CN105193775B - 萘茜衍生物在制备结核分枝杆菌酪氨酸磷酸酶抑制剂以及抗结核药物中的应用 - Google Patents

萘茜衍生物在制备结核分枝杆菌酪氨酸磷酸酶抑制剂以及抗结核药物中的应用 Download PDF

Info

Publication number
CN105193775B
CN105193775B CN201510660475.8A CN201510660475A CN105193775B CN 105193775 B CN105193775 B CN 105193775B CN 201510660475 A CN201510660475 A CN 201510660475A CN 105193775 B CN105193775 B CN 105193775B
Authority
CN
China
Prior art keywords
group
mycobacterium tuberculosis
alkyl
tyrosine phosphatase
nmr
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201510660475.8A
Other languages
English (en)
Other versions
CN105193775A (zh
Inventor
龙玉华
方雅莉
陈凯旋
陈冬妮
陆勇军
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
South China Normal University
Original Assignee
South China Normal University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by South China Normal University filed Critical South China Normal University
Priority to CN201510660475.8A priority Critical patent/CN105193775B/zh
Publication of CN105193775A publication Critical patent/CN105193775A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN105193775B publication Critical patent/CN105193775B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Landscapes

  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本发明涉及药物化学领域，具体公开了萘茜衍生物在制备结核分枝杆菌酪氨酸磷酸酶抑制剂以及抗结核药物中的应用。所述的萘茜衍生物具有通式(Ⅰ)所示的结构，(Ⅰ)其中，R1选自H、O、C1～C5烷基或无基团；R2选自H、O、C1～C5烷基或无基团；R3选自羟基、C1～C5烷氧基、C1～C5烷基、SCN基或卤素R4选自羟基、C1～C5烷氧基、C1～C5烷基、SCN基或卤素。本发明所述的化合物具有显著抑制结核分枝杆菌酪氨酸磷酸酶(mPTPB)的活性，适合于开发新型抗结核药物，具有良好的前景。

Description

萘茜衍生物在制备结核分枝杆菌酪氨酸磷酸酶抑制剂以及抗 结核药物中的应用
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体地说，涉及萘茜衍生物在制备结核分枝杆菌酪氨酸磷酸酶抑制剂以及抗结核药物中的应用。
背景技术
结核病是由结核杆菌感染引起的慢性传染病。结核菌可能侵入人体全身各种器官，但主要侵犯肺脏，称为肺结核病。全世界每三个人就有一个人感染了结核分枝杆菌。结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis，MTB)是结核病的病原体，存活力很强，当患者打喷嚏、咳嗽甚至交谈时均可通过空气传播。病原菌可侵入全身各种器官，但主要经呼吸道，感染宿主肺脏，称为“肺结核病”，感染后，结核菌结节呈干酪样坏死，形成空洞，临床上症状主要为：慢性低热、乏力等全身症状，咳嗽、咯血等呼吸系统表现。
结核分枝杆菌自身可以分泌出酪氨酸磷酸酶PTPs，其中目前的研究主要集中在酪氨酸磷酸酶A(MptpA)和酪氨酸磷酸酶B(MptpB)以及其人的同源蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP1B)。由结核分枝杆菌分泌的酪氨酸磷酸酶(MptpB)是结合分枝杆菌的重要毒力因子，是造成肺结核的重要原因。酪氨酸磷酸酶被结核分枝杆菌分泌后进入巨噬细胞细胞质中，调节结核分枝杆菌在宿主中的存活，使得干扰素-γ活跃的部分在巨噬细胞中，活力大大的下降，抵抗宿主的免疫系统[Biochem,J,(2007)406,13–18]。MptpB与人PTPB的同源性只有6％，所以MptpB作为药物设计靶标是十分值得深入研究。
蒽醌类化合物时分布最广泛的醌类化合物之一，蒽醌类化合物常见于高等植物茜草科、鼠李科、百合科、玄参科等科属中，也广泛存在于动物及其内生真菌，海洋内生真菌次级代谢产物中。蒽醌类化合物具有广泛的抗癌、抗真菌、抗细菌等生物活性。
发明内容
本发明的目的是提供一种萘茜衍生物的新用途，萘茜衍生物在制备结核分枝杆菌酪氨酸磷酸酶抑制剂以及抗结核药物的应用。
本发明经过大量实验，发现萘茜衍生物能用于制备结核分枝杆菌酪氨酸磷酸酶抑制剂，能用于防治结核病。
上述萘茜衍生物是指申请号为201410359129.1，公开号为CN104744226的中国发明专利所记载的。
萘茜衍生物的通式如(Ⅰ)，
其中，
R1选自H、O、C1～C5烷基或无基团；
R2选自H、O、C1～C5烷基或无基团；
R3选自羟基、C1～C5烷氧基、C1～C5烷基、SCN基或卤素；
R4选自羟基、C1～C5烷氧基、C1～C5烷基、SCN基或卤素；
当R1选自O时或R2选自O时，R1和R2为同一基团，在连接R3的碳原子与连接R4的碳原子之间形成环氧基；
当R1选自无基团时或R2选自无基团时，R1和R2同时为无基团，在连接R3的碳原子与连接R4的碳原子之间形成双键。
具体实施方式
以下结合实施实施例进一步解释本发明，但实施实施例并不对本发明做任何形式的限定。
本发明实施实施例中标号对应的萘茜衍生物的结构如下图所示：
实施例1：萘茜衍生物的制备
化合物4a的合成：在25mL圆底烧瓶中加入200mg(1.05mmol,1equiv)萘茜，异戊二烯(5.25mmol，5equiv)，8mL冰醋酸，80℃油浴下回流反应20h，冷却，减压蒸馏除去溶剂，粗产品溶解在5mlNaOH(2M)溶液中，室温搅拌20min，冰水浴下调节pH至6-7，立即抽虑得滤饼。粗产物进行硅胶柱色谱分离，用乙酸乙酯：石油醚1：80(v/v)洗脱剂洗脱，得到4a。产率:84.5％；红色固体；mp:104.2-105.6℃；IR(KBr):νmax＝3385,1610cm-1.1H NMR(400MHz,cdcl3)δ12.52(s,2H),7.23(d,J＝27.5Hz,2H),5.55(s,1H),3.23(s,2H),3.12(d,J＝7.4Hz,2H),1.81(s,3H).ESI-MS m/z 255.64[M-H]-
化合物5a和5d的合成：在10mL圆底烧瓶中加入0.2mmol化合物4，间氯过氧苯甲酸(0.32mmol，1.6equiv)，2mL氯仿，室温下反应0.5-1h，减压蒸馏除去溶剂，粗产物进行硅胶柱色谱分离，得到5。
5a产率:92.3％；棕红色固体；mp:153.4-154.1℃；IR(KBr):νmax＝3396,1603cm-1；1H NMR(400MHz,cdcl3)δ12.52(s,2H),7.21(s,2H),3.93(s,1H),3.15(d,J＝18.4Hz,1H),2.95(d,J＝18.2Hz,1H),2.67-2.51(m,2H),1.35(s,3H)；ESI-MSm/z 271.73[M-H]-.
5d产率:81.2％；红色固体；mp:126.8-127.3℃；IR(KBr):νmax＝3425.7,1612.5cm-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.41(d,J＝1.4Hz,2H),6.99(s,2H),3.84(s,2H),3.55(s,2H),2.04(d,J＝9.3Hz,1H),1.62(d,J＝9.3Hz,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ182.19,159.73,137.32,128.51,112.10,56.32,42.13,29.70；HRMS(EI)m/z(M+H)+calcd forC16H14O5270.0523,found 270.0526.
化合物6a,6b,6c的合成：向25ml烧瓶中加入0.2mmol化合物5，NaHSO4(1mmol,5equiv),3mlCH2Cl2,常温搅拌6h，加蒸馏水1ml，继续反应0.5h。用二氯甲烷萃取，干燥，减压蒸馏除去溶剂，粗产物进行硅胶柱色谱分离，得到6a-6c。
6a 1,4,6,7-四羟基-6-甲基-5,6,7,8-四氢蒽-9,10-二酮。产率:76.03％；红色固体；mp:169.5-170.0℃；IR(KBr):νmax＝3401,1610cm-1；1H NMR(400MHz,cdcl3)δ12.61(s,2H),7.22(s,2H),4.22(t,J＝5.8Hz,2H),3.16(d,J＝16.9Hz,1H),2.95(d,J＝18.9Hz,1H),2.67(t,J＝17.3Hz,2H),1.60(s,3H)；ESIMS m/z 289.35[M-H]-.
6b 1,4,6,7-四羟基-6,7-二甲基-5,6,7,8-四氢蒽-9,10-二酮。产率:57.5％；红色固体；mp:182.6-183.5℃；IR(KBr):νmax＝3414.1601cm-1；1H NMR(400MHz,dmso)δ12.42(s,2H),7.33(s,2H),4.64(s,2H),2.50(s,4H),1.23(s,6H)；13C NMR(101MHz,dmso)δ186.54,157.28,143.79,129.42,111.31,70.32,35.23,22.81；HRMS(ESI-ion trap)m/z[M–H]-calcd for C16H15O6303.0874,found 303.0872.
6c 1,4,6,7-四羟基-5,6,7,8-四氢蒽-9,10-二酮.产率:52.5％；红色固体；mp:206.3-207.8℃；IR(KBr):νmax＝3450，1605cm-1；1H NMR(400MHz,dmso)δ12.37(s,2H),7.33(s,2H),5.09(s,2H),3.81(s,2H),2.72(d,J＝18.4Hz,2H)；13C NMR(101MHz,cdcl3)δ185.75,158.87,140.41,128.43,111.50,50.32,23.44；HRMS(ESI)m/z[M–H]-calcd forC14H11O6275.0561,found 275.0559.
化合物3d,4d的合成：在25mL圆底烧瓶中加入200mg(1.05mmol)萘茜，环戊二烯(3.15mmol，3equiv)，8mL冰醋酸，18℃左右反应12h，冷却，减压蒸馏除去溶剂，柱层析分离得到(3d)。粗产品也可直接氧化，将其溶解在5mlNaOH(2M)溶液中，室温搅拌20min，冰水浴下调节pH至6-7，立即抽滤得滤饼。粗产物进行硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯：石油醚＝1：60，v/v)，得化合物(4d)。
3d产率:85.6％；青黄色固体；mp:120.1-120.9℃；IR(KBr):νmax＝3450.5，1635.8cm-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.65(s,2H),7.21(s,2H),6.06(s,2H),3.69(s,2H),3.42(s,2H),1.59(d,J＝9.1Hz,1H),1.53(d,J＝8.8Hz,1H)；ESI-MSm/z 255.45[M-H]-.
4d产率:88.5％；红色固体；mp:92.1-92.6℃；IR(KBr):νmax＝3435.5,1562.8cm-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.55(s,2H),7.01(s,2H),6.90(s,2H),4.33(s,2H),2.40(d,J＝7.2Hz,1H),2.33(d,J＝7.2Hz,1H)；ESI-MS m/z 253.05[M-H]-.
化合物7b的合成：向10ml烧瓶中加入0.2mmol化合物5，HFB4-SiO24(0.02mmol,0.1equiv),KSCN(0.4mmol，2equiv),常温搅拌24h，用二氯甲烷溶解，过滤，减压蒸馏除去溶剂，粗产物进行硅胶柱色谱分离，得到7b。
7b 1,4,6-三羟基-6,7-二甲基-7-硫氰基-5,6,7,8-四氢蒽-9,10-二酮；产率:42.6％；红色固体；mp:163.4-163.8℃；IR(KBr):νmax＝3477.6,1635.6cm-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.48(s,2H),7.23(s,2H),3.20(d,J＝6.5Hz,2H),2.93(s,2H),1.77(s,3H),1.55(s,3H),1.25(s,1H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ192.09,185.16,157.52,142.67,140.95,129.58,111.65,70.73,60.43,35.78,35.29,24.00,22.98；HRMS(ESI-ion trap)m/z[M–H]-calcd for C17H14O5NS 344.0598,found344.0595.
化合物8aa和8ab的合成：向10ml烧瓶中加入0.2mmol化合物(5)，CeCl3·7H2O(0.1mmol,0.5equiv)，2ml CH3CN，常温搅拌12h，水洗，用氯仿萃取，干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，粗产物进行硅胶柱色谱分离，得到目标物(8)。
8aa产率：42.6％；红色固体；mp:173.9-174.6℃；IR(KBr):νmax＝3529.7,1610.5cm-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.50(s,1H),12.48(s,1H),7.21(s,2H),4.17(t,J＝5.0Hz,1H),3.35(ddt,J＝19.9,4.8,2.3Hz,1H),3.16–3.08(m,1H),3.05–2.97(m,1H),2.79(d,J＝19.7Hz,1H),1.25(s,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ185.31,185.13,159.40,142.61,141.28,135.42,130.01,120.75,111.59,70.78,61.10,34.10,30.93,29.85,25.49；ESI-MSm/z 307.25[M-H]-.
8ab产率：38.5％；红色固体；mp:173.9-174.6℃；IR(KBr):νmax＝3529.7,1610.5cm-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.50(s,1H),12.48(s,1H),7.21(s,2H),4.17(t,J＝5.0Hz,1H),3.35(ddt,J＝19.9,4.8,2.3Hz,1H),3.16–3.08(m,1H),3.05–2.97(m,1H),2.79(d,J＝19.7Hz,1H),1.25(s,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ185.31,185.13,159.40,142.61,141.28,135.42,130.01,120.75,111.59,70.78,61.10,34.10,30.93,29.85,25.49；HRMS(EI)m/z(M+H)+calcd for C14H10O5Cl 308.0446,found 308.0444.
化合物9b的合成：向25ml烧瓶中加入0.2mmol化合物5，NaBr(2.0mmol,10equiv),8ML CH3CN。30mg对甲苯磺酸溶于2ml乙腈溶液中，常温搅拌下将其慢慢滴加到反应瓶中，耗时10分钟。常温搅拌12h。水洗，氯仿萃取，干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，粗产物进行硅胶柱色谱分离，得到9b。
9b 6-溴-1,4,7-三羟基-6,7-二甲基-5,6,7,8-四氢蒽-9,10-二酮，产率:42.6％；红色固体；mp:127.2-127.9℃；IR(KBr):νmax＝3500.2,1610.8cm-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.49(d,J＝4.8Hz,2H),7.19(s,2H),3.38(s,1H),3.30–3.22(m,1H),3.18–3.10(m,1H),2.90(d,J＝20.0Hz,1H),1.93(s,3H),1.61(s,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ185.64,185.20,159.19,159.17,142.53,142.47,129.89,129.85,111.68,111.60,72.96,67.04,38.77,36.75,27.19,25.14.ESI-MS m/z 365.35[M-H]-.
化合物10a的合成：在10ml圆底烧瓶中加入化合物4a，2.5ml氯仿，剧烈搅拌下逐滴加入139μl三氟甲磺酸，5min后，加入3ml水，用氯仿萃取，干燥，减压蒸馏除去溶剂，粗产物进行硅胶柱色谱分离，得到化合物10a。
10a产率：85.5％；红色固体；mp:86.5-87.1℃；IR(KBr):νmax＝3424.6,1605.8cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ12.79(d,J＝0.5Hz,1H),12.60(d,J＝1.3Hz,1H),7.19(s,2H),6.60(s,1H),2.83(t,J＝9.9Hz,2H),2.36(t,J＝9.8Hz,2H),2.05(s,3H)；ESI-MS m/z255.64[M-H]-.
化合物10b,11b,12b,6d的合成：向10ml烧瓶中加入0.2mmol化合物5b，20mgAmbertyst-15，2ML不同的醇溶液。然后将烧瓶放到超声清洗器的水浴锅中,反应0.5-1h，温度控制在24-28℃。过滤，减压蒸馏除去溶剂，粗产物进行硅胶柱色谱分离，得到10b,11b,12b。6d可用同样的方法以5d和甲醇反应制得。
10b 1,4,6-三羟基-7-甲氧基-6,7-二甲基-5,6,7,8-四氢蒽-9,10-二酮；产率:90.6％；红色固体；mp:128.5-128.8℃；IR(KBr):νmax＝3423.6,1610.6cm-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.56(s,2H),7.20(s,2H),3.18(s,3H),2.95(dd,J＝41.1,19.1Hz,2H),2.67(dd,J＝18.9,15.1Hz,2H),1.36(s,3H),1.31(s,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ186.29,158.43,144.17,142.95,129.38,111.64,76.09,72.13,49.66,35.71,28.46,23.26,17.01；HRMS(ESI-ion trap)m/z[M–H]-calcd for C17H17O6317.1031,found 317.1029
11b 6-乙氧基-1,4,7-三羟基-6,7-二甲基-5,6,7,8-四氢蒽-9,10-二酮；产率:86.3％；红色固体；mp:148.5-149.0℃；IR(KBr):νmax＝3473.5,1616.5cm-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.57(s,2H),7.21(s,2H),3.61–3.39(m,1H),3.39–3.25(m,1H),3.08–2.86(m,2H),2.67(d,J＝19.5Hz,2H),1.36(s,3H),1.30(s,3H),1.06(t,J＝6.9Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ186.49,186.44,158.51,144.24,143.16,129.48,129.43,111.74,75.75,72.31,57.10,35.66,29.51,23.30,17.62,16.16；HRMS(ESI-ion trap)m/z[M–H]-calcdfor C18H19O6331.1187,found 331.1185.
12b 1,4,6-三羟基-6,7-二甲基--7-丙氧基-5,6,7,8-四氢蒽-9,10-二酮；产率:90.6％；红色固体；mp:114.2-114.6℃；IR(KBr):νmax＝3288.5,3205.2,1604.3cm-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.52(d,J＝25.8Hz,2H),7.15(d,J＝5.6Hz,2H),3.34(dd,J＝10.3,3.9Hz,1H),3.24–3.17(m,1H),3.01–2.86(m,2H),2.63(dd,J＝17.8,12.1Hz,2H),1.46–1.39(m,2H),1.35(s,3H),1.29(s,3H),0.79(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ186.42,158.51,144.28,143.20,129.43,111.71,75.60,72.32,63.21,35.73,29.33,23.65,23.33,17.61,10.92；HRMS(ESI-ion trap)m/z[M–H]-calcd for C19H21O6345.1341,found 345.1343
化合物10aa的合成:制备方法同上，所不同用5a代替5b，得到化合物10aa。
10aa 1,4,7-三羟基-6-甲氧基-6-甲基-,5,6,7,8-四氢蒽-9,10-二酮；(产率:42.2％；红色固体；mp:137.4-138.2℃；IR(KBr):νmax＝3315.5,1651.7cm-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.50(s,2H),7.17(s,2H),3.96(t,J＝5.4Hz,1H),3.27(s,3H),3.12–3.02(m,1H),2.77(d,J＝2.0Hz,2H),2.64(ddt,J＝19.8,5.8,1.9Hz,1H),1.28(s,3H)；13CNMR(400MHz,CDCl3)δ185.75,158.80,142.72,129.60,129.56,111.55,74.74,70.03,49.48,29.87,29.29,17.33；ESI-MS m/z 303.40[M-H]-.
实施例2：结核分枝杆菌酪氨酸磷酸酶(MptpB)蛋白的提取纯化
在5mL LB培养基加5uL Kan(卡纳抗生素，维持质粒)，然后接种大肠杆菌，在37℃培养过夜。取复活的大肠杆菌2ml+100ml LB培养基中(102ul Kan)2h 37℃摇床，测吸光度，在0.6-0.8内即可，加入IPTG(诱导剂)102ul(1:100)的比例，20℃培养过夜。将培养的表达结核分枝酪氨酸磷酸酶(MptpB)蛋白工程菌离心(5000×g，5min，4℃)，弃上清，菌体重悬于8ml的裂解缓冲液中(25mM Tris,20mM咪唑,500mM NaCl,pH7.4),并加入100μl Triton X-100，50μl 1mM巯基乙醇，2ml蛋白酶抑制剂，冰浴超声10min，离心(12000rpm，20min，4℃)，收集上清。利用镍螯合琼脂糖凝胶亲和层析纯化，先用裂解缓冲液(25mM Tris,20mM咪唑,500mM NaCl,pH7.8)冲洗平衡，然后将上步获得的裂解上清直接上样，混匀，于4℃，保存15min，流下，再倒入柱子中，流下，重复3次。再用Wash buffer(25mM Tris,50mM咪唑,500mMNaCl,pH7.8)洗柱子，加入Buffer后静置5min，流出Buffer，洗出杂蛋白，洗2-3遍。然后用Elution Buffer(25mM Tris,350mM咪唑,500mM NaCl,pH7.8)洗出目的蛋白，洗2-3遍。用超滤管装洗出的目的蛋白，离心(5000r，15min)，每次10ml。最后一次离心剩余部分的洗出液，加入置换Buffer(25mM Tris,100mM NaCl,pH7.8)(由于Elution buffer中含有高浓度的咪唑，对于后续酶活实验有影响，)。置换Buffer洗两三次，留取超滤管离了三次的上层的液体，迅速分装，4℃保存。按照蛋白浓度测定试剂盒(Thermo)对纯化提取的蛋白进行蛋白浓度测试。
实施例3：对实施例1中的化合物进行结核分枝杆菌酪氨酸磷酸酶(MptpB)抑制实验
采用6,8-二氟-4-甲基-7-羟基香豆素磷酸酯(DiFMUP)为底物，在ReactionBuffer(25mM Mops缓冲剂、50mM NaCl，1mM DTT(还原剂)0.05％Tween 20(表面活性剂))，25℃，pH 7.0中进行。PNPP被MptpB酶解，用紫外—可见分光光度计在405nm波长处测量其吸光度的变化而计算酶的活性。反应初始体系50μL，其中包含2μL的酶、27μM的底物pNPP、0.5μl不同浓度的化合物。反应开始5min到10min后，测定405nm波长处的吸光值。用如下公式来计算酶活性：抑制率(％)＝1-[(实验组–空白组)/(阴性减空白组)]×100％，先对化合物进行初筛，然后将抑制率达到了50％以上的化合物测定其IC50值。每个样品重复测定三次，结果用平均值±标准偏差表示。
表1 化合物的结核分枝杆菌酪氨酸磷酸酶(MptpB)抑制活性结果(IC50μM)

Claims (1)

1.萘茜衍生物在制备结核分枝杆菌酪氨酸磷酸酶抑制剂或抗结核药物中的应用；所述萘茜衍生物的通式如(Ⅰ)，
其中，
R1选自H、O、C1～C5烷基或无基团；
R2选自H、O、C1～C5烷基或无基团；
R3选自羟基、C1～C5烷氧基、C1～C5烷基、SCN基或卤素；
R4选自羟基、C1～C5烷氧基、C1～C5烷基、SCN基或卤素；
当R1选自O时或R2选自O时，R1和R2为同一基团，在连接R3的碳原子与连接R4的碳原子之间形成环氧基；
当R1选自无基团时或R2选自无基团时，R1和R2同时为无基团，在连接R3的碳原子与连接R4的碳原子之间形成双键。
CN201510660475.8A 2015-10-14 2015-10-14 萘茜衍生物在制备结核分枝杆菌酪氨酸磷酸酶抑制剂以及抗结核药物中的应用 Active CN105193775B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510660475.8A CN105193775B (zh) 2015-10-14 2015-10-14 萘茜衍生物在制备结核分枝杆菌酪氨酸磷酸酶抑制剂以及抗结核药物中的应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510660475.8A CN105193775B (zh) 2015-10-14 2015-10-14 萘茜衍生物在制备结核分枝杆菌酪氨酸磷酸酶抑制剂以及抗结核药物中的应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN105193775A CN105193775A (zh) 2015-12-30
CN105193775B true CN105193775B (zh) 2018-07-17

Family

ID=54941971

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201510660475.8A Active CN105193775B (zh) 2015-10-14 2015-10-14 萘茜衍生物在制备结核分枝杆菌酪氨酸磷酸酶抑制剂以及抗结核药物中的应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN105193775B (zh)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109836395B (zh) * 2017-11-29 2020-08-04 扬州蓝色生物医药科技有限公司 一种邻三氟甲基苯氧乙酰胺基噻唑磺酰胺MptpB抑制剂
CN109836396B (zh) * 2017-11-29 2020-08-04 扬州蓝色生物医药科技有限公司 一种新型噻唑磺酰胺类化合物及其作为抗结核药物的应用
CN108409816B (zh) * 2018-04-13 2019-12-10 扬州工业职业技术学院 一种从红薯叶中分离黄酮类化合物的方法
CN108586553B (zh) * 2018-04-13 2019-12-13 扬州工业职业技术学院 一种新型黄酮糖苷类化合物及其作为MptpB抑制剂的应用
CN108498560B (zh) * 2018-04-13 2021-03-02 扬州工业职业技术学院 一种红薯叶黄酮提取物及其制备方法与应用
US11192850B2 (en) * 2020-04-06 2021-12-07 Purdue Research Foundation N-aryl oxamic acids
CN112843027B (zh) * 2021-02-03 2022-08-09 中山大学 2-氯-6-甲氧基间苯二酚在抑制结核分枝杆菌酪氨酸磷酸酶a中的用途

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104744226A (zh) * 2014-07-25 2015-07-01 华南师范大学 一种萘茜衍生物及其制备方法和应用

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104744226A (zh) * 2014-07-25 2015-07-01 华南师范大学 一种萘茜衍生物及其制备方法和应用

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
1，4－萘醌的合成研究进展;许全杰等;《河南工程学院学报（自然科学版）》;20100331;第22卷(第1期);46-52 *
Inhibition of Mycobacterial Growth by Plumbagin Derivatives;Ritta Mathew et al;《Chem Biol Drug Des》;20100402;第2010年卷(第76期);34-42 *
Pigments of Fungi.XXI Synthesis of 6-Demethoxyaustrocortirubin;Christopher J.Burns et al;《Aust.J.Chem》;19911231;第1991卷(第44期);1427-1445 *
茜草素在体外抗菌活性的研究;宋文刚等;《中国地方病防治杂志》;20070205;第22卷(第1期);69-70 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN105193775A (zh) 2015-12-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105193775B (zh) 萘茜衍生物在制备结核分枝杆菌酪氨酸磷酸酶抑制剂以及抗结核药物中的应用
TWI785116B (zh) 流感病毒複製抑制劑及其用途
US10647693B2 (en) Inhibitors of influenza virus replication, application methods and uses thereof
US11225477B2 (en) Inhibitors of influenza virus replication, application methods and uses thereof
CN106103416B (zh) 作为trpm8拮抗剂的氮杂螺衍生物
EP2297133B1 (en) 1, 2 disubstituted heterocyclic compounds
JP2022527967A (ja) 嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス制御因子調節剤
JP2009545594A (ja) 改善された効能、安定性および安全性を有する疑似塩基ベンゾ［ｃ］フェナントリジン
CN102131798A (zh) 用作磷酸二酯酶10抑制剂的二取代的苯基化合物
EP3793995B1 (en) Matrix metalloproteinase (mmp) inhibitors and methods of use thereof
CN103153995A (zh) 作为磷酸二酯酶(pdes)抑制剂的稠合杂环化合物
JP5777696B2 (ja) ２’，２−ビスチアゾール非ヌクレオシド系化合物及びその調製方法、医薬組成物、及び抗肝炎ウイルス阻害剤としての用途
CN105541828A (zh) 酰胺咪唑类衍生物及其用途
CN105693665B (zh) 含苯并呋喃环的芳甲酰腙衍生物及其制备方法与医药用途
CN107176921A (zh) 板蓝根中有抗病毒活性的一类吲哚类化合物及其衍生物
CN107149602A (zh) 板蓝根中一类吲哚类化合物及其衍生物在制备抗 hiv药物中的用途
CN109369554B (zh) 一种含有异羟肟酸的取代杂环类化合物及其制备方法和用途
CN117202901A (zh) 柠康酸及其衍生物用作药物的用途
CN104098526B (zh) 酰胺苯基-1,3,4-噁二唑类化合物及其制备方法和应用
WO2024091983A1 (en) Therapeutic agents for enhancing epithelial and/or endothelial barrier function
CN115108970B (zh) 二酰胺类衍生物及其制药用途
JP5327744B2 (ja) ジフェニルメタン誘導体を有効成分とする抗ウイルス剤
CN107176914B (zh) 新型gvs系列化合物及其用途
EP4326247A1 (en) Citraconic acid and derivatives thereof for use as a medicament
CN111533687A (zh) 肉桂酰胺吡啶类衍生物及其在抗真菌药物中的应用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant