05-26 Cadila Healthcare Limited Novel antithrombotic agents
JP5796872B2 (ja) 2009-12-17 2015-10-21 ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッドＭｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． 第Ｘａ因子阻害剤の結晶性塩
US8742120B2 (en) 2009-12-17 2014-06-03 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods of preparing factor xa inhibitors and salts thereof
EP2521723A1 (en) 2010-01-04 2012-11-14 Enantia, S.L. Process for the preparation of rivaroxaban and intermediates thereof
EA015918B1 (ru) 2010-03-03 2011-12-30 Дмитрий Геннадьевич ТОВБИН УРЕТАНЫ, МОЧЕВИНЫ, АМИДЫ И РОДСТВЕННЫЕ ИНГИБИТОРЫ ФАКТОРА Xa
EP2354128A1 (en) * 2010-02-10 2011-08-10 Sandoz Ag Method for the preparation of rivaroxaban
BR112012019925B1 (pt) 2010-02-11 2022-06-14 Bristol-Myers Squibb Company Macrociclos como inibidores do fator xia
DE102010018299A1 (de) 2010-04-23 2011-10-27 Archimica Gmbh Verfahren zur Herstellung von 4-(4-Aminophenyl)-morpholin-3-on
DE102010028362A1 (de) 2010-04-29 2011-11-03 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Herstellverfahren
KR101799429B1 (ko) * 2010-05-03 2017-11-21 에스케이바이오팜 주식회사 신경 세포 사멸 또는 신경 퇴화를 억제하기 위한 약학적 조성물
EP2388260A1 (de) 2010-05-21 2011-11-23 Archimica GmbH Herstellungsverfahren für einen Inhibitor eines Blutgerinnungsfaktors
CN102311400A (zh) * 2010-06-29 2012-01-11 翔真生物科技股份有限公司 制备5-左旋-氨甲基-3-芳基-2-恶唑烷酮类的方法
EP2404920A1 (en) 2010-07-06 2012-01-11 Sandoz AG Crystalline form of Rivaroxaban dihydrate
US20130253187A1 (en) * 2010-09-14 2013-09-26 Medichem, S.A. Process for Determining the Suitability for Distribution of a Batch of Thiophene-2-Carboxamide Derivative
CZ2010714A3 (cs) 2010-09-30 2012-04-11 Farmak, A. S. Zpusob výroby 2-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinyl)fenyl]-1,3oxazolidin-5-yl}methyl)-1H-isoindol-1,3(2H)-dionu ve vysoké optické cistote
WO2012051692A1 (en) 2010-10-18 2012-04-26 Apotex Pharmachem Inc. Processes for the preparation of rivaroxaban and intermediates thereof
CN102464658B (zh) * 2010-11-03 2014-04-16 天津药物研究院 噁唑烷酮衍生物及其制备方法和用途
DE102010063127A1 (de) 2010-12-15 2012-06-21 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Flüssige, oral applizierbare pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend 5-Chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid
CA2824885A1 (en) 2011-01-19 2012-07-26 Bayer Intellectual Property Gmbh Binding proteins to inhibitors of coagulation factors
CN102199150A (zh) * 2011-04-01 2011-09-28 中国药科大学 光学活性噁唑烷酮类衍生物及其制备方法与在制药中的用途
US9221771B2 (en) 2011-04-11 2015-12-29 Sandoz Ag Method for the preparation of substituted oxazolidinones
EP2705028B1 (en) 2011-05-06 2019-08-21 Egis Gyógyszergyár Zrt. Process for the preparation of a rivaroxaban and intermediates formed in said process
WO2012156983A1 (en) * 2011-05-16 2012-11-22 Symed Labs Limited Processes for the preparation of 5-chloro-n-({(5s)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl) phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2-thiophenecarboxamide
ES2395304B1 (es) * 2011-05-20 2014-01-16 Interquim, S.A. Procedimiento de obtención de una tiofen-2-carboxamida.
