CN103304584B - 一类2-腙-噻唑并[4,5-b]喹喔啉类化合物及其制法与用途 - Google Patents

一类2-腙-噻唑并[4,5-b]喹喔啉类化合物及其制法与用途 Download PDF

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Abstract

一类2-腙-噻唑并[4，5-b]喹喔啉类化合物，其特征是它有如下通式：，结构式中R为：

Description

一类2-腙-噻唑并[4,5-b]喹喔啉类化合物及其制法与用途
技术领域
本发明涉及一类2-腙-噻唑并[4，5-b]喹喔啉类化合物及其制备方法与用途。
背景技术
噻唑类衍生物在医药工业中可作为多种新型中间体，而最近研究表明，将噻唑环引入配合物分子中可能会产生协同作用，增强配合物的脂溶性和细胞穿透力，更好的发挥其生物活性。苯并噻唑类更是被证明具有很好的抑菌活性。
腙类化合物具有制备易、活性强、毒性小等诸多优点，多中含有此结构的药物已上市。
作为本系列化合物的特征结构之一，喹喔啉结构具有广泛的生物活性，除其杀菌、调节植物生长、抗肿瘤活性外，还被认为是重要的AIDS病毒I型逆转录酶抑制剂、NMDA受体拮抗剂和荧光探针。喹喔啉氮氧化物还被认为是活性最好的一类生物还原抗肿瘤增敏剂。
上述三类结构均具有一定的抗菌和抗肿瘤活性，基于此，我们合成了一系列兼具三者结构特征的新化合物，在保持了其活性官能团的基础上，可能带来了新的协同作用，并且留下了腙结构中的H这一接枝位点，为将来对其进行优化和修饰提供了良好的骨架结构。对于这类化合物的研究，对于研发新型的高效、持久、低毒、安全的药物前体有着重要的意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一类2-腙-噻唑并[4，5-b]喹喔啉类化合物及其制备方法与用途。
本发明的技术方案如下：
一类2-腙-噻唑并[4，5-b]喹喔啉类化合物，它具有如下通式：
结构式中＝R为：
一种制备上述2-腙-噻唑并[4，5-b]喹喔啉类化合物的方法，它包括如下步骤：
步骤一：制备缩氨基硫脲类化合物：将取代基芳香醛或芳香酮5.0mmol，硫代氨基脲5.1mmol置于50ml圆底烧瓶中，加入20ml异丙醇或乙醇，加热至80℃溶解，80℃搅拌反应10h，反应过程中，部分产物以固体形态析出，反应结束后，将反应液冷却至5℃以下，析出更多产物，抽滤并以冷乙醇洗涤3次，每次3ml，用体积比乙醇：丙酮＝10∶1的乙醇丙酮混合液重结晶得到目标化合物；
步骤二：在50ml烧瓶中加入5.0mmol邻苯二胺，5.0mmol草酸即二水合乙二酸，加入20mmol37％浓盐酸。30℃搅拌反应5h，反应过程中，部分产物以固体形态析出，反应结束后，冷却至5℃以下，析出更多产物，抽滤并以冷乙醇洗涤3次，每次3ml，晾干，得到目标化合物；
步骤三：制备2，3-二氯喹喔啉原料：取2.0mmol步骤2中所得化合物，溶解于5.0mmolDMF中，加入5.0mmolPOCl3，50℃搅拌反应5h，反应结束后，将反应液倒入200ml冰水中，产物在底部逐渐全部以固体形态析出，过滤并以冷乙醇洗涤3次，每次3ml，用体积比乙醇：丙酮＝10∶1的乙醇丙酮混合液重结晶得到目标化合物；
步骤四：取1.0mmol步骤1中的产物，1.0mmol步骤3中的产物，加入15ml异丙醇或乙醇，加热至80℃溶解，80℃回流反应10h，反应结束后，冷却至5℃以下，产物以固体形态析出。抽滤并以冷乙醇洗涤3次，每次3ml，用体积比乙醇：丙酮＝10∶1的乙醇丙酮混合液重结晶得到目标化合物。
此类化合物可能成为潜在的抗菌与抗肿瘤药物。
具体实施方式
通过以下实施例进一步详细说明本发明，但应注意本发明的范围并不受这些实施例的任何限制。
实施例一：(E)-2-(2-苯基甲醛腙)噻唑并[4，5-b]喹喔啉(化合物1)的制备
将苯甲醛(5.0mmol)，硫代氨基脲(5.1mmol)置于50ml圆底烧瓶中，加入20ml异丙醇，加热至80℃溶解，80℃搅拌反应10h(TLC检测)。反应过程中，部分产物以固体形态析出，反应结束后，将反应液冷却至5℃以下，析出更多产物，抽滤并以冷乙醇洗涤3次(每次3ml)，用乙醇与丙酮混合液(体积比乙醇：丙酮＝10∶1)重结晶得到缩氨基硫脲类化合物；在50ml烧瓶中加入5.0mmol邻苯二胺，5.0mmol草酸(二水合乙二酸)，加入20mmol37％浓盐酸。30℃搅拌反应5h(TLC检测)。反应过程中，部分产物以固体形态析出，反应结束后，冷却至5℃以下，析出更多产物，抽滤并以冷乙醇洗涤3次(每次3ml)，晾干，取2.0mmol所得化合物，溶解于5.0mmolDMF中，加入5.0mmolPOCl3，50℃搅拌反应5h(TLC检测)。反应结束后，将反应液倒入200ml冰水中，产物在底部逐渐全部以固体形态析出，过滤并以冷乙醇洗涤3次(每次3ml)，用乙醇与丙酮混合液(体积比乙醇：丙酮＝10∶1)重结晶得到2，3-二氯喹喔啉；取1.0mmol缩氨基硫脲类化合物，1.0mmol2，3-二氯喹喔啉，加入15ml异丙醇，加热至80℃溶解，80℃回流反应10h(TLC检测)。反应结束后，冷却至5℃以下，产物以固体形态析出。抽滤并以冷乙醇洗涤3次(每次3ml)，用乙醇与丙酮混合液(体积比乙醇：丙酮＝10∶1)重结晶得到目标化合物(淡黄色晶体)。Yellowcrystal，Yield71％；mp：180-184℃.1HNMR(CDCl3，300MHz)δ：6.33(s，1H)，7.28-7.30(m，3H)，7.33-7.35(d，2H，J＝8.1Hz)，7.43-7.45(d，2H，J＝8.4Hz)，7.80(d，2H，J＝3.3Hz)，8.04(s，1H).MS(ESI)：306.07(C16H11N5S，[M+H]+).Anal.CalcdforC16H11N5S：C，62.93；H，3.63；N，22.93；S，10.50.Found：C，62.95；H，3.60；N，22.94.
实施例二：(E)-2-(2-(4-甲苯基甲醛)腙)噻唑并[4，5-b]喹喔啉(化合物2)的制备
制备方法同实施例一。以对甲基苯甲醛代替实例一中的苯甲醛，得到淡黄色晶体状目标化合物。Yellowcrystal，Yield69％，mp：173-176℃.1HNMR(CDCl3，300MHz)δ：2.34(s，3H)，6.34(s，1H)，7.23(d，2H，J＝8.1Hz)，7.50-7.61(m，4H)，7.79(d，2H，J＝3.0Hz)，8.05(s，1H).MS(ESI)：320.09(C17H13N5S，[M+H]+).Anal.CalcdforC17H13N5S：C，63.93；H，4.10；N，21.93；S，10.04.Found：C，63.94；H，4.06；N，21.94.
实施例三：(E)-2-(2-(4-氟苯基甲醛)腙)噻唑并[4，5-b]喹喔啉(化合物3)的制备
制备方法同实施例一。以对氟苯甲醛代替实例一中的苯甲醛，得到浅黄色晶体状目标化合物。Yellowcrystal，Yield69％；mp：221-224℃.1HNMR(CDCl3，300MHz)δ：6.33(s，1H)，7.26-7.28(d，2H，J＝9.0Hz)，7.58-7.68(m，4H)，7.81(d，2H，J＝3.3Hz)，8.04(s，1H).MS(ESI)：324.06(C16H10FN5S，[M+H]+).Anal.CalcdforC16H10FN5S：C，59.43；H，3.12；F，5.88；N，21.66；S，9.92.Found：C，59.43；H，3.11；N，21.66.
实施例四：(E)-2-(2-(4-氯苯基甲醛)腙)噻唑并[4，5-b]喹喔啉(化合物4)的制备
制备方法同实施例一。以对氯苯甲醛代替实例一中的苯甲醛，得到淡黄色晶体状目标化合物。Yellowcrystal，Yield67％，mp：227-230℃.1HNMR(CDCl3，300MHz)δ：6.32(s，1H)，7.33-7.36(d，2H，J＝8.7Hz)，7.61-7.70(m，4H)，7.80(d，2H，J＝3.0Hz)，8.05(s，1H).MS(ESI)：340.03(C16H10ClN5S，[M+H]+).Anal.CalcdforC16H10ClN5S：C，56.55；H，2.97；Cl，10.43；N，20.61；S，9.44.Found：C，56.59；H，2.96；N，20.63.
实施例五：(E)-2-(2-(4-甲氧苯基甲醛)腙)噻唑并[4，5-b]喹喔啉(化合物5)的制备
制备方法同实施例一。以对甲氧基苯甲醛代替实例一中的苯甲醛，得到淡黄色晶体状目标化合物。Yellowcrystal，yield68％，mp：171-173℃.1HNMR(CDCl3，300MHz)δ：3.83(s，3H)，6.32(s，1H)，6.99-7.01(d，2H，J＝8.7Hz)，7.26-7.28(d，2H，J＝8.1Hz)，7.34-7.36(d，2H，J＝8.1Hz)，7.79(d，2H，J＝2.7Hz)，8.03(s，lH).MS(ESI)：336.08(C17H13N5OS，[M+H]+).Anal.CalcdforC17H13N5OS：C，60.88；H，3.91；N，20.88；O，4.77；S，9.56.Found：C，60.91；H，3.88；N，20.89.
实施例六：(E)-2-(2-(4-异丙基苯基甲醛)腙)噻唑并[4，5-b]喹喔啉(化合物6)的制备
制备方法同实施例一。以对异丙基苯甲醛代替实例一中的苯甲醛，得到白色晶体状目标化合物。Whitecrystal，yield67％，mp：192-195℃.1HNMR(CDCl3，300MHz)δ：1.23-1.31(d，6H，J＝2.4Hz)，2.84-2.89(m，1H)，6.34(s，1H)，7.27-7.29(d，2H，J＝8.4Hz)，7.62-7.72(m，4H)，7.82(d，2H，J＝3.0Hz)，8.06(s，1H).MS(ESI)：348.12(C19H17N5S，[M+H]+).Anal.CalcdforC19H17N5S：C，65.68；H，4.93；N，20.16；S，9.23.Found：C，65.71；H，4.92；N，20.18.
实施例七：(E)-2-(2-(2-氯苯基甲醛)腙)噻唑并[4，5-b]喹喔啉(化合物7)的制备
制备方法同实施例一。以邻氯苯甲醛代替实例一中的苯甲醛，得到淡黄色晶体状目标化合物。Yellowcrystal，yield70％，mp：221-223℃.1HNMR(CDCl3，300MHz)δ：6.32(s，1H)，7.38-7.56(m，5H)，7.68-7.70(d，1H，J＝8.1Hz)，7.80(d，2H，J＝2.7Hz)，8.05(s，1H).MS(ESI)：340.03(C16H10ClN5S，[M+H]+).Anal.CalcdforC16H10ClN5S：C，56.55；H，2.97；Cl，10.43；N，20.61；S，9.44.Found：C，56.56；H，2.97；N，20.63.
实施例八：(E)-2-(2-(2-溴苯基甲醛)腙)噻唑并[4，5-b]喹喔啉(化合物8)的制备
制备方法同实施例一。以邻溴苯甲醛代替实例一中的苯甲醛，得到淡黄色晶体状目标化合物。Yellowcrystal，yield71％，mp：232-235℃.1HNMR(CDCl3，300MHz)δ：6.35(s，1H)，7.40-7.59(m，5H)，7.71-7.74(d，1H，J＝8.1Hz)，7.80(d，2H，J＝3.0Hz)，8.51(s，1H).MS(ESI)：383.98(C16H10BrN5S，[M+H]+).Anal.CalcdforC16H10BrN5S：C，50.01；H，2.62；Br，20.79；N，18.23；S，8.34.Found：C，50.04；H，2.61；N，18.24.
实施例九：(E)-2-(2-(2-硝基苯基甲醛)腙)噻唑并[4，5-b]喹喔啉(化合物9)的制备
制备方法同实施例一。以对硝基苯甲醛代替实例一中的苯甲醛，得到淡黄色晶体状目标化合物。Yellowcrystal，yield68％，mp：252-254℃.1HNMR(CDCl3，300MHz)δ：6.34(s，1H)，7.40-7.59(m，3H)，7.80(d，2H，J＝3.0Hz)，7.91-7.96(m，2H)，8.07(d，1H，J＝3.3Hz)，8.53(s，1H).MS(ESI)：351.06(C16H10N6O2S，[M+H]+).Anal.CalcdforC16H10N6O2S：C，54.85；H，2.88；N，23.99；O，9.13；S，9.15.Found：C，54.89；H，2.86；N，24.01.
实施例十：(E)-2-(2-(4-羟基苯基甲醛)腙)噻唑并[4，5-b]喹喔啉(化合物10)的制备
制备方法同实施例一。以对羟基苯甲醛代替实例一中的苯甲醛，得到白色晶体状目标化合物。Whitecrystal，yield67％，mp：211-214℃.1HNMR(CDCl3，300MHz)δ：5.33(s，1H)，6.32(s，1H)，6.77-6.80(d，2H，J＝9.0Hz)，7.63-7.71(m，4H)，7：78(d，2H，J＝3.0Hz)，8.04(s，1H).MS(ESI)：322.07(C16H11N5OS，[M+H]+).Anal.CalcdforC16H11N5OS：C，59.80；H，3.45；N，21.79；O，4.98；S，9.98.Found：C，59.82；H，3.44；N，21.80.
实施例十一：(E)-2-(2-(3-甲氧基苯基甲醛)腙)噻唑并[4，5-b]喹喔啉(化合物11)的制备
制备方法同实施例一。以间甲氧基苯甲醛代替实例一中的苯甲醛，得到淡黄色晶体状目标化合物。Yellowcrystal，yield69％，mp：167-169℃.1HNMR(CDCl3，300MHz)δ：3.84(s，3H)，6.32(s，1H)，6.98(d，1H，J＝9.0Hz)，7.19-7.21(m，3H)，7.33-7.35(d，2H，J＝8.1Hz)，7.79(d，2H，J＝2.4Hz)，8.05(s，1H).MS(ESI)：336.08(C17H13N5OS，[M+H]+).Anal.CalcdforC17H13N5OS：C，60.88；H，3.91；N，20.88；O，4.77；S，9.56.Found：C，60.92；H，3.90；N，20.90.
实施例十二：(E)-2-(2-噻吩基甲醛腙)噻唑并[4，5-b]喹喔啉(化合物12)的制备
制备方法同实施例一。以噻吩-2-甲醛代替实例一中的苯甲醛，得到淡黄色晶体状目标化合物。Yellowcrystal，yield72％，mp：174-178℃.1HNMR(CDCl3，300MHz)δ：6.41(s，1H)，6.94-6.98(m，1H)，7.53-7.67(m，4H)，7.79(d，2H，J＝3.0Hz)，9.23(s，1H).MS(ESI)：312.03(C14H9N5S2，[M+H]+).Anal.CalcdforC14H9N5S2：C，54.00；H，2.91；N，22.49；S，20.60.Found：C，54.04；H，2.90；N，22.49.
实施例十三：(E)-2-(2-(1-(4-溴苯基)乙醛)腙)噻唑并[4，5-b]喹喔啉(化合物13)的制备
制备方法同实施例一。以对溴苯乙酮代替实例一中的苯甲醛，得到淡黄色晶体状目标化合物。Yellowcrystal，Yield72％，mp：201-202℃.1HNMR(CDCl3，300MHz)δ：2.26(s，3H)，6.32(s，1H)，7.26(m，1H)，7.52-7.56(m，5H)，7.82(d，2H，J＝3.0Hz).MS(ESI)：398.00(C17H12BrN5S，[M+H]+).Anal.CalcdforC17H12BrN5S：C，51.27；H，3.04；Br，20.06；N，17.58；S，8.05.Found：C，51.28；H，3.03；N，17.59.
实施例十四：(E)-2-(2-(2-羟基苯基甲醛)腙)噻唑并[4，5-b]喹喔啉(化合物14)的制备
制备方法同实施例一。以水杨醛代替实例一中的苯甲醛，得到淡黄色晶体状目标化合物。Yellowcrystal，yield66％，mp：175-178℃.1HNMR(CDCl3，300MHz)δ：5.36(s，1H)，6.31(s，1H)，6.95-7.03(m，2H)，7.47-7.63(m，4H)，7.80(d，2H，J＝3.0Hz)，8.51(s，1H).MS(ESI)：322.07(C16H11N5OS，[M+H]+).Anal.CalcdforC16H11N5OS：C，59.80；H，3.45；N，21.79；O，4.98；S，9.98.Found：C，59.82；H，3.44；N，21.81.
实施例十五：(E)-4-氯-2-((2-(噻唑并[4，5-b]喹喔啉-2-基)肼)甲基)苯酚(化合物15)的制备
制备方法同实施例一。以5-氯水杨醛代替实例一中的苯甲醛，得到淡黄色晶体状目标化合物。Yellowcrystal，yield67％，mp：226-229℃.1HNMR(CDCl3，300MHz)δ：5.35(s，1H)，6.33(s，1H)，6.95-6.97(d，1H，J＝7.8Hz)，7.37-7.65(m，4H)，7.82(d，2H，J＝2.7Hz)，8.53(s，1H).MS(ESI)：356.03(C16H10ClN5OS，[M+H]+).Anal.CalcdforC16H10ClN5OS：C，54.01；H，2.83；Cl，9.96；N，19.68；O，4.50；S，9.01.Found：C，54.04；H，2.82；N，19.68.
实施例十六：(E)-2-(2-(萘-2-基亚甲基)腙)噻唑并[4，5-b]喹喔啉(化合物16)的制备
制备方法同实施例一。以2-萘甲醛代替实例一中的苯甲醛，得到淡黄色晶体状目标化合物。Yellowcrystal，yield65％，mp：220-223℃.1HNMR(CDCl3，300MHz)δ：6.34(s，1H)，7.50-7.61(m，4H)，7.79(d，2H，J＝3.0Hz)，7.97-7.98(d，2H，J＝3.3Hz)，8.02-8.06(m，3H)，8.43(s，1H).MS(ESI)：356.09(C20H13N5S，[M+H]+).Anal.CalcdforC20H13N5S：C，67.59；H，3.69；N，19.70；S，9.02.Found：C，67.63；H，3.66；N，19.70.

Claims (3)

1.一类2-腙-噻唑并[4，5-b]喹喔啉类化合物，其特征是它有如下通式：
结构式中＝R为：
2.一种制备权利要求1中所包含的化合物的方法，它由下列步骤组成：
步骤1.制备缩氨基硫脲类化合物：将取代基芳香醛或芳香酮5.0mmol，硫代氨基脲5.1mmol置于50ml圆底烧瓶中，加入20ml异丙醇或乙醇，加热至80℃溶解，80℃搅拌反应10h，反应过程中，部分产物以固体形态析出，反应结束后，将反应液冷却至5℃以下，析出更多产物，抽滤并以冷乙醇洗涤3次，每次3ml，用体积比乙醇∶丙酮＝10∶1的乙醇丙酮混合液重结晶得到目标化合物；
步骤2.在50ml烧瓶中加入5.0mmol邻苯二胺，5.0mmol草酸即二水合乙二酸，加入20mmol37％浓盐酸，30℃搅拌反应5h，反应过程中，部分产物以固体形态析出，反应结束后，冷却至5℃以下，析出更多产物，抽滤并以冷乙醇洗涤3次，每次3ml，晾干，得到目标化合物；
步骤3.制备2，3-二氯喹喔啉原料：取2.0mmol步骤2中所得化合物，溶解于5.0mmolDMF中，加入5.0mmolPOCl3，50℃搅拌反应5h，反应结束后，将反应液倒入200ml冰水中，产物在底部逐渐全部以固体形态析出，过滤并以冷乙醇洗涤3次，每次3ml，用体积比乙醇∶丙酮＝10∶1的乙醇丙酮混合液重结晶得到目标化合物；
步骤4.取1.0mmol步骤1中的产物，1.0mmol步骤3中的产物，加入15ml异丙醇或乙醇，加热至80℃溶解，80℃回流反应10h，反应结束后，冷却至5℃以下，产物以固体形态析出，抽滤并以冷乙醇洗涤3次，每次3ml，用体积比乙醇∶丙酮＝10∶1的乙醇丙酮混合液重结晶得到目标化合物。
3.权利要求1所述的2-腙-噻唑并[4，5-b]喹喔啉类化合物在制备抗菌和抗肿瘤药物中的应用。
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