CN105330648A - 一类杂环连接甲硝唑衍生物尿素酶抑制剂及其合成和用途 - Google Patents

一类杂环连接甲硝唑衍生物尿素酶抑制剂及其合成和用途 Download PDF

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CN105330648A CN201510746333.3A CN201510746333A CN105330648A CN 105330648 A CN105330648 A CN 105330648A CN 201510746333 A CN201510746333 A CN 201510746333A CN 105330648 A CN105330648 A CN 105330648A
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Abstract

一类杂环连接甲硝唑衍生物系列化合物，它们具有如下结构通式：

Description

一类杂环连接甲硝唑衍生物尿素酶抑制剂及其合成和用途
技术领域
本发明涉及一类杂环连接甲硝唑衍生物尿素酶抑制剂的制法以及它们在制备抗胃炎、胃溃疡药物中的应用。
技术背景
幽门螺旋杆菌(Helicobacterpylori)会引发胃炎、胃溃疡、十二指肠溃疡、胃萎缩、肠上皮化生、胃癌、胃淋巴瘤等多种疾病。1994年世界卫生组织和国际癌症研究中心将H.pylori列为第一类致癌因子。据统计，世界人口大约有一半感染了H.pylori，在发展中国家中感染率高达80-90％。我国的感染率为60％左右。胃炎患者的H.pylori检出率为80-90％，消化性溃疡患者更高，达95％以上。超过90％的十二指肠溃疡和80％左右的胃溃疡是H.pylori所致。根除H.pylori是治疗上述疾病以及防止复发的前提。目前根除H.pylori最常用的是三联法：一种质子泵抑制剂(奥美拉唑或兰索拉唑)和两种抗生素(阿莫西林、氧氟沙星或甲硝唑)。但是，奥美拉唑有明显的副作用：除会引起腹痛、呕吐、胀气等副作用外，还会引起肝重量增大等；还有诱发胃类癌、引起肾衰等危险。此外H.pylori对所用的抗生素容易产生耐药性，因此，这一方法的有效率正逐年下降。
众所周知，胃内是一个强酸环境，幽门螺旋杆菌能在胃内存活的最主要原因是它的尿素酶活性。尿素酶水解尿素释放出来的氨能提高pH值，并且最新研究显示，受体结构中尿素分子是幽门螺旋杆菌感知和避免胃酸环境的关键因素。因此尿素酶的作用为H.pylori营造了一个适宜的微环境。其他一些病菌，如普通变形杆菌(Proteusvulgaris)、奇异变形杆菌(Proteusmirabilis)、解脲脲原体(Ureaplasmaurealyticum)等，当它们感染尿路系统后，因为尿素酶的作用引起尿的pH升高，导致磷酸铵镁等物质的沉淀，进而发展成尿路结石。具有尿素酶活性的病原菌要么靠尿素酶水解尿素产生氨为自身的生命活动提供氮源，要么利用氨的碱性为其生存提供一个适宜的微环境。故阻断了尿素酶活性，就能有效的杀灭这类病菌。因此，尿素酶抑制剂必将成为治疗这类疾病的一线药物。但现有的尿素酶抑制剂存在一些不足，比如乙酰氧肟酸由于活性低，用量大，导致了一些副作用，而高活性的磷酸二酰胺类尿素酶抑制剂在酸性环境中不稳定，阻碍了其在临床上的应用。因此新型高效低毒尿素酶抑制剂的筛选是开发这类药物的关键。
利用计算机模拟技术，基于骨架迁越原理，设计并合成了具有I所示结构的新型尿素酶抑制剂。试验表明，有些化合物对尿素酶表现出了优良的抑制活性。
发明内容
本发明的目的在于设计并合成一系列杂环连接甲硝唑衍生物类尿素酶抑制剂(I)，在深入研究构效关系的基础上，发现了活性更高、毒副作用更低的新型尿素酶抑制剂，并提供杂环连接甲硝唑衍生物系列化合物的制法。
本发明的技术方案如下：
一类杂环连接甲硝唑衍生物类尿素酶抑制剂系列化合物(I)，它们具有如下结构通式：
式I中W、X、Y和Z的定义如下：
W＝O、S、NH、OCH2、SCH2、NHCH2、X＝CH2、CH2CH2、CH2CH2CH2，Y＝CH2、CH2CH2，Z＝OH、
一种制备上述杂环连接甲硝唑衍生物类系列化合物(I)的方法，其特征是它包括下列步骤：
步骤1.将甲硝唑-2'-WH(IV)与溴乙酰胺衍生物(V)溶于无水丙酮中，每克IV加丙酮10～15mL，在搅拌下加入K2CO3，于60℃反应12～48h，物质的量之比：IV:V:K2CO3＝1:(1.2～2.5):(2～4)，蒸去丙酮，加10倍量蒸馏水，AcOEt萃取，无水MgSO4干燥，蒸去溶剂，用硅胶柱纯化，洗脱剂体积比：AcOEt:石油醚＝5:2～1:8，得到中间体II；
步骤2.将II、Zn、无水THF一起置于圆底烧瓶中，每IIg加THF10～30mL，在搅拌下于40～60℃滴加溴乙酸乙酯，物质的量之比：II:Zn:溴乙酸乙酯＝1:(3～15):(1～8)，继续搅拌5～24h后，过滤，向滤液中加入2～4倍体积的饱和NH4Cl溶液，AcOEt萃取，无水MgSO4干燥，蒸去溶剂，用硅胶柱纯化，洗脱剂体积比：AcOEt:石油醚＝1:3～1:10，得到甲硝唑酯衍生物III；
步骤3.将III溶于无水甲醇，甲醇用量为每克III加无水甲醇8～20mL，加入NH2Z，室温搅拌8～30h，物质的量之比为：III:NH2Z＝1:(2～7)，蒸去甲醇，加3～8倍量蒸馏水，AcOEt萃取，合并有机层，MgSO4干燥，蒸去溶剂，用硅胶柱纯化，洗脱剂体积比：AcOEt:石油醚＝1:4～2:1，得到杂环连接甲硝唑衍生物I；
其中所述W、X、Y和Z的定义与上述式I中的定义相同。
本发明所述的杂环连接甲硝唑衍生物系列化合物对尿素酶有较好的抑制活性，其中多数比阳性对照乙酰氧肟酸的活性更好。因此可以用于制备抗胃炎、胃溃疡或抗尿路结石的药物。
具体实施方式
通过以下实施例进一步详细说明本发明，但应注意本发明的范围并不受这些实施例的任何限制。
实施例1：2-[1-(甲硝唑-2'-基氧乙酰基)-3-羟基吡咯烷-3-基]乙酰氧肟酸(1)的制备