CN102796092B (zh) * 2011-05-24 2015-04-08 北大方正集团有限公司 噁唑烷酮衍生物及其制备方法和应用
CN102796091A (zh) * 2011-05-24 2012-11-28 北大方正集团有限公司 取代的噁唑烷酮化合物及其制备方法和应用
CN102320988B (zh) * 2011-06-03 2014-04-09 中国科学院上海有机化学研究所 4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮中间体酰胺、合成方法和用途
CN102827154B (zh) * 2011-06-14 2015-04-22 上海科胜药物研发有限公司 一种合成利伐沙班中间体4-{4-[(5s)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1,3-恶唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮的方法
TW201319068A (zh) 2011-08-05 2013-05-16 必治妥美雅史谷比公司 作為ｘｉａ因子抑制劑之環狀ｐ１接合劑
TW201311689A (zh) 2011-08-05 2013-03-16 必治妥美雅史谷比公司 作為因子ｘｉａ抑制劑之新穎巨環化合物
WO2013098833A2 (en) 2011-09-08 2013-07-04 Cadila Healthcare Limited Processes and intermediates for preparing rivaroxaban
EP2573084A1 (en) 2011-09-22 2013-03-27 Enantia, S.L. Novel crystalline forms of rivaroxaban and processes for their preparation
WO2013046211A1 (en) * 2011-09-27 2013-04-04 Symed Labs Limited Processes for the preparation of 5-chloro-n-({(5s)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl) phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2-thiophene-carboxamide and intermediates thereof
WO2013053739A1 (en) 2011-10-10 2013-04-18 Laboratorios Lesvi, S. L. Process for preparing factor xa inhibitors
HU230734B1 (hu) 2011-10-10 2017-12-28 EGIS Gyógyszergyár Nyrt Gyógyászati készítmény előállítására alkalmazható rivaroxaban kokristályok
WO2013054275A1 (en) * 2011-10-11 2013-04-18 Council Of Scientific & Industrial Research Sila analogs of oxazolidinone derivatives and synthesis thereof
KR101937514B1 (ko) 2011-10-14 2019-01-10 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 인자 xia 억제제로서의 치환된 테트라히드로이소퀴놀린 화합물
EP2899183B1 (en) 2011-10-14 2018-09-19 Bristol-Myers Squibb Company Substituted Tetrahydroisoquinoline Compounds as Factor Xia Inhibitors
ES2579832T3 (es) 2011-10-14 2016-08-17 Bristol-Myers Squibb Company Compuestos de tetrahidroisoquinolina sustituida como inhibidores del factor XIa
CN102408420B (zh) * 2011-10-19 2014-10-22 汕头经济特区鮀滨制药厂 一种利伐沙班及其中间体的制备方法以及中间体化合物
WO2013121436A2 (en) 2012-02-06 2013-08-22 Megafine Pharma (P) Ltd A process for preparation of rivaroxaban and intermediates thereof
CZ2012111A3 (cs) 2012-02-16 2013-08-28 Zentiva, K.S. Zpusob prípravy rivaroxabanu zalozený na vyuzití (S)-epichlorhydrinu
CZ2012114A3 (cs) 2012-02-17 2013-02-20 Zentiva, K.S. Zpusob prípravy rivaroxabanu zalozený na úspore 1,1´ -karbonyldiimidazolu
CN103288814B (zh) 2012-02-24 2016-07-06 国药集团国瑞药业有限公司 一种利伐沙班中间体的制备方法
WO2013151719A2 (en) * 2012-04-05 2013-10-10 Scifluor Life Sciences, Llc Fluorinated oxazolidinone derivatives
JP2015514114A (ja) 2012-04-06 2015-05-18 インディアナ ユニバーシティー リサーチ アンド テクノロジー コーポレーションＩｎｄｉａｎａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ リバーロキサバンを調製するためのプロセス
WO2013156936A1 (en) 2012-04-16 2013-10-24 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of rivaroxaban and intermediates thereof
WO2013164833A1 (en) 2012-05-02 2013-11-07 Symed Labs Limited Improved process for preparing rivaroxaban using novel intermediates
IN2014DN10209A (zh) 2012-05-24 2015-08-07 Ranbaxy Lab Ltd
CN102746287B (zh) * 2012-06-21 2014-05-28 成都苑东药业有限公司 一种恶唑烷酮化合物及其制备方法
UY34856A (es) 2012-07-03 2013-12-31 Bayer Pharma AG Formas de presentación farmacéuticas que contienen 5-cloro-n-({(5s)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4- morfolinil)-fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}-metil)-2-tiofencarboxamida
CN102757424B (zh) * 2012-07-09 2014-10-15 云南大学 2-苄基取代苯并呋喃—咪唑盐类化合物及其制备方法
