CN103450167A - 一类含1,3,4-噁二唑和吡嗪环的酰腙类衍生物及其制备方法与用途 - Google Patents
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Landscapes
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Abstract
一类含1，3，4-噁二唑和吡嗪环的酰腙类衍生物，其特征是它有如下通式：
式中R为：
Description
技术领域
本发明涉及一类含1，3，4-噁二唑和吡嗪环的酰腙类衍生物及其制备方法与用途。
背景技术。
1，3，4-噁二唑衍生物具有广泛的生物活性，如：杀菌、杀虫、抗炎、抗癌等，广泛应用于医药、农药等领域。由于1，3，4-噁二唑便于人体代谢，且其结构有利于氢键的形成，故其常被用做为有效的药效基团。有三种上市药物含1，3，4-噁二唑结构，其中，奈沙地尔(Nesapidil)和Furamizole是抗高血压药物，硫达唑嗪(Tiodazosin)是一种抗生素。
吡嗪环是一种重要的化学骨架，已上市的很多药物中都含有吡嗪环结构，例如吡嗪酰胺对结核杆菌具有很好的杀灭作用；格列吡嗪是一种很好的降血糖药等。研究发现一些含有吡嗪环的衍生物具有一定的抗结核杆菌、抗炎、抗癌等活性。
酰腙类化合物是的一类特殊的Schiff碱类化合物，比普通的Schiff碱化合物稳定。近年来研究发现含有-CONHN＝CH-基团的酰腙类化合物具有较高的杀菌、消炎、除草、抗病毒等生物活性，某些酰腙类化合物还具有抗癌作用，因此在医药、农药等方面受到了广泛的关注。
因此，本发明设计的化合物引入不同的具有一定药物活性的化学骨架，可能有助于提高化合物的抗癌活性，是很好的课题。
发明内容
本发明的目的在于提供一类含1，3，4-噁二唑和吡嗪环的酰腙类衍生物以及它们的制备方法与用途。
本发明的技术方案如下：
一类含1，3，4-噁二唑和吡嗪环的酰腙类衍生物，其特征是它有如下通式：
式中R为：
一种制备上述的含1，3，4-噁二唑和吡嗪环的酰腙类衍生物的方法，其特征是它由下列步骤组成：
步骤1.将0.1mol 2-吡嗪羧酸溶于50ml甲醇，置于带有回流装置的圆底烧瓶中，缓慢滴入2.5ml浓硫酸，在60℃下回流反应4h。
步骤2.减压蒸馏除去甲醇，20ml乙酸乙酯溶解，饱和食盐水洗涤3次除去浓硫酸，减压蒸馏除去乙酸乙酯得无色透明油状2-吡嗪羧酸甲酯。
步骤3.加入20ml乙醇，15ml水合肼，80℃回流2小时。冷却至室温，析出大量白色固体，抽滤，少量乙醇洗涤，干燥得白色固体2-吡嗪酰肼。
步骤4.将步骤3中得到的2-吡嗪酰肼溶于100ml甲醇中，0.2mol的氢氧化钠，25ml水，20ml二硫化碳，60℃回流24h。反应结束后减压蒸馏除去二硫化碳和甲醇，然后加入稀盐酸，调PH至7，析出淡黄色固体，抽滤，水洗3次，乙醇洗涤1次，烘干。
步骤5.将步骤4所得淡黄色固体溶于50ml丙酮，加入1个当量的无水碳酸 钾，1个当量的溴乙酸乙酯，60℃回流4h。反应结束后过滤除去碳酸钾固体，用丙酮洗涤碳酸钾3次，洗涤液倒入滤液，旋干，得白色固体。
步骤6.将步骤5所得白色固体溶于50ml乙醇，加入15ml水合肼，冰浴搅拌12h，析出白色固体，过滤，水洗一次，乙醇洗一次，得含有1，3，4-噁二唑环的酰肼。
步骤7.将1mmol步骤6所得的酰肼溶于5ml乙醇，加入1mmol取代苯甲醛和3滴乙酸，常温搅拌5h，析出大量白色固体，过滤，乙醇洗涤3次，烘干，得含有1，3，4-噁二唑环酰腙类化合物。
实验结果表明，本发明的新型含有1，3，4-噁二唑和吡嗪环的酰腙类衍生物对人肺癌细胞A549，人肝癌细胞HepG2，人乳腺癌细胞MCF7和人胃癌细胞SGC7901具有明显的抑制作用。因此本发明的含有1，3，4-噁二唑和吡嗪环的酰腙类衍生物可以应用于制备抗癌药物。
具体实施方式
通过以下实施例进一步详细说明本发明，但本发明的范围并不受这些实施例的任何限制。
实施例一：(2-(5-(吡嗪-2-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)硫代)丙酮酰肼的制备
将0.1mol 2-吡嗪羧酸溶于50ml甲醇，置于带有回流装置的圆底烧瓶中，缓慢滴入2.5ml浓硫酸，在60℃下回流反应4h。减压蒸馏除去甲醇，20ml乙酸乙酯溶解，饱和食盐水洗涤3次除去浓硫酸，减压蒸馏除去乙酸乙酯得无色透明油状2-吡嗪羧酸甲酯。加入20ml乙醇，15ml水合肼，80℃回流1小时。冷却至室温，析出大量白色固体，抽滤，少量乙醇洗涤，干燥得白色固体2-吡嗪酰肼。将得到的2-吡嗪酰肼溶于100ml甲醇中，0.2mol的氢氧化钠，25ml水，20ml二 硫化碳，60℃回流24h。反应结束后减压蒸馏除去二硫化碳和甲醇，然后加入稀盐酸，调PH至7，析出淡黄色固体，抽滤，水洗3次，乙醇洗涤1次，烘干。将所得淡黄色固体溶于50ml丙酮，加入1个当量的无水碳酸钾，1个当量的溴乙酸乙酯，60℃回流4h。反应结束后过滤除去碳酸钾固体，用丙酮洗涤碳酸钾3次，洗涤液倒入滤液，旋干，得白色固体。将所得白色固体溶于50ml乙醇，加入15ml水合肼，冰浴搅拌12h，析出白色固体，过滤，水洗一次，乙醇洗一次，得含有1，3，4-噁二唑环的酰肼。白色粉末，产率54％.m.p.184-185℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：2.02(s，2H)，4.72(s，2H)，7.89-7.91(m，2H)，8.75(s，1H)，11.84(s，1H).MS(ESI)：253.04(C8H9N6O2S，[M+H]).Anal.Calcd for C8H8N6O2S：C，38.09；H，3.20；N，33.32％.Found：C，38.17；H，3.21；N，33.35％.
实施例二：(E)-N′-苄基-2-((5-(吡嗪-2-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)硫代)丙酮酰肼(化合物1)的制备
将实施例一中所得酰肼1mmol溶于5ml乙醇，加入1mmol苯甲醛，3滴乙酸，室温下反应4h，析出白色固体。过滤，烘干，得到目标化合物。白色粉末，产率82％，m.p.175-176℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：5.24(s，2H)，7.89(m，3H)，8.21(s，2H)，8.60(s，1H)，9.24-9.26(m，2H)，9.78(s，1H)，11.12(s，1H).MS(ESI)：341.07(C15H13N6O2S，[M+H]+).Anal.Calcd for C15H12N6O2S：C，52.93；H，3.55；N，24.69％.Found：C，52.80；H，3.56；N，19.20％.
实施例三：(E)-N′-(4-氟苯甲亚基)-2-((5-(吡嗪-4-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)硫代)丙酮酰肼(化合物2)的制备
制备方法同实施例二。以4-氟苯甲醛代替苯甲醛，得到目标化合物。白色粉末，产率80％，m.p.214-215℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：4.69(s，2H)，7.24-7.28(m，1H)，7.74-7.79(m，2H)，7.87-7.90(m，2H)，8.04(s，1H)，8.78-8.81(m，2H)，11.78(s，1H).MS(ESI)：359.06(C15H12FN6O2S，[M+H]+).Anal.Calcd for C15H11FN6O2S：C，50.27；H，3.09；N，23.45％.Found：C，50.37；H，3.10；N，23.47％.
实施例四：(E)-N′-(4-溴苯甲亚基)-2-((5-(吡嗪-4-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)硫代)丙酮酰肼(化合物3)的制备
制备方法同实施例二。以4-溴苯甲醛代替苯甲醛，得到目标化合物。白色粉末，产率86％，m.p.196-197℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：4.67(s，2H)，7.24-7.27(m，1H)，7.74-7.76(m，2H)，7.88-7.91(m，2H)，8.05(s，1H)，8.79-8.82(m，2H)，11.77(s，1H).MS(ESI)：418.98(C15H12BrN6O2S，[M+H]+).Anal.Calcd for C15H11BrN6O2S：C，42.97；H，2.64；N，20.05％.Found：C，42.850；H，2.63；N，20.09％.
实施例五：(E)-N′-(4-硝基苯甲亚基)-2-((5-(吡嗪-4-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)硫代)丙酮酰肼(化合物4)的制备
制备方法同实施例二。以4-硝基苯甲醛代替苯甲醛，得到目标化合物。黄色粉末，产率81％，m.p.234-235℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：4.74(s，2H)，7.96-7.98(m，2H)，8.15(s，1H)，8.25-8.27(m，1H)，8.36-8.38(m，1H)，8.84-8.86(m，2H)，9.30-9.33(d，J＝9.33，1H)，12.09(s，1H).MS(ESI)：386.06(C15H12N7O4S，[M+H]+).Anal.Calcd for C15H11N7O4S：C，46.75；H，2.88；N，25.44％.Found：C，46.65；H，2.88；N，25.40％.
实施例六：(E)-N′-(4-羟基苯甲亚基)-2-((5-(吡嗪-4-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)硫代)丙酮酰肼(化合物5)的制备
制备方法同实施例二。以4-羟基苯甲醛代替苯甲醛，得到目标化合物。白色粉末，产率84％，m.p.156-157℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：4.67(s，2H)，6.79-6.83(m，2H)，7.51-7.53(m，2H)，7.94(s，1H)，8.85-8.87(m，2H)，9.30(s，1H)，9.90(s，1H)，11.61(s，1H).MS(ESI)：357.07(C15H13N6O3S，[M+H]+).Anal.Calcd for C15H12N6O3S：C，50.56；H，3.39；N，23.58％.Found：C，50.44；H，3.39；N，23.62％.
实施例七：(E)-N′-(4-甲氧基苯甲亚基)-2-((5-(吡嗪-4-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)硫代)丙酮酰肼(化合物6)的制备
制备方法同实施例二。以4-甲氧基苯甲醛代替苯甲醛，得到目标化合物。白色粉末，产率86％，m.p.239-240℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：3.79(s，3H)，4.67(s，2H)，6.97-7.06(m，2H)，7.62-7.66(m，1H)，7.87-7.91(m，2H)，7.98(s，1H)，8.78-8.81(m，2H)，11.66(s，1H).MS(ESI)：357.07(C16H15N6O3S，[M+H]+).Anal.Calcd for C16H14N6O3S：C，51.88；H，3.81；N，22.69％.Found：C，51.74；H，3.80；N，22.62％.
实施例八：(E)-N′-(3-氟苯甲亚基)-2-((5-(吡嗪-4-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)硫代)丙酮酰肼(化合物7)的制备
制备方法同实施例二。以3-氟苯甲醛代替苯甲醛，得到目标化合物。白色粉末，产率82％，m.p.194-195℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：4.71(s，2H)，7.21-7.27(m，1H)，7.43-7.56(m，3H)，8.03(s，1H)，8.84-8.86(m，2H)，9.30-9.32(d，J＝7.14，1H)，11.90(s，1H).MS(ESI)：359.07(C15H12FN6O2S，[M+H]+).Anal.Calcd for C15H11FN6O2S：C，50.27；H，3.09；N，23.45％.Found：C，50.31；H，3.08；N，23.44％.
实施例九：(E)-N′-(3-氯苯甲亚基)-2-((5-(吡嗪-4-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)硫代)丙酮酰肼(化合物8)的制备
制备方法同实施例二。以3-氯苯甲醛代替苯甲醛，得到目标化合物。白色粉末，产率81％，m.p.192-193℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：4.73(s，2H)，7.21-7.24(m，1H)，7.46-7.53(m，3H)，8.04(s，1H)，8.84-8.86(m，2H)，9.31-9.33(d，J＝7.14，1H)，11.92(s，1H).MS(ESI)：375.04(C15H12ClN6O2S，[M+H]+).Anal.Calcd for C15H11ClN6O2S：C，48.07；H，2.96；N，22.42％.Found：C，48.17；H，2.95；N，22.45％.
实施例十：(E)-N′-(3-溴苯甲亚基)-2-((5-(吡嗪-4-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)硫代)丙酮酰肼(化合物9)的制备
制备方法同实施例二。以3-溴苯甲醛代替苯甲醛，得到目标化合物。白色粉末，产率82％，m.p.182-183℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：4.73(s，2H)，7.24-7.27(m，1H)，7.48-7.55(m，3H)，8.04(s，1H)，8.85-8.87(m，2H)，9.31-9.33(d，J＝7.14，1H)，11.93(s，1H).MS(ESI)：418.99(C15H12BrN6O2S，[M+H]+).Anal.Calcd for C15H11BrN6O2S：C，42.94；H，2.64；N，20.05％.Found：C，42.81；H，2.65；N，20.10％.
实施例十一：(E)-N′-(3-硝基苯甲亚基)-2-((5-(吡嗪-4-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)硫代)丙酮酰肼(化合物10)的制备
制备方法同实施例二。以3-硝基苯甲醛代替苯甲醛，得到目标化合物。白色粉末，产率83％，m.p.224-225℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：4.74(s，2H)，7.22-7.26(m，1H)，7.47-7.55(m，3H)，8.01(s，1H)，8.83-8.85(m，2H)，9.31-9.33(d，J＝7.14，1H)，11.94(s，1H).MS(ESI)：386.06(C15H12N7O4S，[M+H]+).Anal.Calcd for C15H11N7O4S：C，46.75；H，2.88；N，25.44％.Found：C，46.68；H，2.86；N，25.49％.
实施例十二：(E)-N′-(2-羟基苯甲亚基)-2-((5-(吡嗪-4-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)硫代)丙酮酰肼(化合物11)的制备
制备方法同实施例二。以3-羟基苯甲醛代替苯甲醛，得到目标化合物。制备方法同实施例二。以间羟基苯甲醛代替苯甲醛，得到目标化合物。白色粉末，产率84％，m.p.174-176℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：4.68(s，2H)，6.81-6.92(m，2H)，7.21-7.31(m，1H)，7.68-7.71(d，J＝7.68，1H)，7.87-7.90(m，2H)，8.44(s，1H)，8.78-8.81(t，J＝4.41，2H)，10.03(s，1H)，11.71(s，1H).MS(ESI)：357.07(C15H13N6O3S，[M+H]+).Anal.Calcd for C15H12N6O3S：C，50.56；H，3.39；N，23.58％.Found：C，50.47；H，3.38；N，23.55％.
实施例十三：(E)-N′-(3-(三氟甲基)苄基)-2-((5-(吡嗪-4-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)硫代)丙酮酰肼(化合物12)的制备
制备方法同实施例二。以3-三氟甲基苯甲醛代替苯甲醛，得到目标化合物。白色粉末，产率83％，m.p.160-161℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：4.74(s.2H)，7.66-7.70(m，1H)，7.76-7.79(t，J＝5.04，1H)，8.01-8.04(m，2H)，8.13(s，1H)，8.83-8.88(m，2H)，9.29-9.33(d，J＝7.77，1H)，11.96(s，1H).MS(ESI)：409.07(C16H12F3N6O2S，[M+H]+).Anal.Calcd for C16H11F3N6O2S：C，47.06；H，2.72；N，20.58％.Found：C，47.16；H，2.73；N，20.53％.
实施例十四：(E)-N′-(3-甲氧基苯甲亚基)-2-((5-(吡嗪-4-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)硫代)丙酮酰肼(化合物13)的制备
制备方法同实施例二。以3-甲氧基苯甲醛代替苯甲醛，得到目标化合物。白色粉末，产率79％，m.p.166-167℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：3.79(s，3H)，4.67(s，1H)，6.97-7.06(m，2H)，7.62-7.66(m，2H)，7.87-7.91(m，2H)，7.98(s，1H)，8.78-8.81(m，2H)，11.66(s，1H).MS(ESI)：371.09(C16H15N6O3S，[M+H]+).Anal.Calcd for C16H14N6O3S：C，51.88；H，3.81；N，22.69％.Found：C，51.78；H，3.82；N，22.79％.
实施例十五：(E)-N′-(2-氟苯甲亚基)-2-((5-(吡嗪-4-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)硫代)丙酮酰肼(化合物14)的制备
制备方法同实施例二。以2-氟苯甲醛代替苯甲醛，得到目标化合物。白色粉末，产率84％，m.p.170-171℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：4.71(s，2H)，7.25-7.30(m，2H)，7.47-7.48(m，1H)，7.86-7.93(m，1H)，8.25(s，1H)，8.84-8.86(m，2H)，9.30-9.33(d，J＝7.5，1H)，11.91(s，1H).MS(ESI)：359.07(C15H12FN6O2S，[M+H]+).Anal.Calcd for C15H11FN6O2S：C，50.27；H，3.09；N，23.45％.Found：C，50.37；H，3.08；N，23.43％.
实施例十六：(E)-N′-(2-氯苯甲亚基)-2-((5-(吡嗪-4-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)硫代)丙酮酰肼(化合物15)的制备
制备方法同实施例二。以2-氯苯甲醛代替苯甲醛，得到目标化合物。白色粉末，产率85％，m.p.189-190℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：4.72(s，2H)，7.25-7.30(m，2H)，7.46-7.48(m，1H)，7.87-7.92(m，1H)，8.23(s，1H)，8.85-8.87(m，2H)，9.31-9.34(d，J＝7.5，1H)，11.93(s，1H).MS(ESI)：375.04(C15H12ClN6O2S，[M+H]+).Anal.Calcd for C15H11ClN6O2S：C，48.07；H，2.96；N，22.42％.Found：C，48.17；H，2.97；N，22.48％.
实施例十七：(E)-N′-(2-溴苯甲亚基)-2-((5-(吡嗪-4-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)硫代)丙酮酰肼(化合物16)的制备
制备方法同实施例二。以2-溴苯甲醛代替苯甲醛，得到目标化合物。白色粉末，产率88％，m.p.199-200℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：4.72(s，2H)，7.24-7.30(m，2H)，7.47-7.49(m，1H)，7.88-7.92(m，1H)，8.23(s，1H)，8.85-8.87(m，2H)，9.30-9.32(d，J＝7.5，1H)，11.93(s，1H).MS(ESI)：418.99(C15H11BrN6O2S，[M+H]+).Anal.Calcd for C15H11BrN6O2S：C，42.97；H，2.64N，20.05％.Found：C，42.91；H，2.65；N，20.09％.
实施例十八：(E)-N′-(2-硝基苯甲亚基)-2-((5-(吡嗪-4-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)硫代)丙酮酰肼(化合物17)的制备
制备方法同实施例二。以2-硝基苯甲醛代替苯甲醛，得到目标化合物。白色粉末，产率85％，m.p.224-225℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：4.71(s，2H)，7.25-7.30(m，2H)，7.47-7.48(m，1H)，7.86-7.93(m，1H)，8.25(s，1H)，8.84-8.86(m，2H)，9.30-9.33(d，J＝7.5，1H)，11.91(s，1H).MS(ESI)：386.06(C15H12N7O4S，[M+H]+).Anal.Calcd for C15H11N7O4S：C，46.75；H，2.88；N，25.44％.Found：C，46.83；H，2.89；N，25.40％.
实施例十九：(E)-N′-(2-羟基苯甲亚基)-2-((5-(吡嗪-4-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)硫代)丙酮酰肼(化合物18)的制备
制备方法同实施例二。以水杨醛代替苯甲醛，得到目标化合物。白色粉末，产率84％，m.p.164-165℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：4.71(s，2H)，6.85-6.88(m，2H)，7.37-7.43(m，2H)，7.84(s，1H)，7.88-7.89(m，2H)，8.27(s，1H)，8.78-8.79(d，J＝3.12，1H)，11.79(s，1H).MS(ESI)：357.06(C15H13N6O3S，[M+H]+).Anal.Calcd for C15H12N6O3S：C，50.56；H，3.39；N，23.58％.Found：C，50.44；H，3.39；N，23.60％.
实施例二十：(E)-N′-(5-氯-2-羟基苯甲亚基)-2-((5-(吡嗪-4-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)硫代)丙酮酰肼(化合物19)的制备
制备方法同实施例二。以5-氯水杨醛代替苯甲醛，得到目标化合物。制备方法同实施例二。以5-氯水杨醛代替苯甲醛，得到目标化合物。白色粉末，产率83％，m.p.198-199℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：4.71(s，2H)，6.85-6.88(m，2H)，7.37-7.43(m，1H)，7.84(s，1H)，7.88-7.89(m，2H)，8.27(s，1H)，8.78-8.79(d，J＝3.12，1H)，11.79(s，1H).MS(ESI)：391.03(C15H12ClN6O3S，[M+H]+).Anal.Calcd for C15H11ClN6O3S：C，46.10；H，2.84；N，21.50％.Found：C，46.19；H，2.85；N，21.55％.
实施例二十一：(E)-N′-(5-溴-2-羟基苯甲亚基)-2-((5-(吡嗪-4-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)硫代)丙酮酰肼(化合物20)的制备
制备方法同实施例二。以5-溴水杨醛代替苯甲醛，得到目标化合物。白色粉末，产率82％，m.p.208-209℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：4.71(s，2H)，6.85-6.88(m，2H)，7.37-7.43(m，2H)，7.84(s，1H)，7.88-7.89(m，1H)，8.27(s，1H)，8.78-8.79(d，J＝3.12，1H)，11.79(s，1H).MS(ESI)：434.98(C15H12BrN6O3S，[M+H]+).Anal.Calcd for C15H11BrN6O3S：C，41.39；H，2.55；N，19.31％.Found：C，41.29；H，2.55；N，19.35％.
实施例二十二：(E)-N′-(3，5-二氯-2-羟基苯甲亚基)-2-((5-(吡嗪-4-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)硫代)丙酮酰肼(化合物21)的制备
制备方法同实施例二。以3，5-二氯水杨醛代替苯甲醛，得到目标化合物。白色粉末，产率81％，m.p.194-195℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：4.73(s，2H)，6.86-6.89(m，2H)，7.39-7.42(m，1H)，7.85(s，1H)，7.88-7.89(m，1H)，8.28(s，1H)，8.78-8.80(d，J＝3.12，1H)，11.78(s，1H).MS(ESI)：425.00(C15H11Cl2N6O3S，[M+H]+).Anal.Calcd for C15H10Cl2N6O3S：C，42.37；H，2.37；N，19.76％.Found：C，42.39；H，2.37；N，19.78％.
实施例二十三：(E)-N′-(3，5-二溴-2-羟基苯甲亚基)-2-((5-(吡嗪-4-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)硫代)丙酮酰肼(化合物22)的制备
制备方法同实施例二。以3，5-二溴水杨醛代替苯甲醛，得到目标化合物。白色粉末，产率85％，m.p.204-205℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：4.74(s，2H)，6.85-6.87(m，2H)，7.38-7.42(m，1H)，7.85(s，1H)，7.87-7.89(m，1H)，8.28(s，1H)，8.77-8.79(d，J＝3.12，1H)，11.77(s，1H).MS(ESI)：512.89(C15H11Br2N6O3S，[M+H]+).Anal.Calcd for C15H10Br2N6O3S：C，31.08；H，1.96；N，16.35％.Found：C，31.15；H，1.97；N，16.38％。
实施例二十四：(E)-N′-(3，4-二羟基苯甲亚基)-2-((5-(吡嗪-4-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)硫代)丙酮酰肼(化合物23)的制备
制备方法同实施例二。以原儿茶醛代替苯甲醛，得到目标化合物。白色粉末，产率82％，m.p.213-214℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：4.66(s，2H)，6.75-6.76(m，1H)，6.91(s，1H)，7.16-7.18(m，1H)，7.86(s，1H)，8.85-8.86(m，2H)，9.23(s，1H)，9.31-9.32(m，1H)，9.40(s，1H)，11.57(s，1H).MS(ESI)：373.07(C15H13N6O4S，[M+H]+).Anal.Calcd for C15H12N6O4S：C，48.38；H，3.25；N，22.57％.Found：C，48.30；H，3.24；N，22.58％.
实施例二十五：(E)-N′-(4-羟基-3-甲氧基苯甲亚基)-2-((5-(吡嗪-4-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)硫代)丙酮酰肼(化合物24)的制备
制备方法同实施例二。以香草醛代替苯甲醛，得到目标化合物。白色粉末，产率85％，m.p.154-155℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：3.79(s，3H)，4.66(s，2H)，6.99-7.06(m，2H)，7.62-7.65(m，1H)，7.87-7.90(m，2H)，7.98(s，1H)，8.79-8.81(m，2H)，11.67(s，1H).MS(ESI)：387.08(C16H15N6O4S，[M+H]+).Anal.Calcd for C16H14N6O4S：C，49.74；H，3.65；N，21.75％.Found：C，49.79；H，3.64；N，21.78％.
实施例二十六：(E)-N′-(2，4-二氯甲氧基苯甲亚基)-2-((5-(吡嗪-4-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)硫代)丙酮酰肼(化合物25)的制备
制备方法同实施例二。以2，4-二氯苯甲醛代替苯甲醛，得到目标化合物。白色粉末，产率86％，m.p.184-185℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：4.69(s，2H)，7.47-7.49(m，1H)，7.69-7.72(d，J＝6.24，1H)，7.85-7.86(d，J＝3.48，2H)，7.97-7.99(d，J＝5.04，1H)，8.36(s，1H)，8.79(s，1H)，11.99(s，1H).MS(ESI)：409.00(C15H11Cl2N6O2S，[M+H]+).Anal.Calcd for C15H10Cl2N6O2S：C，44.02；H，2.46；N，20.54％.Found：C，44.15；H，2.45；N，20.59％.
实施例二十七：(E)-N′-(呋喃-2-亚甲基)-2-((5-(吡嗪-4-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)硫代)丙酮酰肼(化合物26)的制备
制备方法同实施例二。以糠醛代替苯甲醛，得到目标化合物。白色粉末，产率86％，m.p.190-191℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：4.71(s，2H)，7.43-7.45(m，2H)，7.69-7.71(m，2H)，7.88-7.91(m，1H)，8.06(s，1H)，8.79-8.82(m，1H)，11.81(s，1H).MS(ESI)：331.06(C13H11N6O3S，[M+H]+).Anal.Calcd for C13H10N6O3S：C，47.27；H，3.05；N，25.44％.Found：C，47.35；H，3.06；N，25.39％.
实施例二十八：(E)-N′-(噻吩-2-亚甲基)-2-((5-(吡嗪-4-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)硫代)丙酮酰肼(化合物27)的制备
制备方法同实施例二。以噻吩-2-甲醛代替苯甲醛，得到目标化合物。白色粉末，产率86％，m.p.211-212℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：4.73(s，2H)，7.42-7.44(m，2H)，7.68-7.70(m，1H)，7.87-7.90(m，1H)，8.06(s，1H)，8.78-8.81(m，2H)，11.82(s，1H).MS(ESI)：347.04(C13H11N6O2S2，[M+H]+).Anal.Calcd for C13H10N6O2S2：C，45.08；H，2.91；N，24.26％.Found：C，45.18；H，2.92；N，24.30％.
实施例二十九：(E)-N′-((E)-3-苯烯丙叉基)-2-((5-(吡嗪-4-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)硫代)丙酮酰肼(化合物28)的制备
制备方法同实施例二。以肉桂醛代替苯甲醛，得到目标化合物。淡黄色粉末，产率82％，m.p.207-208℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：5.1(s，2H)，7.38-7.51(m，2H)，7.79-7.86(m，4H)，8.03-8.04(d，J＝4.41，2H)，8.38(s，1H)，9.25(m，3H)，11.00(s，1H).MS(ESI)：367.09(C17H15N6O2S，[M+H]+).Anal.Calcd for C17H14N6O2S：C，55.73；H，3.85；N，22.94％.Found：C，55.76；H，3.83；N，22.90％。
Claims (3)
1.一类含3，4-噁二唑和吡嗪环的酰腙类衍生物，其特征是它有如下通式：
式中R为：
2.一种制备权利要求1所述的含1，3，4-噁二唑和吡嗪环的酰腙类衍生物的方法，其特征是它由下列步骤组成：
步骤1.将0.1mol 2-吡嗪羧酸溶于50ml甲醇，置于带有回流装置的圆底烧瓶中，缓慢滴入2.5ml浓硫酸，在60℃下回流反应4h。
步骤2.减压蒸馏除去甲醇，20ml乙酸乙酯溶解，饱和食盐水洗涤3次除去浓硫酸，减压蒸馏除去乙酸乙酯得无色透明油状2-吡嗪羧酸甲酯。
步骤3.加入20ml乙醇，15ml水合肼，80℃回流1小时。冷却至室温，析出大量白色固体，抽滤，少量乙醇洗涤，干燥得白色固体2-吡嗪酰肼。
步骤4.将步骤3中得到的2-吡嗪酰肼溶于100ml甲醇中，0.2mol的氢氧化钠，25ml水，20ml二硫化碳，60℃回流24h。反应结束后减压蒸馏除去二硫化碳和甲醇，然后加入稀盐酸，调PH至7，析出淡黄色固体，抽滤，水洗3次，乙醇洗涤1次，烘干。
步骤5.将步骤4所得淡黄色固体溶于50ml丙酮，加入1个当量的无水碳酸钾，1个当量的溴乙酸乙酯，60℃回流4h。反应结束后过滤除去碳酸钾固体，用丙酮洗涤碳酸钾3次，洗涤液倒入滤液，旋干，得白色固体。
步骤6.将步骤5所得白色固体溶于50ml乙醇，加入15ml水合肼，冰浴下搅拌12h，析出白色固体，过滤，水洗一次，乙醇洗一次，得含有1，3，4-噁二唑环的酰肼。
步骤7.将1mmol步骤6所得的酰肼溶于5ml乙醇，加入1mmol取代苯甲醛和3滴乙酸，常温搅拌5h，析出大量白色固体，过滤，乙醇洗涤3次，烘干，得含有1，3，4-噁二唑环酰腙类化合物。
3.权利要求1所述的含1，3，4-噁二唑和吡嗪环的酰腙类衍生物在制备抗癌药物中的应用。
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| CN1436179A (zh) * | 2000-04-21 | 2003-08-13 | 盐野义制药株式会社 | 具有抗癌作用的噁二唑衍生物 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20131218 |