TWI683661B - 2-三氟甲基苯磺醯胺類衍生物的醫藥用途 - Google Patents

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Abstract

本發明涉及與高尿酸血症和痛風相關的藥物領域。具體而言，本發明涉及一種2-三氟甲基苯磺醯胺類衍生物作為URAT1抑制劑，特別是作為與尿酸濃度異常相關的病症的治療劑的用途。本發明2-三氟甲基苯磺醯胺類衍生物為如式(I)所示的化合物，其中R1選自H、F、Cl、Br、CN、硝基、CH2F、CHF2、CF3、NH2、OH、C1-C6烷基、C3-C6環烷基或C1-C6烷氧基；X為S或O。

Description

2-三氟甲基苯磺醯胺類衍生物的醫藥用途
本發明涉及治療高尿酸血症和痛風相關的藥物領域。具體而言，涉及一種2-三氟甲基苯磺醯胺類衍生物的醫藥用途。
痛風是一種慢性代謝性疾病，以高尿酸血症和尿酸單鈉鹽(MSU)沉積在關節等部位而引起的痛疼為主要特徵，主要原因為嘌呤代謝紊亂和/或尿酸排泄障礙。據估計，目前全球痛風患者有2000多萬。目前用於治療痛風的藥物非常有限：1)應急藥：秋水仙鹼片，非甾類抗炎藥(NSAIDs)和糖皮質激素，用於緩解疼痛；2)抑制尿酸產生：別嘌呤醇，副作用大；非布索坦，部分患者無效；3)促進尿酸排泄藥物：苯溴馬隆等，易致肝損傷，不適合腎功能不全患者；同時這幾類藥物都存在不同程度的毒副作用。
另一方面，隨著國民生活水平的提高、壽命的延長、飲食結構的改變(富含核蛋白的食物增多)、肥胖者的增加，以及對本病的重視程度加強等，痛風已不再是國人的罕見病，其患病率較15年前增長約15~30倍。因此，市場目前急需新的治療痛風藥物的出現。
URAT1標靶抑制劑，即尿酸轉運酶抑制劑，減少尿酸在腎臟重吸收，產生促排作用，從而降低尿酸含量。目前已有多個治療高尿酸血症和痛風的化合物處於臨床試驗和上市階段。其中阿斯利康公司的lesinurad作為URAT1 抑制劑已順利上市，而該公司新一代URAT1抑制劑RDEA-3170也進入了臨床二期。目前公開的URAT1抑制劑專利包括WO2011046800、WO2011159839、WO2014183555A1等，但是真正進入臨床的並不多。為了達到更好的治療效果的目的，更好的滿足市場需求，我們希望能開發出新一代的高效低毒的針對URAT1標靶的抑制劑。
目前JP02001483A揭露一系列的2-三氟甲基苯磺醯胺類衍生物，用於農用殺菌劑，但在製備抑制URAT1的藥物中的用途，或者在製備治療和/或預防以尿酸濃度異常為特徵的病症的藥物中的用途尚未見報導。
本發明提供了2-三氟甲基苯磺醯胺類衍生物或其藥學上可接受的鹽、或者藥物組合物在製備抑制URAT1的藥物中的用途，或者在製備治療和/或預防以尿酸濃度異常為特徵的病症的藥物中的用途，該2-三氟甲基苯磺醯胺類衍生物具有如式(I)所示的結構：
Figure 107124259-A0305-02-0003-3
其中，R1選自H、F、Cl、Br、CN、硝基、CH2F、CHF2、CF3、NH2、OH、C1-C-6烷基、C3-C6環烷基或C1-C6烷氧基；X為S或O。
在本發明的進一步較佳的實施方案中，其中，R1選自H、Cl、Br、C1-C6烷基、C3-C6環烷基或C1-C6烷氧基；更佳地，R1選自H、Cl、Br、甲基或異丁氧基。
在本發明的進一步較佳的實施方案中，其中，式(I)化合物可以較佳為以下化合物：
Figure 107124259-A0305-02-0004-4
Figure 107124259-A0305-02-0005-5
本發明的較佳方案，其中該以尿酸濃度異常為特徵的病症選自痛風、復發性痛風發作、痛風性關節炎、高尿酸血症、高血壓、心血管疾病、冠心病、萊-萘二氏綜合症、凱-賽二氏綜合症、腎病、腎結石、腎衰竭、關節炎、尿石症、鉛中毒、甲狀旁腺功能亢進、銀屑病、結節病或次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉移酶缺乏症等，較佳痛風或高尿酸血症。
本發明的較佳方案，其中該藥物組合物含有治療有效量的本發明式(I)所示的化合物及其藥學上可接受的鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。本發明提供的2-三氟甲基苯磺醯胺類衍生物表現出了優異的降血清尿酸濃度，對治療高尿酸血症和痛風有非常良好的效果，可用於製備治療高尿酸血症和痛風的藥物。
本申請案中基團的定義如下：烷基：即飽和烴基，是烷烴分子中少掉一個氫原子而成的烴基。
烷氧基：即相應的醇少掉一個氫原子而成的基團。
環烷基：是環烷烴分子中少掉一個氫原子而成的烴基。
DMAP：4-二甲氨基吡啶。
URAT1：即Urate Transporter1，尿酸轉運子1。
LDA：二異丙基胺鋰。
THF：四氫呋喃。
藥學上可接受的鹽：是指為了增加藥物溶解性或為了增強藥物的穩定性而將藥物製備成對人體無害或無影響的鹽。
採用的柱層析為矽膠柱，200~300目。
以下舉例說明，應當說明本發明並不僅僅只限於下述實施例。
本發明的化合物可以使用以下描述的方法和合成有機化學領域的已知合成方法，或者所屬技術領域中具有通常知識者所知道的變化的方法進行合成。較佳的方法包括，但不限於以下所描述的方法；反應在與所應用的試劑和材料以及有效的轉化相匹配的溶劑中進行；有機合成領域的具有通常知識者能夠理解在分子上表現出的功能性應當與所計劃的轉化一致；為了得到本發明的所需化合物，有時需要一種判斷以改變合成步驟的順序或者選擇一種特定的製程方案。
實施例中化合物2-氨基-6-氰基苯並噻唑1-A及類似物參考文獻Journal of Chemical Research,2006,(12),769-770製備。
實施例中化合物2-氨基-6-氰基苯並噁唑2-A及類似物參考文獻Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry,(2011),26(6),813-818製備。
實施例1
Figure 107124259-A0305-02-0007-6
將化合物2-氨基-6-氰基苯並噻唑1-A(700mg，4mmol)溶於7ml無水THF，冷卻至-20℃左右，緩慢滴加LDA/THF溶液(4.8mL,1mmol/ml，1.2eq)，加完後在該溫度下繼續攪拌0.5h，加入2-三氟甲基苯-1磺醯氯B(1.17g，4.8mmol,1.2eq)，加完後在0℃下繼續攪拌2小時。乙酸乙酯萃取，粗產物經矽膠柱層析分離純化，沖提液為石油醚：乙酸乙酯(V/V)=1：3，得到化合物1(1.2g，產率82%)。
MS m/z(ESI)：384[M+1]；1HNMR(400MHz,d-DMSO)13.9(s,br,1H),8.27-8.35(m,2H),7.83-7.97(m,4H),7.43(d,J=7.2Hz,1H)。
實施例2
Figure 107124259-A0305-02-0007-7
將化合物2-氨基-6-氰基苯並噁唑2-A(636mg，4mmol)溶於7ml無水THF，冷卻至-20℃左右，緩慢滴加LDA/THF溶液(4.8mL,1mmol/ml，1.2eq)，加完後在該溫度下繼續攪拌0.5h，加入2-三氟甲基苯-1磺醯氯B(1.17g，4.8mmol,1.2eq)，加完後在0℃下繼續攪拌2小時。乙酸乙酯萃取，粗產物經矽 膠柱層析分離純化，沖提液為石油醚：乙酸乙酯(V/V)=1：3，得到化合物2(1.15g，產率78%)。
MS m/z(ESI)：368[M+1]；1HNMR(400MHz,d-DMSO)8.34(d,J=8.0Hz,1H),8.10(s,1H),7.96(d,J=8.0Hz,1H),7.82-7.91(m,2H),7.74(d,J=8.0Hz,1H),7.43(d,J=8.0Hz,1H)。
實施例3
Figure 107124259-A0305-02-0008-8
將化合物2-氨基-4-甲基-6-氰基苯並噻唑3-A(756mg，4mmol)溶於8ml無水THF，冷卻至-20℃左右，緩慢滴加LDA/THF溶液(4.8mL,1mmol/ml，1.2eq)，加完後在該溫度下繼續攪拌0.5h，加入2-三氟甲基苯-1磺醯氯B(1.17g，4.8mmol,1.2eq)，加完後在0℃下繼續攪拌2小時。乙酸乙酯萃取，粗產物經矽膠柱層析分離純化，沖提液為石油醚：乙酸乙酯(V/V)=1：2，得到化合物3(1.25g，產率79%)。
MS m/z(ESI)：398[M+1]；1HNMR(400MHz,d-DMSO)13.76(s,br,1H),8.28(d,J=8.0Hz,1H),8.20(s,1H),7.99(d,J=8.0Hz,1H),7.86-7.91(m,2H),7.70(s,1H),2.43(s,3H)。
實施例4
Figure 107124259-A0305-02-0008-9
將化合物2-氨基-5-氰基苯並噁唑4-A(636mg，4mmol)溶於7ml無水THF，冷卻至-20℃左右，緩慢滴加LDA/THF溶液(4.8mL,1mmol/ml，1.2eq)，加完後在該溫度下繼續攪拌0.5h，加入2-三氟甲基苯-1磺醯氯B(1.17g，4.8mmol,1.2eq)，加完後在0℃下繼續攪拌2小時。乙酸乙酯萃取，粗產物經矽膠柱層析分離純化，沖提液為石油醚：乙酸乙酯(V/V)=1：3，得到化合物4(1.07g，產率73%)。
MS m/z(ESI)：368[M+1]；1HNMR(400MHz,d-DMSO)8.28(d,J=7.6Hz,1H),7.79(d,J=7.6Hz,1H),7.74(t,J=7.6Hz,1H),7.64((t,J=7.6Hz,1H),7.48(s,1H),7.31-7.37(m,2H)。
實施例5
Figure 107124259-A0305-02-0009-10
將化合物2-氨基-6-溴-4-氰基苯並噻唑5-A(1.02g，4mmol)溶於10ml無水THF，冷卻至-20℃左右，緩慢滴加LDA/THF溶液(4.8mL,1mmol/ml，1.2eq)，加完後在該溫度下繼續攪拌0.5h，加入2-三氟甲基苯-1磺醯氯B(1.17g，4.8mmol,1.2eq)，加完後在0℃下繼續攪拌2小時。乙酸乙酯萃取，粗產物經矽膠柱層析分離純化，沖提液為石油醚：乙酸乙酯(V/V)=1：2，得到化合物5(1.16g，產率63%)。
MS m/z(ESI)：462[M+1]；1HNMR(400MHz,d-MeOH)8.27(d,J=7.2Hz,1H),7.96(J=2.0Hz,1H),7.78(d,J=7.2Hz,1H),7.67(d,J=2.0Hz,1H),7.60-7.66(m,2H)。
實施例6
Figure 107124259-A0305-02-0010-11
將化合物2-氨基-6-異丁氧基-7-氰基苯並噻唑6-A(988mg，4mmol)溶於10ml無水THF，冷卻至-20℃左右，緩慢滴加LDA/THF溶液(4.8mL,1mmol/ml，1.2eq)，加完後在該溫度下繼續攪拌0.5h，加入2-三氟甲基苯-1磺醯氯B(1.17g，4.8mmol,1.2eq)，加完後在0℃下繼續攪拌2小時。乙酸乙酯萃取，粗產物經矽膠柱層析分離純化，沖提液為石油醚：乙酸乙酯(V/V)=1：3，得到化合物6(1.38g，產率76%)。
MS m/z(ESI)：456[M+1]；1HNMR(400MHz,CDCl3)8.49(d,J=8.4Hz,1H),8.14(J=9.2Hz,1H),7.84(d,J=7.6Hz,1H),7.78-7.81(m,1H),7.70-7.74(m,1H),7.01(d,J=9.2Hz,1H),3.86(d,J=6.4Hz,2H),2.13-2.20(m,1H),1.06(d,J=6.8Hz,6H)。
實施例7
Figure 107124259-A0305-02-0010-12
將化合物2-氨基-7-溴-5-氰基苯並噁唑7-A(952mg，4mmol)溶於10ml無水THF，冷卻至-20℃左右，緩慢滴加LDA/THF溶液(4.8mL,1mmol/ml，1.2eq)，加完後在該溫度下繼續攪拌0.5h，加入2-三氟甲基苯-1磺醯氯B(1.17g，4.8mmol,1.2eq)，加完後在0℃下繼續攪拌2小時。乙酸乙酯萃取，粗產物經矽 膠柱層析分離純化，沖提液為石油醚：乙酸乙酯(V/V)=1：2，得到化合物7(1.09g，產率61%)。
MS m/z(ESI)：446[M+1]；1HNMR(400MHz,d-DMSO)8.37(d,J=7.6Hz,1H),7.98(s,1H),7.95(d,J=7.6Hz,1H),7.85-7.92(m,1H),7.81-7.83(m,1H),7.70(s,1H)。
實施例8
Figure 107124259-A0305-02-0011-13
將化合物2-氨基-4-溴-6-氰基苯並噁唑8-A(952mg，4mmol)溶於10ml無水THF，冷卻至-20℃左右，緩慢滴加LDA/THF溶液(4.8mL,1mmol/ml，1.2eq)，加完後在該溫度下繼續攪拌0.5h，加入2-三氟甲基苯-1磺醯氯B(1.17g，4.8mmol,1.2eq)，加完後在0℃下繼續攪拌2小時。乙酸乙酯萃取，粗產物經矽膠柱層析分離純化，沖提液為石油醚：乙酸乙酯(V/V)=1：2，得到化合物8(1.14g，產率64%)。
MS m/z(ESI)：446[M+1]；1HNMR(400MHz,d-DMSO)8.38(d,J=8.0Hz,1H),7.79(d,J=7.6Hz,1H),7.75(d,J=7.6Hz,1H),7.65-7.69(m,3H)。
實施例9
Figure 107124259-A0305-02-0011-14
將化合物2-氨基-4-甲基-6-氰基苯並噁唑9-A(692mg，4mmol)溶於7ml無水THF，冷卻至-20℃左右，緩慢滴加LDA/THF溶液(4.8mL,1mmol/ml， 1.2eq)，加完後在該溫度下繼續攪拌0.5h，加入2-三氟甲基苯-1磺醯氯B(1.17g，4.8mmol,1.2eq)，加完後在0℃下繼續攪拌2小時。乙酸乙酯萃取，粗產物經矽膠柱層析分離純化，沖提液為石油醚：乙酸乙酯(V/V)=1：2，得到化合物9(1.28g，產率84%)。
實施例10
Figure 107124259-A0305-02-0012-15
將化合物2-氨基-4-氰基-6-異丁氧基苯並噻唑10-A(988mg，4mmol)溶於10ml無水THF，冷卻至-20℃左右，緩慢滴加LDA/THF溶液(4.8mL,1mmol/ml，1.2eq)，加完後在該溫度下繼續攪拌0.5h，加入2-三氟甲基苯-1磺醯氯B(1.17g，4.8mmol,1.2eq)，加完後在0℃下繼續攪拌2小時。乙酸乙酯萃取，粗產物經矽膠柱層析分離純化，沖提液為石油醚：乙酸乙酯(V/V)=1：3，得到化合物10(1.42g，產率78%)。
MS m/z(ESI)：456[M+1]；1HNMR(400MHz,d-DMSO)8.24(d,J=7.6Hz,1H),7.92(d,J=7.6Hz,1H),7.73-7.85(m,2H),7.72(s,1H),7.35(s,1H),3.77(d,J=6.4Hz,2H),1.96-2.03(m,1H),0.97(s,3H),0.95(s,3H)。
實施例11
Figure 107124259-A0305-02-0012-16
將化合物2-氨基-6-氰基-5-異丁氧基苯並噁唑11-A(924mg，4mmol)溶於10ml無水THF，冷卻至-20℃左右，緩慢滴加LDA/THF溶液(4.8mL, 1mmol/ml，1.2eq)，加完後在該溫度下繼續攪拌0.5h，加入2-三氟甲基苯-1磺醯氯B(1.17g，4.8mmol,1.2eq)，加完後在0℃下繼續攪拌2小時。乙酸乙酯萃取，粗產物經矽膠柱層析分離純化，沖提液為石油醚：乙酸乙酯(V/V)=1：2，得到化合物11(1.39g，產率79%)。
MS m/z(ESI)：440[M+1]；1HNMR(400MHz,CDCl3)8.22(d,J=7.6Hz,1H),8.07(d,J=7.6Hz,1H),7.95(t,J=7.6Hz,1H),7.84(t,J=7.6Hz,1H),7.31(s,br,1H),7.08(s,1H),6.81(s,1H),3.84(d,J=6.0Hz,2H),2.14-2.21(m,1H),1.08(s,3H),1.06(s,3H)。
活性評價
為了瞭解本發明化合物的降尿酸活性，本發明設計了人尿酸鹽轉運子1(hURAT1)標靶上影響尿酸吸收的化合物篩選試驗。
試驗步驟：hURAT1轉染細胞中14C標記的尿酸吸收：穩定轉染人URAT1的HEK-293T細胞(從ATCC訂購)，以6×104細胞/孔加入多聚賴氨酸塗佈的96孔盤，於37℃、5% CO2、100%相對濕度培養箱中培養；至少12h以後將鋪好的96孔盤用預熱的HBSS緩衝液(8g/L NaCl，0.4g/LKCl，1g/葡萄糖，60mg/LKH2PO4，47.5mg/L Na2HPO4，pH=7.2)200μl/孔洗三遍，最後一次去掉盤內所有的緩衝液；每孔加入50μL的無Cl離子HBSS緩衝液，其中含尿酸(0.1μCi/孔)以及不同濃度的待測化合物，37℃孵育5min；5min後，棄孵育溶液並加入100μl預冷的無Cl離子HBSS緩衝液停止尿酸吸收；再用這種緩衝液洗三遍，最後一次去掉盤內所有的緩衝液，加入50μL/孔lysis緩衝液(購自美國abcam公司)，震盪10min，600rpm；震盪後取45μL上清液於 另一96孔盤，於每孔加入150μL/孔Ultima GoldTM XR scintillation cocktail(閃爍液，購自PERKIN ELMER)震盪10min，600rpm；於液體閃爍/發光計數儀(MicroBeta2，購自PERKIN ELMER)上讀取數值，分析數據。
試驗結果： IC50，即半最大抑制濃度(half maximal inhibitory concentration)，它是用來衡量藥物誘導凋亡的能力，實驗衡量的是化合物抑制轉染hURAT1的HEK-293T細胞尿酸吸收的能力，抑制能力越強，IC50值越低。本篩選中，它是根據樣品(對照品苯溴馬隆(購自阿拉丁，純度大於99%)及本發明化合物1-11)在10種不同濃度(即20μM、5μM、1.25μM、0.3125μM、0.07831μM、0.01953μM、0.00488μM、0.00122μM、0.00031μM、0.00008μM)條件下基於上文試驗測試對受體的抑制情況計算出來的。
各化合物IC50值如下表所示：
Figure 107124259-A0305-02-0014-17
結論：本發明2-三氟甲基苯磺醯胺類衍生物對人尿酸鹽轉運子1(hURAT1)具有明顯的抑制作用，可用於治療高尿酸血症和痛風等與尿酸濃度異常相關的病症。
Figure 107124259-A0305-02-0001-20

Claims (7)

  1. 一種式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、或者含有式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽的藥物組合物在製備治療和/或預防一以尿酸濃度異常為特徵的病症的藥物中的用途：
    Figure 107124259-A0305-02-0016-18
     其中，R1選自H、F、Cl、Br、CN、硝基、CH2F、CHF2、CF3、NH2、OH、C1-C6烷基、C3-C6環烷基或C1-C6烷氧基；X為S或O。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之用途，其中該以尿酸濃度異常為特徵的病症選自痛風、復發性痛風發作、痛風性關節炎、高尿酸血症、高血壓、心血管疾病、冠心病、萊-萘二氏綜合症、凱-賽二氏綜合症、腎病、腎結石、腎衰竭、關節炎、尿石症、鉛中毒、甲狀旁腺功能亢進、銀屑病、結節病或次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉移酶缺乏症。
  3. 如申請專利範圍第2項所述之用途，其中該以尿酸濃度異常為特徵的病症為痛風或高尿酸血症。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之用途，其中R1選自H、Cl、Br、C1-C6烷基、C3-C6環烷基或C1-C6烷氧基。
  5. 如申請專利範圍第4項所述之用途，其中R1選自H、Cl、Br、甲基或異丁氧基。
  6. 如申請專利範圍第1-5項中之任一項所述之用途，其中式(I)所 示的化合物選自：
    Figure 107124259-A0305-02-0017-19
  7. 如申請專利範圍第1-5項中之任一項所述之用途，其中該藥物組合物含有治療有效量的式(I)所示的化合物及其藥學上可接受的鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
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