TWI294877B

TWI294877B -

Info

Publication number: TWI294877B
Application number: TW090109406A
Authority: TW
Inventors: Watanabe Fumihiko
Original assignee: Shionogi & Co
Priority date: 2000-04-21
Filing date: 2001-04-19
Publication date: 2008-03-21
Also published as: CN1199956C; CN1436179A; AU4691601A; EP1277744A4; ZA200208307B; US20030203940A1; CA2406685C; WO2001083463A1; HUP0300619A3; AU2001246916B2; BR0110211A; PL203161B1; RU2275371C2; JP3974781B2; US6720343B2; NO20025035D0; US20040122066A1; KR100542780B1; NO20025035L; PL359415A1

Description

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1294877 A7 -— ___B7___ 五、發明說明（1 ) 技術領域本發明係關於一種含噚二唑環之磺醯胺衍生物爲有效成分之癌症治療或預防之醫藥組成物。背景技術細胞外基質由膠原、纖維黏連蛋白（fibronectin)、昆布胺酸（laminin)、蛋白多醣等所構成，具有組織支持機能、細胞增殖、分化、黏結等之角色。細胞外基質之分解中，活性中心含有金屬離子蛋白酶之金屬蛋白酶，特別爲基質金屬蛋白酶（matrixmetalloprotease ; MMP)。MMP 中被報導有 MMP-1至MMP-23之多的一族。開發MMP阻礙劑作爲抗癌劑係已在Chem. Rev. 1999,99,2735-2776 ' Current Pharmaceutical Design, 1999,5,787-819 等中記載。於癌症患者中MMP-2及MMP-9的活性增大，亦於 CANCER RESEARCH 53, 878-883, 1993、CANCER RESEARCH 53, 5365-5369, 1993 中記載。 MMP-9係由作爲免疫細胞之巨噬細胞或淋巴球等所產生，其生產量亦由細胞激素控制之事係已淸楚了解（參考 The Journal of Immunology 4159-4165, 1996 ' The Journal of Immunology 23 27-233 3)。該MMP-9被認爲關於所謂之巨噬細胞或淋巴球之細胞在細胞外基質破壞時，同時遊走於發炎部位或腫瘍部位。由此推測在過度強烈阻礙MMP-9時可能同時使免疫反應降低。具曙二唑環之磺醯胺衍生物具有MMP阻礙活性之事係記本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁)

1294877 A7 ____B7_五、發明說明（2 ) 載於 WO 99/04780。具MMP阻礙作用之磺醯胺衍生物多已知悉。發明揭示上述之具MMP阻礙活性之化合物已開發爲抗癌劑，但在作爲醫藥品上，仍期待較安全之方法開發高效性化合物。本發明人等有鑑於此，反複詳細硏討之結果，遂發現可成爲安全之高效性抗癌劑之具噚二唑環之磺醯胺衍生物。即本發明係 1)關於一般式（I)所示之化合物、其前藥、或其製藥上容許鹽、或其溶劑合物爲有效成分之爲癌症治療或預防之醫藥組成物。 N——O I R5—R4 - S〇2 - Y 人 COR1 (I) R3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^1· II ^1 ϋ ϋ β·1 « y i I n ϋ mlm I B^i i^i 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (式中，R1爲NHOH、羥基、或低級烷氧基； R2爲氫、可被取代之低級烷基、可被取代之芳基、可被取代之芳烷基、可被取代之雜芳基、或可被取代之雜芳烷基； R3爲氫、可被取代之低級烷基、可被取代之芳基、可被取代之芳烷基、可被取代之雜芳基、或可被取代之雜芳烷基； R4爲可被取代之丙炔基或可被取代之雜丙炔基； R5爲可被取代之芳基、可被取代之雜芳基、或可被取代 -4- % 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1294877 A7 B7 五、發明說明（3) 之非芳族雜環基）更詳細爲關於以下之2)〜6)。 2)—般式（Γ)所示之化合物、其前藥其溶劑合物。或其製藥上容許鹽或

R N——〇 !7 1〇 ~r9-S〇2-人OOR6 (Ι·) (式中，R6爲ΝΗΟΗ、羥基或低級烷氧基； R7爲氫、甲基、異丙基、異丁基、苄基、或吲哚-3-基甲基； R8爲氫或可被取代之低級烷基； R9爲伸苯基或2,5-伸噻吩基；R1()爲可被取代之噻吩基、可被取代之呋喃基、或可被取代之吡啶基） 3)式 CH.

S〇2—N COOH 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

S〇2—N COOH Η

S〇9—Ν COOH Η 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） .X0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1294877 A7 B7 五、發明說明（4) μ-η

S〇2—Ν XOOH

κι-π H3CO

S02—Ν ΧΟΟΗ Η 請先閱讀背 © 之注或

、COOH 事本頁經濟部智慧財產局員工消費合作社印製所示之化合物、其前藥、或其製藥上容許鹽、或其溶劑合物。 4) 含有2)或3)中記載之化合物爲有效成分之醫藥組成物。 5) 爲癌症治療或預防之4)所記載之醫藥組成物。 6) 爲癌轉移預防劑之4)所記載之醫藥組成物。 7) 爲製造治療癌症醫藥之2)或3)化合物之使用。 8) 以顯示2)或3)化合物之治療上效果的劑量投予包含人之哺乳動物所形成的治療哺乳動物癌症之方法。本說明書中，單獨或組合其他使用之「低級烷基」包含碳原子數1-8之直鏈或分支鏈1價之烴基。例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、異己基、正庚基、正辛基等。較佳爲（^_6院基，更佳爲Cu院基。本說明書中，「低級烯基」包含碳原子數爲2-8個，具有1或2個以上雙鍵之直鏈或分支鏈之1價烴基。例如乙本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1294877 A7 B7 五、發明說明（5 ) 烯基、烯丙基、丙烯基、巴豆稀基、異戊烯基、種種丁烯基異構體等。較佳爲C2_6烯基，更佳爲C2_4烯基。本說明書中，「低級炔基」包含碳原子數爲2-8個，具1 或2個以上之三鍵之直鏈或分支鏈之1價烴基，具雙鍵者亦佳。例如乙炔、2-丙炔、3-丁炔、4-戊炔、5-己炔基、6-庚炔基、7-辛炔基等。較佳爲C2_6炔基，更佳爲C2.4炔基。本說明書中，「環烷基」包含碳原子爲3-8個之環烷基。如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基。較佳爲C3_6之環烷基。本說明書中，單獨或組合其他使用之「芳基」包含單環狀或縮環狀芳族烴基。例如苯基、1-萘基、2-萘基、蒽基等。本說明書中，「芳烷基」爲上述「芳基」以上述「低級烷基」取代1或2個以上者，可能取代全部位置。例如苄基、苯乙基（如2-苯乙基等）、苯丙基（如3-苯丙基等）、萘甲基（如1-萘甲基、2-萘甲基等）、蒽甲基（如9-蒽甲基等）。較佳爲苄基、苯乙基。 R2與R3中之「芳烷基」較佳爲苄基。本說明書中單獨或組合其他使用之「雜芳基」，爲環內含1個以上任意選自氧、硫或氮之5-6員芳環，可爲環烷基、芳基、非芳族雜環或其他雜芳基縮合，可能縮合全部位置。例如吡咯基（如，1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基）、呋喃基（如，2-呋喃基、3-呋喃基）、噻吩基（如，2-噻吩基、 3-噻吩基）、咪唑基（如2-咪唑基、4-咪唑基）、吡咯唑基本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

^--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1294877 A7 B7 五、發明說明（6) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (如，1-吡咯唑基、3-吡咯唑基）、異噻唑基（如3-異噻唑基）、異噚唑基（如，3-異噚唑基）、噚唑基（如2-噚唑基）、噻唑基（如2-噻唑基）、吡啶基（如2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基）、吡哄基（如2-吡哄基）、嘧啶基（如2-嘧啶基、4·嘧啶基）、嗒畊基（3-嗒哄基）、四唑基（如1-H四唑基）、噚二唑基 (1，3,4-噚二唑基）、噻二唑基（如1,3,4-噻二唑基）、吲哄基（如 2- 吲畊基、6-吲畊基），異吲哚基（如2-異吲哚基）、吲哚基 (如1-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基）、吲唑基（如3-吲唑基）、嘌呤基（如8-嘌呤基）、喹哄基（如2-喹畊基）、異喹啉基（如3-異睦啉基）、睦啉基（如2-睡啉基、5-_啉基）、呔哄基（如1-呔哄基）、萘啶基（如2-萘啶基）、喹喏啉基（如2-喹喏啉基）、喹唑啉基（如2-喹唑啉基）、唑啉基（如3-唑啉塞）、喋啶基（如2-喋啶基）、咔唑基（如2-咔唑基、3-咔唑基）、菲啶基（如2-菲啶基、3-菲啶基）、吖啶基（如1-吖啶基、2-吖啶基）、二苯并呋喃基（如1-二苯并呋喃基、2-苯并呋喃基）、苯并咪唑基（如2-苯并咪唑基）、苯并異噚唑基（如 3- 苯并異噚唑基）、苯并噚唑基（如4-苯并噂唑基）、苯并異噻唑基（如3-苯并異噻唑基）、苯并噻唑基（如2-苯并噻唑經濟部智慧財產局員工消費合作社印製基）、苯并呋喃基（如3-苯并呋喃基）、苯并噻吩基（如2-噻吩基）。 R2中「雜芳基」較佳爲吲哚基、咪唑基。 R5中「雜芳基」較佳爲噻吩基、吡啶基、二苯并呋喃基、異噂唑基、四唑基、吡咯基。更佳爲2_噻吩基。本說明書中「雜芳烷基」爲上述「雜芳基」以上述「低本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1294877 A7 _______B7__ 五、發明說明（7 ) 級烷基」之任意位置取代1或2個以上者，可能取代全部位置。例如，噻唑甲基（如4-噻唑甲基）、噻唑乙基（如5-噻唑基-2-乙基）、苯并噻唑甲基（如（苯并噻唑-2-基）甲基）、吲哚甲基（如吲哚-3-基甲基）、咪唑甲基（如咪唑-5-基甲基）、苯并噻唑甲基（如2-苯并噻唑甲基）、吲唑甲基（如1-吲唑甲基）、苯并三唑甲基（如1-苯并三唑甲基）、苯并喹啉甲基（如 2-苯并喹啉甲基）、苯并咪唑甲基（如2-苯并咪唑甲基）、吡啶甲基（如4-吡啶甲基）。 R2中「雜芳烷基」較佳爲吲哚-3-基甲基、咪唑-5_基甲基。本說明書中，單獨或組合其他使用之「非芳族雜環」爲含環內1個以上任意選自氧、硫或氮之非芳族5_7員環，或其含2個以上縮合環者。例如，吡咯啶基（如1-吡咯啶基、 2-吡咯啶基）、吡咯基（如3-吡咯基）、咪唑啶基（如2-咪唑啶基）、咪唑基（如咪唑基）、吡唑啶基（如1-吡唑啶基、2-吡唑啶基）、吡唑基（如吡唑基）、六氫吡啶基（如六氫吡啶基、2-六氫吡啶基）、六氫吡畊基（如1-六氫吡畊基）、吲哚基（如1-吲哚基）、異吲哚基（如異吲哚基）、嗎福啉基（嗎福啉基、3-嗎福啉基）、4H-[1，2,4]噚二唑-5-酮、1，2,3,4-四氫-[1，8]-萘哄。 R5中「非芳族雜環」較佳爲吡唑啶基、六氫吡啶基、吡咯基、嗎福啉基。本說明書中「伸芳基」爲由上述「芳基」衍生之2價基。例如伸苯基、伸萘基。更詳細爲1，2-伸苯基、1，3-伸苯本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -,%w % 1294877 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（8 ) 基、1，4-伸苯基等。較佳爲ι，4-伸苯基。本說明書中「雜伸芳基」爲由上述「雜芳基」衍生之2 價基。例如伸噻吩基、伸呋喃基、伸吡啶基等。更詳細爲 2,5-伸噻吩基、2,5-伸呋喃基。較佳爲2,5-伸噻吩基。本說明書中「低級院氧基」爲甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基等。較佳爲甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基。更佳爲甲氧基及乙氧基。本說明書中單獨或組合其他使用之「醯基」，烷基部份爲具上述「低級烷基」之烷羰基，或芳基部分爲具上述「芳基」之芳羰基。例如，乙醯基、丙醯基、苯甲醯基等。「低級烷基」及「芳基」可由下述各取代基取代。本說明書中「低級烷硫基」爲甲硫基、乙硫基等。本說明書中「低級烷氧羰基」爲甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、異丙氧羰基等。本說明書中單獨或組合其他使用之「鹵低級烷基」爲上述「低級烷基」被上述鹵素取代1-8個，較佳1-5個。例如三氟甲基、三氯甲基、二氟乙基、三氟乙基、二氯乙基、三氯乙基等。較佳爲三氟甲基。本說明書中「鹵低級烷氧基」爲三氟甲氧基等。本說明書中「低級烷基磺醯基」爲甲基磺醯基、乙基磺醯基等。較佳爲甲基磺醯基。本說明書中「醯氧基」爲乙醯氧基、丙醯氧基、苯甲醯氧基等。 -1 0 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1294877 A7 __—_B7_ 五、發明說明（9 ) 本說明書中單獨或組合其他使用之「取代之胺基」爲上述之「低級烷基」、「芳烷基」、「雜芳烷基」或「醯基」中以1或2個取代之胺基。例如甲基胺、二甲基胺、乙基甲基胺、二乙基胺、戊基胺、乙醯基胺、苄基胺等。較佳爲甲基胺、二甲基胺、乙基甲基胺、二乙基胺、乙醯基胺。本說明書中，「取代之胺羰基」爲甲基胺羰基、二甲基胺羰基、乙基甲基胺羰基、二乙基胺羰基等。較佳爲二甲基胺羰基。本說明書中「可被取代之低級烷基」之取代基爲環烷基、羥基、低級烷氧基、氫硫基、低級烷硫基、鹵素、硝基、氰基、羧基 '低級烷氧羰基、鹵低級烷基、鹵低級烷氧基、未取代或取代之胺基、未取代或取代之胺羰基、醯基、醯氧基、可被取代之非芳族雜環、芳氧基（如苯氧基）、芳烷氧基（如苄氧基）、低級烷基磺醯基、胍基、偶氮基、可被取代之脲基（如脲基、N，-甲脲基）等。於全部可能位置上以1個以上取代。本說明書中之「可被取代之伸芳基」、「可被取代之雜伸芳基」 i 、「可被取代之芳基」、「可被取代之雜芳基」、「可被取代之非芳族雜環」、「可被取代之芳烷基」、「可被取代之雜芳烷基」、「可被取代之噻吩基」、可被取代之吡啶基」及「可被取代之呋喃基」中之取代基爲，可被取代之低級烷基、環烷基、低級烯基、低級炔基、羥基、低級烷氧基、氫硫基、低級烷硫基、鹵 -1 1 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1294877 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（10) 素、硝基、氰基、羧基、低級烷氧羰基、鹵低級烷基、鹵低級烷氧基、未取代或取代之胺羰基、醯基、醯氧基、可被取代之芳基、可被取代之雜芳基、可被取代之非芳族雜環、可被取代之芳烷基、低級烷基磺醯基、胍基、偶氮基或可被取代之脲基（如脲基、Ν’-甲脲基等）等。以1個以上取代於全部可能位置上。 R4中「可被取代之伸芳基」及「可被取代之雜伸芳基」，宜爲未取代者。取代基爲鹵素、硝基、氰基、低級烷氧基等。 R5中「可被取代之芳基」、「可被取代之雜芳基」及「可被取代之非芳族雜環」之取代基宜爲低級烷基、羥低級烷基、羥基、低級烷氧基、低級烷硫基、鹵素、硝基、羧基、鹵低級烷基、鹵低級烷氧基、未取代或取代之胺基、未取代或取代之胺羰基等。更佳爲鹵素、低級烷基。 R5中「可被取代之芳基」宜爲未取代之芳基，或以鹵素或低級烷基取代之芳基。 r1()中「可被取代之噻吩基」、「可被取代之吡啶基」及「可被取代之呋喃基」之取代基宜爲低級烷基及鹵素。一般式（Γ)之R1()宜爲2-噻吩基、或第5位置由低級烷基或鹵素取代之2-噻吩基。一般式（Γ)中，以R6爲羥基，R7爲甲基或異丙基，R8爲氫，R9爲2,5-伸苯基，R1()爲羥基、未取代之苯基或第4位置以鹵素或低級烷基取代之苯基所形成之化合物爲佳。實施發明之最佳形態 -12- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁)

訂i # 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1294877 A7 B7 五、發明說明（11) 本發明之化合物⑴可以W097/27174記載之方法及下& 方法合成。 h2n ⑼ 第2步驟 NOH R5-{ NH〇

(V)

-〇 Ν 一〇 Ο Γ

COOH

H (VII) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (式中，R2、R4及R5同前，Hal爲鹵素，R11爲羧基保護基。） (第1步驟）此步驟爲將爲起始原料之化合物（II)導入磺醯胺基衍生物 (IV)之步驟。可以同W097/27174(A法-第1步驟）之方法進行。 (第2步驟）此步驟爲使化合物（IV)與化合物（V)反應，構成噂二唑環之步驟。化合物（IV)以二伸乙基乙二醇二甲醚、甲苯等溶劑溶解，於0°C -30°C、較佳於0°C -20°C下添加草醯氯及Ν,Ν-二甲基醯胺，宜攪拌60-120分鐘。於化合物（V)及吡啶之二伸 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1294877 Α7 Β7 五、發明說明（12) 乙基乙二醇二甲醚、甲苯溶液中在冰冷下加入上述調製之鹽酸溶液，於〇°C -110°C下攪拌2-18小時，較佳爲2-3小時。以一般後處理即可得化合物（VI)。 (第三步驟）此步驟爲化合物（VI)之羧基保護基去保護而得化合物（VII) 之步驟。可以 Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green (John Wiley & Sons)等之方法進行。所謂「本發明化合物」包含製藥上容許鹽或其溶劑合物。如鹼金屬（鋰、鈉、鉀等）、鹼土族金屬（鎂、鈣等）、銨、有機鹽基及胺基酸與其鹽，或無機酸（鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸等）、及有機酸（醋酸、檸檬酸、蘋果酸、富馬酸、苄磺酸、對甲苯磺酸等）及其鹽、適當溶劑及溶劑合物。溶劑合物以水合物爲佳。其鹽及溶劑合物可以通常方式形成。形成水合物時可以任意數目之水分子配位。本發明亦包含本發明化合物之前藥。前藥爲具有化學上或代謝上可分解之基的本發明化合物之衍生物，由加溶劑分解或生理學條件下於生體中形成藥學活性之本發明化合物之化合物。選擇及製造適當前藥衍生物之方法例如爲 Design of Prodrugs, Elsevier, Amsterdam 1985 記載之方法 ° 本發明化合物在具羧基時，由起始之酸性化合物與適當乙醇反應而製造之酯衍生物，或起始之酸性化合物與適當之胺反應所製造之醯胺衍生物之前藥。前藥特別宜爲酯類，如甲酯、乙酯、正丙基酯、異丙基酯、正丁基酯、異丁基酯、第三丁基酯、嗎福啉基乙基酯、Ν，Ν·二乙基乙二醇醯胺 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁)

訂_丨經濟部智慧財產局員工消費合作社印製經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1294877 A7 _—______B7 _ 五、發明說明（13) 酯等。本發明化合物具羥基時，例如具羥基化合物與適當之鹵醯基或適當之酸酐反應製造之醯氧基衍生物之前藥。前藥特別宜爲醯氧基，如-OCOC2H5、-OCO(t-Bu)、-OC〇C15H31、-〇C〇（m-C〇〇Na-Ph)、-〇C〇CH2CH2C〇〇Na、-OC〇CH(NH2)CH3、-〇C〇CH2N(CH3)2。本發明化合物具胺基時，例如具胺基之化合物與適當之酸鹵化物或適當之混合酸酐反應所製成醯胺衍生物之前藥。前藥特別宜爲醯胺，如-NHCO(CH2)20CH3、-NHC〇CH(NH2)CH3 等。又本發明化合物之特定異構體並無限制，包含全部可能之異構體或外消旋體。本發明化合物全紀錄於下述之實施例中，具有選擇之 MMP-2阻礙活性及抗癌活性。又本發明化合物具有總蛋白結合率較低、於血中濃度高及使用未具P-450酵素阻礙成分之醫藥品的平均良好性質。本發明化合物以治療癌症爲目的投予人類時，可以散劑、顆粒劑、錠劑、膠囊劑、九劑、液劑等經口投予，或以注射劑、坐劑、經皮膚吸收劑、吸入劑等之非經口投予。又本化合物之有效量可視需要混合適當劑型之賦形劑、結合劑、濕潤劑、崩壞劑、潤滑劑等之醫藥用添加劑以作成醫藥製劑。爲注射劑時，與適當載體共同滅菌處理而作成製劑。投藥量因疾病狀況、投予路徑、患者年齢或體重而異，成人經口投藥時，通常爲每日0.1-100mg/kg，較佳爲1-20 mg/kg 〇 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1294877 A7 _B7_五、發明說明（14) 以下列舉實施例及實驗例更詳細說明本發明不限於此。實施例中使用以下符號。 Me爲甲基 Et爲乙基 n-Pr爲正丙基 i-Pr爲異丙基 n-Bu爲正丁基 i-Bu爲異丁基 t-Bu爲第三丁基 Ph爲苯基 Bn爲苄基 Indol-3-yl methyl爲ϋ弓丨味-3-基甲基 DMSO爲二甲基亞楓實施例實施例1 化合物（Α-1)之製備但本發明 HCI ^ /=χ 第1步驟 ^， Η2Ν^002Μθ + 於S〇2ci ► #-N八O〇2Me ^ Η 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 1 2 第2步驟 Ν-0

Α-1 1 6 - , 第3步驟 -S-N^C02Me -- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1294877 A7 B7 五、發明說明（1弓 (第1步驟） D-丙胺酸甲基酯鹽酸鹽（1)(8.2克’ 40.8毫莫耳）之水（100 毫升）溶液中加入冰冷下碳酸鈉（8.65克）及丙酮（80毫升）。再加入水（50毫升）及4-氯化磺醯基苯甲酸（2) (6克，27.2 毫莫耳），於冰冷下攪拌2小時。於反應液加入冰-2mol/L鹽酸，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。殘餘物以乙酸乙酯（丙酮）/己烷結晶化而得熔點197-199°C之目的物（3) (6.2克，產率 79.3%)。 IR(KBr，v max cm·1) 3500-2500, 3296, 3259, 1739, 1718, 1689, 1344, 1171. 屮雇R (DMS〇4 s ppm):丄 88 (d j = 7 2 取 3H)，3 42 & 3H)，3 以加肩， 7.88 (d; J = 8.4 Hz, 2H); 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.52 (cl, J = 8.7 Hz, 1H), 13.35 (br s, 1H).

[a]D + 23·1 ± 1·2 (c = 0.507, DMSO, 23 °C) 元素分析（CuHuNC^S)爲計算値：C ; 45.99，Η ; 4.56，N ; 4·88，S ; 11.16 實驗値：C ; 45.57，Η ; 4.40，N ; 4.87 ’ S ; 11.10 (第2步驟）化合物（3) (23.61克，82.2毫莫耳）之二伸乙基乙二醇二甲醚（240毫升）溶液中室溫下加入草醯氯（8.60毫升，98.6毫莫耳）及N，N-二甲基醯胺（0.2毫升），於室溫下攪拌80分鐘。於化合物（4) (12.34克，82.2毫莫耳）及吡啶（20毫升， 247毫莫耳）之二伸乙基乙二醇二甲醚（130毫升）溶液中，冰 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫才

訂---------%_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1294877 A7 B7 五、發明說明（16) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 冷下加入上述調製之氯酸溶液，於室溫下攪拌1·5小時，再於litre下攪拌1小時。放冷1小時至4〇°c，於上淸液中加入冰水（400毫升）攪拌1小時。過濾蒐集析出之結晶，水洗後，以乙酸乙酯溶解。將有機層依次以2mol/L鹽酸水溶液 (100毫升）、飽和碳酸氫鈉水溶液（1〇〇毫升）、飽和氯化鈉水溶液（100毫升）洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。殘餘物以乙酸乙酯/己烷結晶化而得熔點148-150°C之目的物（5) (22.64 克，產率 68.6%)。 IR(KBr, v max cm'1) 3440, 3284, 1743, 1346, 1169, 1133. Ή NMR (CDC13j δ ppm): 1.43 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 2.44 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 4.08 . _/ (m, 1H), 5.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.Q3 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.06 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.36 (d, J = 9.0 Hz, 2H) [a]D + 17.8 ± 1.2 (c = 0.505, DMSO, 24 °C) 元素分析（C19H19N305S；^ 計算値：C ; 56.84，H ; 44.77，N ; 10.47，S ; 7.99 實驗値：C ; 57.21，H ; 4.77，N ; 10.61，S ; 7·89 (第3步驟）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製化合物（5) (22·64克，56.40毫莫耳）之二甲基亞楓（230毫升）溶液中室溫下加入lmol/L氫氧化鈉水溶液（141毫升），攪拌18小時。過濾蒐集析出之鈉鹽，以乙酸乙酯（1〇〇毫升）洗淨。注入冰-2mol/L鹽酸（100毫升），以乙酸乙酯-四氫呋喃（10 : 1，300毫升、200毫升）萃取。有機層以飽和氯化鈉水溶液（2 X 200毫升）洗淨，無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。 -1 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1294877 A7 B7 五、發明說明（17) 殘餘物以乙醇/水結晶而得熔點200-203°C之目的物（6)(17.70 克，產率 81.0%)。 IR(KBr; v max cm1) 3240, 1726, 1346, 1151. Ή NMR (DMS〇-d6, δ ppm): 1.20 (d，J 二 7.5 Hz, 3H)，2.41 (s，3H)，3.87 (m，1H)， 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.01 (d., J = 8.1 Hz, 2H), 8.04 (d, J - 8.1 Hz, 2H), 8.36 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.48 (m, 1H), 12.80 (br s, 1H). [a]365 - 12.2 ± 1.0 (c = 0.502, DMSO, 24。〇元素分析（C18H17N305S)爲計算値：C ; 55.80，Η ; 4.42，N ; 10.85 實驗値：C ; 55.52，Η ; 4.46，N ; 10.81 實施例2 化合物（A-2)之製備 S ； 8.28 S ； 8.23 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) HCI f v 第1步驟 H2N^C02Me + H02C^J>-S02CI-- 6 2

