CN104098526B - 酰胺苯基-1,3,4-噁二唑类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

酰胺苯基-1,3,4-噁二唑类化合物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种如式(I)所示的酰胺苯基-1，3，4-噁二唑类化合物。本发明还公开了以氨基物II与取代脂肪酸III缩合得到酰胺苯基-1，3，4-噁二唑类化合物的制备方法。本发明还公开了酰胺苯基-1，3，4-噁二唑类化合物I在制备治疗II型糖尿病药物中的应用。本发明化合物为非AMP结构类型，能减小副作用风险，既在分子水平上明显抑制FBPase，又在细胞水平上显著抑制葡萄糖生成，细胞活性更好，成药性更佳。

Description

酰胺苯基-1,3,4-噁二唑类化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及酰胺苯基-1，3，4-噁二唑类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
糖尿病是一种慢性疾病，当胰腺产生不了足够的胰岛素或者人体无法有效的利用所产生的胰岛素时发生。世界卫生组织(WHO)估计，全世界目前约有2.85亿人患有糖尿病。这一数字很可能到2030年将翻番一倍以上。世界各地的糖尿病患者中90％属二型糖尿病，二型糖尿病(过去称为非胰岛素依赖或成人发病)是人体无法有效利用胰岛素的结果。
由于成因不同，糖尿病可分为四类，即：I型、II型、妊娠糖尿病及其他类型。其中II型糖尿病患者占到90％以上。它以胰岛素抵抗(即体内组织对胰岛素的敏感性降低)为特征，同时也伴随着胰岛素的分泌不足。研究证实，造成II型糖尿病人血糖异常升高的直接且主要的原因是内源性葡萄糖生成量的增加。内源性葡萄糖的生成有两条途径：一，糖异生作用(GNG)；二，糖原分解作用。其中，糖异生被进一步证实是造成肝脏中葡萄糖过量生成的主要元凶。通过糖异生，三碳底物在多步酶促反应作用后转化成葡萄糖(三碳底物主要为丙酮酸和甘油，而乳酸、丙氨酸等底物通过生成丙酮酸参与到糖异生过程)。因而，抑制糖异生过程成为抑制葡萄糖生成进而控制血糖水平从而治疗糖尿病的有效途径。其中果糖-1，6-二磷酸酯酶(fructose-1，6-bisphosphatase，简称FBPase)是GNG过程的限速酶，参与所有三碳底物通过GNG生成葡萄糖过程，它催化1，6-二磷酸果糖脱去一分子磷酸生成6-磷酸果糖，被认为是抑制糖异生水平的理想分子靶标(DrugDiscoveryToday：TherapeuticStrategies2007，4，103)。
MetabasisTherapeutics公司和DachiiSankyo公司研究FBPase的天然变构抑制剂AMP为先导，通过系统的药物设计的方法成功得到了候选药物MB07803等系列高活性FBPase抑制剂已进入临床研究，但是因AMP类似物存在和其它与AMP结合的酶(如：腺苷激酶，腺苷酸激酶，AMP脱氨酶，糖原磷酸化酶和磷酸果糖激酶)作用的可能，给这类化合物的研究带了潜在的风险。
近年来报道的不含磷酸基团的非AMP类似物也表现出了对FBPase较好抑制活性(J.Med.Chem.2002，45，3865；Bioorg.Med.Chem.Lett.2006，16，1811；Bioorg.Med.Chem.Lett.2008，18，4708.)，且部分化合物的药代动力学性能优异，这类小分子的非AMP类物成为了FBPase研究的主流方向。但报道的化合物种类有限，且因活性及生物利用度不佳等问题尚无药物进入临床研究。
发明内容
本发明的目的之一是克服现有技术的上述不足，提出了一种新的酰胺苯基-1，3，4-噁二唑类化合物，所述化合物如下式(I)所示：
式(I)中，
R1为Me、Et、i-Pr、t-Bu、i-Bu、NMe2、NEt2、OMe、OEt或OPr；
R2为-OH、-NMe2、-NEt2、-COOH、-COOMe、-COOEt、其中，X＝CH2、O、-CHOH、-NMe、-NCOMe、-NCOOMe、-NCOEt、-NCOOEt、-NCH2COOMe或-NCH2COOEt；
n＝3～7。
本发明还提供了一种酰胺苯基-1，3，4-噁二唑类化合物的制备方法，式(II)所示的氨基物与式(III)所示的取代脂肪酸在缩合剂的作用下发生缩合反应，生成如式(I)所示的酰胺苯基-1，3，4-噁二唑类化合物；
其反应过程为：
其中，R1为Me、Et、i-Pr、t-Bu、i-Bu、NMe2、NEt2、OMe、OEt或OPr；
R2为-OH、-NMe2、-NEt2、-COOH、-COOMe、-COOEt、其中，X＝CH2、O、-CHOH、-NMe、-NCOMe、-NCOOMe、-NCOEt、-NCOOEt、-NCH2COOMe或-NCH2COOEt；
n＝3～7。
本发明制备方法中，式(II)所示氨基物的用量为式(III)所示取代脂肪酸的用量的摩尔量1.3～2倍。
本发明制备方法中，所述缩合剂为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和1-羟基-苯并-三氮唑。
本发明制备方法中，所述缩合剂的加入量为式(III)所述取代脂肪酸的用量的摩尔量1.3～2倍。
本发明制备方法中，所述缩合剂1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和1-羟基-苯并-三氮唑按1∶1摩尔配置。
本发明还提供了如式(I)所示的酰胺苯基-1，3，4-噁二唑类化合物在制备治疗II型糖尿病药物中的应用。本发明应用中，酰胺苯基-1，3，4-噁二唑类化合物具备明显的FBPase抑制活性，可作为果糖-1，6-二磷酸酯酶(简称FBPase)抑制剂。具体地，酰胺苯基-1，3，4-噁二唑类化合物在细胞水平及分子水平上均具有抑制糖生成及抑制FBPase的活性。本发明应用中，酰胺苯基-1，3，4-噁二唑类化合物可作为先导物用于进一步II型糖尿病治疗药物的研究和开发。
与201210405000.0公开的化合物相比，本发明以含有氢键供体或氢键受体的直链烷基替代了3，4-二甲氧基苄基，这样的改进在保持化合物与酶之间的氢键作用的同时减小了侧链体积(可能利于与酶的结合)，并有效改善了化合物的水溶性和透膜性。与背景技术相比，本发明优点包括：本发明酰胺苯基-1，3，4-噁二唑类化合物作为FBPase抑制剂与现有技术具有不同结构，可用于制备治疗II型糖尿病的药物。本发明化合物为非AMP结构类型，因此可降低和其它能与AMP结合的酶相互作用而导致的副作用的风险。本发明化合物在分子水平上对FBPase有较好的抑制作用，例如，R1＝NMe2，R2＝OH，n＝5的本发明化合物I的IC50值达1.19μM。本发明化合物在细胞水平上也表现了较好的抑制葡萄糖生成的活性，例如，本发明化合物I(R1＝Me，R2COOH，n＝4)的EC50值达到167.9μM。本发明酰胺苯基-1，3，4-噁二唑类化合物作为FBPase抑制剂，细胞活性更好，成药性更佳。
附图说明
图1所示葡萄糖生成抑制实验结果示意图。其中，(a)对照化合物，(b)为本发明化合物。
具体实施方式
结合以下具体实施例，对本发明作进一步的详细说明，本发明的保护内容不局限于以下实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。实施本发明的过程、条件、试剂、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。各实施例所用的原料均为市售分析纯化学品。
实施例1本发明化合物I(R1＝Me，n＝4，R2＝OH)的制备
将4-取代苯甲酸(R1＝Me或NMe2)与间硝基苯甲酸缩合、经三氯氧磷脱水环合后，再还原硝基得到化合物II(R1＝Me或NMe2)。本发明及其各具体实施方式中的化合物II(R1＝Me或NMe2)的制备过程详细见中国专利申请(中国专利申请号201210405000.0)。
将化合物II(R1＝Me，0.25g，1mmol)、EDC(0.4g)、HOBt(0.3g)、3-甲基吡啶(0.3mL)、5-羟基正戊酸(1mmol)和DCM(10mL)的混合物室温搅拌反应24h，加入DCM(20mL)和甲醇(8mL)稀释反应液，随后依次以5％盐酸、5％NaOH和NaHCO3溶液洗涤，收集有机相，无水硫酸钠干燥后柱层析分离(DCM/MeOH＝20/1)，得产物I(R1＝Me，n＝4，R2＝OH)0.14g。白色固体；收率：40％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.47(m，2H)，1.65(m，2H)，2.35(t，J＝7.3Hz，2H)，2.37(s，3H)，3.43(m，2H)，4.42(t，J＝5.2Hz，1H)，7.40(d，J＝8.OHz，2H)，7.51(t，J＝7.8Hz，1H)，7.73(d，J＝7.8Hz，1H)，7.80(d，J＝7.8Hz，1H)，7.94(d，J＝8.0Hz，2H)，8.42(s，1H)，10.16(s，1H)；13CNMR(100MHz，DMSO-d6)δ171.7，164.0，163.7，142.1，140.2，129.9(2c)，129.8，1265(2c)，123.7，122.1，121.0，120.5，116.6，60.4，36.3，32.0，21.7，21.1；HRMS(ESI)：CalcdforC20H22N3O3[M+H]+，352.1656；Found，352.1699.
实施例2化合物I(R1＝Me，n＝7，R2＝OH)的制备
参照实施例1所示的方法，其中“5-羟基正戊酸”替换为7-羟基辛酸。白色固体；收率：33％。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.23～1.25(m，6H)，1.39～1.42(m，2H)，1.60～1.62(m，2H)，2.34(t，J＝7.3Hz，2H)，2.40(s，3H)，3.35～3.37(m，2H)，4.37(t，J＝5.3Hz，1H)，7.43(d，J＝7.8Hz，2H)，7.53(t，J＝7.7Hz，1H)，7.76(d，J＝7.7Hz，1H)，7.80(d，J＝7.7Hz，1H)，7.97(d，J＝7.8Hz，2H)，8.44(s，1H)，10.19(s，1H)；13CNMR(125MHz，DMSO-d6)δ171.8，164.1，163.8，142.2，140.2，130.0(2C)，129.9，126.6(2C)，123.7，122.1，121.1，120.6，116.6，60.7，36.5，32.5，28.7，28.7，25.4，25.0，21.2；HRMS(ESI)：CalcdforC23H28N3O3[M+H]+，394.2125；Found，394.2185.
实施例3化合物I(R1＝Me，n＝3，R2＝COOMe)的制备
将化合物II(R1＝Me，0.25g，1mmol)、EDC(0.4g)、HOBt(0.3g)、3-甲基吡啶(O.3mL)、丁二酸单甲酯(1mmol)和DCM(10mL)的混合物室温搅拌反应24h，加入DCM(20mL)和甲醇(8mL)稀释反应液，随后依次以5％盐酸、5％NaOH和NaHCO3溶液洗涤，收集有机相，无水硫酸钠干燥后柱层析分离((DCM/EA＝10/1)，得产物I(R1＝Me，n＝3，R2＝COOMe)0.18g。白色固体；收率：50％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ2.04～2.11(m，2H)，2.39(s，3H)，2.45(t，J＝7.3Hz，2H)，2.54(t，J＝7.3Hz，2H)，3.65(s，3H)，7.26(d，J＝8.0Hz，2H)，7.41(t，J＝8.0Hz，1H)，7.79(d，J＝7.8Hz，1H)，7.88(d，J＝7.8Hz，1H)，7.93(d，J＝8.0Hz，2H)，8.33(s，1H)，8.81(s，1H)；13CNMR(100MHz，CDCl3)δ173.6，171.2，164.7，164.1，142.3，139.1，129.7(2C)，129.6，126.8(2C)，124.2，123.O，122.1，120.7，117.9，51.5，36.1，33.0，29.5，21.5.
实施例4化合物I(R1＝Me，n＝3，)的制备
将化合物II(R1＝Me，0.25g，1mmol)、EDC(0.4g)、HOBt(0.3g)、3-甲基吡啶(0.3mL)、4-吗啉基丁酸(1mmol)和DCM(10mL)的混合物室温搅拌反应24h，加入DCM(20mL)和甲醇(8mL)稀释反应液，随后依次5％NaOH和NaHCO3溶液洗涤，收集有机相，无水硫酸钠干燥后柱层析分离(DCM/MeOH＝20/1)，得产物I(R1＝Me，n＝3，)0.15g。白色固体；收率：37％。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.75～1.80(m，2H)，2.31～2.40(m，8H)，2.42(s，3H)，3.54～3.56(m，4H)，7.45(d，J＝8.0Hz，2H)，7.54(t，J＝7.6Hz，1H)，7.77(d，J＝7.6Hz，1H)，7.81(d，J＝8.0Hz，2H)，8.45(s，1H)，10.18(s，1H)；13CNMR(125MHz，DMSO-d6)δ171.7，164.4，164.1，142.7，140.3，130.3(2C)，130.2，126.9(2C)，123.9，122.5，121.5，120.7，117.0，66.6(2C)，57.9，53.4(2C)，34.7，22.0，21.4；HRMS(ESI)：CalcdforC23H27N4O3[M+H]+，407.2078；Found，407.2033.
实施例5化合物I(R1＝Me，n＝4，)的制备
参照实施例4所示的方法，其中4-吗啉基丁酸替换为5-(4’-甲基哌嗪基)戊酸，白色固体，收率：29％。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.45～1.49(m，2H)，1.58～1.63(m，2H)，2.16(s，3H)，2.28～2.40(m，15H)，7.44(d，J＝8.0Hz，2H)，7.53(t，J＝7.6Hz，1H)，7.77(d，J＝7.6Hz，1H)，7.81(d，J＝7.6Hz，1H)，7.98(d，J＝8.0Hz，2H)，8.44(s，1H)，1O.21(s，1H)；13CNMR(125MHz，DMSO-d6)δ171.7，164.1，163.8，142.3，140.2，130.0(2C)，129.9，126.6(2C)，123.7，122.1，121.1，120.6，116.6，57.4，54.5(2C)，52.4(2C)，45.5，36.2，25.8，22.9，21.1；HRMS(ESI)：CalcdforC25H32N5O2[M+H]+，434.2551；Found，434.2608
实施例6化合物I(R1＝Me，n＝4，)的制备
参照实施例4所示的方法，其中4-吗啉基丁酸替换为5-(4’-乙酰基哌嗪基)戊酸，白色固体，收率：33％。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.49～1.51(m，2H)，1.62～1.64(m，2H)，1.97(s，1H)，2.37～2.40(m，11H)，3.40～3.42(m，4H)，7.43(d，J＝6.7Hz，2H)，7.53(t，J＝7.8Hz，1H)，7.76(d，J＝7.1Hz，1H)，7.82(d，J＝7.9Hz，1H)，7.97(d，J＝6.8Hz，2H)，8.45(s，1H)，10.23(s，1H)；13CNMR(125MHz，DMSO-d6)δ171.6，168.1，164.0，163.7，142.2，140.1，130.0(2C)，129.9，126.5(2C)，123.7，122.1，121.0，120.5，116.6，57.2，52.8，52.3，45.3，40.6，36.1，30.7，25.5，22.8，21.1；HRMS(ESI)：CalcdforC26H32N5O3[M+H]+，462.2500；Found，462.2542.
实施例7化合物I(R1＝Me，n＝4，R2＝COOH)的制备
化合物II(R1＝Me，0.25g，1mmol)、己二酸(1.6g)、EDC(0.3g)、HOBt(0.25g)和3-甲基吡啶(0.5mL)在DCM(20mL)中的混合液室温搅拌反应24h后，将反应液用5％稀盐酸快速洗涤，收集DCM层，加入20mL水剧烈搅拌1h，析出大量白色固体，过滤、收集滤饼，乙醚重结晶后得化合物I(R1＝Me，n＝4，R2＝COOH)70mg，收率：18％)。白色固体；1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.44～1.48(m，2H)，1.63～1.78(m，4H)，2.35～2.64(m，7H)，7.52(d，J＝8.0Hz，2H)，7.65(t，J＝7.9Hz，1H)，7.84～7.94(m，2H)，8.07(d，J＝8.0Hz，2H)，8.55(s，1H)，10.30(s，1H)，12.17(brs，1H)；CalcdforC22H22N3O4[M-H]+，392.1610；Found，392.1677.
实施例8化合物I(R1＝NMe2，n＝5，R2＝OH)的制备
将化合物II(R1＝NMe2，0.28g，1mmol)、EDC(0.4g)、HOBt(0.3g)、3-甲基吡啶(0.3mL)、6-羟基己酸(1mmol)和DCM(10mL)的混合物室温搅拌反应24h，加入DCM(20mL)和甲醇(8mL)稀释反应液，随后依次5％NaOH和NaHCO3溶液洗涤，收集有机相，无水硫酸钠干燥后柱层析分离(DCM/MeOH＝20/1)，得产物I(R1＝NMe2，n＝5，R2＝OH)0.17g。白色固体；收率：43％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.18～1.63(m，6H)，2.34～2.36(m，2H)，2.78(s，6H)，3.40～3.42(m，2H)，4.37(s，1H)，6.85～6.87(m，2H)，7.50～7.52(m，1H)，7.74～7.88(m，4H)，8.41(s，1H)，10.16(s，1H)；13CNMR(100MHz，DMSO-d6)δ171.7，164.6，162.8，152.3，140.1，129.8，127.8(2c)，124.0，121.7，120.8，116.3，111.7(2c)，109.6，60.6，36.5，32.3，25.2，24.9.HRMS(ESI)：CalcdforC22H27N4O3[M+H]+，395.2083；Found，395.2017.
实施例9：分子水平上本发明化合物I的FBPase抑制活性测试
1)仪器：EnVisionTM(PerkinElmer)
2)材料：酶：FBPase(fructose-1，6-bisphosphatase)。底物：SodiumFructoseDiphosphate(FDP)，由上海生工生物工程股份有限公司提供。缓冲液：为市售化学品，组成：66mMMOPS(PH7.5)，0.2MmEDTA，5MmMgCl2，66MmKCl。
3)实验方法：
取10μl以下表1中的任意一种化合物I(表1中8种化合物I均由上述实施例得到)加入384孔筛选板，再取20μL酶也加入384孔筛选板，室温孵育10分钟，再取20μL底物加入384孔筛选板，使化合物I浓度为20μg/ml，直接用EnVisionTM进行动态检测酶抑制活性(吸收波长340Nm)。经EnVisionTM的计算软件，初筛得到样品(化合物I)对酶有抑制活性结论后再测试酶抑制活性与化合物I剂量依赖关系，即IC50值。每个样品在测试中均设置3个复孔(同样浓度进行3次重复)，以标准偏差(StandardDeviation，SD)表示。
表1：实验结果
以上表明：本发明类酰胺苯基-1，3，4-噁二唑衍生物具备明显的FBPase抑制活性，可作为先导物用于进一步II型糖尿病治疗药物的研究和开发。
实施例10：肝细胞葡萄糖生成量测试
分离SD大鼠肝原代细胞，稀释在含1g/L葡萄糖的低糖培养基中并接种于24孔板中(4X105个细胞每孔)。细胞贴壁4h后，换新鲜培养基培养16h。然后加入250μL含相应浓度化合物无糖无酚红培养基，且培养基中补充了2mmol/L丙酮酸钠。孵育六小时后，取50μL培养基，采用一种比色检测葡萄糖含量的试剂盒(中国上海张江复旦提供)检测葡萄糖含量。实验结果如下表2所示。
表2：
a三孔均值，化合物相应浓度下的葡萄糖生成浓度与0.1％DMSO溶液葡萄糖生成浓度的比值
bat0.1％
ccontrol，at2μM，与0.1％DMSO溶液葡萄糖生成浓度的比值
d该化合物测试中发现明显细胞凋亡，该葡萄糖生成抑制数据不予采信。
如图1(a)、(b)所示，以中国专利申请号20121040500记载的化合物为对照化合物，其结构式为：其中，R1＝Me，R2＝Me，n＝0。从化合物结构上与对照化合物相比较，本发明化合物(I)保留了两个苯环与1，3，4-噁二唑环连接的母核结构特征，但酰胺侧链则有显著区别，即，以取代长链烷基(R2)替代了甲基或3，4-二甲氧基苄基。
实验结果表明，本发明化合物I(R1＝Me，R2＝COOH，n＝4)浓度在40μM以上时具有明显抑制葡萄糖生成的作用；在160μM时，对葡萄糖生成的抑制作用接近50％。而在相同浓度下，如图1中的(a)所示，对照化合物(R1＝Me，R2＝Me，n＝0)对葡萄糖生成的抑制作用不足10％。进一步地，如图1中的(b)所示，本发明化合物(例如：R1＝Me，R2＝COOH，n＝4)不仅表现出酶水平的FBPase抑制活性，且在细胞水平上表现出对葡萄糖生成的明显抑制。可见，本发明化合物均既表现出该化合物在酶水平上的FBPase抑制活性，又表现出在细胞水平上的对葡萄糖生成的明显抑制，具备较好成药前景。

Claims (3)

1.一种酰胺苯基-1,3,4-噁二唑类化合物，其特征在于，所述化合物如下式(I)所示：
式(I)中，
R1为Me、Et、i-Pr、t-Bu、i-Bu、NMe2；
R2为-OH、-COOH或其中，X＝CH2、O、-NMe、-NCOMe、-NCOEt；
n＝3～7。
2.如权利要求1所述的式(I)所示的酰胺苯基-1,3,4-噁二唑类化合物在制备治疗Ⅱ型糖尿病药物中的应用。
3.如权利要求2所述的应用，其特征在于，所述酰胺苯基-1,3,4-噁二唑类化合物作为果糖-1,6-二磷酸酯酶抑制剂。
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