NO324868B1 - Oksadiazolderivater som har anticancer-effekt samt farmasoytisk preparat - Google Patents
Oksadiazolderivater som har anticancer-effekt samt farmasoytisk preparat Download PDFInfo
- Publication number
- NO324868B1 NO324868B1 NO20025035A NO20025035A NO324868B1 NO 324868 B1 NO324868 B1 NO 324868B1 NO 20025035 A NO20025035 A NO 20025035A NO 20025035 A NO20025035 A NO 20025035A NO 324868 B1 NO324868 B1 NO 324868B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- pharmaceutical preparation
- mmp
- acid
- stated
- Prior art date
Links
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 8
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 title 1
- 150000004866 oxadiazoles Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 55
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 13
- -1 2,5-thiophene-diyl Chemical group 0.000 claims description 12
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 9
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000006302 indol-3-yl methyl group Chemical group [H]N1C([H])=C(C2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12)C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 description 17
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 description 12
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 11
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 10
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- HFFXLYHRNRKAPM-UHFFFAOYSA-N 2,4,5-trichloro-n-(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)benzenesulfonamide Chemical compound O1C(C)=CC(NS(=O)(=O)C=2C(=CC(Cl)=C(Cl)C=2)Cl)=N1 HFFXLYHRNRKAPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102100030411 Neutrophil collagenase Human genes 0.000 description 6
- 101710118230 Neutrophil collagenase Proteins 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 6
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 102100026802 72 kDa type IV collagenase Human genes 0.000 description 5
- 101710151806 72 kDa type IV collagenase Proteins 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- 108010015302 Matrix metalloproteinase-9 Proteins 0.000 description 5
- 102100030412 Matrix metalloproteinase-9 Human genes 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical group C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PTCSSXYPZOFISK-UHFFFAOYSA-N 4-chlorosulfonylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 PTCSSXYPZOFISK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 3
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 3
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- HOFUGGFJBSCHEW-UHFFFAOYSA-N (4-prop-2-enoxyphenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(OCC=C)C=C1 HOFUGGFJBSCHEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- VCNGNQLPFHVODE-UHFFFAOYSA-N 5-methylthiophene-2-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(O)=O)S1 VCNGNQLPFHVODE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 229920003114 HPC-L Polymers 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- 229940124761 MMP inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 2
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 2
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- BPHPUYQFMNQIOC-NXRLNHOXSA-N isopropyl beta-D-thiogalactopyranoside Chemical compound CC(C)S[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O BPHPUYQFMNQIOC-NXRLNHOXSA-N 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011812 mixed powder Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150046236 CNR1 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 102000002004 Cytochrome P-450 Enzyme System Human genes 0.000 description 1
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 102100029727 Enteropeptidase Human genes 0.000 description 1
- 108010013369 Enteropeptidase Proteins 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 1
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 1
- 101000990908 Homo sapiens Neutrophil collagenase Proteins 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000007547 Laminin Human genes 0.000 description 1
- 108010085895 Laminin Proteins 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000000380 Matrix Metalloproteinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010016113 Matrix Metalloproteinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100024130 Matrix metalloproteinase-23 Human genes 0.000 description 1
- 108050006284 Matrix metalloproteinase-23 Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 102000016611 Proteoglycans Human genes 0.000 description 1
- 108010067787 Proteoglycans Proteins 0.000 description 1
- WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N [[(2r,3s,4r,5r)-3,4-dihydroxy-5-[2-oxo-4-(2-phenylethoxyamino)pyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1N(C=C\1)C(=O)NC/1=N\OCCC1=CC=CC=C1 WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N hydroxylamine hydrochloride Substances Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCYJQVALWQMJGE-UHFFFAOYSA-M hydroxylammonium chloride Chemical compound [Cl-].O[NH3+] WCYJQVALWQMJGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000005461 lubrication Methods 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 125000006203 morpholinoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010187 selection method Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4245—Oxadiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
Den foreliggende oppfinnelse vedrører forbindelser inneholdende et sulfonamidderivat med en oksadiazolring.
Oppfinnelsen vedrører også et farmasøytisk preparat som inneholder en forbindelse ifølge oppfinnelsen..
Endelig vedrører oppfinnelsen anvendelse av en forbindelse ifølge oppfinnelsen for å behandle cancer.
En ekstracellulær matriks, bestående av kollagen, fibronektin, laminin, proteoglykan osv. har som funksjon å understøtte vev, og spiller en rolle ved propagering, differensiering, adhesjon eller lignende i celler. Metalloproteinaser som er proteaser med et metallion i det aktive setet, særlig matriks metalloproteinaser (MMP), har noe å gjøre med nedbrytningen av den ekstracellulære matriks. En rekke typer av MMP, fra MMP-1 til MMP-23, er blitt rapportert.
En MMP inhibitor er blitt utviklet som et anticancermiddel som beskrevet i Chem. Rev. 1999, 99, 2735-2776, Current Pharmaceutical Design, 1999, 5, 787-819, osv.
I CANCER RESEARCH 53, 878-883, 1993, CANCER RESEARCH 53, 5365-5369, 1993, osv. er det beskrevet at en MMP-2 og MMP-9 aktivitet økes i cancerpasienter.
