CN117202901A - 柠康酸及其衍生物用作药物的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及柠康酸(CA)或其衍生物用作药物的用途。本发明进一步涉及柠康酸或其衍生物用于治疗与炎症相关的医学病症的用途。另一方面,本发明涉及根据式I‑XIII的柠康酸衍生物。另一方面,本发明涉及包括柠康酸或其衍生物以及一种或多种药物赋形剂的药物组合物,用于治疗医学病症诸如与炎症相关的医学病症和/或非炎症相关的医学病症的用途。
Description
本发明涉及药物物质和组合物,特别是免疫调节剂,及其相应的医疗用途的领域。
一方面,本发明涉及柠康酸(CA,citraconic acid)或其衍生物用作药物的用途。在一些实施方式中,柠康酸或其衍生物旨在用于治疗与炎症相关的医学病症。在一些实施方式中,所使用的柠康酸衍生物是根据式I。在一些实施方式中,所使用的柠康酸衍生物是根据式VII。
一方面,本发明涉及根据式VII的柠康酸或其衍生物以及所述化合物用作本文所述药物的用途
其中R1和R2独立地是H,C1-C12、优选C1-C8的支链或直链烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基或烷氧基基团,更优选C1-C8烷基,其中R1和/或R2任选地被卤素、烷氧基、羟基、胺或C1-C8烷基取代,
其中R3和R4独立地是杂原子,优选O、S或N。
其中R5和R6独立地是H,C1-C12、优选C1-C8的支链或直链烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基或烷氧基基团,更优选C1-C4烷基或苯基,其中R5和/或R6任选地被卤素、烷氧基、羟基、胺或C1-C8烷基取代,
其中任选地,R5与R6稠合以形成环状结构,优选5元或6元结构,优选环戊烯。
一方面,本发明涉及根据式I的柠康酸衍生物以及所述化合物用作本文所述药物的用途
其中R1和R2独立地是H,C1-C12、优选C1-C8的支链或直链烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基或烷氧基基团,更优选C1-C8烷基,其中R1和/或R2任选地被卤素、烷氧基、羟基、胺或C1-C8烷基取代,
并且其中,R3和R4独立地是杂原子,优选O、S或N。
另一方面,本发明涉及包括柠康酸或其衍生物以及一种或多种药物赋形剂的药物组合物,用于治疗医学病症诸如与炎症相关的医学病症的用途。
发明背景
炎性疾病包括多种以炎症为特征的疾患和病症。实例包括变态反应、哮喘、自身免疫性疾病、乳糜泻、肾小球肾炎、肝炎、炎性肠病、再灌注损伤和移植排斥等。因此,此类疾病很普遍。一些估计认为高达5%的人口患有与炎症相关的医学病症,因此高达50%的所有死亡被认为可归因于炎症相关的疾病(Furman et al,Nature Medicine,25:1822–1832,2019)。据估计,仅关节炎和关节疾病就存在于全球大约3.5亿人中,其中炎症性肠病(IBD)在2015年在美国的估计患病率为所有成人的1.3%。
免疫调节剂是药物活性剂,其用于治疗此类疾病,包括慢性疾病,诸如自身免疫性疾病、多发性硬化、克罗恩病和变应性疾病、对抗生素无反应或耐药的感染,治疗癌症、哮喘以及优化其他药物的效果。
免疫调节剂在COVID-19大流行的背景下也发挥着重要作用。SARS-CoV-2感染和肺细胞破坏会触发局部免疫应答,募集对感染作出反应的巨噬细胞和单核细胞,释放细胞因子,并触发适应性T细胞和B细胞免疫应答。在大多数情况下,此过程可以解决感染。然而,在一些情况下,会发生功能失调的免疫应答,可能导致严重的肺部且甚至全身性病变。因此,控制炎症反应可能与对抗病毒本身同样重要。抑制病毒感染和调节功能失调的免疫应答的疗法可能会协同作用,以在多个水平上阻断病变。同样的原理适用于由细菌、病毒或真菌引起的许多其他感染。
衣康酸作为免疫调节剂的用途是本领域已知的。例如,WO 2017142855公开了抑制免疫应答的方法,包括给药免疫调节剂诸如衣康酸(盐/酯)、丙二酸(盐/酯)或其衍生物。此外,该公开提供了用于减少缺血再灌注中组织损伤(包括心血管梗塞)的程度的方法,该方法包括给药免疫调节剂和治疗银屑病。
WO 2020006557描述了衣康酸衍生物作为用于激活免疫系统和抑制免疫系统激活的药剂的用途,用于治疗病毒感染、细菌感染、真菌感染、缺血、脓毒症、消化道或皮肤的炎性疾病、骨病和癌症。
Swain等人(Nature Metabolism,2:594–602,2020)教导了衣康酸(盐/酯)治疗抑制IL-1β分泌并强烈增强脂多糖诱导的干扰素-β分泌。IRG1(其是衣康酸(盐/酯)产生的关键因素)表达缺陷的巨噬细胞产生较低水平的干扰素并降低该途径的转录激活。这就确定了衣康酸(盐/酯)是一种免疫调节代谢物,而不是严格的免疫抑制代谢物。
US2009035385公开了包括柠康酸的组合物用于治疗与缺铁相关的障碍,诸如病毒感染、癌症、类风湿性关节炎。W003068209公开了包括二甲双胍和生育酚酸柠康酸酯的组合物用于治疗糖尿病。W02020229297公开了柠康酸衍生物用于治疗炎症,特别是类风湿性关节炎。然而,柠康酸(CA)仅作为赋形剂、溶解或吸附增强剂或在盐生成中被提及。上述文献均未提及CA或其衍生物具有抗炎特性,或在医学应用中出于直接减轻炎症的目的而给药CA或其衍生物。
更多文献描述了用于医疗用途的潜在CA衍生物(Pavic Kristina et al,Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,vol.29,no.19,2019;CN106420711;WO2020/227085)。然而,此类衍生物在结构上不同于本发明的CA衍生物。
另有文献公开了潜在的CA衍生物,尽管用于与本发明无关的用途和目的(WO2018/114073;Brenna Elisabetta et al,Advanced synthesis and catalysis,vol.354,no.14-15,2012,Welling et al,Pesticide biochemistry and physiology,vol.23,no.3,1985,Tamiri et al,International journal of mass spectrometry,vol.228,no.2-3,2003;Gogoi et al,Tetrahedron,vol.60,no.41,2004)。
尽管已知使用免疫调节药物,但仍然迫切需要替代的或改进的物质来调节炎症的各个方面,特别是降低患有肿瘤疾病、细菌感染、病毒感染或与炎症相关的其他病症的患者的死亡率。
发明内容
鉴于现有技术,本发明潜在的技术问题是提供用于治疗与炎性疾病相关的医学病症的替代的和或改进的物质。
该问题通过独立权利要求的特征解决。本发明的优选实施方式由从属权利要求提供。
因此,本发明涉及柠康酸(CA)或其衍生物用作药物的用途。
在一种实施方式中,柠康酸或其衍生物用于治疗与炎症相关的医学病症。在其他实施方式中,柠康酸或其衍生物用于治疗与炎症无关的医学病症。本发明进一步涉及根据式I或式VII的柠康酸衍生物,如下所述。本发明进一步涉及包括柠康酸或其衍生物以及一种或多种药物赋形剂的药物组合物,用于治疗医学病症优选与炎症相关的医学病症的用途。
本发明的这些不同的实施方式和方面统一于、受益于、基于和/或联系于以下共同的且出人意料的且有益的发现:柠康酸或其衍生物适合作为药物,特别是用于治疗炎症。
在一方面,本发明涉及柠康酸或其衍生物用作药物的用途。
柠康酸(同义词:2-甲基马来酸)是中康酸的顺式立体异构体,与类似的衣康酸一样,属于衍生自柠檬酸的异构二羧酸。
据发明人所知,在本发明之前,柠康酸主要用作油和脂肪的抗氧化剂。此外,与衣康酸和中康酸一样,它已作为共聚单体应用于合成具有抗病毒和抗菌活性的共聚物。据发明人所知,柠康酸本身此前并未被提出用于医疗用途。
在一些实施方式中,柠康酸或其衍生物被认为以其游离形式存在、应用和/或给药,换言之,不含任何包括柠康酸的给定聚合结构。提供固体形式的柠康酸,诸如结晶形式的药用盐,被认为属于该物质的非聚合游离形式。
柠康酸典型地形成内酐,类似于马来酸。对柠康酸酐特别感兴趣,因为它的熔点低(在较低温度下更容易处理)。已经进行了许多尝试来开发获得柠康酸酐的工业方法,包括其从柠檬酸的制备,以及烷基取代的烯烃、甲基丁醇或异丙叉丙酮的气相氧化。在邻二甲苯的气相氧化中,每1000t邻苯二甲酸酐生成约2-4t柠康酸酐。柠康酸酐在水洗之后作为柠康酸存在。已开发出三种分离柠康酸酐的方法。还提出了由琥珀酸酐和甲醛合成它。
关于其工业用途,专利文献中经常提到柠康酸酐和马来酸。然而,用柠康酸代替马来酸并没有赋予产品任何特殊的性质。柠康酸酐可简单地用于生产环氧树脂的液体固化剂。例如,用异戊二烯进行狄尔斯-阿德尔(Diels-Alder)合成产生在室温下为液体的非吸湿性固化剂。
因此,柠康酸不仅可以用于聚合物的合成而且还可以用作药物是出人意料且有益的发现。因此,在一方面,本发明包括柠康酸或其衍生物的第一医学适应症,以及其作为药物的用途,与特定的疾病背景无关,这是不可能源自现有技术的新颖且意想不到的发现。
在一种实施方式中,本发明涉及柠康酸或其衍生物用于治疗与炎症相关的医学病症的用途。
在其他实施方式中,本发明涉及如本文所述的柠康酸或其衍生物用于治疗炎症的用途。在实施方式中,柠康酸或其衍生物作为药物活性成分对炎症具有直接作用。
例如,如本文所述的柠康酸或其衍生物表现出对炎症的直接作用,这被认为不同于其本身作为酸化组分、作为载体、作为产生药物盐的赋形剂或作为改进其他药物活性剂的溶解性或吸附性的试剂的用途。在实施方式中,如本文所述的柠康酸或其衍生物作为抗炎症药物的用途涉及给药CA或衍生物,目的是在与炎症相关的医学病症的治疗中(直接)减少(不需要的)炎症。现有技术可以例如教导CA或其衍生物用作赋形剂、载体或溶解剂,而没有提及其在直接治疗炎症中的任何作用。
在实施方式中,本发明涉及柠康酸或其衍生物用于在本文公开的与炎症相关的任何一种或多种医学病症的背景下治疗炎症的用途。
柠康酸已被确定为一种内源性代谢物,并且在骨髓免疫细胞中未检测到,但在肾脏、淋巴结和脑中检测到。它与衣康酸的不同之处在于内部双键的位置和3D结构,这意味着它可能具有与衣康酸完全不同的生物化学相互作用和效果。因此,由于所有这些结构和功能差异,柠康酸会抑制炎症反应是没有预料到的。更出人意料地,它比衣康酸更有效地抑制炎症和干扰素的产生。此外,柠康酸减少活性氧(ROS)和STAT1的磷酸化,从而能够抑制炎症和氧化应激。
因此,柠康酸在结构上与衣康酸和中康酸相似,但表现出结构差异,从而导致独特和改进的生物学特性。技术人员无法从现有技术中推断出,或者基于公知常识来预期,物质的内部双键的改变以及由此产生的3D结构的改变可能已经实现了免疫调节的改善。为了说明这些差异,下面更详细地介绍衣康酸、中康酸和柠康酸的结构,并说明内部双键的立体化学。
如发明人已经在下面本申请的实例中更详细地示出的,柠康酸表现出与调节炎症相关并且因此与治疗炎症相关的疾病相关的多种意想不到的生物效应。下面概述的CA的生物效应是多种炎症过程的基础,并因此与治疗各种形式的炎症相关。
出人意料地,柠康酸显著减少了线粒体活性氧(ROS),这在感染甲型流感病毒并与柠康酸一起孵育的急性单核细胞白血病细胞中证实。更出人意料地,STAT1的磷酸化水平被柠康酸降低,这在感染甲型流感病毒并与柠康酸一起孵育的腺癌人肺泡基底上皮细胞和急性单核细胞白血病细胞中证实。ROS的减少能够抑制炎症和氧化应激。这也表明柠康酸可以抑制病毒基因组复制并增加受感染细胞的存活率。
在一种实施方式中,本发明涉及柠康酸或其衍生物用于治疗医学病症的用途,其中用柠康酸或其酯的治疗诱导Nrf2抗炎信号通路。这一出人意料的发现是基于量子化学研究,该研究表明柠康酸是最强的亲电体和Nrf2激动剂,并且中康酸是较弱的亲电体。
衣康酸具有经过验证的抗炎作用,但其功效受到非常低的亲电性和因此对细胞保护性Nrf2途径的最小诱导的限制。结构修饰的物质衣康酸二甲酯可以较低剂量使用,可能是由于较高的亲电性,但似乎不是最佳的。出人意料地发现,与衣康酸相比,通过用柠康酸处理显著增加了Nrf2的mRNA水平,表明了柠康酸的抑制炎症的作用。
在一种实施方式中,本发明涉及柠康酸或其衍生物用于治疗医学病症的用途,其中用柠康酸或其衍生物的治疗抑制衣康酸的合成。
在一种实施方式中,本发明涉及柠康酸或其衍生物用于治疗医学病症的用途,其中用柠康酸或其衍生物的治疗抑制乌头酸脱羧酶1(ACOD1)活性。
ACOD1介导的衣康酸产生有助于巨噬细胞的抗微生物活性。衣康酸也是某些肿瘤的生长因子。因此,衣康酸合成的抑制可能与癌症治疗相关并用于癌症治疗。目前,市场上还没有直接作用的ACOD1抑制剂。出人意料地,ACOD1的酶活性被柠康酸抑制,这在下文的图中示出,该图显示了柠康酸对人顺乌头酸的抑制。在底物(即顺乌头酸)和抑制剂(即柠康酸)浓度增加的情况下测量人ACOD1(hACOD1)活性。
在一种实施方式中,本发明涉及柠康酸或其衍生物用于治疗医学病症的用途,其中用柠康酸或其衍生物的治疗抑制刺激免疫应答的细胞因子诸如干扰素、优选CXCL10的表达和/或活性。
此外,柠康酸出人意料地抑制刺激免疫应答的细胞因子诸如干扰素、优选CXCL10的表达和/或活性。这通过以下示出:与衣康酸和中康酸相比,柠康酸最大程度地降低了CXCL10 mRNA水平,表明了柠康酸的抗炎作用。这种技术效果表明柠康酸也通过免疫调节有效地直接减少炎症,因此也与减少可能导致病理性炎症的不期望的免疫应答相关。例如,自身免疫性疾病或具有公认的自身免疫成分的任何给定疾病可能对柠康酸或其衍生物的治疗敏感,因为其显示出对抗干扰素产生特别是CXCL10的功效。
在一种实施方式中,本发明涉及柠康酸或其衍生物用于治疗医学病症的用途,其中用柠康酸或其衍生物的治疗显示出抗氧化作用(优选减少活性氧(ROS))。
活性氧(ROS)是关键信号分子,在炎性疾患的进展中发挥重要作用。多形核中性粒细胞(PMN)在炎症部位的增强的ROS产生导致内皮功能障碍和组织损伤。在炎症病症下,由PMN产生的氧化应激导致内皮间连接打开,并促进炎症细胞穿过内皮屏障迁移。迁移的炎症细胞不仅有助于清除病原体和异物颗粒,还会导致组织损伤。柠康酸还能有效减少ROS的发现是柠康酸或其衍生物治疗的出人意料且有益的方面,表明柠康酸或其衍生物可以对抗引起炎症和组织损伤的不期望的免疫应答,使得柠康酸或其衍生物适用于范围广泛的炎性疾患是合理的。
在一种实施方式中,本发明涉及柠康酸或其衍生物用于治疗医学病症的用途,其中用柠康酸或其衍生物的治疗抑制信号转导子和转录激活子1(STAT1)的磷酸化。
最近的报告表明,在体内脂多糖(LPS)超敏反应模型中,TLR4受到LPS攻击后,STAT1迅速发生磷酸化。此外,STAT1的基因切除保护了LPS诱导的致死性,表明STAT1在Toll样受体诱导的炎症中起关键作用。此外,大多数神经系统疾病与小胶质细胞激活引发的慢性炎症有关,小胶质细胞产生细胞毒性和炎症因子。信号转导子和转录激活子(如STAT1)是基因表达的有效调节因子,因此STAT诱导的炎症基因表达和STAT依赖性转录网络似乎是脑炎症的基础。因此,柠康酸减少STAT1磷酸化代表了意想不到的且有益的技术效果,表明该化合物适合治疗各种形式的炎症,特别是与STAT1转录调节相关的炎症。因此,本发明还涉及包括由STAT1磷酸化诱导或与之相关的炎症的医学病症的治疗。技术人员能够基于研究任何给定炎性疾病中的STAT1活性和基因调控的公知常识和常规方法来确定这些疾病。
在一种实施方式中,用柠康酸或其衍生物的治疗与核输出因子染色体区域维持蛋白1(CRM1)(也称为输出蛋白1(XPO1))相互作用,其中优选靶向CRM1的核蛋白结合沟槽中的Cys528。
柠康酸及其衍生物与作为抗病毒靶标的CRM1的对接研究显示,柠康酸(盐/酯)(citraconate)、中康酸(盐/酯)、衣康酸(盐/酯)和柠康酸4-辛酯有效地与CRM1的Cys528残基进行迈克尔1,4-加成反应(表1和图8)。两种共价结合的化合物在其游离羧基基团与Lys537和Lys568之间建立氢键。出人意料地,通过辛基链与核蛋白结合位点中的Ile521、Leu525、Met545、Phe561、Val565和Leu569之间的疏水相互作用,柠康酸4-辛酯显示出更有利的结合。
这一出人意料的发现带来的一个优点是,CA或其衍生物、或其异构体中康酸或其衍生物可用于抗病毒治疗,更特别地,用于治疗可受益于阻断XPO1(CRM1)途径的受试者。这将适用于感染在其部分生命周期中依赖于XPO1活性的任何病毒的患者,并因此不仅限于流感病毒,而是还包括冠状病毒、呼吸道合胞病毒等。
在一种实施方式中,与炎症相关的医学病症包括慢性炎症。
初步研究表明柠康酸或其衍生物可能表现出低毒性,因此这些物质被认为适合长期或反复治疗慢性不期望的炎症。剂量和给药方案可以由技术人员相应地开发。包括慢性炎症的疾病的优选但非限制性实例是心血管疾病、癌症、变态反应、肥胖、糖尿病、消化系统疾病、退行性疾病、自身免疫性疾患、类风湿性关节炎和神经退行性疾病。在一些实施方式中,与慢性炎症相关的医学病症选自由以下组成的组:心血管疾病、糖尿病、自身免疫性疾病、风湿性疾病、变态反应、关节炎、肠道疾病、银屑病、肺部疾病、移植物抗宿主病(GVHD)和移植排斥。
在一种实施方式中,与炎症相关的医学病症包括急性炎症。
初步研究表明柠康酸或其衍生物直接作用于多种炎症病症所涉及的炎症途径,因此这些物质被认为适用于治疗具有急性炎症的病症。剂量和给药方案可以由技术人员相应地开发。
出人意料地,在感染甲型流感病毒的人巨噬细胞样细胞中,柠康酸减少编码促炎趋化因子IP-10的CXCL10 mRNA的程度显著高于衣康酸和中康酸。
在一种实施方式中,与炎症相关的医学病症包括免疫麻痹。这是一个出人意料的发现,即CA或其衍生物不仅能够减轻炎症,而且能够激活免疫系统,即调节免疫系统。
在一种实施方式中,急性炎症病症是肺部炎症。
在一种实施方式中,与炎症相关的医学病症是病毒感染,优选流感病毒、寨卡病毒或冠状病毒感染。
在一种实施方式中,流感病毒是甲型流感病毒。
出人意料地发现,柠康酸抑制甲型流感子代病毒体的产生而不影响病毒RNA合成。这一出人意料的发现为柠康酸及其衍生物的抗病毒作用提供了进一步的支持。
在一种实施方式中,冠状病毒是SARS-CoV病毒,诸如SARS-CoV-2。
在一种实施方式中,用柠康酸或其衍生物的治疗抑制病毒基因组的复制。
本领域已知衣康酸的抗病毒活性是通过抑制细胞琥珀酸脱氢酶(SDH)介导的,这导致抑制病毒基因组复制的代谢状态。然而,初步数据表明柠康酸不直接结合SDH,因此表明不同的机制负责抗病毒作用。然而,柠康酸似乎负责直接抑制病毒复制,因此通过抑制病毒复制本身并通过减少响应病毒感染的不期望的炎症两者,以有益的方式起作用以影响病毒性疾病的两种病理原因。本领域中没有暗示柠康酸或其衍生物可能以这种方式参与。
在一种实施方式中,肺部(肺的)疾病是COVID-19。SARS-CoV-2感染和肺细胞破坏会触发局部免疫应答,募集对感染作出反应的巨噬细胞和单核细胞,释放细胞因子,并触发适应性T细胞和B细胞免疫应答。在一些情况下,会发生功能失调的免疫应答,从而导致严重的肺部且甚至全身性病变。因此,通过柠康酸或其衍生物控制炎症反应代表了治疗COVID-19的优势。
在一种实施方式中,本发明涉及柠康酸或其衍生物用于治疗医学病症的用途,其中医学病症与炎症相关并且是严重急性炎症综合征,例如由感染引起的,诸如严重急性呼吸综合征(SARS)、脓毒症、感染性休克、多器官衰竭或细胞因子释放综合征。
在一种实施方式中,待治疗的医学病症是发热。
发热,也称为发烧,被定义为由于身体温度设定点升高而导致体温高于正常范围。对于人的正常体温没有一个公认的上限,来源使用的值在37.2至38.3摄氏度之间。从不严重到危及生命的许多医学病症都可能引起发热。这包括病毒、细菌和寄生虫感染,诸如流感、普通感冒、脑膜炎、尿路感染、阑尾炎、COVID-19和疟疾。非感染性原因包括血管炎、深静脉血栓形成、结缔组织疾病、药物副作用和癌症。退热治疗有时是必要的,尽管并不总是必需的。然而,对相关疼痛和炎症的治疗可能是有用的,并且可以帮助遭受发热的人。已知诸如布洛芬或对乙酰氨基酚的药物可以降低受试者的体温。因此,柠康酸或其衍生物代表了在与已知的退热化合物类似的临床环境中在受试者中退热、减轻炎症和相关疼痛方面有前途的一类化合物。
在一种实施方式中,待治疗的医学病症是疼痛。
炎症反应通常代表在受伤或感染后发生的一系列协调的生理过程,以试图对抗和解决病理。其特点在于五个典型症状:红(rubor)、热(calor)、肿(tumor)、痛或超敏反应(dolor)以及功能丧失(functio lasea)。在正常情况下,炎症是伤口愈合所必需的重要保护机制。尽管如此,急性炎症通过直接激活传导疼痛信号的感觉神经元产生明显的疼痛,并且不期望的炎症(诸如在自身免疫性病症中)会导致在某种程度上由潜在炎症引起的痛苦的不必要的免疫应答。因此,柠康酸或其衍生物代表了在与已知的减少疼痛的化合物类似的临床环境中在受试者中减少疼痛和减少相关炎症方面有前途的一类化合物。
在一种实施方式中,待治疗的医学病症是肿瘤疾病。
肿瘤和炎症表现出复杂的关系,由此在各种肿瘤实体中,抗炎方法对于治疗可能是有益的。在一定程度上,需要增强针对肿瘤的免疫应答,例如在现代免疫疗法中,诸如癌症的抗体或T细胞疗法。然而,炎症也会驱动肿瘤的发展,并且可以在肿瘤治疗方法中有效地减少。炎症易导致癌症的发展,并促进肿瘤发生的所有阶段。癌细胞以及周围的基质细胞和炎症细胞参与精心协调的相互作用,形成炎症肿瘤微环境(TME)。TME内的细胞具有高度可塑性,不断改变其表型和功能特征。多种机制表明炎症驱动肿瘤的发生、生长、进展和转移。
癌症免疫学领域最有希望的最新进展之一是成功实施了各种癌症免疫疗法,这些疗法使用各种方法将免疫系统重新定向或过度激活,以识别、抑制和杀死癌细胞。这些方法包括免疫“检查点”阻断、用癌症疫苗免疫、免疫抑制细胞的中和、用溶瘤病毒治疗,或采用双特异性抗体的合成生物学或具有“嵌合抗原受体”(CAR)的细胞。然而,免疫系统在肿瘤的起始、促进和发展过程中起着独特的作用,这通常被称为“促癌炎症”。尽管肿瘤最初可能以T细胞浸润或其功能激活为特点,但此类肿瘤仍然可能表现为炎症介质的上调和其他免疫细胞的募集,这些免疫细胞通常具有促进肿瘤的特性,例如巨噬细胞、单核细胞、中性粒细胞或先天淋巴细胞(ILC)。最近的流行病学研究表明,炎症和组织修复免疫应答与增强的肿瘤发病率、生长和进展有关(Greten et al,Immunity,51:27-41,2019)。因此,柠康酸代表了一种有前途的免疫调节方法,可用于治疗肿瘤疾病。
在实施方式中,柠康酸或其衍生物在其生长需要或以其他方式依赖于ACOD1活性的肿瘤类型中表现出抗肿瘤作用,这例如通过在肿瘤本身中ACOD1过表达或通过邻近细胞(例如巨噬细胞)释放衣康酸(盐/酯)来实现。因此,本发明的实施方式涉及以ACOD1过表达和/或细胞生长依赖于ACOD1活性为特点的癌症的治疗,这可以由技术人员使用已建立的方法来确定。
在一种实施方式中,肿瘤疾病或发热或通常与炎症相关的任何医学病症(其最终可能与炎症无关或其中炎症不是主要病理因素)也可以用柠康酸或衍生物进行治疗。在一些实施方式中,柠康酸或其衍生物可以直接治疗肿瘤疾病或发热或病毒感染,而不需要免疫调节是主要治疗成分,柠康酸及其衍生物在一些实施方式中可以表现出直接的抗肿瘤、抗病毒或退热作用,在一些情况下不依赖于炎症的减轻。
在一种实施方式中,柠康酸或其衍生物用于治疗神经退行性疾病。柠康酸可用于减少慢性神经炎症或氧化应激,并减少衣康酸的内源性合成,因为后者可能具有神经毒性作用(Umbrasas 2021,J Bioenerg Biomembr.2021Oct;53(5):499-511)
因此,在一些实施方式中,本发明涉及柠康酸或其衍生物用于如本文所述与炎症无关的医学病症、或包括炎症但其中炎症不是主要病理成分的医学病症(诸如在一些情况下是肿瘤疾病或发热)的治疗的用途。在大多数情况下,肿瘤疾病和发热都与炎症有关。然而,在一些情况下,如果肿瘤疾病或发热未被诊断为具有原发性炎症成分,或最初未被诊断为与炎症相关,它们仍然落入本文所述的用柠康酸或其衍生物的治疗的范围内。
在一方面,本发明涉及根据式VII的柠康酸或其衍生物
其中R1和R2独立地是H,C1-C12、优选C1-C8的支链或直链烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基或烷氧基基团,更优选C1-C8烷基,其中R1和/或R2任选地被卤素、烷氧基、羟基、胺或C1-C8烷基取代,
其中R3和R4独立地是杂原子,优选O、S或N。
其中R5和R6独立地是H,C1-C12、优选C1-C8的支链或直链烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基或烷氧基基团,更优选C1-C4烷基或苯基,其中R5和/或R6任选地被卤素、烷氧基、羟基、胺或C1-C8烷基取代,
其中优选地,R6是H,
其中任选地,R5与R6稠合以形成环状结构,优选5元或6元结构,优选环戊烯。
在一种实施方式中,该化合物由以下特征中的至少一项定义:
-当R3和R4是O时,R1或R2中的至少一个不是H,
-R5是芳基,优选苯基,和/或
-R5与R6稠合以形成环状结构,优选5元或6元结构,优选环戊烯。
在一种实施方式中,对于本文公开的式中的任何一个或多个,Z立体构型是优选的,如通过式XI和XII中的实例所示。
在一种实施方式中,当R3和R4是O时,R1和R2中的至少一个不是H。该实施方式表示类似于式I的柠康酸衍生物,不包括柠康酸本身。
在一种实施方式中,R3和R4均为O。
在一种实施方式中,R3和R4独立地是O、S或N。
在一种实施方式中,R3和R4均为O,R5是烷基、优选直链烷基、更优选乙基,并且R6是H。
在一种实施方式中,R3和R4均为O,R5是苯基,并且R6是H。
在一种实施方式中,R3和R4均为O,并且R5与R6稠合以形成环状结构。
在一种实施方式中,R3和R4均为O,并且R5与R6稠合以形成环戊烯。
R5和R6的稠合可以理解为R5与R6之间的键,或者理解为位于R5与R6之间的任何数量的键和/或基团,因此任选地通过其他基团连接R5和R6。例如,在一些实施方式中,-CH2-烷基基团可以位于R5与R6之间,形成包含R5和R6的5元环结构。在其他实施方式中,-CH2-CH2-烷基基团可以位于R5与R6之间,形成包含R5和R6的6元环结构。R5至R6的稠合形成环状结构,可以是通过任何给定的化学相容的键或基团以形成环状结构。
在一种实施方式中,R5与R6稠合以形成5元环状结构,优选环戊烯,其中包含R5和R6的环状结构任选地被C1-C8烷基、优选C1烷基取代。
在一种实施方式中,包含R5和R6的环状结构任选地被卤素、烷氧基、羟基、胺或C1-C8烷基、优选C1烷基取代。
在一种实施方式中,包含R5和R6的环状结构未被卤素、烷氧基、羟基、胺或C1-C8烷基取代。
在实施方式中,式VII的化合物用于治疗本文公开的一种或多种医学病症。
在优选的实施方式中,根据式XI,R3和R4均为O,R1、R2和R6为H
在另一优选的实施方式中,根据式XII,R3和R4均为O,R1和R2均为H。
在一方面,本发明涉及根据式I的柠康酸或其衍生物
其中R1和R2独立地是H,C1-C12、优选C1-C8的支链或直链烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基或烷氧基基团,更优选C1-C8烷基,其中R1和/或R2任选地被卤素、烷氧基、羟基、胺或C1-C8烷基取代,
其中R3和R4独立地是杂原子,优选O、S或N。
在一种实施方式中,当R3和R4是O时,R1和R2中的至少一个不是H。该实施方式表示属于式I的柠康酸衍生物,不包括柠康酸本身。
在一种实施方式中,R3和R4均为O。该实施方式涉及柠康酸的双酯衍生物。
在一种实施方式中,R3和R4独立地是O、S或N。
在一种实施方式中,柠康酸衍生物是酯。对于其中公开了“柠康酸或其衍生物”的任何给定实施方式,所述实施方式在其他实施方式中可以被认为包括并且还公开了“柠康酸或其酯”。
在实施方式中,式I的化合物用于治疗本文公开的一种或多种医学病症。
在一种实施方式中,柠康酸衍生物是根据式II的酯衍生物
其中R1和R2独立地是C1-C12、优选C1-C8的支链或直链烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基或烷氧基基团,更优选C1-C8烷基,其中R1和/或R2任选地被卤素、烷氧基、羟基、胺或C1-C8烷基取代。
在一种实施方式中,式I或II的R1和R2独立地是C1-C12、优选C1-C8的支链或直链烷基、烯基、炔基、芳基或烷氧基基团,更优选C1-C8烷基,其中R1和/或R2任选地被卤素或C1-C8烷基取代。
在实施方式中,式II的化合物用于治疗本文公开的一种或多种医学病症。
在优选的实施方式中,本发明涉及根据式III的柠康酸,其中式I的R3和R4都是O,并且R1和R2都是H。
根据发明人的知识,本文所述的柠康酸的衍生物以前没有被描述过,因此这些剂的结构是新颖的,并且如本文所述,这些衍生化合物被认为也表现出对柠康酸的有益生物效应。因此,由于中心双键和由此产生的化合物核心的3D几何结构,本文描述的柠康酸及其衍生物显示出该系列化合物所共有的新颖且意想不到的生物效应。
在实施方式中,式III的化合物用于治疗本文公开的一种或多种医学病症。
在一些实施方式中,本文所述的柠康酸衍生物是根据式IV(WAM474)、式V(WAM475)或式VI(WAM476):
式IV
式V
式VI
在实施方式中,本文所述的柠康酸衍生物是根据式VIII((Z)-2-乙基丁-2-烯二酸),也称为2-乙基马来酸或甲基柠康酸,式IX(2-苯基马来酸)或式X(环戊-1-烯-1,2-二羧酸)。
式VIII
式IX
式X
在实施方式中,本文所述的柠康酸衍生物是根据式XIII,3-甲基-环戊-1-烯-1,2-二羧酸
式XIII
在实施方式中,式IV、V、VI、VIII、IX、X和XIII的化合物用于治疗本文公开的一种或多种医学病症。
另一方面,本发明涉及一种药物组合物,其包括柠康酸或其衍生物,优选本文所述的那些,以及一种或多种药物赋形剂,其用作药物,特别是用于治疗本文所述的一种或多种疾病。
有利地,基于如上所述的出人意料的发现,包括柠康酸或其衍生物的药物组合物,单独地或与一种或多种药物赋形剂一起,可用于调节炎症的各个方面,以降低患有肿瘤疾病、细菌感染、病毒感染等的患者的死亡率。
本文公开的本发明关于柠康酸的特征还涉及本文描述的衍生化合物。此外,本文公开的本发明关于柠康酸或其衍生物的特征还涉及药物组合物,反之亦然。
具体实施方式
所有引用的专利文献和非专利文献均通过援引以其整体特此并入。
柠康酸及其衍生物
柠康酸(同义词:2-甲基马来酸)是中康酸的顺式立体异构体,与类似的衣康酸一样,属于衍生自柠檬酸的异构二羧酸。
在一些实施方式中,如上所述,本发明涵盖根据式I-VI的柠康酸衍生物。
对于本文所述的化合物,术语“烷基”是指具有优选1至7个碳原子的支链或直链饱和烃基,诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基等。优选的烷基基团具有1-12个碳原子,更优选1-10、1-8、1-6、1-5、1-4或1-3、2或1个碳原子。本文所述的任何一个或多个烷基基团可以是“取代的烷基”,其中一个或多个氢原子被取代基诸如卤素、环烷基、烷氧基、羟基、芳基或羧基取代。
术语“烯基”是指直链、支链或环状烃构型及其组合,包括优选2至12个碳原子,更优选2至8个碳原子,如果从烯烃中除去氢原子则形成烯基,例如产生乙烯基等。
术语“炔基”是指直链、支链或环状烃构型及其组合,包含优选2至12个碳原子,更优选2至8个碳原子,如果从炔烃中除去氢原子则形成炔基,例如产生乙炔基等。
术语“芳基”是指任何碳基芳族基团,包括但不限于苯、萘等。术语“芳族”还包括“杂芳基”,其定义为在芳族基团的环内结合有至少一个杂原子的芳族基团。杂原子的实例包括但不限于氮、氧、硫。芳基基团可以被一个或多个基团取代,所述基团包括但不限于烷基、芳基、卤素、硝基、羟基、羧酸或烷氧基,或者芳基基团可以是未取代的。
术语“环烷基”是指通过除去氢原子而衍生自环烷烃的构型,从而优选形成环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基等。
术语“环状结构”是指其中三个或更多个原子连接形成环的结构。原子可以仅为碳或非碳,诸如O、S、N,或存在碳和非碳。包括杂环结构。环状结构可以是芳族的或非芳族的。
术语“R5与R6稠合以形成环状结构”是指所得的具有至少三个原子、四个原子、五个原子、六个原子或更多个原子的环状结构,其中该环状结构的优选成员是碳原子。
在一种实施方式中,R5与R6稠合以形成具有5个碳或6个碳的芳族环状结构。在一种实施方式中,R5与R6稠合以形成环戊烯。
术语“胺”是指式-NRR'的基团,其中R和R'可以独立地为氢或上述烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、卤代烷基或杂环烷基基团。
术语“羟基”由式-OH表示。
任选取代的基团,诸如“任选取代的烷基”,是指当被取代时具有1-5个取代基,通常1、2或3个取代基的基团,诸如烷基基团,所述取代基选自例如烷氧基、烷基、芳基、卤素、羟基。特别地,任选取代的烷基基团包括例如卤代烷基基团,诸如氟烷基基团,包括但不限于三氟甲基基团。
术语“烷氧基”是指直链、支链或环状烃构型及其组合,包括优选1-12个碳原子,更优选1-10、1-8、1-6、1-5、1-4或1-3个碳原子,其在连接点包括氧原子(诸如O-烷基)。“烷氧基基团”的实例由式-OR或-ROR表示,其中R可以是任选地被卤素、芳基、环烷基、卤代烷基取代的烷基基团。合适的烷氧基基团包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、环己氧基等。
术语“杂原子”是指不是碳或氢的任何原子,选自氧、氮、硫、磷、氯、溴、碘、锂和镁的组。在优选的实施方式中,杂原子是氧、氮或硫。
还考虑了所公开化合物的受保护的衍生物,例如用于所公开化合物的合成。在Greene and Wuts Protective Groups in Organic Synthesis;3rd Ed.;John Wiley&Sons,New York,1999中公开了与所公开化合物一起使用的各种合适的保护基团。一般来说,保护基团在不影响分子剩余部分的条件下被除去。这些方法是本领域众所周知的并且包括酸水解、氢解等。
本发明公开的化合物的特定实例包括一个或多个不对称中心;因此这些化合物可以不同的立体异构形式存在。因此,化合物和组合物可以作为单独的纯对映异构体,或作为立体异构体混合物(包括外消旋混合物)提供。
本发明的化合物还可以以各种多晶型形式存在,例如作为无定形和结晶多晶型形式。本发明化合物的所有多晶型形式都属于本发明的范围内并且是本发明的进一步方面。
本发明的化合物还可以包括取代氢的氘。在一些情况下,这种替代可能会产生改进的代谢稳定性(Nature Reviews Drug Discovery 15,219–221(2016))。
应当理解,本文所述的化合物的取代基和取代模式可以由本领域普通技术人员选择,以提供化学稳定的并且可以通过本领域已知的技术并且进一步通过本公开所阐述的方法容易地合成的化合物。
本发明进一步涉及本文所述的化合物的药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的盐”是指通过常规方法制备的本文所述的化合物的盐或衍生物,包括无机酸和有机酸的碱性盐。“药学上可接受的盐”还包括游离酸、碱和两性离子形式。合适的药学上可接受的盐的描述可以在Handbook of Pharmaceutical Salts,Properties,Selection and Use,Wiley VCH(2002)中找到。对于治疗用途,化合物的盐是其中反荷离子是药学上可接受的盐。然而,非药学上可接受的酸和碱的盐也可以用在例如药学上可接受的化合物的制备和纯化中。
与炎症相关的医学病症
如本文所用,术语“与炎症相关的医学病症”是指与炎症相关的任何医学病症。炎症通常代表在受伤或感染后发生的一系列协调的生理过程,以试图对抗和解决病理。其特点在于五个典型症状中的一个或多个:红(rubor)、热(calor)、肿(tumor)、痛或超敏反应(dolor)以及功能丧失(functio lasea)。根据本发明,待治疗的炎症优选是病理性的,即在疾病的原因中起作用,但也可以是待治疗的疾病的结果或症状。在一些实施方式中,医学病症包括对异物(诸如刺)、刺激物或病原体(诸如细菌、病毒和其他生物体)的炎症反应,或者由选自但不限于自身免疫性疾病、代谢综合征、肿瘤疾病的组的范围广泛的疾病引起的炎症反应。与炎症相关的医学病症也可能是由在疾病治疗期间使用药物引起的。
炎症是一个复杂的过程,例如当组织被有害刺激诸如病原体、损伤或刺激物感染或损伤时,或者当引发不期望的自身免疫应答时,就会发生炎症。免疫细胞、血管和分子介质都参与了这种保护反应。炎症也是与主要由物理、化学、生物和心理因素诱发的多种疾病状态相关的病理现象。炎症的目的是限制和消除细胞损伤的原因,清除和/或吸收坏死的细胞和组织,并启动组织修复。
通常确定两种形式的炎症:急性和慢性。急性炎症是自限性的并且对宿主有益,但长期慢性炎症是许多慢性疾病和并发症的共同特征。许多单核免疫细胞诸如单核细胞、巨噬细胞、淋巴细胞和浆细胞的直接浸润以及炎症细胞因子的产生,导致慢性炎症。公认的是慢性炎症在致癌作用中起着关键作用。一般来说,促炎和抗炎信号传导途径在正常炎症过程中相互作用。
如本文所用,“慢性炎症”被认为是其中慢性炎症明显的任何炎性疾患。慢性炎症可以由单核的细胞诸如单核细胞和淋巴细胞确定和/或介导。慢性炎症可以被描述为炎症过程中组织的同时破坏和愈合,其净结果是促进损伤而不是介导修复。由于炎症反应可能发生在身体的任何部位,慢性炎症与多种表面上不相关的疾患的病理生理学相关,这些疾患是多种人类疾病的基础。慢性炎症与多种疾病有关,诸如心血管疾病、癌症、变态反应、肥胖、糖尿病、消化系统疾病、退行性疾病、自身免疫性疾患和阿尔茨海默病。
在一些实施方式中,人可能无法从可能导致慢性炎症的急性炎症中完全恢复。可能增加慢性炎症风险的因素包括但不限于老年、肥胖、富含不健康脂肪和添加糖的饮食、吸烟、性激素水平低、压力或睡眠问题。医生认为与炎症相关的长期疾病包括哮喘、慢性消化性溃疡、结核病、类风湿性关节炎、牙周炎、溃疡性结肠炎和克罗恩病、鼻窦炎、活动性肝炎。炎症在愈合中起着至关重要的作用,但慢性炎症可能会增加各种疾病的风险,包括一些癌症、类风湿性关节炎、动脉粥样硬化、牙周炎和枯草热。
如本文所用,“急性炎症”是指如技术人员通常理解的,身体的第一种保护性炎症反应。急性炎症通常通过维持组织完整性并促进组织修复来消除破坏性刺激。它是人体针对伤害和疾病的自然防御系统的一部分,并且如果没有急性炎症,伤口和感染将永远不会愈合,且组织的逐渐破坏将危及生物体的生存。
急性炎症过程在所有组织中由预先存在的细胞引发,这些细胞主要是常驻巨噬细胞、树突状细胞、组织细胞、枯否氏细胞(Kupffer cells)、肥大细胞、血管内皮细胞和血管平滑肌细胞。当有害刺激开始时,这些细胞被激活并变成促炎和炎症敏化分子,诸如促炎细胞因子、促炎前列腺素、白三烯、组胺、血清素、中性蛋白酶、缓激肽,并释放一氧化氮等。这些炎症分子调节一系列复杂的生物事件,包括局部脉管系统、免疫系统和受损组织部位的细胞和非细胞成分,以使炎症反应增殖和成熟。这些事件有助于诱发急性炎症反应,其典型的特点在于:(1)血管舒张,通过增加流入组织的血液而导致红斑(发红和发热)。这可能扩散超过这个部位(潮红反应);(2)血管通透性,通过增加血浆向组织的渗漏导致水肿(肿胀);(3)改变导致超敏反应和疼痛的某些感觉神经的兴奋性;(4)刺激促炎分子诸如神经肽诸如物质P(SP)和降钙素基因相关肽(CGRP)、前列腺素和氨基酸诸如谷氨酸从外周神经的末端释放;(5)增加白细胞(主要是粒细胞)从血管到组织的迁移。急性炎症反应需要持续的刺激来维持,并且当不再需要时必须主动终止。因此,一旦有害刺激被去除,急性炎症通常会消失。
如本文所用,“免疫麻痹”意指免疫系统的抑制。举例来说,免疫系统的抑制是通过以一定量接收的刺激在受试者中产生的,该刺激量使得随后的免疫激活(诸如免疫,或通常是免疫应答激活剂)无法刺激免疫力。在一种实施方式中,柠康酸或其衍生物的治疗可以调节麻痹的免疫系统,使得能够产生足够的免疫应答。在一种实施方式中,刺激物是病毒抗原,例如冠状病毒的刺突蛋白。
如本文所用,“肺部炎症”应意指肺组织的炎症。非限制性实例是肺炎病(pneumonitis),其可由胸部放射治疗、暴露于化疗期间使用的药物、吸入碎片、吸进除草剂或氟碳化物以及一些全身性疾病引起。肺炎病的原因包括进一步的病毒感染、肺炎(pneumonia)、吸入化学物质诸如氢氧化钠、间质性肺病、脓毒症、药物不良反应、对吸入剂的超敏反应、吸入一些蘑菇物种的孢子、汞暴露、吸烟、过度接触氯、支气管阻塞、蛔虫病、阿司匹林过量、一些抗生素、化疗药物、暴露于一些类型的嗜热放线菌、分枝杆菌、霉菌、鸟粪和羽毛中的禽类蛋白质、用于癌症治疗的全身或胸部放射治疗。肺炎病可分为不同的特定子类别,包括超敏性肺炎、放射性肺炎、急性间质性肺炎和化学性肺炎。
在一种实施方式中,肺部炎症应意指肺炎(pneumonia),其是肺炎病(pneumonitis)的一种类型。肺炎是一种局部感染,其使一个或两个肺中的肺泡发炎。肺炎的严重程度可以从轻微到危及生命。多种生物体,包括细菌、病毒和真菌,均可引起肺炎。
在优选的实施方式中,肺炎是指社区获得性肺炎。社区获得性肺炎是最常见的肺炎类型。它发生在医院或其他卫生保健机构之外。它可以由细菌优选肺炎链球菌,细菌样生物体、优选肺炎支原体,真菌、优选土壤或鸟粪中的真菌,病毒诸如冠状病毒、优选SARS-CoV-2引起。
在另一优选的实施方式中,肺炎是指医院获得性肺炎。一些人在因其他疾病住院期间患上肺炎。医院获得性肺炎可能会很严重,因为导致它的细菌可能对抗生素更具耐药性,而且因为感染它的人已经生病了。使用呼吸机(人工呼吸器)(通常在重症监护室使用)的人患此类肺炎的风险较高。
在另一实施方式中,肺炎是指吸入性肺炎。当你将食物、饮料、呕吐物或唾液吸入肺部时,就会发生吸入性肺炎。如果某些东西扰乱了你正常的咽反射,诸如脑损伤或吞咽问题,或者过度使用酒精或药物,则更有可能发生误吸。
在一些实施方式中,与炎症相关的医学病症还包括诸如发热、发冷、疲劳、精力丧失、头痛、食欲不振、肌肉僵硬等症状。在一些实施方式中,这些可能与炎症无关的症状也适合使用本文所述的柠康酸。在一些实施方式中,发热与炎症无关。然而,仍然可以用柠康酸或其衍生物对其进行治疗。
普遍认为下丘脑控制体温。作为对感染、疾病或一些其他原因的反应,下丘脑可能会将身体重置到更高的温度。所以发热是身体发生状况的象征。发热可能是由于耳、肺、皮肤、喉咙、膀胱或肾脏感染,热衰竭,晒伤,药物、疫苗和免疫接种的副作用,血栓,自身免疫性病症,癌症,激素紊乱,非法药物诸如安非他明、可卡因。
如本文所用,“败脓毒症”是指对感染的全身反应。在一种实施方式中,脓毒症可以被视为全身炎症反应综合征与已证实的感染过程或感染的组合。在一些实施方式中,脓毒症的特点可以在于由存在感染和全身炎症反应两者定义的临床综合征(Levy MM etal.2001SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis DefinitionsConference.Crit Care Med.2003Apr;31(4):1250-6)。本文使用的术语“脓毒症”还包括但不限于脓毒症、严重脓毒症、脓毒性休克。
本文使用的术语“脓毒症”包括但不限于脓毒症、严重脓毒症和脓毒性休克。严重脓毒症是指与器官功能障碍、低灌注异常或脓毒症诱导的低血压相关的脓毒症。低灌注异常包括乳酸酸中毒、少尿和精神状态的急性改变。脓毒症引起的低血压定义为在没有其他低血压原因(例如心源性休克)的情况下,存在收缩压低于约90mm Hg或其从基线降低约40mm Hg或更多。脓毒性休克被定义为严重脓毒症,尽管进行了充分的液体复苏,但脓毒症引起的低血压仍然持续,并且存在低灌注异常或器官功能障碍(Bone et al.,CHEST 101(6):1644-55,1992)。
术语脓毒症也可以定义为由宿主对感染的反应失调引起的危及生命的器官功能障碍。对于临床操作而言,器官功能障碍可以优选地通过序贯器官衰竭评估(SOFA)评分增加2分或更多来表示,这与大于10%的院内死亡率相关。脓毒性休克可以被定义为脓毒症的一个子集,其中特别严重的循环、细胞和代谢异常与相比于单独脓毒症具有更大的死亡风险相关。脓毒性休克患者在临床上可通过血管加压需求来确定,以在不存在血容量减少的情况下维持65mm Hg或更高的平均动脉压和大于2mmol/L(>18mg/dL)的血清乳酸水平。
本文使用的术语“脓毒症”涉及脓毒症发展的所有可能阶段。术语“脓毒症”还包括基于SEPSIS-2定义的严重脓毒症或脓毒性休克(Bone et al.,2009)。术语“脓毒症”还包括SEPSIS-3定义范围内的受试者(Singer et al.,2016)。本文使用的术语“脓毒症”涉及脓毒症发展的所有可能阶段。
如本文所用,“多器官衰竭”(MOF)也称为多器官功能障碍综合征(MOD),是指急性疾病患者的器官功能改变,以致在没有医疗干预的情况下无法维持体内平衡。众所周知,全身炎症反应综合征(SIRS)会导致脓毒症或严重脓毒症,并最终导致MODS。MODS通常是由感染、损伤(事故或手术)、低灌注和/或高代谢引发的不受控制的炎症反应所致。不受控制的炎症反应会导致SIRS或脓毒症。
SIRS是一种影响全身的炎症状态。它是与全身炎症、器官功能障碍和器官衰竭相关的几种病症之一。SIRS是细胞因子风暴的子集,其中存在多种细胞因子的异常调节。SIRS的原因可分为感染性或非感染性。SIRS还与脓毒症密切相关。当SIRS是由感染引起时,它被认为是脓毒症。SIRS的非感染性原因包括创伤、烧伤、胰腺炎、缺血和出血。败血症是一种严重的医学病症,其特点是全身炎症状态。败血症可导致脓毒性休克、多器官功能障碍综合征和死亡。SIRS和脓毒症最终都可能发展为MODS。
如本文所用,“细胞因子释放综合征(CRS)”是指一种形式的全身炎症反应综合征(SIRS),其可由多种因素诸如感染和某些药物引发。在一些实施方式中,它是指细胞因子风暴综合征(CSS)并且当大量白细胞被激活并释放炎性细胞因子时发生,所述炎性细胞因子转而又激活更多白细胞。CRS也是一些单克隆抗体药物以及过继性T细胞疗法的不良反应。当因药物引起时,也称为输注反应。
CRS发生于当大量白细胞(包括B细胞、T细胞、自然杀伤细胞、巨噬细胞、树突状细胞和单核细胞)被激活并释放炎性细胞因子时,炎性细胞因子在致病性炎症的正反馈回路中激活更多的白细胞(Lee DW,Gardner R,Porter DL,Louis CU,Ahmed N,Jensen M,etal.(July 2014)."Current concepts in the diagnosis and management of cytokinerelease syndrome".Blood.124(2):188–95.)。免疫细胞通过受体-配体相互作用被应激或感染的细胞激活(Liu Q,Zhou YH,Yang ZQ(January 2016)."The cytokine storm ofsevere influenza and development of immunomodulatory therapy".Cellular&Molecular Immunology.13(1):3–10)。
这可能发生在免疫系统对抗病原体时,因为由免疫细胞产生的细胞因子将更多的效应免疫细胞诸如T细胞和炎性单核细胞(其分化为巨噬细胞)募集到炎症或感染部位。此外,促炎细胞因子结合其在免疫细胞上的同源受体导致激活和刺激进一步的细胞因子产生(Murphy K,Travers P,Walport M(2007)."Signaling Through Immune SystemReceptors".Janeway'sImmunobiology(7th ed.).London:Garland.)。当这一过程失调时,由于全身过度炎症、低血压性休克和多器官衰竭,可能会危及生命。
在一些实施方式中,医学病症相关的病症是肿瘤疾病。炎症是肿瘤进展的关键成分。许多癌症是由感染部位、慢性刺激和炎症引起的。现在越来越清楚的是,肿瘤微环境,其主要由炎症细胞精心协调,是瘤形成过程中不可或缺的参与者,促进增殖、存活和迁移。此外,肿瘤细胞已经增选了一些先天免疫系统的信号分子,诸如选择素、趋化因子及其受体,用于侵袭、迁移和转移。
细胞因子和趋化因子平衡调节瘤形成结果。在任何给定的肿瘤中,细胞因子的平衡对于调节所形成的炎性浸润的类型和程度是至关重要的。产生很少或不产生细胞因子或产生过多抗炎细胞因子的肿瘤诱导有限的炎症和血管反应,导致肿瘤生长受限。相比之下,大量促炎细胞因子的产生会导致增强血管生成的炎症水平,从而有利于肿瘤生长。替代地,响应于促炎细胞因子与抗炎细胞因子平衡的改变,高水平的单核细胞和/或中性粒细胞浸润可能与细胞毒性、抑制血管生成和肿瘤消退相关。在肿瘤中,白介素-10通常是肿瘤细胞和肿瘤相关巨噬细胞的产物。
如本文所用,术语“神经退行性疾病”应意指主要影响中枢神经系统、优选脑中神经元功能降低的病症。它包括但不限于痴呆、阿尔茨海默病、帕金森病、朊病毒病、运动神经元病、亨廷顿病、额颞痴呆、脊髓小脑性共济失调、脊髓性肌萎缩。
抗病毒作用
如本文所用,当生物体被病原性病毒侵入时,发生“病毒感染”。病毒类型优选地选自由以下组成的组:腺病毒、柯萨奇病毒、爱波斯坦-巴尔(Epstein-barr)病毒、甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、1型单纯疱疹病毒、2型单纯疱疹病毒、巨细胞病毒、8型人类疱疹病毒、HIV、流感病毒、麻疹病毒、流行性腮腺炎病毒、人乳头瘤病毒、脊髓灰质炎病毒、狂犬病病毒、呼吸道合胞病毒、风疹病毒、水痘带状疱疹病毒、SARS-CoV-2病毒。在一种实施方式中,病毒科优选地选自由以下组成的组:腺病毒科(Adenoviridae)、微小核糖核酸病毒科(Picornaviridae)、疱疹病毒科(Herpesviridae)、微小核糖核酸病毒科、肝去氧核糖核酸病毒科(Hepadnaviridae)、黄病毒科(Flaviviridae)、疱疹病毒科、逆转录病毒科(Retroviridae)、正粘病毒科(Orthomyxoviridae)、副粘病毒科(Paramyxoviridae)、乳头瘤病毒(Papillomavirus)、微小核糖核酸病毒科、弹状病毒科(Rhaboviridae)、披盖病毒科(Togaviridae)、疱疹病毒科和冠状病毒科(Coronaviridae)。
如本文所用,“流感病毒”是属于正粘病毒科的包膜RNA病毒。
流感病毒首先通过感染呼吸道上皮细胞引起人类感染。感染期间的疾病主要是由于上皮细胞感染和死亡引起的肺部炎症和损害,以及由于免疫系统对感染的反应引起的炎症的结果。非呼吸器官也可能受累。严重的呼吸道疾病可由多种非排他性机制引起,包括气道阻塞、肺泡结构丧失、由于上皮细胞感染和死亡导致的肺上皮完整性丧失,以及维持肺结构的细胞外基质的降解。特别是,肺泡细胞感染似乎导致严重的症状,因为这导致气体交换受损并使病毒能够感染内皮细胞,从而产生大量的促炎细胞因子。
流感病毒引起的肺炎的特点在于下呼吸道病毒复制水平高,并伴有强烈的促炎反应,称为细胞因子风暴。感染H5N1或H7N9尤其会产生高水平的促炎细胞因子。在细菌感染中,流感期间巨噬细胞的早期耗竭为肺部创造了有利于细菌生长的环境,因为这些白细胞在对细菌感染的反应中是重要的。促进组织修复的宿主机制可能会无意中导致细菌感染。感染还会诱导全身性糖皮质激素的产生,糖皮质激素可以减少炎症以保持组织完整性,但会增加细菌的生长。
细胞拥有检测病毒RNA的传感器,然后病毒RNA可以诱导干扰素产生。干扰素介导抗病毒蛋白和将免疫细胞募集到感染部位的蛋白的表达,并且它们还将感染通知附近未感染的细胞。一些受感染的细胞释放促炎细胞因子,其将免疫细胞募集到感染部位。免疫细胞通过杀死受感染的细胞并吞噬病毒颗粒和凋亡细胞来控制病毒感染。然而,加剧的免疫应答可能会通过细胞因子风暴损害宿主生物体。为了对抗免疫应答,流感病毒编码各种非结构蛋白,包括NS1、NEP、PB1-F2和PA-X,这些蛋白通过抑制干扰素产生和宿主基因表达来参与缩减宿主免疫应答。流感病毒有四种类型:甲型流感病毒、乙型流感病毒、丙型流感病毒和丁型流感病毒。
在一种实施方式中,病毒感染是指黄病毒科病毒的感染,包括寨卡病毒、登革热病毒、黄热病毒、日本脑炎病毒和西尼罗病毒。它们是包膜的正链RNA病毒,主要感染哺乳动物和鸟类。
在一些实施方式中,病毒感染是指寨卡病毒的感染。寨卡病毒感染不会引起症状或仅引起轻微症状,类似于非常轻微的登革热。然而目前还没有特效疗法。寨卡病毒可以从孕妇传播给婴儿,导致小头畸形、严重脑畸形和其他出生缺陷。成年人感染寨卡病毒可能罕见地导致吉兰-巴雷(Guillain-Barre)综合征。寨卡病毒感染的症状包括发热、红眼、关节痛、头痛和斑丘疹。
在一种实施方式中,病毒感染是由冠状病毒引起的。冠状病毒是一组引起哺乳动物和鸟类疾病的相关病毒。冠状病毒的学名是正冠状病毒亚科(Orthocoronavirinae)或冠状病毒亚科(Coronavirinae)。冠状病毒属于冠状病毒科(Coronaviridae)。该科分为冠状病毒亚科和环曲病毒亚科(Torovirinae),它们进一步分为六个属:α冠状病毒(Alphacoronavirus)、β冠状病毒(Betacoronavirus)、γ冠状病毒(Gammacoronavirus)、δ冠状病毒(Deltacoronavirus)、环曲病毒(Torovirus)和白鳊鱼病毒(Bafinivirus)。虽然α冠状病毒属和β冠状病毒属的病毒主要感染哺乳动物,但γ冠状病毒感染禽类物种,并且在哺乳动物和禽类宿主中都发现了δ冠状病毒属的成员。
在人类中,冠状病毒导致呼吸道感染,这些感染可能是轻微的,诸如一些普通感冒病例,而其他可能是致命的,诸如SARS、MERS和COVID-19。冠状病毒是包膜病毒,具有正义的单链RNA基因组和螺旋对称的核衣壳。冠状病毒的基因组大小在约27至34千碱基的范围内,是已知RNA病毒中最大的。
已知人冠状病毒的多种物种,诸如但不限于β-CoV属的人冠状病毒OC43(HCoV-OC43)、β-CoV属的人冠状病毒HKU1(HCoV-HKU1)、人冠状病毒229E(HCoV-229E)、α-CoV、人冠状病毒NL63(HCoV-NL63)、α-CoV、中东呼吸综合征相关冠状病毒(MERS-CoV)、严重急性呼吸综合征冠状病毒(SARS-CoV)、严重急性呼吸综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2)。
冠状病毒的危险因素差异很大。有些可以杀死30%以上的感染者(诸如MERS-CoV),而有些则相对无害,诸如普通感冒。冠状病毒引起感冒,主要症状诸如发热和喉咙痛,例如由肿胀的腺样体引起,主要发生在冬季和早春季节。冠状病毒可引起肺炎(直接病毒性肺炎或继发性细菌性肺炎)和支气管炎(直接病毒性支气管炎或继发性细菌性支气管炎)。冠状病毒也可引起SARS。
抗肿瘤作用
肿瘤疾病的治疗通常是指“抗肿瘤作用”。如本文所用,“抗肿瘤作用”应意指抑制或减缓异常细胞生长和/或迁移,或与减少或预防癌性生长相关的任何其他医学作用。在一些实施方式中,“抗肿瘤作用”是指减少或不增加或减缓肿瘤尺寸的增加。
柠康酸直接抑制参与衣康酸合成的最后步骤的顺乌头酸脱羧酶(ACOD1)的酶活性。在某些肿瘤中,例如腹膜肿瘤,优选黑色素瘤和卵巢癌,组织原位的巨噬细胞的代谢发生改变,导致衣康酸的产生,衣康酸促进肿瘤生长。在这些实施方式中,柠康酸抑制ACOD1的酶活性并抑制肿瘤生长(此处可参考衣康酸的活性,例如在Weiss et al.,2018,J ClinInvest.2018Aug 31;128(9):3794–3805.)。此外,柠康酸抑制XPO1途径,并且已证明XPO1抑制剂是临床上有用的抗肿瘤药物(例如,用于治疗多发性骨髓瘤的塞利尼索(Selinexor))。
肿瘤疾病包括但不限于膀胱癌、乳腺癌、结肠和直肠癌、子宫内膜癌、肾癌、白血病、肝癌、肺癌、黑色素瘤、非霍奇金淋巴瘤、胰腺癌、前列腺癌、甲状腺癌。在一些实施方式中,肿瘤疾病可能与炎症无关,并且也包括在本文所述的柠康酸或其衍生物的所要求保护的用途内。
治疗和免疫调节
在本发明中,“治疗”或“疗法”通常意指获得期望的药理作用和/或生理作用。考虑到完全或部分预防疾病和/或症状,该作用可以是预防性的,例如通过降低受试者患有疾病或症状的风险,或者考虑到部分或完全治愈疾病和/或疾病的副作用,该效果可以是治疗性的。
在本发明中,“治疗”包括对哺乳动物、特别是人类的疾病或病症的治疗,例如以下治疗(a)至(c):(a)预防患者疾病、病症或症状的发作;(b)抑制病症的症状,即预防症状的进展;(c)改善病症的症状,即诱导疾病或症状的消退。
如本文所用,“预防(prevent)”和类似的词诸如“预防(prevented)”、“预防(preventing)”、“预防(prophylactic)”等,表示预防、抑制或降低疾病或病症发生或复发的可能性的方法。它还指延迟疾病或病症的发作或复发,或延迟疾病或病症的症状的发生或复发。如本文所用,“预防”和类似的词还包括在疾病或病症发作或复发之前降低疾病或病症的强度、效果、症状和/或负担。
在一种实施方式中,“治疗”是指免疫疗法,其中柠康酸或衍生物用作免疫调节剂,其影响免疫系统的功能或保持免疫系统的稳态。免疫调节剂可以将免疫应答调整到正确的水平,增强薄弱的免疫系统并控制过度活跃的免疫系统。
在病理性炎症过程中,肥大细胞、单核细胞、巨噬细胞、淋巴细胞和其他免疫细胞首先被激活。然后细胞被募集到损伤部位,导致活性氧(ROS)的产生,从而损伤包括DNA在内的大分子。同时,这些炎症细胞还产生大量炎症介质,诸如细胞因子、趋化因子和前列腺素。这些介质进一步将巨噬细胞募集到炎症的局部部位,并直接激活与炎症相关的多个信号转导级联和转录因子。NF-κB(核因子κB)、MAPK(丝裂原激活的蛋白激酶)和JAK(JAK激酶)-STAT(信号转导子和转录激活子)信号通路参与炎症的经典途径的发展。转录因子Nrf2(NF-E2 p45相关因子2)调节II相解毒酶的表达,包括NADPH、NAD(P)H醌氧化还原酶1、谷胱甘肽过氧化物酶、铁蛋白、血红素加氧酶-1(HO-1)和抗氧化基因,它们通过其抗炎作用保护细胞免受各种损伤,从而影响疾病的进程。
在另一实施方式中,柠康酸直接抑制参与衣康酸合成的最后步骤的顺乌头酸脱羧酶(ACOD1)的酶活性。在某些肿瘤中,例如腹膜肿瘤或黑色素瘤和卵巢癌中,组织原位的巨噬细胞的代谢发生改变,导致衣康酸的产生,衣康酸促进肿瘤生长。在这些实施方式中,柠康酸抑制ACOD1的酶活性并抑制肿瘤生长。
药物组合物:
本发明还涉及包括本文所述化合物的药物组合物。除了所述化合物的对映异构体和/或互变异构体之外,本发明还涉及本文所述的化合物的药学上可接受的盐。术语“药物组合物”是指本文所述的药剂与药学上可接受的载体的组合。术语“药学上可接受的”是指当给药于人时不产生严重过敏或类似不良反应的分子实体和组合物。如本文所用,“载体”或“载体物质”或“稀释剂”或“赋形剂”包括但不限于任何和所有溶剂、佐剂、分散介质、助流剂、甜味剂、负载体、包衣、稀释剂、抗细菌和抗真菌剂、增味剂、表面活性剂、溶剂、乳化剂、润湿剂、分散剂、等渗和吸收延缓剂、缓冲剂、载体溶液、悬浮液、胶体等,并且也已被美国食品药品管理局批准为可接受用于人类或家畜。用于药学活性物质的此类介质和药剂的使用是本领域熟知的。补充活性成分也可以掺入到组合物中。
如本文所用的药物组合物可以是单独的柠康酸或其衍生物或包括一种或多种柠康酸衍生物的组合物,或与一种或多种药物赋形剂的组合。如本文所用的药物组合物以有效治疗特定疾病或疾患的量给药于受试者。如本文所用,“药物赋形剂”应指可用于配制用于药物物质的组合物的任何给定可接受的物质。实例包括但不限于磷酸钙、碳酸钙、硫酸钙、石盐、金属氧化物、糖、真糖、糖醇、人造甜味剂、改性淀粉、干淀粉、转化淀粉、纤维素醚、纤维素酯、CMC、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、聚乙二醇、丙二醇、聚维酮、矿脂、矿物蜡、矿物油、丙烯酸类聚合物、脂肪醇、矿物硬脂酸盐、甘油、脂质、其他油脂化学赋形剂和蛋白质。
含有活性成分的药物组合物可以呈适于口服使用的形式,例如,作为片剂、咀嚼片剂、糖锭剂、锭剂、水性或油性悬浮液、可分散的粉末或颗粒、乳液、硬胶囊或软胶囊、或糖浆、或酏剂。旨在用于口服使用的组合物可以根据本领域已知的用于生产药物组合物和此类组合物的任何方法来制备。片剂含有活性成分,其与无毒的药学上可接受的赋形剂混合,所述赋形剂适合生产片剂。片剂可以是未包衣的或者可以通过已知技术进行包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收,并从而在较长的时间段内提供持久的作用。
本文考虑的组合物的给药可以以任何方便的方式进行,包括通过注射、摄入、输液、局部给药或雾化吸入。在优选的实施方式中,化合物通过摄入给药。在一些实施方式中,使用“全身给药”,并且是指给药一种组合物,该组合物在生物体内产生广泛的生物分布药物或其衍生物。全身给药意指将治疗量的药剂暴露于身体的优选部位。组合物的全身给药可以通过本领域已知的任何方式来完成,例如静脉内、皮下、腹腔内。在另一实施方式中,化合物是胃肠外给药。还考虑除肠内和局部给药之外的给药方式,例如通过注射,包括但不限于血管内、静脉内、肌内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、瘤内、心内、真皮内、腹腔内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、椎管内和胸骨内注射和输注。
附图
呈现以下附图来描述本发明的特定实施方式,而不限制本发明的范围。
附图简要说明:
图1:柠康酸的抗炎作用。
图2:柠康酸的抗氧化作用。
图3:柠康酸减少STAT1磷酸化。
图4:柠康酸诱导Nrf2信号传导。
图5:小鼠器官中的CA浓度。
图6:五种化合物作为hACOD1的竞争性抑制剂。
图7:CA抑制甲型流感子代病毒体的产生,但不抑制病毒RNA合成。
图8:(A)CA和(B)4-柠康酸辛酯(均为青色)与CRM1的潜在共价结合模式。
图9:柠康酸(盐/酯)的甲基基团的乙基同系物在细胞测定中增强ACOD1抑制。
图10:(Z)-2-乙基丁-2-烯二酸保持抗氧化特性。
附图详细说明:
图1:柠康酸的抗炎作用。将浓度增加的CA和异构体IA和MA加入到被甲型流感病毒感染的分化的人巨噬细胞样细胞(dTHP1)中。CA最大程度地减少了CXCL10 mRNA(编码促炎趋化因子IP-10)。CXCL10 mRNA表达的倍数变化参考未感染、未处理的细胞来显示。
图2:柠康酸的抗氧化作用。dTHP1细胞感染甲型流感病毒,与10mMCA、IA或MA一起孵育,并通过流式细胞术测量活性氧(ROS)。CA和IA显著降低了ROS。
图3:柠康酸减少STAT1磷酸化。A549和dTHP1细胞感染甲型流感病毒并用CA、IA或MA处理。所有三种异构体均降低了STAT1磷酸化(通过抗P-STA1免疫印迹评估)。
图4:柠康酸诱导Nrf2信号传导。将人角质形成细胞细胞系HaCaT与CA、IA或MA一起孵育,并通过RT-qPCR评估编码AKR1B10(在该细胞类型中由Nrf2特异性诱导的下游因子)的mRNA的表达。CA的诱导程度最高,IA次之,且MA最低。
图5:44至46周龄C57BL/6J小鼠的提取的小鼠器官中的CA浓度。在淋巴结中检测到最高浓度,其次是肾、脾和肺。在三种衣康酸异构体中,CA是唯一可以在脑中定量的异构体,尽管其水平非常低。采用液相色谱-串联质谱法进行测量。n=4只雄性和n=6只雌性小鼠;平均值±SEM;值<LLOQ被视为缺失值。
图6:五种化合物作为hACOD1的竞争性抑制剂。在增加浓度的底物和五种抑制剂的存在下测量纯化的hACOD1的活性。将数据整体拟合成竞争性抑制的米氏方程(Michaelis-Menten equation)。抑制常数(Ki)的结果值为柠康酸(式III)38±10μM,2-苯基马来酸(式IX)60±30μM,(Z)-2-乙基丁-2-烯二酸(式VIII)235±21nM,以及环戊-1-烯-1,2-二羧酸(式X)39±2μM,以及3-甲基-环戊-1-烯-1,2-二羧酸(式XIII)335nM。
图7:柠康酸(盐/酯)(citraconate)抑制甲型流感子代病毒体的产生,但不抑制病毒RNA合成。人细胞系A549感染甲型流感病毒(H1N1/34/PR/8M;MOI=1),并测量感染后24小时细胞中的病毒RNA表达(RT-qPCR)和培养上清液中的病毒滴度(病灶形成测定)。A.病毒RNA(血凝素[HA]mRNA;RT-qPCR)。B.病毒滴度,log10刻度。C.病毒滴度,线性刻度。
图8:(A)CA和(B)柠康酸4-辛酯(均为青色)靶向人CRM1的核蛋白结合沟槽中的Cys528的潜在共价结合模式(PDB ID:6TVO)。核蛋白结合槽处的亲脂性蛋白质表面:亲脂性(绿色)、亲水性(紫色)、中性(白色)、α-螺旋(金色)。
图9:柠康酸(盐/酯)的甲基基团的乙基同系物在细胞测定中增强ACOD1抑制。将柠康酸(盐/酯)和THP1用PMA分化,并然后在不存在或存在指定浓度的柠康酸或其甲基化衍生物(Z)-2-乙基丁-2-烯二酸的情况下,用LPS/IFNγ刺激24小时。如(Winterhoff,Chen etal Metabolites 2021)中所述,通过HPLC-MS/MS测量细胞内衣康酸(盐/酯)浓度来评估ACOD1活性。IC50=抑制浓度50%;CC50=细胞毒性浓度50%;SI=选择性指数=CC50/IC50。
图10:(Z)-2-乙基丁-2-烯二酸保持抗氧化特性。用人冠状病毒229E(一种低致病性季节性毒株)感染野生型或NRF2-/-人血管内皮细胞,并在感染后24h通过流式细胞术测量线粒体ROS水平。感染的NRF2-/-细胞中的ROS水平显著升高,但通过将细胞与(Z)-2-乙基丁-2-烯二酸共孵育,ROS水平降低至未感染的WT细胞中所见的水平。
实施例
实施例1:衣康酸异构体的抗炎作用。
人单核细胞白血病细胞系THP1在补充有10%胎牛血清和2mM L-谷氨酰胺的RPMI1640培养基中生长,并然后用PMA分化成巨噬细胞表型(dTHP1)。用甲型流感病毒(H1N1)株PR8M感染2x105细胞,感染复数为1。在治疗的情况下,将细胞与化合物在指定浓度下预孵育过夜,然后在新鲜培养基中与病毒一起孵育2h,以使病毒结合并进入细胞。然后用含有指定浓度的治疗化合物的新鲜培养基替换感染培养基。感染后12h,将细胞在缓冲液中洗涤,沉淀,并提取RNA,用于随后使用引物序列通过实时定量聚合酶链反应(PCR)分析CXCL10 mRNA(编码促炎干扰素诱导的趋化因子IP-10)的表达。
如从图1可以看出的,将浓度增加的CA和异构体IA和MA加入到被甲型流感病毒感染的分化的人巨噬细胞样细胞(dTHP1)中。CA最大程度地减少了CXCL10 mRNA(编码促炎趋化因子IP-10),这表明了CA的抗炎作用。
实施例2:活性氧(ROS)的测量。
将dTHP1细胞以每孔2x105个细胞的密度接种在12孔板中,并以1的MOI用甲型流感病毒感染。感染后12h测量线粒体ROS。将细胞与含有5μM的MitoSox红(线粒体超氧化物指示剂,Invitrogen)的培养基一起孵育5min,并用PBS洗涤。然后将细胞重悬于冷PBS中,并使用BDTMLSR-II流式细胞仪通过藻红蛋白(PE)通道测量线粒体ROS。
从图2中可以看出,dTHP1细胞感染甲型流感病毒,与10mM CA、IA或MA一起孵育,并通过流式细胞术测量活性氧(ROS)。结果表明,与对照相比,CA和IA显著减少了ROS。
实施例3:磷酸化Stat蛋白的蛋白质印迹。
用甲型流感病毒(H1N1)株PR8M感染2x105个dTHP1细胞,感染复数为1。感染后12h,将细胞在缓冲液中洗涤、沉淀,并通过凝胶电泳分离蛋白质提取物并转移到尼龙膜上。使用特异性抗P-STAT1第一抗体和缀合的发色团(cromphore)作为第二抗体,通过增强的化学发光观察到对应于磷酸化Stat1蛋白的条带。
从图3中可以看出,A549和dTHP1细胞感染甲型流感病毒并用CA、IA或MA处理。当通过抗P-STA1免疫印迹评估时,所有三种异构体均降低STAT1磷酸化。已知STAT1磷酸化与炎症有关,并因此CA是减轻炎症的有效物质。
实施例4:诱导Nrf2信号传导。
永生化人角质形成细胞细胞系HaCaT在补充有30% FCS、100μg/mL青霉素/链霉素、500g/mL庆大霉素和各1% Glutamax和非必需氨基酸溶液(NEAA;GIBCO LifeTechnologies,卡尔斯鲁厄,德国)的RPMI 1640培养基(GIBCO Life Technologies,卡尔斯鲁厄,德国)中生长。用所示浓度的衣康酸(盐/酯)、中康酸(盐/酯)和柠康酸(盐/酯)处理细胞12小时。然后将细胞在缓冲液中洗涤、沉淀,并提取RNA用于随后分析AKR1B10的表达,其在此细胞系中被Nrf2信号传导特异性激活。通过RT-qPCR测定AKR1B10 mRNA表达。
从图4中可以看出,将人角质形成细胞细胞系HaCaT与CA、IA或MA一起孵育,并通过RT-qPCR评估编码AKR1B10(在该细胞类型中由Nrf2特异性诱导的下游因子)的mRNA的表达。与IA和MA两者相比,CA的诱导作用最大。
基于本文提供的数据,CA在抑制乌头酸脱羧酶1(ACOD1)活性、抑制刺激免疫应答的细胞因子诸如CXCL10的表达和/或活性、表现出抗氧化作用(减少活性氧(ROS))和抑制信号转导子和转录激活子1(STAT1)的磷酸化方面表现出出人意料和意想不到的效果。如实施例所示,尽管CA、IA和MA之间的结构相似,但与这些具有相似结构的对照物质相比,CA似乎显示出增强的效果。技术人员不会预期CA或其酯会显示这种效果,更不用说与结构相关的化合物相比具有更高的功效。
实施例5:小鼠器官中的CA浓度。
从44至46周龄的C57BL/6J小鼠获得器官并快速冷冻。在装有裂解基质A(6910,MPBiomedicals,圣安娜,加利福尼亚州,美国)的2mL FastPrep管中对冷冻器官进行称重。随后,通过加入1xPBS将样品重量调节至300mg,并加入冰冷提取试剂(1.2mL乙腈/甲醇1:1和0.1mL乙腈/甲醇/水2:2:1,含有内标物)。使用-24仪器(MP Biomedicals,圣安娜,加利福尼亚州,美国)在4℃下以6.0的速度将器官样品均质化2×30s。在运行之间,将样品再次冷却5min。随后,将样品在-20℃下冷冻24h以增强蛋白质沉淀。解冻后,将样品离心(10min,4℃,20.000g),并将1.4mL上清液小心转移到2mL反应管中,不扰动沉淀并吸取脂质层。在2mL反应管中制备代用基质中的50μL校准品等分试样,通过加入250μL 1xPBS和提取试剂(1.2mL乙腈/甲醇1:1和0.1mL乙腈/甲醇/水2:2:1,含有内标物)并在离心后转移1.4mL上清液。然后通过LC-MS/MS,使用由控制器(CBM-20A)、自动进样器(SIL-30AC)、两个泵(LC-30AD)、脱气器(DGU 20A5)和柱烘箱(CTO 20AC,Shimadzu,日本)组成的Nexera色谱系统,与QTRAP5500三重四极杆/线性离子阱质谱仪(Sciex,弗雷明汉,马萨诸塞州,美国)偶联来测量柠康酸(盐/酯)浓度。使用Analyst软件1.7(Sciex,弗雷明汉,马萨诸塞州,美国)进行数据采集和进一步量化。
基于本文提供的数据,出人意料地,在淋巴结中检测到最高浓度,其次是肾、脾和肺。在三种衣康酸异构体中,CA是唯一可以在脑中定量的异构体,尽管其水平非常低。
实施例6:柠康酸酯的合成和分析化学。
为了评估柠康酸酯是否也表现出期望的和治疗相关的效果,生成了一系列柠康酸酯用于进一步测试。
起始材料和溶剂均购自商业供应商,并且无需进一步纯化而使用。使用TLC硅胶60F254铝片监测反应进程,并通过在254nm的UV实现可视化。使用硅胶(40-63μm)进行快速色谱法。在Stuart Scientific熔点仪SMP30(Bibby Scientific,英国)上测定熔点。在具有CryoProbe Prodigy系统的Bruker Avance Neo 500MHz上在298K下记录NMR谱(1H,500MHz;13C,126MHz)。通过参照作为内标的氘化溶剂的氢化残留物(DMSO-d6,δ=2.50,39.51),将化学位移记录为以ppm为单位的δ值。如在Dionex UltiMate 3000UHPLC+聚焦/Thermo Scientific Q Exactive Focus Orbitrap LC-MS/MS系统(Thermo FisherScientific,德赖艾希,德国)上测定的,生物分析中使用的所有化合物的纯度≥95%。
鉴于游离二羧基(dicarboxlyte)的适当渗透性,我们合成了极性较低的柠康酸衍生物以潜在地改善细胞渗透性,即二甲基酯1和位置异构单辛基酯2和3(下面的方案1)。
化合物1通过使用TMS重氮甲烷对柠康酸(盐/酯)进行温和快速的甲基化来制备。在净反应中,通过在110℃下加热柠康酸酐和正辛醇4h获得单辛酯2和3。通过快速色谱法分离柠康酸单酯。值得注意的是,1-辛基(2)和4-辛基(3)异构体以几乎相等的比例形成,表明在反应条件下没有区域选择性。
方案1.柠康酸二甲酯1、柠康酸1-辛酯2和柠康酸4-辛酯3的合成。
柠康酸二甲酯(1,WAM474)
向柠康酸(130mg,1mmol)在甲苯/甲醇的混合物(9:4,13mL)中的搅拌的冰冷却溶液中小心地加入(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(于二乙醚中的2M溶液)(2mL,4mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1h。在30℃水浴中在减压下除去溶剂和挥发物。如UPLC-HRMS色谱图和NMR谱所示,获得的材料足够纯。
产率99%;黄色液体;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ6.08(s,1H),3.70(s,3H),3.64(s,3H),2.00(s,3H);13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ168.67,164.92,145.30,120.70,52.10,51.64,19.75;HRMS(ESI+)对于C7H11O4[M+H]+的计算值:159.0657,实验值:159.0651;tR=5.10min。
柠康酸1-辛酯(2,WAM476)
向10mL Pyrex压力管中的柠康酸酐(1.12g,10mmol)中加入1-辛醇(1.37g,10.5mmol)。将反应混合物在110℃下搅拌4h,然后使其冷却至室温。将混合物倒入水(50mL)中并用EtOAc(2×50mL)萃取。将有机层干燥(MgSO4),过滤,并在减压下除去溶剂。残余物包含1-和4-辛基位置异构体的混合物,将其通过快速色谱法(SiO2,石油醚40/60-EtOAc=5:1作为等度洗脱中的流动相)分离。首先洗脱1-辛酯(2),然后是4-辛基异构体(3)。
产率29%;白色固体;mp 37–38℃;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.59(br s,1H),5.93(s,1H),4.08(t,J=6.6Hz,2H),1.95(s,3H),1.58(p,J=7.0Hz,2H),1.24(m,10H),0.85(t,J=7.1Hz,3H);13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ168.62,165.89,144.35,121.84,64.69,31.30,28.68,28.67,27.85,25.39,22.16,19.88,14.03;HRMS(ESI+)对于C13H23O4[M+H]+的计算值:243.1596,实验值:243.1587;tR=6.84min。
柠康酸4-辛酯(3,WAM475)
化合物3由化合物2的相同反应获得。通过快速色谱法(SiO2,石油醚40/60-EtOAc=5:1)将其分离成更极端的分数。
产率31%;无色液体;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.03(br s,1H),5.93(s,1H),4.02(t,J=6.6Hz,2H),1.97(s,3H),1.55(p,J=7.0Hz,2H),1.24(m,10H),0.85(t,J=7.0Hz,3H);13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ169.81,164.68,146.37,119.34,64.12,31.28,28.69,28.67,28.04,25.41,22.16,20.13,14.03;HRMS(ESI+)对于C13H23O4[M+H]+的计算值:243.1596,实验值:243.1588;tR=6.85min。
初步结果表明酯1、2和3表现出与柠康酸相当的生物学特性。
实施例7:通过体外测定和CA、(Z)-2-乙基丁-2-烯二酸、2-苯基马来酸、环戊-1-
烯-1,2-二羧酸和3-甲基-环戊-1-烯-1,2-二羧酸的抑制来评估hACOD1酶活性
在无细胞测定中,CA衍生物3-甲基-环戊-1-烯-1,2-二羧酸(式XIII)显示出增加的ACOD1抑制作用,显示出与(Z)-2-乙基丁-2-烯二酸(式VIII)相当的抑制作用。以下是CA和现在4种衍生物的结构式的更新列表,以及5种化合物的ACOD1抑制测定。
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在增加浓度的底物和五种抑制剂的存在下测量纯化的hACOD1的活性。将数据整体拟合成竞争性抑制的米氏方程。
抑制常数(Ki)的结果值为柠康酸38±10μM,2-苯基马来酸60±30μM,(Z)-2-乙基丁-2-烯二酸235±21nM,以及环戊-1-烯-1,2-二羧酸39±2μM,以及3-甲基-环戊-1-烯-1,2-二羧酸335nM。
如所述制备酶(Chen,F.et al.,2019,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.116:20644-20654)。顺乌头酸(Sigma-Aldrich#A3412)、柠康酸(Acros Organics#110430050)、(Z)-2-乙基丁-2-烯二酸(Aurora Fine Chemicals#132.916.113)、2-苯基马来酸(ActivateScientific#AS113764)、环戊-1-烯-1,2-二羧酸(Activate Scientific#AS113764)和3-甲基-环戊-1-烯-1,2-二羧酸(Sigma-Aldrich#R261629)均从商业来源获得。将化合物溶解在水中,用NaOH中和并在-20℃下储存。在测定中,将125μL 0.2M磷酸钠缓冲液(pH6.5)在冰上与5μL酶、10μL抑制剂(或10μL水)和10μL底物(顺乌头酸)混合。以下酶量和底物浓度的组合用于CA:2μg酶和0.1mM底物、2μg和0.3mM、3μg和1mM、5μg和3.0/10.0mM。对于其他抑制剂,2μg酶和0.1/0.2/0.5mM底物、3μg和1.0/2.0mM、5μg和5.0/10.0mM。在37℃下孵育10min后,立即在95℃下热灭活3min。通过离心1h沉淀蛋白质沉淀。上清液用100μL 100mM H3PO4酸化。通过HPLC(Shodex Shodex RSpak DE-413柱,1mL/min 10mM H3PO4,在210nm处检测)测量衣康酸。使用GraphPad Prism 8将所得的酶速率对底物浓度的曲线与竞争性抑制的米氏方程拟合,速率=kcat·[S]/(KM·(1+[I]/Ki)+[S]),独立变量为抑制剂浓度[I]和底物浓度[S]。
实施例8:在增加浓度的底物和实施例7中的四种化合物的存在下测量hACOD1的活
性
如图6所示,在增加浓度的底物和四种抑制剂的存在下测量纯化的hACOD1的活性。将数据整体拟合成竞争性抑制的米氏方程。抑制常数(Ki)的结果值为柠康酸38±10μM,2-苯基马来酸60±30μM,(Z)-2-乙基丁-2-烯二酸235±21nM,以及环戊-1-烯-1,2-二羧酸(n=3)39±2μM。
实施例9:CA的抗病毒作用
如图所示,CA抑制甲型流感子代病毒体的产生,但不抑制病毒RNA合成。人细胞系A549感染甲型流感病毒(H1N1/34/PR/8M;MOI=1),并测量感染后24小时细胞中的病毒RNA表达(RT-qPCR)和培养上清液中的病毒滴度(病灶形成测定)。A.病毒RNA(血凝素[HA]mRNA;RT-qPCR)不受CA影响。B.CA处理后病毒滴度显著降低,log10刻度。C.病毒滴度以线性刻度显示。
实施例10:CA及衍生物与人核输出因子CRM1的对接研究。
所有计算工作均使用Molecular Operating Environment(MOE),version2020.09,Chemical Computing Group ULC,910–1010Sherbrooke St.W.Montreal,Quebec,H3A 2R7,Canada进行。
配体和蛋白质结构的制备:使用ChemDraw专业版19.0绘制柠康酸和柠康酸4-辛酯的2D结构,并将其导入MOE窗口。使用MMFF94x力场和R场溶剂化模型对化合物进行能量最小化,直至梯度达到0.001kcal mol-1然后将它们保存为mdb文件。通过数据库查看器窗口中的计算|分子|洗涤(compute|molecule|wash)命令,计算pH 7下的水性介质中化合物的主要质子化状态。人类染色体区域维持蛋白1(CRM1)与来普霉素B(leptomycin B)(PDBID:6TVO)复合的X射线晶体结构用于分子对接研究。将电势设置为Amber10:EHT,作为溶剂化的力场和R场。添加氢原子、从配体或受体中去除大于/>的水分子、校正文库错误以及结合位点的束缚能量最小化通过QuickPrep模块进行。
结构建模:在CRM1的来普霉素B结合位点中进行共价对接。选择Cys528残基作为反应位点。将1,4-迈克尔加成设为反应。放置试验设置为100个姿势,并进行诱导拟合细化。最终得分函数是GBVI/WSA dG,具有10个姿势。
结果与讨论:我们使用人核输出蛋白染色体区域维持蛋白1(CRM1)进行了共价对接研究,这是衣康酸衍生物和其他迈克尔受体的潜在抗病毒靶点。结果表明,柠康酸(盐/酯)(衣康酸(盐/酯)异构体)和柠康酸4-辛酯与CRM1的Cys528残基有效地进行迈克尔1,4-加成反应(表1和图8)。两种共价结合的化合物在其游离羧基基团与Lys537和Lys568之间建立氢键。有趣地,通过辛基链与核蛋白结合位点中的Ile521、Leu525、Met545、Phe561、Val565和Leu569之间的疏水相互作用,柠康酸4-辛酯显示出更有利的结合。
表1.柠康酸(盐/酯)(citraconate)和柠康酸4-辛酯与人CRM1的共价结合能
化合物 | hCRM1结合能分数(S)(kcal/mol) |
柠康酸(盐/酯) | -1.4至-3.0 |
柠康酸4-辛酯 | -4.6至-5.5 |
实施例11:在细胞模型中(Z)-2-乙基丁-2-烯二酸(“乙基柠康酸”)对ACOD1的抑制
增加
使用细胞模型示出了由(Z)-2-乙基丁-2-烯二酸(“乙基柠康酸”;式VIII)引起的ACOD1抑制增加的检测(也在上面的无细胞体外测定中得到证明)。从图9可以看出,当细胞毒性保持不变时,选择性指数增加。因此,柠康酸(盐/酯)的内部碳的甲基化在细胞测定中增强ACOD1抑制。将柠康酸(盐/酯)和THP1用PMA分化,并然后在不存在或存在指定浓度的柠康酸或其甲基化衍生物(Z)-2-乙基丁-2-烯二酸的情况下,用LPS/IFNγ刺激24小时。如Winterhoff,Chen等人(Metabolites 2021)中所述,通过HPLC-MS/MS测量细胞内衣康酸(盐/酯)浓度来评估ACOD1活性。
实施例12:(Z)-2-乙基丁-2-烯二酸的抗氧化特性的维持
(Z)-2-乙基丁-2-烯二酸(“乙基柠康酸”;式VIII)的抗ROS活性的维持在人冠状病毒229E(一种低致病性CoV毒株)的细胞感染的模型中显示。尽管在式VIII中的CA的甲基化明显(这种甲基化在理论上可能导致亲电性的丧失),但化合物(Z)-2-乙基丁-2-烯二酸仍保持抗氧化特性。用人冠状病毒229E(一种低致病性季节性毒株)感染野生型或NRF2-/-人血管内皮细胞,并在感染后24h通过流式细胞术测量线粒体ROS水平。感染的NRF2-/-细胞中的ROS水平显著升高,但通过将细胞与(Z)-2-乙基丁-2-烯二酸共孵育,ROS水平降低至未感染的WT细胞中所见的水平。
Claims (21)
1.柠康酸或其衍生物,用作药物的用途。
2.根据权利要求1所述用途的柠康酸或其衍生物,其是根据式VII
其中R1和R2独立地是H,C1-C12、优选C1-C8的支链或直链烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基或烷氧基基团,更优选C1-C8烷基,其中R1和/或R2任选地被卤素、烷氧基、羟基、胺或C1-C8烷基取代,其中R3和R4独立地是杂原子,优选O、S或N.
其中R5和R6独立地是H,C1-C12、优选C1-C8的支链或直链烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基或烷氧基基团,更优选C1-C4烷基或苯基,其中R5和/或R6任选地被卤素、烷氧基、羟基、胺或C1-C8烷基取代,
其中任选地,R5与R6稠合以形成环状结构,优选5元或6元结构,优选环戊烯。
3.根据权利要求1所述用途的柠康酸或其衍生物,其是根据式I
其中R1和R2独立地是H,C1-C12、优选C1-C8的支链或直链烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基或烷氧基基团,更优选C1-C8烷基,其中R1和/或R2任选地被卤素、烷氧基、羟基、胺或C1-C8烷基取代,其中R3和R4独立地是杂原子,优选O、S或N。
4.根据前述权利要求中任一项所述用途的柠康酸或其衍生物,其治疗与炎症相关的医学病症。
5.根据前述权利要求中任一项所述用途的柠康酸或其衍生物,其中,所述与炎症相关的医学病症包括慢性炎症。
6.根据前述权利要求中任一项所述用途的柠康酸或其衍生物,其中,所述与炎症相关的医学病症包括急性炎症。
7.根据前述权利要求中任一项所述用途的柠康酸或其衍生物,其中,所述与炎症相关的医学病症包括免疫麻痹。
8.根据前一项权利要求所述用途的柠康酸或其衍生物,其中,包括急性炎症的所述医学病症是肺部疾病。
9.根据前述权利要求中任一项所述用途的柠康酸或其衍生物,其中,所述与炎症相关的医学病症是病毒感染,优选流感病毒、寨卡病毒或冠状病毒感染,其中所述治疗优选抑制病毒基因组的复制。
10.根据前述权利要求中任一项所述用途的柠康酸或其衍生物,其中,所述与炎症相关的医学病症是严重急性炎症综合征,例如由感染引起的,诸如严重急性呼吸综合征(SARS)、脓毒症、感染性休克、多器官衰竭或细胞因子释放综合征。
11.根据前述权利要求中任一项所述用途的柠康酸或其衍生物,其中,所述医学病症是发热、肿瘤疾病或疼痛。
12.根据前述权利要求中任一项所述用途的柠康酸或其衍生物,其中,包括慢性炎症的所述医学病症选自由以下组成的组:心血管疾病、糖尿病、自身免疫性疾病、风湿性疾病、变态反应、关节炎、肠道疾病、银屑病、肺部疾病、移植物抗宿主病(GVHD)和移植排斥。
13.根据前述权利要求中任一项所述用途的柠康酸或其衍生物,治疗神经退行性疾病。
14.根据前述权利要求中任一项所述用途的柠康酸或其衍生物,其中,所述治疗:
a.诱导Nrf2抗炎信号通路,
b.抑制衣康酸的合成,
c.抑制乌头酸脱羧酶1(ACOD1)活性,
d.抑制刺激免疫应答的细胞因子,诸如干扰素,优选CXCL10的表达和/或活性,
e.表现出抗氧化作用(优选减少活性氧(ROS)),
f.抑制信号转导子和转录激活子1(STAT1)的磷酸化,和/或
g.与染色体区域维持蛋白1(CRM1)相互作用,其中优选地靶向CRM1的核蛋白结合沟槽中的Cys528。
15.一种根据式VII的柠康酸衍生物
其中R1和R2独立地是H,C1-C12、优选C1-C8的支链或直链烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基或烷氧基基团,更优选C1-C8烷基,其中R1和/或R2任选地被卤素、烷氧基、羟基、胺或C1-C8烷基取代,并且
其中R3和R4独立地是杂原子,优选O、S或N,并且
其中R5和R6独立地是H,C1-C12、优选C1-C8的支链或直链烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基或烷氧基基团,更优选C1-C4烷基或苯基,其中R5和/或R6任选地被卤素、烷氧基、羟基、胺或C1-C8烷基取代,
其中任选地,R5与R6稠合以形成环状结构,优选5元或6元结构,优选环戊烯,
并且其中存在以下中的至少一种:
-当R3和R4是O时,R1或R2中的至少一个不是H,
-R5是芳基,优选苯基,和/或
-R5与R6稠合以形成环状结构,优选5元或6元结构,优选环戊烯。
16.一种根据权利要求15的柠康酸衍生物,其是根据式I
其中R1和R2独立地是H,C1-C12、优选C1-C8的支链或直链烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基或烷氧基基团,更优选C1-C8烷基,其中R1和/或R2任选地被卤素、烷氧基、羟基、胺或C1-C8烷基取代,并且
其中R3和R4独立地是杂原子,优选O、S或N,并且
其中当R3和R4是O时,R1或R2中的至少一个不是H。
17.根据权利要求16所述的柠康酸衍生物,其中,所述衍生物是根据式II的柠康酸酯
其中R1和R2独立地是C1-C12、优选C1-C8的支链或直链烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基或烷氧基基团,更优选C1-C8烷基,其中R1和/或R2任选地被卤素、烷氧基、羟基、胺或C1-C8烷基取代。
18.根据权利要求15所述的柠康酸衍生物,其中,R5与R6稠合以形成5元环状结构,优选环戊烯,其中包括R5和R6的环状结构任选地被C1-C8烷基、优选C1烷基取代。
19.根据权利要求17所述的柠康酸酯,其是根据式IV(WAM474)、式V(WAM475)或式VI(WAM476)
式IV
式V
式VI
20.根据权利要求15所述的柠康酸衍生物,其是根据式VIII((Z)-2-乙基丁-2-烯二酸)、式IX(2-苯基马来酸)、式X(环戊-1-烯-1,2-二羧酸)或式XIII(3-甲基-环戊-1-烯-1,2-二羧酸)
式VIII
式IX
式X
式XIII
21.包括根据前述权利要求中任一项所述的柠康酸或其衍生物以及一种或多种药物赋形剂的药物组合物,用作治疗与炎症相关的医学病症的药物的用途。
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN117883410A (zh) * | 2024-01-22 | 2024-04-16 | 华中科技大学同济医学院附属协和医院 | 包封有mRNA及Acod1基因si-RNA的脂质体纳米颗粒及其应用 |
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2022
- 2022-04-22 CN CN202280029981.5A patent/CN117202901A/zh active Pending
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