O H02C-\/ N/-S'N^C02Me 〇H. 第2步驟

>0 N-〇〇 f 第3步驟 -S-N^C02Me -·· Ο H 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

A-2 /0 o f s-n"^co2h (第i步驟） D-苯基丙醯胺甲基酯鹽酸鹽（6) (18.12克，84毫莫耳）之-19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1294877 A7 ------B7 _ 五、發明說明（18) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 水（100毫升）溶液中加入冰冷下之2M碳酸鈉水溶液（6 1.25 毫升）及4-氯化磺醯基苯甲酸（2) (16.09克，70毫莫耳），於室溫下攪拌3小時。於反應液中注入冰-2mol/L鹽酸，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。殘餘物以丙酮/己烷結晶化而得熔點188-189°C之目的物（7) (21.56克，產率84.8%)。 IR(KBr，v max cm1) 3280, 2956, 1737, 1691，1428, 1346, 1284, 1166, 723 Ή NMR (DMSO-d6, δ ppm)·· 2.77(dd，J = 9.3, 13.5 Hz，1H)，2‘94 (dd，J = 5·7, 13.5 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 4.01 (dt; J = 6.0; 9.0 Hz, 1H), 7.08-7.23 (m, 5H)? 7.66 (d, J 二 8.4 Hz, 2H), 7.97 (d，J = 8.4 Hz, 2H), 8.69 (d, J = 9.0 Hz，1H)，13.38 (br s， ΊΗ) [a]D + 3.2 ± 0·9 (c = 0.505, DMSO, 24 0C) 元素分析（C17H17N06S)爲計算値：C ; 56.19，Η ; 4.72，N ; 3.85，S ; 8.82 實驗値：C ; 56.06，Η ; 4·57，N ; 3.93，S ; 8.75 (第2過程）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製化合物（7) (20.0克，55毫莫耳）之二伸乙基乙二醇二甲醚 (200毫升）溶液中加入草醯氯（5.76毫升，66毫莫耳），再加入二甲基醯胺（0.2毫升），於室溫下攪拌1小時。再另一容器中之苄醯胺肟（7.49克，55毫莫耳）之二伸乙基乙二醇二甲醚（75毫升）溶液中加入冰冷之吡啶（14.1毫升，165毫莫耳）。此於冰冷下加入首先調製之氯酸溶液’同溫下攪拌1 小時，再於ll〇°C攪拌2小時。將反應液放冷至室溫，於上淸液中加入冰水攪拌20分鐘後’濾過析出物。以二乙醚洗 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1294877 A7 _ B7 ___ 五、發明說明（19) 淨，以^酮/水結晶化而得熔點160-161°C之目的物（8) (16.5 克，產率64.9%)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) IR(KBr，v max cm·1) 3338, 1745, 1342, 1169 Ή NMR (CDC13, δ ppm): 2.99-3.14 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 4.29 (m, 1H), 5.19 (d, J =9.0 Hz，1H)，7.05-7.09 (m，2H), 7.23-7.26 (m，3H)，7.51-7.56 (m，3H)，7.89 (d， J = 8·7 Hz，2H)，8.16-8.19 (m，2H)，8.27 (d，J = 8.7 Hz，2H) [〇c]D — 6.8 ± 0.9。 (c = 0.509, DMSO, 24 °C) 元素分析（c24h21n3o5s)爲計算値：C ; 62.19，Η ; 4.57，N ; 9.07，S ; 6·92 實驗値：C ; 62·02，Η ; 4·52，N ; 8·95，S ; 6.96 (第3步驟）化合物（7) (4.41克，9.51毫莫耳）之二甲基亞風（85毫升）溶液中於室溫下加入lmol/L氫氧化鈉水溶液（28.5毫升）’ 攪拌24小時。濾過析出之鈉鹽，注入冰-2mol/L鹽酸，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。殘餘物以乙醇/水結晶化而得熔點 221-222°C 之目的物（8) (3.80 克，產率 88.8%)。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 IR(KBr，v max cm·1) 3286, 1720, 1350, 1167 NMR (DMSO-de, δ ppm): 2.74 (dd，J 二 9.6, 13.6 Hz，1Η), 3.00 (dd，J = 5.0， 13.8 Hz, 1H), 4.00 (m, 1H), 7.02-7.22 (m, 5H), 7.56-7.72 (m, 2H), 7.79 (cl, J = 7.8 Hz, 2H), 8.08-8.17 (m, 2H), 8.21 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 12.86 (br s, 1H) [a]D + 1·6 ± 0.9。 (c = 0.502, DMSO, 24.5 °C) -21 · · ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） " 1294877 A7 B7 五、發明說明（2Q)

HCI 兀素分析（C23H19N305S)爲計算値：C; 61.46，H; 4.26，N; 實驗値·· C ; 61.40，Η ; 4.15，N ; 實施例93 化合物（Α-93)之調製 9.35，S ; 7.13 9.41 ^ S ； 7.16 , 第1步驟 ^ 〇 ν H2N^C02Me + H02CH^ ^-S02CI -► H02CHf y-S-N^C02Me . W 0 Η 2 10 第2步驟第3步驟第4步驟 Μθ—~C〇2H 11 第5步驟 10 + 14

>-CONH, 12 N-O

MeOCN 13 /TTV N-Ο 卜 s NH〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 第6步驟

Me 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 ^-〇1/〇〇2η Α-93 (第1步驟）碳酸鈉（14.4克，135.9毫莫耳）之丙酮（100毫升）與水（100 毫升）之混合溶液中，室溫下加入D-頡胺酸甲基酯鹽酸鹽（9) (9.1克，45·3毫莫耳），其次加入冰冷之4-氯化磺醯基安息香酸（2) (10.0克，45.3毫莫耳），於室溫下攪拌1·5小時。於反應液中注入冰-2mol/L鹽酸，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和氯化鈉食鹽水洗淨，無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。殘餘物以乙酸乙酯/己烷爲1/3結晶化而得熔點213-215 22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1294877 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（21) °C 目的物（10)(9.84 克’產率 68.8%)。 IR (KBr, v max cm1) 3268, 2965, 1737, 1691，1430, 1344, 1284，1168 2H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 0.80 (t, J = 6.6 Hz, 6H), 1.93 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.60 (dd, J = 7.2, 9.3 Hz, 1H), 7.24-7.89 (m, 2H), 8.06-8.11 (m, 2H), 8.47 (d? J = 9.3 Hz, 1H) [〇c]d + 7.6 ± 1.0 (e = 0.502, DMSO, 25 0C) 元素分析（C13H17N06S · 0.1H2O)爲計算値：C ; 49.23，H ; 5.47，N ; 4.42，S ; 10·11 實驗値：C ; 49.17，H ; 5.36，N ; 4_39，S ; 10.30 (第2步驟） 5-甲基噻吩基-2-碳酸（11) (20.3克，143毫莫耳）之四氫呋喃（200毫升）溶液中順次加入冰冷下之N，N-二甲基醯胺（10 毫升）、草醯氯（18.4毫升，211毫莫耳），於室溫下攪拌4小時。於反應液中注入冰-28%氨水，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。殘餘物以乙酸乙酯/己烷爲1/3結晶化而得熔點162-163 °C之目的物（12) (19.61克，產率97.3%)。 IR (KBr, vmax cm1) 3374, 3170, 1658, 1608, 1469, .1396, 1376 Ή NMR (DMSO-de, δ ppm): 2.45 (s, 3H), 6.81 (dd, J = 1.2, 3.9 Hz, 1H), 7.27 (br s; 1H), 7.53 (d, J = 3.9 Hz; 1H), 7.84 (br s, 1H) -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

裝訂i Φ A7 1294877 B7___ 五、發明說明（22) 元素分析（C6H7NOS)爲 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 計算値：C ; 51.04，Η ; 5.00，N ; 9.92，s ; 22.71 實驗値：C ; 50.93，Η ; 4.86，Ν ; 9·81，S ; 22.67 (第3步驟）化合物（12) (19.0克，135毫莫耳）之甲苯（76毫升）懸浮液中室溫下加入亞硫醯氯（49.0毫升，675毫莫耳），於i〇〇°c 下攪拌7小時。於反應液中注入冰-飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。所得之油狀目的物（13) (22克）無須精製於下反應中使用。 Ή NMR (CDC13, δ ppm): 2.54 (cl, J = 0.6 Hz, 3H), 6.78 (m, 1H), 7.44 (d, J = 3.3 Hz? 1H) (第4步驟）化合物（13) (22克）與氯化羥基銨（11.3克，163毫莫耳）之乙醇（160毫升）懸浮液中於室溫下加入三乙基胺（22.6毫升，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 163毫莫耳），於100°C下攪拌2小時。將乙醇減壓去除，於殘餘物中加入水，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，無水硫酸鈉乾燥後’減壓濃縮。殘餘物以乙酸乙酯/己烷爲1/3結晶化而得熔點144-145°C之目的物（14) (11·32克，同第2步驟，產率爲53.6%)。 IR(KBr，ν max cm·1) 3390, 3072，1643，1585，1492，1390，1371，931，808 Ή NMR (DMSO-cl6, δ ppm): 2.39 (s，3H)，5.82 (s，2H)，6.45 (dt，J = 3.3, 0.9 Hz, 1H); 7.24 (d, J = 3.3, 1H), 9.52 (s, 1H) -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1294877 A7 --------—__Β7______ 五、發明說明（23) 元素分析（c6H8N2os)爲 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 計算値：C ; 46.13，Η ; 5.16，N ; 17.93，S ; 20.53 實驗値：C ; 46.09，Η ; 5.05，Ν ; 17.87，S ; 20.69 (第5步驟）化合物（10) (9.80克，31.1毫莫耳）之二伸乙基乙二醇二甲醚（100毫升）懸浮液中加入室溫下之草醯氯（3.〇3毫升， 37.8毫莫耳）與ν，Ν-二甲基醯胺（1.0毫升），攪拌2小時。隨後’於化合物（14) (4.85克，31.1毫莫耳）與吡啶（7.50毫升，92.7毫莫耳）之二伸乙基乙二醇二甲醚（5〇毫升）溶液中加入冰冷下之上述調製之氯酸溶液，於室溫下攪拌2小時’於110°C下攪拌4小時，置於室溫下過夜。上淸液中注入冰水（400毫升），濾過析出之結晶，以乙酸乙酯溶解，依次以2mol/L鹽酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液洗淨，無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。以乙酸乙酯/己烷爲1/3結晶化而得熔點155-1 57°C之目的物（15) (9.07 克，產率67.0%) 〇 IR (KBr，v max cm1) 3459, 3280, 1737, 1511，1365, 1346, 1205, 1170, 1139， 1120, 755 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Ή NMR (CDC13, δ ppm): 0.88 (d，J = 7.2 Hz，3H)，0.98 (d, J = 6.6 Hz，3H)，2.08 (m，1H)，2.58 (d，J = 0·9 Hz，3H)，:3.48 (s，3H), 3.83 (dd，J = 4.8, 9·9 Hz，1H)， 5.22 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 0.9, 3.6 Hz, 1H), 7.69 (cl, J = 3.6 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.32 (d, J = 8.7 Hz, 2H) [a]D + 2.8 ± 0.9 (c = 0.506，DMS〇，20 0C) 元素分析（c19h21n3o5s)爲計算値：C ; 52.40，Η ; 4.86 ’ Ν ; 9.65，S ; 14.73 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 1294877 A7 ______B7_____ 五、發明說明（24) 實驗値·· C ; 52.33，Η ; 4.73，N ; 9.62，S ; 14.90 (第6步驟） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 化合物（15) (9.0克，20.7毫莫耳）之二甲基亞楓（186毫升）溶液中加入室溫下之lmol/L氫氧化鈉水溶液（62.0毫升），於50°C下攪拌24小時。於反應液中加入冰-2mol/L鹽酸，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。殘餘物由丙酮/水結晶化而的熔點208-210°C之目的物（A-93) (8.4克，產率96.3%)。 IR(KBr，v max cm·1) 3284, 2971，1712, 1556, 1508, 1403, 1365, 1349, 1253， 1180, 1164, 1145, 1093, 755 Ή NMR (DMSO-d6, δ ppm): 0.82 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.85 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.98 (m，1H)，2.56 (s，3H)，3.61 (dd，J = 6.6, 7.8 Hz, 1H), 7.02 (m，1H), 7.72 (dd， J = 1.5, 3.6 Hz，1H)，8.00-8.06 (m，2H), 8.29-8.25 (m，2H)，8.:37 (d，J = 7.8 Hz， 1H), 12.65 (br s, 1H) [a]D - 13.4 ± 1.1 (c = 0.509, DMSO, 25 〇C) 元素分析（C18H19N305S2)爲經濟部智慧財產局員工消費合作社印製計算値：C ; 51.29，Η ; 4.54，N ; 9.97，S ; 15.22 實驗値：C ; 51.05，H ; 4.42，N ; 9.92，S ; 15.12 以上述之相同方法合成下表1-15所示之化合物A-3 ~ A-92 及 A-94 〜A-108。 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1294877 A7

I B7 五、發明說明（25) 表1

R2 N—Ο Ο ι -Κ * C〇2H 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實施例 No. 化合物 No. R2 R5 氺 Ή-NMR (DMSO-cle) 3 A-3 Bn R 2.41 (s，3H)，2.74 (dd，J=9.6, 13.5 Hz，1H)，3.97 (m，1H)，7.08-7.12 (m，5H)，7.43(d，J:8.lHz，2H)，7. 79 (d，J=8.7 Hz，2H)，8.02 (d，J=8. 1 Hz, 2H)，8.20 (d，J=8.7 Hz，2H)， 8.61 (d, J=9.0 Hz, 1H), 12.83 (br s, 1H) 4 A-4 Me R 1.21 (d, J=8.6 Hz, 3H), 3.88 (m, 1 H)，7.70 (d，J=8.8 Hz，2H)，8.05 (d，J=8.6 Hz，2H)，8.13 (d，J=8.8 Hz，2H)，8.37 (d，J=8.6 Hz，2H)，8. 48 (m, 1H), 12.70 (br s, 1H) 5 A-5 i-Pr R 0.82 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.85 (d, J= 6.9 Hz, 3H), 1.98 (m, 1H), 3.60 (d d, J=6.6, 7.5 Hz, 1H)? 7.32 (dd, J= 3.6, 5.1 Hz, 1H), 7.92 (dd, J=1.2, 3.6 Hz, 1H)，7.95 (dd，J二 1.2, 5.1 H z，1H)，8.01-8.06 (m，2H)，8.30-8.38 (m，3H)，12.63 (br s，1H) 6 A-6 Me R 1.21 (d, J=7.5 Hz, 3H), 3.88 (m, 1 H)，7.81-7.87 (m，2H)，8.02-8.08 (m，4H)，8.34-8.40 (m，2H), 8.47 (d, J=8.4 Hz, 1H), 12.67 (br s, 1H) 7 A-7 Bn Et^- R 1.24 (t, J=7.5 Hz, 3H), 2.72 (q, J= 7.5 Hz, 2H)，2.74 (dd，J=9.3, 13.5 Hz，1H)，2.99 (dd，J二5.1，13.5 Hz, 1H)，3.98 (m，1H)，7.08-7.22 (m，5 H)，7.46 (d，J二8.1 Hz，2H)，7.79 (d，J=8.4 Hz，2H)，8.04 (d，J=8.4 Hz，2H)，8.20 (d，J=8.1 Hz，2H)，8. 60 (d, J=7.8 Hz, 1H), 12.81 (br s, 1H) 8 A-8 Bn Me—C3~ S 2.41 (s，3H)，2.74 (dd，J=9.6, 13.5 Hz，1H)，2.99 (d，J=5.1，13.5 Hz，1 H)，3.97 (m，1H)，7.08-7.12 (m，5 H)，7.43 (d，J=8.1 Hz，2H)，7.79 (d，J=8.7 Hz，2H)，8.02 (d，J=8.1 Hz，2H)，8.20 (d，J=8.7 Hz，2H)，8. 61 (d, J=9.0 Hz, 1H), 12.83 (br s, 1H) -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） f 裝--------訂---------. (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁)