CN102746288B (zh) * 2012-07-24 2015-04-08 常州制药厂有限公司 一种抗凝血药及其关键中间体的制备方法
EP2882734B1 (en) 2012-08-03 2016-10-12 Bristol-Myers Squibb Company Dihydropyridone as factor xia inhibitors
PL2880026T3 (pl) 2012-08-03 2017-08-31 Bristol-Myers Squibb Company Dihydropirydon P1 jako inhibitory czynnika XIA
IN2015DN00659A (zh) 2012-08-07 2015-06-26 Janssen Pharmaceutica Nv
JOP20180012A1 (ar) 2012-08-07 2019-01-30 Janssen Pharmaceutica Nv عملية السلفنة باستخدام نونافلوروبوتانيسولفونيل فلوريد
CN103626749A (zh) * 2012-08-21 2014-03-12 苏州泽璟生物制药有限公司 取代的噁唑烷酮化合物和包含该化合物的药物组合物及其用途
US20150218145A1 (en) 2012-09-26 2015-08-06 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of rivaroxaban
CN103864773B (zh) * 2012-12-13 2017-03-15 北京藏卫信康医药研发有限公司 利伐沙班及其中间体的制备方法
EP2935255B1 (en) 2012-12-21 2017-08-16 Farma GRS, d.o.o. A process for preparation of rivaroxaban
EP2895176B1 (en) 2012-12-26 2016-10-19 Wanbury Limited Rivaroxaban intermediate and preparation thereof
CN105431429A (zh) * 2012-12-26 2016-03-23 Wanbury有限公司 取代的噁唑烷酮类的醛衍生物
WO2014155259A2 (en) * 2013-03-25 2014-10-02 Glenmark Pharmaceuticals Limited; Glenmark Generics Limited Process for the preparation of rivaroxaban
EP2978751B1 (en) 2013-03-25 2018-12-05 Bristol-Myers Squibb Company Tetrahydroisoquinolines containing substituted azoles as factor xia inhibitors
CN104098556B (zh) * 2013-04-09 2019-01-08 浙江九洲药物科技有限公司 一种利伐沙班的合成工艺
CN103242307B (zh) * 2013-05-17 2015-08-12 天津药物研究院有限公司 一种噁唑烷酮类衍生物晶型ⅰ及其制备方法和用途
WO2014183667A1 (zh) * 2013-05-17 2014-11-20 天津药物研究院 一种噁唑烷酮衍生物的乙酸溶剂化物及其制备方法和用途
UY35592A (es) 2013-06-03 2014-12-31 Bayer Pharma AG Benzoxazoles sustituidos
CN105431428A (zh) * 2013-06-03 2016-03-23 拜耳制药股份公司 取代的苯并噁唑
CA2914040A1 (en) * 2013-06-03 2014-12-11 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Triazolopyridines as thrombin inhibitors for the treatment of thromboembolic diseases
WO2015011617A1 (en) 2013-07-23 2015-01-29 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of rivaroxaban
IN2013MU02699A (zh) 2013-08-19 2015-06-19 Amneal Pharmaceuticals Llc
IN2014MU00072A (zh) 2014-01-08 2015-08-21 Wockhardt Ltd
IN2014CH00290A (zh) * 2014-01-23 2015-08-14 Symed Labs Ltd
EP3099687B1 (en) 2014-01-31 2018-07-04 Bristol-Myers Squibb Company Macrocycles with hetrocyclic p2' groups as factor xia inhibitors
NO2760821T3 (zh) 2014-01-31 2018-03-10
WO2015124995A1 (en) 2014-02-19 2015-08-27 Aurobindo Pharma Ltd Solid dosage forms of rivaroxaban
WO2015155307A1 (en) 2014-04-11 2015-10-15 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Pharmaceutical combinations of rivaroxaban and proton pump inhibitors
CN104974149B (zh) * 2014-04-14 2018-05-01 北大方正集团有限公司 一种利伐沙班的制备方法
CN105085371B (zh) * 2014-04-22 2017-06-16 北大方正集团有限公司 (s)‑{1‑(氯甲酸酯基)‑2‑[2‑(1,3‑二氧异吲哚)基]乙基}卤化盐及其制备方法
KR101499867B1 (ko) * 2014-04-22 2015-03-06 에스케이케미칼주식회사 활성 성분 (i) 함유 조성물 및 이의 제조 방법
CN105085370B (zh) * 2014-04-22 2017-04-12 北大方正集团有限公司 (s)‑1‑卤代‑2‑[2‑(1,3‑二氧异吲哚)基]乙基氯甲酸酯及其制备方法
EP2942058A1 (en) 2014-05-09 2015-11-11 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Pharmaceutical combinations of rivaroxaban and H2-receptor antagonists
CN104031036A (zh) * 2014-05-16 2014-09-10 南通常佑药业科技有限公司 一种利伐沙班的制备方法
JP2017516845A (ja) 2014-05-22 2017-06-22 ノース チャイナ ファーマシューティカル カンパニー リミテッド 血液凝固因子Ｘａ阻害剤としてのヒドラジド化合物
CN103980221B (zh) * 2014-05-26 2016-03-23 山东康美乐医药科技有限公司 4-（硝基苯基）-3-吗啉酮的制备方法及利用其制备利伐沙班的方法
DE102014108210A1 (de) 2014-06-11 2015-12-17 Dietrich Gulba Rodentizid
WO2015198259A1 (en) 2014-06-26 2015-12-30 Erregierre S.P.A. Process for the synthesis of rivaroxaban and intermediate for the production thereof