Det er vel kjent at MMP-9 produseres fra immunceller som makrofager og lymfocytter, og dens produksjon reguleres ved cytokiner som omtalt i The Journal of Immunology 4159-4165, 1996 og The Journal of Immunology 2327-2333, 1997. Denne MMP-9 menes å delta når en celle slik som makrofag og lymfocytt ødelegger en ekstracellulær matriks "to wander around" inflammasjons- eller tumorsteder. Man tror følgelig at en sterk inhibering av MMP-9 kan nedsette immunrespons.
Et sulfonamidderivat med en oksadiazolring utviser en MMP inhiberende aktivitet som beskrevet i WO 99/04780.
Der er videre andre sulfonamidderivater som utviser en MMP inhiberende effekt. •Som beskrevet over, er forbindelser som utviser en MMP inhiberende aktivitet under utvikling som et anticancermiddel. Utviklingen av MMP inhibitor som er sikrere og har større effektivitet som medikamenter har imidlertid vært ønskelig.
I denne forbindelse har de foreliggende oppfinnere funnet at visse sulfonamidderivater med en oksadiazolring er anvendbare som et anticancermiddel og har en høy grad av sikkerhet og en høy effektivitet.
Dén foreliggende oppfinnelse vedrører:
En forbindelsé som er kjennetegnet ved at den har formel (<!>')■<:>
hvor R<6> er NHOH, hydroksy eller C1-C4-alkyloksy;
R<7> er hydrogen, metyl, isopropyl, isobutyl, benzyl eller indol-3-ylmetyl;
R<8> er hydrogen eller C-L-Cg-alkyl;
R<9> er fenylen eller 2,5-tiofen-diyl;
R<10> er tienyl som eventuelt er substituert med C^-Cg-alkyl eller halogen,
eller et farmasøytisk aksepterbart salt eller et solvat derav.
Oppfinnelsen vedrører også:
En forbindelse som er kjennetegnet ved den etterfølgende formel:
eller et farmasøytisk aksepterbart salt eller et solvat derav.
Oppfinnelsen vedrører også et farmasøytisk preparat som er kjennetegnet ved at det inneholder en forbindelse ifølge oppfinnelsen som en aktiv bestanddel.
Det farmasøytisk preparat ifølge oppfinnelsen er egnet som et middel for å behandle eller forebygge cancer.
Det farmasøytisk preparat ifølge oppfinnelsen er også egnet som et middel for å forebygge metastase.
Oppfinnelsen vedrører også anvendeise av en forbindelse ifølge oppfinnelsen for fremstilling av en medisin for å behandle cancer.
Eksempler på C^-Cg-alkyl inkluderer metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neo-pentyl, n-heksyl, isoheksyl, n-heptyl, n-oktyl og lignende. Cx til C6 alkyl er foretrukket. Cx til C3 alkyl er mere foretrukket.
I den foreliggende beskrivelse er betegnelsen C^-C^-alkyloksy som anvendt heri metyloksy, etyloksy, n-propyloksy, isopropyloksy, n-butyloksy, isobutyloksy, sek-butyloksy, tert-butyloksy og lignende. Foretrukket er metyloksy, etyloksy, n-propyloksy, isopropyloksy og n-butyloksy. Metyloksy og etyloksy er enda mere foretrukne.
I den foreliggende beskrivelse betyr betegnelsen halogen som anvendt heri fluor, klor, brom og jod. Fluor, klor og brom er foretrukne.
2-tienyl eller 2-tienyl substituert med C1-C8-alkyl eller halogen er foretrukket i 5-stillingen for R<10> i den generelle formel (!').
Forbindelser (I') ifølge oppfinnelsen kan syntetiseres i henhold til prosedyren beskrevet i WO 97/27174 som følger.
hvor R<2>, R4 og R<5> er som definert over for henholdsvis R<7>, R<9 >og R<10>, Hal er halogen og R<11> er en beskyttelsesgruppe for karboksy.
(Trinn 1)
Dette trinn er en fremgangsmåte for å oppnå et sulfonamidderivat (IV) fra en forbindelse (II) som et utgangsmaterial. Fremgangsmåten kan gjennomføres i overensstemmelse med den samme prosedyre som (Method A-Step 1) i WO 97/27174.
(Trinn 2)
Dette trinn er en fremgangsmåte for å konstruere en oksadiazolring ved reaksjon av en forbindelse (IV) og en forbindelse (V).
EAn'.1"* forbindelse (IV) oppløses i diglym og toluen osv. og deretter tilsettes oksalylklorid og N,N-dimetylformamid til
reaksjonsblandingen ved 0 til 30°C, foretrukket 0 til 20°C, og deretter omrøres reaksjonsblandingen foretrukket i 60 til 120 minutter. Til en oppløsning av en forbindelse (V) og pyridin i diglym og toluen tilsettes oppløsningen av acylklorid som
fremstilt over under isavkjøling, og deretter omrøres reaksjonsblandingen ved 0 til 110°C i 2 til 18 timer,
foretrukket 2 til 3 timer. En forbindelse (VI) oppnås ved hjelp av en vanlig etterbehandling.
(Trinn 3)
Dette trinn er en fremgangsmåte for å oppnå en forbindelse (VII) ved å fjerne beskyttelsesgruppen på karboksyl til en forbindelse (VI). Den kan gjennomføres i overensstemmelse med en vanlig metode som beskrevet i "Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green (John Wiley & Sons)" og lignende..
