JP2022527967A - 嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス制御因子調節剤 - Google Patents

Abstract

化合物Ｉ、重水素化誘導体、および前述の任意の薬学的に許容可能な塩が開示される。これらの化合物を使用した嚢胞性線維症を治療する方法も開示される。JPEG2022527967000213.jpg5258

Description

本出願は、２０１９年４月３日に出願された米国仮特許出願第６２／８２８，６９９号の利益を主張するものであり、その内容は、参照によりその全体が組み込まれる。

本開示は、嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス制御因子（ＣＦＴＲ）の調節因子、調節因子を含有する医薬組成物、調節因子を投与することを含む嚢胞性線維症（ＣＦ）およびＣＦＴＲ媒介性障害を治療する方法、ならびに調節因子を作製するためのプロセスを提供する。

ＣＦは、世界中で約７０，０００人の子供と成人が罹患する劣性遺伝疾患である。ＣＦの治療が向上しているにもかかわらず、治癒はない。

ＣＦ患者では、呼吸上皮において内因性に発現されるＣＦＴＲの変異は、頂端アニオン分泌の減少をもたらし、イオンおよび流体輸送における不均衡を引き起こす。結果として生じるアニオン輸送の減少は、肺における粘液蓄積および、最終的にＣＦ患者を死に至らしめる付随する微生物感染の増加に寄与する。呼吸器疾患に加えて、ＣＦ患者は、典型的には、未治療のまま放置された場合に死をもたらす胃腸の問題および膵機能不全を有する。さらに、ＣＦを有する男性の大半は不妊であり、ＣＦを有する女性では受胎能力が低下する。

ＣＦＴＲ遺伝子の配列分析により、様々な疾患を引き起こす変異が明らかになった（Ｃｕｔｔｉｎｇ，Ｇ．Ｒ．ｅｔ ａｌ．（１９９０）Ｎａｔｕｒｅ ３４６：３６６－３６９；Ｄｅａｎ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．（１９９０）Ｃｅｌｌ ６１：８６３：８７０、およびＫｅｒｅｍ，Ｂ－Ｓ．ｅｔ ａｌ．（１９８９）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４５：１０７３－１０８０；Ｋｅｒｅｍ，Ｂ－Ｓ ｅｔ ａｌ．（１９９０）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．米国 ８７：８４４７－８４５１）。今日まで、ＣＦ遺伝子中の２０００を超える変異が特定されている。ＣＦ変異は、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｅｎｅｔ．ｓｉｃｋｋｉｄｓ．ｏｎ．ｃａ／ａｐｐにある、「嚢胞性線維症変異データベース（Ｃｙｓｔｉｃ Ｆｉｂｒｏｓｉｓ Ｍｕｔａｔｉｏｎ Ｄａｔａｂａｓｅ）」に列挙されており、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。最もよく見られる疾患を引き起こす変異は、ＣＦＴＲアミノ酸配列の５０８位のフェニルアラニンの欠失であり、Ｆ５０８ｄｅｌ変異と一般的に呼称される。この変異は、嚢胞性線維症の症例の約９０％に発生し、重篤な疾患と関連している。

ＣＦＴＲ中の残基５０８の欠失は、新生タンパク質が適正に折り畳まれることを阻害する。これにより、変異型タンパク質は、小胞体（ＥＲ）から出て原形質膜へ移動することができない。結果として、膜中に存在するアニオン輸送のためのＣＦＴＲチャネルの数は、野生型ＣＦＴＲ、すなわち変異を有していないＣＦＴＲ、を発現する細胞で観察されるよりもはるかに少ない。損なわれた移動に加えて、変異は、欠損チャネルゲーティングをもたらす。合わせて、膜のチャネル数の減少、および欠損ゲーティングは、上皮を渡るアニオンおよび流体輸送の減少をもたらす。（Ｑｕｉｎｔｏｎ，Ｐ．Ｍ．（１９９０），ＦＡＳＥＢ Ｊ．４：２７０９－２７２７）。Ｆ５０８ｄｅｌ変異が原因となった欠陥のあるチャネルは、野生型ＣＦＴＲチャネルよりも機能性が低いにもかかわらず、依然として機能的である。（Ｄａｌｅｍａｎｓ ｅｔ ａｌ．（１９９１），Ｎａｔｕｒｅ Ｌｏｎｄ．３５４：５２６－５２８；Ｐａｓｙｋ ａｎｄ Ｆｏｓｋｅｔｔ（１９９５），Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２７０：１２３４７－５０）。Ｆ５０８ｄｅｌに加えて、欠陥のある輸送、合成、および／またはチャネルゲーティングをもたらすＣＦＴＲにおける他の疾患を引き起こす変異は、アニオン分泌を変化させ、疾患進行および／または重症度を緩和させるために、上方または下方制御され得る。

ＣＦＴＲは、吸収上皮細胞および分泌上皮細胞を含む様々な細胞型で発現されるｃＡＭＰ／ＡＴＰ介在性アニオンチャネルであり、それは膜にわたるアニオン流動、ならびに他のイオンチャネルおよびタンパク質の活性を制御する。上皮細胞では、ＣＦＴＲの正常な機能は、呼吸および消化器組織を含む全身の電解質輸送の維持に重要である。ＣＦＴＲは、各々が６個の膜貫通ヘリックスと、ヌクレオチド結合ドメインとを含有する、膜貫通ドメインのタンデム反復から成り立つタンパク質をコードするおよそ１４８０のアミノ酸から構成される。二つの膜貫通ドメインは、チャネル活性および細胞輸送を制御する複数のリン酸化部位を有する、大きな極性の制御（Ｒ）ドメインによって連結される。

塩化物輸送は、頂端膜上に存在するＥＮａＣおよびＣＦＴＲ、ならびにＮａ^＋－Ｋ^＋－ＡＴＰａｓｅポンプ、および細胞の側底表面上に発現されるＣｌ^－チャネルの協調活性によって起こる。管腔側からの塩化物の二次的な能動的輸送は、細胞内塩化物の蓄積につながり、これが、次いで、Ｃｌ^－チャネルを介して細胞を受動的に離れて、ベクトル輸送をもたらし得る。Ｎａ^＋／２Ｃｌ^－／Ｋ^＋共輸送体、Ｎａ^＋－Ｋ^＋－ＡＴＰａｓｅポンプ、および側底表面上の側底膜Ｋ^＋チャネル、ならびに管腔側上のＣＦＴＲの配置は、管腔側上のＣＦＴＲを介した塩化物分泌を調整する。水はそれ自体が能動的に輸送されることはおそらくないため、上皮を渡る流れは、ナトリウムおよび塩化物の総体流によって生成される小さな経上皮性浸透圧勾配に依存する。

多数のＣＦＴＲ調節化合物が最近特定されている。しかしながら、ＣＦおよび他のＣＦＴＲ媒介性疾患、特にこれらの疾患のより重篤な形態の重症度を治療または低減することができる化合物は、依然として必要である。

したがって、本開示の一態様は、ＣＦＴＲ調節化合物（１１Ｒ）－６－（２，６－ジメチルフェニル）－１１－（２－メチルプロピル）－１２－｛スピロ［２．３］ヘキサン－５－イル｝－９－オキサ－２λ^６－チア－３，５，１２，１９－テトラアザトリシクロ［１２．３．１．１４，８］ノナデカ－１（１７），４（１９），５，７，１４（１８），１５－ヘキサエン－２，２，１３－トリオン（化合物Ｉ）ならびに、その薬学的に許容可能な塩および重水素化誘導体を提供する。化合物Ｉの別の名称は、（Ｒ）－１^６－（２，６－ジメチルフェニル）－７－イソブチル－６－（スピロ［２．３］ヘキサン－５－イル）－９－オキサ－３－チア－２，６－ジアザ－１（２，４）－ピリミジナ－４（１，３）－ベンゼンアシクロノナファン－５－オン３，３－ジオキシドである。化合物Ｉは、以下の構造を有するものとして描写され得る。

例示的な化合物Ｉの重水素化誘導体には、以下の化合物が含まれる：

例示的な化合物Ｉの塩、および化合物Ｉの重水素化誘導体は、カリウム塩、ナトリウム塩、およびカルシウム塩を含む。

本開示はまた、化合物Ｉ、化合物Ｉの重水素化誘導体、および化合物Ｉまたはそれの重水素化誘導体の薬学的に許容可能な塩のうちの少なくとも一つを含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、組成物は、少なくとも一つの追加の活性医薬成分および／または少なくとも一つの担体をさらに含んでもよい。また、化合物Ｉ、化合物Ｉの重水素化誘導体、および化合物Ｉまたはそれの重水素化誘導体の薬学的に許容可能な塩のうちの少なくとも一つを投与することを含む、ＣＦＴＲ媒介性疾患ＣＦを治療する方法も開示されている。いくつかの実施形態では、方法は、任意選択的に、一つ以上の追加の活性医薬成分の投与を含み得る。いくつかの実施形態では、追加の活性医薬成分は、ＣＦＴＲ調節因子である。いくつかの実施形態では、ＣＦＴＲ調節因子は、ＣＦＴＲ増強因子およびＣＦＴＲ補正因子から選択される。

本開示はまた、それを必要とする患者に、化合物Ｉ、化合物Ｉの重水素化誘導体、および化合物Ｉまたはそれの重水素化誘導体の薬学的に許容可能な塩のうちの少なくとも一つを、（Ｒ）－１－（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル－５－イル）－Ｎ－（１－（２，３－ジヒドロキシプロピル）－６－フルオロ－２－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド（化合物ＩＩ）：

Ｎ－［２，４－ビス（１，１－ジメチルエチル）－５－ヒドロキシフェニル］－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－３－カルボキサミド（化合物ＩＩＩ）：

Ｎ－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－ヒドロキシ－４－（２－（メチル－ｄ３）プロパン－２－イル－１，１，１，３，３，３－ｄ６）フェニル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド（化合物ＩＩＩ－ｄ）：

および３－（６－（１－（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド）－３－メチルピリジン－２－イル）安息香酸（化合物ＩＶ）：

ならびに化合物ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩ－ｄ、およびＩＶの薬学的に許容可能な塩、から選択される一つ以上の化合物と組み合わせて投与することを含む、ＣＦＴＲ媒介性疾患ＣＦを治療する方法を提供する。

定義
本明細書で使用される場合、化合物Ｉの「重水素化誘導体」は、化合物Ｉと同じ化学構造を有するが、重水素原子で置換された一つ以上の水素原子を有する化合物を指す。

本明細書で使用される場合、「変異」は、ＣＦＴＲ遺伝子またはＣＦＴＲタンパク質の変異を指すことができる。「ＣＦＴＲ遺伝子変異」はＣＦＴＲ遺伝子の変異を指し、「ＣＦＴＲタンパク質変異」はＣＦＴＲタンパク質の変異を指す。概して、遺伝子欠陥もしくは変異、または遺伝子中のヌクレオチドの変化は、その遺伝子から翻訳されたＣＦＴＲタンパク質の変異、またはフレームシフトをもたらす。

用語「Ｆ５０８ｄｅｌ」は、５０８位のアミノ酸フェニルアラニンを欠く変異型ＣＦＴＲタンパク質を指す。

本明細書で使用される場合、特定の遺伝子変異について「ホモ接合性」である患者は、両方の対立遺伝子上で同じ変異を有する。

本明細書で使用される場合、特定の遺伝子変異について「ヘテロ接合性」である患者は、一方の対立遺伝子上にこの変異を有し、他方の対立遺伝子上に異なる変異を有する。

本明細書で使用される場合、用語「調節因子」は、タンパク質などの生物学的化合物の活性を増加させる化合物を指す。例えば、ＣＦＴＲ調節因子は、ＣＦＴＲの活性を増加させる化合物である。ＣＦＴＲ調節因子から生じる活性の増加には、ＣＦＴＲを補正、増強、安定化、および／または増幅する化合物が含まれるが、これらに限定されない。

本明細書で使用される場合、用語「ＣＦＴＲ補正因子」は、ＣＦＴＲの処理および輸送を促進し、細胞表面でのＣＦＴＲの量を増加させる化合物を指す。化合物Ｉ、ＩＩ、およびＩＶ、ならびにそれらの薬学的に許容可能な塩および重水素化誘導体は、ＣＦＴＲ補正因子である。

本明細書で使用される場合、用語「ＣＦＴＲ増強因子」は、細胞表面に位置するＣＦＴＲタンパク質のチャネル活性を増加させて、イオン輸送の増強をもたらす化合物を指す。化合物ＩＩＩおよびＩＩＩ－ｄは、ＣＦＴＲ増強因子である。

本明細書で使用される場合、用語「活性医薬成分」または「ＡＰＩ」は、生物学的に活性な化合物を指す。

本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容可能な塩」は、塩が非毒性である本開示の化合物の塩形態を指す。本開示の化合物の薬学的に許容可能な塩としては、好適な無機および有機の酸および塩基に由来するものが挙げられる。薬学的に許容可能な塩は、当該技術分野で周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ ａｌ．は、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６，１－１９．に、薬学的に許容可能な塩を詳細に記述している。

好適な薬学的に許容可能な塩は、例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６，１－１９．に開示されたものである。例えば、その論文の表１は、以下の薬学的に許容可能な塩を提供する：

適切な酸に由来する薬学的に許容可能な塩の非限定的な例としては、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、または過塩素酸などの無機酸で形成される塩、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、またはマロン酸などの有機酸で形成される塩、およびイオン交換などの当技術分野で使用される他の方法を使用して形成される塩が挙げられる。薬学的に許容可能な塩の非限定的な例としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、 キャムホラート（ｃａｍｐｈｏｒａｔｅ）、樟脳スルホン酸塩（ｃａｍｐｈｏｒｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタノエート、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチナート（ｐｅｃｔｉｎａｔｅ）、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバレート、プロピオン酸塩、ステアレート、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアネート、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、および吉草酸塩を含む。適切な塩基に由来する薬学的に許容可能な塩の非限定的な例としては、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、およびＮ^＋（Ｃ_１－４アルキル）_４塩が挙げられる。本開示はまた、本明細書に開示される化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化を企図する。アルカリおよびアルカリ土類金属塩の好適な非限定的な例としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウムが挙げられる。薬学的に許容される塩のさらなる非限定的な例としては、アンモニウム、第四級アンモニウム、およびハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩、およびアリールスルホン酸塩などの対イオンを使用して形成されるアミンカチオンが挙げられる。薬学的に許容可能な塩のその他の好適な非限定的な例としては、ベシル酸塩およびグルコサミン塩が挙げられる。

本明細書で使用される場合、用語「非晶質」は、それの分子の位置において、長距離秩序を有しない固体材料を指す。非晶質固体は、一般的に、分子がランダムに配置され、それにより、例えば、分子パッキングなどの明確に定義された配置がなく、かつ長距離秩序がない過冷却液体である。非晶質固体は、概して等方性であり、すなわち、すべての方向に類似の特性を示し、かつ明確な融点を有しない。例えば、非晶質材料は、それのＸ線パワー回折（ＸＲＰＤ）（Ｘ－ｒａｙ ｐｏｗｅｒ ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ）パターンに鋭い特徴的な結晶性ピークを有しない固体材料である（すなわち、ＸＲＰＤによって決定されるような結晶性ではない）。代わりに、一つまたは複数の広範なピーク（例えば、ハロ）が、それのＸＲＰＤパターンで現れる。広範なピークは、非晶質固体の特徴である。非晶質材料と結晶性材料のＸＲＰＤの比較については、ＵＳ２００４／０００６２３７を参照のこと。

用語「患者」および「対象」は互換的に使用され、ヒトを含む動物を指す。

用語「有効用量」および「有効量」は本明細書では互換的に使用され、投与されることにより所望の効果（例えば、ＣＦもしくはＣＦの症状の改善、またはＣＦの重症度もしくはＣＦの症状の低減）を生じさせる化合物のその量を指す。有効用量の正確な量は、治療の目的に依存し、公知の技術を使用して当業者によって確認可能である（例えば、Ｌｌｏｙｄ（１９９９）Ｔｈｅ Ａｒｔ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｉｎｇを参照）。

本明細書で使用される場合、用語「治療」、「治療すること」および類似のものは、概して、対象において、ＣＦもしくはそれの症状の改善、またはＣＦもしくはそれの症状の重症度の低減、またはＣＦもしくはそれの症状の発症の遅延を意味する。「治療」は、本明細書で使用される場合、対象の成長の増加、体重の増加、肺の粘液の減少、膵および／または肝機能の改善、胸部感染の減少、および／または咳または息切れの減少を含むが、これらに限定されない。これらの症状のいずれかの重症度の改善または低減は、当技術分野で公知の標準的な方法および技術に従って容易に評価することができる。

本明細書で使用される場合、「と組み合わせて」という用語は、二つ以上の化合物、薬剤、または追加の活性医薬成分を指す場合、二つ以上の化合物、薬剤、または活性医薬品成分を、互いの前に、同時に、または後に、患者へ投与することを意味する。いくつかの実施形態では、本開示の方法は、化合物Ｉ、化合物Ｉの重水素化誘導体、および化合物Ｉまたはそれの重水素化誘導体の薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも一つの化合物を、それを必要とする患者に投与することを採用し、任意選択的に、
化合物ＩＩ：

化合物ＩＩＩ：

化合物ＩＩＩ－ｄ：

および化合物ＩＶ：

ならびに化合物ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩ－ｄ、およびＩＶの薬学的に許容可能な塩、から選択される少なくとも一つの化合物を投与することを採用し得る。

化合物Ｉ、化合物Ｉの重水素化誘導体、および化合物Ｉまたはそれの重水素化誘導体の薬学的に許容可能な塩は、独立して、１日１回、１日２回、または１日３回、任意選択的に化合物ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩ－ｄ、およびＩＶ、ならびにその薬学的に許容可能な塩および重水素化誘導体のうちの一つ以上と組み合わせて投与し得る。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、化合物Ｉの重水素化誘導体、および化合物Ｉまたはそれの重水素化誘導体の薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも一つの化合物は、１日１回投与される。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、化合物Ｉの重水素化誘導体、および化合物Ｉまたはそれの重水素化誘導体の薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも一つの化合物は、１日２回、任意選択的に化合物ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩ－ｄ、ＩＶ、ならびにその薬学的に許容可能な塩および重水素化誘導体のうちの一つ以上と組み合わせて投与される。

当業者であれば、ある量の「化合物またはその薬学的に許容可能な塩」が開示されるとき、化合物の薬学的に許容可能な塩形態の量は、化合物の遊離塩基の濃度に相当する量であることを認識するであろう。本明細書中の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の開示された量は、それらの遊離塩基形態に基づくことに留意されたい。例えば、「化合物Ｉおよびその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも一つの化合物の１０ｍｇ」は、１０ｍｇの化合物Ｉと、１０ｍｇの化合物Ｉと同等の化合物Ｉの薬学的に許容可能な塩の濃度とを含む。

いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、化合物Ｉの重水素化誘導体、および化合物Ｉまたはそれの重水素化誘導体の薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも一つの化合物は、化合物ＩＩ、化合物ＩＩの重水素化誘導体、あるいは化合物ＩＩまたはそれの重水素化誘導体の薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも一つの化合物と組み合わせて投与する。

いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、化合物Ｉの重水素化誘導体、および化合物Ｉまたはそれの重水素化誘導体の薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも一つの化合物は、化合物ＩＩＩ、化合物ＩＩＩの重水素化誘導体、および化合物ＩＩＩまたはそれの重水素化誘導体の薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも一つの化合物と組み合わせて投与する。いくつかの実施形態では、化合物ＩＩＩの重水素化誘導体は、化合物ＩＩＩ－ｄである。

いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、化合物Ｉの重水素化誘導体、および化合物Ｉまたはそれの重水素化誘導体の薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも一つの化合物は、化合物ＩＶ、化合物ＩＶの重水素化誘導体、および化合物ＩＶまたはそれの重水素化誘導体の薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも一つの化合物と組み合わせて投与する。

いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、化合物Ｉの重水素化誘導体、および化合物Ｉまたはそれの重水素化誘導体の薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも一つの化合物は、化合物ＩＩ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または重水素化誘導体、および化合物ＩＩＩ、化合物ＩＩＩの重水素化誘導体、またはその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも一つの化合物と組み合わせて投与する。いくつかの実施形態では、化合物ＩＩＩの重水素化誘導体は、化合物ＩＩＩ－ｄである。

いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、および化合物Ｉの薬学的に許容可能な塩、またはそれの重水素化誘導体から選択される少なくとも一つの化合物は、化合物ＩＩＩ、化合物ＩＩＩの重水素化誘導体、およびその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも一つの化合物、ならびに化合物ＩＶ、化合物ＩＶの重水素化誘導体、およびその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも一つの化合物と組み合わせて投与する。いくつかの実施形態では、化合物ＩＩＩの重水素化誘導体は、化合物ＩＩＩ－ｄである。