AU2015291467B2 (en) 2014-07-15 2019-01-24 Grunenthal Gmbh Substituted azaspiro(4.5)decane derivatives
TW201607923A (zh) 2014-07-15 2016-03-01 歌林達有限公司 被取代之氮螺環（４．５）癸烷衍生物
CN104086539A (zh) * 2014-07-17 2014-10-08 天津炜捷制药有限公司 一种利伐沙班的制备方法
WO2016030669A1 (en) 2014-08-25 2016-03-03 Cipla Limited Process for the preparation of rivaroxaban
NO2721243T3 (zh) 2014-10-01 2018-10-20
CN104356124A (zh) * 2014-10-30 2015-02-18 广东东阳光药业有限公司 噁唑烷酮类化合物及其组合物和用途
CN104402876A (zh) * 2014-11-25 2015-03-11 沈阳药科大学 噁唑烷酮类化合物及其应用
CN104478866B (zh) * 2014-12-05 2017-07-07 广东东阳光药业有限公司 噁唑烷酮类化合物及其在药物中的应用
CN104447728B (zh) * 2014-12-05 2017-01-04 广东东阳光药业有限公司 噁唑烷酮类化合物及其在药物中的应用
CN104478869B (zh) * 2014-12-05 2017-04-12 广东东阳光药业有限公司 噁唑烷酮类化合物及其在药物中的应用
CN104447729A (zh) * 2014-12-05 2015-03-25 广东东阳光药业有限公司 噁唑烷酮类化合物及其在药物中的应用
CN104530029B (zh) * 2014-12-09 2017-04-12 广东东阳光药业有限公司 作为Xa因子抑制剂的杂环化合物及其使用方法和用途
CN104497008B (zh) * 2014-12-09 2016-11-16 广东东阳光药业有限公司 取代噁唑烷酮类化合物及其使用方法和用途
CN104496978A (zh) * 2014-12-09 2015-04-08 广东东阳光药业有限公司 取代噁唑烷酮类化合物及其使用方法和用途
CN104530080B (zh) * 2014-12-10 2017-01-11 广东东阳光药业有限公司 噁唑烷酮类化合物及其在药物中的应用
CN104530031A (zh) * 2014-12-10 2015-04-22 广东东阳光药业有限公司 噁唑烷酮类化合物及其在药物中的应用
CN104530030A (zh) * 2014-12-10 2015-04-22 广东东阳光药业有限公司 噁唑烷酮类化合物及其在药物中的应用
CN105777734A (zh) * 2014-12-22 2016-07-20 常州方楠医药技术有限公司 一种利伐沙班中间体的合成方法
CN104557900A (zh) * 2014-12-23 2015-04-29 中国药科大学 噁唑烷酮类化合物及其制备方法与医药用途
CN105820161A (zh) * 2015-01-08 2016-08-03 常州方楠医药技术有限公司 一种利伐沙班中间体5-羟基甲基噁唑烷酮衍生物的合成方法
TR201501970A2 (en) 2015-02-19 2016-09-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Pharmaceutical combinations of dronedarone.
WO2016150785A1 (en) 2015-03-20 2016-09-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Bace1 inhibitors
WO2016150937A1 (en) 2015-03-25 2016-09-29 Lonza Ltd Method for preparation of thiophenecarbonyl chlorides
CN104926807B (zh) * 2015-06-04 2017-10-31 沈阳药科大学 一种利伐沙班相关物质“二胺”及其合成方法
CN108026083B (zh) 2015-06-19 2021-08-27 百时美施贵宝公司 作为因子xia抑制剂的二酰胺大环
CN114805365A (zh) 2015-07-29 2022-07-29 百时美施贵宝公司 携带非芳族p2,基团的因子xia新大环
JP6785838B2 (ja) 2015-08-05 2020-11-18 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 新規な置換グリシン誘導のｆｘｉａ阻害剤
US10112921B2 (en) 2015-11-04 2018-10-30 Lonza Ltd Method for preparation of thiophene-2-carbonyl chlorides with oxalyl chloride
CA3010726A1 (en) 2016-02-23 2017-08-31 Morgandane Scientific, LLC Method of treating patients coadministered a factor xa inhibitor and verapamil
CN109195973A (zh) 2016-03-02 2019-01-11 百时美施贵宝公司 具有因子xia抑制活性的二酰胺大环类化合物
WO2018001914A1 (en) 2016-06-28 2018-01-04 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Pharmaceutical capsule composition of rivaroxaban
CN106588905A (zh) * 2016-12-13 2017-04-26 重庆英斯凯化工有限公司 一种利伐沙班中间体的制备方法
US11034683B2 (en) 2017-01-04 2021-06-15 Unichem Laboratories Ltd Process for the preparation of rivaroxaban involving novel intermediate
CN107586291B (zh) * 2017-11-03 2019-08-20 梯尔希（南京）药物研发有限公司 一种利伐沙班代谢物5的合成方法
CN107857739A (zh) * 2017-11-14 2018-03-30 安徽华胜医药科技有限公司 一种氘代利伐沙班关键中间体及其制备方法
CN107857761A (zh) * 2017-11-14 2018-03-30 安徽华胜医药科技有限公司 一种氘代利伐沙班及其制备方法
CN108164519A (zh) * 2017-12-28 2018-06-15 江苏悦兴医药技术有限公司 利伐沙班工艺杂质的合成方法
EP3505160A1 (en) 2017-12-31 2019-07-03 Abdi Ibrahim Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Preparation of a solid pharmaceutical composition comprising rivaroxaban and production thereof
HU231119B1 (hu) 2018-01-12 2020-11-30 Richter Gedeon Nyrt. Eljárás 4-(4-aminofenil)morfolin-3-on előállítására
US10828310B2 (en) 2018-02-02 2020-11-10 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Reducing the risk of cardiovascular events
GB201807014D0 (en) 2018-04-30 2018-06-13 Univ Leeds Innovations Ltd Factor xlla inhibitors
CN108546265A (zh) * 2018-06-22 2018-09-18 苏州中联化学制药有限公司 一种利伐沙班中间体的合成方法
US10722486B2 (en) 2018-08-13 2020-07-28 Morgandane Scientific, LLC Method of treating patients with a factor Xa inhibitor, aspirin, and verapamil
CN110054621A (zh) * 2019-03-12 2019-07-26 浙江天宇药业股份有限公司 一种利伐沙班中间体的制备方法
CN110615756A (zh) * 2019-06-28 2019-12-27 南京红杉生物科技有限公司 1-(4-硝基苯基)哌啶-2-酮及其合成方法和应用
US11608320B2 (en) 2020-02-02 2023-03-21 Kuwait University Oxazolidinone hydroxamic acid derivatives
CN111253383A (zh) * 2020-03-27 2020-06-09 南京国星生物技术研究院有限公司 一种利伐沙班的合成方法
CN112159402B (zh) * 2020-10-28 2022-04-05 南京法恩化学有限公司 一种利伐沙班的制备方法
GB202102575D0 (en) 2021-02-23 2021-04-07 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Fixed-dose pharmaceutical compositions
EP4070658A1 (de) 2021-04-06 2022-10-12 BIORoxx GmbH Verwendung von blutgerinnungshemmenden verbindungen als rodentizide
GB202107722D0 (en) 2021-05-28 2021-07-14 Lunac Therapeutics Ltd Factor XIIA Inhibitors

Family Cites Families (75)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1035546B (de) 1955-02-16 1958-07-31 Max Ruf Torbegrenzung fuer Ballspiele
US2811555A (en) * 1955-05-02 1957-10-29 Eastman Kodak Co Reduction of 2-nitroso-5-diethylaminotoluene
US3279880A (en) * 1965-07-12 1966-10-18 Eastman Kodak Co Polyester textile material dyed with 1-hydroxy-4-n-p-(2'-pyrrolidonyl-1-) phenyl-amino anthraquinones
LU80081A1 (fr) 1977-08-26 1979-05-15 Delalande Sa Nouvelles hydroxymethyl-5 oxazolidinones-2,leur procede de preparation et leur application therapeutique
US4128654A (en) 1978-02-10 1978-12-05 E. I. Du Pont De Nemours And Company 5-Halomethyl-3-phenyl-2-oxazolidinones
US4500519A (en) * 1978-11-06 1985-02-19 Choay S.A. Mucopolysaccharides having biological properties, preparation and method of use
US4327725A (en) 1980-11-25 1982-05-04 Alza Corporation Osmotic device with hydrogel driving member
HU190072B (en) * 1983-03-11 1986-08-28 Biogal Gyogyszergyar,Hu Process for production of medical preparatives with sinergetic influence
NZ206600A (en) 1983-05-11 1987-01-23 Alza Corp Osmotic drug delivery device
US4765989A (en) 1983-05-11 1988-08-23 Alza Corporation Osmotic device for administering certain drugs
ES8506659A1 (es) 1983-06-07 1985-08-01 Du Pont Un procedimiento para la preparacion de nuevos derivados del amino-metil-oxooxazolidinil-benzeno.
ATE95176T1 (de) 1987-10-21 1993-10-15 Du Pont Merck Pharma Aminomethyl-oxo-oxazolidinyl-ethenylbenzenderivate, nuetzlich als antibakterielles mittel.
DE3822650A1 (de) 1988-07-05 1990-02-01 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4948801A (en) 1988-07-29 1990-08-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US5254577A (en) * 1988-07-29 1993-10-19 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
AU667198B2 (en) 1991-11-01 1996-03-14 Pharmacia & Upjohn Company Substituted aryl- and heteroarylphenyloxazolidinones useful as antibacterial agents
SK283420B6 (sk) 1992-05-08 2003-07-01 Pharmacia & Upjohn Company Antimikrobiálne oxazolidinóny obsahujúce substituované diazínové skupiny
US5349045A (en) * 1993-01-26 1994-09-20 United States Surgical Corporation Polymer derived from cyclic amide and medical devices manufactured therefrom
ES2134870T3 (es) * 1993-05-01 1999-10-16 Merck Patent Gmbh Antagonistas del receptor de adhesion.