Betegnelsen "forbindelsene ifølge oppfinnelsen" som anvendt heri inkluderer et farmasøytisk aksepterbart salt og et solvat derav. Et salt med et alkalimetall (f.eks. litium, natrium og kalium), et jordalkalimetall (f.eks. magnesium og kalsium), ammonium, en organisk base, en aminosyre, en uorganisk syre (f.eks. saltsyre, hydrobromsyre, fosforsyre og svovelsyre), eller en organisk syre (f.eks. eddiksyre, sitronsyre, maleinsyre, fumarsyre, benzensulfonsyre og p-toluensulfonsyre) og et solvat derav med et løsningsmiddel er for eksempel eksemplifisert. Et hydrat er foretrukket som et solvat. Disse salter og solvater kan dannes ved vanlig anvendte metoder. Et hydrat kan koordinere med et arbitrært antall vannmolekyler.
En prodrug av en forbindelse ifølge oppfinnelsen er et derivat av forbindelsen ifølge oppfinnelsen med en gruppe som kan spaltes kjemisk eller metabolsk, og en slik prodrug omdannes til en farmasøytisk aktiv forbindelse ifølge oppfinnelsen ved hjelp av solvolyse eller ved å plassere forbindelsen in vivo under en fysiologisk betingelse. Utvelgelsesmetoden og prosess-metoden for et passende prodrugderivat er beskrevet i litteraturen som Design of Prodrugs, Elsevier, Amsterdam, 1985. Når forbindelsene ifølge oppfinnelsen har en karboksylgruppe, er et esterderivat fremstilt ved å reagere en basalsyreforbindelse med en passende alkohol eller et amid fremstilt ved å reagere en basalsyreforbindelse med et passende amin, eksemplifisert som prodruger. Særlig foretrukne estere som prodruger er metylester, etylester, n-propylester, isopropylester, n-butylester, isobutylester, tert-butylester, morfolinoetylester, N,N-dietylglykolamidoester og lignende. Når forbindelsene ifølge oppfinnelsen har en hydroksygruppe, er et acyloksyderivat fremstilt ved å reagere med et passende acylhalogenid eller et passende syreanhydrid eksemplifisert som prodruger. Særlig foretrukne acyloksyderivater som prodruger er -OCOC2H5, -OCO<t>-Bu, -OCOC15<H>31, -0C0 (m-COONa-Ph) , -OCOCH2CH2COONa, -OCOCH(NH2) CH3 og -0COCH2N(CH3) 2 og lignende. Når forbindelsene ifølge oppfinnelsen har en aminogruppe, er et amidderivat frem- stilt ved å reagere med et passende syrehalogenid eller et passende syreanhydrid eksemplifisert som prodruger. Særlig foretrukne amidderivater som prodruger er -NHCO(CH2)20CH3 og -NHCOCH(NH2) CH3 og lignende.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen er ikke begrenset til noen spesielle isomerer men inkluderer alle mulige isomerer og racemiske modifikasjoner.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen har en selektiv MMP-2 inhiberende aktivitet og en antitumoraktivitet som vist i de etterfølgende forsøkseksempler.
Videre har forbindelsen ifølge oppfinnelsen generelt en relativt lav prosentandel binding til protein, høy konsentrasjon i blod og ingen inhiberihg av P-450 enzym. Den er derfor godt egnet for anvendelse som medikamenter.
Når forbindelsen ifølge oppfinnelsen administreres til en pasient for å behandle cancer, kan den administreres ved oral administrering som i form av pulver, granuler, tabletter, kapsler, piller og flytende medisin, eller ved parenteral administrering i form av injeksjoner, stikkpiller, perkutane formuleringer, insufflasjon eller lignende. En effektiv mengde av forbindelsen ifølge oppfinnelsen formuleres ved at den blandes med en passende medisinsk tilsetning slik som eksipiens, bindemiddel, penetreringsmiddel, desintegratorer, smøremiddel og lignende om nødvendig. Når parenteral injeksjon fremstilles, steriliseres forbindelsen ifølge oppfinnelsen og en passende bærer for å fremstille injeksjonen.
En passende dosering varierer med pasientens tilstand, administreringsrute, alder og kroppsvekt. I tilfellet av oral administrering til en voksen person, kan doseringen generelt være mellom 0,01 - 100 mg/kg/døgn, foretrukket 0,1 - 20 mg/kg/døgn.
De etterfølgende eksempler er tilveiebragt for ytterligere å illustrere den foreliggénde oppfinnelse.
I eksemplene er de etterfølgende forkortelser anvendt.
Me : metyl
i-Pr : isopropyl
" Bn : benzyl
Indol-3-yl-metyl : Indol-3-yl-metyl
DMSO : dimetylsulfoksyd
Eksempler
Eksempel 3: Fremstilling av forbindelse (A-93)
(Trinn 1)
Til en oppløsning av natriumkarbonat (14,4 g, 135,9 mmol) i aceton (100 ml) og vann (100 ml) ble det tilsatt D-valin-metylesterhydroklorid (9) (9,1 g, 54,3 mmol) og 4-klor-sulfonylbenzosyre (2) (10,0 g, 45,3 mmol) ved romtemperatur og deretter ble reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble helt inn i is-2 mol/1-saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med saltvann, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Krystallisering av resten fra etylacetat/heksan (1/3) gav forbindelse (10)
(9,84 g, 68,8%).