将34.2g甲硝唑、45g溴乙酰2-氧代环戊胺，30gK2CO3溶于200mL无水丙酮中，加入搅拌子于60℃下搅拌反应，15h，倒入蒸馏水，AcOEt萃取，无水MgSO4干燥，蒸去溶剂，用硅胶柱纯化，洗脱剂体积比：AcOEt:石油醚＝3:2，得到2-[1-(甲硝唑-2'-基氧乙酰基)-3-羟基吡咯烷。将10g油状物、33gZn置于圆底烧瓶，加入20mL无水THF，在55℃下慢慢滴加10mL溴乙酸乙酯，蒸去THF，加入100mL饱和NH4Cl溶液，用AcOEt萃取，无水MgSO4干燥，蒸去溶剂，硅胶柱层析纯化，洗脱剂体积比：AcOEt:石油醚＝1:6，得黄色固体2-[1-(甲硝唑-2'-基氧乙酰基)-3-羟基吡咯烷-3-基]乙酸乙酯8.2g，将5.50g溶于25mL无水甲醇，搅拌下加入NH2OH·HCl9.6g、CH3ONa15g，室温搅拌26h，蒸去甲醇后加8mL蒸馏水，AcOEt萃取，合并有机层，无水MgSO4干燥，蒸去溶剂，柱层析纯化，洗脱剂体积比：AcOEt:石油醚＝4:1，2-[1-(甲硝唑-2'-基氧乙酰基)-3-羟基吡咯烷-3-基]乙酰氧肟酸(1)2.2g，产率41.5％，熔点：214～216℃；EIMSm/z：370[M+]；1HNMR(400MHz，DMSO，δ)：7.87～8.0(s，1H)，7.81(s，1H)，4.26～4.33(m，4H)，3.85(m，2H)，3.41～3.69(m，5H)，2.51(s，3H)，1.96～2.42(m，5H)。
实施例2:
按实施例1相似的方法，用不同的取代形式的苯甲醛为原料，合成了表1所列的芳基丙酰氧肟酸系列化合物1～72。
表1通式I中杂环连接甲硝唑衍生物系列化合物的W、X、Y和Z基团
注：初始原料均购自于aldrich公司
实施例3：化合物的抑酶活性
往96孔板中加入25μLJackbean(刀豆)尿素酶(4U)和25μL(1mM)被测化合物的溶液，在37℃下培育2h，然后加入含有100mM尿素和100mM的磷酸缓冲液55μL，在30℃下培育15min，加入45μL酚试剂(含苯酚1％与含硝普钠0.005％的混合溶液)和70μL碱试剂(含NaOH0.5％与0.1％活性氯的NaOCl的混合溶液)，在室温下放置50min后，用酶标仪测定620nm下的OD值，百分抑制率按下式计算：
所有的试验都在pH为7.8的溶液中进行(0.01M的K2HPO4，1mM的EDTA，0.01M的LiCl)，活性的高低以半抑制率IC50来表示，IC50越小，此化合物的活性越高，结果见表2。
结果表明：本发明所述的多数杂环连接甲硝唑衍生物类尿素酶均有较好的抑制活性，一些比阳性对照乙酰氧肟酸的活性更高。
表2杂环连接甲硝唑衍生物系列化合物刀豆尿素酶的抑制作用(IC50)
结果表明，化合物12、17、18、23、24、25、26、29、30、43、47、54、55、59、60、62、72对刀豆尿素酶有显著的抑制作用，且抑制作用较乙酰氧肟酸更高，活性最好的达到乙酰氧肟酸的170倍。
本发明的上述实施例表明：在合成的杂环连接甲硝唑衍生物系列化合物中，一部分的尿素酶抑制作用高于阳性对照物乙酰氧肟酸，对大鼠的急毒实验表明，化合物12、26、29、54、72的剂量达到5g/kg(此剂量为药典规定的无毒剂量)时，没有发现大鼠有中毒迹象，因此在正常剂量下，它们作为药物应用是安全的。
化合物1～72的熔点、质谱及氢谱数据:
2-[1-(甲硝唑-2'-基氧乙酰基)-3-羟基吡咯烷-3-基]乙酰氧肟酸(1)：
Mp214～216℃；EIMSm/z：370[M+]；1HNMR(400MHz，DMSO，δ)：7.87～8.0(s，1H)，7.81(s，1H)，4.26～4.33(m，4H)，3.85(m，2H)，3.41～3.69(m，5H)，2.51(s，3H)，1.96～2.42(m，5H)。
2-[1-(甲硝唑-2'-基氧乙酰基)-3-羟基吡咯烷-3-基]乙酰氨基脲(2)：
Mp221～222℃；EIMSm/z：412[M+]；1HNMR(400MHz，DMSO，δ)：7.87～8.0(s，1H)，7.81(s，1H)，5.97～6.03(s，3H)，4.26～4.33(m，4H)，3.85(m，2H)，3.41～3.69(m，5H)，2.51(s，3H)，1.96～2.42(m，4H)。
2-[1-(甲硝唑-2'-基氧乙酰基)-3-羟基吡咯烷-3-基]乙酰氨基硫脲(3)：
Mp232～234℃；EIMSm/z：428[M+]；1HNMR(400MHz，DMSO，δ)：8.56(s，2H)，7.87～8.0(s，1H)，7.81(s，1H)，4.26～4.33(m，4H)，3.85(m，2H)，3.41～3.69(m，5H)，2.51(s，3H)，1.96～2.42(m，5H)。
2-[1-(甲硝唑-2'-基氧乙酰基)-3-羟基哌啶烷-3-基]乙酰氨基胍(4)：
Mp265～267℃；EIMSm/z：425[M+]；1HNMR(400MHz，DMSO，δ)：8.56(s，2H)，7.87～8.0(s，1H)，7.81(s，1H)，4.26～4.33(m，5H)，3.85(m，2H)，3.65(s，1H)，3.29～3.39(m，4H)，2.51(s，3H)，2.29(s，3H)，1.98～2.03(s，1H)，1.49～1.74(m，4H)。
2-[1-(甲硝唑-2'-基氧乙酰基)-3-羟基哌啶烷-3-基]乙酰氧肟酸(5)：
Mp268～269℃；EIMSm/z：384[M+]；1HNMR(400MHz，DMSO，δ)：7.87～8.0(s，1H)，7.81(s，1H)，4.26～4.33(m，4H)，3.85(m，2H)，3.65(s，1H)，3.29～3.39(m，4H)，2.51(s，3H)，2.29(s，3H)，1.98～2.03(s，1H)，1.49～1.74(m，4H)。
2-[1-(甲硝唑-2'-基氧乙酰基)-3-羟基哌啶烷-3-基]乙酰氨基脲(6)：
Mp224～226℃；EIMSm/z：426[M+]；1HNMR(400MHz，DMSO，δ)：7.87～8.0(s，1H)，7.81(s，1H)，5.97～6.03(s，3H)，4.26～4.33(m，4H)，3.85(m，2H)，3.65(s，1H)，3.29～3.39(m，4H)，2.51(s，3H)，2.29(s，3H)，1.49～1.74(m，4H)。.