1294877 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（26) 表2 實施例 No. 化合物 No. R2 R5 氺 Ή-NMR (DMSO-cle) 9 A-9 吲哚-3- 基甲基 Or R 2.86 (dd，J=9.3, 14.1 Hz，1H)，3.09 (dd，J=4.2，14.1 Hz，1H)，3.95 (m， 1H)，6.82-6.91 (m，2H)，7.03-7.12 (m，2H)，7.31 (m，1H)，7.58-7.70 (m，5H)，7.98 (d，J=8.4 Hz，2H)，8. 10-8.19 (m，2H)，8.53 (d，J=6.3 Hz， 1H), 10.73 (s, 1H), 12.80 (br s, 1 H) 10 A-10 Me Or R 1.21 (d, J=7.2 Hz, 3H), 3.88 (m, 1 H)，7.58-7.70 (m，3H)，8.05 (d，J=8. 7 Hz, 2H), 8.10-8.16 (m, 2H), 8.38 (d，J二8.7 Hz, 2H)，8.48 (m，1H)， 12.73 (br s, 1H) 11 A-ll Bn -o- S 1.24 (t，J=7.8 Hz，3H)，2.66-2.80(m， 3H), 2.99 (dd, J=5.1, 13.5 Hz, 1 H), 3.97 (m, 1H), 7.08-7.23 (m, 5 H), 7.46 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.79 (d, J=8.4 Hz, 2H), 8.04 (d, J=8.1 Hz, 2H), 8.20 (d, J=8.4 Hz, 2H), 8. 58 (d, J=8.4 Hz, 1H), 12.82 (br s, 1H) 12 A-12 i-Pr R 0.82 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.85 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 1.98 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 7.40-7.50 (m, 2H), 8.04 (d, J=8.7 Hz, 2H), 8.10-8.25 (m, 2 H), 8.36 (d, J=9.0 Hz, 2H), 8.33 (m, 1H), 12.65 (br s, 1H) 13 A-13 i-Pr S 0.82(d, J=6.6 Hz, 3H)? 0.85(d; J=6. 6 Hz; 3H), 1.99(m? 1H), 3.61(m; 1 H), 7.47(t, J=9.0 Hz, 2H), 8.04(d, J =8.4 Hz，2H), 8.18(dd，J=5.4, 9.0 Hz，2H)，8.36(d，J=8.4 Hz, 2H)，12. 65(br s, 1H) 14 A-14 i-Pr z、~Qr R 0.75-0.95 (m，6H)，1.98 (m. 1H)，3. 61 (m，1H)，7.70 (d，J=8.8 Hz，2 H), 8.04 (d, J=8.8 Hz, 2H), 8.13 (d, J=8.8 Hz, 2H), 8.36 (d, J=8.4 Hz, 2H), 8.36 (m, 1H), 12.66 (br s, 1H) 15 A-15 i-Pr Or R 0.75-0.95 (m, 6H), 1.98 (m, 1H), 3. 61 (m, 1H), 7.58-7.68 (m, 3H), 8.04 (d，J=8.8Hz，2H)，8.25 (m，1H), 8. 37 (d, J=8.4 Hz, 2H), 8.36 (m, 1 H), 12.62 (br s? 1H) -28- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實施例 No. 化合物 No. R2 R5 氺 Ή-NMR (DMSO-de) 16 A-16 i-Pr o- s 0.82 (d，J=6.6 Hz, 3H)，0.85 (d，J= 6.9 Hz，3H)，1.98 (m，1H)，3.60 (m, 1H), 7.58-7.69 (m, 3H), 8.04 (d, J=7.8 Hz，2H)，8.09.8.17 (m，2 H)，8.33 (br s，1H)，8.36 (d, J=7.8 Hz, 2H), 12.63 (br s, 1H) 17 A-17 i-Pr -~Qr R 0.75-0.95 (m, 6H), 1.98 (m, 1H)? 3. 60 (m, 1H), 7.84 (cl, J=8.4 Hz, 2 H), 8.04 (d, J=8.4 Hz, 2H), 8.06 (d, J=8.8 Hz, 2H), 8.36 (d, J=8.8 Hz, 2H)? 8.36 (m, 1H), 12.66 (br s, 1H) 18 A-18 i-Pr Ρ3°-0- R 0.75-0.95 (m, 6H), 1.99 (m, 1H), 3. 63(m, 1H), 7.95-8.10 (m, 4H), 8.30-8.50 (m, 5H), 8.40(m, 1H), 12.66 (b r s，1H) 19 A-19 i-Pr R 0.82 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.85 (d, J= 6.6 Hz，3H)，1.34 (s，9H)，1.98 (m， lH)，3.61(t，J=7.2Hz，lH)，7.61· 7.67 (m，2H)，8.01-8.08 (m, 4H)，8. 30-8.39 (m，3H)，12.61 (br s，1H) 20 A-20 i-Pr Me〇-— R 0.75-0.95 (m，6H)，1.98 (m，1H)，3. 56 (m，1H)，3.86 (s，3H)，7.16 (d， J=8.8 Hz, 2H), 8.03 (d, J=8.4 Hz, 2Ή)，8.06 (d，J=8.8 Hz，2H)，8.35 (d, J=8.4 Hz, 2H)? 8.35(m, 1H), 12. 45 (br s, 1H) 21 A-21 i-Pr n-Bu—《》— R 0.75-1.10 (m, 9H), 1.20-1.45 (m, 2H), 1.50-1.75 (m, 2H), 1.98 (m, 1H), 2.60-2.75 (m, 2H), 3.61 (m, 1H), 7.44 (cl, J=8.2 Hz, 2H), 8.02 (d, J=8.4 Hz, 2H), 8.04 (d, J=8.4 Hz, 2H), 8.35 (d, J=8.4 Hz, 2H), 8.31(m, 1H) 22 A-22 i-Pr Et_0~ R 0.82 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.85 (d, J=6.6 Hz，3H)，1.24 (t, J=7.5 Hz, 3H)，1.98 (m，1H)，2.71 (q，J=7.5 Hz，2H)，3.61 (dd，J二5.4, 8.4 Hz，1H)，7.46 (d, J=8.4 Hz，2H)，8.01-8.07 (m，4H)，8.32-8.38 (m, 3H), 12.63 (br s, 1H) 23 A-23 i-Pr S 0.82 (d，J=6.6 Hz, 3H)，0.85 (d，J=6.6 Hz, 3H), 1.24 (t, J=7.5 Hz, 3H), 1.78 (m，1H)，2.72 (q，J=7.5 Hz，2H)，3.61 (m，1H)，7.46 (d，J=8.1 Hz，2H)，8.04 (d，J=8.7 Hz，4H)，8.33 (br s，1H)，8.35 (cl，J=8.1 Hz，2H)，12.65 (br s，1H) 1294877 A7 _B7 五、發明說明（27) 表3 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1294877 A7 B7 五、發明說明（28) 表4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 k施例 JNO. 化合物 No. R2 R5 氺 iH-NMR (DMSO-de) 24 Α·24 i-Pr μρΓ_〇~ R 0.83 (cl, J=6.9 Hz, 3H), 0.86 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.26 (d, J=6.9 Hz, 6H), 1.98 (m, 1H), 3.01 (m, 1H)? 3.61 (dd? J=6.6? 8.1 Hz, 1H), 7.50 (d, J=7.8 Hz, 2H), 8.05 (d, J=8.1 Hz, 4H), 8.30-8.39 (m, 3H), 12.63 (br s, 1H) 25 Α-25 i-Pr MeS-^^— R 0.82 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.85 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.99 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 3.61 (dd, J=6.0, 8.1 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.7 Hz, 2H), 8.03 (d, J=8.7 Hz, 2H), 8.04 (d, J=8.4 Hz, 2H), 8.29-8.38 (m, 3H), 12.62 (br s, 1H) 26 Α·26 i-Pr Eto^〇_ R 0.82 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.85 (cl, J=6.6 Hz, 3H), 1.37 (t, J=7.2 Hz, 3H)? 1.98 (m, 1H), 3.61 (dd, J=5.7, 8.4 Hz, 1H), 4.14 (q, J=7.2 Hz, 2H), 7.10-7.17 (m, 2H), 8.00-8.06 (m, 4H), 8.28-8.37 (m, 3H), 12.62 (br s, 1H) 27 Α-27 i-Pr n-Pr—《 R 0.82 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.85 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.92 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.50-1.80 (m, 2H), 1.98 (m, 1H), 2.66 (t, J=7.0Hz, 2H), 3.61 (m, 1H), 7.44 (d, J=8.2 Hz, 2H), 8.03 (d, J=8.4 Hz, 2H), 8.04 (d, J=8.8, 2H), 8.36 (d, J=8.8 Hz, 2H), 12.70 (br s, 1H) 28 Α-28 i-Pr n-pr—C3 S 0.82 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.85 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.92 (t, J=7.5 Hz, 3H), 1.56-1.74 (m，2H)，1.97 (m，1H)，2.66 (t， J=7.5 Hz，2H)，3.60 (m，1H)，7.44 (d， J=8.1 Hz，2H)，8.03 (d，J=8.1 Hz，4H)， 8.04 (d, J=8.4 Hz, 2H), 8.36 (d5 J=8.1 Hz, 2H), 12.66 (br s, 1H) 29 Α-29 i-Pr HOH2C—— R 0.82 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.85 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.99 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 5.40 (br s, 1H)? 7.56 (d, J=8.1 Hz, 2H), 8.04 (d, J=8.7 Hz, 2H), 8.08 (d, J=8.1 Hz, 2H), 8.31-8.42 (m, 3H), 12.69 〇br s, 1H) 30 Α-30 Bn Or R 2.75 (dd, J=9.6, 13.5 Hz, 1H), 2.99 (dd, J=5.4, 13.5 Hz, 1H), 3.98 (m, 1H), 7.08-7.22 (m, 5H), 7.59-7.68 (m, 3H), 7.80 (d, J=8.7Hz, 2H), 8.10-8.16 (m, 2H), 8.21 (d, J=8.7Hz, 2H), 8.60 (cl, J=7.5 Hz, 1H), 12.81 (br s, 1H) -30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------裝--------訂--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Φ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1294877 A7 _B7 五、發明說明（29) 表5 實施例 No. 化合物 No. R2 R5 氺 Ή-NMR (DMSO-de) 31 A-31 Bn Or s 2.75 (del, J=9.6, 13.5 Hz, 1H), 2.99 (dd, J=5A, 13.5 Hz? 1H), 3.98 (m, 1H)，7.08-7.22 (m，5H)，7.59-7.68 (m， 3H)，7.80 (d，J=8.7 Hz，2H)，8.10-8.16 (m, 2H), 8.21 (d, J=8.7Hz, 2H), 8.60 (d, J=7.5 Hz, 1H), 12.82 (br s, 1H) 32 A-32 Bn -Qr R 2.74 (dd, J=9.3, 13.8 Hz, 1H), 2.99 (dd, J=5.1, 13.8 Hz，1H)，3.95 (m， 1H), 7.08-7.22 (m, 5H), 7.71 (d, J=8.7 Hz，2H)，7.79 (d，J=8.7 Hz，2H)，8.14 (d, J=8.7 Hz? 2H), &.21 (d, J=8.7 Hz, 2H)，8.58 (m，1H)，12.77 (br s，1H). 33 A-33 Bn Me2N-^~^— R 2.76 (dd, J=9.6, 13.5 Hz, 1H), 2.99 (cld, J=5.1, 13.5 Hz, 1H), 3.97 (m, 1H)，6,86 (d，J=8.7 Hz，2H)，7.08-7.22 (m, 5H), 7.78 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.91 (d, J=8.7 Hz，2H), 8.18 (d，J=8.7 Hz, 2H), 8.58 (d, J=7.5 Hz, 1H), 12.80 (br s, 1H). 34 A-34 Bn R 2.75 (dd, J=9.6, 13.8 Hz, 1H), 2.99 (del, J=5.4, 13.8 Hz, 1H), 3.98 (dt, J=5.1, 9.0 Hz, 1H), 7.09-7.22 (m, 5H), 7.42-7.51 (m, 2H), 7.76-7.82 (m, 2H), 8.14-8.23 (m, 4H); 8.61 (d, J=9.0Hz, 1H), 12.81 (br s, 1H) 35 A-35 Bn f-〇- S 2.74 (dd, J二9.6, 13.2 Hz，1H)，2.99 (dd, J=4.8, 13.2 Hz, 1H), 3.97 (m, 1H)，7.09-7.12 (m，5H)，7.47 (t，J=9.0 Hz, 2H)? 7.79 (d, J=9.0Hz, 2H), 8.14-8.25 (m，4H), 8.61 (d，J=8.1 Hz，1H)， 12.84 (br s, 1H) 36 A-36 Bn 攻-Qr R 2.75 (dd，J=9.6, 13.5 Hz，1H)，2.99 (dd，J=5.1，13.5 Hz，1H)，3.97 (m， 1H)，7.08-7.22 (m，5H)，7.79 (d, J=8.1 Hz，2H)，7·84 (d，J=8.4 Hz，2H)，8.06 (d，J=8.1 Hz，2H)，8.20 (d，J=8.4 Hz， 2H)，8.60 (m，1H)，12.75 (br s，1H). 37 A-37 Bn n.BU_0^_ R 0.92 (t, J=7.4 Hz, 3H), 1.25-1.45 (m, 2H), 1.70-1.50 (m, 2H), 2.69 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.75 (m, 1H)? 2.99 (dd, J=4.8, 13.6 Hz, 1H)? 3.95 (m, 1H), 7.10-7.25 (m, 5H), 7.44 (d, J=8.4 Hz, 2H)，7.79 (d，J=8.4 Hz，2H)，8.03 (d， J=8.0 Hz，2H), 8·20 (cl，J=8.4 Hz，2H), 8.60 (br s, 1H) -31 - f裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1294877 A7 B7 五、發明說明（3Q) 表6 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實施例 No. 化合物 No. R2 R5 氺 iH-NMR (DMSO-de) 38 A-38 Βη μρΓ-〇- R 1.26 (d，J=6.6 Hz，6H)，2.75 (dd，J =9.6, 13.8 Hz, 1H), 2.99 (eld, J=5. 7, 13.8 Hz，1H)，3.01 (m，1H)，3.98 (dt，J二5.7, 9.0 Hz，1H)，7.12-7.22 (m，5HX 7.50 (d，J=7.8 Hz，2H)，7. 80 (d，J=8.7 Hz，2H)，8.05(d，J=7.8 Hz，2H)，8.21 (d，J=8.7 Hz，2H)， 8.62 (d, J=9.0 Hz? 1H), 12.82 (br s，1H) 39 A-39 Βη MeS 乂）— R 2.56 (s，3H), 2.75 (dd，J=9.3, 13.5 Hz, 1H)，2.99 (dd，J=5.1，13.5 Hz， 1H)，3·98 (dt J=5.7, 9.0 Hz，1H)， 7.09-7.21 (m，5H)，7.47 (d，J=8.4 H z，2H)，7.79 (d, J=8.1 Hz, 2H)，8.0 3 (d，J=8.4 Hz，2H)，8.20 (d，J=8.1 Hz, 2H)，8.60 (d，J二9.0 Hz，1H)， 12.81 (br s，1H) 40 Α·40 Βη R 2.75 (dd, J=9.6 Hz, 1H), 3.00 (dd, J二5.1，13.8 Hz, 1H)，3.98 (m，1H)， 7.10-7.25 (m，5H)，7.80 (d，J=8.7 Hz， 2H)，8.01 (d，J二8·1 Hz，2H)，8.23 (d， J=8.7 Hz，2H)，8.34 (d，J=8.4 Hz，2H)， 8.63 (d, J=9.3 Hz, 1H), 12.84 (br s， 1H) 41 Α-41 Βη R 2.74 (dd, J=9.8, 13.6 Hz, 1H), 2.99 (dd, J=5.2, 13.6 Hz, 1H), 3.97 (m, 1H)，7.05-7.30 (m，7H)，7.79 (d，J二8.6 Hz, 2H), 8.06 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 8.20 (d，J二8.8 Hz，2H)，8.61 (d，J=9.2 Hz, 1H)，12.84 (br s, 1H) 42 Α-42 Βη n.prH〇_ R 0.92 (t，J=7.2 Hz，3H)，1.55-1.80 (m， 2H)，2.67 (t，J=7.6 Hz，2H)，2.74 (dd， J=9.6, 13.6 Hz, 1H), 2.99 (dd, J=5.4 Hz, 13.6 Hz, 2H), 3.97 (m, 1H), 7.05-7.30 (m，5H), 7.44 (d，J=8.0 Hz，2H)， 7.79 (d，J=8.4 Hz，2H)，8.03 (d，J二8.0 Hz，2H)，8.20 (d，J=8.8 Hz，2H)，8.62 (d，J=9.2Hz，1H)，13.50 (m，1H) 43 Α-43 Βη η.ΡΓ_^Λ^ S 0.93 (t, J=7.5 Hz，3H)，1.58-1.73 (m，2H)，2.67 (t, J=8.1 Hz，2H)，2. 75 (dd, J=9.6, 13.5 Hz, 1H), 2.99 (del, J=5.1, 13.5 Hz, 1H), 3.97 (m, 1H)，7.08-7.22 (m，5H)，7.44 (d，J= 8.1 Hz，2H)，7.79 (d，J=8.1 Hz，2 H), 8.03 (d, J=8.1 Hz, 2H), 8.20 (d，J=8.1 Hz，2H)，8.58 (d，J二7.8 Hz，1H)，12.81 (br s，1H) -32- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

裝--------訂i Φ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1294877 A7 B7 五、發明說明（31) 表7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實施例 No. 化合物 No. R2 R5 氺 Ή-NMR (DMSO-de) 44 A-44 Bn d R 1.90-2.10 (m，4H)，2.74 (dd，J二9.8, 1:3.2 Hz，1H)，2.99 (dd，J二5.2, 13.2 Hz, 1H), 3.10-3.50 (m, 4H), 3.96 (m，1H)，6.69 (d，J二9.2 Hz, 2H)，7. 05-7.25 (m，5H)，7.27 (d，J=8.8 Hz， 2H)，7.90 (d，J=8.8 Hz, 2H)，8.17 (d，J=8.8 Hz，2H)，8.58 (d，J=8.6 Hz, 1H), 12.70 (br s, 1H) 45 A-45 Bn H〇H2C— R 2.75 (dd, J=10.2, 13.5 Hz, 1H), 3.00 (dd，J=5.1，13.5 Hz，1H)，3.98 (clt， J=5.4, 8.7 Hz, 1H)，4.62 (s，2H)，5.40 (br s, 1H), 7.08-7.24 (m, 5H), 7.57 (d, J=8.1 Hz，2H)，7.80 (d, J=8.1 Hz，2H)， 8.09 (d, J=8.1 Hz，2H)，8.21 (d，J=8.1 Hz，2H)，8.63 (d，J二8·7 Hz，1H)，12.84 (br s, 1H) 46 A-46 Bn h〇h2c〇— S 2.75 (dd，J=9.6, 13.8 Hz，1H)，2.99 (dd，J二5.1，13.8 Hz, 1H)，3.97 (m， 1H)，4.62 (s，2H)，5.40 (br s，1H)， 7.09-7.22 (m, 5H), 7.56 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.79 (d, J=8.4 Hz, 2H), 8.09 (d, J=8.1 Hz, 2H), 8.21 (d, J=8.4 Hz; 2H), 8.62 (cl, J=8.7 Hz, 1H)? 12.85 (br s, 1H) 47 A-47 Bn Me R 2.44 (s, 3H), 2.75 (dd, J=9.6, 13.8 Hz, 1H), 2.99 (dd, J=5.4, 13.8 Hz, 1H), 3.98 (dt, J=4.5, 9.0 Hz, 1H), 7.09-7.22 (m, 5H), 7.43-7.54 (m, 2H), 7.77-7.83 (m, 2H), 7.90-7.96 (m, 2H), 8.18-8.24 (m; 2H), 8.60 (d, J=8.4 Hz, 1H), 12.80 (br s, 1H) 48 A-48 Me R 1.21 (d, J=7.0 Hz, 3H), 3.88 (m, 1H), 7.70 (d, J=8.8 Hz, 2H), 8.05 (d, J=8.6 Hz, 2H), 8.13 (d, J=8.8 Hz, 2H), 8.37 (d, J=8.6 Hz，2H)，8.48 (m，1H)， 12.70 (m, 1H) 49 A-49 Me Me—— S 1·21 (d, J二7.2 Hz，3H)，2.42 (s, 3H)， 3.87 (m，1H)，7.43 (d，J=8.7 Hz，2H)， 8.01 (d，J=8.7 Hz, 2H)，8.05 (d，J=8.7 Hz，2H)，8.36 (d，J=8.7 Hz，2H)，8.44 (br s, 1H), 12.73 (br s, 1H) 50 A-50 Me μρΓ-〇- R 1.21 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.26 (d, J=6.9 Hz，6H)，3.00 (m，1H)，3.89 (m，1H)， 7.49 (d，J=8.1 Hz，2H)，8.04 (d，J=8.4 Hz，2H)，8.05 (d，J=8.1 Hz, 2H)，8.37 (cl，J=8.4 Hz，2H)，8.46 (d, J二7.5 Hz， 1H), 12.63 (br s, 1H) -33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---J--------裝--------訂 i (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Φ 1294877 A7 B7 五、發明說明（4 表8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實施例 No. 化合物 No. R2 R5 氺 Ή-NMR (DMSO-de) 51 A-51 Me -分 R 1.21 (d，J=7.2 Hz, 3H)，1.24 (t，J=7.2 Hz，3H)，2.71 (q，J=7.2 Hz，2H)，3.88 (m, 1H), 7.46 (d, J=7.8 Hz, 2H), 8.00-8·08 (m，4H)，8.37 (d，J=7.8 Hz，2H)， 8.46 (d，J=8.4 Hz，1H)，12.66 (br s， 1H) 52 A-52 Me F3CO~ R 1.21 (d, J=7.2 Hz, 3H), 3.88 (m, 1H)? 8.01 (d，J=8.4 Hz，2H)，8.06 (d，J=8.8 Hz，2H)，8.33 (d，J=8.0 Hz，2H)，8.40 (d，J=8.6 Hz，2H)，8.05 (m，1H)，12.60 (m, 1H) 53 A-53 Me Me〇-^)— R 1.21 (dd, J=7.4 Hz, 3H), 3.88 (m, 1H), 3.86 (s，3H)，7.16 (d，J=9.2 Hz, 2H)， 8.04 (d，J=8.4 Hz，2H)，8.06 (cl，J=9.2 Hz, 2H), 8.36 (d, J=8.4 Hz, 2H), 8.47 (d, J=8.4 Hz，1H)，12.68 (br s，1H) 54 A-54 Me R 0.92 (t，J=7.2 Hz，3H), 1.21 (d，J=7.2 Hz, 3H), 1.50-1.75 (m, 2H), 2.66 (t, J=7.5 Hz, 2H), 3.88 (m, 1H), 7.44 (cl, J二8·6 Hz，2H)，8.03 (d，J=8.4 Hz，2H)， 8.05 (d，J二8.6 Hz，2H)，8.37 (d，J=8.4 Hz，2H)，8.48 (m，1H)，12.70 (br s， 1H) 55 A-55 Me S 0.92 (t, J=7.5 Hz, 3H), 1.20 (d; J=7.2 Hz，3H)，1.57-1.72 (m, 2H)，2.66 (t， J二7·2 Hz，2H)，3.87 (m，1H)，7.44 (d， J=8.4 Hz, 2H)，8.03 (d，J=8.4 Hz，2H)， 8.05 (d，J=8.7 Hz，2H)，8.37 (d，J=8.7 Hz, 2H), 8.47 (m, 1H), 12.74 (br s, 1H) 56 A-56 Me 、~Qr R 1.21 (d，J=7.2 Hz，3H)，3.88 (m，1H), 7.42-7.51 (m，2H)，8.02-8.08 (m，2H)， 8.13-8.21 (m, 2H), 8.34-8.40 (m, 2H), 8.47 (d, J=8.1 Hz, 1H), 12.67 (br s, 1H) 57 A-57 Me R 1.21 (d，J=7.2 Hz, 3H), 2.56 (s，3H), 3.88 (m，1H)，7.47 (d，J=9.0 Hz，2H)， 8.03 (d, J=8.4 Hz, 2H), 8.05 (d, J=8.4 Hz，2H), 8.36 (d，J=9.0 Hz，2H)，8.48 (d，J二7.8 Hz，1H)，12.68 (br s，1H) 58 A-58 Me 〇2N-^)— R 1.21 (d, J=7.5 Hz, 3H), 3.89 (m, 1H), 8.04-8.09 (m，2H)，8.34-8.42 (m，4H)， 8.43-8.54 (m，3H)，12.71 (br s，1H) -34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）丨丨丨-------螓—--------tr---------Φ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1294877 A7 五、發明說明（3今表9 實施例 No. 化合物 No. R2 R5 氺 Ή-NMR (DMSO-de) 59 A-59 Me hohQ- R 1.21 (d, J=6.9 Hz, 3H), 3.88 (m, 1H), 6.94-7.00 (m, 2H), 7.91-7.98 (m, 2H), 8.04 (d, J=8.4 Hz, 2H), 8.35 (d, J=8.4 Hz, 2H), 8.47 (cl, J=7.8 Hz, 1H), 10.21 (br s, 1H), 12.67 (br s, 1H) 60 A-60 Me h〇h2c-^)— R 1.21 (d, J=7.2 Hz, 3H), 3.88 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 5.40 (br s, 1H), 7.56 (d, J=8.4 Hz，2H), 8.05 (d, J=8.4 Hz，2H)， 8.08 (d, J=8.4 Hz, 2H), 8.37 (d, J=8.4 Hz, 2H), 8.49 (d, J=8.4Hz, 1H), 12.70 (br s, 1H) 61 A-61 Me H〇〇C 一— R 1.21 (cl, J=7.2 Hz, 3H), 3.89 (m, 1 H), 8.06 (d, J=8.4 Hz, 2H), 8.17 a nd 8.24 (ABq, J=8.7 Hz, 4H), 8.39 (d, J=8.4 Hz, 2H), 8.48 (d, J=7.8 Hz, 1H), 12.70-12.30 (br s, 2H) 62 A-62 CH2CH 2SMe c,-〇- R 1.69-1.96 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 2.2 6-2.50 (m, 2H), 3.95 (m, 1H), 7.70 (d, J=9.0 Hz, 2H), 8.04 (d, J=9.0 Hz, 2H), 8.13 (cl, J=8.7 Hz, 2H), 8. 37 (d, J=8.7 Hz, 2H)? 8.50 (d, J=7. 2 Hz, 1H), 12.78 (br s, 1H) 63 A-63 CH2CH 2SMe Me—— R 1.69-1.97 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 2.26-2.51 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 3.94 (m, 1H), 7.43 (d, J=8.4 Hz, 2H), 8.02 (t; 7.8 Hz, 4H), 8.36 (d, J=8.4 Hz, 2H), 8.50 (m, 1H), 12.78 (br s, 1H) 64 A-64 4-OH- Ph Me—— R 2.42 (s, 3H), 4.84 (m, 1H), 6.60 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.05 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.43 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.95 (d; J=8.7 Hz, 2H), 8.01 (d, J=8.1 Hz, 2H), 8.26 (d, J=8.7 Hz, 2H), 8.86 (m, 1H), 9.41 (s, 1H), 12.88 (br s, 1H) 65 A-65 4-OH- Ph Et-〇- R 1.24 (t, J=7.2 Hz, 3H)? 2.72 (q, J=7.2 Hz，2H)，4.85 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.61 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.06 (d, J=8.4 Hz? 2H), 7.46 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.96 (d, J=8.4 Hz, 2H), 8.03 (d, J=8.4 Hz, 2H), 8.26 (d, J=8.1 Hz, 2H), 8.86 (d, J=9.0 Hz, 1H), 9.41 (s, 1H); 12.84 (m, 1H) 66 A-66 H 2.41 (s, 3H), 3.69 (s, 2H), 7.43 (d, J=8.1 Hz, 2H), 8.01 (d, J=8.1 Hz, 2H), 8.05 (d, J=8.7 Hz, 2H), 8.37 (d, J=8.7 Hz, 2H), 12.78 (br s, 1H) - 35- · ! I 丨-I 丨訂-----I I . (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1294877 A7 _B7 五、發明說明（34) 表1 〇實施例 No. 化合物 No. R2 R5 氺 Ή-NMR (DMSO-de) 67 A-67 Η -~Qr 1.24 (t，J=7.5 Hz，3H)，2.72 (q，J二7.5 Hz，2H)，3.62-3.72 (m，2H)，7.46 (d， J二8.7 Hz，2H)，8.0:3 (d，J=8.4 Hz，2H)， 8.06 (d，J=8.4 Hz, 2H)，8·35 (m, 1H)， 8.37 (d，J=8.7 Hz，2H) 68 A-68 Η 3·77 (d，J=4.2 Hz, 2H)，7.70 (d，J二8.4 Hz，2H)，8.06 (d，J=8.4 Hz，2H)，8.13 (d, J=8.4 Hz, 2H), 8.38 (d, J=8.4 Hz, 2H), 12.63 (br s, 1H) 69 A-69 Η Or 3.70 (d，J=5.4 Hz，2H)，7.58-7.64 (m， 3H)，8.06 (d，J=9.0 Hz，2H)，8.10-8.15 (m, 4H), 8.38 (d? J=9.0 Hz, 2H); 8.38 (d, J=5.4 Hz, 1H), 12.74 (br s, 1H) 70 A-70 Η —Ο- 1.26 (d, J=6.9 Hz, 6H), 3.00 (m, 1H), 3.70 (d，J=5.1 Hz，2H)，7.46-7.51 (m， 2H)，8.01-8.09 (m，4H)，8.33-8.41 (m， 3H), 12.72 (br s, 1H) 71 A-71 Η n.prH0^ 0.92 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.50-1.75 (m, 2H)，2.66 (t，J=7.5 Hz，2H)，3.60-3.75 (m, 2H), 7.44 (d, J=8.2 Hz, 2H)? 8.03 (d, J=8.0 Hz, 2H), 8.06 (cl, J=8.2 Hz, 2H), 8.37 (d, J=8.8 Hz, 2H), 8.40 (m, 1H), 12.70(m, 1H) 72 A-72 Η -分 1.34 (s, 9H), 3.70 (d, J=5.4 Hz? 2H), 7.61-7.67 (m, 2H), 8.02-8.09 (m? 4H)? 8.34-8.41 (m，3H)，12.73 (br s，1H) 73 A-73 Η Me〇乂）一 3.70 (d，Jfe5.1 Hz，2H)，3.86 (s，3H)， 7.13-7.19 (m，2H)，8.02-8.08 (m，4H)， 8.33-8.41 (m, 3H), 12.70 (br s, 1H) 74 Α·74 Η Et〇-〇- 1.38 (t J=7.2 Hz, 3H), 3.71 (d, J=5.7 Hz, 2H), 4.14(q, J=7.2Hz, 2H), 7.11· 7.18 (m, 2H)? 8.01-8.10 (m, 4H), 8.33-8.41 (m, 3H), 12.72 (br s, 1H) 75 Α-75 Η f_0_ 3.69 (s, 2H), 7.47 (t, J=8.7 Hz, 2 H), 8.06 (d, J=8.7 Hz, 2H), 8.17 (d, J=9.0 Hz, 2H), 8.18 (d, J=9.3 Hz，2H)，8.37 (d，J=8.7 Hz, 2H)，1 2.75 (br s, 1H) 76 Α-76 吲哚-3- 基甲基 Me—《 R 2.42 (s，3H)，2.86 (dd，J=9.3, 14.4 Hz， 1H)，3.08 (dd，J=4.8, 14.4 Hz, 1H)， 3.95 (m, 1H), 6.82-6.92 (m, 2H), 7.03-7.13 (m，2H)，7.31 (m，1H)，7.45 (d， J=8.1 Hz, 2H)? 7.61 (d, J-8.7 Hz, 2H), 7.97 (d, J二8·7 Hz, 2H)，8.03 (d，J=8.1 Hz，2H)，8.53 (d，J=8.7 Hz，1H)，10.73 (s，1H)，12.79 (br s，1H) -36- ------------裝----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

ϋ ·ϋ ϋ ^ ^ ϋ 1 I ϋ ·ϋ I 訂· ♦ · 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1294877 A7 __B7 五、發明說明（3S) 表1 1 實施例 .No. 化合物 No. R2 R5 氺 Ή-NMR (DMSO-de) 77 A-77 吲哚-3- 基甲基 ΜβΗ〇Η_ S 2.42 (s，3H)，2.86 (cld，J=9.3, 14.4 Hz， 1H)，3.08 (dd, J=4.8, 14.4 Hz，1H)， 3.95 (m, 1H), 6.82-6.92 (m, 2H), 7.03-7.13 (m, 2H), 7.31 (m, 1H), 7.45 (d, J=8.1 Hz，2H), 7.61 (d, J=8.7 Hz，2H)， 7.97 (d，J=8.7 Hz，2H)，8.03 (d，J=8.1 Hz，2H), 8.53 (cl，J=8.7 Hz，1H)，10.73 (s, 1H), 12.79 (br s, 1H) 78 A-78 口弓 ί 口朵 _3 ·~ 基甲基 R 2.86 (dd, J=9.6, 14.7 Hz, 1H), 3.09 (dd，J二4.5, 14.7 Hz，1H)，3.97 (m， 1H), 6.83-6.92 (m, 2H)? 7.04-7.12 (m, 2H)，7·30 (m，1H)，7.44-7.52 (m，2H)， 7.62 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.97 (d, J=9.0 Hz，2H)，8.16-8.23 (m，2H)，8.53 (cl， J=8.7 Hz，1H)，10.72 (s，1H)，12.75 (br, 1H) 79 A-79 吲哚-3- 基甲基 α介 R 2.86 (dd, J=9.9, 14.1 Hz, 1H), 3.08 (dd，J=4.2, 14.1 Hz, 1H)，3.95 (m， 1H), 6.82-6.92 (m, 2H), 7.02-7.12 (m, 2H)，7.30 (m，1H)，7.61 (d，J=8.4 Hz, 2H)，7.72 (d，J=8.4 Hz，2H)，7.97 (cl， J=8A Hz, 2H), 8.15 (d, J=8.4 Hz, 2H), 8.55 (m, 1H), 10.73 (s, 1H) 12.80 (br s, 1H). 80 A-80 吲哚-3- 基甲基 R 1.25 (t, J=7.5 Hz, 3H), 2.73 (J=7.5 Hz, 2H), 2.86 (dd, J=9.6? 14.1 Hz, 1H); 3.09 (dd, J=5.4, 14.1 Hz, 1H), 3.95 (m, 1H), 6.82-6.90 (m, 2H)? 7.03-7.12 (m, 2H)? 7.30 (m, 1H), 7.48 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.62 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.99 (d? J=8.4 Hz, 2H), 8.05 (d, J=8.4 Hz, 2H), 8.51 (d, J=8.7Hz, 1H), 10.72 (s, 1H), 12.75 (br, 1H) 81 A-81 吲哚-3- 基甲基 EtHQ~ S 1.25 (t, J=7.5 Hz, 3H), 2.73 (q, J=7.5 Hz? 2H), 2.86 (del, J=9.3, 14.1 Hz, 1H)? 3.09 (dd; J=4.8, 14.1 Hz, 1H), 3.94 (m, 1H)? 6.82-6.92 (m, 2H), 7.04-7.13 (m，2H)，7.:31 (m，1H)，7.48 (d， J=8.1 Hz, 2H), 7.62 (d，J=8.4 Hz，2H)， 7.97 (d，J二8.4 Hz，2H)，8.06 (d，J=8.1 Hz, 2H)，8.53 (m，1H)，10.73 (s，1H)， 12.86 (br s, 1H) -37- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

裝--------訂---------^^0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合^：社印製 1294877 A7 __B7 五、發明說明（36) 表1 2 實施例 No. 化合物 No. R2 R5 氺 Ή-NMR (DMSO-cle) 82 A-82 吲哚-3- _ 基甲基 n-Pr—— S 0·93 (t，J=7.5 Hz，3H)，1.59-1.74 (m， 2H)，2.68 (t，J=8.1 Hz，2H)，2.86 (dd， J=9.9, 14.7 Hz, 1H), 3.09 (dd, J=5.1, 14.1 Hz, 1H), 3.95 (m, 1H), 6.83-7.02 (m, 2H), 7.04-7.13 (m, 2H), 7.31 (m, 1H), 7.46 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.62 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.97 (d, J=8.4 Hz, 2H), 8.05 (d，J二7.8 Hz，2H)，8.51 (cl，J=7.2 Hz, 1H), 10.72 (s, 1H), 12.77 (br s, 1H) 83 A-83 吲哚-3_ 基甲基 n-Bu—《 R 0.92 (t, J=6.9 Hz, 3H); 1.28-1.41 (m; 2H)，1.57-1.67 (m，2H)，2.69 (t，J=7.5 Hz，3H)，2.87 (dd，J=9.0, 14.1 Hz， 1H)，3.09 (dd，J=5.1，14.7 Hz，1H)， 3.92 (m，1H)，6.86-6.89 (m，2H)，7.05 (d，J=2.4 Hz，1H)，7.10 (m，1H)，7.33 (m，1H)，7.45 (d，J=8.4 Hz，2H), 7.64 (d，J=8.4 Hz，2H)，7.98 (d，J=8.7 Hz， 2H), 8.04 (d, J=8.1 Hz, 2H), 8.40 (br s, 1H), 10.70 (s, 1H) 84 A-84 i-Bu Me"^C3~ R 0.75 (d, J=6.3 Hz, 3H), 0.84 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.35-1.52 (m, 2H), 1.60 (m, 1H)，2.41 (s，3H)，3.75 (m，1H)，7.43 (cl, J=8.1 Hz, 2H), 7.98-8.06 (m, 4H), 8.33-8.39 (m, 2H), 8.46 (d? J=8.7 Hz, 1H), 12.64 (br s, 1H) 85 A-85 i-Bu MeH〇_ S 0·74 (d，J=6.6 Hz，3H)，0.84 (d，J二6.6 Hz，3H)，1.38-1.48 (m，2H)，1.60 (m， 1H)，2.42 (s，3H)，3.75 (m，1H)，7.43 (d, J=8.1 Hz, 2H), 8.01 (d, J=8.4 Hz, 2H)，8.03 (d，J=8.4 Hz，2H)，8.36 (d， J=8.1 Hz, 2H). 8.45 (m, 1H), 12.60 (br, 1H) 86 A-86 i-Bu R 0.75 (d，J=6.3 Hz，3H)，0.84 (d，J=6.6 Hz，3H)，1.35-1.52 (m，2H)，1.60 (m， 1H)，3.76 (m，1H)，7.42-7.51 (m，2H)， 8.01-8.07 (m，2H)，8.14-8.22 (m，2H)， 8·34·8.39 (m, 2H)，8.47 (cl, J二8.4 Hz, 1H), 12.63 (br s, 1H) 87 A-87 i-Bu ci-〇- R 0.75 (d，J二6.6 Hz，3H)，0.84 (d，J二6.6 Hz，3H)，1.35-1.52 (m，2H), 1.60 (m， 1H)，3.76 (m，1H)，7.67-7.73 (m，2H)， 8.01-8.06 (m, 2H)，8.10-8.16 (m，2H)， 8.34-8.40 (m, 2H), 8.47 (d, J=7.8 Hz, 1H)? 12.63 (br s, 1H) -38- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

裝---- 1T---------%· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實施例 No. 化合物 No. R2 R5 氺 iH-NMR (DMSO-de) 88 A-88 i-Bu …~Qr S 0.75 (d; J=6.6 Hz, 3H), 0.84 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.92 (t, J=6.9 Hz, 3H), 1.38-1.48 (m, 2H), 1.60 (m, 1H), 1.65 (q, J=7.5 Hz，2H)，2.67 (t，J=7.5 Hz，2H)， 3.75 (m，1H)，7.44 (d，J=8.1 Hz，2H)， 8.03 (cl, J=8.1 Hz, 2H), 8.36 (d, J=8.1 Hz, 2H), 8.45 (m, 1H), 12.61 (br, 1H) 89 A-89 4-OH- Bn F-〇- R 2.62 (dd，J=9.3, 13.8 Hz, 1H), 2.87 (d， J=5.1, 13.8 Hz? 1H), 3.88 (m, 1H), 6.52 (d, J二8.1 Hz，2H), 6.91 (d，J=8.1 Hz，2H)，7.47 (t，J=8.7 Hz，2H)，7.77 (d, J=8.4 Hz, 2H), 8.14-8.25 (m7 4H), 8.54 (cl, J=8.7 Hz, 1H), 9.12 (br s, 1H), 12.76 (br s, 1H) 90 A-90 4·〇Η- Bn R 2.62 (dd, J=9.6, 13.5 Hz, 1H), 2.87 (dd, J=5.4, 13.5 Hz, 1H), 3.86 (br s, 1H), 6.52 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.91 (cl, J=8.4 Hz, 2H), 7.54-7.71 (m, 3H), 7.78 (d, J=8.7 Hz, 2H), 8.11-8.15 (m, 2H), 8.22 (d, J=8.7 Hz, 2H), 8.53 (br s, 1H), 9.12 (s, 1H), 12.78 (br s, 1H) 91 A-91 i-Pr R 0.75-0.85 (m, 6H), 1.99 (m, 1H),3.61 (m, 1H), 7.99-8.00 (m, 4H), 8.38-8.50 (m, 3H), 8.82 (d, J=6.2 Hz, 2H), 12.45 (m，1H) 92 A-92 i-Pr U R 0.82 (d，J=6.9 Hz，3H)，0.85 (d，J=6.6 Hz, 3H), 1.98 (m, 1H), 3.61 (dd, J=6.0, 9.0 Hz, 1H), 7.67 (dd, J=1.2, 5.1 Hz, 1H), 7.82 (dd, J=3.0, 5.1 Hz, 1H), 8.01-8.07 (m, 2H), 8.30-8.37 (m, 3H), 8.40 (dd, J=1.2, 3.0 Hz, 1H), 12.63 (br s, 1H) 93 A-93 i-Pr Me-JlgjL R 0.82 (d，J=6.9 Hz, 3H), 0.85 (d, J=7.2 Hz, 3H)? 1.98 (m? 1H), 2.56 (s; 3H), 3.61 (cld，J=6.6, 7.8 Hz, 1H), 7.02 (m， 1H)，7.72 (dd, J=1.5, 3·6 Hz，1H), 8.00-8.06 (m，2H)，8.29-8.35 (m，2H)， 8.37 (cl, J=7.8 Hz, 1H), 12.65 (br s, 1H) 94 A-94 i-Pr MeJLgjL S 0.81 (d，J=6.6 Hz，3H)，0.85 (d，J=6.6 Hz, 3H), 1.97 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 3.60 (dd, J=6.3, 8.1 Hz, 1H), 7.01 (d, J二3.6 Hz, 1H)，7.72 (d，J=3.6 Hz，1H)， 8.02 (d，J=8.7 Hz, 2H)，8.32 (d, J=8.7 Hz, 2H)? 8.35 (m? 1H), 12.66 (br, 1H) 1294877 A7 ___B7 五、發明說明（37) 表1 3 -39- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1294877 A7 _B7 五、發明說明（3δ) 表1 4 實施例 No. 化合物 No. R2 R5 氺 iH-NMR (DMSO-de) 95 A-95 i-Pr R 2.74 (cld，J二9.6, 13.5 Hz，1H)，2.99 (dd，J=5.1，1:3.5 Hz，1H), 3.97 (dt， J=5.1，9·0Ηζ，1H)，6.81 (dd，J=1.8， :3.3 Hz，1H)，7.08-7.21 (m，5H), 7.38 (dd, J=0.6, 3.3 Hz, 1H)? 7.75-7.82 (m, 2H)，8.06 (dd，J=0,6, 1.8 Hz，1H), 8.15-8.21 (m，2H)，8.61 (d，J=9,0Hz， 1H), 12.82 (br s, 1H) 96 A-96 i-Pr R 0.81 (d，J=6.6 Hz, 3H)，0.85 (d，J=6.9 Hz, 3H), 1.98 (m, 1H), 3.60 (t; J=6.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J=3.9 Hz? 1H), 7.80 (cl, J=3.9 Hz, 1H), 8.01-8.06 (m, 2H), 8.29-8.39 (m, 3H), 12.63 (br s, 1H) 97 A-97 i-Pr S 0.81 (d, J=6.9 Hz. 3H); 0.84 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.98 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 3.60 (dd, J=6.0, 8.4 Hz, 1H), 7.37(d, J=4.2 Hz，1H)，7.80 (d, J=4.2 Hz，1H)， 8.03 (d, J=8.4 Hz, 2H)，8.32 (d，J=8.4 Hz. 2H), 8.35 (m, 1H) 98 A-98 Bn U- R 2.74 (dd, J=9.6, 14.1 Hz, 1H), 2.99 (dd, J=5.4, 14.1 Hz, 1H), 3.97 (dt, J=4.8, 9.0 Hz，1H)，7.09-7.21 (m，5H)， 7.31 (dd, J=3.6, 4.8 Hz, 1H), 7.79 (d? J=8.1 Hz, 2H), 7.93 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.95 (d，J=4.8 Hz，1H)，8.19 (d，J=8.1 Hz，2H)，8.62 (d，J=9.0 Hz，1H)，12.84 (br s, 1H) 99 A-99 Bn R 2.74 (dd, J=9.2, 13.6 Hz, 1H), 3.00 (del, J=5.0, 13.6 Hz 1H); 4.00 (m, 1H), 7.10-7.30 (m, 5H), 7.80 (cl, J=8.4Hz, 2H), 8.05 (d, J=5.8 Hz, 2H), 8.23 (d, J=8.4 Hz，2H), 8.62 (d，J=9.2 Hz, 1H)， 8.87 (d，J=5.2 Hz，2H)，12.80 (m，1H) 100 A-100 Bn Me4si- R 2.56 (s，3H)，2.74 (del, J=9.6, 13.5 Hz, 1H)，2.99 (dd，J=4.8, 13.5 Hz，1H)， 3.97 (dt，J=4.8, 9.0 Hz, 1H)，7.02 (cld， J=1.2, 3.6 Hz, 1H)，7.08-7.21 (m, 5H)， 7.72 (d，J=3.6 Hz，1H)，7.75-7.81 (m， 2H)，8.13-8.20 (m，2H)，8.61 (d，J二9.0 Hz, 1H), 12.83 (br s, 1H) 101 A-101 Bn a-isi- R 2.74 (dd，J=9.3, 13.5 Hz，1H)，2.99 (dd，J=4.8, 13·5 Hz，1H)，3.97 (dt， J二5.1, 9.0 Hz，1H)，7.07-7.21 (m，5H)， 7.37 (d, J=3.9 Hz, 1H), 7.72 (d, J=3.6 Hz，1H)，7.75-7.82 (m，2H), 7.79 (d， J=3.9 Hz; 1H), 8.14-8.20 (m, 2H)? 8.61 (d, J=9.0 Hz, 1H)? 12.80 (br s, 1H) -40- I裝---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1Τ--- ΙΓ· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1294877 A7 _B7 五、發明說明（39) 表1 5 .實施例 No. 化合物 'No. R2 R5 氺 iH-NMR (DMSO-de) 102 A-102 Me R 1.21 (d，J二7·2 Hz，3H)，3.88 (m，1H)， 7.32 (dd，J=3.6, 4.8 Hz，1H)，7.92 (dd， J=1.2, 3.6 Hz，1H)，7.95 (dd，J=1.2， 4.8 Hz, 1H), 8.05 (cl, J=8.4 Hz, 2H), 8.35 (d, J=8.4 Hz, 2H), 8.48 (d, J=8.1 Hz, 1H), 12.68 (br s, 1H) 103 A-103 Me M- S 1.21 (d, J=7.2 Hz, 3H), 3.88 (m, 1H), 7.32 (dd，J=3.6, 5.1 Hz，1H)，7.91 (del， J=1.2, 3.6 Hz，1H)，7.95 (dd，J=1.2， 5.1 Hz, 1H), 8.01-8.07 (m, 2H), 8.32-8.38 (m, 2H), 8.48 (d, J=7.2 Hz, 1H), 12.70 (br s, 1H) 104 A-104 Me U R 1.21 (d, J=7.5 Hz, 3H), 3.88 (m, 1H), 7.67 (dd, J=1.2, 4.8 Hz, 1H), 7.83 (dd; J=3.3, 4.8 Hz, 1H), 8.02-8.08 (m, 2H), 8.32-8.38 (m, 2H), 8.40 (del, J=1.2, 3.3 Hz, 1H), 8.46 (d, J=7.8 Hz, 1H), 12.67 (br s, 1H) 105 A-105 Me Me4si- R 1.21 (d, J=7.5 Hz, 3H), 2.56 (s; 3H)? 3.88 (m, 1H), 7.02 (m; 1H), 7.72 (m, 1H), 8.01-8.07 (m, 2H), 8.30-8.37 (m, 2H), 8.49 (d, J=8.1 Hz, 1H), 12.71 (br s，lH) 106 A-106 Me R 1.20 (d, J=7.2 Hz, 3H), 3.88 (m, 1H), 6.81 (dd, J=1.5, 3.3 Hz, 1H), 7.37 (dd, J=0.9, 3.3 Hz, 1H), 8.02-8.07 (m, 3H), 8.31-8.38 (m, 2H), 8.48 (d, J=7.2 Hz, 1H), 12.70 (br s, 1H) 107 A-107 Me CI-1SJL R 1.20 (d, J=7.5 Hz, 3H), 3.87 (m, 1H), 7.36 (d, J=3.9 Hz, 1H); 7.80 (d, J=3.9 Hz, 1H), 8.01-8.07 (m, 2H), 8.30-8.36 (m, 2H), 8.46 (d, J=8.4 Hz, 1H), 12.67 (br s, 1H) 108 A-108 吲哚-3- 基甲基 R 2.86 (dd, J=9.6, 14.4 Hz, 1H)? 3.09 (dd, J二4.8, 14.4 Hz, 1H)，3.95 (dt， J二4.2, 9.0 Hz，1H)，6.85-6.91 (m, 2H)， 7.05 (d，J=2.1 Hz, 1H)，7.10 (m，1H)， 7.28-7.36 (m, 2H), 7.62 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.92-7.98 (m, 4H), 8.52 (cl, J=9.0 Hz, 1H)，10.72 (s，1H)，12.77 (br s， 1H) -41 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

裝--------訂--------- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1294877 A7 ____B7__ 五、發明說明（4〇) 實驗例1 MMP之分離及精製 MMP-2 由 Calbiochem-Novabiochem International. Inc 購入。 MMP-9 由 Calbiochem-Novabiochem International. Inc 購 MMP-8使用市售人骨髓cDNA，以PCR將催化區域 (Catalytic domain ; 99Phe〜262Gly)增大。將其導入組胺酸標籤（His tag)、內切霉切斷部位之大腸菌發現載體pTrc99A中選殖，不進行 IPTG(Isopropyl-)S-D-thiogalactopyanoside)之誘導發現，而以不溶性劃分發現（Thau F. Ho、 M. Walid Qoronfleh、 Robert C· Wahl、 Trica A. Pulvuno ' Karen J. Vavar、 Jeo Falvo、 Tracey M. Banks、 Patricia G. Brake and Richerd B. Ciccarelli : Gnen expression, purification and characterization of recombination human neutrophil collagenase. Gene 146 (1994) 297-301，若干修改此資料所調製）。由不溶性劃分之MMP-8之分離依常法溶解於變性劑 (6M尿素）後，由金屬鉗合物層析法（metal-chelate chromatography)分離。其次，以透析去除變性劑（6M尿素），同時進行酵素之再折疊，遂得活性型MMP-8。實驗例2 各種MMP之酵素阻礙活性之測定方法 MMP之酵素阻礙活性方法以C. Graham Knight，France Willenbrock and Gillian Murphy ： A novel coumarin-labelled peptide for sensitive continuous asseys of the matrix metalloproteinases ·· FEBS LETT. 296 (1992)，263-266 之方法 -42- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------------IJ---------， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1294877 A7 B7 五、發明說明（41) 爲準。基質：M〇CAc-Pro-Leu-Gly，Leu-A2Pr(DNP)_AlA-Arg-NH2 使用 Peptide Institute Inc. Osaka，Japan。阻礙劑之試驗以1種化合物（阻礙劑）中進行以下4種試驗。 (A) 基質（合成基質）、酵素（MMPs)、阻礙劑 (B) 基質（合成基質）、阻礙劑 (C) 基質（合成基質）、酵素（MMPs) (D) 基質（合成基質）測定各螢光強度，以下式算出阻礙率（％)。

阻礙率（％) = {l-(A-B)/(C_D)}xlOO IC50表阻礙率（％)爲50%之濃度。由上述方法測定之阻礙活性於表16所示。表1 6 化合物No. MMP-2 (nM) MMP-8 (nM) MMP-9 (nM) A-1 30 >1000 470 A-2 53 >1000 >1000 A-3 15 775 384 A-4 26 >1000 190 A-5 30 610 >1000 A-6 50 >1000 >1000 A-7 8 >1000 78 A-8 51 >1000 479 A-9 18 >1000 566 A-10 65 >1000 >1000 A-93 6 88 47 實驗例3 以Lewis老鼠肺癌之人工肺轉移系統測定抗腫瘤效果之方法將Lewis肺癌細胞（4x105個）移植至BDFI老鼠尾靜脈內，被驗之化合物於載體（0.5%甲基纖維素水溶液）中之懸浮態經口投予。 -43- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

1294877 A7 B7 五、發明說明（42) 被驗化合物於癌移植前後共計投予5次（-4h、lh、24h、 48h、72h)。投予量爲 20 及 200mg/kg 或 2 及 20 mg/kg。癌移植後14日解剖檢查，肺中所形成之菌株數作爲指標而判定其有效性。對照化合物爲下所示之化合物（B-1)。該結果於表17。 Η.Ν 表

ώ〇 02S—N COOH Η (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製試験例No. 化合物No. 投與量肺菌株數 (Mean ± SD) 阻礙率 (%) 3-1 :控制組 - 42.8±12.7 0 B-1 20 26.5±19.5 38 B-1 200 23‘0± 7.6* 46 A-1 20 20.2±1:3.:3 * 53 A-1 200 13.3±11.8** 69 A-4 20 19.2± ,9.4**' 、55 Α·4 200 23.3±12.8* 46 Α-7 20 18.8± 6.9** 56 Α-7 200 ” 21.7± 9.6** 49 Α-8 20 18.8±11.4** 56 Α-8 200 15.7± 5.5** 63 A-10 -20 24.5± 7.8* 43 A-10 200 25.2±17.0 41 3-2 -控制組、 - 1 55.2±1:3.6 0 B-1 20 34.8±14.5 * 37 B-1 200 38.3±20.7 31 A-2 20 34.8±19.5 37 A-2 200 30.2± 1:3.9* 45 A-5 20 41.8±22_5 24 A-5 200 34.8±12.1 * 37 A-6 20 40.8±13.5 26 A-6 200 24.0± 9.7** 57 A-9 20 :38.7± 5.8* .30 A-9 200 27.0± 9.7** 51 3-3 控制組 - 61.8± 7.9 0 B-1 2 5:3.5±18.5 14 B-1 20 37.5±13.0** 39 A-93 2 :36.3± 9.2^ 41 A-93 20 30.8±10.8** 50 44- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） -^--------tT--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1294877 A7 _______B7___ 五、發明說明（43) 由表16得知被驗化合物選擇性阻礙MMP-2。由表17得知被驗化合物顯示對癌細胞之轉移及增殖具有抑制作用。製劑例製劑例1 製造含以下成分之顆粒劑。成分式（I)所表之化合物 10mg 乳糖 700mg 玉米澱粉 274mg HPC-L 16mg 1 OOOmg 將表（I)所表化合物與乳糖通過60孔之篩子。玉米澱粉通過120孔篩子。以V型混合機將其混合。混合末中加入 HPC-L(低黏度之羥丙基纖維素）水溶液，練合、造粒（押出造粒，孔鏡0.5-lmm)而乾燥。將所得之顆粒以振動篩子（12/60 孔）篩過可得顆粒劑。製劑例2 製造含以下成分之膠囊塡充用散劑。成分式（I)所表之化合物 10mg 乳糖 79mg 玉米澱粉 10mg 硬酯酸鎂 lmg 1 OOmg -45- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

裝 tr--------- 1294877 A7 _____B7_ 五、發明說明（ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將表（I)所表化合物與乳糖通過60孔之篩子。玉米澱粉通過120孔篩子。其與硬酯酸鎂以V型混合機混合。1〇倍散 100mg塡充至5號硬明膠膠囊中。製劑例3 製造含以下成分之膠囊塡充用散劑。成分式（I)所表之化合物 15mg 乳糖 90mg 玉米澱粉 42mg HPC-L 3mg 1 50mg 將表（I)所表化合物與乳糖通過60孔之篩子。玉米澱粉通過120孔篩子。將其混合，混合末中加入HPC-L溶液，練合、造粒、乾燥。將所得之顆粒整粒後，150mg塡充至4號硬明膠膠囊中。製劑例4 製造含以下成分之錠劑。成分式⑴所表之化合物 lOmg 乳糖 90mg 微結晶纖維素 30mg CMC-Na 15mg 硬酯酸鎂 5mg 1 50mg 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -46- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1294877 修正頁

五、發明說明（45) 將表（I )所表化合物、乳糖、微結晶纖維素、CM(NNa (羧甲基纖維素鈉鹽）通過60孔之篩子而混合。混合末與硬醋酸鎂混合而得製錠用粉末。平打本混合粉末，而得 1 5 0mg錠劑。產業上可利用性具本發明之噚二唑環之磺醯胺衍生物發現具有金屬蛋白酶阻礙活性，特別爲MMP-2阻礙活性，而得癌症治療或預防之有效機能。 -47-

Claims

1294877 六、申請專利範圍第90109406號「具有抗癌作用之噚二生物^ (2C07~ 12 沔六、申請專利範圍： i .一種癌症治療用之醫藥組成物，其包含一般式（I )所示化合物、其C!-C8烷基酯前藥、或其製藥上容許鹽爲有效成分， I静正) Ν·-Ο

R2 -SOs-N'^COR1 (I) (式中，R1爲羥基、或Ci-C8烷氧基； R2爲氫、可經Ci-Cs烷硫基取代之Ci-Cs烷基、可經羥基取代之苯基、苄基、或吲哚基甲基； R3爲氫或Ci-Cs垸基； R4爲伸苯基； R5爲可經烷基、羥基烷基、羥基、Ci-C8 烷氧基、C!-C8烷硫基、鹵素、硝基、羧基、鹵Ci-Cs烷基、經C! - C8烷基取代之胺基及吡咯啶基組成群中選出之取代基取代之苯基，可經Ci-C8烷基或鹵素取代之噻吩基、呋喃基或吡啶基）。 2.—種一般式（Γ )所示之化合物、其Ci-Cs烷基酯前藥、或其製藥上容許鹽， 1294877 六、申請專利範圍

(式中，R6爲羥基或烷氧基； R7爲氫、甲基、異丙基、異丁基、苄基、或吲哚- 3-基甲基； R8爲氫或烷基； R9爲伸苯基； R1()爲可經Ci-Cs烷基或鹵素取代之噻吩基、呋喃基或吡啶基）。 3. —種下式所示之化合物、其Ci-Cs烷基酯前藥、或其製藥上容許鹽，

1294877