Smp.: 213-215
IR (KBr, v max cnr1) 3268, 2965, 1737, 1691, 1430, 1344, 1284, 1168.
XH NMR (DMSO-d6, 6 ppm): 0.80 (t, J= 6.6 Hz, 6H), 1.93 (m, 1H), 3.34 (s, '3H), 3.60 (dd,
J = 7.2, ;9.3 Hz, 1H), 7.24-7.89 (m, 2H), 8.06-8.11 (m, 2H), 8.47 (d, J = 9.3 Hz, 1H).
[a]D + 7,6 ± 1.0 (c= 0/502, DMSO, 25 °C).
Analyse for C13H17N06S-0,1H20. Beregnet: C, 49,23; H, 5,47;
N, 4,42; S, 10,11. Funnet: C, 49,17; H, 5,36; N, 4,39;
S, 10,30.
(Trinn 2)
Til en oppløsning av 5-metyltiofen-2-karboksylsyre (11)
(20,3 g, 143 mmol) i tetrahydrofuran (200 ml) ble det tilsatt N,N-dimetylformamid (0,1 ml) og oksalylklorid (18,4 ml,
211 mmol) under isavkjøling, og deretter ble reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble helt inn i is-28% vandig ammoniumhydroksyd-oppløsning og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med saltvann, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Krystallisering av resten fra etylacetat/heksan (1/3) gav forbindelse (12)
(19,61 g, 97,3%).
Smp.: 162-163°C.
IR (KBr, v max cm"<1>) 3374, 3170, 1658, 1608, 1469, 1396, 1376.
!H NMR (DMS0-d6, 6 ppm): 2.45 (s, 3H), 6.81 (dd, J = 1.2, 3.9 Hz, 1H), 7.27 (br s, 1H),
7.53 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.84 (br s, 1H>.
Analyse for CgH7NOS. Beregnet: C, 51,04; H, 5,00; N, 9,92; S, 22,71. Funnet: C, 50,93; H, 4,86; N, 9,81; S, 22,67.
(Trinn 3)
Til en suspensjon av forbindelse (12) (19,0 g, 135 mmol) i toluen (76 ml) ble det tilsatt tionylklorid (49,0 ml, 675 mmol) og deretter ble reaksjonsblandingen omrørt ved 100°C i 7 timer. Reaksjonsblandingen ble helt inn i is-mettet vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med saltvann, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Den oppnådde oljeaktige forbindelse (13)
(22 g) ble anvendt i neste trinn uten rensing.
<J>H NMR (CDCls, 6 ppm): 2.54 (d, J = 0.6 Hz, 3H), 6.78 (m, 1H), 7.44 (d, J = 3.3 Hz, 1H).
(Trinn 4)
Til en suspensjon av forbindelse (13) (22 g) og hydroksyl-ammoniumklorid (11,3 g, 163 mmol) i etanol (160 ml) ble det tilsatt trietylamin (22,6 ml, 163 mmol) ved romtemperatur og deretter ble reaksjonsblandingen omrørt ved 100°C i 2 timer. Etanolen ble fjernet under redusert trykk og deretter ble det til resten tilsatt vann og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med saltvann, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Krystallisering av resten fra etylacetat/- heksån (1/3) gav forbindelse (14) (11,32 g, 53,6% i 2 trinn).
IR(KBr,.v max'cm"<1>) 3390,. 3072, 1643, 1585, 1492, 1390, 1371, 931, 808.
<*>H NMR CDMS0-d6, 8 ppm): 2.39 (s, 3H), 5.82 (s, 2H), 6.45 (dt, J = 3.3, 0.9 Hz, 1H), 7.24
(d, J = 3.3, 1H),. 9.52 (s, 1H).
Analyse for C6H8N2OS. Beregnet: C, 46,13; H, 5,16; N, 17,93; S, 20,53. Funnet: C, 46,09; H, 5,05; N, 17,87; S, 20,69.
(Trinn 5)
Til en suspensjon av forbindelse (10) (9,80 g, 31,1 mmol) i diglym (100 ml) ble det tilsatt oksalylklorid (3,30 ml,
98,6 mol) og N,N-dimetylformamid (1,0 ml) ved romtemperatur og deretter ble reaksjonsblandingen omrørt i 2 timer. Til en
oppløsning av en forbindelse (14) (4,85 g, 31,1 mmol) og pyridin (7,5 0 ml, 92,7 mmol) og diglym (50 ml) ble det tilsatt en oppløsning av acylklorid som fremstilt over under isavkjøling, og deretter ble reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur i 2 timer og ved 110°C i 4 timer. Reaksjonsblandingen fikk stå ved romtemperatur over natten. Super-natanten ble helt inn i is-vann (400 ml) og de oppnådde krystaller ble filtrert og oppløst i etylacetat. Blandingen ble vasket påfølgende med 2 mol/l saltsyre, en mettet vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og saltvann, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Krystallisering av resten fra etylacetat/heksan (1/3) gav forbindelse (15) (9,07 g, 67,0%).