US5688792A (en) * 1994-08-16 1997-11-18 Pharmacia & Upjohn Company Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials
DE4332384A1 (de) * 1993-09-23 1995-03-30 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-Antagonisten III
WO1996023788A1 (en) * 1995-02-03 1996-08-08 Pharmacia + Upjohn Company Hetero-aromatic ring substituted phenyloxazolidinone antimicrobials
HRP960159A2 (en) * 1995-04-21 1997-08-31 Bayer Ag Benzocyclopentane oxazolidinones containing heteroatoms
DE19524765A1 (de) 1995-07-07 1997-01-09 Boehringer Mannheim Gmbh Neue Oxazolidinonderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE69616366T2 (de) 1995-09-01 2002-07-04 Upjohn Co Phenyloxazolidinone mit einer c-c-bindung zu 4-8 gliedrigen heterocyclen
DK1019385T3 (da) 1995-09-15 2004-05-24 Upjohn Co Aminoaryloxazolidinon-N-oxider
DE19601264A1 (de) * 1996-01-16 1997-07-17 Bayer Ag Pyrido-annellierte Thienyl- und Furanyl-Oxazolidinone
HRP970049A2 (en) * 1996-02-06 1998-04-30 Bayer Ag New heteroaryl oxazolidinones
DE19604223A1 (de) 1996-02-06 1997-08-07 Bayer Ag Neue substituierte Oxazolidinone
GB9614238D0 (en) 1996-07-06 1996-09-04 Zeneca Ltd Chemical compounds
DE69731840T2 (de) 1996-07-15 2005-08-04 Sankyo Co., Ltd. Pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend CS-866 und Insulinresistenz verbessernde Mittel und deren Verwendung zur Behandlung von Arteriosklerose und Xanthom
US6273913B1 (en) 1997-04-18 2001-08-14 Cordis Corporation Modified stent useful for delivery of drugs along stent strut
CN1138765C (zh) 1997-05-30 2004-02-18 法玛西雅厄普约翰美国公司 带有硫代羰基功能基的噁唑烷酮抗菌剂
CN1211384C (zh) 1997-07-11 2005-07-20 法玛西雅厄普约翰美国公司 噻二唑基和噁二唑基苯基噁唑烷酮抗菌剂
DE19730847A1 (de) 1997-07-18 1999-01-28 Bayer Ag Tricyclisch substituierte Oxazolidinone
GB9715894D0 (en) 1997-07-29 1997-10-01 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives
DE19747261A1 (de) 1997-10-25 1999-04-29 Bayer Ag Osmotisches Arzneimittelfreisetzungssystem
PT1030852E (pt) 1997-11-12 2004-02-27 Upjohn Co Derivados de oxazolidinona e composicoes farmaceuticas
US6083967A (en) 1997-12-05 2000-07-04 Pharmacia & Upjohn Company S-oxide and S,S-dioxide tetrahydrothiopyran phenyloxazolidinones
DE19755268A1 (de) 1997-12-12 1999-06-17 Merck Patent Gmbh Benzamidinderivate
DE19802239A1 (de) 1998-01-22 1999-07-29 Bayer Ag Neue mit Bicyclen substituierte Oxazolidinone
US6239152B1 (en) 1998-01-23 2001-05-29 Pharmacia & Upjohn Company Oxazolidinone combinatorial libraries, compositions and methods of preparation
ATE346050T1 (de) 1998-01-27 2006-12-15 Aventis Pharma Inc Substituierte oxoazaheterocyclyl faktor xa hemmer
DE19805117A1 (de) 1998-02-09 1999-08-12 Bayer Ag Neue Oxazolidinone mit azolhaltigen Tricyclen
US20010029351A1 (en) 1998-04-16 2001-10-11 Robert Falotico Drug combinations and delivery devices for the prevention and treatment of vascular disease
BR9910443A (pt) 1998-05-18 2001-01-02 Upjohn Co Aperfeiçoamento da atividade de agentes antibacterianos de oxazolidinona usando-se derivados de arginina
DE19842753A1 (de) 1998-09-18 2000-03-23 Bayer Ag Agitationsunabhängige pharmazeutische Retardzubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6413981B1 (en) 1999-08-12 2002-07-02 Ortho-Mcneil Pharamceutical, Inc. Bicyclic heterocyclic substituted phenyl oxazolidinone antibacterials, and related compositions and methods
PE20010851A1 (es) 1999-12-14 2001-08-17 Upjohn Co Esteres del acido benzoico de oxazolidinonas que tienen un substituyente hidroxiacetilpiperazina
EA005567B1 (ru) 1999-12-21 2005-04-28 Фармация Энд Апджон Компани Оксазолидиноны, обладающие сульфоксиминовой функциональностью
DE19962924A1 (de) 1999-12-24 2001-07-05 Bayer Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
CN1413218A (zh) 1999-12-28 2003-04-23 味之素株式会社 天冬甜素衍生物的结晶
DE10105989A1 (de) 2001-02-09 2002-08-14 Bayer Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE10110438A1 (de) 2001-03-05 2002-09-19 Bayer Ag Substituierte 2-Oxy-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
DE10110747A1 (de) 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Ag Substituierte 2,6-Diamino-3,5-dicyano-4-aryl-pyridine und ihre Verwendung
DE10110754A1 (de) 2001-03-07 2002-09-19 Bayer Ag Substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
DE10115945A1 (de) 2001-03-30 2002-10-02 Bayer Ag Substituierte 2-Carba-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
DE10115922A1 (de) 2001-03-30 2002-10-10 Bayer Ag Cyclisch substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
DE10129725A1 (de) * 2001-06-20 2003-01-02 Bayer Ag Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone
DE10134481A1 (de) 2001-07-16 2003-01-30 Bayer Ag Substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-phenyl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
DE10152460A1 (de) 2001-10-24 2003-05-08 Bayer Ag Stents
DE10238113A1 (de) 2001-12-11 2003-06-18 Bayer Ag Substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-phenyl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
US20030161882A1 (en) 2002-02-01 2003-08-28 Waterman Kenneth C. Osmotic delivery system
DE10300111A1 (de) 2003-01-07 2004-07-15 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung von 5-Chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid
DE10355461A1 (de) 2003-11-27 2005-06-23 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung einer festen, oral applizierbaren pharmazeutischen Zusammensetzung
DE102004002044A1 (de) 2004-01-15 2005-08-04 Bayer Healthcare Ag Herstellverfahren
DE102004062475A1 (de) 2004-12-24 2006-07-06 Bayer Healthcare Ag Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit modifizierter Freisetzung
EP1685841A1 (en) 2005-01-31 2006-08-02 Bayer Health Care Aktiengesellschaft Prevention and treatment of thromboembolic disorders
US8007811B2 (en) 2005-02-14 2011-08-30 Epitopix, Llc Polypeptides and immunizing compositions containing gram positive polypeptides and methods of use
DE102005045518A1 (de) 2005-09-23 2007-03-29 Bayer Healthcare Ag 2-Aminoethoxyessigsäure-Derivate und ihre Verwendung
KR101364400B1 (ko) 2005-10-04 2014-02-17 바이엘 인텔렉쳐 프로퍼티 게엠베하 5-클로로-ｎ-(｛(5ｓ)-2-옥소-3-［4-(3-옥소-4-모르폴리닐)-페닐］-1,3-옥사졸리딘-5-일｝-메틸)-2-티오펜 카르복사미드의 신규 다형체 및 무정형 형태
DE102005047558A1 (de) 2005-10-04 2008-02-07 Bayer Healthcare Ag Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone zur Prophylaxe und Behandlung von cerebralen Durchblutungsstörungen
DE102005047561A1 (de) 2005-10-04 2007-04-05 Bayer Healthcare Ag Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit schneller Wirkstofffreisetzung
DE102005048824A1 (de) 2005-10-10 2007-04-12 Bayer Healthcare Ag Behandlung und Prophylaxe von Mikroangiopathien
KR101378695B1 (ko) * 2007-04-18 2014-03-31 삼성전자주식회사 통신 시스템에서의 훈련 시퀀스 코드 생성 방법 및 장치

Also Published As

Publication number Publication date
HK1103235A1 (en) 2007-12-14
UY34152A (es) 2013-02-28
LU91497I9 (zh) 2019-01-02
AU2004218729A1 (en) 2004-11-04
NZ519730A (en) 2005-02-25
HU226522B1 (en) 2009-03-30
AU775126C (en) 2005-09-01
NL300370I1 (nl) 2009-02-02
DOP2000000114A (es) 2002-07-15
BE2008C046I2 (zh) 2019-12-16
TR200401314T2 (tr) 2004-08-23
CZ20022202A3 (cs) 2002-11-13
BR0017050A (pt) 2002-11-05
HN2000000267A (es) 2001-06-13
MA25646A1 (fr) 2002-12-31
NO323699B1 (no) 2007-06-25
HUP0203902A2 (hu) 2003-03-28
PL200413B1 (pl) 2009-01-30
JP2005068164A (ja) 2005-03-17
SV2002000245A (es) 2002-01-15
TWI226330B (en) 2005-01-11
EP1526132A2 (de) 2005-04-27
CN1262551C (zh) 2006-07-05
HRP20020617A2 (en) 2004-12-31
NL300370I2 (nl) 2009-05-06
PL201121B1 (pl) 2009-03-31
CN1772751A (zh) 2006-05-17
PL355665A1 (en) 2004-05-04
FR08C0051I2 (fr) 2009-12-18
DE50009607D1 (de) 2005-03-31
US7576111B2 (en) 2009-08-18
LTPA2008018I1 (lt) 2021-04-12
SG130939A1 (en) 2007-04-26
KR20070094672A (ko) 2007-09-20
GT200000216A (es) 2002-06-12
MXPA02006241A (es) 2003-01-28
IL205242A0 (en) 2011-07-31
IL205242A (en) 2011-12-29
PE20010963A1 (es) 2001-11-10
SI1261606T1 (zh) 2005-08-31
CO5251440A1 (es) 2003-02-28
CA2396561A1 (en) 2001-07-05
RU2002120456A (ru) 2004-01-10
US8530505B2 (en) 2013-09-10
PT1526132E (pt) 2014-04-15
SI1526132T1 (sl) 2014-07-31
AU775126B2 (en) 2004-07-15
US20080200674A1 (en) 2008-08-21
RU2297415C2 (ru) 2007-04-20
US20150166568A1 (en) 2015-06-18
EP1261606A1 (de) 2002-12-04
KR20070044075A (ko) 2007-04-26
AR032436A1 (es) 2003-11-12
BR0017050B1 (pt) 2012-06-12
HRP20020617B1 (en) 2006-09-30
ES2237497T3 (es) 2005-08-01
US7157456B2 (en) 2007-01-02
HUP0203902A3 (en) 2003-07-28
EP1526132B1 (de) 2014-03-12
ZA200204188B (en) 2003-05-27
JP4143297B2 (ja) 2008-09-03
CY2008019I2 (el) 2009-11-04
MY140488A (en) 2009-12-31
HRP20060251A2 (en) 2006-12-31
EE200200341A (et) 2003-10-15
IL149896A0 (en) 2002-11-10
NO20070981L (no) 2002-08-14
EE05169B1 (et) 2009-06-15
SK9082002A3 (en) 2003-04-01
CZ301432B6 (cs) 2010-03-03
CN1434822A (zh) 2003-08-06
NO2021009I1 (no) 2021-02-25
TW200422299A (en) 2004-11-01
CN100549008C (zh) 2009-10-14
BG65683B1 (bg) 2009-06-30
US20080090815A1 (en) 2008-04-17
US8129378B2 (en) 2012-03-06
DK1526132T3 (da) 2014-06-16
US20060258724A1 (en) 2006-11-16
DOP2008000001A (es) 2010-01-15
US20130005701A1 (en) 2013-01-03
FR08C0051I1 (zh) 2008-10-17
DK1261606T3 (da) 2005-05-09
LTC1261606I2 (lt) 2021-05-10
HRP20060251B1 (hr) 2016-08-12
KR20020067569A (ko) 2002-08-22
WO2001047919A9 (de) 2002-12-19
WO2001047919A1 (de) 2001-07-05
NO2009001I2 (zh) 2010-05-11
JP2003519141A (ja) 2003-06-17
DE19962924A1 (de) 2001-07-05
NO20023043D0 (no) 2002-06-21
NO20023043L (no) 2002-08-14
CU23208A3 (es) 2007-06-20
LU91497I2 (fr) 2009-01-19
US20100137274A1 (en) 2010-06-03
CN1900074A (zh) 2007-01-24
KR100804932B1 (ko) 2008-02-20
CU23423B7 (es) 2009-09-08
PT1261606E (pt) 2005-07-29
AU2841401A (en) 2001-07-09
EP1261606B1 (de) 2005-02-23
UA73339C2 (en) 2005-07-15
HK1057556A1 (en) 2004-04-08
BG106825A (en) 2003-02-28
SK287272B6 (sk) 2010-05-07
NO2009001I1 (no) 2009-02-02
TR200201636T2 (tr) 2002-10-21
US7592339B2 (en) 2009-09-22
US8822458B2 (en) 2014-09-02
CA2396561C (en) 2008-10-14
CN1900074B (zh) 2012-07-11
ATE289605T1 (de) 2005-03-15
DE122009000014I1 (de) 2009-11-05
HK1092140A1 (en) 2007-02-02
CY1115117T1 (el) 2016-12-14
US7585860B2 (en) 2009-09-08
NZ537058A (en) 2006-04-28
ES2457021T3 (es) 2014-04-24
CY2008019I1 (el) 2009-11-04
JP5190173B2 (ja) 2013-04-24
US20030153610A1 (en) 2003-08-14
US20130316999A1 (en) 2013-11-28
EP1526132A3 (de) 2005-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI277615B (de) Substituted oxazolidinones and their use
TWI243164B (en) Acylated indanyl amines and their use as pharmaceuticals
AU2002344854B2 (en) Thiophene derivatives as antiviral agents for flavivirus infection
CA2624963A1 (en) Microangiopathy treatment and prevention
KR101046039B1 (ko) 프로판-1,3-디온 유도체 또는 그의 염
TW201021798A (en) Amide acetate derivative having inhibitory activity on endothelial lipase
KR20080059283A (ko) 뇌 순환 장애의 예방 및 치료를 위한 치환된옥사졸리디논을 포함하는 조합요법
TW200900397A (en) Tricyclic compounds as matrix metalloproteinase inhibitors
SA04250299B1 (ar) مشتقات 2- بيريدون تعمل كمثبطات لانزيم ايلاستيز النتروفيل واستخدامها
AU765072B2 (en) Heteroaryl amidines, methylamidines and guanidines as protease inhibitors, in particular as urokinase inhibitors
JP2010132680A (ja) Ｐｇｄ２受容体拮抗作用を有する化合物
AU5631499A (en) Novel amidine derivatives, their preparation and application as medicines and pharmaceutical compositions containing same
TWI294877B (zh)
TW200305396A (en) Cartilage extracellular matrix degradation
JP2007501823A (ja) ２−アミノ−５−ベンゾイルチアゾールなるｎｐｙアンタゴニスト
US20120252853A1 (en) Positive allosteric modulators of nicotinic acetylcholine receptor
TW200400026A (en) Use of substituted 3-phenyl-5-alkoxy-1,3,4-oxadiazol-2-ones for producing medicaments with an inhibitory effect on pancreatic lipase
TWI376377B (en) Heteroaryl-carboxylic acid (sulfamoyl alkyl) amide-derivatives as factor xa inhibitors
TW202339707A (zh) 含雜環的ｌｏｎｐ１抑制劑化合物、用途及方法
JP2010001289A (ja) ウレア構造を有する新規チオフェンジアミン誘導体
AU2004202422A1 (en) Substituted oxazolidinones and their use in the field of blood coagulation

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Expiration of patent term of an invention patent