2-[1-(甲硝唑-2'-基氧乙酰基)-2-羟基哌啶烷-3-基]乙酰氨基硫脲(7)：
Mp242～243℃；EIMSm/z：442[M+]；1HNMR(400MHz，DMSO，δ)：8.56(s，2H)，7.87～8.0(s，1H)，7.81(s，1H)，4.26～4.33(m，4H)，3.85(m，2H)，3.65(s，1H)，3.32～3.58(m，4H)，2.51(s，3H)，2.17～2.42(m，4H)，1.98～2.03(s，1H)，1.43～1.74(m，4H)。
2-[1-(甲硝唑-2'-基氧乙酰基)-2-羟基哌啶烷-3-基]乙酰氨基胍(8)：
Mp285～287℃；EIMSm/z：425[M+]；1HNMR(400MHz，DMSO，δ)：8.56(s，2H)，7.87～8.0(s，1H)，7.81(s，1H)，4.26～4.33(m，5H)，3.85(m，2H)，3.65(s，1H)，3.32～3.58(m，4H)，2.51(s，3H)，2.17～2.42(m，4H)，1.98～2.03(s，1H)，1.43～1.74(m，4H)。
2-[1-(甲硝唑-2'-基氧乙酰基)-2-羟基哌啶烷-3-基]乙酰氧肟酸(9)：
Mp267～268℃；EIMSm/z：384[M+]；1HNMR(400MHz，DMSO，δ)：7.87～8.0(s，1H)，7.81(s，1H)，4.26～4.33(m，4H)，3.65(s，1H)，3.32～3.58(m，4H)，2.17～2.42(m，2H)，1.98～2.03(s，1H)，1.43～1.74(m，4H)。
2-[1-(甲硝唑-2'-基硫乙酰基)-3-羟基吡咯烷-3-基]乙酰氧肟酸(10)：
Mp253～255℃；EIMSm/z：386[M+]；1HNMR(400MHz，DMSO，δ)：7.87～8.0(s，1H)，7.81(s，1H)，4.10(m，2H)，3.41～3.69(m，7H)，2.92(m，2H)，2.51(s，3H)，1.96～2.42(m，5H)。
2-[1-(甲硝唑-2'-基硫乙酰基)-3-羟基吡咯烷-3-基]乙酰氨基脲(11)：
Mp213～215℃；EIMSm/z：428[M+]；1HNMR(400MHz，DMSO，δ)：7.87～8.0(s，1H)，7.81(s，1H)，5.97～6.03(s，3H)，4.10(m，2H)，3.41～3.69(m，7H)，2.92(m，2H)，2.51(s，3H)，1.96～2.42(m，4H)。
2-[1-(甲硝唑-2'-基硫乙酰基)-3-羟基吡咯烷-3-基]乙酰氨基硫脲(12)：
Mp218～220℃；EIMSm/z：444[M+]；1HNMR(400MHz，DMSO，δ)：8.56(s，2H)，7.87～8.0(s，1H)，7.81(s，1H)，4.10(m，2H)，3.41～3.69(m，7H)，2.92(m，2H)，2.51(s，3H)，1.96～2.42(m，5H)。
2-[1-(甲硝唑-2'-基硫乙酰基)-3-羟基哌啶烷-3-基]乙酰氨基胍(13)：
Mp221～222℃；EIMSm/z：441[M+]；1HNMR(400MHz，DMSO，δ)：8.56(s，2H)，7.87～8.0(s，1H)，7.81(s，1H)，4.26～4.33(s，1H)，4.10(m，2H)，3.65(s，1H)，3.29～3.46(m，6H)，2.92(m，2H)，2.51(s，3H)，2.29(s，2H)，1.98～2.03(s，1H)，1.49～1.74(m，4H)。
2-[1-(甲硝唑-2'-基硫乙酰基)-3-羟基哌啶烷-3-基]乙酰氧肟酸(14)：
Mp227～228℃；EIMSm/z：400[M+]；1HNMR(400MHz，DMSO，δ)：7.87～8.0(s，1H)，7.81(s，1H)，4.10(m，2H)，3.65(s，1H)，3.29～3.46(m，6H)，2.92(m，2H)，2.51(s，3H)，2.29(s，2H)，1.98～2.03(s，1H)，1.49～1.74(m，4H)。
2-[1-(甲硝唑-2'-基硫乙酰基)-3-羟基哌啶烷-3-基]乙酰氨基脲(15)：
Mp263～265℃；EIMSm/z：442[M+]；1HNMR(400MHz，DMSO，δ)：7.87～8.0(s，1H)，7.81(s，1H)，5.97～6.03(s，1H)，4.10(m，2H)，3.65(s，1H)，3.29～3.46(m，6H)，2.92(m，2H)，2.51(s，3H)，2.29(s，2H)，1.98～2.03(s，1H)，1.49～1.74(m，4H)。
2-[1-(甲硝唑-2'-基硫乙酰基)-2-羟基哌啶烷-3-基]乙酰氨基硫脲(16)：
Mp277～279℃；EIMSm/z：458[M+]；HNMR(400MHz，DMSO，δ)：7.87～8.0(s，1H)，7.81(s，1H)，5.97～6.03(s，1H)，4.10(m，2H)，3.65(s，1H)，3.29～3.46(m，6H)，2.92(m，2H)，2.51(s，3H)，2.17～2.42(m，2H)，1.98～2.03(s，1H)，1.49～1.74(m，4H)。
2-[1-(甲硝唑-2'-基硫乙酰基)-2-羟基哌啶烷-3-基]乙酰氨基胍(17)：
Mp261～263℃；EIMSm/z：441[M+]；1HNMR(400MHz，DMSO，δ)：8.56(s，2H)，7.87～8.0(s，1H)，7.81(s，1H)，4.26～4.33(s，1H)，3.32～3.65(m，7H)，2.92(m，2H)，2.51(s，3H)，2.17～2.42(m，2H)，1.98～2.03(s，1H)，1.43～1.74(m，4H)。
2-[1-(甲硝唑-2'-基硫乙酰基)-2-羟基哌啶烷-3-基]乙酰氧肟酸(18)：
Mp274～275℃；EIMSm/z：400[M+]；1HNMR(400MHz，DMSO，δ)：7.87～8.0(s，1H)，7.81(s，1H)，4.10(m，2H)，3.32～3.65(m，7H)，2.92(m，2H)，2.51(s，3H)，2.17～2.42(m，2H)，1.98～2.03(s，1H)，1.43～1.74(m，4H)。
2-[1-(甲硝唑-2'-基氮乙酰基)-3-羟基吡咯烷-3-基]乙酰氧肟酸(19)：
Mp237～238℃；EIMSm/z：369[M+]；1HNMR(400MHz，DMSO，δ)：7.87～8.0(s，1H)，7.81(s，1H)，4.42(m，2H)，3.41～3.69(m，5H)，3.22(s，2H)，3.03(m，2H)，2.51(s，3H)，1.96～2.42(m，6H)。
2-[1-(甲硝唑-2'-基氮乙酰基)-3-羟基吡咯烷-3-基]乙酰氨基脲(20)：
Mp262～263℃；EIMSm/z：411[M+]；1HNMR(400MHz，DMSO，δ)：7.87～8.0(s，1H)，7.81(s，1H)，5.97～6.03(s，3H)，4.42(m，2H)，3.41～3.69(m，5H)，3.22(s，2H)，3.03(m，2H)，2.51(s，3H)，1.96～2.42(m，5H)。
2-[1-(甲硝唑-2'-基氮乙酰基)-3-羟基吡咯烷-3-基]乙酰氨基硫脲(21)：
Mp281～283℃；EIMSm/z：427[M+]；1HNMR(400MHz，DMSO，δ)：8.56(s，2H)，7.87～8.0(s，1H)，7.81(s，1H)，4.42(m，2H)，3.41～3.69(m，5H)，3.22(m，2H)，3.03(m，2H)，2.51(s，3H)，1.96～2.42(m，6H)。
2-[1-(甲硝唑-2'-基氮乙酰基)-3-羟基哌啶烷-3-基]乙酰氨基胍(22)：
Mp255～257℃；EIMSm/z：424[M+]；1HNMR(400MHz，DMSO，δ)：8.56(s，2H)，7.87～8.0(s，1H)，7.81(s，1H)，4.42(m，2H)，4.26～4.33(s，1H)，3.65(s，1H)，3.22～3.39(m，6H)，3.03(m，2H)，2.51(s，3H)，2.29(s，2H)，1.98～2.03(s，2H)，1.49～1.74(m，4H)。
2-[1-(甲硝唑-2'-基氮乙酰基)-3-羟基哌啶烷-3-基]乙酰氧肟酸(23)：
Mp269～271℃；EIMSm/z：383[M+]；1HNMR(400MHz，DMSO，δ)：7.87～8.0(s，1H)，7.81(s，1H)，4.42(m，2H)，3.65(s，1H)，3.22～3.39(m，6H)，3.03(m，2H)，2.51(s，3H)，2.29(s，2H)，1.98～2.03(s，2H)，1.49～1.74(m，4H)。
2-[1-(甲硝唑-2'-基氮乙酰基)-3-羟基哌啶烷-3-基]乙酰氨基脲(24)：
Mp214～215℃；EIMSm/z：425[M+]；1HNMR(400MHz，DMSO，δ)：7.87～8.0(s，1H)，7.81(s，1H)，5.97～6.03(s，3H)，4.42(m，2H)，3.65(s，1H)，3.22～3.39(m，6H)，3.03(m，2H)，2.51(s，3H)，2.29(s，2H)，1.98～2.03(s，1H)，1.49～1.74(m，4H)。
2-[1-(甲硝唑-2'-基氮乙酰基)-2-羟基哌啶烷-3-基]乙酰氨基硫脲(25)：
Mp236～237℃；EIMSm/z：441[M+]；1HNMR(400MHz，DMSO，δ)：8.56(s，2H)，7.87～8.0(s，1H)，7.81(s，1H)，4.42(m，2H)，3.22～3.65(m，7H)，3.03(m，2H)，2.51(s，3H)，2.17～2.42(m，2H)，1.98～2.03(s，2H)，1.43～1.74(m，4H)。
2-[1-(甲硝唑-2'-基氮乙酰基)-2-羟基哌啶烷-3-基]乙酰氨基胍(26)：
Mp159～261℃；EIMSm/z：424[M+]；1HNMR(400MHz，DMSO，δ)：8.56(s，2H)，7.87～8.0(s，1H)，7.81(s，1H)，4.42(m，2H)，4.26～4.33(s，1H)，3.22～3.65(m，7H)，3.03(m，2H)，2.51(s，3H)，2.17～2.42(m，2H)，1.98～2.03(s，2H)，1.43～1.74(m，4H)。
2-[1-(甲硝唑-2'-基氮乙酰基)-2-羟基哌啶烷-3-基]乙酰氧肟酸(27)：
Mp222～223℃；EIMSm/z：383[M+]；1HNMR(400MHz，DMSO，δ)：7.87～8.0(s，1H)，7.81(s，1H)，4.42(m，2H)，3.22～3.65(m，7H)，3.03(m，2H)，2.51(s，3H)，2.17～2.42(m，2H)，1.98～2.03(s，2H)，1.43～1.74(m，4H)。
2-[1-(甲硝唑-2'-基磺酸乙酰基)-3-羟基吡咯烷-3-基]乙酰氧肟酸(28)：
Mp266～268℃；EIMSm/z：418[M+]；1HNMR(400MHz，DMSO，δ)：7.87～8.0(s，1H)，7.81(s，1H)，4.29～4.30(m，4H)，3.89(m，2H)，3.41～3.69(m，5H)，2.51(s，3H)，1.96～2.42(m，5H)。
2-[1-(甲硝唑-2'-基磺酸乙酰基)-3-羟基吡咯烷-3-基]乙酰氨基脲(29)：
Mp272～273℃；EIMSm/z：460[M+]；1HNMR(400MHz，DMSO，δ)：7.87～8.0(s，1H)，7.81(s，1H)，5.97～6.03(s，3H)，4.29～4.30(m，4H)，3.89(m，2H)，3.41～3.69(m，5H)，2.51(s，3H)，1.96～2.42(m，4H)。
2-[1-(甲硝唑-2'-基磺酸乙酰基)-3-羟基吡咯烷-3-基]乙酰氨基硫脲(30)：
Mp273～275℃；EIMSm/z：476[M+]；1HNMR(400MHz，DMSO，δ)：8.56(s，2H)，7.87～8.0(s，1H)，7.81(s，1H)，4.29～4.30(m，4H)，3.89(m，2H)，3.41～3.69(m，5H)，2.51(s，3H)，1.96～2.42(m，5H)。
2-[1-(甲硝唑-2'-基磺酸乙酰基)-3-羟基哌啶烷-3-基]乙酰氨基胍(31)：
Mp275～277℃；EIMSm/z：473[M+]；1HNMR(400MHz，DMSO，δ)：8.56(s，2H)，7.87～8.0(s，1H)，7.81(s，1H)，4.26～4.30(m，5H)，3.89(m，2H)，3.65(s，1H)，3.29～3.39(m，4H)，2.51(s，3H)，2.29(s，2H)，1.98～2.03(s，1H)，1.49～1.74(m，4H)。
2-[1-(甲硝唑-2'-基磺酸乙酰基)-3-羟基哌啶烷-3-基]乙酰氧肟酸(32)：
Mp249～251℃；EIMSm/z：432[M+]；1HNMR(400MHz，DMSO，δ)：7.87～8.0(s，1H)，7.81(s，1H)，4.29～4.30(m，4H)，3.89(m，2H)，3.65(s，1H)，3.29～3.39(m，4H)，2.51(s，3H)，2.29(s，2H)，1.98～2.03(s，1H)，1.49～1.74(m，4H)。
2-[1-(甲硝唑-2'-基磺酸乙酰基)-3-羟基哌啶烷-3-基]乙酰氨基脲(33)：
Mp264～266℃；EIMSm/z：474[M+]；1HNMR(400MHz，DMSO，δ)：7.87～8.0(s，1H)，7.81(s，1H)，5.97～6.03(s，3H)，4.29～4.30(m，4H)，3.89(m，2H)，3.65(s，1H)，3.29～3.39(m，4H)，2.51(s，3H)，2.29(s，2H)，1.49～1.74(m，4H)。
2-[1-(甲硝唑-2'-基磺酸乙酰基)-2-羟基哌啶烷-3-基]乙酰氨基硫脲(34)：
Mp264～266℃；EIMSm/z：490[M+]；1HNMR(400MHz，DMSO，δ)：8.56(s，2H)，7.87～8.0(s，1H)，7.81(s，1H)，4.29～4.30(m，4H)，3.89(m，2H)，3.32～3.65(m，5H)，2.51(s，3H)，2.17～2.42(m，2H)，1.98～2.03(s，1H)，1.43～1.74(m，4H)。
2-[1-(甲硝唑-2'-基磺酸乙酰基)-2-羟基哌啶烷-3-基]乙酰氨基胍(35)：
Mp237～238℃；EIMSm/z：473[M+]；1HNMR(400MHz，DMSO，δ)：8.56(s，2H)，7.87～8.0(s，1H)，7.81(s，1H)，4.26～4.30(m，5H)，3.89(m，2H)，3.32～3.65(m，5H)，2.51(s，3H)，2.17～2.42(m，2H)，1.98～2.03(s，1H)，1.43～1.74(m，4H)。
2-[1-(甲硝唑-2'-基磺酸乙酰基)-2-羟基哌啶烷-3-基]乙酰氧肟酸(36)：
Mp251～253℃；EIMSm/z：432[M+]；1HNMR(400MHz，DMSO，δ)：7.87～8.0(s，1H)，7.81(s，1H)，4.29～4.30(m，4H)，3.89(m，2H)，3.32～3.65(m，5H)，2.51(s，3H)，2.17～2.42(m，2H)，1.98～2.03(s，1H)，1.43～1.74(m，4H)。
2-[1-(甲硝唑-2'-基氧丙酰基)-3-羟基吡咯烷-3-基]乙酰氧肟酸(37)：
Mp261～263℃；EIMSm/z：384[M+]；1HNMR(400MHz，DMSO，δ)：7.87～8.0(s，1H)，7.81(s，1H)，4.33(m，2H)，3.85(m，2H)，3.41～3.65(m，7H)，2.51(s，3H)，1.96～2.42(m，7H)。
2-[1-(甲硝唑-2'-基氧丙酰基)-3-羟基吡咯烷-3-基]乙酰氨基脲(38)：
Mp271～273℃；EIMSm/z：426[M+]；1HNMR(400MHz，DMSO，δ)：7.87～8.0(s，1H)，7.81(s，1H)，5.97～6.03(s，3H)，4.33(m，2H)，3.85(m，2H)，3.41～3.65(m，7H)，2.51(s，3H)，1.96～2.42(m，6H)。
2-[1-(甲硝唑-2'-基氧丙酰基)-3-羟基吡咯烷-3-基]乙酰氨基硫脲(39)：
Mp256～258℃；EIMSm/z：442[M+]；1HNMR(400MHz，DMSO，δ)：7.87～8.0(s，1H)，7.81(s，1H)，4.33(m，2H)，3.85(m，2H)，3.41～3.65(m，7H)，2.51(s，3H)，1.96～2.42(m，7H)。
2-[1-(甲硝唑-2'-基氧丙酰基)-3-羟基哌啶烷-3-基]乙酰氨基胍(40)：
Mp283～284℃；EIMSm/z：439[M+]；1HNMR(400MHz，DMSO，δ)：8.56(s，2H)，7.87～8.0(s，1H)，7.81(s，1H)，4.26～4.33(m，3H)，3.85(m，2H)，3.62～3.65(m，3H)，3.29～3.39(m，4H)，2.51(s，3H)，2.29～2.35(m，4H)，1.98～2.03(s，1H)，1.49～1.74(m，4H)。
2-[1-(甲硝唑-2'-基氧丙酰基)-3-羟基哌啶烷-3-基]乙酰氧肟酸(41)：
Mp295～297℃；EIMSm/z：398[M+]；1HNMR(400MHz，DMSO，δ)：7.87～8.0(s，1H)，7.81(s，1H)，4.33(m，2H)，3.85(m，2H)，3.62～3.65(m，3H)，3.29～3.39(m，4H)，2.51(s，3H)，2.29～2.35(m，4H)，1.98～2.03(s，1H)，1.49～1.74(m，4H)。
2-[1-(甲硝唑-2'-基氧丙酰基)-3-羟基哌啶烷-3-基]乙酰氨基脲(42)：
Mp269～271℃；EIMSm/z：440[M+]；1HNMR(400MHz，DMSO，δ)：7.87～8.0(s，1H)，7.81(s，1H)，5.97～6.03(m，3H)，4.33(m，2H)，3.85(m，2H)，3.62～3.65(m，3H)，3.29～3.39(m，4H)，2.51(s，3H)，2.29～2.35(m，4H)，1.49～1.74(m，4H)。
2-[1-(甲硝唑-2'-基氧丙酰基)-2-羟基哌啶烷-3-基]乙酰氨基硫脲(43)：
Mp282～284℃；EIMSm/z：456[M+]；1HNMR(400MHz，DMSO，δ)：8.56(s，2H)，7.87～8.0(s，1H)，7.81(s，1H)，4.33(m，2H)，3.85(m，2H)，3.32～3.65(m，7H)，2.51(s，3H)，2.17～2.35(m，4H)，1.98～2.03(s，1H)，1.43～1.74(m，4H)。
2-[1-(甲硝唑-2'-基氧丙酰基)-2-羟基哌啶烷-3-基]乙酰氨基胍(44)：
Mp296～298℃；EIMSm/z：439[M+]；1HNMR(400MHz，DMSO，δ)：8.56(s，2H)，7.87～8.0(s，1H)，7.81(s，1H)，4.26～4.33(m，3H)，3.85(m，2H)，3.32～3.65(m，7H)，2.51(s，3H)，2.17～2.35(m，4H)，1.98～2.03(s，1H)，1.43～1.74(m，4H)。
2-[1-(甲硝唑-2'-基氧丙酰基)-2-羟基哌啶烷-3-基]乙酰氧肟酸(45)：
Mp241～243℃；EIMSm/z：398[M+]；1HNMR(400MHz，DMSO，δ)：7.87～8.0(s，1H)，7.81(s，1H)，4.33(m，2H)，3.85(m，2H)，3.32～3.65(m，7H)，2.51(s，3H)，2.17～2.35(m，4H)，1.98～2.03(s，1H)，1.43～1.74(m，4H)。
2-[1-(甲硝唑-2'-基硫丙酰基)-3-羟基吡咯烷-3-基]乙酰氧肟酸(46)：
Mp249～250℃；EIMSm/z：400[M+]；1HNMR(400MHz，DMSO，δ)：7.87～8.0(s，1H)，7.81(s，1H)，4.10(m，2H)，3.41～3.69(m，5H)，2.92(m，2H)，2.72(m，2H)，2.51～2.55(m，5H)，1.96～2.42(m，5H)。
2-[1-(甲硝唑-2'-基硫丙酰基)-3-羟基吡咯烷-3-基]乙酰氨基脲(47)：
Mp284～286℃；EIMSm/z：442[M+]；1HNMR(400MHz，DMSO，δ)：7.87～8.0(s，1H)，7.81(s，1H)，5.97～6.03(m，3H)，4.10(m，2H)，3.41～3.69(m，5H)，2.92(m，2H)，2.72(m，2H)，2.51～2.55(m，5H)，1.96～2.42(m，4H)。
2-[1-(甲硝唑-2'-基硫丙酰基)-3-羟基吡咯烷-3-基]乙酰氨基硫脲(48)：
Mp257～259℃；EIMSm/z：458[M+]；1HNMR(400MHz，DMSO，δ)：8.56(s，2H)，7.87～8.0(s，1H)，7.81(s，1H)，4.10(m，2H)，3.41～3.69(m，5H)，2.92(m，2H)，2.72(m，2H)，2.51～2.55(m，5H)，1.96～2.42(m，5H)。
2-[1-(甲硝唑-2'-基硫丙酰基)-3-羟基哌啶烷-3-基]乙酰氨基胍(49)：
Mp262～263℃；EIMSm/z：455[M+]；1HNMR(400MHz，DMSO，δ)：8.56(s，2H)，7.87～8.0(s，1H)，7.81(s，1H)，4.26～4.33(s，1H)，4.10(m，2H)，3.65(s，1H)，3.29～3.39(m，4H)，2.92(m，2H)，2.72(m，2H)，2.51～2.55(m，5H)，2.29(s，2H)，1.96～2.03(s，1H)，1.49～1.74(m，4H)。
2-[1-(甲硝唑-2'-基硫丙酰基)-3-羟基哌啶烷-3-基]乙酰氧肟酸(50)：
Mp245～247℃；EIMSm/z：414[M+]；1HNMR(400MHz，DMSO，δ)：7.87～8.0(s，1H)，7.81(s，1H)，4.10(m，2H)，3.65(s，1H)，3.29～3.39(m，4H)，2.92(m，2H)，2.72(m，2H)，2.51～2.55(m，5H)，2.29(s，2H)，1.96～2.03(s，1H)，1.49～1.74(m，4H)。
2-[1-(甲硝唑-2'-基硫丙酰基)-3-羟基哌啶烷-3-基]乙酰氨基脲(51)：
Mp258～260℃；EIMSm/z：456[M+]；1HNMR(400MHz，DMSO，δ)：7.87～8.0(s，1H)，7.81(s，1H)，5.97～6.03(s，3H)，4.10(m，2H)，3.65(s，1H)，3.29～3.39(m，4H)，2.92(m，2H)，2.72(m，2H)，2.51～2.55(m，5H)，2.29(s，2H)，1.49～1.74(m，4H)。
2-[1-(甲硝唑-2'-基硫丙酰基)-2-羟基哌啶烷-3-基]乙酰氨基脲(52)：
Mp231～232℃；EIMSm/z：472[M+]；1HNMR(400MHz，DMSO，δ)：8.56(s，2H)，7.87～8.0(s，1H)，7.81(s，1H)，4.10(m，2H)，3.32～3.65(m，5H)，2.92(m，2H)，2.72(m，2H)，2.51～2.55(m，5H)，2.17～2.42(m，2H)，1.49～1.74(m，4H)。
2-[1-(甲硝唑-2'-基硫丙酰基)-2-羟基哌啶烷-3-基]乙酰氨基胍(53)：
Mp254～256℃；EIMSm/z：455[M+]；1HNMR(400MHz，DMSO，δ)：8.56(s，2H)，7.87～8.0(s，1H)，7.81(s，1H)，4.26～4.33(s，1H)，4.10(m，2H)，3.32～3.65(m，5H)，2.92(m，2H)，2.72(m，2H)，2.51～2.55(m，5H)，2.17～2.42(m，2H)，1.49～1.74(m，4H)。
2-[1-(甲硝唑-2'-基硫丙酰基)-2-羟基哌啶烷-3-基]乙酰氧肟酸(54)：
Mp272～274℃；EIMSm/z：399[M+]；1HNMR(400MHz，DMSO，δ)：7.87～8.0(s，1H)，7.81(s，1H)，4.10(m，2H)，3.32～3.65(m，5H)，2.92(m，2H)，2.72(m，2H)，2.51～2.55(m，5H)，2.17～2.42(m，2H)，1.49～1.74(m，4H)。
2-[1-(甲硝唑-2'-基氮丙酰基)-3-羟基吡咯烷-3-基]乙酰氧肟酸(55)：
Mp264～266℃；EIMSm/z：383[M+]；1HNMR(400MHz，DMSO，δ)：7.87～8.0(s，1H)，7.81(s，1H)，4.42(m，2H)，3.41～3.69(m，5H)，3.03(m，2H)，2.83(m，2H)，2.51～2.55(m，5H)，1.96～2.42(m，6H)。
2-[1-(甲硝唑-2'-基氮丙酰基)-3-羟基吡咯烷-3-基]乙酰氨基脲(56)：
Mp247～248℃；EIMSm/z：425[M+]；1HNMR(400MHz，DMSO，δ)：7.87～8.0(s，1H)，7.81(s，1H)，5.97～6.03(s，3H)，4.42(m，2H)，3.41～3.69(m，5H)，3.03(m，2H)，2.83(m，2H)，2.51～2.55(m，5H)，1.96～2.42(m，5H)。
2-[1-(甲硝唑-2'-基氮丙酰基)-3-羟基吡咯烷-3-基]乙酰氨基硫脲(57)：
Mp244～245℃；EIMSm/z：441[M+]；1HNMR(400MHz，DMSO，δ)：8.56(s，2H)，7.87～8.0(s，1H)，7.81(s，1H)，4.42(m，2H)，3.41～3.69(m，5H)，3.03(m，2H)，2.83(m，2H)，2.51～2.55(m，5H)，1.96～2.42(m，6H)。
2-[1-(甲硝唑-2'-基氮丙酰基)-3-羟基哌啶烷-3-基]乙酰氨基胍(58)：
Mp256～257℃；EIMSm/z：438[M+]；1HNMR(400MHz，DMSO，δ)：8.56(s，2H)，7.87～8.0(s，1H)，7.81(s，1H)，4.42(m，2H)，4.26～4.33(s，1H)，3.65(s，1H)，3.29～3.39(m，4H)，3.03(m，2H)，2.83(m，2H)，2.51～2.52(m，5H)，1.96～2.03(s，2H)，1.49～1.74(m，4H)。
2-[1-(甲硝唑-2'-基氮丙酰基)-3-羟基哌啶烷-3-基]乙酰氧肟酸(59)：
Mp288～290℃；EIMSm/z：397[M+]；1HNMR(400MHz，DMSO，δ)：7.87～8.0(s，1H)，7.81(s，1H)，4.42(m，2H)，3.65(s，1H)，3.29～3.39(m，4H)，3.03(m，2H)，2.83(m，2H)，2.51～2.52(m，5H)，1.96～2.03(s，2H)，1.49～1.74(m，4H)。
2-[1-(甲硝唑-2'-基氮丙酰基)-3-羟基哌啶烷-3-基]乙酰氨基脲(60)：
Mp272～274℃；EIMSm/z：439[M+]；1HNMR(400MHz，DMSO，δ)：7.87～8.0(s，1H)，7.81(s，1H)，5.97～6.03(s，3H)，4.42(m，2H)，3.65(s，1H)，3.29～3.39(m，4H)，3.03(m，2H)，2.83(m，2H)，2.51～2.52(m，5H)，1.96～2.03(s，1H)，1.49～1.74(m，4H)。
2-[1-(甲硝唑-2'-基氮丙酰基)-2-羟基哌啶烷-3-基]乙酰氨基脲(61)：
Mp275～277℃；EIMSm/z：455[M+]；1HNMR(400MHz，DMSO，δ)：8.56(s，2H)，7.87～8.0(s，1H)，7.81(s，1H)，4.42(m，2H)，3.32～3.65(m，5H)，3.03(m，2H)，2.83(m，2H)，2.51～2.52(m，5H)，1.96～2.03(s，2H)，1.43～1.74(m，4H)。
2-[1-(甲硝唑-2'-基氮丙酰基)-2-羟基哌啶烷-3-基]乙酰氨基胍(62)：
Mp247～249℃；EIMSm/z：438[M+]；1HNMR(400MHz，DMSO，δ)：8.56(s，2H)，7.87～8.0(s，1H)，7.81(s，1H)，4.42(m，2H)，4.26～4.33(s，1H)，3.32～3.65(m，5H)，3.03(m，2H)，2.83(m，2H)，2.51～2.52(m，5H)，1.96～2.03(s，2H)，1.43～1.74(m，4H)。
2-[1-(甲硝唑-2'-基氮丙酰基)-2-羟基哌啶烷-3-基]乙酰氧肟酸(63)：
Mp257～258℃；EIMSm/z：397[M+]；1HNMR(400MHz，DMSO，δ)：7.87～8.0(s，1H)，7.81(s，1H)，4.42(m，2H)，3.32～3.65(m，5H)，3.03(m，2H)，2.83(m，2H)，2.51～2.52(m，5H)，1.96～2.03(s，2H)，1.43～1.74(m，4H)。
2-[1-(甲硝唑-2'-基磺酸丙酰基)-3-羟基吡咯烷-3-基]乙酰氧肟酸(64)：
Mp249～250℃；EIMSm/z：432[M+]；1HNMR(400MHz，DMSO，δ)：7.87～8.0(s，1H)，7.81(s，1H)，4.29(m，2H)，3.89(m，2H)，3.41～3.69(m，7H)，2.74(m，2H)，2.51(m，3H)，1.96～2.42(m，5H)。
2-[1-(甲硝唑-2'-基磺酸丙酰基)-3-羟基吡咯烷-3-基]乙酰氨基脲(65)：
Mp263～265℃；EIMSm/z：474[M+]；1HNMR(400MHz，DMSO，δ)：7.87～8.0(s，1H)，7.81(s，1H)，5.97～6.03(s，3H)，4.29(m，2H)，3.89(m，2H)，3.41～3.69(m，7H)，2.74(m，2H)，2.51(m，3H)，1.96～2.42(m，4H)。
2-[1-(甲硝唑-2'-基磺酸丙酰基)-3-羟基吡咯烷-3-基]乙酰氨基硫脲(66)：
Mp272～274℃；EIMSm/z：490[M+]；1HNMR(400MHz，DMSO，δ)：8.56(m，2H)，7.87～8.0(s，1H)，7.81(s，1H)，4.29(m，2H)，3.89(m，2H)，3.41～3.69(m，7H)，2.74(m，2H)，2.51(m，3H)，1.96～2.42(m，5H)。
2-[1-(甲硝唑-2'-基磺酸丙酰基)-3-羟基哌啶烷-3-基]乙酰氨基胍(67)：
Mp276～277℃；EIMSm/z：487[M+]；1HNMR(400MHz，DMSO，δ)：8.56(m，2H)，7.87～8.0(s，1H)，7.81(s，1H)，4.26～4.29(m，3H)，3.89(m，2H)，3.65～3.69(m，3H)，3.29～3.39(m，4H)，2.74(m，2H)，2.51(m，3H)，2.29(m，2H)，1.96～2.03(s，1H)，1.49～1.74(m，4H)。
2-[1-(甲硝唑-2'-基磺酸丙酰基)-3-羟基哌啶烷-3-基]乙酰氧肟酸(68)：
Mp273～275℃；EIMSm/z：446[M+]；1HNMR(400MHz，DMSO，δ)：7.87～8.0(s，1H)，7.81(s，1H)，4.29(m，2H)，3.89(m，2H)，3.65～3.69(m，3H)，3.29～3.39(m，4H)，2.74(m，2H)，2.51(m，3H)，2.29(m，2H)，1.96～2.03(s，1H)，1.49～1.74(m，4H)。
2-[1-(甲硝唑-2'-基磺酸丙酰基)-3-羟基哌啶烷-3-基]乙酰氨基脲(69)：
Mp279～281℃；EIMSm/z：488[M+]；1HNMR(400MHz，DMSO，δ)：7.87～8.0(s，1H)，7.81(s，1H)，5.97～6.03(s，3H)，4.29(m，2H)，3.89(m，2H)，3.65～3.69(m，3H)，3.29～3.39(m，4H)，2.74(m，2H)，2.51(m，3H)，2.29(m，2H)，1.49～1.74(m，4H)。
2-[1-(甲硝唑-2'-基磺酸丙酰基)-2-羟基哌啶烷-3-基]乙酰氨基硫脲(70)：
Mp233～234℃；EIMSm/z：504[M+]；1HNMR(400MHz，DMSO，δ)：8.56(m，2H)，7.87～8.0(s，1H)，7.81(s，1H)，4.29(m，2H)，3.89(m，2H)，3.32～3.69(m，7H)，2.74(m，2H)，2.51(m，3H)，2.17～2.42(m，2H)，1.96～2.03(s，1H)，1.43～1.74(m，4H)。
2-[1-(甲硝唑-2'-基磺酸丙酰基)-2-羟基哌啶烷-3-基]乙酰氨基胍(71)：
Mp214～216℃；EIMSm/z：487[M+]；1HNMR(400MHz，DMSO，δ)：8.56(m，2H)，7.87～8.0(s，1H)，7.81(s，1H)，4.26～4.29(m，3H)，3.89(m，2H)，3.32～3.69(m，7H)，2.74(m，2H)，2.51(m，3H)，2.17～2.42(m，2H)，1.96～2.03(s，1H)，1.43～1.74(m，4H)。
2-[1-(甲硝唑-2'-基磺酸丙酰基)-2-羟基哌啶烷-3-基]乙酰氧肟酸(72)：
Mp284～286℃；EIMSm/z：476[M+]；1HNMR(400MHz，DMSO，δ)：7.87～8.0(s，1H)，7.81(s，1H)，4.29(m，2H)，3.89(m，2H)，3.32～3.69(m，7H)，2.74(m，2H)，2.51(m，3H)，2.17～2.42(m，2H)，1.96～2.03(s，1H)，1.43～1.74(m，4H)。

Claims (3)

1.一类杂环连接甲硝唑衍生物系列化合物，它们具有如下结构通式：
式I中W、X、Y和Z的定义如下：
W=O、S、NH、、OCH2、SCH2、NHCH2、，X=CH2、CH2CH2、CH2CH2CH2，Y=CH2、CH2CH2，Z=OH、、、。
2.一种制备权利要求1所述杂环连接甲硝唑衍生物系列化合物的方法，其特征是它包括下列步骤：
步骤1.将甲硝唑-2'-WH（IV）与溴乙酰胺衍生物（V）溶于无水丙酮中，每克IV加丙酮10～15mL，在搅拌下加入K2CO3，于60℃反应12～48h，物质的量之比：IV:V:K2CO3=1:(1.2～2.5):(2～4)，蒸去丙酮，加10倍量蒸馏水，AcOEt萃取，无水MgSO4干燥，蒸去溶剂，用硅胶柱纯化，洗脱剂体积比：AcOEt:石油醚=5:2～1:8，得到中间体II；
步骤2.将II、Zn、无水THF一起置于圆底烧瓶中，每IIg加THF10～30mL，在搅拌下于40～60℃滴加溴乙酸乙酯，物质的量之比：II:Zn:溴乙酸乙酯=1:(3～15):(1～8)，继续搅拌5～24h后，过滤，向滤液中加入2～4倍体积的饱和NH4Cl溶液，AcOEt萃取，无水MgSO4干燥，蒸去溶剂，用硅胶柱纯化，洗脱剂体积比：AcOEt:石油醚=1:3～1:10，得到甲硝唑酯衍生物III；
步骤3.将III溶于无水甲醇，甲醇用量为每克III加无水甲醇8～20mL，加入NH2Z，室温搅拌8～30h，物质的量之比为：III:NH2Z=1:(2～7)，蒸去甲醇，加3～8倍量蒸馏水，AcOEt萃取，合并有机层，MgSO4干燥，蒸去溶剂，用硅胶柱纯化，洗脱剂体积比：AcOEt:石油醚=1:4～2:1，得到杂环连接甲硝唑衍生物I；
中间体II、甲硝唑酯衍生物III、甲硝唑-2'-WH（IV）和溴乙酰胺衍生物（V）的结构如下所示：
其中所述的W、X、Y和Z的定义与权利要求1所述的定义相同。
3.权利要求1所述的一类杂环连接甲硝唑衍生物系列化合物在制备抗胃炎、胃溃疡或抗尿路结石药物中的应用。
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