化合物Ｉ、化合物Ｉの重水素化誘導体、および化合物Ｉまたはそれの重水素化誘導体の薬学的に許容可能な塩のいずれかは、化合物ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩ－ｄ、およびＩＶ、ならびにその重水素化誘導体、ならびにその薬学的に許容可能な塩のうちの一つ以上と共に、単一の医薬組成物で組み合わせることができる、または別個の医薬組成物に分けることができる。こうした医薬組成物は、１日１回、または１日に２回などの複数回、投与することができる。いくつかの実施形態では、本開示は、化合物Ｉ、化合物Ｉの重水素化誘導体、および化合物Ｉまたはそれの重水素化誘導体の薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも一つの化合物、ならびに少なくとも一つの薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物を特徴付ける。

いくつかの実施形態では、本開示は、化合物Ｉ、化合物Ｉの重水素化誘導体、および化合物Ｉまたはそれの重水素化誘導体の薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも一つの化合物、化合物ＩＩ、化合物ＩＩの重水素化誘導体、およびその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも一つの化合物、ならびに少なくとも一つの薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物を特徴付ける。

いくつかの実施形態では、本開示は、化合物Ｉ、化合物Ｉの重水素化誘導体、および化合物Ｉまたはそれの重水素化誘導体の薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも一つの化合物、化合物ＩＩＩ、化合物ＩＩＩの重水素化誘導体、およびその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも一つの化合物、ならびに少なくとも一つの薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物を特徴付ける。いくつかの実施形態では、化合物ＩＩＩの重水素化誘導体は、化合物ＩＩＩ－ｄである。

いくつかの実施形態では、本開示は、化合物Ｉ、化合物Ｉの重水素化誘導体、および化合物Ｉまたはそれの重水素化誘導体の薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも一つの化合物、化合物ＩＶ、化合物ＩＶの重水素化誘導体、およびその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも一つの化合物、ならびに少なくとも一つの薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物を特徴付ける。

いくつかの実施形態では、本開示は、（ａ）化合物Ｉ、化合物Ｉの重水素化誘導体、および化合物Ｉまたはそれの重水素化誘導体の薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも一つの化合物、（ｂ）化合物ＩＩ、およびその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも一つの化合物、（ｃ）化合物ＩＩＩ、化合物ＩＩＩ－ｄ、およびその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも一つの化合物、ならびに（ｄ）少なくとも一つの薬学的に許容可能な担体、を含む医薬組成物を特徴付ける。

いくつかの実施形態では、本開示は、（ａ）少なくとも化合物Ｉ、化合物Ｉの重水素化誘導体、および化合物Ｉまたはそれの重水素化誘導体の薬学的に許容可能な塩、（ｂ）化合物ＩＩＩ、化合物ＩＩＩ－ｄ、およびその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも一つの化合物、（ｃ）化合物ＩＶ、およびその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも一つの化合物、ならびに（ｄ）少なくとも一つの薬学的に許容可能な担体、を含む医薬組成物を特徴付ける。

任意の上述の実施形態において、または本明細書全体を通して、化合物Ｉの薬学的な塩は、カリウム塩であってもよい。任意の上述の実施形態において、または本明細書全体を通して、化合物Ｉの薬学的な塩は、ナトリウム塩であってもよい。任意の上述の実施形態において、または本明細書全体を通して、化合物Ｉの薬学的な塩は、カルシウム塩であってもよい。

任意の上述の実施形態において、または本明細書全体を通して、化合物Ｉの重水素化誘導体は、

から選択され得る。

いくつかの実施形態では、化合物Ｉの重水素化誘導体は、化合物Ｉａまたはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、化合物Ｉの重水素化誘導体は、化合物Ｉｂまたはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、化合物Ｉの重水素化誘導体は、化合物Ｉｃまたはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、化合物Ｉの重水素化誘導体は、化合物Ｉｄまたはその薬学的に許容可能な塩である。

任意の上述の実施形態は、少なくとも一つの追加の活性医薬成分を含んでもよい。いくつかの実施形態では、少なくとも一つの追加の活性医薬成分は、ＣＦＴＲ調節因子である。いくつかの実施形態では、少なくとも一つの追加の活性医薬成分は、ＣＦＴＲ補正因子である。いくつかの実施形態では、少なくとも一つの追加の活性医薬成分は、ＣＦＴＲ増強因子である。

いくつかの実施形態では、少なくとも一つの追加の活性医薬成分は、粘液溶解剤、気管支拡張剤、抗生物質、抗感染薬、および抗炎症薬から選択される。

上述のように、本明細書に開示される医薬組成物は、少なくとも一つの薬学的に許容可能な担体を含み得る。少なくとも一つの薬学的に許容可能な担体は、アジュバントおよびビヒクルから選択され得る。本明細書で使用される場合、少なくとも一つの薬学的に許容可能な担体は、所望の特定の剤形に適合するような、あらゆる溶媒、希釈剤、他の液体ビヒクル、分散補助剤、懸濁補助剤、表面活性剤、等張剤、増粘剤、乳化剤、防腐剤、固体結合剤、および潤滑剤、界面活性剤、崩壊剤、および充填剤を含む。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ ｅｄｉｔｉｏｎ，２００５，ｅｄ．Ｄ．Ｂ．Ｔｒｏｙ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，および Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ｅｄｓ．Ｊ．Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ ａｎｄ Ｊ．Ｃ．Ｂｏｙｌａｎ，１９８８－１９９９，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、ニューヨークは、医薬組成物の処方に使用する様々な担体、およびその調製のための公知の技術を開示している。任意の従来的な担体が、任意の望ましくない生物学的効果を産生することによって、または医薬組成物の任意の他の成分と有害な形で相互作用することによってなど、本開示の化合物と調和しない場合を除いて、その使用は、本開示の範囲内であることが企図される。好適な薬学的に許容可能な担体の非限定的な例としては、限定されるものではないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（ヒト血清アルブミンなど）、緩衝物質（リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、およびソルビン酸カリウムなど）、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩、および電解質（硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、および亜鉛塩など）、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリル酸、ワックス、ポリエチレン－ポリオキシプロピレン－ブロックポリマー、ウール脂肪、糖（ラクトース、グルコースおよびスクロースなど）、デンプン（トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなど）、セルロースおよびその誘導体（例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよび酢酸セルロース）、粉末トラガカント、麦芽、ゼラチン、タルク、賦形剤（カカオ脂および座薬ワックスなど）、油（ピーナッツオイル、綿実油、紅花油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油など）、グリコール（プロピレングリコールおよびポリエチレングリコールなど）、エステル（オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなど）、寒天、緩衝剤（水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなど）、アルギン酸、発熱性物質除去水、等張生理食塩水、リンゲル液、エチルアルコール、リン酸緩衝液、非毒性の適合性潤滑剤（ステアリン酸マグネシウムなど）、界面活性剤（ラウリル硫酸ナトリウムなど）、着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、 香味剤、芳香剤、防腐剤、抗酸化剤が挙げられる。

また、前述の組み合わせのいずれかを含む医薬組成物を含めた本開示の医薬組成物は、併用療法に採用され得ること、すなわち、組成物は、少なくとも一つの活性医薬成分または医療手技と同時に、その前に、またはその後に投与され得ることも理解されるであろう。化合物Ｉ、化合物Ｉの重水素化誘導体、および化合物Ｉまたはそれの重水素化誘導体の薬学的に許容可能な塩を含み、および任意選択的に、上述の組み合わせのいずれかを含む医薬組成物が、ＣＦを治療するために使用され得る。

当該技術分野で公知の任意の好適な医薬組成物が、化合物Ｉ、化合物Ｉの重水素化誘導体、および化合物Ｉまたはそれの重水素化誘導体の薬学的に許容可能な塩、化合物ＩＩ、化合物ＩＩＩ、化合物ＩＩＩ－ｄ、化合物ＩＶ、およびその薬学的に許容可能な塩のために使用され得る。化合物ＩＩおよびそれの薬学的に許容可能な塩に対するいくつかの例示的な医薬組成物は、ＷＯ２０１１／１１９９８４、ＷＯ２０１４／０１４８４１、およびＷＯ２０１５／１６０７８７に見出すことができ、それらすべては参照により本明細書に組み込まれる。化合物ＩＩＩおよびそれの薬学的に許容可能な塩に対するいくつかの例示的な医薬組成物は、ＷＯ２００７／１３４２７９、ＷＯ２０１０／０１９２３９、ＷＯ２０１１／０１９４１３、ＷＯ２０１２／０２７７３１、およびＷＯ２０１３／１３０６６９に見出すことができ、それらすべては参照により本明細書に組み込まれる。化合物ＩＩＩ－ｄおよびそれの薬学的に許容可能な塩に対するいくつかの例示的な医薬組成物は、ＷＯ２０１７／０５３４５５、およびＷＯ２０１８／０８０５９１に見出すことができる。化合物ＩＶおよびそれの薬学的に許容可能な塩に対するいくつかの例示的な医薬組成物は、ＷＯ２０１０／０３７０６６、ＷＯ２０１１／１２７２４１、ＷＯ２０１３／１１２８０４、およびＷＯ２０１４／０７１１２２に見出すことができ、それらすべては参照により本明細書に組み込まれる。

いくつかの実施形態において、医薬組成物は錠剤である。いくつかの実施形態では、錠剤は、経口投与に適している。

これらの組み合わせは、ＣＦＴＲ遺伝子の変異によって引き起こされるＣＦの治療に有用である。

ＣＦＴＲ変異は、ＣＦＴＲ量、すなわち、細胞表面におけるＣＦＴＲチャネルの数に影響を与える場合があり、またはＣＦＴＲ機能、すなわち、イオンを開放および輸送する各チャネルの機能的能力に影響を与える場合がある。ＣＦＴＲ量に影響を及ぼす変異としては、欠損合成を引き起こす変異（クラスＩ欠損）、欠損処理および輸送を引き起こす変異（クラスＩＩ欠損）、ＣＦＴＲの合成の減少を引き起こす変異（クラスＶ欠損）、およびＣＦＴＲの表面安定性を減少させる変異（クラスＶＩ欠損）が挙げられる。ＣＦＴＲ機能に影響を及ぼす変異には、欠損ゲーティングを引き起こす変異（クラスＩＩＩ欠損）および欠損コンダクタンスを引き起こす変異（クラスＩＶ欠損）が含まれる。いくつかのＣＦＴＲ変異は、複数のクラスの特徴を示す。

いくつかの実施形態では、有効量の化合物、その薬学的に許容可能な塩、または前述のいずれかの重水素化類似体、あるいは本開示の医薬組成物を、例えばヒトなどの患者に投与することであって、ここで患者はＣＦの患者である、投与することを含む、患者におけるＣＦを治療する、ＣＦの重症度の低減する、またはＣＦを対症的に治療する方法が、本明細書に開示されている。いくつかの実施形態において、患者は、Ｆ５０８ｄｅｌ／最小機能（ＭＦ）遺伝子型、Ｆ５０８ｄｅｌ／Ｆ５０８ｄｅｌ遺伝子型（Ｆ５０８ｄｅｌ変異に対してホモ接合性）、Ｆ５０８ｄｅｌ／ゲーティング遺伝子型、またはＦ５０８ｄｅｌ／残存機能（ＲＦ）遺伝子型を有する。いくつかの実施形態において、患者は、Ｆ５０８ｄｅｌ変異に対してヘテロ接合性である。

本明細書で使用される場合、「最小機能（ＭＦ）変異」は、最小限のＣＦＴＲ機能（ほとんどまたは全く機能しないＣＦＴＲタンパク質）に関連するＣＦＴＲ遺伝子変異を指し、例えば、ＣＦＴＲチャネルの開閉能力における重度の欠損に関連する変異（欠損チャネルゲーティングまたは「ゲーティング変異」として知られる）、ＣＦＴＲの細胞プロセシングおよび細胞表面への送達における重度の欠損に関連する変異、ＣＦＴＲ合成なし（または最小限）に関連する変異、およびチャネルコンダクタンスにおける重度の欠損に関連する変異を含む。

いくつかの実施形態において、患者は、一方の対立遺伝子上のＦ５０８ｄｅｌ変異、および表２から選択される他方の対立遺伝子上の変異を有する。

いくつかの実施形態では、本明細書に開示される組成物は、残存ＣＦＴＲ活性を示す特定の遺伝子型を有する患者におけるＣＦの治療、または重症度を低減するのに有用である。

いくつかの実施形態では、本明細書に開示される組成物は、特定の臨床表現型、例えば、典型的には上皮の頂端膜における残存ＣＦＴＲ活性の量と相関する軽度から中等度の臨床表現型内の患者におけるＣＦを治療する、ＣＦの重症度を低減する、またはＣＦを対症的に治療するのに有用である。そのような表現型には、膵機能不全を呈する患者が含まれる。

いくつかの実施形態では、本明細書に開示される組成物は、膵機能不全、特発性膵炎、および先天性の両側輸精管欠損、または軽度の肺疾患と診断された患者であって、残留ＣＦＴＲ活性を呈する患者を、治療する、重症度を低減する、または対症的に治療するのに有用である。

いくつかの実施形態では、本開示は、インビトロまたはインビボでアニオンチャネル活性を増強または誘導する方法に関し、当該チャネルを本明細書に開示される組成物と接触させることを含む。いくつかの実施形態では、アニオンチャネルは、塩化物チャネルまたは重炭酸塩チャネルである。いくつかの実施形態では、アニオンチャネルは、塩化物チャネルである。

必要とされる医薬組成物の正確な量は、対象の種、年齢、および全身状態、疾患の重症度、特定の薬剤、その投与方法などに応じて、対象によって変化する。本開示の化合物は、投与の容易さおよび投与量の均一性のために、単位剤形で製剤化され得る。本明細書で使用される場合、「単位剤形」という表現は、治療される患者に対して適切な物理的に別個にされた薬剤の単位を指す。しかしながら、本開示の化合物および組成物の毎日の総使用は、健全な医学的判断の範囲内で担当医によって決定されることが理解されよう。任意の特定の患者または生物に対する特定の有効用量レベルは、治療される障害および障害の重症度、用いられる特定の化合物の活性、用いられる特定の組成物、患者の年齢、体重、健康全般、性別および食事、投与時刻、投与経路、および用いられる特定の化合物の排泄速度、治療期間、用いられる特定の化合物と組み合わせた、または偶発的に一緒に使用される薬剤、ならびに同様の医学分野でよく知られている要因を含む、様々な要因に依存する。

いくつかの実施形態では、本開示はまた、前述の化合物の同位体標識誘導体を使用した治療方法を対象とし、これは、その中の一つ以上の原子が、通常自然に発生する原子の原子質量または質量数とは異なる原子質量または原子質量数を有する原子によって置換されている（同位体標識）ことを除いて、本明細書に開示されているのと同じ構造を有する。市販され、かつ本開示に好適な同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体、例えば、それぞれ^２Ｈ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、および^３６Ｃｌが挙げられる。

同位体標識化合物および塩は、多くのの有益な方法で使用することができる。これらは、医薬および／または基質組織分布アッセイなどの様々なタイプのアッセイに適している場合がある。例えば、トリチウム（^３Ｈ）－および／または炭素－１４（^１４Ｃ）－標識化合物は、比較的単純な調製および優れた検出性のため、基質組織分布アッセイなどの様々なタイプのアッセイに特に有用である。例えば、重水素（^２Ｈ）－標識したものは、非－^２Ｈ－標識化合物に対する治療上の利点の可能性を有し治療的に有用である。概して、重水素（^２Ｈ）－標識化合物および塩は、以下に記載される動的同位体効果に起因して、同位体標識されていないものと比較してより高い代謝安定性を有し得る。より高い代謝安定性は、そのままインビボでの半減期の増加またはより低い投与量へとつながり、これは望ましい場合がある。同位体標識化合物および塩は、通常、本文の実施例部分および調製部分で、非同位体標識反応物を、容易に利用可能な同位体標識反応物で置換して、合成スキームおよび関連する説明に開示された手順を実行することによって、調整され得る。

いくつかの実施形態では、同位体標識化合物および塩は、重水素標識（（^２Ｈ）－標識）のものである。いくつかの特定の実施形態では、同位体標識化合物および塩は重水素標識され、その中の一つ以上の水素原子は重水素で置換されている。化学構造では、重水素は、「^２Ｈ」または「Ｄ」と表される。

重水素標識化合物および塩は、一次動的同位体効果によって化合物の酸化的代謝を操作することができる。一次動的同位体効果は、同位体核の交換から生じる化学反応についての速度の変化であり、これは、この同位体交換後の共有結合形成に必要な基底状態エネルギーの変化によって引き起こされる。より重い同位体の交換は、通常、化学結合に対する基底状態エネルギーの低下をもたらし、それゆえ、律速的結合破壊の減少を引き起こす。結合破壊が、多生成物反応の座標に沿って鞍点領域内またはその近傍で発生する場合、生成物分布比は実質的に変更され得る。説明：重水素が、非交換可能な位置で炭素原子に結合される場合、速度差は、ｋ_Ｍ／ｋ_Ｄ＝２～７が典型的である。さらなる考察については、Ｓ．Ｌ．Ｈａｒｂｅｓｏｎ ａｎｄ Ｒ．Ｄ．Ｔｕｎｇ，Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ Ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ａｎｎ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１１，４６，４０３－４１７；ａｎｄ Ｔ．Ｇ．Ｇａｎｔ“Ｕｓｉｎｇ ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ ｉｎ ｄｒｕｇ ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ：ｌｅａｖｉｎｇ ｔｈｅ ｌａｂｅｌ ｉｎ ｔｈｅ ｄｒｕｇ”Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１４，５７，３５９５－３６１１を参照のこと。当該関連部分は、参照により独立して本明細書に組み込まれる。

本開示の化合物において、特定の同位体として特異的に指定されていない任意の原子は、その原子の任意の安定した同位体を表すことを意味する。別段の記載がない限り、位置が具体的に「Ｈ」または「水素」と指定される場合、その位置は、その天然存在度の同位体組成で水素を有すると理解される。

本開示の同位体標識化合物および塩に組み込まれた同位体（例えば、重水素）の濃度を、同位体濃縮因子によって定義してもよい。本明細書で使用される場合、「同位体濃縮因子」という用語は、指定された同位体の同位体存在度と天然存在度との間の比を意味する。いくつかの実施形態では、本開示の化合物中の置換基が重水素と表示されているならば、そのような化合物は、少なくとも３５００（各指定された重水素原子で５２．５％の重水素取り込み）、少なくとも４０００（６０％の重水素取り込み）、少なくとも４５００（６７．５％の重水素取り込み）、少なくとも５０００（７５％の重水素取り込み）、少なくとも５５００（８２．５％の重水素取り込み）、少なくとも６０００（９０％の重水素取り込み）、少なくとも６３３３．３（９５％の重水素取り込み、少なくとも６４６６．７（９７％の重水素取り込み）、少なくとも６６００（９９％の重水素取り込み）、または少なくとも６６３３．３（９９．５％の重水素取り込み）で、各指定された重水素原子についての同位体濃縮因子を有する。

治療剤を発見および開発するとき、当業者は、所望のインビトロ特性を維持しながら、薬物動態パラメータを最適化しようと試みる。薬物動態プロファイルが乏しい多くの化合物は、酸化的代謝に対して感受性であると仮定することは合理的であり得る。

当業者であれば、化合物または活性代謝物上の一つ以上の代謝的に不安定な位置の重水素化は、対応する水素類似体と比較して、生物学的活性を維持しながら一つ以上の優れたＤＭＰＫ特性の改善をもたらす可能性があることを理解するであろう。優れたＤＭＰＫ特性は、製剤の最適な吸収のための曝露、半減期、クリアランス、代謝、および／または食糧要件（ｆｏｏｄ ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ）までにも影響を与え得る。重水素化はまた、重水素化合物の他の非重水素化位置での代謝を変化させ得る。

本開示は、化合物Ｉを調製するためのプロセスであって、化合物８：

を、化合物３：

および塩基およびカップリング剤と反応させて化合物Ｉを生成することを含む、プロセスを提供する。

いくつかの実施形態では、塩基は、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドである。

いくつかの実施形態では、カップリング剤は、ＨＡＴＵである。

本開示は、化合物Ｉを調整するための代替的なプロセスであって、
ａ）化合物８および化合物３を塩基と反応させ、その後、ＨＣｌで処理して化合物９：

を生成すること、および、
ｂ）化合物９を塩基およびカップリング剤と反応させて化合物Ｉを生成すること、を含む、代替的なプロセスを提供する。

いくつかの実施形態では、工程ａ）の塩基は、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドである。

いくつかの実施形態では、工程ｂ）の塩基は、トリエチルアミンである。

いくつかの実施形態では、カップリング剤は、ＨＡＴＵである。

本開示はさらに、化合物
化合物８を調製するためのプロセスであって、
ａ）化合物７：

を、メチル３－クロロスルホニル安息香酸および第一の塩基と反応させ、その後に第二の塩基を用いて処理し、その後に反応混合物を酸で処理して化合物８を生成することを含む、プロセスを提供する。

いくつかの実施形態では、第一の塩基は、リチウムｔｅｒｔ－アモキシドである。

いくつかの実施形態では、第二の塩基は水酸化ナトリウムである。

いくつかの実施形態では、酸は、ＨＣｌである。

本開示はさらに、化合物７を調整するためのプロセスであって、化合物７・ＨＣｌ：

を、塩基で処理して化合物７を生成することを含む、プロセスを提供する。

いくつかの実施形態では、塩基は水酸化ナトリウムである。

本開示はさらに、化合物
７・ＨＣｌを調整するためのプロセスであって、化合物６：

を、ＨＣｌと反応させて化合物７・ＨＣｌを生成することを含む、プロセスを提供する。

本開示はさらに、化合物６を調整するためのプロセスであって、化合物５：

を、２，６－ジメチルフェニルボロン酸、遷移金属触媒、および塩基と反応させて、化合物６を生成することを含む、プロセスを提供する。

いくつかの実施形態では、遷移金属触媒は、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２である。

いくつかの実施形態では、塩基は炭酸セシウムである。

本開示はさらに、化合物５を調整するためのプロセスであって、化合物４：

を、Ｂｏｃ_２Ｏ、および塩基と反応させて化合物５を生成することを含む、プロセスを提供する。

いくつかの実施形態では、塩基はＤＭＡＰである。

本開示はさらに、化合物３：

を調整するためのプロセスであって、
ａ）化合物１：

を、化合物２：

および還元剤と反応させて化合物３を生成することを含む、プロセスを提供する。

いくつかの実施形態では、還元剤は、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３である。

本開示は、化合物Ｉａを調整するためのプロセスであって、化合物２０：

を、塩基およびカップリング剤と反応させて化合物Ｉａを生成することを含む、プロセスを提供する。

いくつかの実施形態では、塩基はＤＩＥＡである。

いくつかの実施形態では、カップリング剤は、ＨＡＴＵである。

本開示はさらに、化合物２０を調整するためのプロセスであって、化合物１９：

および化合物１７：

を、還元剤と反応させて化合物２０を生成することを含む、プロセスを提供する。

いくつかの実施形態では、還元剤は、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３である。

本開示はさらに、化合物１９を調整するためのプロセスであって、化合物１８：

を、ＨＣｌと反応させて化合物１９を生成することを含む、プロセスを提供する。

本開示はさらに、化合物１８を調整するためのプロセスであって、
ａ）化合物８：

を、化合物１：

および塩基と反応させることと、
ｂ）工程ａ）の生成物をＢｏｃ_２Ｏと反応させて、化合物１８を生成することと、を含む、プロセスを提供する。

いくつかの実施形態では、塩基は、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドである。

本開示は、化合物１７を調製するためのプロセスであって、化合物１６：

を、酸化剤と反応させて化合物１７を生成することを含む、プロセスを提供する。

いくつかの実施形態では、酸化剤は、ＣｒＯ_３／ピリジンである。

本開示はさらに、化合物１６を調整するためのプロセスであって、化合物１５：

を、Ｈ_２および遷移金属触媒と反応させて、化合物１６を生成することを含む、プロセスを提供する。

いくつかの実施形態では、遷移金属触媒は、炭素上のパラジウムである。

本開示はさらに、化合物１５を調整するためのプロセスであって、化合物１４：

を、還元剤と反応させて化合物１５を生成することを含む、プロセスを提供する。

いくつかの実施形態では、還元剤は、Ｚｎである。

本開示はさらに、化合物１４を調整するためのプロセスであって、
ａ）化合物１３：

を、塩化スルホニルおよび塩基と反応させることと、
ｂ）工程ａ）の生成物をヨウ化物の供給源と反応させて、化合物１４を生成することと、を含む、プロセスを提供する。

いくつかの実施形態では、塩化スルホニルは、メタンスルホニルクロリドである。

いくつかの実施形態では、ヨウ化物の供給源はヨウ化ナトリウムである。

本開示はさらに、化合物１３を調整するためのプロセスであって、化合物１２：

を、還元剤と反応させて化合物１３を生成することを含む、プロセスを提供する。

いくつかの実施形態では、還元剤は、ＬｉＡｌＤ_４である。

本開示はさらに、化合物１２を調整するためのプロセスであって、化合物１１：

を、ジアルキルマロネートおよび塩基と反応させて、化合物１２を生成することを含む、プロセスを提供する。

いくつかの実施形態では、ジアルキルマロネートは、ジイソプロピルプロパンジオエートである。

いくつかの実施形態では、塩基は水素化ナトリウムである。

本開示はさらに、化合物１１を調整するためのプロセスであって、化合物１０：

を、化合物１１に変換することを含む、プロセスを提供する。

いくつかの実施形態では、化合物１０から化合物１１への変換は、ＣＢｒ_４およびＰＰｈ_３を用いて実施される。

本開示は、化合物Ｉｂを調製するためのプロセスであって、化合物２２：

を、塩基およびカップリング剤と反応させて、化合物Ｉｂを生成することを含む、プロセスを提供する。

いくつかの実施形態では、塩基はＤＩＥＡである。

いくつかの実施形態では、カップリング剤は、ＨＡＴＵである。

本開示はさらに、化合物２２を調整するためのプロセスであって、化合物１９を化合物２１：

および還元剤と反応させて化合物２２を生成することを含む、プロセスを提供する。

いくつかの実施形態では、還元剤は、ＮａＢＤ_３ＣＮである。

本開示はさらに、化合物２１を調整するためのプロセスであって、化合物２を塩基および重水素の供給源と反応させて、化合物２１を生成するプロセスを提供する。

いくつかの実施形態では、塩基は炭酸カリウムである。

いくつかの実施形態では、重水素の供給源はＤ_２Ｏである。

本開示は、化合物Ｉｃを調製するためのプロセスであって、化合物２３：

を、塩基カップリング剤と反応させて、化合物Ｉｃを生成することを含む、プロセスを提供する。

いくつかの実施形態では、塩基はＤＩＥＡである。

いくつかの実施形態では、カップリング剤は、ＨＡＴＵである。

本開示はさらに、化合物２３を調整するためのプロセスであって、化合物１９を化合物２および還元剤と反応させて、化合物２３を生成することを含む、プロセスを提供する。

いくつかの実施形態では、還元剤は、ＮａＢＤ_３ＣＮである。

本開示はさらに、化合物Ｉｄ：

を調整するためのプロセスであって、化合物３５：

を、塩基およびカップリング剤と反応させて、化合物Ｉｄを生成することを含む、プロセスを提供する。

いくつかの実施形態では、塩基はＤＩＥＡである。

いくつかの実施形態では、カップリング剤は、ＣＯＭＵである。

本開示はさらに、化合物３５を調整するためのプロセスであって、化合物３４：

を、化合物３・ＨＣｌ：

および塩基と反応させて、化合物３５を生成することを含む、プロセスを提供する。

いくつかの実施形態では、塩基は、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドである。

本開示はさらに、化合物３４を調整するためのプロセスであって、化合物３３：

を、塩基と反応させて、化合物３４を生成することを含む、プロセスを提供する。

いくつかの実施形態では、塩基は水酸化ナトリウムである。

本開示はさらに、化合物３３を調整するためのプロセスであって、化合物３２：

を、メチル３－クロロスルホニル安息香酸および塩基と反応させて、化合物３３を生成することを含む、プロセスを提供する。

いくつかの実施形態では、塩基は、リチウムｔｅｒｔ－アモキシドである。

本開示はさらに、化合物３２を調整するためのプロセスであって、化合物３１：

を、酸と反応させて化合物３２を生成することを含む、プロセスを提供する。

いくつかの実施形態では、酸は、ＨＣｌである。

本開示はさらに、化合物３１を調整するためのプロセスであって、化合物５：

を、化合物３０：

および遷移金属触媒および塩基と反応させて、化合物３１を生成することを含む、プロセスを提供する。

いくつかの実施形態では、塩基は炭酸セシウムである。

いくつかの実施形態では、遷移金属触媒は、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２である。

本開示はさらに、３０を調整するためのプロセスであって、
ａ）化合物２９：

を、ヨウ化アリールマグネシウム誘導体（ａｒｙｌ ｍａｇｎｅｓｉｕｍ ｉｏｄｉｄｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ）に変換すること、
ｂ）工程ａ）の生成物をホウ酸トリアルキルと反応させること、および
ｃ）工程ｂ）の生成物を酸と反応させて、化合物３０を生成すること、を含む、プロセスを提供する。

いくつかの実施形態では、工程ａ）は、ＭｇおよびＩ_２を用いて実施される。

いくつかの実施形態では、ホウ酸トリアルキルは、ホウ酸トリメチルである。

いくつかの実施形態では、酸は、ＨＣｌである。

本開示はさらに、化合物２９を調整するためのプロセスであって、化合物２８：

を、還元剤と反応させて化合物２９を生成することを含む、プロセスを提供する。

いくつかの実施形態では、還元剤は、ＬｉＡｌＤ_４である。

本開示はさらに、化合物２８を調整するためのプロセスであって、化合物２７：

を、化合物２８に変換することを含む、プロセスを提供する。

いくつかの実施形態では、化合物２７から化合物２８への変換は、ＣＢｒ_４およびＰＰｈ_３を用いて実施される。

本開示はさらに、化合物２７を調整するためのプロセスであって、化合物２６：

を、還元剤と反応させて化合物２７を生成することを含む、プロセスを提供する。

いくつかの実施形態では、還元剤は、ＬｉＡｌＤ_４である。

本開示はさらに、化合物２６を調整するためのプロセスであって、化合物２５：

を、塩基およびアルキル化剤と反応させて、化合物２６を生成することを含む、プロセスを提供する。

いくつかの実施形態では、塩基は炭酸カリウムである。

いくつかの実施形態では、アルキル化剤は、ヨードメタンである。

本開示はさらに、化合物２５を調整するためのプロセスであって、化合物２４：

を、酸化剤と反応させて化合物２５を生成することを含む、プロセスを提供する。

いくつかの実施形態では、酸化剤は、過マンガン酸カリウムである。

本開示はさらに、化合物３・ＨＣｌを調整するためのプロセスであって、化合物３をＨＣｌで処理して化合物３・ＨＣｌを生成することを含む、プロセスを提供する。

本開示の例示的実施形態には、以下が含まれる。
１．化合物Ｉ：

化合物Ｉの重水素化誘導体、およびその薬学的に許容可能な塩、から選択される化合物。
２．化合物が化合物Ｉである、実施形態１に記載の化合物。
３．化合物Ｉの重水素化誘導体が、
化合物Ｉａ：

化合物Ｉｂ：

化合物Ｉｃ：

化合物Ｉｄ：

および、その薬学的に許容可能な塩から選択される、実施形態１に記載の化合物。
４．化合物が、カリウム塩である、実施形態１または２に記載の化合物。
５．化合物がナトリウム塩である、実施形態１または２に記載の化合物。
６．化合物がカルシウム塩である、実施形態１または２に記載の化合物。
７．有効量の実施形態１～６のいずれか一つに記載の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、ＣＦＴＲ媒介性障害を治療する方法。
８．ＣＦＴＲ媒介性障害は、ＣＦである、実施形態７に記載の方法。
９．化合物が、化合物Ｉまたはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態７に記載の方法。
１０．
化合物ＩＩ：

化合物ＩＩＩ：

化合物ＩＩＩ－ｄ：

および化合物ＩＶ：

ならびに化合物ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩ－ｄ、およびＩＶの薬学的に許容可能な塩、から選択される一つ以上の化合物を投与することをさらに含む、実施形態７～９のいずれか一つに記載の方法。
１１．化合物Ｉおよび化合物ＩＩＩまたは化合物ＩＩＩ－ｄを投与することを含む、実施形態１０に記載の方法。
１２．化合物Ｉ、化合物ＩＩ、および化合物ＩＩＩまたは化合物ＩＩＩ－ｄを投与することを含む、実施形態１０に記載の方法。
１３．化合物Ｉを調製するためのプロセスであって、化合物８：

を、化合物３：

と反応させて化合物Ｉを生成することを含む、プロセス。
１４．化合物Ｉを調製するためのプロセスであって、
ａ）化合物８を化合物３と反応させ、その後、ＨＣｌで処理して化合物９：

を生成すること、および
ｂ）化合物９を化合物Ｉに変換すること、を含む、プロセス。
１５．化合物８が、
ａ）化合物７：

を、メチル３－クロロスルホニル安息香酸および第一の塩基と反応させること、
ｂ）第二の塩基を用いた処理、および
ｃ）反応混合物をＨＣｌで処理して、化合物８を生成すること、によって調整される、実施形態１３または１４に記載のプロセス。
１６．化合物７が、化合物７・ＨＣｌ：

を、化合物７に変換することによって調整される、実施形態１５に記載のプロセス。
１７．化合物７・ＨＣｌが、化合物６：

を、化合物７・ＨＣｌへ変換することによって調整される、実施形態１６に記載のプロセス。
１８．化合物６が、化合物５：

を、２，６－ジメチルフェニルボロン酸と反応させて化合物６を生成することによって調整される、実施形態１７に記載のプロセス。
１９．化合物５が、化合物４：

を、化合物５に変換することによって調整される、実施形態１８に記載のプロセス。
２０．化合物３：

が、化合物１：

を、化合物２：

と反応させて化合物３を生成することによって調整される、実施形態１３または１４に記載のプロセス。
２１．化合物Ｉａを調製するためのプロセスであって、化合物２０：

を、化合物Ｉａに変換することを含む、プロセス。
２２．化合物２０が、化合物１９：

および化合物１７：

を反応させて、化合物２０を生成することによって生成される、実施形態２１に記載のプロセス。
２３．化合物１９が、化合物１８：

を、化合物１９に変換することによって調整される、実施形態２２に記載のプロセス。
２４．化合物１８が、
ａ）化合物８を化合物１：

と反応させることと、
ｂ）工程ａ）の生成物を化合物１８に変換することと、によって調整される、実施形態２３に記載のプロセス。
２５．化合物１７が、化合物１６：

を、化合物１７に変換することによって調整される、実施形態２２に記載のプロセス。
２６．化合物１６が、化合物１５：

を、化合物１６に変換することによって調整される、実施形態２５に記載のプロセス。
２７．化合物１５が、化合物１４：

を、化合物１５に変換することによって調整される、実施形態２６に記載のプロセス。
２８．化合物１４が、化合物１３：

を、化合物１４に変換することによって調整される、実施形２７に記載のプロセス。
２９．化合物１３が、化合物１２：

を、化合物１３に変換することによって調整される、実施形態２８に記載のプロセス。
３０．化合物１２が、化合物１１：

を、ジイソプロピルプロパンジオエートと反応させて化合物１２を形成することによって調整される、実施形態２９に記載のプロセス。
３１．化合物１１が、化合物１０：

を、化合物１１に変換することによって調整される、実施形態３０に記載のプロセス。
３２．化合物Ｉｂを調製するためのプロセスであって、化合物２２：

を、化合物Ｉｂに変換することを含む、プロセス。
３３．化合物２２が、化合物１９を化合物２１：

と反応させて化合物２２を生成することによって調整される、実施形態３２に記載のプロセス。
３４．化合物２１が、化合物２を化合物２１に変換することによって調整される、実施形態３３に記載のプロセス。
３５．化合物Ｉｃを調製するためのプロセスであって、化合物２３：

を、化合物Ｉｃに変換することを含む、プロセス。
３６．化合物２３が、化合物１９を化合物２と反応させて化合物２３を生成することによって調整される、実施形態３５に記載のプロセス。
３７．化合物Ｉｄ：

を調製するためのプロセスであって、化合物３５：

を、化合物Ｉｄに変換することを含む、プロセス。
３８．化合物３５が、化合物３４：

を、化合物３・ＨＣｌ：

と反応させて化合物３５を生成することによって調整される、実施形態３７に記載のプロセス。
３９．化合物３４が、化合物３３：

を、化合物３４に変換することによって調整される、実施形態３８に記載のプロセス。
４０．化合物３３が、化合物３２：

を、メチル３－クロロスルホニル安息香酸と反応させて、化合物３３を生成することによって調整される、実施形態３９に記載のプロセス。
４１．化合物３２が、化合物３１：

を、化合物３２に変換することによって調整される、実施形態４０に記載のプロセス。
４２．化合物３１が、化合物５：

を、化合物３０：

と反応させて化合物３１を生成することによって調整される、実施形態４１に記載のプロセス。
４３．化合物３０が、化合物２９：

を、化合物３０に変換することによって調整される、実施形態４２に記載のプロセス。
４４．化合物２９が、化合物２８：

を、化合物２９に変換することによって調整される、実施形態４３に記載のプロセス。
４５．化合物２８が、化合物２７：

を、化合物２８に変換することによって調整される、実施形態４４に記載のプロセス。
４６．化合物２７が、化合物２６：

を、化合物２７に変換することによって調整される、実施形態４５に記載のプロセス。
４７．化合物２６が、化合物２５：

を、化合物２６に変換することによって調整される、実施形態４６に記載のプロセス。
４８．化合物２５が、化合物２４：

を、化合物２５に変換することによって調整される、実施形態４７に記載のプロセス。
４９．化合物３・ＨＣｌが、化合物３をＨＣｌで処理して化合物３・ＨＣｌを生成することによって調整される、実施形態３８に記載のプロセス。

略語
Ｂｏｃ無水物（（Ｂｏｃ）_２Ｏ）：ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカルボネート
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＩＥＡ（ＤＩＰＥＡ）：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ：４－ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＨＡＴＵ：１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート
ＣＯＭＵ：（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ－モルホリノ－カルベニウムヘキサフルオロホスフェート
ＭｅＯＨ：メタノール
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２：［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
ＭｅＴＨＦ：２－メチルテトラヒドロフラン
一般的なＵＰＬＣ／ＨＰＬＣ分析方法
ＬＣ法Ａ：ウォーターズ（ｐｎ：１８６００２３５０）製のアクイティ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ_１８カラム（５０×２．１ｍｍ、１．７μｍ粒子）を使用した分析的な逆相ＵＰＬＣ、および１～９９％移動相Ｂから３．０分間にわたり実行される二元勾配。移動相Ａ＝Ｈ_２Ｏ（０．０５％のＣＦ_３ＣＯ_２Ｈ）。移動相Ｂ＝ＣＨ_３ＣＮ（０．０３５％ＣＦ_３ＣＯ_２Ｈ）。流速＝１．２ｍＬ／分、注入量＝１．５μＬ、およびカラム温度＝６０℃。

ＬＣ法Ｂ：メルク ミリポア クロモリス スピードロッド Ｃ_１８カラム（５０×４．６ｍｍ）、および５～１００％移動相Ｂから６分間にわたり実行される二元勾配。移動相Ａ＝水（０．１％のＣＦ_３ＣＯ_２Ｈ）。移動相Ｂ＝アセトニトリル（０．１％のＣＦ_３ＣＯ_２Ｈ）。

ＬＣ法Ｃ：メルク ミリポア クロモリス スピードロッド Ｃ_１８カラム（５０×４．６ｍｍ）、および５～１００％移動相Ｂから１２分間にわたり実行される二元勾配。移動相Ａ＝水（０．１％のＣＦ_３ＣＯ_２Ｈ）。移動相Ｂ＝アセトニトリル（０．１％のＣＦ_３ＣＯ_２Ｈ）。
実施例１：（１１Ｒ）－６－（２，６－ジメチルフェニル）－１１－（２－メチルプロピル）－１２－｛スピロ［２．３］ヘキサン－５－イル｝－９－オキサ－２λ^６－チア－３，５，１２，１９－テトラアザトリシクロ［１２．３．１．１４，８］ノナデカ－１（１７），４（１９），５，７，１４（１８），１５－ヘキサエン－２，２，１３－トリオン（化合物Ｉ）の合成

（２Ｒ）－４－メチル－２－（スピロ［２．３］ヘキサン－５－イルアミノ）ペンタン－１－オール（３）の合成

ジクロロエタン（ＤＣＥ）（１．５Ｌ）中のスピロ［２．３］ヘキサン－５－オン（１００ｇ、１．０４０ｍｏｌ）および（２Ｒ）－２－アミノ－４－メチル－ペンタン－１－オール（１２３．５ｇ、１．０５４ｍｏｌ）の混合物を、周囲温度で１時間攪拌した。混合物に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２２８ｇ、１．０７６ｍｏｌ）を少量ずつ加えた。混合物を、周囲温度で１８時間攪拌した。反応混合物を、ｐＨが約１になるまでＨＣｌ（２Ｍの１．１Ｌ、２．２００ｍｏｌ）で希釈した。水相を分離し、有機相をＨＣｌ（２Ｍの６００ｍＬ、１．２００ｍｏｌ）で抽出した。有機相を分離し、水層をＮａＯＨ（５０％ｗ／ｗの５５０ｇ、６．８７５ｍｏｌ）で塩基性化して、約ｐＨ１２の溶液を得た。混合物を、ＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で２Ｘで抽出し、合わせた有機相を、塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥して、濾過し、真空中で濃縮して、透明な油として（２Ｒ）－４－メチル－２－（スピロ［２．３］ヘキサン－５－イルアミノ）ペンタン－１－オール（１６０．７ｇ、７８％）を得た。さらなる精製を行うことなく使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算１９７．１７７９６、実測値１９８．２（Ｍ＋１）^＋、保持時間：０．５４分（ＬＣ法Ａ）。

ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－（４，６－ジクロロ－ピリミジン－２－イル）カルバメート（５）の合成

ＤＣＭ（２．１Ｌ）中の４，６－ジクロロピリミジン－２－アミン（３００ｇ、１．８２９ｍｏｌ）の溶液に、（Ｂｏｃ）_２Ｏ（８３８ｇ、３．８４０ｍｏｌ）を加え、続いてＤＭＡＰ（５．６ｇ、４５．８４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、周囲温度で６時間攪拌した。追加のＤＭＡＰ（５．６ｇ、４５．８４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を周囲温度で２４時間攪拌し続けた。混合物を、水（２．１Ｌ）で希釈し、有機相を分離した。有機相を、水（２．１Ｌ）、２．１Ｌの塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、セライトで濾過し、真空中で濃縮して、スラリー中にシルトを有する淡オレンジ色の油を得た。混合物を、約５００ｍＬのヘプタンで希釈し、Ｍフィルターを使用して濾過した。沈殿物（出発材料）を、２５０ｍＬのヘプタンで洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、濃厚なオレンジ色の油を得、これを以前の実験から固体で播種し、放置下で結晶化して、淡オレンジ色の硬質固体としてｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－（４，６－ジクロロピリミジン－２－イル）カルバメート（６４５ｇ、９７％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．０７（ｓ，１Ｈ），１．４４（ｓ，１８Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算３６３．０７５２６、実測値３６４．１（Ｍ＋１）^＋、保持時間：２．１２分（ＬＣ法Ａ）。

ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［４－クロロ－６－（２，６－ジメチル－フェニル）ピリミジン－２－イル］カルバメート（６）の合成

すべての溶媒は、使用前に脱気された。ＤＭＥ（７０４ｍＬ）および水（１７６ｍＬ）中の（２，６－ジメチルフェニル）ボロン酸（約３６．２４ｇ、２４１．６ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（約１９６．８ｇ、６０４．０ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－（４，６－ジクロロピリミジン－２－イル）カルバメート（８８ｇ、２４１．６ｍｍｏｌ）のスラリーに添加した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（約８．８３９ｇ、１２．０８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、Ｎ_２下で８０℃（還流）で１時間激しく攪拌した（出発材料が残っていない）。反応物を周囲温度まで冷却し、水（７０４ｍＬ）で希釈した。水相を分離し、ＥｔＯＡｃ（７０４ｍＬ）で抽出した。有機相を、７００ｍＬの塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過して、真空中で濃縮した。粗生成物を、０～３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する１５００ｇのシリカゲルカラム上でクロマトグラフした。生成物画分（１５％ＥｔＯＡｃで溶出される）を組み合わせ、真空中で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］カルバメート（８１．３ｇ、７８％）を透明の油として得て、放置下で結晶化した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ７．８８（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－７．１６（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｓ，６Ｈ），１．３８（ｓ，１８Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算４３３．１７６８２、実測値４３４．１（Ｍ＋１）^＋、保持時間：２．３２分（ＬＣ法Ａ）。

４－クロロ－６（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－アミン（塩酸塩）（７・ＨＣｌ）の合成

ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］カルバメート（５１４．８ｇ、９１５．９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４Ｌ）中に溶解した。ｐ－ジオキサン（１Ｌ、４ｍｏｌ）中の塩化水素を加え、混合物を周囲温度で一晩攪拌した。得られた沈殿物を真空濾過により収集し、真空中で乾燥させて、白色固体（２１３．５ｇ、８２％）として４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－アミン塩酸塩（２１３．５ｇ、６４％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ７．４５－６．９１（ｍ，３Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），２．０８（ｓ，６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算２３３．０７２、実測値２３４．１（Ｍ＋１）^＋、保持時間：２．１分（ＬＣ法Ｃ）。

４－クロロ－６（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－アミン（７）の合成

４－クロロ－６（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－アミン（塩酸塩）（１６６ｇ、６１４．５ｍｍｏｌ）および４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－アミン（塩酸塩）（３０ｇ、１１１．０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２．５Ｌ）中に懸濁し、ＮａＯＨ（１Ｍの７２５ｍＬ、７２５．０ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で１時間攪拌した。混合物を分取ロートに移し、一晩放置した。ＤＣＭ相を分離し、不溶性材料を有する水相を、ＤＣＭ（２×５００ｍｌ）でさらに２回抽出した。合わせた褐色ＤＣＭ相を、硫酸マグネシウムおよび炭で１時間攪拌し、濾過し、黄色溶液を約５００ｍＬの量まで濃縮した。溶液をヘプタン（７５０ｍＬ）で希釈し、６０℃で減圧下でＤＣＭを除去して、クリーム懸濁液を得た。それを周囲温度で１時間攪拌し、濾過し、冷たいヘプタンで洗浄し、乾燥して、４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－アミン（１５７ｇ、９１％）をクリーム固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ７．２８－７．１４（ｍ，３Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），２．０６（ｓ，６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算２３３．０７１９８、実測値２３４．０（Ｍ＋１）^＋、保持時間：１．４５分（ＬＣ法Ａ）。

３－［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（８）の合成

４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－アミン（２３５ｇ、９８５．５ｍｍｏｌ）をＭｅＴＨＦ（２．３Ｌ）中に溶解し、攪拌および窒素下で氷浴中で冷却した。冷たい溶液に、メチル３－クロロスルホニル安息香酸（３４７ｇ、１．４７９ｍｏｌ）を一部加え（わずかに吸熱性であるように見える）、冷たい淡黄色溶液に、２－メチル－ブタン－２－オール（リチウム塩）の溶液（３．１Ｍの８７５ｍＬ、２．７１２ｍｏｌ）（ヘプタン中）を１．２５時間かけて滴加した（発熱、０℃～１０℃の内部温度）。氷浴を除去し、緑色がかった溶液を周囲温度で４時間攪拌した。緑色がかった溶液に、冷たいＨＣｌ（１．５Ｍの２Ｌ、３．０００ｍｏｌ）を添加し、相を分離し、有機相を水（１Ｌ）で１回、および塩水（５００ｍＬ）で１回洗浄した。水相を、ＭｅＴＨＦ（３５０ｍＬ）で１回逆抽出し、有機相を組み合わせた。このメチル３－［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸の黄色のＭｅＴＨＦ溶液（ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算４３１．０７０６５、実測値４３２．０（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．８１分）を、ＮａＯＨ（２Ｍの２．３Ｌ、４．６００ｍｏｌ）で処理し、周囲温度で１時間攪拌した。相を分離し、ＮａＯＨ相をＭｅＴＨＦ（２×５００ｍＬ）で２回洗浄し、合わせた有機相を２Ｍ ＮａＯＨ（１×２５０ｍＬ）で１回抽出した。

合わせたＮａＯＨ相を組み合わせて、氷浴中で攪拌し、１０～２０℃の内部温度を維持しながら、ＨＣｌ（３６％ｗ／ｗの４１６ｍＬ、４．９２９ｍｏｌ）の添加によりゆっくりと酸性化した。添加の終了時に（ｐＨ約５～６）、固体クエン酸を添加することによって、最終ｐＨを２～３に調整した。形成された黄色粘着性懸濁液を、周囲温度で一晩攪拌して、クリーム状のクリスプな懸濁液を得た。固体を濾過により収集し、大量の水で洗浄し、３時間吸引乾燥した。固体を、４５～５０℃の窒素リークによる減圧下で１２０時間、乾燥させた。３－［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（３９５ｇ、９６％）を、オフホワイト固体として単離した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １３．４４（ｓ，１Ｈ），１２．４６（ｓ，１Ｈ），８．４８－８．３９（ｍ，１Ｈ），８．２５－８．１５（ｍ，１Ｈ），８．１５－８．０８（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．２８－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．８４（ｓ，６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算４１７．０５５、実測値４１８．０（Ｍ＋１）^＋、保持時間：１．５６分。（ＬＣ法Ａ）

（１１Ｒ）－６－（２，６－ジメチルフェニル）－１１－（２－メチルプロピル）－１２－｛スピロ［２．３］ヘキサン－５－イル｝－９－オキサ－２λ^６－チア－３，５，１２，１９－テトラアザトリシクロ［１２．３．１．１４，８］－ノナデカ－１（１７），４（１９），５，７，１４（１８），１５－ヘキサエン－２，２，１３－トリオン（化合物Ｉ）の合成

（２Ｒ）－４－メチル－２－（スピロ［２．３］ヘキサン－５－イルアミノ）ペンタン－１－オール（１．４２ｇ、７．１９７ｍｍｏｌ）、３－［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（３．０７７ｇ、７．２０９ｍｍｏｌ）、およびナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２．７３１ｇ、２８．４２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中で組み合わせ、周囲温度で１時間攪拌した（わずかな発熱線）。１時間後、反応混合物を、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のＨＡＴＵ（５．４３６ｇ、１４．３０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に滴加した。反応物を、周囲温度でさらに１６時間攪拌した。反応物を蒸発させ油状にした。得られた油を、酢酸エチル（１００ｍＬ）と１ＭのＨＣｌ溶液（１００ｍＬ）との間で分配した。有機物を分離し、追加の１ＭのＨＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。

粗生成物を、ヘキサン中０～８０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、非晶質（１１Ｒ）－６－（２，６－ジメチルフェニル）－１１－（２－メチルプロピル）－１２－｛スピロ［２．３］ヘキサン－５－イル｝－９－オキサ－２λ^６－チア－３，５，１２，１９－テトラアザトリシクロ［１２．３．１．１４，８］ノナデカ－１（１７），４（１９），５，７，１４（１８），１５－ヘキサエン－２，２，１３－トリオン（１．７３ｇ，４２％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １３．０７（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），７．９６－７．８５（ｍ，１Ｈ），７．７７－７．６０（ｍ，２Ｈ），７．３０－７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），５．１２（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｐ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７８－３．６６（ｍ，１Ｈ），３．３１－３．２２（ｍ，２Ｈ），２．２３－１．８３（ｍ，８Ｈ），１．７２－１．６０（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｓ，１Ｈ），１．２０－１．１０（ｍ，１Ｈ），０．７３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．５６－０．４１（ｍ，４Ｈ），０．２１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算５６０．２４５７、実測値５６１．４（Ｍ＋１）^＋、保持時間：２．０１分（ＬＣ法Ａ）。
化合物Ｉの代替的合成
３－［［４－（２，６－ジメチルフェニル）－６－［（２Ｒ）－４－メチル－２－（スピロ［２．３］ヘキサン－５－イルアミノ）ペントキシ］ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（塩酸塩）（９）の合成

ＭｅＴＨＦ（７００ｍＬ）中の（２Ｒ）－４－メチル－２－（スピロ［２．３］ヘキサン－５－イルアミノ）ペンタン－１－オール（５２．２６ｇ、２６４．９ｍｍｏｌ）および３－［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（１０３ｇ、２４２．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（９３．４ｇ、９７１．９ｍｍｏｌ）を、反応温度＜４０℃を維持しながら少量ずつ添加した。添加は発熱性であり、反応温度は、氷水浴および塩基の添加速度を使用して制御された。反応物を、周囲温度で２時間攪拌した。反応物を、ＨＣｌ（１Ｍの１．２Ｌ、１．２００ｍｏｌ）の低速添加でクエンチし、５分間攪拌した。混合物を、ＭｅＴＨＦを使用して分取ロートに移した。水相を分離し、２５０ｍＬのＭｅＴＨＦで抽出した。合わせた有機相を、５００ｍＬの塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥して、濾過し、真空中で濃縮した。淡黄色の固体を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）でスラリー化し、１時間攪拌した。固体を、Ｍフリットを使用して収集し、１０ｍＬのＥｔＯＡｃで３Ｘ洗浄した。オフホワイト固体を、空気乾燥し、真空中で２０時間乾燥させて、３－［［４－（２，６－ジメチルフェニル）－６－［（２Ｒ）－４－メチル－２－（スピロ［２．３］ヘキサン－５－イルアミノ）ペントキシ］ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（塩酸塩）（１２０ｇ、７６％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算５７８．２５６３、実測値５７９．２（Ｍ＋１）^＋、保持時間：１．０２分。（ＬＣ法Ａ）

（１１Ｒ）－６－（２，６－ジメチルフェニル）－１１－（２－メチルプロピル）－１２－｛スピロ［２．３］ヘキサン－５－イル｝－９－オキサ－２λ^６－チア－３，５，１２，１９－テトラアザトリシクロ［１２．３．１．１４，８］ノナデカ－１（１７），４（１９），５，７，１４（１８），１５－ヘキサエン－２，２，１３－トリオン（化合物Ｉ）の合成

３－［［４－（２，６－ジメチルフェニル）－６－［（２Ｒ）－４－メチル－２－（スピロ［２．３］ヘキサン－５－イルアミノ）ペントキシ］ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（塩酸塩）（４．４１ｇ、７．１６９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２．８０ｇ、７．３６４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）中で組み合わせ、トリエチルアミン（３．０ｍＬ、２１．５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、周囲温度で５時間攪拌した。反応混合物を、水（１５０ｍＬ）およびＨＣｌ（１Ｍの３５ｍＬ、３５．００ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に注いだ。混合物を２０分間攪拌し、得られた白色固体を濾過により収集した。固体を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、１ＭのＨＣｌ（１００ｍＬ）、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。粗生成物を、ヘキサン中０～７０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、非晶質（１１Ｒ）－６－（２，６－ジメチルフェニル）－１１－（２－メチルプロピル）－１２－｛スピロ［２．３］ヘキサン－５－イル｝－９－オキサ－２λ^６－チア－３，５，１２，１９－テトラアザトリシクロ［１２．３．１．１４，８］ノナデカ－１（１７），４（１９），５，７，１４（１８），１５－ヘキサエン－２，２，１３－トリオン（２．９４ｇ，７３％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １３．０７（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ），７．６８（ｂｒｏａｄ ｓ，２Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），５．１２（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｐ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７９－３．６５（ｍ，１Ｈ），３．３１－３．２２（ｍ，２Ｈ），２．２１－１．８４（ｍ，８Ｈ），１．７２－１．６１（ｍ，１Ｈ），１．３６－１．２３（ｍ，１Ｈ），１．２１－１．１０（ｍ，１Ｈ），０．７３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．５５－０．４１（ｍ，４Ｈ），０．２１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算５６０．２４５７、実測値５６１．５（Ｍ＋１）^＋、保持時間：２．０２分（ＬＣ法Ａ）。

化合物Ｉの塩を、以下の実施例に従って調製した。
実施例２：化合物Ｉのカリウム塩の合成

（１１Ｒ）－６－（２，６－ジメチルフェニル）－１１－（２－メチルプロピル）－１２－｛スピロ［２．３］ヘキサン－５－イル｝－９－オキサ－２λ^６－チア－３，５，１２，１９－テトラアザトリシクロ［１２．３．１．１４，８］ノナデカ－１（１７），４（１９），５，７，１４（１８），１５－ヘキサエン－２，２，１３－トリオン（２ｇ、３．４４８ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ ｍＬ）に溶解し、攪拌下でＫＯＨ（０．５ Ｍの６．８９６ ｍＬ、３．４４８ ｍｍｏｌ）（メタノール中）でゆっくりと処理した。透明な溶液を、周囲温度で１時間攪拌し、蒸発させて、ガラスを得て、窒素リークを有するハウスバキューム下で５０～５５℃で１６時間乾燥させて、非晶質（１１Ｒ）－６－（２，６－ジメチルフェニル）－１１－（２－メチルプロピル）－１２－｛スピロ［２．３］ヘキサン－５－イル｝－９－オキサ－２λ^６－チア－３，５，１２，１９－テトラアザトリシクロ［１２，３．１．１４，８］－ノナデカ－１（１７），４（１９），５，７，１４（１８），１５－ヘキサエン－２，２，１３－トリオン（カリウムイオン）（２．０３３ｇ、９８％）をオフホワイト固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．４０（ｓ，１Ｈ），７．８２－７．７４（ｍ，１Ｈ），７．５３－７．４６（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），５．７８（ｓ，１Ｈ），５．０９（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｐ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｄｑ，Ｊ＝１１．１，７．３，５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｄｔ，Ｊ＝１４．５，９．３Ｈｚ，２Ｈ），２．０７（ｄｔ，Ｊ＝２４．５，９．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９６（ｓ，６Ｈ），１．５８（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．０，１０．９，２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．２９（ｄｄｔ，Ｊ＝１３．３，６．９，２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．１７（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．７，１０．６，２．９Ｈｚ，１Ｈ），０．７１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，５．６Ｈｚ，２Ｈ），０．５０－０．４０（ｍ，２Ｈ），０．２１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。

実施例３：化合物Ｉのナトリウム塩の合成

（１１Ｒ）－６－（２，６－ジメチルフェニル）－１１－（２－メチルプロピル）－１２－｛スピロ［２．３］ヘキサン－５－イル｝－９－オキサ－２λ^６－チア－３，５，１２，１９－テトラアザトリシクロ［１２．３．１．１４，８］ノナデカ－１（１７），４（１９），５，７，１４（１８），１５－ヘキサエン－２，２，１３－トリオン（２ｇ、３．４４８ｍｍｏｌ）を水（２５ｍＬ）に懸濁し、攪拌下でＮａＯＨ（１Ｍの３．４４８ｍＬ、３．４４８ｍｍｏｌ）でゆっくりと処理した。懸濁液を、周囲温度で１．２５時間攪拌し、濁った溶液を得た。濁った溶液を、シリンジフィルター（０．２μｍ）で透明に濾過し、透明の無色の濾液を２日間凍結乾燥して、非晶質（１１Ｒ）－６－（２，６－ジメチルフェニル）－１１－（２－メチルプロピル）－１２－｛スピロ［２．３］ヘキサン－５－イル｝－９－オキサ－２λ^６－チア－３，５，１２，１９－テトラアザトリシクロ［１２．３．１．１４，８］ノナデカ－１（１７），４（１９），５，７，１４（１８），１５－ヘキサエン－２，２，１３－トリオン（ナトリウム塩）（２ｇ、９９％）を、無色のふわふわした（ｆｌｕｆｆｙ）固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．４０（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄｄｄ，Ｊ＝５．６，３．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５２－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），５．７７（ｓ，１Ｈ），５．０９（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｐ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｄｑ，Ｊ＝１１．３，７．５，５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｄｔ，Ｊ＝１４．５，９．３Ｈｚ，２Ｈ），２．０７（ｄｔ，Ｊ＝２４．７，９．３Ｈｚ，２Ｈ），１．９６（ｓ，６Ｈ），１．５８（ｔｄ，Ｊ＝１１．３，１０．８，５．７Ｈｚ，１Ｈ），１．２８（ｄｄｄ，Ｊ＝９．６，６．５，３．０Ｈｚ，１Ｈ），１．１７（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６，１０．５，２．８Ｈｚ，１Ｈ），０．７１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，５．６Ｈｚ，２Ｈ），０．５０－０．４１（ｍ，２Ｈ），０．２１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。

実施例４：化合物Ｉのカルシウム塩の合成

（１１Ｒ）－６－（２，６－ジメチルフェニル）－１１－（２－メチルプロピル）－１２－｛スピロ［２．３］ヘキサン－５－イル｝－９－オキサ－２λ^６－チア－３，５，１２，１９－テトラアザトリシクロ［１２．３．１．１４，８］ノナデカ－１（１７），４（１９），５，７，１４（１８），１５－ヘキサエン－２，２，１３－トリオン（ナトリウム塩）（５００ｍｇ、０．８５６６ｍｍｏｌ）を水（５ｍＬ）に１０分間攪拌下し、透明な溶液を得た。ＣａＣｌ_２（４６．８ｍｇ、０．４２１７ｍｍｏｌ）の水溶液（０．５ｍＬ）の添加により、ゼラチン状の固体の沈殿物がもたらされ、半固体塊を得た。水の別の部分（５ｍＬ）を加え、懸濁液を周囲温度で２３時間攪拌した。固体を、濾過により収集し、大量の水（約３ｘ５～１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で５５～６０℃で１４時間窒素抽気で乾燥して、非晶質（１１Ｒ）－６－（２，６－ジメチルフェニル）－１１－（２－メチルプロピル）－１２－｛スピロ［２．３］ヘキサン－５－イル｝－９－オキサ－２λ^６－チア－３，５，１２，１９－テトラアザトリシクロ－［１２．３．１．１４，８］ノナデカ－１（１７），４（１９），５，７，１４（１８），１５－ヘキサエン－２，２，１３－トリオン（カルシウム塩（０．５））（４２３ｍｇ、８５％）をオフホワイト固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．４０（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｔｄ，Ｊ＝４．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），５．８１（ｓ，１Ｈ），５．０９（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｐ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄｑ，Ｊ＝１１．１，７．３，５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｄｔ，Ｊ＝１４．２，９．３Ｈｚ，２Ｈ），２．０７（ｄｔ，Ｊ＝２４．３，９．１Ｈｚ，２Ｈ），１．９９－１．９５（ｍ，６Ｈ），１．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．０，１０．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．２８（ｔｔ，Ｊ＝６．４，３．０Ｈｚ，１Ｈ），１．１７（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６，１０．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），０．７１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．５５－０．４０（ｍ，４Ｈ），０．２１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算５６０．２４５７、実測値５６１．０（Ｍ＋１）^＋、保持時間：２．１分（ＬＣ法Ａ）。

実施例５：（１１Ｒ）－６－（２，６－ジメチルフェニル）－１１－（２－メチルプロピル）－１２－［（１，１，２，２－テトラジュウテロ）スピロ［２．３］ヘキサン－５－イル］－９－オキサ－２λ^６－チア－３，５，１２，１９－テトラアザトリシクロ［１２．３．１．１４，８］ノナデカ－１（１７），４（１９），５，７，１４（１８），１５－ヘキサエン－２，２，１３－トリオン（化合物Ｉａ）の合成

［２－ブロモ－１－（ブロモメチル）エトキシ］メチルベンゼン（１１）の合成

０℃のアルゴン雰囲気下で無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（３５０ｍＬ）中の２－ベンジルオキシプロパン－１，３－ジオール（２４．３ｇ、１２９．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｈ_３Ｐ（７２．１７７ｇ、２７２．４３ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＣＢｒ_４（９１．２５８ｇ、２７２．４３ｍｍｏｌ）を添加した（一部分添加により、大量のガスが発生した）。反応混合物を、０℃で２．５時間攪拌した。反応混合物に、水（１５０ｍＬ）およびジクロロメタン（６００ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。次いで、ヘキサン（５００ｍＬ）中１０％のエーテルを加え、超音波処理し、濾過した。固体ケーキを、ヘキサン（３００ｍＬ）中１０％のエーテルで洗浄した。固体を廃棄し、合わせた濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２にロード）（３３０ｇ ＳｉＯ_２、ヘキサン中０～４％のエーテルを溶出）により精製し、無色液体として［２－ブロモ－１－（ブロモメチル）エトキシ］メチルベンゼン（２３．３９ｇ、５９％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ ７．４９－７．３０（ｍ，５Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｐ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算３０５．９２５４８、ＭＳは観察されなかった。保持時間：５．４７分（ＬＣ法Ｃ）。

ジイソプロピル３－ベンジルオキシシクロブタン－１，１－ジカルボキシレート（１２）の合成

ＮａＨ（６．４２ｇ、１６０．５２ｍｍｏｌ、６０％油懸濁液）を、アルゴン下で乾燥ＤＭＦ（２８０ｍＬ）中に懸濁した。無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のジイソプロピルプロパンジオエート（２６．４９ｇ、２６．７３１ｍＬ、１３９．３３ｍｍｏｌ）を、２０℃前後の温度を保ちながら滴加した。ガス発生の停止時に、無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の［２－ブロモ－１－（ブロモメチル）エトキシ］－メチルベンゼン（２１．３３４ｇ、６９．２６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、１４０℃で２６時間攪拌した後、周囲温度まで冷却し、ＮＨ_４Ｃｌ（５００ｍＬ）の飽和水溶液中に注いで、エマルション形成を防止した。溶液をヘキサン（３×５００ｍＬ）で抽出し、水（３００ｍＬ）、塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮してヘキサンを除去した。得られた粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中にロード）（３３０ｇ ＳｉＯ_２、ヘキサン中０～１５％のエーテルを溶出）により精製し、無色液体としてジイソプロピル３－ベンジルオキシシクロブタン－１，１－ジカルボキシレート（２６．８４ｇ、９０％）を得た。注：生成物は、２２％のジイソプロピルプロパンジオエートを含有した。^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．５８－７．１４（ｍ，５Ｈ），５．２２－４．９０（ｍ，２Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｐ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８９－２．６８（ｍ，２Ｈ），２．６３－２．４０（ｍ，２Ｈ），１．４３－０．９９（ｍ，１２Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算３３４．１７８、実測値３３５．３（Ｍ＋１）^＋、保持時間：５．９４分（ＬＣ法Ｃ）。

［３－ベンジルオキシ－１－［ジジュウテリオ（ヒドロキシ）メチル］シクロブチル］－ジジュウテリオ－メタノール（１３）の合成

０℃の無水ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中のジイソプロピル３－ベンジルオキシシクロブタン－１，１－ジカルボキシレート（２６．８４ｇ、６２．６０４ｍｍｏｌ）の溶液に、リチウムテトラジュウテリオアルマヌイド（６．１１ｇ、１４５．５５ｍｍｏｌ）を一部分ずつ加えた。添加が競合された後、反応物を周囲温度で２日間攪拌し、その後０℃に再冷却した。水（６．２ｍＬ）を滴加し、続いて１５％水酸化ナトリウム水溶液（６．２ｍＬ）および水（１８．６ｍＬ）を滴加した。得られた溶液を、周囲温度で３０分間攪拌し、その後、セライトを通して濾過し、ＴＨＦで洗浄した。濾液を、減圧下で濃縮した。

得られた残渣を、酢酸エチル（４５０ｍＬ）中に溶解し、水（１００ｍＬ×３）および塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、水層をエーテル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗白色固体を得た。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２にロード）（３３０ｇ ＳｉＯ_２、ヘキサン中０～５０％のアセトンを溶出）により精製し、白色固体として［３－ベンジルオキシ－１－［ジジュウテリオ（ヒドロキシ）メチル］シクロブチル］－ジジュウテリオ－メタノール（９．９５ｇ、６８％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ ７．４０－７．３２（ｍ，４Ｈ），７．３２－７．２８（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），４．１７－３．９９（ｍ，１Ｈ），２．４８－２．０５（ｍ，４Ｈ），１．８７－１．７９（ｍ，２Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算２２６．１５０７、実測値２２７．４（Ｍ＋１）^＋、保持時間：２．９４分（ＬＣ法Ｃ）。

［３，３－ビス［ジジュウテリオ（ヨード）メチル］シクロブトキシ］－メチルベンゼン（１４）の合成

無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（４２０ｍＬ）中の［３－ベンジルオキシ－１－［ジジュウテリオ（ヒドロキシ）メチル］－シクロブチル］－ジジュウテリオ－メタノール（９．９５ｇ、４３．９６７ ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（１７．８６０ｇ、２４．６ｍＬ、１７６．５０ｍｍｏｌ）を加え、次いで０℃に冷却した。メタンスルホニルクロリド（１４．６５２ｇ、９．９ｍＬ、１２７．９１ｍｍｏｌ）を滴加し、得られた溶液をこの温度で２時間攪拌した後、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２００ｍＬ）でクエンチした。ジクロロメタン（４００ｍＬ）を添加し、有機層を分離し、塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を高真空下に置き、淡黄色の液体としてビスメシル酸塩中間体を得た。ビスメシル酸塩を無水アセトン（３００ｍＬ）に溶解し、ＮａＩ（４９．０８ｇ、３２７．４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を、５０℃で５日間加熱した。反応溶液を濾過し、アセトンで洗浄した。

濾液を、減圧下で濃縮した。得られた残渣に、エーテル（８００ｍＬ）および１０％亜硫酸ナトリウム溶液（２５０ｍＬ×２）を加えた。有機溶液を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２にロード）（３３０ｇのＳｉＯ_２、ヘキサン中０～５％のエーテルを溶出）により精製し、淡黄色の油として［３，３－ビス［ジジュウテリオ（ヨード）メチル］シクロブトキシ］メチルベンゼン（１５．８１３ｇ、８１％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ ７．４２－７．２８（ｍ，５Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｔｔ，Ｊ＝７．２，６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４０－２．２３（ｍ，２Ｈ），２．０７－１．９２（ｍ，２Ｈ）。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算４４５．９５４２、実測値４６４．３（Ｍ＋１８）^＋、保持時間：６．５３分（ＬＣ法Ｃ）。

５－ベンジルオキシ－１，１，２，２－テトラジュウテリオ－スピロ［２．３］ヘキサン（１５）の合成

エタノール（７０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）の混合物中の［３，３－ビス［ジジュウテリオ（ヨード）メチル］シクロブトキシ］－メチルベンゼン（１５．８１ｇ、３５．４４１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｚｎ（９．９６ｇ、１５２．３２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を２時間還流した。反応溶液を周囲温度まで冷却し、次いでジクロロメタン（４００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２にロード）（２２０ｇ ＳｉＯ_２、ヘキサン中０～４％のエーテルを溶出）により精製し、無色の油として５－ベンジルオキシ－１，１，２，２－テトラジュウテリオ－スピロ［２．３］ヘキサン（６．７７ｇ、９４％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．６０－７．０９（ｍ，５Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｐ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．４１－２．２２（ｍ，２Ｈ），２．２２－１．９９（ｍ，２Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算１９２．１４５２２、ＭＳは観察されなかった。保持時間：５．６２分（ＬＣ法Ｃ）。

１，１，２，２－テトラジュウテリオスピロ［２．３］ヘキサン－５－オール（１６）の合成

酢酸メチル（３５ｍＬ）中の５－ベンジルオキシ－１，１，２，２－テトラジュウテリオ－スピロ［２．３］ヘキサン（６．５８ｇ、３４．２１９ｍｍｏｌ）の溶液に、５％Ｐｄ／Ｃ（１．０１ｇ、９．４９０７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を水素雰囲気下で２０時間攪拌した。別の５％Ｐｄ／Ｃ（０．５１ｇ、４．７９２３ｍｍｏｌ）量を反応混合物に添加し、水素雰囲気下でさらに２０時間攪拌した。触媒を濾別し、ジエチルエーテル（３０ｍｌ）で洗浄した。溶媒を、大気圧でゆっくりと蒸留した。残渣を真空下で蒸留し（Ｂｐ_２０＝７２^ｏＣ）、透明液体として１，１，２，２－テトラジュウテリオスピロ［２．３］ヘキサン－５－オール（３．１８ｇ、９１％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ４．５３（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２８－２．１９（ｍ，４Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）。

１，１，２，２－テトラジュウテリオスピロ［２．３］ヘキサン－５－オン（１７）の合成

ＣｒＯ_３／ピリジン複合体を、ピリジン（９５ｍＬ）中にＣｒＯ_３（９．９５ｇ、９９．５０６ｍｍｏｌ）を添加することによって得た。この溶液に、ピリジン（３５ｍＬ）中の１，１，２，２－テトラジュウテリオスピロ［２．３］ヘキサン－５－オール（３．１６ｇ、３０．９２９ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。反応混合物を、周囲温度で２１時間攪拌した。冷却後、水（５０ｍＬ）を加え、次いでジエチルエーテル（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を、水相がｐＨ＝４に達するまで２Ｎの水性ＨＣｌで洗浄し、次いで飽和水性ＮａＨＣＯ_３（２００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させた後、大気圧で蒸留することによって溶媒をゆっくりと除去した。残渣を蒸留し（Ｂｐ_１４＝４０～４３℃）、１，１，２，２－テトラジュウテリオスピロ［２．３］ヘキサン－５－オン（２．３６ｇ、７１％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ ３．１６（ｓ，４Ｈ）。

３－［［４－［（２Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－４－メチル－ペントキシ］－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（１８）の合成

窒素下、周囲温度での無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の（２Ｒ）－２－アミノ－４－メチル－ペンタン－１－オール（１２．４１９ｇ、１０５．９７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１５．２７６ｇ、１５８．９５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１０分間攪拌し、３－［［４－クロロ－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（２２．１４ｇ、５２．９８３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、６０℃に予熱された水浴上に配置し、２０分間攪拌した。周囲温度まで冷却した後、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカルボネート（６９．３８１ｇ、３１７．９０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３時間攪拌した。反応物を、飽和塩化アンモニウム水（１５０ｍＬ）でクエンチした。揮発性物質を真空下で除去し、水層を１０％の水性クエン酸でｐＨ約３まで酸性化した。生成物を、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、約２５０ｍＬの残留量に濃縮した。生成物を過剰なヘキサン（７５０ｍＬ）中に沈殿させ、真空濾過により収集した。得られた白色固体を、ヘキサン（０．１５％酢酸緩衝液）中の０～４０％のアセトン（０．１５％の酢酸緩衝液）勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより再精製し、白色固体として３－［［４－［（２Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－４－メチル－ペントキシ］－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（２０．７３ｇ、６１％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算５９８．２４６１、実測値５９９．４（Ｍ＋１）^＋、保持時間：５．８５分（ＬＣ法Ｃ）。

３－［［４－［（２Ｒ）－２－アミノ－４－メチル－ペントキシ］－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（塩酸塩）（１９）の合成

周囲温度での３－［［４－［（２Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－４－メチル－ペントキシ］－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（２０．７３ｇ、３４．６２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＨＣｌ（１，４－ジオキサン中の４Ｍ溶液の８７ｍＬ、３４６．２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、２時間攪拌した。揮発性物質を真空下で除去し、得られた固体をジエチルエーテル（１５０ｍＬ）で粉砕した。揮発性物質の除去後、生成物を真空下で乾燥して、白色固体として３－［［４－［（２Ｒ）－２－アミノ－４－メチル－ペントキシ］－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（塩酸塩）（１９．６８ｇ、１００％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．５６－８．２７（ｍ，４Ｈ），８．１４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１７－７．０２（ｍ，２Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），４．４２－４．２３（ｍ，１Ｈ），４．２３－４．０６（ｍ，１Ｈ），３．５－３．４（ｍ，１Ｈ，水と重複した），２．０１（ｓ，６Ｈ），１．８２－１．３１（ｍ，３Ｈ），１．０２－０．７８（ｍ，６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算４９８．１９３７、実測値４９９．３（Ｍ＋１）^＋、保持時間：１．６３分（ＬＣ法Ｂ）。

３－［［４－（２，６－ジメチルフェニル）－６－［（２Ｒ）－４－メチル－２－［（１，１，２，２－テトラジュウテリオスピロ［２．３］ヘキサン－５－イル）アミノ］ペントキシ］ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（塩酸塩）（２０）の合成

４ｍＬバイアルを、３－［［４－［（２Ｒ）－２－アミノ－４－メチル－ペントキシ］－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（塩酸塩）（１００ｍｇ、０．１８６９ｍｍｏｌ）、１，１，２，２－テトラジュウテリオスピロ［２．３］ヘキサン－５－オン（５３ｍｇ、０．５２９２ｍｍｏｌ）、無水ＤＣＭ（０．３０ｍＬ）、および水素化アセトキシホウ素ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ａｃｅｔｏｘｙｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ）（ナトリウム塩）（１３３ｍｇ、０．６２７５ｍｍｏｌ）で充填した。バイアルを窒素で簡潔にパージし、混合物を周囲温度で１．５時間攪拌し、その時ＬＣＭＳは約８７％の変換を示した。より多くの水素化ホウ素（９０ｍｇ）を加え、混合物をさらに３０分間攪拌した。メタノールを少し加え、混合物を濃縮し、ＤＭＳＯ中に溶解した（総最終体積３ｍＬ）。混合物を、水中のアセトニトリルの勾配（１５分間で１～９９％）および修飾剤としてのＨＣｌを使用して、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８）により精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させて、３－［［４－（２，６－ジメチルフェニル）－６－［（２Ｒ）－４－メチル－２－［（１，１，２，２－テトラジュウテリオスピロ［２．３］ヘキサン－５－イル）アミノ］ペントキシ］ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（塩酸塩）（９３ｍｇ、８０％）を白色固体として得た。生成物（９４．５％純粋、Ｍ＋３＝５８５．５１不純物の５．５％を含有する）を、さらなる精製をすることなく次の工程に使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算５８２．２８１４、実測値５８３．４６（Ｍ＋１）^＋、保持時間：１．２７分（ＬＣ法Ａ）。

（１１Ｒ）－６－（２，６－ジメチルフェニル）－１１－（２－メチルプロピル）－１２－［（１，１，２，２－テトラジュウテロ）スピロ［２．３］ヘキサン－５－イル］－９－オキサ－２λ^６－チア－３，５，１２，１９－テトラアザトリシクロ［１２．３．１．１４，８］ノナデカ－１（１７），４（１９），５，７，１４（１８），１５－ヘキサエン－２，２，１３－トリオン（化合物Ｉａ）の合成

２０ｍＬフラスコを、窒素下で、ＨＡＴＵ（１５７ｍｇ、０．４１２９ｍｍｏｌ）、無水ＤＭＦ（６ｍＬ）、およびＤＩＥＡ（０．１５ｍＬ、０．８６１２ｍｍｏｌ）で充填した。無水ＤＭＦ（４ｍＬ）中の３－［［４－（２，６－ジメチルフェニル）－６－［（２Ｒ）－４－メチル－２－［（１，１，２，２－テトラジュウテリオスピロ［２．３］ヘキサン－５－イル）アミノ］ペントキシ］ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（塩酸塩）（９３ｍｇ、０．１５０２ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジを通して４分間滴加した。混合物を、周囲温度で１７時間攪拌した。混合物を濃縮し、ＤＭＳＯ（２ｍＬ）で希釈した。溶液を、Ｗｈａｔｍａｎ ０．４５μＭ ＰＴＦＥシリンジフィルターディスクを通してマイクロフィルターし、水中のアセトニトリルの勾配（１５分間で１～９９％）および修飾剤としてのＨＣｌを使用して、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８）により精製した。蒸発により、ＤＣＭ／ヘキサン中で粉砕された残渣を得た。溶媒の蒸発により、（１１Ｒ）－６－（２，６－ジメチルフェニル）－１１－（２－メチルプロピル）－１２－［（１，１，２，２－テトラジュウテロ）スピロ［２．３］ヘキサン－５－イル］－９－オキサ－２λ^６－チア－３，５，１２，１９－テトラアザトリシクロ［１２．３．１．１４，８］ノナデカ－１（１７），４（１９），５，７，１４（１８），１５－ヘキサエン－２，２，１３－トリオン（４８ｍｇ、５４％）をオフホワイト固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １３．０１（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７８－７．６０（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），５．１３（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｐ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３０－３．２０（ｍ，２Ｈ），２．３１－１．７７（ｍ，８Ｈ），１．６７（ｔ，Ｊ＝１３．９，Ｈｚ，１Ｈ），１．３２－１．２４（ｍ，１Ｈ），１．１６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．７，１０．４，２．７Ｈｚ，１Ｈ），０．７３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．２２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算５６４．２７０８、実測値５６５．４６（Ｍ＋１）^＋、保持時間：２．０５分（ＬＣ法Ａ）。

重水素含量を、Ｓｃｉｅｘ三連四重機器（Ｓｃｉｅｘ ｔｒｉｐｌｅ ｑｕａｄ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）を使用した液体クロマトグラフィー質量分析により決定した。約０．１ｍｇ／ｍＬの試料をＭｅＯＨに溶解した。１０μＬの試料を１ｍＬのＭｅＯＨに希釈した。１μＬの試料を機器に注入した。カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｙ Ｆｕｓｉｏｎ ＲＰ ４μｍ、８０Ａ ５０×２ｍｍ。流速：０．５ｍＬ／分。勾配：３．５分で４０％Ｂ～９５％Ｂ。移動相Ａ：水中０．１％のギ酸。Ｂ：アセトニトリル。選択イオンモニタリング法を使用した。質量分析計を、ＥＳＩソースを用いて正イオン化モードで操作した。モニタリングされる各イオンの割合は以下の通りであった。Ｄ_４：９８．５２％、Ｄ_３：１．４５％、Ｄ_２：０．００％、Ｄ_１：０．０２％、Ｄ_０：０．０２％。

実施例６：化合物Ｉａのカリウム塩の合成

化合物Ｉａは、メタノール中に溶解され、攪拌下でＫＯＨ（メタノール中０．５Ｍ）でゆっくりと処理される。溶液を、周囲温度で１時間攪拌し、蒸発させ、５０～５５℃で１６時間、窒素リークを有するハウスバキューム下で乾燥させて、化合物Ｉａ（カリウムイオン）を得る。

実施例７：化合物Ｉａのナトリウム塩の合成

化合物Ｉａは、水中に懸濁され、攪拌下でＮａＯＨ（１Ｍ）でゆっくりと処理される。懸濁液を、周囲温度で１．２５時間攪拌する。溶液をシリンジフィルター（０．２μｍ）で透明に濾過し、透明濾液を２日間凍結乾燥して、化合物Ｉａ（ナトリウム塩）を得る。

実施例８：化合物Ｉａのカルシウム塩の合成

化合物Ｉａ（ナトリウム塩）を、水中で１０分間攪拌する。ＣａＣｌ_２の水溶液が加えられる。水の別の部分を加え、懸濁液を周囲温度で２３時間攪拌する。固体を、濾過により収集し、大量の水で洗浄し、５５～６０℃で１４時間窒素抽気で真空下で乾燥させて、化合物Ｉａ（カルシウム塩（０．５））を得る。

実施例９：（１１Ｒ）－６－（２，６－ジメチルフェニル）－１１－イソブチル－２，２－ジオキソ－１２－（４，４，５，６，６－ペンタジュウテリオスピロ［２．３］ヘキサン－５－イル）－９－オキサ－２λ^６－チア－３，５，１２，１９－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１４，８］ノナデカ－１（１８），４，６，８（１９），１４，１６－ヘキサエン－１３－オン（化合物Ｉｂ）の合成

４，４，６，６－テトラジュウテリオスピロ［２．３］ヘキサン－５－オン（２１）の合成

トリグライム（２４ｍＬ）およびＤ_２Ｏ（８ｍＬ）中のスピロ［２．３］ヘキサン－５－オン（２．１７ｇ、２２．５７４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（８ｇ、５７．８８５ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で２４時間攪拌した。周囲温度まで冷却した後、反応物をエーテル（５×１６ｍＬ）で抽出した。合わせたエーテル層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を、大気圧下で濃縮してジエチルエーテルを除去し、次いで減圧下（５０～６０ｍＢａｒ、５０～６０℃）で蒸留して、４，４，６，６－テトラジュウテリオスピロ［２．３］ヘキサン－５－オン（１．０７ｇ、１３％）を透明な液体として得た。

第二の反応を実行した。トリグライム（２１ｍＬ）およびＤ_２Ｏ（７ｍＬ）中の、スピロ［２．３］ヘキサン－５－オン（２ｇ、２０．８０６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（７．０ｇ、５０．６４９ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で２４時間攪拌した。周囲温度まで冷却した後、溶液をジエチルエーテル（５ｘ１４ｍＬ）で抽出した。合わせたエーテル層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。エーテルを大気圧下で除去した。残渣を真空下で蒸留し（５０～６０ｍｂａｒ、５０～６０℃）、透明液体として４，４，６，６－テトラジュウテリオスピロ［２．３］ヘキサン－５－オン（１．２２２ｇ、３７％）を得た。粗生成物の両方のバッチを組み合わせて、別の重水素交換反応に供した。

トリグライム（６ｍＬ）中、粗４，４，６，６－テトラジュウテリオスピロ［２．３］ヘキサン－５－オン（２．２９ｇ、８．４６０１ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（２．９２３１ｇ、２１．１５０ｍｍｏｌ）のＤ_２Ｏ溶液（３ｍＬ）を加えた。反応混合物を、７０℃で２４時間攪拌した。周囲温度まで冷却された後、反応物をジエチルエーテル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせたエーテル層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、大気圧下で濃縮した。残渣に、飽和亜硫酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）を加え、それを１時間攪拌した。水層を、ジエチルエーテル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を廃棄した。水層を１０％ＮａＯＨ（ａｑ）で塩基性化し、次いでジエチルエーテル（３×２０ｍＬ）で抽出した。エーテルを、１気圧の圧力下で蒸留することによって除去し、トリグライムおよびジエチルエーテル中の４，４，６，６－テトラジュウテリオスピロ［２．３］ヘキサン－５－オン（２．５５ｇ、２７％）の９．０１％溶液を得た。このトリグライム溶液を、さらに精製することなく次の工程に使用した。
^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ ０．７７（ｄ，Ｊ＝０．３Ｈｚ，４Ｈ）。

３－［［４－（２，６－ジメチルフェニル）－６－［（２Ｒ）－４－メチル－２－［（４，４，５，６，６－ペンタジュウテリオスピロ［２．３］ヘキサン－５－イル）アミノ］ペントキシ］ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（塩酸塩）（２２）の合成

４ｍＬバイアルを、窒素下で３－［［４－［（２Ｒ）－２－アミノ－４－メチル－ペントキシ］－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（塩酸塩）（４３ｍｇ、０．０８０３７ｍｍｏｌ）、４，４，６，６－テトラジュウテリオスピロ［２．３］ヘキサン－５－オン（９％ｗ／ｗの１５７ｍｇ、０．１４１１ｍｍｏｌ）（トリグライム溶液中９％の純物質）、およびシアノ（トリジュウテリオ）ボラヌイド（ナトリウム塩）（１９ｍｇ、０．２８８５ｍｍｏｌ）で充填した。バイアルを窒素でパージし、キャップを付け、得られた懸濁液を周囲温度で１時間１５分間激しく攪拌した。重水素化メタノール－ｄ_４（１ｍＬ、２４．６８ｍｍｏｌ）の添加により反応をクエンチした。溶液を、Ｗｈａｔｍａｎ ０．４５μＭ ＰＴＦＥシリンジフィルターディスクを通してマイクロフィルターし、水中のアセトニトリルの勾配（１５分間で１～９９％）および修飾剤としてのＨＣｌを使用して、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８）により精製した。純粋な画分を収集し、ｇｅｎｅｖａｃで溶媒を蒸発させて、３－［［４－（２，６－ジメチルフェニル）－６－［（２Ｒ）－４－メチル－２－［（４，４，５，６，６－ペンタジュウテリオ－スピロ［２．３］ヘキサン－５－イル）アミノ］ペントキシ］ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（塩酸塩）（２４ｍｇ、４８％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算５８３．２８７６６、実測値５８４．４５（Ｍ＋１）^＋、保持時間：１．２６分。ｄ４生成物の有意な存在も目に見える（Ｍ＋Ｈ＝５８３）（ＬＣ法Ａ）。

（１１Ｒ）－６－（２，６－ジメチルフェニル）－１１－イソブチル－２，２－ジオキソ－１２－（４，４，５，６，６－ペンタジュウテリオスピロ［２．３］ヘキサン－５－イル）－９－オキサ－２λ^６－チア－３，５，１２，１９－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１４，８］ノナデカ－１（１８），４，６，８（１９），１４，１６－ヘキサエン－１３－オン（化合物Ｉｂ）の合成

１００ｍＬのフラスコを、窒素下で、３－［［４－（２，６－ジメチルフェニル）－６－［（２Ｒ）－４－メチル－２－［（４，４，５，６，６－ペンタジュウテリオスピロ［２．３］ヘキサン－５－イル）アミノ］ペントキシ］ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（塩酸塩）（２４ｍｇ、０．０３８７０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５３ｍｇ、０．１３９４ｍｍｏｌ）、無水ＤＭＦ（２．５ｍＬ）、およびＤＩＥＡ（４０μＬ、０．２２９６ ｍｍｏｌ）で充填した。混合物を、周囲温度で２．５日間攪拌した。混合物を濃縮し、ＤＭＳＯ（２ｍＬ）で希釈した。溶液を、Ｗｈａｔｍａｎ ０．４５μＭ ＰＴＦＥシリンジフィルターディスクを通してマイクロフィルターし、水中のアセトニトリルの勾配（１５分間で１～９９％）および修飾剤としてのＨＣｌを使用して、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８）により精製した。Ｇｅｎｅｖａｃ蒸発により、（１１Ｒ）－６－（２，６－ジメチルフェニル）－１１－イソブチル－２，２－ジオキソ－１２－（４，４，５，６，６－ペンタジュウテリオスピロ［２．３］ヘキサン－５－イル）－９－オキサ－２λ^６－チア－３，５，１２，１９－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１４，８］ノナデカ－１（１８），４，６，８（１９），１４，１６－ヘキサエン－１３－オン（４．２ｍｇ、１９％）をオフホワイト固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １３．４１－１１．６９（ｂｒｏａｄ ｍ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７７－７．６０（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），５．１２（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｔｄ，Ｊ＝１１．４，６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２５－１．８５（ｍ，６Ｈ），１．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．０，１０．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．３９－１．２５（ｍ，１Ｈ），１．１５（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．８，１０．５，２．８Ｈｚ，１Ｈ），０．７２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．５４－０．３６（ｍ，４Ｈ），０．２１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算５６５．２７７１、実測値５６６．４３（Ｍ＋１）^＋、保持時間：２．０４分。（ＬＣ法Ａ）

重水素含量を、Ｓｃｉｅｘ三連四重機器（Ｓｃｉｅｘ ｔｒｉｐｌｅ ｑｕａｄ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）を使用した液体クロマトグラフィー質量分析により決定した。約０．１ｍｇ／ｍＬの試料をＭｅＯＨに溶解した。１０μＬの試料を１ｍＬのＭｅＯＨに希釈した。１μＬの試料を機器に注入した。カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｙ Ｆｕｓｉｏｎ ＲＰ ４μｍ、８０Ａ ５０×２ｍｍ。流速：０．５ｍＬ／分。勾配：３．５分で４０％Ｂ～９５％Ｂ。移動相Ａ：水中０．１％のギ酸。Ｂ：アセトニトリル。選択イオンモニタリング法を使用した。質量分析計を、ＥＳＩソースを用いて正イオン化モードで操作した。モニタリングされる各イオンの割合は以下の通りであった。Ｄ_５：５８．６６％、Ｄ_４：３４．０１％、Ｄ_３：６．８１％、Ｄ_２：０．４７％、Ｄ_１：０．０３％、Ｄ_０：０．０２％。

実施例１０：化合物Ｉｂのカリウム塩の合成

化合物Ｉｂをメタノール中に溶解し、攪拌下でＫＯＨ（メタノール中０．５Ｍ）でゆっくりと処理する。溶液を、周囲温度で１時間攪拌し、蒸発させ、５０～５５℃で１６時間、窒素リークを有するハウスバキューム下で乾燥させて、化合物Ｉｂ（カリウムイオン）を得る。

実施例１１：化合物Ｉｂのナトリウム塩の合成

化合物Ｉｂは、水中に懸濁され、攪拌下でＮａＯＨ（１Ｍ）でゆっくりと処理される。懸濁液を、周囲温度で１．２５時間攪拌する。溶液をシリンジフィルター（０．２μｍ）で透明に濾過し、透明濾液を２日間凍結乾燥して、化合物Ｉｂ（ナトリウム塩）を得る。

実施例１２：化合物Ｉｂのカルシウム塩の合成

化合物Ｉｂ（ナトリウム塩）を、水中で１０分間攪拌する。ＣａＣｌ_２の水溶液が加えられる。水の別の部分を加え、懸濁液を周囲温度で２３時間攪拌する。固体を、濾過により収集し、大量の水で洗浄し、５５～６０℃で１４時間窒素抽気で真空下で乾燥させて、化合物Ｉｂ（カルシウム塩（０．５））を得る。

実施例１３：（１１Ｒ）－１２－（５－ジュウテリオスピロ［２．３］ヘキサン－５－イル）－６－（２，６－ジメチルフェニル）－１１－イソブチル－２，２－ジオキソ－９－オキサ－２λ^６－チア－３，５，１２，１９－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１４，８］ノナデカ－１（１８），４，６，８（１９），１４，１６－ヘキサエン－１３－オン（化合物Ｉｃ）の合成

３－［［４－［（２Ｒ）－２－［（５－ジュウテリオスピロ［２．３］ヘキサン－５－イル）アミノ］－４－メチル－ペントキシ］－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（塩酸塩）（２３）の合成

４ｍＬバイアルを、３－［［４－［（２Ｒ）－２－アミノ－４－メチル－ペントキシ］－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（塩酸塩）（９９ｍｇ、０．１８５０ｍｍｏｌ）、スピロ［２．３］ヘキサン－５－オン（５０ｍｇ、０．５２０１ｍｍｏｌ）、無水ＤＣＭ（０．３０ｍＬ）、およびシアノ重水素化ほう素ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｃｙａｎｏｂｏｒｏｄｅｕｔｅｒｉｄｅ）（３６ｍｇ、０．５４６６ｍｍｏｌ）で充填した。バイアルを窒素で簡潔にパージし、混合物（開始時に濃厚懸濁液）を周囲温度で２時間激しく攪拌し、その時ＬＣＭＳは約５０％の変換を示した。重水素化メタノール－ｄ_４（１ｍＬ、２４．６２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を濃縮し、ＤＭＳＯ中に溶解した（総最終体積３ｍＬ）。混合物を、水中のアセトニトリルの勾配（１５分間で１～９９％）および修飾剤としてのＨＣｌを使用して、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８）により精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させて、３－［［４－［（２Ｒ）－２－［（５－ジュウテリオスピロ［２．３］ヘキサン－５－イル）アミノ］－４－メチル－ペントキシ］－６－（２，６－ジメチルフェニル）－ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（塩酸塩）（２８ｍｇ、２５％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算５７９．２６２６、実測値５８０．４２（Ｍ＋１）^＋、保持時間：１．４２分（ＬＣ法Ａ）。

（１１Ｒ）－１２－（５－ジュウテリオスピロ［２．３］ヘキサン－５－イル）－６－（２，６－ジメチルフェニル）－１１－イソブチル－２，２－ジオキソ－９－オキサ－２λ^６－チア－３，５，１２，１９－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１４，８］ノナデカ－１（１８），４，６，８（１９），１４，１６－ヘキサエン－１３－オン（化合物Ｉｃ）の合成

２０ｍＬフラスコを、窒素下で、ＨＡＴＵ（４８ｍｇ、０．１２６２ｍｍｏｌ）、無水ＤＭＦ（２ｍＬ）、およびＤＩＥＡ（４５μＬ、０．２５８４ｍｍｏｌ）で充填した。無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３－［［４－［（２Ｒ）－２－［（５－ジュウテリオスピロ［２．３］ヘキサン－５－イル）アミノ］－４－メチル－ペントキシ］－６－（２，６－ジメチルフェニル）ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（塩酸塩）（２８ｍｇ、０．０４５４４ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジを通して滴加して、混合物を、周囲温度で１４時間攪拌した。混合物を濃縮し、ＤＭＳＯ（２ｍＬ）で希釈した。溶液を、Ｗｈａｔｍａｎ ０．４５μＭ ＰＴＦＥシリンジフィルターディスクを通してマイクロフィルターし、水中のアセトニトリルの勾配（１５分間で１～９９％）および修飾剤としてのＨＣｌを使用して、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８）により精製した。蒸発により、ＤＣＭ／ヘキサン中で粉砕された残渣を得た。溶媒の蒸発により、（１１Ｒ）－１２－（５－ジュウテリオスピロ［２．３］ヘキサン－５－イル）－６－（２，６－ジメチルフェニル）－１１－イソブチル－２，２－ジオキソ－９－オキサ－２λ^６－チア－３，５，１２，１９－テトラザトリシクロ［１２．３．１．１４，８］ノナデカ－１（１８），４，６，８（１９），１４，１６－ヘキサエン－１３－オン（１１ｍｇ、４２％）を、白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １２．５２（ｂｒｏａｄ ｍ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），６．３７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．１１（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，５．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２４－１．８１（ｍ，８Ｈ），１．６６（ｔ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），１．３８－１．２３（ｍ，１Ｈ），１．２３－１．００（ｍ，１Ｈ），０．７２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．５９－０．３７（ｍ，４Ｈ），０．２１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。^１Ｈ ＮＭＲは、約９５％のＤ_１類似体と約５％の非重水素化類似体を示す。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算５６１．２５２、実測値５６２．４８（Ｍ＋１）^＋、保持時間：２．０７分（ＬＣ法Ａ）。

実施例１４：化合物Ｉｃのカリウム塩の合成

化合物Ｉｃをメタノール中に溶解し、攪拌下でＫＯＨ（メタノール中０．５Ｍ）でゆっくりと処理する。溶液を、周囲温度で１時間攪拌し、蒸発させ、５０～５５℃で１６時間、窒素リークを有するハウスバキューム下で乾燥させて、化合物Ｉｃ（カリウムイオン）を得る。

実施例１５：化合物Ｉｃのナトリウム塩の合成

化合物Ｉｃは、水中に懸濁され、攪拌下でＮａＯＨ（１Ｍ）でゆっくりと処理される。懸濁液を、周囲温度で１．２５時間攪拌する。溶液をシリンジフィルター（０．２μｍ）で透明に濾過し、透明濾液を２日間凍結乾燥して、化合物Ｉｃ（ナトリウム塩）を得る。

実施例１６：化合物Ｉｃのカルシウム塩の合成

化合物Ｉｃ（ナトリウム塩）を、水中で１０分間攪拌する。ＣａＣｌ_２の水溶液が加えられる。水の別の部分を加え、懸濁液を周囲温度で２３時間攪拌する。固体を、濾過により収集し、大量の水で洗浄し、５５～６０℃で１４時間窒素抽気で真空下で乾燥させて、化合物Ｉｃ（カルシウム塩（０．５））を得る。

実施例１７：（１１Ｒ）－６－［２，６－ジ（トリジュウテロ）メチルフェニル］－１１－（２－メチルプロピル）－１２－｛スピロ［２．３］ヘキサン－５－イル｝－９－オキサ－２λ^６－チア－３，５，１２，１９－テトラアザトリシクロ［１２．３．１．１４，８］ノナデカ－１（１７），４（１９），５，７，１４（１８），１５－ヘキサエン－２，２，１３－トリオン（化合物Ｉｄ）の合成

２－ブロモベンゼン－１，３－ジカルボン酸（２５）の合成

周囲温度でのｔｅｒｔ－ブタノール（１５０ｍＬ）および水（１５０ｍＬ）の混合物中の２－ブロモ－１，３－ジメチル－ベンゼン（３５．２５ｇ、１９０．４８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、過マンガン酸カリウム（６１ｇ、３８５．９９ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。添加が完了した後、反応混合物を３時間、８５℃に加熱した。周囲温度まで冷却した後、過マンガン酸カリウムの別の部分（６２ｇ、３９２．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、８５℃で１６時間加熱した。反応混合物を、セライトのパッドを通して熱濾過し、濾過ケーキを、ｔｅｒｔ－ブタノールと水の高温の１：１混合物で洗浄した（２×１００ｍＬ）。合わせた濾液を、真空下で約２００ｍＬの残留量まで濃縮し、濃硫酸でｐＨ約１に酸性化した。混合物を０℃に冷却し、２時間放置した。沈殿生成物を濾過により収集し、水性濾液を酢酸エチルでさらに抽出した（２×８０ｍＬ）。合わせた有機層を、塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。すべての生成物画分を合わせて、ヘキサンで洗浄し（２×１００ｍＬ）、真空下で乾燥させて、白色固体として２－ブロモベンゼン－１，３－ジカルボン酸（２４．８６ｇ、５１％）を得た。生成物を、さらに精製することなく次の工程に進めた。
^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ７．７１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算２４３．９３７１、実測値２４５．３（Ｍ＋１）^＋、保持時間：１．６３分（ＬＣ法Ｃ）。

ジメチル２－ブロモベンゼン－１，３－ジカルボキシレート（２６）の合成

窒素下、周囲温度での無水ＤＭＦ（２５０ｍＬ）中の２－ブロモベンゼン－１，３－ジカルボン酸（２５．１５ｇ、１０２．６４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、無水Ｋ_２ＣＯ_３（３１．５ｇ、２２７．９２ｍｍｏｌ）を加え、続いてヨードメタン（３２．３７６ｇ、１４．２ｍＬ、２２８．１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、この温度で２４時間攪拌した。反応混合物を、塩水（７５０ｍＬ）中に注いで、生成物を酢酸エチル（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、塩水（４５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、ジメチル２－ブロモベンゼン－１，３－ジカルボキシレート（２８．４５ｇ、９４％）を褐色の油として得た。生成物を、さらに精製することなく次の工程に進めた。^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ７．９１－７．７４（ｍ，２Ｈ），７．７０－７．５２（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算２７１．９６８４、実測値２７３．４（Ｍ＋１）^＋、保持時間：４．２３分（ＬＣ法Ｃ）。

［２－ブロモ－３－［ジジュウテリオ（ヒドロキシ）メチル］フェニル］－ジジュウテリオ－メタノール（２７）の合成

窒素下で０℃で、無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中の重水素化リチウムアルミニウム（２００ｍｇ、５．００４４ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、無水ＴＨＦ（１ｍＬ）中のジメチル２－ブロモベンゼン－１，３－ジカルボキシレート（５８５ｍｇ、２．１４２２ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。添加が完了した後、反応混合物を、この温度で１時間攪拌した。反応混合物を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）で希釈し、標準的なＦｉｅｓｅｒプロトコルを使用してクエンチした。塩を濾別し、ＴＨＦ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を真空下で濃縮して、白色固体として［２－ブロモ－３－［ジジュウテリオ（ヒドロキシ）メチル］フェニル］－ジジュウテリオ－メタノール（４１６ｍｇ、７９％）を得た。生成物を、さらに精製することなく次の工程に進めた。
^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ７．４４－７．３９（ｍ，３Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算２２０．００３７、実測値２０３．３（Ｍ＋１－１８）^＋、保持時間：１．８分（ＬＣ法Ｃ）。

２－ブロモ－１，３－ビス［ブロモ（ジジュウテリオ）メチル］ベンゼン（２８）の合成

窒素下、周囲温度での無水ＤＣＭ（３７０ｍＬ）中の［２－ブロモ－３－［ジジュウテリオ（ヒドロキシ）メチル］フェニル］－ジジュウテリオ－メタノール（１２．５６ｇ、５６．８１１ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、４臭化炭素（４５．３ｇ、１３６．６０ｍｍｏｌ）を加え、続いて１５分間にわたってトリフェニルホスフィン（３５．８ｇ、１３６．４９ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。添加が完了した後、反応混合物は均質溶液となり、この温度で１時間攪拌した。反応混合物を、真空下で約１００ｍＬの残留量まで濃縮し、ジエチルエーテル（６００ｍＬ）中に注いだ。白色沈殿物を濾別し、ジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を収集し、真空下で約１００ｍＬの残留量まで濃縮し、ヘキサン（６００ｍＬ）中に注いだ。白色沈殿物を濾別し、ヘキサン（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を収集し、真空下で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中、０～１０％の酢酸エチル勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として２－ブロモ－１，３－ビス［ブロモ（ジジュウテリオ）メチル］ベンゼン（１５．５６ｇ、７１％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ７．６０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）。

２－ブロモ－１，３－ビス（トリジュウテリオメチル）ベンゼン（２９）の合成

窒素下で０℃で、無水ＴＨＦ（７０ｍＬ）中の重水素化リチウムアルミニウム（３．６５ｇ、９１．３３０ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、無水ＴＨＦ（７０ｍＬ）中の２－ブロモ－１，３－ビス［ブロモ（ジジュウテリオ）メチル］ベンゼン（１５．５ｇ、４０．２１６ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。添加が完了した後、反応混合物を、この温度で１時間攪拌した。反応混合物を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）で希釈し、標準的なＦｉｅｓｅｒ精密検査プロトコルを使用してクエンチした。塩を濾別し、ＴＨＦ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を真空下で濃縮した。残渣をヘキサン（２００ｍＬ）中に再溶解し、濾過し、真空下で濃縮して、淡黄色油として２－ブロモ－１，３－ビス（トリジュウテリオメチル）ベンゼン（５．５８ｇ、６８％）を得た。生成物を、さらに精製することなく次の工程に進めた。
^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ７．２３－７．１１（ｍ，３Ｈ）。

［２，６－ビス（トリジュウテリオメチル）フェニル］ボロン酸（３０）の合成

窒素下で周囲温度で、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の削り屑状マグネシウム（ｍａｇｎｅｓｉｕｍ ｔｕｒｎｉｎｇｓ）（１．８ｇ、７４．０５９ｍｍｏｌ）およびヨウ素（１５ｍｇ、０．００３０ｍＬ、０．０５９１ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２－ブロモ－１，３－ビス（トリジュウテリオメチル）ベンゼン（９．８９ｇ、４６．５７８ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり加えた。開始されると、反応は発熱性であり、添加速度は、反応温度をＴＨＦの沸点未満に維持するように調整された。添加が完了した後、反応混合物を、６５℃で１時間攪拌した。グリニャール試薬の調製溶液を周囲温度まで冷却し、窒素下で－７８℃に冷却された無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）中のホウ酸トリメチルの溶液（２４．２３２ｇ、２６ｍＬ、２３３．２０ｍｍｏｌ）に滴加した。添加が完了した後、反応混合物を、－７８℃で３時間攪拌し、次いで周囲温度まで加温し、一晩攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、水性ＨＣｌ（１Ｍの９５ｍＬ、９５．０００ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。添加が完了した後、反応混合物を周囲温度まで加温し、３時間攪拌した。水（１００ｍＬ）を加え、揮発性物質を真空下で除去した。水層を、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をヘキサン（１００ｍｌ）で粉砕した。沈殿生成物を濾過により収集し、真空下で乾燥させて、［２，６－ビス（トリジュウテリオメチル）フェニル］ボロン酸（４．６６７ｇ、６１％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．１１（ｂｒｏａｄ ｓ，２Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝７．９，７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）。

ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［２，６－ビス（トリジュウテリオメチル）フェニル］－６－クロロ－ピリミジン－２－イル］－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－カルバメート（３１）の合成

周囲温度で、１，２－ジメトキシエタン（３０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の混合物中の［２，６－ビス（トリジュウテリオメチル）フェニル］ボロン酸（１．５６５ｇ、１０．０３１ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－（４，６－ジクロロピリミジン－２－イル）カルバメート（５．４８ｇ、１５．０４６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を、窒素で３０分間脱気した。窒素下で、炭酸セシウム（８．１８ｇ、２５．１０６ｍｍｏｌ）および［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（７３５ｍｇ、１．００４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、３時間、８０℃に加熱した。周囲温度まで冷却した後、反応混合物を水（１２０ｍＬ）で希釈し、生成物を酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中、０～１０％のジエチルエーテル勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色油として、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［２，６－ビス（トリジュウテリオメチル）フェニル］－６－クロロ－ピリミジン－２－イル］－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－カルバメート（３．６９１９ｇ、７９％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算４３９．２１４５、実測値４４０．４（Ｍ＋１）^＋、保持時間：７．４８分（ＬＣ法Ｃ）。

４－［２，６－ビス（トリジュウテリオメチル）フェニル］－６－クロロ－ピリミジン－２－アミン（３２）の合成

周囲温度で、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［２，６－ビス（トリジュウテリオメチル）フェニル］－６－クロロ－ピリミジン－２－イル］－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－カルバメート（３．６６ｇ、８．３１８８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、１，４－ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍの１２ｍＬ、４８．０００ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を、この温度で２０時間攪拌した。揮発性物質を真空下で除去し、得られた白色固体を飽和水性ＮａＨＣＯ_３（１５０ｍＬ）中に再懸濁し、周囲温度で１５分間攪拌した。生成物を、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮し、白色固体として４－［２，６－ビス（トリジュウテリオメチル）フェニル］－６－クロロ－ピリミジン－２－アミン（１．８４２ｇ、８７％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算２３９．１０９６、実測値２４０．３（Ｍ＋１）^＋、保持時間：４．４４分（ＬＣ法Ｃ）。

メチル３－［［４－［２，６－ビス（トリジュウテリオメチル）フェニル］－６－クロロ－ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（３３）の合成

窒素下で０℃で、無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の４－［２，６－ビス（トリジュウテリオメチル）フェニル］－６－クロロ－ピリミジン－２－アミン（１．８ｇ、７．５０８３ｍｍｏｌ）およびメチル３－クロロスルホニル安息香酸（２．６４ｇ、１１．２５０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ヘプタン中のリチウムｔｅｒｔ－アモキシド（３．２１２０ｇ、４０％ｗ／ｗの１１ｍＬ、１３．６５６ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。添加が完了した後、反応混合物をこの温度で２時間攪拌した。反応混合物を、１Ｍの水性ＨＣｌ（１２０ｍＬ）で冷却してクエンチし、次いで周囲温度まで加温し、揮発性物質を真空下で除去した。生成物を、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中０～２０％の酢酸エチル勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、白色固体としてメチル３－［［４－［２，６－ビス（トリジュウテリオ－メチル）フェニル］－６－クロロ－ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（２．７８６ｇ、８０％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算４３７．１０８３、実測値４３８．３（Ｍ＋１）^＋、保持時間：５．９５分
最終純度を、ＬＣ法Ｃを使用した逆相ＨＰＬＣにより決定した。

３－［［４－［２，６－ビス（トリジュウテリオメチル）フェニル］－６－クロロ－ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（３４）の合成

周囲温度で、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のメチル３－［［４－［２，６－ビス（トリジュウテリオメチル）フェニル］－６－クロロ－ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（２．７５１ｇ、６．２８１８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、水性ＮａＯＨ（１Ｍの２６ｍＬ、２６．０００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、この温度で２時間攪拌した。水（１００ｍＬ）を加え、揮発性物質を真空下で除去した。残留水層を酢酸エチル（１×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を廃棄した。水層を、２Ｍの水性ＨＣｌでｐＨ約１に酸性化し、生成物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮し、白色固体として３－［［４－［２，６－ビス（トリジュウテリオ－メチル）フェニル］－６－クロロ－ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（１．７１９ｇ、６２％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １３．４３（ｓ，１Ｈ），１２．４４（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，２．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算４２３．０９２７、実測値４２４．０（Ｍ＋１）^＋、保持時間：２．２８分（ＬＣ法Ｂ）。

３－［［４－［２，６－ビス（トリジュウテリオメチル）フェニル］－６－［（２Ｒ）－４－メチル－２－（スピロ［２．３］ヘキサン－５－イルアミノ）ペントキシ］ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（塩酸塩）（３５）の合成

２０ｍＬフラスコにおいて、３－［［４－［２，６－ビス（トリジュウテリオメチル）フェニル］－６－クロロ－ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（１５７ｍｇ、０．３７０４ｍｍｏｌ）および（２Ｒ）－４－メチル－２－（スピロ［２．３］ヘキサン－５－イルアミノ）ペンタン－１－オール（塩酸塩）（９０ｍｇ、０．３８５０ｍｍｏｌ）を、窒素下で無水ＴＨＦ（２ｍＬ）で充填した（懸濁液）。ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１５６ｍｇ、１．６２３ｍｍｏｌ）を添加した（わずかに発熱および固体の溶解）。懸濁液を、周囲温度で５．５時間攪拌した。混合物を、酢酸エチル（３０ｍＬ）と水性１Ｍ ＨＣｌ（３０ｍＬ）と塩水（２０ｍＬ）との間で分配した。分離後、水相を、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍｌ）でさらに抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発させて、粗材料を得た。材料をＤＭＳＯ（４ｍＬ）に溶解した。溶液を、Ｗｈａｔｍａｎ ０．４５μＭ ＰＴＦＥシリンジフィルターディスクを通してマイクロフィルターし、水中のアセトニトリルの勾配（１５分間で１～９９％）および修飾剤としてのＨＣｌを使用して、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８）により精製した。蒸発により、３－［［４－［２，６－ビス（トリジュウテリオ－メチル）フェニル］－６－［（２Ｒ）－４－メチル－２－（スピロ［２．３］ヘキサン－５－イルアミノ）ペントキシ］ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（塩酸塩）（１３５ｍｇ、５９％）を、白色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算５８４．２９３９５、実測値５８５．７３（Ｍ＋１）^＋、保持時間：１．２２分（ＬＣ法Ａ）。

（２Ｒ）－４－メチル－２－（スピロ［２．３］ヘキサン－５－イルアミノ）ペンタン－１－オール（塩酸塩）（３・ＨＣｌ）の合成

ＨＣｌ（４Ｍの３５４ｍＬ、１．４１６ｍｏｌ）（ジオキサン中、４Ｍ）を、氷／水浴中のジエチルエーテル（２．２８６Ｌ）中の（２Ｒ）－４－メチル－２－（スピロ［２．３］ヘキサン－５－イルアミノ）ペンタン－１－オール（２５４ｇ、１．２８７ｍｏｌ）の攪拌（機械的）溶液に、１０℃～２２℃の内部温度を維持しながら２０分間にわたり添加した。添加が完了した後、溶液を周囲温度で１．５時間攪拌した。生成物を濾過し、２０００ｍＬのジエチルエーテルで洗浄した。まったく同じプロセスを、まったく同じスケールで繰り返した（合計５０８ｇのアミノアルコール出発材料を使用した）。生成物を、真空下で３５℃で一晩乾燥させ、５６２．３ｇを得た。（２Ｒ）－４－メチル－２－（スピロ［２．３］ヘキサン－５－イルアミノ）ペンタン－１－オール（塩酸塩）（５６２．３ｇ、９３％）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ９．１７－８．８４（ｍ，２Ｈ），５．３８（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｐ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７０－３．６０（ｍ，１Ｈ），３．５５－３．４５（ｍ，１Ｈ），３．０３－２．９１（ｍ，１Ｈ），２．６３－２．５４（ｍ，２Ｈ），２．２０－２．０５（ｍ，２Ｈ），１．７３－１．６０（ｍ，１Ｈ），１．６０－１．４８（ｍ，１Ｈ），１．４３－１．３０（ｍ，１Ｈ），０．９３－０．８３（ｍ，６Ｈ），０．５５－０．４５（ｍ，２Ｈ），０．４５－０．３６（ｍ，２Ｈ）。

（１１Ｒ）－６－［２，６－ジ（トリジュウテロ）メチルフェニル］－１１－（２－メチルプロピル）－１２－｛スピロ［２．３］ヘキサン－５－イル｝－９－オキサ－２λ^６－チア－３，５，１２，１９－テトラアザトリシクロ［１２．３．１．１４，８］ノナデカ－１（１７），４（１９），５，７，１４（１８），１５－ヘキサエン－２，２，１３－トリオン（化合物Ｉｄ）の合成

２０ｍＬフラスコを、ＣＯＭＵ（２４４ｍｇ、０．５６９７ｍｍｏｌ）、無水ＤＭＦ（８ｍＬ）、およびＤＩＥＡ（０．２２ｍＬ、１．２６３ｍｍｏｌ）で、窒素下で充填した。無水ＤＭＦ（４ｍＬ）中の３－［［４－［２，６－ビス（トリジュウテリオメチル）フェニル］－６－［（２Ｒ）－４－メチル－２－（スピロ［２．３］ヘキサン－５－イルアミノ）ペントキシ］ピリミジン－２－イル］スルファモイル］安息香酸（塩酸塩）（１３５ｍｇ、０．２１７３ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジを通して３分間にわたって滴加した。混合物を、周囲温度で１７時間攪拌した。混合物を濃縮し、ＤＭＳＯ（２ｍＬ）で希釈した。溶液を、Ｗｈａｔｍａｎ ０．４５μＭ ＰＴＦＥシリンジフィルターディスクを通してマイクロフィルターし、水中のアセトニトリルの勾配（１５分間で１～９９％）および修飾剤としてのＨＣｌを使用して、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８）により精製した。蒸発により、ＤＣＭ／ヘキサン中で粉砕された残渣を得た。溶媒の蒸発により、（１１Ｒ）－６－［２，６－ジ（トリジュウテロ）－メチルフェニル］－１１－（２－メチルプロピル）－１２－｛スピロ［２．３］ヘキサン－５－イル｝－９－オキサ－２λ^６－チア－３，５，１２，１９－テトラアザトリシクロ－［１２．３．１．１４，８］ノナデカ－１（１７），４（１９），５，７，１４（１８），１５－ヘキサエン－２，２，１３－トリオン（７３．４ｍｇ、６０％）を、オフホワイト固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １３．４７－１１．７２（ｂｒｏａｄ ｍ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），７．９９－７．８１（ｍ，１Ｈ），７．８２－７．５２（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），６．３７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．１２（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｐ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３０－３．２２（ｍ，２Ｈ，水と重複した），２．０９（ｄｔ，Ｊ＝１９．０，９．４Ｈｚ，２Ｈ），１．６６（ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），１．３８－１．２４（ｂｒ ｍ，１Ｈ），１．１５（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），０．７２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．６１－０．３５（ｍ，４Ｈ），０．２１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算５６６．２８３４、実測値５６７．６９（Ｍ＋１）^＋、保持時間：２．０５分（ＬＣ法Ａ）。

重水素含有量を、シングルクアッド機器を使用した液体クロマトグラフィー質量分析によって決定した。約０．１ｍｇ／ｍＬの試料をＭｅＯＨに溶解した。試料の１０μＬを１ｍＬのＭｅＯＨに希釈した。試料の１μＬを機器に注入した。カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ ＳＢ Ｃ１８、１．８μｍ、２．１×５０ｍｍ。流速：０．７ｍＬ／分。勾配：２．５分で４０％Ｂ～１００％Ｂ 移動相Ａ：水中の０．１％トリフルオロ酢酸。Ｂ：アセトニトリル。選択イオンモニタリング法を使用した。質量分析計を、ＥＳＩソースを用いて正イオン化モードで操作した。モニタリングされる各イオンの割合は以下の通りであった。Ｄ_６：８８．４９％、Ｄ_５：８．１４％、Ｄ_４：０．９３％、Ｄ_３：０．５２％、Ｄ_２：１．９３％、Ｄ_１：０．００％、Ｄ_０：０．００％。

実施例１８：化合物Ｉｄのカリウム塩の合成

化合物Ｉｄをメタノール中に溶解し、攪拌下でＫＯＨ（メタノール中０．５Ｍ）でゆっくりと処理する。溶液を、周囲温度で１時間攪拌し、蒸発させ、５０～５５℃で１６時間、窒素リークを有するハウスバキューム下で乾燥して、化合物Ｉｄ（カリウムイオン）を得る。

実施例１９：化合物Ｉｄのナトリウム塩の合成

化合物Ｉｄは、水中に懸濁され、攪拌下でＮａＯＨ（１Ｍ）でゆっくりと処理される。懸濁液を、周囲温度で１．２５時間攪拌する。溶液をシリンジフィルター（０．２μｍ）で透明に濾過し、透明濾液を２日間凍結乾燥して化合物Ｉｄ（ナトリウム塩）を得る。

実施例２０：化合物Ｉｄのカルシウム塩の合成

化合物Ｉｄ（ナトリウム塩）を、水中で１０分間攪拌する。ＣａＣｌ_２の水溶液が加えられる。水の別の部分を加え、懸濁液を周囲温度で２３時間攪拌する。固体を、濾過により収集し、大量の水で洗浄し、５５～６０℃で１４時間窒素抽気を用いて真空下で乾燥させて、化合物Ｉｄ（カルシウム塩（０．５））を得る。

生物活性アッセイ
溶液
基本培地（ＡＤＦ＋＋＋）は、Ａｄｖａｎｃｅｄ ＤＭＥＭ／Ｈａｍ’ｓ Ｆ１２、２ｍＭ Ｇｌｕｔａｍａｘ、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１μｇ／ｍｌペニシリン／ストレプトマイシンから構成された。

腸管エンテロイド維持培地（ＩＥＭＭ）は、ＡＤＦ＋＋＋、１ｘ Ｂ２７サプリメント、１ｘ Ｎ２サプリメント、１．２５ｍＭ Ｎ－アセチルシステイン、１０ｍＭ ニコチンアミド、５０ｎｇ／ｍＬ ｈＥＧＦ、１０ｎＭ ガストリン、１μｇ／ｍＬ ｈＲ－スポンジン－１、１００ｎｇ／ｍＬ ｈＮｏｇｇｉｎ、ＴＧＦ－ｂタイプ１阻害剤Ａ－８３－０１、１００μｇ／ｍＬ プリモシン、１０μＭ Ｐ３８ ＭＡＰＫ阻害剤 ＳＢ２０２１９０から構成された。

Ｂａｔｈ１緩衝液は、１ｍＭのＭｇＣｌ_２、１６０ｍＭのＮａＣｌ、４．５ｍＭのＫＣｌ、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１０ｍＭのグルコース、２ｍＭのＣａＣｌ_２から構成された。

塩化物を含まない緩衝液は、１ｍＭのグルコン酸マグネシウム、２ｍＭのグルコン酸カルシウム、４．５ｍＭのグルコン酸カリウム、１６０ｍＭのグルコン酸ナトリウム、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１０ｍＭのグルコースから構成された。

Ｂａｔｈ１色素溶液は、Ｂａｔｈ１緩衝液、０．０４％プルロニック（登録商標）Ｆ１２７、２０μＭメチルオキソノール、３０μＭ ＣａＣＣｉｎｈ－Ａ０１、３０μＭ シカゴスカイブルーから構成された。

塩化物を含まない色素溶液は、塩化物を含まない緩衝液、０．０４％プルロニック（登録商標）Ｆ１２７、２０μＭメチルオキソノール、３０μＭ ＣａＣＣｉｎｈ－Ａ０１、３０μＭ シカゴスカイブルーから構成された。

塩化物を含まない色素刺激溶液は、塩化物を含まない色素溶液、１０μＭのホルスコリン、１００μＭのＩＢＭＸ、および３００ｎＭの化合物ＩＩＩから構成された。

細胞培養
ヒト腸上皮エンテロイド細胞は、Ｈｕｂｒｅｃｈｔ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、ユトレヒト、オランダから入手し、前述のようにＴ型培養瓶（Ｔ－Ｆｌａｓｋｓ）で増殖した（Ｄｅｋｋｅｒｓ ＪＦ，Ｗｉｅｇｅｒｉｎｃｋ ＣＬ，ｄｅ Ｊｏｎｇｅ ＨＲ，Ｂｒｏｎｓｖｅｌｄ Ｉ，Ｊａｎｓｓｅｎｓ ＨＭ，ｄｅ Ｗｉｎｔｅｒ－ｄｅ Ｇｒｏｏｔ ＫＭ，Ｂｒａｎｄｓｍａ ＡＭ，ｄｅ Ｊｏｎｇ ＮＷＭ，Ｂｉｊｖｅｌｄｓ ＭＪＣ，Ｓｃｈｏｌｔｅ ＢＪ，Ｎｉｅｕｗｅｎｈｕｉｓ ＥＥＳ，ｖａｎ ｄｅｎ Ｂｒｉｎｋ Ｓ，Ｃｌｅｖｅｒｓ Ｈ，ｖａｎ ｄｅｒ Ｅｎｔ ＣＫ，Ｍｉｄｄｅｎｄｏｒｐ Ｓ ａｎｄ Ｍ Ｂｅｅｋｍａｎ ＪＭ．初期嚢胞性線維症腸オルガノイドを使用した機能的ＣＦＴＲアッセイ。Ｎａｔ．Ｍｅｄ．２０１３ Ｊｕｌ；１９（７）：９３９－４５。

エンテロイド細胞採取および播種
細胞を細胞回収溶液中で回収し、４℃で６５０ｒｐｍで５分間遠心分離することによって収集し、ＴｒｙＰＬＥ中に再懸濁し、３７℃で５分間インキュベートした。次いで、細胞を、４℃で６５０ｒｐｍで５分間遠心分離することによって収集し、１０μＭのＲＯＣＫ阻害剤（ＲＩ）を含有するＩＥＭＭ中に再懸濁した。細胞懸濁液を４０μｍの細胞ストレーナーに通し、１０μＭのＲＩを含有するＩＥＭＭ中で１×１０６細胞／ｍＬで再懸濁した。細胞を５０００細胞／ウェルでマルチウェルプレートに播種し、アッセイ前に３７℃、９５％の湿度および５％のＣＯ_２で一晩インキュベートした。

膜電位色素アッセイ
エンテロイド細胞を、試験化合物と共にＩＥＭＭ中で１８～２４時間、３７℃、９５％の湿度、および５％のＣＯ_２でインキュベートした。化合物のインキュベーション後、ＦＬＩＰＲ Ｔｅｔｒａを使用した膜電位色素アッセイを使用して、１０μＭのホルスコリンおよび３００ｎＭのＮ－［２，４－ビス（１，１－ジメチルエチル）－５－ヒドロキシフェニル］－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－３－カルボキサミドの急性添加（ａｃｕｔｅ ａｄｄｉｔｉｏｎ）後のＣＦＴＲ媒介性塩化物輸送に対する試験化合物の効力および有効性を直接測定した。簡潔に述べると、細胞を、Ｂａｔｈ１緩衝液中で５回洗浄した。Ｂａｔｈ１色素溶液を加え、細胞を周囲温度で２５分間インキュベートした。色素インキュベーション後、細胞を、塩化物を含まない色素溶液中で３回洗浄した。塩化物輸送は、塩化物を含まない色素刺激溶液の添加によって開始され、蛍光シグナルを１５分間読み取った。各状態に対するＣＦＴＲ媒介性塩化物輸送を、急性ホルスコリンおよび３００ｎＭのＮ－［２，４－ビス（１，１－ジメチルエチル）－５－ヒドロキシフェニル］－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－３－カルボキサミド刺激に対する蛍光応答のＡＵＣから決定した。次いで、塩化物輸送を、１μＭの（１４Ｓ）－８－［３－（２－｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン－７－イル｝エトキシ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－１２，１２－ジメチル－２λ^６－チア－３，９，１１，１８，２３－ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］－テトラコーザ－１（２２），５，７，９，１９（２３），２０－ヘキサエン－２，２，４－トリオン、３Ｍの（（Ｒ）－１－（２，２－ジフルオロ－ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル－５－イル）－Ｎ－（１－（２，３－ジヒドロキシプロピル）－６－フルオロ－２－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド、および３００ｎＭの急性Ｎ－［２，４－ビス（１，１－ジメチルエチル）－５－ヒドロキシフェニル］－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－３－カルボキサミド三重併用ポジティブコントロール（％活性）で処理した後、塩化物輸送の割合として表した。表３は、化合物Ｉおよび化合物Ｉの例示的な重水素化誘導体についてのＣＦＴＲ調節活性を提供する。

最大活性：＋＋＋は＞６０％、＋＋は３０～６０％、＋は＜３０％。ＥＣ_５０：＋＋＋は＜１μＭ。

その他の実施形態
前述の考察は、本開示の例示的実施形態のみを開示し、説明するものである。当業者は、このような考察から、および付随する特許請求の範囲から、以下の特許請求の範囲に定義される本開示の趣旨および範囲から逸脱することなく、様々な変更、修正、および変形をその中に行うことができることを、容易に認識するであろう。

その他の実施形態
前述の考察は、本開示の例示的実施形態のみを開示し、説明するものである。当業者は、このような考察から、および付随する特許請求の範囲から、以下の特許請求の範囲に定義される本開示の趣旨および範囲から逸脱することなく、様々な変更、修正、および変形をその中に行うことができることを、容易に認識するであろう。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目１)
化合物Ｉ：

化合物Ｉの重水素化誘導体、およびその薬学的に許容可能な塩、から選択される化合物。
(項目２)
前記化合物が、化合物Ｉである、項目１に記載の化合物。
(項目３)
化合物Ｉの前記重水素化誘導体が、
化合物Ｉａ：

化合物Ｉｂ：

化合物Ｉｃ：

化合物Ｉｄ：

および、その薬学的に許容可能な塩から選択される、項目１に記載の化合物。
(項目４)
前記化合物が、カリウム塩である、項目１または２に記載の化合物。
(項目５)
前記化合物がナトリウム塩である、項目１または２に記載の化合物。
(項目６)
前記化合物がカルシウム塩である、項目１または２に記載の化合物。
(項目７)
有効量の項目１～６のいずれか一項に記載の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、ＣＦＴＲ媒介性障害を治療する方法。
(項目８)
前記ＣＦＴＲ媒介性障害がＣＦである、項目７に記載の方法。
(項目９)
前記化合物が、化合物Ｉまたはその薬学的に許容可能な塩である、項目７に記載の方法。
(項目１０)
項目７～９のいずれか一項に記載の方法であって、
化合物ＩＩ：

化合物ＩＩＩ：

化合物ＩＩＩ－ｄ：

および化合物ＩＶ：

ならびに化合物ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩ－ｄ、およびＩＶの薬学的に許容可能な塩、から選択される一つ以上の化合物を投与することをさらに含む、方法。
(項目１１)
化合物Ｉおよび化合物ＩＩＩまたは化合物ＩＩＩ－ｄを投与することを含む、項目１０に記載の方法。
(項目１２)
化合物Ｉ、化合物ＩＩ、および化合物ＩＩＩまたは化合物ＩＩＩ－ｄを投与することを含む、項目１０に記載の方法。
(項目１３)
化合物Ｉを調製するためのプロセスであって、化合物８：

を、化合物３：

と反応させて化合物Ｉを生成することを含む、プロセス。
(項目１４)
化合物Ｉを調製するためのプロセスであって、
ａ）化合物８を化合物３と反応させ、その後、ＨＣｌで処理して化合物９：

を生成すること、および
ｂ）化合物９を化合物Ｉに変換すること、を含む、プロセス。
(項目１５)
化合物８が、
ａ）化合物７：

を、メチル３－クロロスルホニル安息香酸および第一の塩基と反応させること、
ｂ）第二の塩基を用いた処理、および
ｃ）反応混合物をＨＣｌで処理して、化合物８を生成すること、によって調整される、項目１３または１４に記載のプロセス。
(項目１６)
化合物７が、化合物７・ＨＣｌ：

を、化合物７に変換することによって調整される、項目１５に記載のプロセス。
(項目１７)
化合物７・ＨＣｌが、化合物６：

を、化合物７・ＨＣｌに変換することによって調整される、項目１６に記載のプロセス。
(項目１８)
化合物６が、化合物５：

を、２，６－ジメチルフェニルボロン酸と反応させて化合物６を生成することによって調整される、項目１７に記載のプロセス。
(項目１９)
化合物５が、化合物４：

を、化合物５に変換することによって調整される、項目１８に記載のプロセス。
(項目２０)
化合物３：

が、化合物１：

を、化合物２：

と反応させて化合物３を生成することによって調整される、項目１３または１４に記載のプロセス。
(項目２１)
化合物Ｉａを調製するためのプロセスであって、化合物２０：

を、化合物Ｉａに変換することを含む、プロセス。
(項目２２)
化合物２０が、化合物１９：

および化合物１７：

を反応させて化合物２０を生成することによって生成される、項目２１に記載のプロセス。
(項目２３)
化合物１９が、化合物１８：

を、化合物１９に変換することによって調整される、項目２２に記載のプロセス。
(項目２４)
化合物１８が、
ａ）化合物８を化合物１：

と反応させることと、
ｂ）工程ａ）の生成物を化合物１８に変換することと、によって調整される、項目２３に記載のプロセス。
(項目２５)
化合物１７が、化合物１６：

を、化合物１７に変換することによって調整される、項目２２に記載のプロセス。
(項目２６)
化合物１６が、化合物１５：

を、化合物１６に変換することによって調整される、項目２５に記載のプロセス。
(項目２７)
化合物１５が、化合物１４：

を、化合物１５に変換することによって調整される、項目２６に記載のプロセス。
(項目２８)
化合物１４が、化合物１３：

を、化合物１４に変換することによって調整される、項目２７に記載のプロセス。
(項目２９)
化合物１３が、化合物１２：

を、化合物１３に変換することによって調整される、項目２８に記載のプロセス。
(項目３０)
化合物１２が、化合物１１：

を、ジイソプロピルプロパンジオエートと反応させて化合物１２を形成することによって調整される、項目２９に記載のプロセス。
(項目３１)
化合物１１が、化合物１０：

を、化合物１１に変換することによって調整される、項目３０に記載のプロセス。
(項目３２)
化合物Ｉｂを調製するためのプロセスであって、化合物２２：

を、化合物Ｉｂに変換することを含む、プロセス。
(項目３３)
化合物２２が、化合物１９を化合物２１：

と反応させて化合物２２を生成することによって調整される、項目３２に記載のプロセス。
(項目３４)
化合物２１が、化合物２を化合物２１に変換することによって調整される、項目３３に記載のプロセス。
(項目３５)
化合物Ｉｃを調製するためのプロセスであって、化合物２３：

を、化合物Ｉｃに変換することを含む、プロセス。
(項目３６)
化合物２３が、化合物１９を化合物２と反応させて化合物２３を生成することによって調製される、項目３５に記載のプロセス。
(項目３７)
化合物Ｉｄ：

を調製するためのプロセスであって、化合物３５：

を、化合物Ｉｄに変換することを含む、プロセス。
(項目３８)
化合物３５が、化合物３４：

を、化合物３・ＨＣｌ：

と反応させて化合物３５を生成することによって調整される、項目３７に記載のプロセス。
(項目３９)
化合物３４が、化合物３３：

を、化合物３４に変換することによって調整される、項目３８に記載のプロセス。
(項目４０)
化合物３３が、化合物３２：

を、メチル３－クロロスルホニル安息香酸と反応させて化合物３３を生成することによって調整される、項目３９に記載のプロセス。
(項目４１)
化合物３２が、化合物３１：

を、化合物３２に変換することによって調整される、項目４０に記載のプロセス。
(項目４２)
化合物３１が、化合物５：

を、化合物３０：

と反応させて化合物３１を生成することによって調整される、項目４１に記載のプロセス。
(項目４３)
化合物３０が、化合物２９：

を、化合物３０に変換することによって調整される、項目４２に記載のプロセス。
(項目４４)
化合物２９が、化合物２８：

を、化合物２９に変換することによって調整される、項目４３に記載のプロセス。
(項目４５)
化合物２８が、化合物２７：

を、化合物２８に変換することによって調整される、項目４４に記載のプロセス。
(項目４６)
化合物２７が、化合物２６：

を、化合物２７に変換することによって調整される、項目４５に記載のプロセス。
(項目４７)
化合物２６が、化合物２５：

を、化合物２６に変換することによって調整される、項目４６に記載のプロセス。
(項目４８)
化合物２５が、化合物２４：

を、化合物２５に変換することによって調整される、項目４７に記載のプロセス。
(項目４９)
化合物３・ＨＣｌが、化合物３をＨＣｌで処理して化合物３・ＨＣｌを生成することによって調製される、項目３８に記載のプロセス。

Claims (49)

1. 化合物Ｉ：
   

   

   化合物Ｉの重水素化誘導体、およびその薬学的に許容可能な塩、から選択される化合物。
2. 前記化合物が、化合物Ｉである、請求項１に記載の化合物。
3. 化合物Ｉの前記重水素化誘導体が、
   化合物Ｉａ：
   

   

   化合物Ｉｂ：
   

   

   化合物Ｉｃ：
   

   

   化合物Ｉｄ：
   

   

   および、その薬学的に許容可能な塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
4. 前記化合物が、カリウム塩である、請求項１または２に記載の化合物。
5. 前記化合物がナトリウム塩である、請求項１または２に記載の化合物。
6. 前記化合物がカルシウム塩である、請求項１または２に記載の化合物。
7. 有効量の請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、ＣＦＴＲ媒介性障害を治療する方法。
8. 前記ＣＦＴＲ媒介性障害がＣＦである、請求項７に記載の方法。
9. 前記化合物が、化合物Ｉまたはその薬学的に許容可能な塩である、請求項７に記載の方法。
10. 請求項７～９のいずれか一項に記載の方法であって、
    化合物ＩＩ：
    

    

    化合物ＩＩＩ：
    

    

    化合物ＩＩＩ－ｄ：
    

    

    および化合物ＩＶ：
    

    

    ならびに化合物ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩ－ｄ、およびＩＶの薬学的に許容可能な塩、から選択される一つ以上の化合物を投与することをさらに含む、方法。
11. 化合物Ｉおよび化合物ＩＩＩまたは化合物ＩＩＩ－ｄを投与することを含む、請求項１０に記載の方法。
12. 化合物Ｉ、化合物ＩＩ、および化合物ＩＩＩまたは化合物ＩＩＩ－ｄを投与することを含む、請求項１０に記載の方法。
13. 化合物Ｉを調製するためのプロセスであって、化合物８：
    

    

    を、化合物３：
    

    

    と反応させて化合物Ｉを生成することを含む、プロセス。
14. 化合物Ｉを調製するためのプロセスであって、
    ａ）化合物８を化合物３と反応させ、その後、ＨＣｌで処理して化合物９：
    

    

    を生成すること、および
    ｂ）化合物９を化合物Ｉに変換すること、を含む、プロセス。
15. 化合物８が、
    ａ）化合物７：
    

    

    を、メチル３－クロロスルホニル安息香酸および第一の塩基と反応させること、
    ｂ）第二の塩基を用いた処理、および
    ｃ）反応混合物をＨＣｌで処理して、化合物８を生成すること、によって調整される、請求項１３または１４に記載のプロセス。
16. 化合物７が、化合物７・ＨＣｌ：
    

    

    を、化合物７に変換することによって調整される、請求項１５に記載のプロセス。
17. 化合物７・ＨＣｌが、化合物６：
    

    

    を、化合物７・ＨＣｌに変換することによって調整される、請求項１６に記載のプロセス。
18. 化合物６が、化合物５：
    

    

    を、２，６－ジメチルフェニルボロン酸と反応させて化合物６を生成することによって調整される、請求項１７に記載のプロセス。
19. 化合物５が、化合物４：
    

    

    を、化合物５に変換することによって調整される、請求項１８に記載のプロセス。
20. 化合物３：
    

    

    が、化合物１：
    

    

    を、化合物２：
    

    

    と反応させて化合物３を生成することによって調整される、請求項１３または１４に記載のプロセス。
21. 化合物Ｉａを調製するためのプロセスであって、化合物２０：
    

    

    を、化合物Ｉａに変換することを含む、プロセス。
22. 化合物２０が、化合物１９：
    

    

    および化合物１７：
    

    

    を反応させて化合物２０を生成することによって生成される、請求項２１に記載のプロセス。
23. 化合物１９が、化合物１８：
    

    

    を、化合物１９に変換することによって調整される、請求項２２に記載のプロセス。
24. 化合物１８が、
    ａ）化合物８を化合物１：
    

    

    と反応させることと、
    ｂ）工程ａ）の生成物を化合物１８に変換することと、によって調整される、請求項２３に記載のプロセス。
25. 化合物１７が、化合物１６：
    

    

    を、化合物１７に変換することによって調整される、請求項２２に記載のプロセス。
26. 化合物１６が、化合物１５：
    

    

    を、化合物１６に変換することによって調整される、請求項２５に記載のプロセス。
27. 化合物１５が、化合物１４：
    

    

    を、化合物１５に変換することによって調整される、請求項２６に記載のプロセス。
28. 化合物１４が、化合物１３：
    

    

    を、化合物１４に変換することによって調整される、請求項２７に記載のプロセス。
29. 化合物１３が、化合物１２：
    

    

    を、化合物１３に変換することによって調整される、請求項２８に記載のプロセス。
30. 化合物１２が、化合物１１：
    

    

    を、ジイソプロピルプロパンジオエートと反応させて化合物１２を形成することによって調整される、請求項２９に記載のプロセス。
31. 化合物１１が、化合物１０：
    

    

    を、化合物１１に変換することによって調整される、請求項３０に記載のプロセス。
32. 化合物Ｉｂを調製するためのプロセスであって、化合物２２：
    

    

    を、化合物Ｉｂに変換することを含む、プロセス。
33. 化合物２２が、化合物１９を化合物２１：
    

    

    と反応させて化合物２２を生成することによって調整される、請求項３２に記載のプロセス。
34. 化合物２１が、化合物２を化合物２１に変換することによって調整される、請求項３３に記載のプロセス。
35. 化合物Ｉｃを調製するためのプロセスであって、化合物２３：
    

    

    を、化合物Ｉｃに変換することを含む、プロセス。
36. 化合物２３が、化合物１９を化合物２と反応させて化合物２３を生成することによって調製される、請求項３５に記載のプロセス。
37. 化合物Ｉｄ：
    

    

    を調製するためのプロセスであって、化合物３５：
    

    

    を、化合物Ｉｄに変換することを含む、プロセス。
38. 化合物３５が、化合物３４：
    

    

    を、化合物３・ＨＣｌ：
    

    

    と反応させて化合物３５を生成することによって調整される、請求項３７に記載のプロセス。
39. 化合物３４が、化合物３３：
    

    

    を、化合物３４に変換することによって調整される、請求項３８に記載のプロセス。
40. 化合物３３が、化合物３２：
    

    

    を、メチル３－クロロスルホニル安息香酸と反応させて化合物３３を生成することによって調整される、請求項３９に記載のプロセス。
41. 化合物３２が、化合物３１：
    

    

    を、化合物３２に変換することによって調整される、請求項４０に記載のプロセス。
42. 化合物３１が、化合物５：
    

    

    を、化合物３０：
    

    

    と反応させて化合物３１を生成することによって調整される、請求項４１に記載のプロセス。
43. 化合物３０が、化合物２９：
    

    

    を、化合物３０に変換することによって調整される、請求項４２に記載のプロセス。
44. 化合物２９が、化合物２８：
    

    

    を、化合物２９に変換することによって調整される、請求項４３に記載のプロセス。
45. 化合物２８が、化合物２７：
    

    

    を、化合物２８に変換することによって調整される、請求項４４に記載のプロセス。
46. 化合物２７が、化合物２６：
    

    

    を、化合物２７に変換することによって調整される、請求項４５に記載のプロセス。
47. 化合物２６が、化合物２５：
    

    

    を、化合物２６に変換することによって調整される、請求項４６に記載のプロセス。
48. 化合物２５が、化合物２４：
    

    

    を、化合物２５に変換することによって調整される、請求項４７に記載のプロセス。
49. 化合物３・ＨＣｌが、化合物３をＨＣｌで処理して化合物３・ＨＣｌを生成することによって調製される、請求項３８に記載のプロセス。