CN103012347B - 尿素酶抑制剂黄酮氧肟酸类化合物及其制法和用途 - Google Patents

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Abstract

一类黄酮氧肟酸化合物，它们具有如下结构通式：

Description

尿素酶抑制剂黄酮氧肟酸类化合物及其制法和用途
技术领域
本发明涉及一类黄酮氧肟酸化合物的尿素酶抑制剂及其制法和它们在制备抗胃炎、胃溃疡药物中的应用。
技术背景
幽门螺旋杆菌（Helicobacter pylari）会引发胃炎、胃溃疡、十二指肠溃疡、胃萎缩、肠上皮化生、胃癌、胃淋巴瘤等多种疾病。1994年世界卫生组织和国际癌症研究中心将H.pylori列为第一类致癌因子。据统计，世界人口大约有一半感染了H.pylori，在发展中国家中感染率高达80-90%。我国的感染率为60%左右。胃炎患者的H.pylori检出率为80-90%，消化性溃疡患者更高，达95%以上。超过90%的十二指肠溃疡和80%左右的胃溃疡是H.pylori所致。根除H.pylori是治疗上述疾病以及防止复发的前提。目前根除H.pylori最常用的是三联法：一种质子泵抑制剂（奥美拉唑或兰索拉唑）和两种抗生素（阿莫西林、氧氟沙星或甲硝唑）。但是，奥美拉唑有明显的副作用：除会引起腹痛、呕吐、胀气等副作用外，还会引起肝重量增大等；还有诱发胃类癌、引起肾衰等危险。此外H.pylori对所用的抗生素容易产生耐药性，因此，这一方法的有效率正逐年下降。众所周知，胃内是一个强酸环境，幽门螺旋杆菌能在胃内存活的最主要原因是它的尿素酶活性。尿素酶水解尿素释放出来的氨能提高pH值，并且最新研究显示，受体结构中尿素分子是幽门螺旋杆菌感知和避免胃酸环境的关键因素。因此尿素酶的作用为H.pylori营造了一个适宜的微环境。其他一些病菌，如普通变形杆菌（Proteus vulgaris）、奇异变形杆菌（Proteus mirabilis）、解脲脲原体（Ureaplasma urealyticum）等，当它们感染尿路系统后，因为尿素酶的作用引起尿的pH升高，导致磷酸铵镁等物质的沉淀，进而发展成尿路结石。具有尿素酶活性的病原菌要么靠尿素酶水解尿素产生氨为自身的生命活动提供氮源，要么利用氨的碱性为其生存提供一个适宜的微环境。故阻断了尿素酶活性，就能有效的杀灭这类病菌。因此，尿素酶抑制剂必将成为治疗这类疾病的一线药物。但现有的尿素酶抑制剂存在一些不足，比如乙酰氧肟酸由于活性低，用量大，导致了一些副作用，而高活性的磷酸二酰胺类尿素酶抑制剂在酸性环境中不稳定，阻碍了其在临床上的应用。因此新型高效低毒尿素酶抑制剂的筛选是开发这类药物的关键。
发明内容
利用计算机模拟技术，基于骨架迁越原理，设计并合成了具有I所示结构的新型尿素酶抑制剂。试验表明，有些化合物对尿素酶表现出了优良的抑制活性。
本发明的目的在于设计并合成一系列黄酮氧肟酸（I）类尿素酶抑制剂，在深入研究构效关系的基础上，发现了活性更高、毒副作用更低的新型尿素酶抑制剂，并提供黄酮氧肟酸系列化合物的制法。
本发明的技术方案如下：
一类黄酮氧肟酸化合物，它们具有如下结构通式：
式I中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7的定义取自下列各组之任一组：
(1)R1=R3=R5=H和R2=R4=R6=OH，R7=H，OH，NO2，F，Cl，Br，Me或Et；
(2)R1=R3=H和R2=R4=R5=R6=OH，R7=OH，NO2，F，Cl，Br，Me或Et；
(3)R1=R5=R6=R7=H和R2=R4=OH，R3=H，OH，NO2，F，Cl，Br或Me；
(4)R1=R5=R7=H和R2=R3=R4=OH，R6=OH，OMe或OEt；
(5)R1=R3=R4=R7=H和R2=R6=OH，R5=H，OH，OMe，F，Cl，Br，Me或Et；
(6)R1=R4=H和R2=R3=OH，R5=R6=R7=H，OMe或OEt；
(7)R1=R4=H和R2=R3=R6=R7=OH，R5=OMe；
(8)R1=R2=R4=H和R3=OH，R5=R6=R7=OH，OCH3或OC2H5；
(9)R1=R2=R3=OH和R4=R5=R7=H，则R6=H，OH，NO2，F，Cl，Br，Me，Et，OMe或OEt。
一种制备上述黄酮氧肟酸类化合物的方法，它包括下列步骤：
步骤1.在搅拌下，将2-R4-3-R3-4-R2-5-R1-6-羟基苯乙酮（II）和3-R5-4-R6-5-R7取代苯甲醛（III）溶于KOH的乙醇溶液中，物质的量之比：2-R4-3-R3-4-R2-5-R1-6-羟基苯乙酮（II）:3-R5-4-R6-5-R7苯甲醛（III）:KOH=1:（1～1.3）:（2～3），升温至40-70℃之间，反应6～48h，抽滤，洗涤，得到2-R4-3-R3-4-R2-5-R1-6-羟基-3’-R5-4’-R6-5’-R7取代查尔酮（IV）；
步骤2.在搅拌下，将I2加入到2-R4-3-R3-4-R2-5-R1-6-羟基-3’-R5-4’-R6-5’-R7取代查尔酮（IV）的DMSO溶液中，物质的量之比：2-R4-3-R3-4-R2-5-R1-6-羟基-3’-R5-4’-R6-5’-R7取代查尔酮（IV）:I2=10:（0.1～1），升温至80-120℃之间，反应3～12h，加水直至沉淀完全，抽滤，洗涤，得粗产物；若无沉淀，即用AcOEt萃取，蒸去AcOEt得粗产物，粗产物用EtOH-H2O重结晶，得到5-R4-6-R3-7-R2-8-R1-3’-R5-4’-R6-5’-R7取代黄酮（V）；
步骤3.将5-R4-6-R3-7-R2-8-R1-3’-R5-4’-R6-5’-R7取代黄酮（V）、Zn、NH4Cl、溴乙酸乙酯一起研磨均匀，物质的量之比：5-R4-6-R3-7-R2-8-R1-3’-R5-4’-R6-5’-R7取代黄酮（V）:Zn:NH4Cl:溴乙酸乙酯=1:10:9:（1～5），室温静置10～24h后，倒入饱和NH4Cl溶液，AcOEt萃取，无水MgSO4干燥，蒸去溶剂，用硅胶柱纯化，洗脱剂体积比：AcOEt:石油醚=3:1～1:12，得到2-（2-（3-R5-4-R6-5-R7取代苯基）-4-羟基-5-R4-6-R3-7-R2-8-R1-4H-苯并吡喃-4-基）乙酸乙酯（VI）；
步骤4.将2-（2-（3-R5-4-R6-5-R7取代苯基）-4-羟基-5-R4-6-R3-7-R2-8-R1-4H-苯并吡喃-4-基）乙酸乙酯（VI）溶于无水甲醇，加入NH2OH·HCl、甲醇钠，物质的量之比为：2-（2-（3-R5-4-R6-5-R7取代苯基）-4-羟基-5-R4-6-R3-7-R2-8-R1-4H-苯并吡喃-4-基）乙酸乙酯（VI）:NH2OH·HCl:CH3ONa=1:4:（2～9），搅拌11～30h，蒸去甲醇，加去离子水，用AcOEt萃取，合并有机层，MgSO4干燥，蒸去溶剂，用硅胶柱纯化，洗脱剂体积比：AcOEt:石油醚=1:4～5:1，得2-（2-（3-R5-4-R6-5-R7取代苯基）-4-羟基-5-R4-6-R3-7-R2-8-R1-4H-苯并吡喃-4-基）乙酰氧肟酸（I），其中所述的R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7的定义与上述的定义相同。
本发明所述的黄酮氧肟酸系列化合物对尿素酶有较好的抑制活性，其中有些比阳性对照乙酰氧肟酸的活性更好。因此可以用于制备抗胃炎、胃溃疡或抗尿路结石的药物。
具体实施方式
通过以下实施例进一步详细说明本发明，但应注意本发明的范围并不受这些实施例的任何限制。
实施例1：2-（2-（4-羟基-3-氯苯基）-4，5，7-三羟基-4H-苯并吡喃-4-基）乙酰氧肟酸（5）的制备
将2,4,6-三羟基苯乙酮16.8g和3-氯4-羟基苯甲醛17.2g溶于150mL含KOH 12.9g的EtOH溶液中，在搅拌下升温至65℃，反应12h，冷却后抽滤，固体用水洗涤，得产物2,4,6,4’-四羟基-3’-氯-查尔酮26.7g，产率87%。将所得查尔酮15.3g溶于50mLDMSO中，加入1.3g碘，在搅拌下升温至100℃，反应8h，冷却，加入150mL水，收集沉淀，并用水洗涤，得5,7,4’-三羟基-3’-氯黄酮11.6g，产率76%；
将6.1g 5,7,4’-三羟基-3’-氯黄酮、13gZn、9.6gNH4Cl、6.7mL溴乙酸乙酯一起研磨，静置15h，倒入100mL饱和NH4Cl溶液后用AcOEt萃取，无水MgSO4干燥，蒸去溶剂，硅胶柱层析纯化（AcOEt:石油醚=1:2），得淡黄色油状液体2-（2-（4-羟基-3-氯苯基）-4，5，7-三羟基-4H-苯并吡喃-4-基）乙酸乙酯5.4g，产率69%。将2-（2-（4-羟基-3-氯苯基）-4，5，7-三羟基-4H-苯并吡喃-4-基）乙酸乙酯3.9g溶于50mL无水甲醇，搅拌下加入NH2OH·HCl 2.3g、CH3ONa 2.6g，室温搅拌20h，蒸去甲醇后加60mL去离子水，AcOEt萃取，合并有机层，无水MgSO4干燥，蒸去溶剂，硅胶（200-300目）柱层析纯化，洗脱剂体积比：AcOEt:石油醚=1:1，得白色固体2-（2-（4-羟基-3-氯苯基）-4，5，7-三羟基-4H-苯并吡喃-4-基）乙酰氧肟酸（5）2.7g，产率71％。熔点：207～209℃；EIMS m/z：379[M+]；1HNMR（400MHz，CDCl3，δ）：10.28（s，1H），9.92（s，1H），8.67（s，1H），7.47（dd，1H），7.13（d，1H），6.84（d，1H），5.98（d，1H），5.83（s，1H），5.76（d，1H），5.54（s，1H），5.35（s，2H），2.55～2.43（m，2H）。
实施例2：
按实施例1相似的方法，用不同的取代形式的黄酮为原料，合成了表1所列的黄酮氧肟酸系列化合物1～50。
表1通式I中黄酮氧肟酸系列化合物的各R基团
  序号   R1   R2   R3   R4   R5   R6   R7
  1   H   OH   H   OH   H   OH   H
  2   H   OH   H   OH   H   OH   OH
  3   H   OH   H   OH   H   OH   NO2
  4   H   OH   H   OH   H   OH   F
  5   H   OH   H   OH   H   OH   Cl
  序号   R1   R2   R3   R4   R5   R6   R7
  6   H   OH   H   OH   H   OH   Br
  7   H   OH   H   OH   H   OH   Me
  8   H   OH   H   OH   H   OH   Et
  9   H   OH   H   OH   OH   OH   OH
  10   H   OH   H   OH   OH   OH   NO2
  11   H   OH   H   OH   OH   OH   F
  12   H   OH   H   OH   OH   OH   Cl
  13   H   OH   H   OH   OH   OH   Br
  14   H   OH   H   OH   OH   OH   Me
  15   H   OH   H   OH   OH   OH   Et
  16   H   OH   H   OH   H   H   H
  17   H   OH   OH   OH   H   H   H
  18   H   OH   NO2   OH   H   H   H
  19   H   OH   F   OH   H   H   H
  20   H   OH   Cl   OH   H   H   H
  21   H   OH   Br   OH   H   H   H
  22   H   OH   Me   OH   H   H   H
  23   H   OH   OH   OH   H   OH   H
  24   H   OH   OH   OH   H   OMe   H
  25   H   OH   OH   OH   H   OEt   H
  26   H   OH   H   H   H   OH   H
  27   H   OH   H   H   OH   OH   H
  28   H   OH   H   H   F   OH   H
  29   H   OH   H   H   Cl   OH   H
  30   H   OH   H   H   Br   OH   H
  31   H   OH   H   H   Me   OH   H
  32   H   OH   H   H   Et   OH   H
  序号   R1   R2   R3   R4   R5   R6   R7
  33   H   OH   H   H   OMe   OH   H
  34   H   OH   OH   H   H   H   H
  35   H   OH   OH   H   OMe   OH   OH
  36   H   OH   OH   H   OMe   OMe   OMe
  37   H   OH   OH   H   OEt   OEt   OEt
  38   H   H   OH   H   OH   OH   OH
  39   H   H   OH   H   OMe   OMe   OMe
  40   H   H   OH   H   OEt   OEt   OEt
  41   OH   OH   OH   H   H   H   H
  42   OH   OH   OH   H   H   OH   H
  43   OH   OH   OH   H   H   F   H
  44   OH   OH   OH   H   H   Cl   H
  45   OH   OH   OH   H   H   Br   H
  46   OH   OH   OH   H   H   Me   H
  47   OH   OH   OH   H   H   Et   H
  48   OH   OH   OH   H   H   NO2   H
  49   OH   OH   OH   H   H   OMe   H
  50   OH   OH   OH   H   H   OEt   H
注：初始原料均购自于aldrich公司
实施例3：化合物的抑酶活性
往96孔板中加入25μLJack bean（刀豆）尿素酶（4U）和25μL（1mM）被测化合物的溶液，在37℃下培育2h，然后加入含有100mM尿素和100mM的磷酸缓冲液55μL，在30℃下培育15min，加入45μL酚试剂（含苯酚1%与含硝普钠0.005%的混合溶液）和70μL碱试剂（含NaOH0.5%与0.1%活性氯的NaOCl的混合溶液），在室温下放置50min后，用酶标仪测定630nm下的OD值，百分抑制率按下式计算：
所有的试验都在pH为8.2的溶液中进行（0.01M的K2HPO4，1mM的EDTA，0.01M的LiCl），活性的高低以半抑制率IC50来表示，IC50越小，此化合物的活性越高，结果见表2。
结果表明：本发明所述的部分黄酮氧肟酸系列化合物对尿素酶有较好的抑制活性，一些比阳性对照乙酰氧肟酸的活性更高。
表2黄酮氧肟酸系列化合物对刀豆尿素酶的抑制作用（IC50）
  序号 IC50（μM）  序号 IC50（μM）  序号 IC50（μM）
  1   34   18   586   35   65
  2   129   19   0.1   36   364
  3   64   20   59   37   0.8
  4   69   21   294   38   85
  5   3.5   22   87   39   124
  6   94   23   32   40   2.1
  7   29   24   63   41   38
  8   127   25   451   42   942
  9   219   26   196   43   447
  10   148   27   152   44   21
  11   0.4   28   6.8   45   68
  12   195   29   384   46   2.7
  13   71   30   1143   47   518
  14   97   31   586   48   206
  15   174   32   2.7   49   122
  16   26   33   88   50   346
  17   518   34   336   乙酰氧肟酸   17
结果表明，化合物5、11、19、28、32、37、40、46对刀豆尿素酶有显著的抑制作用，且抑制作用较乙酰氧肟酸更高，活性最好的达到乙酰氧肟酸的170倍。
本发明的上述实施例表明：在合成的黄酮氧肟酸系列化合物中，一部分的尿素酶抑制作用高于阳性对照物乙酰氧肟酸，对大鼠的急毒实验表明，化合物11、19、32、37、46的剂量达到5g/kg（此剂量为药典规定的无毒剂量）时，没有发现大鼠有中毒迹象，因此在正常剂量下，它们作为药物应用是安全的。
化合物1～50的熔点、质谱及氢谱数据:
2-（2-（4-羟基苯基）-4，5，7-三羟基-4H-苯并吡喃-4-基）乙酰氧肟酸（1）：
Mp 170～172℃；EIMS m/z：345[M+]；1H NMR（400MHz，CDCl3，δ）：10.32（s，1H），8.75（s，1H），7.59（dd，2H），6.65（dd，2H），5.99（d，1H），5.83（s，1H），5.80（d，1H），5.65（s，1H），5.35（s，3H），2.79～2.54（m，2H）。
2-（2-（3，4-二羟基苯基）-4，5，7-三羟基-4H-苯并吡喃-4-基）乙酰氧肟酸（2）：
Mp 181～182℃；EIMS m/z：361[M+]；1H NMR（400MHz，CDCl3，δ）：10.29（s，1H），8.72（s，1H），7.15（dd，1H），6.93（d，1H），6.72（d，1H），5.96（d，1H），5.80（s，1H），5.77（d，1H），5.59（s，1H），5.33（s，4H），2.68～2.51（m，2H）。
2-（2-（4-羟基-3-硝基苯基）-4，5，7-三羟基-4H-苯并吡喃-4-基）乙酰氧肟酸（3）：
Mp 216～217℃；EIMS m/z：390[M+]；1H NMR（400MHz，CDCl3，δ）：10.37（s，1H），8.73（s，1H），7.98（dd，1H），7.76（d，1H），7.16（d，1H），6.06（s，1H），5.99（d，1H），5.80（d，1H），5.61（s，1H），5.38（s，3H），2.55～2.47（m，2H）。
2-（2-（4-羟基-3-氟苯基）-4，5，7-三羟基-4H-苯并吡喃-4-基）乙酰氧肟酸（4）：
Mp 185～187℃；EIMS m/z：363[M+]；1H NMR（400MHz，CDCl3，δ）：10.42（s，1H），8.76（s，1H），7.36（dd，1H），6.88（d，1H），6.79（d，1H），6.00（d，1H），5.85（s，1H），5.80（d，1H），5.71（s，1H），5.57（s，1H），5.32（s，2H），2.69～2.50（m，2H）。
2-（2-（4-羟基-3-氯苯基）-4，5，7-三羟基-4H-苯并吡喃-4-基）乙酰氧肟酸（5）：
Mp 207～209℃；EIMS m/z：379[M+]；1H NMR（400MHz，CDCl3，δ）：10.28（s，1H），9.92（s，1H），8.67（s，1H），7.47（dd，1H），7.13（d，1H），6.84（d，1H），5.98（d，1H），5.83（s，1H），5.76（d，1H），5.54（s，1H），5.35（s，2H），2.55～2.43（m，2H）。
2-（2-（3-溴-4-羟基苯基）-4，5，7-三羟基-4H-苯并吡喃-4-基）乙酰氧肟酸（6）：
Mp 235～236℃；EIMS m/z：423[M+]；1H NMR（400MHz，CDCl3，δ）：10.40（s，1H），8.73（s，1H），7.53（dd，1H），7.40（d，1H），6.79（d，1H），6.01（d，1H），5.85（s，1H），5.81（d，1H），5.58（s，1H），5.36（s，3H），2.66～2.54（m，2H）。
2-（2-（3-甲基-4-羟基苯基）-4，5，7-三羟基-4H-苯并吡喃-4-基）乙酰氧肟酸（7）：
Mp 179～180℃；EIMS m/z：359[M+]；1H NMR（400MHz，CDCl3，δ）：10.36（s，1H），8.74（s，1H），7.40（dd，1H），7.20（d，1H），6.92（d，1H），6.03（d，1H），5.84（s，1H），5.79（d，1H），5.61（s，1H），5.37（s，3H），2.81～2.66（m，2H），2.15（s，3H）。
2-（2-（3-乙基-4-羟基苯基）-4，5，7-三羟基-4H-苯并吡喃-4-基）乙酰氧肟酸（8）：
Mp 185～187℃；EIMS m/z：373[M+]；1H NMR（400MHz，CDCl3，δ）：10.33（s，1H），8.67（s，1H），7.41（dd，1H），7.27（d，1H），6.98（d，1H），5.99（d，1H），5.82（s，1H），5.77（d，1H），5.57（s，1H），5.35（s，3H），2.62（q，2H），2.60～2.48（m，2H），1.25（t，3H）。
2-（2-（3，4，5-三羟基苯基）-4，5，7-三羟基-4H-苯并吡喃-4-基）乙酰氧肟酸（9）：
Mp 193～194℃；EIMS m/z：377[M+]；1H NMR（400MHz，CDCl3，δ）：10.40（s，1H），8.74（s，1H），6.28（d，2H），6.02（d，1H），5.84（s，1H），5.80（d，1H），5.60（s，1H），5.37（s，5H），2.76～2.54（m，2H）。
2-（2-（3，4-二羟基-5-硝基苯基）-4，5，7-三羟基-4H-苯并吡喃-4-基）乙酰氧肟酸（10）：
Mp 228～229℃；EIMS m/z：406[M+]；1H NMR（400MHz，CDCl3，δ）：10.27（s，1H），8.65（s，1H）,7.32（d，1H），7.11（d，1H），6.06（s，1H），5.98（d，1H），5.78（d，1H），5.54（s，1H），5.32（s，4H），2.66～2.48（m，2H）。
2-（2-（3，4-二羟基-5-氟苯基）-4，5，7-三羟基-4H-苯并吡喃-4-基）乙酰氧肟酸（11）：Mp 208～209℃；EIMS m/z：379[M+]；1H NMR（400MHz，CDCl3，δ）：10.48（s，1H），8.75（s，1H），6.49（d，1H），6.35（d，1H），6.02（d，1H），5.85（s，1H），5.79（d，1H），5.52（s，1H），5.33（s，4H），2.74～2.52（m，2H）。
2-（2-（3，4-二羟基-5-氯苯基）-4，5，7-三羟基-4H-苯并吡喃-4-基）乙酰氧肟酸（12）：
Mp 223～225℃；EIMS m/z：395[M+]；1H NMR（400MHz，CDCl3，δ）：10.34（s，1H），8.69（s，1H），6.69(d，1H)，6.60（d，1H），5.98（d，1H），5.83（s，1H），5.78（d，1H），5.61（s，1H），5.36（s，4H），2.68～2.51（m，2H）。
2-（2-（3，4-二羟基-5-溴苯基）-4，5，7-三羟基-4H-苯并吡喃-4-基）乙酰氧肟酸（13）：
Mp 239～241℃；EIMS m/z：439[M+]；1H NMR（400MHz，CDCl3，δ）：10.34（s，1H），8.72（s，1H），6.96（d，1H），6.66（d，1H），5.99（d，1H），5.85（s，1H），5.80（d，1H），5.65（s，1H），5.37（s，4H），2.71～2.62（m，2H）。
2-（2-（5-甲基-3，4-二羟基苯基）-4，5，7-三羟基-4H-苯并吡喃-4-基）乙酰氧肟酸（14）：
Mp 202～203℃；EIMS m/z：375[M+]；1H NMR（400MHz，CDCl3，δ）：10.37（s，1H），8.76（s，1H），6.53（d，1H），6.48（d，1H），6.02（d，1H），5.86（s，1H），5.78（d，1H），5.67（s，1H），5.34（s，4H），2.66～2.49(m，2H)，2.15（s，3H）。
2-（2-（5-乙基-3，4-二羟基苯基）-4，5，7-三羟基-4H-苯并吡喃-4-基）乙酰氧肟酸（15）：Mp 213～214℃；EIMS m/z：389[M+]；1H NMR（400MHz，CDCl3，δ）：10.27（s，1H），8.64（s，1H），6.54（d，2H），5.99（d，1H），5.83（s，1H），5.80（d，1H），5.65（s，1H），5.36（s，4H），2.71～2.53（m，2H），2.60（q，2H），1.25（t，3H）。
2-（2-苯基-4，5，7-三羟基-4H-苯并吡喃-4-基）乙酰氧肟酸（16）：
Mp 162～163℃；EIMS m/z：329[M+]；H NMR（400MHz，CDCl3，δ）：10.42（s，1H），8.76（s，1H），7.79～7.76（m，2H），7.43～7.30(m，3H)，6.01（d，1H），5.86（s，1H），5.78（d，1H），5.59（s，1H），5.35（s，2H），2.79～2.54（m，2H）。
2-（2-苯基-4，5，6，7-四羟基-4H-苯并吡喃-4-基）乙酰氧肟酸（17）：
Mp 171～173℃；EIMS m/z：345[M+]；1H NMR（400MHz，CDCl3，δ）：10.46（s，1H），8.78（s，1H），7.80～7.75（m，2H），7.42～7.30（m，3H），5.84～5.80（m，2H），5.56（s，1H），5.32（s，3H），2.75～2.52（m，2H）。
2-（2-苯基-4，5，7-三羟基-6-硝基-4H-苯并吡喃-4-基）乙酰氧肟酸（18）：
Mp 194～195℃；EIMS m/z：374[M+]；1H NMR（400MHz，CDCl3，δ）：10.34（s，1H），8.77（s，1H），7.78～7.74（m，2H），7.43～7.29（m，3H），6.25（s，1H），5.81（s，1H），5.58（s，1H），5.35（s，2H），2.68～2.53（m，2H）。
2-（2-苯基-4，5，7-三羟基-6-氟-4H-苯并吡喃-4-基）乙酰氧肟酸（19）：
Mp 173～175℃；EIMS m/z：347[M+]；1H NMR（400MHz，CDCl3，δ）：10.36（s，1H），8.75（s，1H），7.80～7.74(m，2H)，7.44～7.30（m，3H），5.97（s，1H），5.80（s，1H），5.71（s，1H），5.61（s，1H），5.35（s，1H），2.77～2.54（m，2H）。
2-（2-苯基-4，5，7-三羟基-6-氯-4H-苯并吡喃-4-基）乙酰氧肟酸（20）：
Mp 186～187℃；EIMS m/z：363[M+]；1H NMR（400MHz，CDCl3，δ）：10.38（s，1H），9.92（s，1H），8.75（s，1H），7.81～7.75（m，2H），7.45～7.30（m，3H），5.93（s，1H），5.82（s，1H），5.59（s，1H），5.35（s，1H），2.67～2.48（m，2H）。
2-（2-苯基-4，5，7-三羟基-6-溴-4H-苯并吡喃-4-基）乙酰氧肟酸（21）：
Mp 230～231℃；EIMS m/z：407[M+]；1H NMR（400MHz，CDCl3，δ）：10.33（s，1H），8.71（s，1H），7.83～7.74（m，2H），7.45～7.29（m，3H），5.88（s，1H），5.79（s，1H），5.57（s，1H），5.36（s，2H），2.74～2.53（m，2H）。
2-（2-苯基-6-甲基-4，5，7-三羟基-4H-苯并吡喃-4-基）乙酰氧肟酸（22）：
Mp 168～169℃；EIMS m/z：343[M+]；1H NMR（400MHz，CDCl3，δ）：10.39（s，1H），8.77（s，1H），7.81～7.75（m，2H），7.42～7.30（m，3H），5.87（s，1H），5.81（s，1H），5.55（s，1H），5.34（s，2H），2.68～2.55（m，2H），2.16（s，3H）。
2-（2-（4-羟基苯基）-4，5，6，7-四羟基-4H-苯并吡喃-4-基）乙酰氧肟酸（23）：
Mp 181～182℃；EIMS m/z：361[M+]；1H NMR（400MHz，CDCl3，δ）：10.28（s，1H），8.68（s，1H），7.59（dd，2H），6.65（dd，2H），5.85（s，1H），5.82（s，1H），5.53（s，1H），5.37（s，4H），2.59～2.56（m，2H）。
2-（2-（4-甲氧基苯基）-4，5，6，7-四羟基-4H-苯并吡喃-4-基）乙酰氧肟酸（24）：
Mp 202～203℃；EIMS m/z：375[M+]；1H NMR（400MHz，CDCl3，δ）：10.42（s，1H），8.83（s，1H），7.65（dd，2H），6.94（dd，2H），5.86（s，1H），5.79（s，1H），5.58（s，1H），5.38（s，3H），3.83（s，3H）2.64～2.51（m，2H）。
2-（2-（4-乙氧基苯基）-4，5，6，7-四羟基-4H-苯并吡喃-4-基）乙酰氧肟酸（25）：
Mp 213～215℃；EIMS m/z：389[M+]；1H NMR（400MHz，CDCl3，δ）：10.28（s，1H），8.72（s，1H），7.64（dd，2H），6.92（dd，2H），5.85（s，1H），5.76（s，1H），5.55（s，1H），5.34（s，3H），4.09（q，2H），2.68～2.54（m，2H），1.32（t，3H）。
2-（2-（4-羟基苯基）-4，7-二羟基-4H-苯并吡喃-4-基）乙酰氧肟酸（26）：
Mp 162～163℃；EIMS m/z：329[M+]；1H NMR（400MHz，CDCl3，δ）：10.35（s，1H），8.73（s，1H），7.59（dd，2H），7.02（d，1H），6.65（dd，2H），6.43（d，1H），6.24（dd，1H），5.81（s，1H），5.60（s，1H），5.35（s，2H），2.73～2.55（m，2H），。
2-（2-（3，4-二羟基苯基）-4，7-二羟基-4H-苯并吡喃-4-基）乙酰氧肟酸（27）：
Mp 171～173℃；EIMS m/z：345[M+]；1H NMR（400MHz，CDCl3，δ）：10.31（s，1H），8.75（s，1H），7.15（dd，1H），7.00（d，1H），6.93（d，1H），6.72（d，1H），6.41（d，1H），6.22(dd，1H)，5.82（s，1H），5.56（s，1H），5.32（s，3H），2.67～2.48（m，2H），。
2-（2-（4-羟基-3-氟苯基）-4，7-二羟基-4H-苯并吡喃-4-基）乙酰氧肟酸（28）：
Mp 173～174℃；EIMS m/z：347[M+]；1H NMR（400MHz，CDCl3，δ）：10.47（s，1H），8.76（s，1H），7.36（dd，1H），7.03（d，1H），6.88（d，1H），6.79（d，1H），6.43（d，1H），6.24（dd，1H），5.81（s，1H），5.71（s，1H），5.61（s，1H），5.34（s，1H），2.68～2.51（m，2H）。
2-（2-（4-羟基-3-氯苯基）-4，7-二羟基-4H-苯并吡喃-4-基）乙酰氧肟酸（29）：
Mp 186～187℃；EIMS m/z：363[M+]；1H NMR（400MHz，CDCl3，δ）：10.34（s，1H），9.92（s，1H），8.71（s，1H），7.47（dd，1H），7.13（d，1H），7.01（d，1H），6.84（d，1H），6.42（d，1H），6.22（dd，1H），5.82（s，1H），5.59（s，1H），5.33（s，1H），2.73～2.57（m，2H）。
2-（2-（4-羟基-3-溴苯基）-4，7-二羟基-4H-苯并吡喃-4-基）乙酰氧肟酸（30）：Mp 230～231℃；EIMS m/z：407[M+]；1H NMR（400MHz，CDCl3，δ）：10.35（s，1H），8.70（s，1H），7.53（dd，1H），7.40（d，1H），7.04（d，1H），6.79（d，1H），6.43（d，1H），6.24（dd，1H），5.80（s，1H），5.53（s，1H），5.36（s，2H），2.68～2.52（m，2H），。
2-（2-（3-甲基-4-羟基苯基）-4，7-二羟基-4H-苯并吡喃-4-基）乙酰氧肟酸（31）：
Mp 166～167℃；EIMS m/z：343[M+]；1H NMR（400MHz，CDCl3，δ）：10.34（s，1H），8.69（s，1H），7.40（dd，1H），7.20（d，1H），7.01（d，1H），6.92（d，1H），6.42（d，1H），6.22（dd，1H），5.82（s，1H），5.57（s，1H），5.35（s，2H），2.74～2.59（m，2H），2.15（s，3H）。
2-（2-（3-乙基-4-羟基苯基）-4，7-二羟基-4H-苯并吡喃-4-基）乙酰氧肟酸（32）：
Mp 178～179℃；EIMS m/z：357[M+]；1H NMR（400MHz，CDCl3，δ）：10.21（s，1H），8.57（s，1H），7.41（dd，1H），7.27（d，1H），7.00（d，1H），6.98（d，1H），6.40（d，1H），6.21（dd，1H），5.80（s，1H），5.52（s，1H），5.32（s，2H），2.64～2.47（m，2H），2.60（q，2H），1.25（t，3H）。
2-（2-（4-羟基-3-甲氧基苯基）-4，7-二羟基-4H-苯并吡喃-4-基）乙酰氧肟酸（33）：
Mp 164～166℃；EIMS m/z：359[M+]；1H NMR（400MHz，CDCl3，δ）：10.29（s，1H），8.68（s，1H），7.15（dd，1H），7.01（d，1H），6.99（d，1H），6.76（d，1H），6.43（d，1H），6.23（dd，1H），5.78（s，1H），5.54（s，1H），5.33（s，2H），3.83（s，3H），2.67～2.52（m，2H）。
2-（2-苯基-4，6，7-三羟基-4H-苯并吡喃-4-基）乙酰氧肟酸（34）：
Mp 164～166℃；EIMS m/z：329[M+]；1H NMR（400MHz，CDCl3，δ）：10.37（s，1H），8.58（s，1H），7.80～7.75（m，2H），7.43～7.30（m，3H），6.76（s，1H），6.26（s，1H），5.82（s，1H），
5.61（s，1H），5.36（s，2H），2.72～2.54（m，2H）。
2-（2-（3，4-二羟基-5-甲氧基苯基）-4，6，7-三羟基-4H-苯并吡喃-4-基）乙酰氧肟酸（35）：
Mp 219～221℃；EIMS m/z：391[M+]；1H NMR（400MHz，CDCl3，δ）：10.34（s，1H），8.71（s，1H），6.74（s，1H），6.32（d，1H），6.28（d，1H），6.23（s，1H），5.81（s，1H），5.59（s，1H），5.32（s，4H），3.83（s，3H）2.74～2.55（m，2H）。
2-（2-（3，4，5-三甲氧基苯基）-4，6，7-三羟基-4H-苯并吡喃-4-基）乙酰氧肟酸（36）：Mp 233～235℃；EIMS m/z：419[M+]；1H NMR（400MHz，CDCl3，δ）：10.29（s，1H），8.66（s，1H），6.75（s，1H），6.38（d，2H），6.26（s，1H），5.80（s，1H），5.58（s，1H），5.36（s，2H），3.83（s，9H）2.68～2.53（m，2H）。
2-（2-（3，4，5-三乙氧基苯基）-4，6，7-三羟基-4H-苯并吡喃-4-基）乙酰氧肟酸（37）：Mp 245～246℃；EIMS m/z：461[M+]；1H NMR（400MHz，CDCl3，δ）：10.27（s，1H），8.67（s，1H），6.73（s，1H），6.36（d，2H），6.24（s，1H），5.81（s，1H），5.56（s，1H），5.33（s，2H），4.09（q，6H），2.66～2.48（m，2H），1.32（t，9H）。
2-（2-（3，4，5-三羟基苯基）-4，6-二羟基-4H-苯并吡喃-4-基）乙酰氧肟酸（38）：
Mp 182～183℃；EIMS m/z：361[M+]；1H NMR（400MHz，CDCl3，δ）：10.40（s，1H），8.66（s，1H），6.95～6.80（m，3H），6.28（d，2H），5.78（s，1H），5.54（s，1H），5.35（s，4H），2.69～2.55（m，2H）。
2-（2-（3，4，5-三甲氧基苯基）-4，6-二羟基-4H-苯并吡喃-4-基）乙酰氧肟酸（39）：
Mp 226～228℃；EIMS m/z：403[M+]；1H NMR（400MHz，CDCl3，δ）：10.25（s，1H），8.69（s，1H），6.94～6.80（m，3H），6.38（d，2H），5.81（s，1H），5.56（s，1H），5.37（s，1H），3.83（s，9H），2.74～2.59（m，2H）。
2-（2-（3，4，5-三乙氧基苯基）-4，6-二羟基-4H-苯并吡喃-4-基）乙酰氧肟酸（40）：
Mp 242～243℃；EIMS m/z：445[M+]；1H NMR（400MHz，CDCl3，δ）：10.31（s，1H），8.70（s，1H），6.96～6.79（m，3H），6.35（d，2H），5.80（s，1H），5.52（s，1H），5.33（s，1H），4.08（q，6H），2.74～2.58（m，2H），1.31（t，9H）。
2-（2-苯基-4，6，7，8-四羟基-4H-苯并吡喃-4-基）乙酰氧肟酸（41）：
Mp 172～173℃；EIMS m/z：345[M+]；1H NMR（400MHz，CDCl3，δ）：10.36（s，1H），8.72（s，1H），7.80～7.74（m，2H），7.43～7.32（m，3H），6.32（s，1H），5.83（s，1H），5.56（s，1H），5.35（s，3H），2.73～2.53（m，2H）。
2-（2-（4-羟基苯基）-4，6，7，8-四羟基-4H-苯并吡喃-4-基）乙酰氧肟酸（42）：
Mp 182～183℃；EIMS m/z：361[M+]；1H NMR（400MHz，CDCl3，δ）：10.41（s，1H），8.77（s，1H），7.59（dd，2H），6.65（dd，2H），6.33（s，1H），5.81（s，1H），5.60（s，1H），5.37（s，4H），2.76～2.58（m，2H）。
2-（2-（4-氟苯基）-4，6，7，8-四羟基-4H-苯并吡喃-4-基）乙酰氧肟酸（43）：
Mp 187～189℃；EIMS m/z：363[M+]；1H NMR（400MHz，CDCl3，δ）：10.33（s，1H），8.81（s，1H），7.36（dd，2H），7.19（dd，2H），6.32（s，1H），5.83（s，1H），5.58（s，1H），5.34（s，3H），2.71～2.55（m，2H）。
2-（2-（4-氯苯基）-4，6，7，8-四羟基-4H-苯并吡喃-4-基）乙酰氧肟酸（44）：
Mp 208～210℃；EIMS m/z：379[M+]；1H NMR（400MHz，CDCl3，δ）：10.44（s，1H），8.81（s，1H），2.68～2.51（m，2H），5.57（s，1H），5.81（s，1H），5.37（s，3H），6.35（s，1H），7.32（dd，2H），7.44（dd，2H）。
2-（2-（4-溴苯基）-4，6，7，8-四羟基-4H-苯并吡喃-4-基）乙酰氧肟酸（45）：
Mp 236～237℃；EIMS m/z：423[M+]；1H NMR（400MHz，CDCl3，δ）：10.30（s，1H），8.72（s，1H），7.55（dd，2H），7.27（dd，2H），6.33（s，1H），5.82（s，1H），5.54（s，1H），5.32（s，3H），2.71～2.56（m，2H）。
2-（2-（4-甲基苯基）-4，6，7，8-四羟基-4H-苯并吡喃-4-基）乙酰氧肟酸（46）：
Mp 177～178℃；EIMS m/z：359[M+]；1H NMR（400MHz，CDCl3，δ）：10.34（s，1H），8.77（s，1H），7.25（dd，2H），7.18（dd，2H），6.34（s，1H），5.80（s，1H），5.55（s，1H），5.37（s，3H），2.68～2.46（m，2H），2.34（s，3H）。
2-（2-（4-乙基苯基）-4，6，7，8-四羟基-4H-苯并吡喃-4-基）乙酰氧肟酸（47）：
Mp 193～194℃；EIMS m/z：373[M+]；1H NMR（400MHz，CDCl3，δ）：10.42（s，1H），8.79（s，1H），7.33（dd，2H），6.77（dd，2H），6.30（s，1H），5.81（s，1H），5.58（s，1H），5.34（s，3H），2.73～2.54（m，2H），2.60（q，2H），1.25（t，3H）。
2-（2-（4-硝基苯基）-4，6，7，8-四羟基-4H-苯并吡喃-4-基）乙酰氧肟酸（48）：
Mp 217～219℃；EIMS m/z：390[M+]；1H NMR（400MHz，CDCl3，δ）：10.26（s，1H），8.73（s，1H），8.21（dd，2H），7.64（dd，2H），6.31（s，1H），6.10（s，1H），5.54（s，1H），5.32（s，3H），2.72～2.48（m，2H），。
2-（2-（4-甲氧基苯基）-4，6，7，8-四羟基-4H-苯并吡喃-4-基）乙酰氧肟酸（49）：
Mp 162～163℃；EIMS m/z：375[M+]；1H NMR（400MHz，CDCl3，δ）：10.35（s，1H），8.79（s，1H），7.66（dd，2H），6.95（dd，2H），6.36（s，1H），5.80（s，1H），5.60（s，1H），5.37（s，3H），3.83（s，3H），2.74～2.63（m，2H）。
2-（2-（4-乙氧基苯基）-4，6，7，8-四羟基-4H-苯并吡喃-4-基）乙酰氧肟酸（50）：
Mp 201～202℃；EIMS m/z：389[M+]；1H NMR（400MHz，CDCl3，δ）：10.43（s，1H），8.76（s，1H），7.64（dd，2H），6.92（dd，2H），6.32（s，1H），5.81（s，1H），5.57（s，1H），5.35（s，3H），4.08（q，2H），2.75～2.52（m，2H），1.33（t，3H）。

Claims (3)

1.一类黄酮氧肟酸化合物，其特征是它们具有如下结构通式：
式I中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7的定义取自下列各组之任一组：
(1)R1＝R3＝R5＝H和R2＝R4＝R6＝OH，则R7＝Cl；
(2)R1＝R3＝H和R2＝R4＝R5＝R6＝OH，则R7＝F；
(3)R1＝R5＝R6＝R7＝H和R2＝R4＝OH，则R3＝F；
(4)R1＝R3＝R4＝R7＝H和R2＝R6＝OH，则R5＝F或Et；
(5)R1＝R4＝H和R2＝R3＝OH，则R5＝R6＝R7＝OEt；
(6)R1＝R2＝R4＝H和R3＝OH，则R5＝R6＝R7＝OEt；
(7)R1＝R2＝R3＝OH和R4＝R5＝R7＝H，则R6＝Me。
2.一种制备权利要求1所述黄酮氧肟酸类化合物的方法，其特征是它包括下列步骤：
步骤1.在搅拌下，将2-R4-3-R3-4-R2-5-R1-6-羟基苯乙酮II和3-R5-4-R6-5-R7取代苯甲醛III溶于KOH的乙醇溶液中，物质的量之比：2-R4-3-R3-4-R2-5-R1-6-羟基苯乙酮II:3-R5-4-R6-5-R7苯甲醛III:KOH＝1:(1～1.3):(2～3)，升温至40～70℃之间，反应6～48h，抽滤，洗涤，得到2-R4-3-R3-4-R2-5-R1-6-羟基-3’-R5-4’-R6-5’-R7取代查尔酮IV；
步骤2.在搅拌下，将I2加入到2-R4-3-R3-4-R2-5-R1-6-羟基-3’-R5-4’-R6-5’-R7取代查尔酮IV的DMSO溶液中，物质的量之比：2-R4-3-R3-4-R2-5-R1-6-羟基-3’-R5-4’-R6-5’-R7取代查尔酮IV:I2＝10:(0.1～1)，升温至80～120℃之间，反应3～12h，加水析出沉淀，抽滤，洗涤，得粗产物；若无沉淀，即用AcOEt萃取，蒸去AcOEt，得粗产物，粗产物用EtOH-H2O重结晶，得到5-R4-6-R3-7-R2-8-R1-3’-R5-4’-R6-5’-R7取代黄酮V；
步骤3.将5-R4-6-R3-7-R2-8-R1-3’-R5-4’-R6-5’-R7取代黄酮V、Zn、NH4Cl、溴乙酸乙酯一起研磨均匀，物质的量之比：5-R4-6-R3-7-R2-8-R1-3’-R5-4’-R6-5’-R7取代黄酮V:Zn:NH4Cl:溴乙酸乙酯＝1:10:9:(1～5)。室温静置10～24h后，倒入饱和NH4Cl溶液，AcOEt萃取，无水MgSO4干燥，蒸去溶剂，用硅胶柱纯化，洗脱剂体积比：AcOEt:石油醚＝3:1～1:12，得到2-(2-(3-R5-4-R6-5-R7取代苯基)-4-羟基-5-R4-6-R3-7-R2-8-R1-4H-苯并吡喃-4-基)乙酸乙酯VI；
步骤4.将2-(2-(3-R5-4-R6-5-R7取代苯基)-4-羟基-5-R4-6-R3-7-R2-8-R1-4H-苯并吡喃-4-基)乙酸乙酯VI溶于无水甲醇，加入NH2OH·HCl、甲醇钠，物质的量之比为：2-(2-(3-R5-4-R6-5-R7取代苯基)-4-羟基-5-R4-6-R3-7-R2-8-R1-4H-苯并吡喃-4-基)乙酸乙酯VI:NH2OH·HCl:CH3ONa＝1:4:(2～9)，搅拌11～30h，蒸去甲醇，加去离子水，用AcOEt萃取，合并有机层，MgSO4干燥，蒸去溶剂，用硅胶柱纯化，洗脱剂体积比：AcOEt:石油醚＝1:4～5:1，得2-(2-(3-R5-4-R6-5-R7取代苯基)-4-羟基-5-R4-6-R3-7-R2-8-R1-4H-苯并吡喃-4-基)乙酰氧肟酸I；
其中所述的R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7的定义与权利要求1所述的定义相同。
3.权利要求1所述的一类黄酮氧肟酸化合物在制备抗胃炎、胃溃疡或抗尿路结石药物中的应用。
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