Smp.: 155-157°C.
IR (KBr, v max cm"1) 3459, 3280, 1737, 1511, 1365, 1346, 1205, 1170, 1139, 1120, 755
<*>H NMR (CDC13, 6 ppm): 0.88 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 2.08 (m, 1H),
2.58 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 3.48 (s, 3H), 3.83 (dd, J = 4.8, 9.9 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 9.9 Hz,
1H), 6.85 (dd, J= 0.9, 3.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 8.01 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 8.32
(d, J = 8.7Hz, 2H).
[a]D + 2,8 ± 0,9 (c = 0,506, DMSO, 20 °C).
Analyse for C19H21N3OsS. Beregnet: C, 52,40; H, 4,86;
N, 9,65; S, 14,73. Funnet: C, 52,33; H, 4,73; N, 9,62;
S, 14,90.
(Trinn 6)
Til en oppløsning av forbindelse 15 (9,0 g, 20,7 mmol) i dimetylsulfoksyd (186 ml) ble det tilsatt en 1 mol/l vandig natriumhydroksydoppløsning (62,0 ml) ved romtemperatur og deretter ble reaksjonsblandingen omrørt ved 50°C i 24 timer. ,Reaksjohsblandingen ble helt inn i is-2 mol/l saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Det uorganiske laget ble vasket med saltvann, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Krystallisering av resten fra aceton/vann gav forbindelse (A-93) (8,4 g, 96,3%). Smp.: 208-210°C.
IR(KBr, v max cm'<1>) 3284, 2971, 1712, 1556, 1508, 1403, 1365, 1349, 1253, 1180, 1164, 1145, 1093, 755.
<l>H NMR (DMSO-d6, 5 ppm): 0.82 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.85 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.98 (m,
1H), 2.56 (s, 3H), 3.61 (dd, J = 6.6, 7.8 Hz, 1H), 7.02 (m, 1H), 7.72 (dd, J = 1.5, 3.6 Hz,
1H), 8.00-8.06 (m, 2H), 8.29-8.25 (m, 2H), 8.37 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 12.65 (br s, 1H)
[a]D - 13,4 ± 1,1 (c = 0.509, DMSO, 25 °C).
Analyse for C18H19<N>3<0>5S2. Beregnet: C, 51,29; H, 4,54;
N, 9,97; S, 15,22. Funnet: C, 51,05; H, 4,42; N, 9,92;
S, 15,12.
Forbindelser A-5, A-92 til A-94, A-96 til A-98, A-100 til A-105 og A-107 til A-108 som beskrevet i tabell 1 ble syntetisert på en måte som er tilsvarende den beskrevet over.
Forsøkseksempel 1: Isolering og rensing av MMP'er
MMP-2 ble oppnådd fra Calbiochem-Novabiochem International, Inc.
MMP-9 ble oppnådd fra Calbiochem-Novabiochem International, Inc.
DNA fragmentet svarende til MMP-8 katalytisk domene (<99>Phe-26<2>Gly) ble amplifisert ved PCR med spesifikke primere og human benmarg cDNA som var i handelen. DNA fragmentet ble klonet inn i en E. coli ekspresjonsvektor, pTrc99A inneholdende His-tag sekvensen og enterokinase kutt-stedet. MMP-8 katalytisk domene ekspresjonen ble indusert ved tilsetning av IPTG (isopropyl-p-D-tiogalaktopyranosid), og cellepelleten som inneholdt MMP-8 katalytisk domene ble oppnådd. (Vi anvendte en noe modifisert metode som beskrevet i Thau F. Ho M. Walid Qoronfleh, Robert C. Wahl, Trica A. Pulvino, Karen J. Vavra, Joe Falvo, Tracey M. Banks, Patricia G. Brake and Richard B. Ciccarelli: Gene expression, purification and characterization of recombinant human neutrophil collagenase. Gene 146, (1994) 297-301). Isolering av MMP-8 fra cellepelleten ble gjennomført ved hjelp av generelle teknikker. Etter at cellepelleten var oppløst i 6 M urea, ble oppløsningen applisert på en metall-chelatdannende matriks. Deretter ble dialyse anvendt for å fjerne urea og gjenfolde MMP-8. Deretter ble aktiv MMP-8 oppnådd.
Forsøkseksempel 2: Analyse med hensyn til inhiberende aktiviteter av MMP'er
Enzymaktiviteten av MMP'er ble analysert ved metoden beskrevet i "C. Graham Knight, Frances Willenbrock and Gillian Murphy: A novel coumarin-labelled peptide for sensitive continuous assays of the matrix metalloproteinases: FEBS LETT., 296, (1992), 263-266". Substratet (MOCAc-Pro-Leu-Gly-Leu-A2Pr (DNP)-Ala-Arg-NH2) ble oppnådd fra Peptide Institute, Inc., Osaka, Japan.
Målingen av de inhiberende aktiviteter (IC50) ble gjennomført ved hjelp av de etterfølgende fire metoder:
A) Reaksjon med substrat, enzym (MMP'er) og inhibitor
B) Reaksjon med substrat og inhibitor, uten enzym
C) Reaksjon med substrat og enzym (MMP'er) uten inhibitor D) Reaksjon med kun substrat
IC50 verdier ble beregnet ved å anvende den etterfølgende formel og hver fluoréscensverdi for ovennevnte fire metoder (A til D) .
% inhibering = {1-(A-B)/(C-D)} x 100
IC50 betyr den konsentrasjon som er nødvendig for å inhibere 50% av enzymaktiviteten.
Resultatene er vist i tabell 5.
Forsøkseksempel 3: Metode for å evaluere antitumor-effektivitet ved anvendelse av kunstig lungemetastase fra Lewis mus lungekarsinom
Lewis mus lungekarsinomceller (4xl0<5> celler) ble inokulert i halevenen til BDF1 mus. Testforbindelsene ble suspendert i vehikkelen (0,5% metylcelluloseoppløsning) og ble administrert oralt til musene totalt fem ganger (-4, l, 24, 4 8 og 72 timer etter tumorinokulasjon). Dosene til forbindelsene var 20 og 200 mg/kg eller 2 og 20 mg/kg. På dag 14 etter tumorinokulasjon, ble tumorknuter dannet i lungen til de behandlede mus talt og antitumoreffektiviteten ble evaluert. Den etterfølgende forbindelse (B-l) ble anvendt som referanse. Resultatene er oppsummert i tabell 6.
Tabell 5 viser at testede forbindelser selektivt inhiberer MMP-2.
Tabell 6 viser at testede forbindelser utviser en signifikant inhiberende effekt overfor metastaser og økning av cancerceller.
Fonnuleringseksempel
Formuleringseksempel 1
Granuler fremstilles ved å anvende de etterfølgende bestanddeler.
Forbindelsen representert ved formel (I) og laktose føres gjennom en sikt med porestørrelse 60 mesh. Maisstivelse føres gjennom en sikt med porestørrelse 12 0 mesh. De blandes ved hjelp av en dobbelttrommelblander. En vandig oppløsning av HPC-L (hydroksypropylcellulose med lav mukositet) tilsettes til blandingen og den oppnådde blanding knaes, granuleres (ved ekstrudering med porestørrelse fra 0,5 til 1 mm mesh) og tørkes. De tørkede granuler som således oppnås siktes ved hjelp av en pendelsikt (12/60 mesh) for å gi granulene.
Formulering 2
Pulvere for fylling i kapsler fremstilles ved anvendelse av de etterfølgende bestanddeler.
Forbindelsen representert ved formel (I) og laktose føres gjennom en sikt med porestørrelse 60 mesh. Maisstivelse føres gjennom en sikt med porestørrelse 120 mesh. Disse bestanddeler og magnesiumstearat blandes ved hjelp av en dobbelttrommelblander. 10 0 mg av 10-ganger tritureringen fylles i en hard gelatinkapsel nr. 5.
Formulering 3
Granuler for fylling i kapsler fremstilles ved å anvende de etterfølgende bestanddeler.
Forbindelsen representert ved formel (I) og laktose føres gjennom en sikt med porestørrelse 60 mesh. Maisstivelse føres gjennom en sikt med porestørrelse 120 mesh. Etter blanding av disse, tilsettes en vandig oppløsning av HPC-L til blandingen og den oppnådde blanding knaes, granuleres og tørkes. Etter at de tørkede granuler er underkastet lubrikasjon, fylles 150 mg av disse i en hard gelatinkapsel nr. 4.
Formulering 4
Tabletter fremstilles ved å anvende de etterfølgende bestanddeler.
Forbindelsen representert ved formel (I), laktose, mikro-krystallinsk cellulose og CMC-Na (karboksymetylcellulose-natriumsalt) føres gjennom en sikt med porestørrelse 60 mesh og blandes deretter. Den oppnådde blanding blandes med magnesiumstearat for å oppnå det blandede pulver for tablett-formulering. Det blandede pulver komprimeres til å gi
tabletter på 150 mg.
Sulfonamidderivatene med oksadiazolringer ifølge oppfinnelsen har,en inhiberende aktivitet overfor metalloprotease, særlig MMP-2 og er anvendbare som behandlende eller forebyggende midler mot cancer.
Claims (6)
1. Forbindelse,
karakterisert ved at den har formel (!'):
hvor R<6> er NHOH, hydroksy eller C1-C4-alkyloksy;
R<7> er hydrogen, metyl, isopropyl, isobutyl, benzyl eller indol-3-ylmetyl;
R<8> er hydrogen eller C^-Cg-alkyl;
R<9> er fenylen eller 2,5-tiofen-diyl;
R<10> er tienyl som eventuelt er substituert med C^^-Cg-alkyl eller halogen,
eller et farmasøytisk aksepterbart salt eller et solvat derav.
2. Forbindelse,
karakterisert ved den etterfølgende formel:
eller et farmasøytisk aksepterbart salt eller et solvat derav.
3. Farmasøytisk preparat,
karakterisert ved at det inneholder en forbindelse som angitt i krav 1 eller 2 som en aktiv bestanddel.
4. Farmasøytisk preparat som angitt i krav 3, som er egnet som et middel for å behandle eller forebygge cancer.
5. Farmasøytisk preparat som angitt i krav 4, som er egnet som et middel for å forebygge metastase.
6. Anvendelse av en forbindelse som angitt i krav 1 eller 2 for fremstilling av en medisin for å behandle cancer.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000120234 | 2000-04-21 | ||
| PCT/JP2001/003214 WO2001083463A1 (fr) | 2000-04-21 | 2001-04-16 | Derives d'oxadiazole efficaces en matiere de traitement ou de prevention d'etats pathologiques glomerulaires |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20025035D0 NO20025035D0 (no) | 2002-10-18 |
| NO20025035L NO20025035L (no) | 2002-12-19 |
| NO324868B1 true NO324868B1 (no) | 2007-12-17 |
Family
ID=18631080
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20025035A NO324868B1 (no) | 2000-04-21 | 2002-10-18 | Oksadiazolderivater som har anticancer-effekt samt farmasoytisk preparat |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6720343B2 (no) |
| EP (1) | EP1277744A4 (no) |
| JP (1) | JP3974781B2 (no) |
| KR (1) | KR100542780B1 (no) |
| CN (1) | CN1199956C (no) |
| AU (2) | AU4691601A (no) |
| BR (1) | BR0110211A (no) |
| CA (1) | CA2406685C (no) |
| HU (1) | HUP0300619A3 (no) |
| MX (1) | MXPA02010325A (no) |
| NO (1) | NO324868B1 (no) |
| PL (1) | PL203161B1 (no) |
| RU (1) | RU2275371C2 (no) |
| TW (1) | TWI294877B (no) |
| WO (1) | WO2001083463A1 (no) |
| ZA (1) | ZA200208307B (no) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20030105144A1 (en) | 2001-04-17 | 2003-06-05 | Ping Gao | Stabilized oral pharmaceutical composition |
| JPWO2005012268A1 (ja) | 2003-07-30 | 2006-09-14 | 塩野義製薬株式会社 | イソオキサゾール環を有するスルホンアミド誘導体 |
| AU2005299851B2 (en) * | 2004-10-22 | 2011-03-17 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 2-(aryl)azacyclylmethyl carboxylates, sulfonates, phosphonates, phosphinates and heterocycles as S1P receptor agonists |
| US7576222B2 (en) | 2004-12-28 | 2009-08-18 | Wyeth | Alkynyl-containing tryptophan derivative inhibitors of TACE/matrix metalloproteinase |
| GB0601744D0 (en) | 2006-01-27 | 2006-03-08 | Novartis Ag | Organic compounds |
| RS20080525A (en) * | 2006-05-09 | 2009-09-08 | Pfizer Products Inc., | Cycloalkylamino acid derivatives and pharmaceutical compositions thereof |
| KR100783585B1 (ko) | 2006-08-22 | 2007-12-07 | 한국생명공학연구원 | 스탯의 활성을 저해하는 옥사다이아졸 우레아 화합물을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료제 |
| US8222243B2 (en) | 2007-08-27 | 2012-07-17 | Dart Neuroscience (Cayman) Ltd | Therapeutic isoxazole compounds |
| CA2706834A1 (en) * | 2007-12-10 | 2009-06-18 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Thiophene derivatives as agonists of s1p1/edg1 |
| UY32858A (es) | 2009-08-31 | 2011-03-31 | Abbott Healthcare Products Bv | Derivados de (tio)morfolina como moduladores de sip |
| TW201206893A (en) | 2010-07-09 | 2012-02-16 | Abbott Healthcare Products Bv | Bisaryl (thio) morpholine derivatives as S1P modulators |
| TW201643169A (zh) | 2010-07-09 | 2016-12-16 | 艾伯維股份有限公司 | 作為s1p調節劑的螺-哌啶衍生物 |
| TWI522361B (zh) | 2010-07-09 | 2016-02-21 | 艾伯維公司 | 作為s1p調節劑的稠合雜環衍生物 |
| CN103450167A (zh) * | 2012-05-28 | 2013-12-18 | 南京大学 | 一类含1,3,4-噁二唑和吡嗪环的酰腙类衍生物及其制备方法与用途 |
| US10710994B2 (en) * | 2018-03-19 | 2020-07-14 | Genentech, Inc. | Oxadiazole transient receptor potential channel inhibitors |
| AU2020373047A1 (en) | 2019-10-31 | 2022-05-19 | ESCAPE Bio, Inc. | Solid forms of an S1P-receptor modulator |
| CN113264899B (zh) * | 2021-04-09 | 2022-06-14 | 台州学院 | 一种1，3，5-噁二嗪类化合物及其制备和应用 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2207849C2 (ru) | 1997-07-22 | 2003-07-10 | Шионоги & Ко., Лтд. | Композиция для лечения и профилактики гломерулопатии, новые соединения, в нее входящие, фармацевтическая композиция для ингибирования матриксных металлопротеиназ и композиция для ингибирования коллагеназ типа iv |
| AU5647099A (en) | 1998-09-11 | 2000-04-03 | Shionogi & Co., Ltd. | Remedal or preventive agent for congestive heart failure |
-
2001
- 2001-04-16 RU RU2002130247/04A patent/RU2275371C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-04-16 BR BR0110211-7A patent/BR0110211A/pt not_active Withdrawn
- 2001-04-16 PL PL359415A patent/PL203161B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-04-16 MX MXPA02010325A patent/MXPA02010325A/es active IP Right Grant
- 2001-04-16 US US10/257,917 patent/US6720343B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-16 EP EP01919938A patent/EP1277744A4/en not_active Withdrawn
- 2001-04-16 HU HU0300619A patent/HUP0300619A3/hu unknown
- 2001-04-16 CA CA002406685A patent/CA2406685C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-16 CN CNB018112404A patent/CN1199956C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-16 KR KR1020027013969A patent/KR100542780B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-04-16 WO PCT/JP2001/003214 patent/WO2001083463A1/ja not_active Application Discontinuation
- 2001-04-16 AU AU4691601A patent/AU4691601A/xx active Pending
- 2001-04-16 AU AU2001246916A patent/AU2001246916B2/en not_active Ceased
- 2001-04-16 JP JP2001580892A patent/JP3974781B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-19 TW TW090109406A patent/TWI294877B/zh not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-10-15 ZA ZA200208307A patent/ZA200208307B/xx unknown
- 2002-10-18 NO NO20025035A patent/NO324868B1/no not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-12-10 US US10/730,946 patent/US20040122066A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BR0110211A (pt) | 2003-06-03 |
| KR100542780B1 (ko) | 2006-01-11 |
| ZA200208307B (en) | 2003-10-15 |
| WO2001083463A1 (fr) | 2001-11-08 |
| EP1277744A4 (en) | 2007-07-11 |
| PL203161B1 (pl) | 2009-08-31 |
| CA2406685C (en) | 2006-10-31 |
| TWI294877B (no) | 2008-03-21 |
| US6720343B2 (en) | 2004-04-13 |
| RU2275371C2 (ru) | 2006-04-27 |
| JP3974781B2 (ja) | 2007-09-12 |
| EP1277744A1 (en) | 2003-01-22 |
| CN1436179A (zh) | 2003-08-13 |
| NO20025035D0 (no) | 2002-10-18 |
| PL359415A1 (en) | 2004-08-23 |
| US20040122066A1 (en) | 2004-06-24 |
| HUP0300619A3 (en) | 2006-02-28 |
| AU2001246916B2 (en) | 2004-10-07 |
| KR20030019357A (ko) | 2003-03-06 |
| CN1199956C (zh) | 2005-05-04 |
| HUP0300619A2 (hu) | 2003-07-28 |
| MXPA02010325A (es) | 2003-04-25 |
| NO20025035L (no) | 2002-12-19 |
| US20030203940A1 (en) | 2003-10-30 |
| CA2406685A1 (en) | 2002-10-17 |
| AU4691601A (en) | 2001-11-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO324868B1 (no) | Oksadiazolderivater som har anticancer-effekt samt farmasoytisk preparat | |
| ES2358426T3 (es) | Compuestos para la inflamación y usos inmunorrelacionados. | |
| KR101982669B1 (ko) | Ape1 매개된 질환을 치료하기 위한 퀴논 화합물 | |
| KR19990028261A (ko) | 비사이클릭 아미노 유도체 및 이들을 함유하는 프로스타글란딘 디2 길항제 | |
| JPH10265452A (ja) | フェニルスルホンアミド誘導体 | |
| CA2733790A1 (en) | Macrocyclic compounds for inhibition of tumor necrosis factor alpha | |
| JP2006515345A (ja) | オキシム誘導体および薬学的活性剤としてのそれらの使用 | |
| KR102418211B1 (ko) | 일시적 수용체 전위 a1 이온 채널의 억제 | |
| JPH0699378B2 (ja) | トリフルオロメチルケトン誘導体、その製造法およびその用途 | |
| NO321606B1 (no) | Pyrrolderivater og medisinsk sammensetning | |
| CN112105602A (zh) | 基于喹啉和异喹啉的hdac抑制剂及其使用方法 | |
| HU222353B1 (hu) | Az N-terminálison szulfonil- vagy szulfamoil-csoportokat tartalmazó dipeptid-(p-amido-benzil)-amidok és alkalmazásuk | |
| KR100416674B1 (ko) | 크로몬유도체 | |
| JP4104984B2 (ja) | 抗炎症性および免疫抑制性活性を有する新規ベンズアミジン誘導体 | |
| PL198827B1 (pl) | ω-Amidy N-arylosulfonyloaminokwasów, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny i zastosowanie ω-amidów N-arylosulfonyloaminokwasów | |
| CN101883487A (zh) | 抑制异戊二烯基-s-半胱氨酰基甲基转移酶的酸模拟化合物 | |
| JP4414652B2 (ja) | ウロキナーゼ阻害剤 | |
| US6727266B2 (en) | Substituted tryptophan derivatives | |
| ES2347681T3 (es) | Agentes para tratar el herpes genital despues de su aparicion. | |
| JP4817281B2 (ja) | パーキンソン病治療剤 | |
| WO2021155781A1 (zh) | 含五元杂环的苯磺酰胺类化合物及其制备方法和用途 | |
| US10000474B2 (en) | Histone deacetylase inhibitors and uses thereof | |
| WO2009076206A1 (en) | Synthesis methods of histone deacetylase inhibitors (hdacis) | |
| WO2017051761A1 (ja) | 新規なプロドラッグ | |
| CA3030784A1 (en) | Benzo-n-hydroxy amide compounds having antitumor activity |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |