CN108440440B - 一种含萘环的1,2,4-噁二唑-肉桂酰哌嗪型化合物及其制法和用途 - Google Patents

一种含萘环的1,2,4-噁二唑-肉桂酰哌嗪型化合物及其制法和用途 Download PDF

Info

Publication number
CN108440440B
CN108440440B CN201810449232.3A CN201810449232A CN108440440B CN 108440440 B CN108440440 B CN 108440440B CN 201810449232 A CN201810449232 A CN 201810449232A CN 108440440 B CN108440440 B CN 108440440B
Authority
CN
China
Prior art keywords
oxadiazole
naphthalene ring
naphthalene
cinnamoyl piperazine
preparation
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201810449232.3A
Other languages
English (en)
Other versions
CN108440440A (zh
Inventor
王广成
彭知云
巩仔鹏
李勇军
马雪
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Guizhou Medical University
Original Assignee
Guizhou Medical University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Guizhou Medical University filed Critical Guizhou Medical University
Priority to CN201810449232.3A priority Critical patent/CN108440440B/zh
Publication of CN108440440A publication Critical patent/CN108440440A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN108440440B publication Critical patent/CN108440440B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/061,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C07D271/071,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

本发明公开了一种含萘环的1,2,4‑噁二唑‑肉桂酰哌嗪型化合物,它们对α‑葡萄糖苷酶具有较好的抑制作用,可以用于制备抗糖尿病的药物,本发明还公开了该化合物的制备方法,将萘环及其衍生物、肉桂酰哌嗪类化合物、噁二唑类化合物相结合,设计合成了含萘环的1,2,4‑噁二唑‑肉桂酰哌嗪型化合物,是一种新型的α‑葡萄糖苷酶抑制剂,制备方法简便可控且制品具有良好的效果,具有很高的药用价值。

Description

一种含萘环的1,2,4-噁二唑-肉桂酰哌嗪型化合物及其制法 和用途
技术领域
本发明涉及食品医药化工技术领域,更具体的说是涉及一种含萘环的1,2,4-噁二唑-肉桂酰哌嗪型化合物及其制备方法和作为α-葡萄糖苷酶抑制剂在抗糖尿病药物中的应用。
背景技术
萘环结构广泛存在于许多合成化合物中,具有广泛的生物活性。近十年来,此类化合物在药物化学和药物开发领域中已经引起越来越多的关注。萘环衍生物亦表现出广泛的生物活性,如抗炎、抗增殖、抗疟、抗菌和抗真菌活性等。另一方面,肉桂酰哌嗪类化合物是一类重要的含氮杂环化合物,已报道具有多种生物活性,如抗菌、抗结核、抗氧化和抗癌等。此外,1,2,4-噁二唑类化合物也具有多种生物活性,如抗肿瘤、抗高血压、抗结核、抗糠尿病等。
糖尿病是一类以高血糖为主要表现特征的代谢型疾病,由胰岛素分泌缺陷或胰岛素作用减弱引起。长期高血糖是一系列糖尿病并发症产生的主要原因,此类并发症包括肾脏类疾病、冠心病、中风、外周动脉类疾病、神经病变和视网膜病变等,故抑制高血糖以控制后续并发症是一种治疗糖尿病的重要方法,而α-葡萄糖苷酶是一种位于小肠上皮细胞的膜结合酶,能催化双糖和寡糖中糖苷键的断裂,抑制α-葡萄糖苷酶的活性能够有效降低碳水化合物的消化速率以及抑制餐后高血糖,因此,α-葡萄糖苷酶已经被广泛认为是用于治疗糖尿病的重要靶点之一。目前临床应用的α-葡萄糖苷酶抑制剂有阿卡波糖[O-4,6-双脱氧-4[[(1S,4R,5S,6S)4,5,6-三羟基-3-(羟基甲基)-2-环己烯]氨基]-(-D-吡喃葡糖基(1→4)-O-(-D-吡喃葡糖基(1→4)-D-吡喃葡萄糖]、伏格列波糖[5-(1,3-二羟基丙烷-2-基氨基)-1-(羟甲基)-1,2,3,4-环己四醇]和米格列醇[1-(2-羟乙基)-2-(羟甲基)-3,4,5-哌啶三醇]。然而这些经典的α-葡萄糖苷酶抑制剂虽然有良好的降低餐后血糖的作用,但其价格较高,且有一定的毒副作用,例如恶心、呕吐、腹泻等胃肠道不良反应。
因此研究和开发新型、低毒、高效的α-葡萄糖苷酶抑制剂具有十分重要的意义。
发明内容
有鉴于此,本发明提供了一种新型的含萘环的1,2,4-噁二唑-肉桂酰哌嗪型化合物及其制备方法和应用,将萘环及其衍生物、肉桂酰哌嗪类化合物、噁二唑类化合物相结合,设计合成了一类新型的α-葡萄糖苷酶抑制剂。
为了实现上述目的,本发明采用如下技术方案:
一种含萘环的1,2,4-噁二唑-肉桂酰哌嗪型化合物,其特征是它们具有如式(I)所示结构通式:
Figure BDA0001658022960000031
其中:通式I中的R1、R2、R3、R4、R5为氢、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基、C1~C5烷氧基或C1~C5烷基。
本发明的含萘环的1,2,4-噁二唑-肉桂酰哌嗪型化合物对α-葡萄糖苷酶抑制剂作用机理明确,通过抑制小肠粘膜的α-葡萄糖苷酶的活性以延缓碳水化合物的吸收,有效降糖并使血糖维持在平稳水平。
本发明还提供制备上述通式I的一种含萘环的1,2,4-噁二唑-肉桂酰哌嗪型化合物的方法,包括下列步骤:
1)将2-萘甲腈、盐酸羟胺和碳酸钠以摩尔比为1:(2~6):(2~6)的比例置于圆底烧瓶中,加入溶剂乙醇(每1mmol 2-萘甲腈加入乙5-20ml醇溶剂),70-80℃反应12~24小时,得N-羟基-2-萘甲脒,反应式如下:
Figure BDA0001658022960000032
2)将N-羟基-2-萘甲脒和三氯乙酸酐以摩尔比为1:(1~3)的比例置于圆底烧瓶中,加入溶剂甲苯(每1mmol N-羟基-2-萘甲脒加入5-20ml甲苯溶剂),100-120℃反应2~5小时,得3-(萘-2-基)-5-(三氯甲基)-1,2,4-噁二唑,反应式如下:
Figure BDA0001658022960000033
3)将3-(萘-2-基)-5-(三氯甲基)-1,2,4-噁二唑和取代肉桂酰哌嗪以摩尔比为1:(1~2)的比例置于圆底烧瓶中,加入THF(每1mmol 3-(萘-2-基)-5-(三氯甲基)-1,2,4-噁二唑加入5-20ml THF溶剂),60-80℃反应12~24小时,得含萘环的1,2,4-噁二唑-肉桂酰哌嗪型化合物(I),反应式如下:
Figure BDA0001658022960000041
上述制备方法简单成熟,且制备条件温和无毒性,反应过程易控制。
本发明还提供了一种含萘环的1,2,4-噁二唑-肉桂酰哌嗪型化合物的应用,该化合物对α-葡萄糖苷酶具有较好的抑制活性,将其应用于制备抗糖尿病的药物中,为抗糖尿病药物的开发和应用提供了新的选择。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图,对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述,显然,所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例,而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例,本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例,都属于本发明保护的范围。
实施例1
(E)-1-(4-(3-(萘-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌嗪-1-基)-3-苯基丙-2-烯-1-酮(1)的制备:
1)将2-萘甲腈(10mmol)、盐酸羟胺(20mmol)、碳酸钠(20mmol)和乙醇(100ml)置于圆底烧瓶中,加热回流反应12小时,停止反应,过滤,将滤液旋干,用硅胶柱层析分离纯化得N-羟基-2-萘甲脒,收率78%;
2)将N-羟基-2-萘甲脒(10mmol)、三氯乙酸酐(12mmol)和甲苯(50ml)置于圆底烧瓶中,加热回流反应5小时,旋干溶剂,加入乙酸乙酯溶解残余物,水洗两遍,饱和碳酸氢钠洗两遍,加入无水硫酸钠干燥,过滤,旋干,用胶柱层析分离纯化得3-(萘-2-基)-5-(三氯甲基)-1,2,4-噁二唑,收率64%;
3)将3-(萘-2-基)-5-(三氯甲基)-1,2,4-噁二唑(1mmol)、(E)-3-苯基-1-(哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(1mmol)和20ml THF置于圆底烧瓶中,加热回流反应24小时,旋去溶剂,用胶柱层析分离纯化得固体粉末,收率76%,制品结构式如下:
Figure BDA0001658022960000051
1HNMR(d6-DMSO,400MHz)δ:3.32(t,4H),3.34(t,4H),7.02(d,1H),7.34(d,1H),7.35-7.40(m,3H),7.56-7.61(m,4H),7.93-8.01(m,3H),8.48-8.51(m,1H),9.04-9.06(m,1H);EIMS m/z=411[M+]。
实施例2
(E)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-1-(4-(3-(萘-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(2)的制备,制备方法与实施例1相同,将实施例1中
Figure BDA0001658022960000061
换为
Figure BDA0001658022960000062
制品收率为收率73%,结构式如下:
Figure BDA0001658022960000063
1HNMR(d6-DMSO,400MHz)δ:3.31(t,4H),3.33(t,4H),3.83(s,6H),6.96(d,1H),7.06(d,1H),7.15(dd,1H),7.26(d,1H),7.33(d,1H),7.58-7.60(m,2H),7.91-8.02(m,3H),8.46-8.50(m,1H),9.05-9.07(m,1H);EIMS m/z=471[M+]。
实施例3
(E)-3-(4-甲基苯基)-1-(4-(3-(萘-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(3)的制备,制备方法与实施例1相同,将实施例1中
Figure BDA0001658022960000064
换为
Figure BDA0001658022960000065
制品收率为收率77%,结构式如下:
Figure BDA0001658022960000066
1HNMR(d6-DMSO,400MHz)δ:2.33(s,3H),3.30(t,4H),3.37(t,4H),7.04(d,1H),7.17(dd,2H),7.36(d,1H),7.56(dd,2H),7.59-7.62(m,2H),7.90-8.03(m,3H),8.44-8.51(m,1H),9.04-9.08(m,1H);EIMSm/z=425[M+]。
实施例4
(E)-3-(3-甲基苯基)-1-(4-(3-(萘-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(4)的制备,制备方法与实施例1相同,将实施例1中
Figure BDA0001658022960000071
换为
Figure BDA0001658022960000072
制品收率为收率71%,结构式如下:
Figure BDA0001658022960000073
1HNMR(d6-DMSO,400MHz)δ:2.34(s,3H),3.34(t,4H),3.38(t,4H),7.04(d,1H),7.09-7.17(m,3H),7.33(d,1H),7.40-7.44(m,1H),7.57-7.60(m,2H),7.88-7.93(m,3H),8.42-8.50(m,1H),9.01-9.09(m,1H);EIMS m/z=425[M+]。
实施例5
(E)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1-(4-(3-(萘-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(5)的制备,制备方法与实施例1相同,将实施例1中
Figure BDA0001658022960000074
换为
Figure BDA0001658022960000075
制品收率为收率66%,结构式如下:
Figure BDA0001658022960000076
1HNMR(d6-DMSO,400MHz)δ:3.34(t,4H),3.38(t,4H),3.84(s,9H),6.79(d,2H),7.08(d,1H),7.31(d,1H),7.54-7.61(m,2H),7.84-7.92(m,3H),8.43-8.51(m,1H),9.02-9.06(m,1H);EIMS m/z=501[M+]。
实施例6
(E)-3-(4-乙氧基苯基)-1-(4-(3-(萘-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(6)的制备,制备方法与实施例1相同,将实施例1中
Figure BDA0001658022960000081
换为
Figure BDA0001658022960000082
制品收率72%,结构式如下:
Figure BDA0001658022960000083
1HNMR(d6-DMSO,400MHz)δ:1.33(t,3H),3.31(t,4H),3.38(t,4H),4.10(q,2H),6.97(dd,2H),7.04(d,1H),7.33(d,1H),7.56-7.63(m,2H),7.66(dd,2H),7.91-8.04(m,3H),8.45-8.53(m,1H),9.02-9.06(m,1H);EIMS m/z=455[M+]。
实施例7
(E)-3-(2,4-二甲氧基苯基)-1-(4-(3-(萘-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(7)的制备,制备方法与实施例1相同,将实施例1中
Figure BDA0001658022960000084
换为
Figure BDA0001658022960000085
制品收率65%,结构式如下:
Figure BDA0001658022960000091
1HNMR(d6-DMSO,400MHz)δ:3.34(t,4H),3.37(t,4H),3.84(s,6H),6.57(d,1H),6.73(dd,1H),6.84(d,1H),7.56-7.63(m,2H),7.91-8.04(m,5H),8.45-8.53(m,1H),9.02-9.06(m,1H);EIMS m/z=471[M+]。
实施例8
(E)-3-(3-乙氧基苯基)-1-(4-(3-(萘-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(8)的制备,制备方法与实施例1相同,将实施例1中
Figure BDA0001658022960000092
换为
Figure BDA0001658022960000093
制品收率69%,结构式如下:
Figure BDA0001658022960000094
1HNMR(d6-DMSO,400MHz)δ:1.34(t,3H),3.32(t,4H),3.35(t,4H),4.08(q,2H),6.85-6.89(m,1H),7.02(d,1H),7.14-7.22(m,2H),7.33(d,1H),7.54-7.61(m,3H),7.90-8.05(m,3H),8.42-8.50(m,1H),9.04-9.09(m,1H);EIMS m/z=455[M+]。
实施例9
(E)-3-(3,4-二氯苯基)-1-(4-(3-(萘-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(9)的制备,制备方法与实施例1相同,将实施例1中
Figure BDA0001658022960000101
换为
Figure BDA0001658022960000102
制品收率74%,结构式如下:
Figure BDA0001658022960000103
1HNMR(d6-DMSO,400MHz)δ:3.34(t,4H),3.38(t,4H),7.04(d,1H),7.22(d,1H),7.34(d,1H),7.37(d,1H),7.58-7.64(m,3H),7.91-8.02(m,3H),8.45-8.52(m,1H),9.04-9.08(m,1H);EIMS m/z=480[M+]。
实施例10
(E)-3-(3-氟苯基)-1-(4-(3-(萘-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(10)的制备,制备方法与实施例1相同,将实施例1中
Figure BDA0001658022960000104
换为
Figure BDA0001658022960000105
制品收率68%,结构式如下:
Figure BDA0001658022960000106
1HNMR(d6-DMSO,400MHz)δ:3.31(t,4H),3.34(t,4H),7.02(d,1H),6.91-7.15(m,2H),7.26-7.32(m,2H),7.35(d,1H),7.56-7.61(m,2H),7.88-8.00(m,3H),8.43-8.50(m,1H),9.02-9.06(m,1H);EIMS m/z=429[M+]。
实施例11
(E)-3-(4-氟苯基)-1-(4-(3-(萘-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(11)的制备,制备方法与实施例1相同,将实施例1中
Figure BDA0001658022960000111
换为
Figure BDA0001658022960000112
制品收率62%,结构式如下:
Figure BDA0001658022960000113
1HNMR(d6-DMSO,400MHz)δ:3.32(t,4H),3.36(t,4H),7.04(d,1H),7.15-7.19(m,2H),7.36(d,1H),7.58-7.64(m,2H),7.70-7.77(m,2H),7.87-8.01(m,3H),8.42-8.51(m,1H),9.04-9.08(m,1H);EIMS m/z=429[M+]。
实施例12
(E)-3-(2-氟苯基)-1-(4-(3-(萘-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(12)的制备,制备方法与实施例1相同,将实施例1中
Figure BDA0001658022960000114
换为
Figure BDA0001658022960000115
制品收率73%,结构式如下:
Figure BDA0001658022960000116
1HNMR(d6-DMSO,400MHz)δ:3.31(t,4H),3.34(t,4H),6.82(d,1H),7.12-7.16(m,2H),7.35-7.38(m,1H),7.58-7.64(m,3H),7.86-7.92(m,3H),7.94(d,1H),8.43-8.53(m,1H),9.02-9.07(m,1H);EIMS m/z=429[M+]。
实施例13
(E)-3-(2,4-二氯苯基)-1-(4-(3-(萘-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(13)的制备,制备方法与实施例1相同,将实施例1中
Figure BDA0001658022960000121
换为
Figure BDA0001658022960000122
制品收率76%,结构式如下:
Figure BDA0001658022960000123
1HNMR(d6-DMSO,400MHz)δ:3.33(t,4H),3.36(t,4H),6.85(d,1H),7.36(dd,1H),7.48(d,1H),7.56-7.62(m,3H),7.84-7.95(m,3H),7.95(d,1H),8.46-8.52(m,1H),9.03-9.08(m,1H);EIMS m/z=480[M+]。
实施例14
(E)-3-(4-三氟甲基苯基)-1-(4-(3-(萘-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(14)的制备,制备方法与实施例1相同,将实施例1中
Figure BDA0001658022960000124
换为
Figure BDA0001658022960000125
制品收率82%,结构式如下:
Figure BDA0001658022960000131
1HNMR(d6-DMSO,400MHz)δ:3.31(t,4H),3.34(t,4H),7.05(d,1H),7.31(d,1H),7.54(dd,2H),7.56-7.62(m,2H),7.66(dd,2H),7.88-7.94(m,3H),8.43-8.50(m,1H),9.04-9.09(m,1H);EIMS m/z=480[M+]。
实施例15
(E)-3-(3-三氟甲基苯基)-1-(4-(3-(萘-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(15)的制备,制备方法与实施例1相同,将实施例1中
Figure BDA0001658022960000132
换为
Figure BDA0001658022960000133
制品收率83%,结构式如下:
Figure BDA0001658022960000134
1HNMR(d6-DMSO,400MHz)δ:3.31(t,4H),3.34(t,4H),7.04(d,1H),7.19(dd,1H),7.35(d,1H),7.50-7.61(m,5H),7.91-8.03(m,3H),8.44-8.51(m,1H),9.05-9.08(m,1H);EIMS m/z=479[M+]。
实施例16
(E)-3-(4-溴苯基)-1-(4-(3-(萘-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(16)的制备,制备方法与实施例1相同,将实施例1中
Figure BDA0001658022960000141
换为
Figure BDA0001658022960000142
制品收率85%,结构式如下:
Figure BDA0001658022960000143
1HNMR(d6-DMSO,400MHz)δ:3.30(t,4H),3.35(t,4H),7.04(d,1H),7.33(d,1H),7.53(dd,2H),7.56-7.60(m,2H),7.63(dd,2H),7.87-7.95(m,3H),8.45-8.52(m,1H),9.03-9.06(m,1H);EIMS m/z=490[M+]。
实施例17
(E)-3-(3-溴苯基)-1-(4-(3-(萘-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(17)的制备,制备方法与实施例1相同,将实施例1中
Figure BDA0001658022960000144
换为
Figure BDA0001658022960000145
制品收率83%,结构式如下:
Figure BDA0001658022960000146
1HNMR(d6-DMSO,400MHz)δ:3.32(t,4H),3.36(t,4H),7.01(d,1H),7.29(dd,1H),7.34(d,1H),7.53-7.60(m,5H),7.93-8.04(m,3H),8.45-8.53(m,1H),9.01-9.06(m,1H);EIMS m/z=490[M+]。
实施例18
(E)-3-(2-溴苯基)-1-(4-(3-(萘-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(18)的制备,制备方法与实施例1相同,将实施例1中
Figure BDA0001658022960000151
换为
Figure BDA0001658022960000152
制品收率79%,结构式如下:
Figure BDA0001658022960000153
1HNMR(d6-DMSO,400MHz)δ:3.32(t,4H),3.37(t,4H),6.87(d,1H),7.25-7.32(m,3H),7.57-7.66(m,3H),7.85-7.96(m,3H),7.99(d,1H),8.48-8.54(m,1H),9.04-9.08(m,1H);EIMS m/z=490[M+]。
实施例19
(E)-3-(4-硝基苯基)-1-(4-(3-(萘-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(19)的制备,制备方法与实施例1相同,将实施例1中
Figure BDA0001658022960000154
换为
Figure BDA0001658022960000155
制品收率85%,结构式如下:
Figure BDA0001658022960000156
1HNMR(d6-DMSO,400MHz)δ:3.31(t,4H),3.33(t,4H),7.32(d,1H),7.48(d,1H),7.57-7.61(m,2H),7.85-7.92(m,3H),8.03(dd,2H),8.23(dd,2H),8.46-8.55(m,1H),9.04-9.09(m,1H);EIMS m/z=456[M+]。
实施例20
(E)-3-(3-硝基苯基)-1-(4-(3-(萘-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(20)的制备,制备方法与实施例1相同,将实施例1中
Figure BDA0001658022960000161
换为
Figure BDA0001658022960000162
制品收率86%,结构式如下:
Figure BDA0001658022960000163
1HNMR(d6-DMSO,400MHz)δ:3.30(t,4H),3.35(t,4H),7.23(d,1H),7.44(d,1H),7.56-7.63(m,3H),7.69(dd,1H),7.93-8.04(m,4H),8.16(dd,1H),8.32(dd,1H),8.46-8.55(m,1H),9.03-9.08(m,1H);EIMS m/z=456[M+]。
实施例21
(E)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1-(4-(3-(萘-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(21)的制备,制备方法与实施例1相同,将实施例1中
Figure BDA0001658022960000164
换为
Figure BDA0001658022960000165
制品收率88%,结构式如下:
Figure BDA0001658022960000166
1HNMR(d6-DMSO,400MHz)δ:3.32(t,4H),3.37(t,4H),6.84(d,1H),6.93(d,1H),7.02(d,1H),7.32(d,1H),7.39(d,1H),7.56-7.63(m,2H),7.92-8.03(m,3H),8.46-8.53(m,1H),9.05-9.09(m,1H);EIMS m/z=459[M+]。
实施例22
(E)-3-(3-氯-4-硝基苯基)-1-(4-(3-(萘-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(22)的制备,制备方法与实施例1相同,将实施例1中
Figure BDA0001658022960000171
换为
Figure BDA0001658022960000172
制品收率83%,结构式如下:
Figure BDA0001658022960000173
1HNMR(d6-DMSO,400MHz)δ:3.30(t,4H),3.35(t,4H),7.34(d,1H),7.43(d,1H),7.58-7.67(m,4H),7.90-8.04(m,4H),8.47-8.55(m,1H),9.04-9.08(m,1H);EIMS m/z=490[M+]。
实施例23
(E)-3-(2,4-二叔丁基苯基)-1-(4-(3-(萘-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(23)的制备,制备方法与实施例1相同,将实施例1中
Figure BDA0001658022960000174
换为
Figure BDA0001658022960000175
制品收率79%,结构式如下:
Figure BDA0001658022960000181
1HNMR(d6-DMSO,400MHz)δ:1.35(s,18H),3.32(t,4H),3.35(t,4H),6.87(d,1H),7.06(dd,1H),7.51-7.60(m,4H),7.82-7.90(m,3H),7.94(d,1H),8.45-8.53(m,1H),9.03-9.07(m,1H);EIMS m/z=523[M+]。
实施例24
在96孔板中每孔加入120μL pH=6.8的磷酸盐缓冲溶液,再加入20μLα-葡萄糖苷酶磷酸盐缓冲溶液,10μL样品的DMSO溶液,混匀后置于37℃恒温培养15分钟,再加入20μL的底物PNGP磷酸盐缓冲溶液(2.5mmol/L),混匀后置于37℃恒温培养15分钟。采用酶标仪测定405nm波长处的吸光值。上市药物阿卡波糖为阳性对照。样品对α-葡萄糖苷酶抑制率的计算公式为:抑制率(%)=(1-Δ样品/ΔA对照)*100%。结果见表1。
表1.含萘环的1,2,4-噁二唑-肉桂酰哌嗪型化合物的α-葡萄糖苷酶抑制活性(IC50)。
Figure BDA0001658022960000182
Figure BDA0001658022960000191
由表1可以看出大部分含萘环的1,2,4-噁二唑-肉桂酰哌嗪型化合物具有较好的抑制α-葡萄糖苷酶活性,其中化合物3、5、9、10、13、15、18、19对α-葡萄糖苷酶具有非常好的抑制活性。
本说明书中各个实施例采用递进的方式描述,每个实施例重点说明的都是与其他实施例的不同之处,各个实施例之间相同相似部分互相参见即可。对于实施例公开的装置而言,由于其与实施例公开的方法相对应,所以描述的比较简单,相关之处参见方法部分说明即可。
对所公开的实施例的上述说明,使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的,本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下,在其它实施例中实现。因此,本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例,而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。

Claims (10)

1.一种含萘环的1,2,4-噁二唑-肉桂酰哌嗪型化合物,其特征在于,该化合物具有如式(I)所示结构:
Figure DEST_PATH_IMAGE001
其中,通式(I)中的R1、R2、R3、R4、R5为氢、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基、C1~C5烷氧基或C1~C5烷基。
2.一种权利要求1所述的含萘环的1,2,4-噁二唑-肉桂酰哌嗪型化合物的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
1)将2-萘甲腈、盐酸羟胺和碳酸钠置于圆底烧瓶中,加入乙醇,反应得N-羟基-2-萘甲脒;
2)将所述步骤1)中所得的N-羟基-2-萘甲脒和三氯乙酸酐置于圆底烧瓶中,加入甲苯,反应得3-(萘-2-基)-5-(三氯甲基)-1,2,4-噁二唑;
3)将所述步骤2)中所得的3-(萘-2-基)-5-(三氯甲基)-1,2,4-噁二唑和取代肉桂酰哌嗪置于圆底烧瓶中,加入THF,反应得含萘环的1,2,4-噁二唑-肉桂酰哌嗪型化合物(I)。
3.根据权利要求2所述的一种含萘环的1,2,4-噁二唑-肉桂酰哌嗪型化合物的制备方法,其特征在于,所述步骤1)中2-萘甲腈、盐酸羟胺和碳酸钠的摩尔比为1:(2~6):(2~6),乙醇溶剂的量为每1mmol 2-萘甲腈加入5-20ml乙醇。
4.根据权利要求2所述的一种含萘环的1,2,4-噁二唑-肉桂酰哌嗪型化合物的制备方法,其特征在于,所述步骤1)中的反应条件为70-80℃反应12~24小时。
5.根据权利要求2所述的一种含萘环的1,2,4-噁二唑-肉桂酰哌嗪型化合物的制备方法,其特征在于,所述步骤2)中N-羟基-2-萘甲脒和三氯乙酸酐的摩尔比为1:(1~3),甲苯溶剂的量为每1mmol N-羟基-2-萘甲脒加入5-20ml甲苯。
6.根据权利要求2所述的一种含萘环的1,2,4-噁二唑-肉桂酰哌嗪型化合物的制备方法,其特征在于,所述步骤2)中的反应条件为100-120℃反应2~5小时。
7.根据权利要求2所述的一种含萘环的1,2,4-噁二唑-肉桂酰哌嗪型化合物的制备方法,其特征在于,所述步骤3)中3-(萘-2-基)-5-(三氯甲基)-1,2,4-噁二唑和取代肉桂酰哌嗪的摩尔比为1:(1~2),THF溶剂的量为每1mmol 3-(萘-2-基)-5-(三氯甲基)-1,2,4-噁二唑加入5-20ml THF。
8.根据权利要求2所述的一种含萘环的1,2,4-噁二唑-肉桂酰哌嗪型化合物的制备方法,其特征在于,所述步骤3)中的反应条件为60-80℃反应12~24小时。
9.根据权利要求2所述的一种含萘环的1,2,4-噁二唑-肉桂酰哌嗪型化合物的制备方法,其特征在于,所述步骤3)中的取代肉桂酰哌嗪的结构为:
Figure DEST_PATH_IMAGE002
其中,R1、R2、R3、R4、R5为氢、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基、C1~C5烷氧基或C1~C5烷基。
10.一种如权利要求1所述的含萘环的1,2,4-噁二唑-肉桂酰哌嗪型化合物的应用,其特征在于,应用于制备抗糖尿病药物。
CN201810449232.3A 2018-05-11 2018-05-11 一种含萘环的1,2,4-噁二唑-肉桂酰哌嗪型化合物及其制法和用途 Active CN108440440B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810449232.3A CN108440440B (zh) 2018-05-11 2018-05-11 一种含萘环的1,2,4-噁二唑-肉桂酰哌嗪型化合物及其制法和用途

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810449232.3A CN108440440B (zh) 2018-05-11 2018-05-11 一种含萘环的1,2,4-噁二唑-肉桂酰哌嗪型化合物及其制法和用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN108440440A CN108440440A (zh) 2018-08-24
CN108440440B true CN108440440B (zh) 2021-07-13

Family

ID=63203542

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201810449232.3A Active CN108440440B (zh) 2018-05-11 2018-05-11 一种含萘环的1,2,4-噁二唑-肉桂酰哌嗪型化合物及其制法和用途

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN108440440B (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11905262B1 (en) 2023-10-11 2024-02-20 King Faisal University N′-(2-(5-(4-chlorophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-ylthio)acetoxy)-2-naphthimidamide as an antimicrobial compound

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104098526A (zh) * 2013-04-02 2014-10-15 华东师范大学 酰胺苯基-1,3,4-噁二唑类化合物及其制备方法和应用
CN105085359A (zh) * 2014-05-07 2015-11-25 中国医学科学院药物研究所 含氮杂环取代的吡咯烷甲酰基硫代吗啉类dpp-iv抑制剂

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8541406B2 (en) * 2006-02-07 2013-09-24 Nv Remynd Thiadiazole derivatives for the treatment of neurodegenerative diseases

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104098526A (zh) * 2013-04-02 2014-10-15 华东师范大学 酰胺苯基-1,3,4-噁二唑类化合物及其制备方法和应用
CN105085359A (zh) * 2014-05-07 2015-11-25 中国医学科学院药物研究所 含氮杂环取代的吡咯烷甲酰基硫代吗啉类dpp-iv抑制剂

Also Published As

Publication number Publication date
CN108440440A (zh) 2018-08-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101184734B (zh) 治疗细胞增殖紊乱的化合物和方法
KR102474640B1 (ko) 카르복실산 화합물, 이의 제조방법, 및 이의 용도
CN102958921B (zh) 一种脲类化合物、其制备方法、其中间体及其应用
JP2008516902A5 (zh)
CN102532042A (zh) 一种芳基脲类化合物、其中间体及其应用
CN107235916A (zh) 一种具抗肿瘤活性的甘草查尔酮a硫脲嘧啶类衍生物及其合成方法
CN103739550B (zh) 2,3-二甲基-6-脲-2h-吲唑类化合物及其制备方法与应用
CN108440440B (zh) 一种含萘环的1,2,4-噁二唑-肉桂酰哌嗪型化合物及其制法和用途
JP6216326B2 (ja) 炎症および癌の処置において有用なビスアリールスルホンアミド
CN108558851B (zh) 一种香豆素-噁唑-乙烯型α-葡萄糖苷酶抑制剂及其制备方法和应用
CN108658889B (zh) 一种含萘环的1,2,4-噁二唑-芳基哌嗪型化合物及其制法和用途
CN115105503B (zh) 一种trpv1拮抗/cox抑制双靶点药物或其药学上可接受的盐、药物制剂和应用
CN108395428B (zh) 一种苯并噻唑-三唑-靛红型化合物及其合成和用途
CN108530438B (zh) 一种苯并噻唑-噁唑型α-葡萄糖苷酶抑制剂及其制备方法和应用
EP4198017A1 (en) Benzylamine derivative, preparation method therefor and use thereof
CN102408408A (zh) 具有抗肿瘤作用的芳基脲衍生物
CN102127067B (zh) 2-(6-氨基苯并噻唑-2-巯基)-乙酰胺衍生物及其制备方法和用途
CN108794460B (zh) 一种1,2,4-噁二唑-3,4-二氢喹啉型化合物及其制备方法和用途
KR20150079677A (ko) 디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제 억제제로서의 신규 화합물
CN107311933A (zh) 一类苯并咪唑衍生物,及其制备方法和用途
Salve et al. Synthesis, Characterization, and Evaluation of in vitro Antidiabetic Activity of Novel Pyrrolidine Sulphonamide Derivative.
TWI683661B (zh) 2-三氟甲基苯磺醯胺類衍生物的醫藥用途
CN112920133B (zh) (e)-4-甲基-2-(4-(三氟甲基)苯乙烯基)噁唑类化合物及其制备方法与用途
CN114805192B (zh) 一种含2-羟基苯甲酸的三环类xor/urat1双重抑制剂及其制备方法与应用
TWI794844B (zh) 包含經由鏈接子連接之2或更多芳基或雜芳基的新穎羰基亞肼基二氰化物化合物及其用途

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant