WO2001083463A1 - Derives d'oxadiazole efficaces en matiere de traitement ou de prevention d'etats pathologiques glomerulaires - Google Patents

Derives d'oxadiazole efficaces en matiere de traitement ou de prevention d'etats pathologiques glomerulaires Download PDF

Info

Publication number
WO2001083463A1
WO2001083463A1 PCT/JP2001/003214 JP0103214W WO0183463A1 WO 2001083463 A1 WO2001083463 A1 WO 2001083463A1 JP 0103214 W JP0103214 W JP 0103214W WO 0183463 A1 WO0183463 A1 WO 0183463A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
optionally substituted
compound
lower alkyl
prodrug
hydrogen atom
Prior art date
Application number
PCT/JP2001/003214
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Takayuki Yoshioka
Ryuji Maekawa
Fumihiko Watanabe
Original Assignee
Shionogi & Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to JP2001580892A priority Critical patent/JP3974781B2/ja
Application filed by Shionogi & Co., Ltd. filed Critical Shionogi & Co., Ltd.
Priority to KR1020027013969A priority patent/KR100542780B1/ko
Priority to PL359415A priority patent/PL203161B1/pl
Priority to US10/257,917 priority patent/US6720343B2/en
Priority to AU2001246916A priority patent/AU2001246916B2/en
Priority to MXPA02010325A priority patent/MXPA02010325A/es
Priority to HU0300619A priority patent/HUP0300619A3/hu
Priority to EP01919938A priority patent/EP1277744A4/en
Priority to AU4691601A priority patent/AU4691601A/xx
Priority to BR0110211-7A priority patent/BR0110211A/pt
Priority to CA002406685A priority patent/CA2406685C/en
Publication of WO2001083463A1 publication Critical patent/WO2001083463A1/ja
Priority to NO20025035A priority patent/NO324868B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for treating or preventing cancer, comprising a sulfonamide derivative having an oxaziazole ring as an active ingredient.
  • the extracellular matrix is composed of collagen, fibronectin, laminin, proteoglycan, etc., and plays a role in tissue support, cell growth, differentiation, adhesion, etc.
  • Degradation of extracellular matrix involves meta-oral proteases, which are proteases containing a metal ion in the active center, especially matrix meta-oral proteases (MMPs).
  • MMPs matrix meta-oral proteases
  • MMP-9 is produced from immunocompetent cells, such as the macula phage ⁇ lymphocytes, and that the amount of production is also controlled by cytokines (The Journal oi Immunology 4159-4165, 1996; The Journal oi Immunology 232-2333, 1997). It is thought that MMP-9 is involved in the migration of cells such as macrophage ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ lymphocytes to the site of inflammation or tumor while destroying the extracellular matrix. This strongly inhibits MMP-9 It is speculated that the immune response may be reduced.
  • the present inventors have conducted intensive studies in view of the above points, and as a result, have found that a certain kind of sulfonamide derivative having an oxaziazol ring can be a safe and highly effective anticancer agent.
  • R 1 is NHOH, hydroxy, or lower alkyloxy
  • R 2 is a hydrogen atom, an optionally substituted lower alkyl, an optionally substituted aryl, an optionally substituted aralkyl, an optionally substituted heteroaryl or an optionally substituted Teroarylalkyl;
  • R 3 is a hydrogen atom, an optionally substituted lower alkyl, an optionally substituted aryl, an optionally substituted aralkyl, an optionally substituted heteroaryl or an optionally substituted Teroarylalkyl;
  • R 4 is optionally substituted arylene, or optionally substituted heteroarylene
  • R 5 is an optionally substituted aryl, an optionally substituted heteroaryl, or an optionally substituted non-aromatic heterocyclic group), a prodrug thereof, or a prodrug thereof; Effectively use pharmaceutically acceptable salts or solvates thereof. And a pharmaceutical composition for treating or preventing cancer.
  • R 6 is NHOH, hydroxy, or lower alkyloxy
  • R 7 is a hydrogen atom, methyl, isopropyl, isoptyl, benzyl, or indole / le 3-inolemethinole;
  • R 8 is a hydrogen atom or an optionally substituted lower alkyl
  • R 9 is phenylene or 2,5-thiofendyl
  • R 1 ° is an optionally substituted phenyl, an optionally substituted furyl, or an optionally substituted pyridyl), a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or Their solvates.
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to 2) or 3) as an active ingredient.
  • composition according to 4 which is an agent for treating or preventing cancer.
  • composition according to 4 which is an agent for preventing metastasis of cancer.
  • a method for treating cancer in a mammal comprising administering a therapeutically effective amount of the compound according to 2) or 3) to a mammal including a human.
  • the term “lower alkyl” used alone or in combination with other terms includes a straight-chain or branched-chain monovalent hydrocarbon group having 1 to 8 carbon atoms.
  • a C1-C6 alkyl is mentioned. Even more preferred are C1-C3 alkyl.
  • lower alkenyl refers to a straight-chain or branched-chain monovalent hydrocarbon having 2 to 8 carbon atoms and having one or more double bonds. Include groups. Examples include bier, aryl, propenyl, crotonyl, isopentenyl, various butenyl isomers, and the like. Preferably, C2-C6 alkenyl is mentioned. More preferably, a C2-C4 alkenyl is mentioned.
  • lower alkynyl refers to a straight-chain or branched monovalent hydrocarbon group having 2 to 8 carbon atoms and having one or more triple bonds. And may have a double bond.
  • ethur, 2-propynyl, 3-butyninole, 4-pentininole, 5-hexininole, 6-heptininole, 7-octininole and the like can be mentioned.
  • a C2-C6 alkynyl is mentioned.
  • C2-C4 alkynyl is mentioned.
  • cycloalkyl includes cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms. Examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and cyclooctyl. Preferably, a C3-C6 cycloalkyl is used.
  • aryl J includes monocyclic or condensed cyclic aromatic hydrocarbons. Examples include phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, anthryl and the like. No.
  • the “aralkyl” refers to the above “lower alkyl” substituted by one or more of the above “aryl”, and these may be substituted at all possible positions.
  • An example For example, benzinole, phenylethyl (for example, 2-phenylethyl), phenylpropyl (for example, 3-phenylpropyl), naphthylmethyl (for example, 1-naphthylmethyl, 2-naphthylmethyl, etc.), anthrylmethyl (for example, 9-anthrylmethyl).
  • benzyl and phenylethyl are exemplified.
  • benzyl is preferable.
  • heteroaryl used alone or in combination with another term refers to an arbitrarily selected 5- to 6-membered ring containing at least one oxygen, sulfur or nitrogen atom in the ring. Which may be fused to a cycloalkyl, aryl, non-aromatic heterocycle, or other heteroaryl, which may be fused at all possible positions.
  • pyrrolyl for example, 1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl
  • furyl for example, 2-furyl, 3-furyl
  • chenyl for example, 2-phenyl, 3-phenyl
  • imidazolyl for example, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl
  • virazolyl eg, 1-virazolyl, 3-birazolyl
  • isothiazolyl eg, 3-isothiazolyl
  • isoxazolyl eg, 3-isoxazolyl
  • oxazolyl eg, 2 —Oxazolyl
  • thiazolyl eg, 2-thiazolyl
  • pyridyl eg, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl
  • virazinyl eg, 2-pyrazinyl
  • pyrimidinyl eg, 2-pyrimidinyl
  • heteroaryl j in R 5 phenyl, pyridyl, dibenzofuranyl, isoxazolyl, tetrazolyl, and pyrrolyl are preferred.
  • heteroarylalkyl means one or more of the above “lower alkyl” substituted by the above “heteroaryl”, and these may be substituted at all possible positions.
  • thiazolylmethyl for example, 4-thiazolyl meter
  • thiazolylethyl for example, 5-thiazolyl-2-ethyl
  • benzothiazolylmethyl for example, (benzothiazol-2-yl) methyl
  • indolyl Methyl for example, indole-1-3-ylmethyl
  • imidazolylmethyl for example, imidazole-5-ylmethyl
  • benzothiazolylmethyl for example, 2-benzothiazolylmethyl
  • indazolylmethyl for example The one indazoli Methyl
  • benzotriazolylmethyl for example, 1-benzotriazolylmethyl
  • benzoquinolylmethyl for example, 2-benzoquinolylmethyl
  • heteroarylalkyl indole-3-ylmethyl and imidazonol-1-ylmethyl are preferred.
  • non-aromatic complex ring used alone or in combination with other terms refers to an arbitrarily selected non-aromatic complex ring containing one or more oxygen, sulfur or nitrogen atoms in the ring. Includes aromatic 5- to 7-membered rings or rings obtained by condensing two or more of them.
  • pyrrolidinyl eg, 1-pyrrolidinyl, 2-pyrrolidinyl
  • pyrrolinyl eg, 3-pyrrolinyl
  • imidazolidinyl eg, 2-imidazolidyl
  • imidazolinyl eg, imidazolinyl
  • virazolidinyl eg, 1-virazolidinyl
  • 2-birazolidinyl 2-birazolidinyl
  • pyrazolinyl for example, pyrazolinyl
  • piperidyl for example, pyridino, 2-piridyl
  • piperazinyl for example, 1-pirazuryl
  • indolinyl for example, 1 in.
  • isoindolinyl for example, isoindolinyl
  • morpholinyl for example, morpholino, 3-morpholinyl
  • arylene means a divalent group derived from the above “aryl”.
  • phenylene, naphthylene and the like can be mentioned. More specifically, 1,2-phenylene, 1,3-phenylene, 1,4-phenylene and the like can be mentioned. Preferable is 1,4-phenylene.
  • heteroarylene means a divalent group derived from the above “heteroaryl”.
  • 2,5-year-old fuyunzil is used.
  • examples of the “lower alkyloxy” include methyloxy, ethyloxy, n-propyloxy, isopropyloxy, n-butyloxy, isoptyloxy, sec-butyloxy, tert-butyloxy, and the like.
  • Preferable examples include methyl, ethyl, propyloxy, isopropyl / reoxy, and n-butyloxy. More preferably, methyloxy and ethyloxy are mentioned.
  • acyl used alone or in combination with other terms refers to an alkylcarbonyl in which the alkyl moiety is the "lower alkyl” or an arylcarbonyl in which the aryl moiety is the "aryl”. Is included. For example, acetyl, propionyl, benzoyl and the like can be mentioned. “Lower alkyl” and “aryl” may be substituted by the respective substituents described below.
  • halogen means fluorine, chlorine, bromine, and iodine. Preferably, fluorine, chlorine, and bromine are used.
  • lower alkylthio examples include methylthio, ethylthio and the like.
  • examples of the “lower alkyloxycarbonyl j” include methyloxycarbonyl boninole, ethynole, xycanoleponyl, n-propynole, xycanoleponinole, and isopropyloxycarbonyl.
  • halo lower alkyl used alone or in combination with other terms includes the above “lower alkyl” substituted with 1 to 8, preferably 1 to 5 positions by the halogen. I do.
  • trifluoromethyl trichloromethinole, diphnoleolochinole, trifluoroethyl, dichloroethyl, trichloroethyl and the like can be mentioned.
  • trifluoromethyl is used.
  • the “halo lower alkyloxy” includes trifluoromethyloxy and the like.
  • examples of the “lower alkylsulfonyl” include methylsulfonyl, ethylsulfonyl and the like.
  • methylsulfonyl is used.
  • examples of "asyloxy” include acetyloxy, propionoxy, benzoyloxy and the like.
  • substituted amino used alone or in combination with other terms refers to one or more of the above “lower alkyl”, “aralkyl”, “heteroarylalkyl j", or “acyl”.
  • 2-substituted amino For example, methylamino, dimethylamino, ethylmethylamino, getylamino, benzylamino, acetylamino, benzoylamino and the like can be mentioned.
  • methylamino, dimethylamino, ethylmethylamino, getylamino, and acetylamino are exemplified.
  • examples of the “substituted aminocarbonyl” include methylaminocarbonyl, dimethylaminocarbonyl, ethylmethylaminocarbonyl, getylaminocarbonyl, and the like. Preferably, dimethylaminocarbonyl is used.
  • examples of the substituent in the “optionally substituted lower alkyl” include cycloalkyl, hydroxy, lower alkyloxy, mercapto, lower alkylthio, halogen, nitro, cyano, carboxy, lower alkyloxy.
  • Optionally substituted Ariru in R 5, are a substituent of the "Te to optionally substituted Roariru", and “optionally substituted non-aromatic heterocyclic ring", lower alkyl, Preferred are hydroxy lower alkyl, hydroxy, lower alkyloxy, lower alkylthio, halogen, nitro, carboxy, halo lower alkynole, halo lower alkyloxy, unsubstituted or substituted amino, unsubstituted or substituted aminocarbonyl, and the like. More preferably, halogen and lower alkyl are mentioned.
  • an unsubstituted aryl or an aryl substituted with halogen or lower alkyl is preferable.
  • R 1 As the substituent for the “optionally substituted phenyl”, the “optionally substituted pyridyl”, and the “optionally substituted furyl”, lower alkyl or halogen is preferable.
  • Preferable examples are 2-phenyl and 2-phenyl substituted with lower alkyl or halogen at the 5-position.
  • R 6 is hydroxy
  • R 7 is methyl or isopropyl.
  • R 8 is a hydrogen atom
  • R 9 is 2,5-phenylene, and R 1 .
  • a compound is preferably a hydroxy, unsubstituted phenyl or phenyl substituted at the 4-position with halogen or lower alkyl.
  • the compound (I) of the present invention can be synthesized by the method described in WO97 / 27174 and the method described below.
  • R 2 , R 4 , and R 5 are as defined above, H a 1 is a halogen, and R 11 is a carboxyl-protecting group.
  • a solvent such as diglyme or toluene
  • oxalyl chloride and dimethylformamide at 0 ° C to 30 ° C, preferably 0 ° C to 20 ° C, and add Preferably, stir for 60 minutes to 120 minutes.
  • the acid chloride solution prepared above is added to a solution of compound (V) and pyridine in diglyme and toluene under ice-cooling, and the mixture is heated at 0 ° C to 110 ° C for 2 hours to 18 hours, preferably 2 hours. ⁇ Stir for 3 hours.
  • Compound (VI) can be obtained by performing ordinary post-treatment.
  • Compound (V I) is obtained by removing the carboxyl protecting group of compound (V I) to obtain compound (V I I).
  • references to "the compound of the present invention” also include pharmaceutically acceptable salts or solvates thereof.
  • alkali metals lithium, sodium, potassium, etc.
  • alkaline earth metals magnesium, calcium, etc.
  • ammonium salts with organic bases and amino acids, or inorganic acids (hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, Sulfuric acid, etc.)
  • salts with organic acids acetic acid, citric acid, maleic acid, fumaric acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, etc.
  • solvates are preferred as solvates.
  • These salt solvates can be formed by a commonly used method. When forming a hydrate, it may be coordinated with any number of water molecules.
  • the present invention also includes a prodrug of the compound of the present invention.
  • a prodrug is a derivative of a compound of the present invention that has a chemically or metabolically degradable group and is a compound that becomes a pharmaceutically active compound of the present invention by solvolysis or under physiological conditions in vivo.
  • a method for selecting an appropriate prodrug derivative and a method for producing it are described in, for example, Design of Prodrugs, Elsevier, and Amsterdam 1985.
  • prodrugs such as amide derivatives produced by reacting
  • Particularly preferred esters as prodrugs include methyl ester, ethinoleestenole, n-propynoleestenole, isopropinoleestenole, n-butynolester, isobutyl ester, tert-butyl ester, and monorefolinoethyl ester. Examples include steal, N, N-Jetildaricolamide ester and the like.
  • a prodrug such as an acyloxy derivative produced by reacting a compound having a hydroxyl group with a suitable acyl halide or a suitable acid anhydride is used.
  • a prodrug such as an acyloxy derivative produced by reacting a compound having a hydroxyl group with a suitable acyl halide or a suitable acid anhydride.
  • Particularly preferred asinoleoxy as a prodrug include: one COC 2 H 5 , one OCO (t-Bu), one O COC 15 H 31 , one OCO (m-COON a-P),- OCOCH 2 CH 2 CO ON a, one O COCH (NH 2) CH 3 , - OCOCH 2 N (CH 3) 2 and the like can be mentioned, et al are.
  • a prodrug such as an amide derivative produced by reacting a compound having an amino group with a suitable acid halide or a suitable mixed acid anhydride is exemplified.
  • a prodrug is NHCO (CH 2 ) 2.
  • CH 3 one NHCOCH (NH 2 ) CH 3 and the like.
  • the compounds of the present invention are not limited to specific isomers, but include all possible isomers and racemates.
  • the compound of the present invention has selective MMP-2 inhibitory activity and anticancer activity as described in the experimental examples described later.
  • the compounds of the present invention generally have relatively low protein binding rates, high blood levels and no P-450 enzyme inhibition, and thus have desirable properties for use as pharmaceuticals.
  • the compound of the present invention When the compound of the present invention is administered to humans for the treatment of cancer, it is administered orally as powders, granules, tablets, capsules, pills, liquids, etc., or as injections, suppositories, transdermal It can be administered parenterally as an absorbent or inhalant.
  • Pharmaceutical additives such as excipients, binders, wetting agents, disintegrants, lubricants, etc., suitable for the dosage form of the compound Agents can be mixed as needed to make a pharmaceutical preparation.
  • the product In the case of injections, the product should be sterilized with a suitable carrier.
  • the dosage varies depending on the disease state, route of administration, age of the patient, or body weight.When administered orally to an adult, it is usually 0.1 to 10 OmgZkgZ days, preferably 1-2 OmgZkg / day. It is.
  • reaction solution was allowed to cool to room temperature, and the supernatant was poured into ice water (400 ml), stirred for 20 minutes, and the precipitate was filtered. This was washed with getyl ether and crystallized with acetone / water to obtain the desired product (8) (16.5 g, yield 64.9%) having a melting point of 160-161 ° C.
  • Step 3> To a solution of (7) (4.41 g, 9.51 mmol) in dimethyl sulfoxide (85 ml) was added lmol / L aqueous sodium hydroxide solution (28.5 ml) at room temperature, and the mixture was stirred for 24 hours. The precipitated sodium salt was filtered, poured into ice-cold 2 mol / L hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was crystallized from ethanol in water to give the desired product (8) (3.80 g, yield 88.8%) having a melting point of 221-222 ° C.
  • MMP-2 was purchased from Calbiochem-Novabiochem International, Inc.
  • MMP-9 was purchased from Galbiochem-Novabiochem Internationaljnc.
  • Catalytic domain S9 Phe to 262 Gly
  • pTrc & 9A the Escherichia coli expression vector pTrc & 9A into which the His tag and enterokinase cleavage site were introduced, and the IPTG
  • Test Example 2 Method for measuring the enzyme inhibitory activity of various MMPs
  • the method for measuring the enzyme activity of MMP is based on the method of C. Graham Knight, Frances Willenbrock and Gillian Murphy: A novel coumarin-labelled peptide for sensitive continuous assays of the matrix metalloproteinases: FEBS LETT., 296, (1992), 263-266. According to. Substrate: MOCAc-Pro-Leu-Gly-Leu-A 2 Pr (DNP) -Ala-Arg-NH 2 was from Peptide Institute, Inc. Osaka, Japan. Assays for inhibitors carry out the following four assays for one compound (inhibitor).
  • IC 50 indicates the concentration at which the inhibition (%) becomes 50%.
  • Table 16 shows the inhibitory activities measured by the above method.
  • Test Example 3 Measurement method of antitumor effect of artificial lung metastasis system of Lewis mouse lung cancer
  • test compound After transplanting Lewis lung cancer cells (4 ⁇ 105) into the tail vein of BDF1 mouse, the test compound was orally administered in a state suspended in a vehicle (0.5% aqueous methylcellulose solution). The test compound was administered a total of 5 times (-4 h, lh, 24 h, 48 h, 72 h) before and after cancer transplantation. The dose was 20 and 200 mg / kg or 2 and 20 mg / kg. Necropsy was performed on the 14th day after cancer transplantation, and the efficacy was determined using the number of colonies formed in the lungs as an index. The following compound (B-1) was used as a control compound. The results are shown in Table 17.
  • test compounds selectively inhibit MMP-2.
  • test compound has a significant inhibitory effect on metastasis and proliferation of cancer cells.
  • a granule containing the following ingredients is produced.
  • Lactose a compound represented by the formula (I)
  • Cornstarch is passed through a 120 mesh sieve.
  • These and magnesium stearate Mix with a mold mixer. Fill 100 mg of No. 10 hard gelatin capsule into No. 5 hard gelatin capsule.
  • Lactose a compound represented by the formula (I)
  • a compound represented by the formula (I) is passed through a 60-mesh sieve. Pass cornstarch through a 120 mesh sieve. These are mixed, and the HPC-L solution is added to the mixed powder, and the mixture is kneaded, granulated, and dried. After the obtained dried granules are sized, 150 mg of the dried granules is filled into a No. 4 hard gelatin capsule.
  • 150 mg of the compound represented by the formula (I), lactose, microcrystalline cellulose, and CMC-Na (carboxymethylcellulose sodium salt) are passed through a 60-mesh sieve and mixed.
  • the mixed powder is mixed with magnesium stearate to obtain a mixed powder for tablet making.
  • the mixed powder is directly hit to obtain 150 mg tablets.
  • the sulfonamide derivative having an oxadiazole ring according to the present invention has a metallop-oral protease inhibitory activity, particularly an MMP-2 inhibitory activity, and has been found to be able to function effectively as an agent for treating or preventing cancer. .

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

明細: 抗癌作用を有するォキサジァゾール誘導体 技術分野
本発明は、 ォキサジァゾ一ル環を有するスルホンアミ ド誘導体を有効成分と し て含有する癌の治療または予防のための医薬組成物に関する。 背景技術
細胞外マトリックスは、 コラーゲン、 フイブロネクチン、 ラミニン、 プロテオ グリカン等から構成され、 組織支持機能、 細胞の増殖、 分化、 接着等の役割を持 つ。 細胞外マ ト リ ックスの分解には、 活性中心に金属イオンを含むプロテアーゼ であるメタ口プロテアーゼ、 特にマ トリ ックスメタ口プロテアーゼ （M M P ) 力 S 関与している。 MM Pには MM P— 1から MM P— 2 3まで多くのフアミ リー力 S 報告されている。
M M P阻害剤が抗癌剤として開発されていることが Chem. Rev. 1999, 99, 2735-2776, Current Pharmaceutical Design, 1999， 5, 787-819等に記載されて いる。
癌患者において MM P - 2および MM P— 9の活性が増大していることが、 CANCER RESEARCH 53, 878-883, 1993、 CANCER RESEARCH 53, 5365-5369, 1993等に記載されている。
MM P - 9は免疫担当細胞であるマク口ファージゃリンパ球などから産生され、 その産生量もサイ トカインによって制御されていることが良く知られている（The Journal oi Immunology 4159-4165, 1996、 The Journal oi Immunology 2327- 2333, 1997参照） 。 この MM P— 9は、 マクロファージゃリンパ球といった細胞 が細胞外マトリックスを破壊しながら炎症部位あるいは腫瘍部位に遊走する際に' 関与していると考えられている。 このことから、 M M P— 9を強く阻害しすぎる と免疫応答が低下する可能性があることが推測される。
ォキサジァゾール環を有するスルホンアミ ド誘導体が MM P阻害活性を有して いること力 s、 WO 9 9/04 7 8 0に記載されている。
MMP阻害作用を有するスルホンアミ ド誘導体は多く知られている。 発明の開示
上記のように MM P阻害活性を有する化合物が抗癌剤として開発されているが、 医薬品としてより安全で有効性の高い化合物の開発が望まれている。
本発明者らは以上の点に鑑み、 鋭意検討を重ねた結果、 ある種のォキサジァゾ 一ル環を有するスルホンアミ ド誘導体が安全で有効性の高い抗癌剤となり うるこ とを見出した。
すなわち、 本発明は、 1> 一般式 （ I ) ：
Figure imgf000004_0001
(式中、 R 1は NHOH、 ヒ ドロキシ、 または低級アルキルォキシ；
R2は水素原子、 置換されていてもよい低級アルキル、 置換されていてもよいァリ ール、 置換されていてもよいァラルキル、 置換されていてもよいへテロアリール または置換されていてもよいへテロアリールアルキル；
R 3は水素原子、 置換されていてもよい低級アルキル、 置換されていてもよいァリ ール、 置換されていてもよいァラルキル、 置換されていてもよいへテロアリール または置換されていてもよいへテロアリールアルキル；
R 4は置換されていてもよぃァリ レン、または置換されていてもよいへテロアリ レ ン ；
R 5は置換されていてもよいァリール、 置換されていてもよいへテロアリール、 ま たは置換されていてもよい非芳香族複素環基） で示される化合物、 そのプロ ドラ ッグ、 もしくはそれらの製薬上許容される塩、 またはそれらの溶媒和物を有効成 分として含有する癌の治療または予防のための医薬組成物、 に関する。
さらに詳しくは、 以下の 2 ) 〜 6 ) に関する。
2 ) —般式 （ I ' ) ：
(Γ)
Figure imgf000005_0001
(式中、 R 6は N H O H、 ヒ ドロキシ、 または低級アルキルォキシ；
R 7は水素原子、 メチル、 イ ソプロピル、 イソプチル、 ベンジル、 またはインドー /レー 3 —イノレメチノレ ；
R 8は水素原子または置換されていてもよい低級アルキル；
R 9はフエ二レンまたは 2 , 5—チォフェンジィル；
R 1 °は置換されていてもよいチェニル、 置換されていてもよいフリル、 または置 換されていてもよいピリジル） で示される化合物、 そのプロ ドラッグ、 もしくは それらの製薬上許容される塩、 またはそれらの溶媒和物。
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000006_0002
で示される化合物、 そのプロ ドラッグ、 もしくはそれらの製薬上許容される塩、 またはそれらの溶媒和物。
4) 2) または 3) に記載の化合物を有効成分として含有する医薬組成物。
5) 癌の治療または予防剤である 4) 記載の医薬組成物。
6) 癌の転移予防剤である 4) 記載の医薬組成物。
7) 癌を治療するための医薬を製造するための 2) または 3) 記載の化合物の使 用。
8) 2) または 3) 記載の化合物の治療上効果を示す量を人を含む哺乳動物に投 与することからなる、 哺乳動物の癌を治療する方法。 本明細書中、 単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる 「低級アルキ ル」 なる用語は、 炭素原子数 1〜8の直鎖または分枝鎖の 1価の炭化水素基を包 含する。 例えば、 メチル、 ェチル、 n—プロピル、 イソプロピル、 n—プチル、 イソブチノレ、 s e c—プチノレ、 t e r t—プチノレ、 n—ペンチノレ、 イソペンチノレ、 n e o —ペンチノレ、 n—へキシノレ、 イソへキシノレ、 ια—ヘプチノレ、 η—ォクチノレ 等が挙げられる。 好ましくは、 C 1〜C 6アルキルが挙げられる。 さらに好まし くは、 C 1〜C 3アルキルが挙げられる。
本明細書中、 「低級アルケニル」 とは、 炭素原子数が 2〜 8個であり、 1個も しくは 2個以上の二重結合を有する、 直鎖または分枝鎖の 1価の炭化水素基を包 含する。 例えば、 ビエル、 ァリル、 プロぺニル、 クロ トニル、 イソペンテニル、 種々のブテニル異性体等が挙げられる。 好ましくは、 C 2〜C 6アルケニルが挙 げられる。 さらに好ましくは、 C 2〜C 4アルケニルが挙げられる。
本明細書中、 「低級アルキニル」 とは、 炭素原子数が 2〜 8個であり、 1個も しくは 2個以上の三重結合を有する、 直鎮または分枝鎖の 1価の炭化水素基を包 含し、 二重結合を有していてもよい。 例えば、 ェチュル、 2—プロピニル、 3— ブチニノレ、 4 一ペンチ二ノレ、 5一へキシニノレ、 6—へプチニノレ、 7ーォクチ二ノレ 等が挙げられる。 好ましくは、 C 2〜C 6アルキニルが挙げられる。 さらに好ま しくは、 C 2〜C 4アルキニルが挙げられる。
本明細書中、 「シクロアルキル」 とは、 炭素原子数が 3〜 8個であるシクロア ルキルを包含する。 例えば、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 シクロへプチル、 シクロォクチルが挙げられる。 好ましくは C 3〜C 6シク口アルキルが挙げられる。
本明細書中、 単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる 「ァリール J とは、 単環状もしくは縮合環状芳香族炭化水素を包含する。 例えば、 フエニル、 1一ナフチル、 2—ナフチル、 アントリル等が挙げられる。
本明細書中、 「ァラルキル」 とは、 前記 「低級アルキル」 に前記 「ァリール」 が 1または 2以上置換したもので、 これらは'可能な全ての位置で置換しうる。 例 えば、 ベンジノレ、 フエニルェチル （例えば、 2—フエニルェチル等） 、 フエニル プロピル （例えば、 3—フエニルプロピル等） 、 ナフチルメチル （例えば、 1 一 ナフチルメチル、 2 一ナフチルメチル等) 、 アントリルメチル （例えば、 9 —ァ ントリルメチル等） 等が挙げられる。 好ましくは、 ベンジル、 フエニルェチルが 挙げられる。
R 2および R 3における 「ァラルキル」 としては、 ベンジルが好ましい。
本明細書中、 単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる 「ヘテロァリ ール」 とは、 任意に選ばれる、 酸素原子、 硫黄原子又は窒素原子を環内に 1個以 上含む 5 〜 6員の芳香環を包含し、 これはシクロアルキル、 ァリール、 非芳香族 複素環、 もしくは他のへテロアリールと縮合していてもよく、 これらは可能な全 ての位置で縮合しうる。 例えば、 ピロリル （例えば、 1 一ピロリル、 2—ピロリ ル、 3—ピロ リル） 、 フリル （例えば、 2—フリル、 3—フリル） 、 チェニル （例 えば、 2 —チェニル、 3—チェニル） 、 イミダゾリル （例えば、 2 —イミダゾリ ル、 4—イミダゾリル） 、 ビラゾリル (例えば、 1—ビラゾリル、 3—ビラゾリ ル） 、 イソチアゾリル （例えば、 3—イソチアゾリル） 、 イソキサゾリル （例え ば、 3—ィソキサゾリル) 、 ォキサゾリル (例えば、 2—ォキサゾリル) 、 チア ゾリル （例えば、 2 —チアゾリル> 、 ピリジル （例えば、 2 —ピリジル、 3—ピ リジル、 4一ピリジル） 、 ビラジニル （例えば、 2 —ピラジニル） 、 ピリ ミジニ ル （例えば、 2 —ピリミジニル、 4一ピリ ミジニル） 、 ピリダジニル （例えば、 3—ピリダジニル） 、 テ トラゾリル （例えば、 1 H—テ トラゾ Vル） 、 ォキサジ ァゾリル （例えば、 1 , 3 ， 4—ォキサジァゾリル） 、 チアジアゾリル (例えば、 1 , 3 , 4ーチアジアゾリル) 、 インドリジニル (例えば、 2—インドリジニル、 6 —イン ドリジニル） 、 イソインドリル （例えば、 2 _イソインドリル） 、 イン ドリル (例えば、 1 —イン ドリル、 2 —イン ドリル、 3 —インドリル） 、 インダ ゾリル （例えば、 3 —インダゾリル） 、 プリニル （例えば、 8—プリニル） 、 キ ノ リジニル (例えば、 2 —キノ リジニル) 、 イソキノ リル (例えば、 3 —イソキ ノ リル） 、 キノ リル （例えば、 2 —キノ リル、 5 —キノ リル） 、 フタラジュル （例 えば、 1 一フタラジニル） 、 ナフチリジニル （例えば、 2—ナフチリジニル） 、 キノラニル （例えば、 2—キノラニル） 、 キナゾリニル （例えば、 2—キナゾリ ニル） 、 シンノ リニル （例えば、 3—シンノ リニル） 、 プテリジニル （例えば、 2—プテリジニル） 、 カルパゾリル （例えば、 2—カルバゾリル、 3—力ルバゾ リル） 、 フエナントリジニル （例えば、 2—フエナントリジニル、 3—フエナン トリジニル） 、 アタ リジニル （例えば、 1ーァク リニジル、 2—ァク リニジル） 、 ジベンゾフラニル （例えば、 1ージベンゾフラエル、 2—ジベンゾフラニル） 、 ベンゾイミダゾリル （例えば、 2—べンゾイミダゾリル） 、 ベンゾイソキサゾリ ル (例えば、 3一べンゾィソキサゾリル) 、 ベンゾォキサゾリル (例えば、 2— ベンゾォキサゾリル） 、 ベンゾォキサジァゾリル （例えば、 4一べンゾォキサジ ァゾリル） 、 ベンゾイソチアゾリル （例えば、 3—べンゾイソチアゾリル） 、 ベ ンゾチアゾリル （例えば、 2—ベンゾチアゾリル） 、 ベンゾ'フリル （例えば、 3 一べンゾフリル） 、 ベンゾチェ二ル (例えば、 2—べンゾチェニル） 等が挙げら れる。
R 2における 「ヘテロァリール」 と しては、 インドリル、 イミダゾリルが好まし い。
R 5における 「ヘテロァリール j と しては、 チェニル、 ピリジル、 ジベンゾフラ ニル、 イソキサゾリル、 テトラゾリル、 ピロリルが好ましい。 さらに好ましくは 2一チェ二ルが拳げられる。
本明細書中、 「ヘテロァリールアルキル」 とは、 前記 「低級アルキル」 の任意 の位置に前記 「ヘテロァリール」 が 1または 2以上置換したもので、 これらは可 能な全ての位置で置換しうる。 例えば、 チアゾリルメチル （例えば、 4一チアゾ リルメテル） '、 チアゾリルェチル （例えば、 5—チアゾリルー 2—ェチル） 、 ベ ンゾチアゾリルメチル （例えば、 （ベンゾチアゾール一 2—ィル） メチル） 、 ィ ンドリルメチル (例えば、 ィンドール一 3—ィルメチル) 、 ィミダゾリルメチル (例えば、 イミダゾールー 5—ィルメチル） 、 ベンゾチアゾリルメチル （例えば、 2—べンゾチアゾリルメチル） 、 インダゾリルメチル （例えば、 1 一インダゾリ ルメチル） 、 ベンゾ ト リァゾリルメチル （例えば、 1—ベンゾ ト リアゾリルメチ ル） 、 ベンゾキノ リルメチル （例えば、 2—べンゾキノ リルメチル) 、 ベンゾィ ミダゾリルメチル （例えば、 2 —べンゾィミダゾリルメチル） 、 ピリジルメチル (例えば、 4一ピリジルメチル） 等が拳げられる。
R 2における 「ヘテロァリールアルキル」 としては、 インドールー 3—ィルメチ ル、 ィミダゾーノレ一 5一ィルメチルが好ましい。
本明細書中、 単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる 「非芳香族複 素環」 なる用語は、 任意に選ばれる、 酸素原子、 硫黄原子又は窒素原子を環内に 1個以上含む非芳香族の 5〜 7員環またはそれらが 2個以上縮合した環を包含す る。 例えば、 ピロリジニル （例えば、 1 一ピロリジニル、 2—ピロリジニル） 、 ピロリニル （例えば、 3—ピロリニル） 、 イミダゾリジニル （例えば、 2—イミ ダゾリジ-ル） 、 イミダゾリニル （例えば、 イミダゾリニル） 、 ビラゾリジニル (例えば、 1 一ビラゾリジニル、 2—ビラゾリジニル） 、 ピラゾリニル （例えば、 ピラゾリニル） 、 ピペリジル （例えば、 ピぺリジノ、 2—ピぺリジル） 、 ピぺラ ジニル （例えば、 1 ーピぺラジュル） 、 イン ドリニル （例えば、 1 一イン ドリニ ノレ） 、 イソイン ドリニル （例えば、 イソイン ドリニル） 、 モルホリニル （例えば、 モルホリノ、 3—モルホリニル） 、 4 H— [ 1 ， 2 , 4 ] ォキサジァゾ一ルー 5 一オン、 1 , 2 ， 3 ， 4ーテ トラヒ ドロー [ 1 ， 8 ] ナフチリジン等が挙げられ る。
R 5における 「非芳香族複素環」 と しては、 ビラゾリジニル、 ピペリジル、 ピロ リニル、 モルホリニル等が好ましい。
本明細書中、 「ァリ レン」 とは、 前記 「ァリール」 から誘導される 2価基を意 味する。 例えば、 フエ二レン、 ナフチレン等が挙げられる。 さらに詳しくは、 1 ， 2—フエ二レン、 1 , 3—フエ二レン、 1 , 4一フエ二レン等が挙げられる。 好 ましくは 1 ， 4一フエ二レンが挙げられる。
本明細書中、 「ヘテロァリ レン」 とは、 前記 「ヘテロァリール」 から誘導され る 2価基を意味する。 例えば、 チォフェンジィル、 フランジィル、 ピリジンジィ ル等が挙げられる。 さらに詳しくは、 2， 5—チォフェンジィル、 2， 5—フラ ンジィル等が挙げられる。 好ましくは 2 , 5 一チ才フユンジィルが挙げられる。 本明細書中、 「低級アルキルォキシ」 としては、 メチルォキシ、 ェチルォキシ、 n —プロピルォキシ、 イソプロピルォキシ、 n—プチルォキシ、 ィ ソプチル才キ シ、 s e c —プチルォキシ、 t e r t —プチルォキシ等が挙げられる。 好ましく は、 メチル才キシ、 ェチル才キシ、 プロピルォキシ、 イソプロピ /レオキシ、 n—プチルォキシが挙げられる。 さらに好ましくは、 メチルォキシおよびェチル ォキシが挙げられる。
本明細書中、 単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる 「ァシル」 な る用語は、 アルキル部分が前記 「低級アルキル」 であるアルキルカルポニルまた はァリール部分が前記 「ァリール」 であるァリールカルボニルを包含する。 例え ば、 ァセチル、 プロピオニル、 ベンゾィル等が挙げられる。 「低級アルキル」 お よび 「ァリール」 は後述のそれぞれの置換基によって置換されていてもよい。 本明細書中、 「ハロゲン」 とはフッ素、 塩素、 臭素、 およびヨウ素を意味する。 好ましくは、 フッ素、 塩素、 および臭素が挙げられる。
本明細書中、 「低級アルキルチオ」 としては、 メチルチオ、 ェチルチオ等が拳 げられる。
本明細書中、 「低級アルキルォキシカルボニル j と しては、 メチルォキシカル ボニノレ、 ェチノレ才キシカノレポ二.ル、 n—プロピノレ才キシカノレポニノレ、 イソプロピ ルォキシカルボニル等が挙げられる。
本明細書中、 単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる 「ハロ低級ァ ルキル」 なる用語は、 前記ハロゲンによって 1〜8個所、 好ましくは 1〜5個所 置換された前記 「低級アルキル」 を包含する。 例えば、 ト リフルォロメチル、 ト リ クロロメチノレ、 ジフノレオロェチノレ、 ト リ フルォロェチル、 ジクロロェチル、 ト リクロロェチル等が挙げられる。 好ましくは、 トリフルォロメチルが挙げられる。 本明細書中、 「ハロ低級アルキルォキシ」 としては、 トリフルォロメチルォキ シ等が挙げられる。 . 本明細書中、 「低級アルキルスルホニル」 としては、 メチルスルホニル、 ェチ ルスルホニル等が挙げられる。 好ましくはメチルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、 「ァシルォキシ」 と しては、 ァセチルォキシ、 プロピオ二ルォキ シ、 ベンゾィルォキシ等が挙げられる。
本明細書中、 単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる 「置換ァミノ」 なる用語は、 前記 「低級アルキル」 、 「ァラルキル」 、 「ヘテロァリールアルキ ル j 、 または前記 「ァシル」 で 1または 2個所置換されているアミノを包含する。 例えば、 メチルァミノ、 ジメチルァミノ、 ェチルメチルァミノ、 ジェチルァミノ、 ベンジルァミノ、 ァセチルァミノ、 ベンゾィルァミノ等が挙げられる。 好ましく はメチルァミノ、 ジメチルァミノ、 ェチルメチルァミノ、 ジェチルァミノ、 ァセ チルァミノが挙げられる。
本明細書中、 「置換ァミノカルボニル」 としては、 メチルァミノカルボニル、 ジメチルァミノカルボニル、 ェチルメチルァミノカルボニル、 ジェチルァミノ力 ルポニル等が挙げられる。 好ましくは、 ジメチルァミノカルボニルが挙げられる。 本明細書中、 「置換されていてもよい低級アルキル」 における置換基と しては、 シクロアルキル、 ヒ ドロキシ、 低級アルキルォキシ、 メルカプト、 低級アルキル チォ、 ハロゲン、 ニトロ、 シァノ、 カルボキシ、 低級アルキルォキシカノレポニル、 ハロ低級アルキル、 ハロ低級アルキルォキシ、 非置換もしくは置換アミノ、 非置 換もしくは置換アミノカルボニル、 ァシル、 ァシルォキシ、 置換されていてもよ い非芳香族複素環、 ァリールォキシ （例えば、 フエニルォキシ） 、 ァラルキルォ キシ （例えば、 ベンジルォキシ） 、 低級アルキルスルホニル、 グァニジノ、 ァゾ 基、 置換されていてもよいウレイ ド （例えば、 ウレイ ド、 N ' —メチルウレイ ド 等） 等が挙げられる。 これらは、 全ての可能な位置で 1個以上置換しうる。
本明細書中、 「置換されていてもよいァリ レン」 、 「置換されていてもよいへ テロァリ レン」 、 「置換されていてもよいァリール」 、 「置換されていてもよい ヘテロァリール」 、 「置換されていてもよい非芳香族複素環」 、 「置換されてい てもよぃァラルキル」 、 「置換されていてもよいへテロアリールアルキル」 、 「置 換されていてもよいチェニル」 、 「置換されていてもよいピリジル」 、 および 「置 換されていてもよいフリル」 における置換基としては、 置換されていてもよい低 級アルキル、 シクロアルキル、 低級アルケニル、 低級アルキニル、 ヒ ドロキシ、 低級アルキルォキシ、 メルカプト、 低級アルキルチオ、 ハロゲン、 ニトロ、 シァ ノ、 カルボキシ、 低級アルキルォキシカルボニル、 ノ、口低級アルキル、 ハロ低級 アルキルォキシ、 非置換もしくは置換アミノ、 非置換もしくは置換アミノカルボ ニル、 ァシル、 ァシルォキシ、 置換されていてもよいァリール、 置換されていて もよいへテロァリール、 置換されていてもよい非芳香族複素環、 置換されていて もよぃァラルキル、 低級アルキルスルホニル、 グァニジノ、 ァゾ基、 または置換 されていてもよいウレイ ド （例えば、 ウレイ ド、 N ' —メチルウレイ ド等） 等が 挙げられる。 これらは、 全ての可能な位置で 1個以上置換しうる。
R 4における 「置換されていてもよいァ リ レン」 および 「置換されていてもよい ヘテロァリ レン」 と しては非置換のものが好ましい。 置換基と しては、 ハロゲン、 ニ トロ、 シァノ、 低級アルキルォキシ等が挙げられる。
R 5における 「置換されていてもよいァリール」 、 「置換されていてもよいへテ ロアリール」 、 および 「置換されていてもよい非芳香族複素環」 の置換基と して は、 低級アルキル、 ヒ ドロキシ低級アルキル、 ヒ ドロキシ、 低級アルキルォキシ、 低級アルキルチオ、 ハロゲン、 ニトロ、 カルボキシ、 ハロ低級アルキノレ、 ハロ低 級アルキルォキシ、 非置換もしくは置換アミノ、 非置換もしくは置換アミノカル ボニル等が好ましい。 さらに好ましくは、 ハロゲン、 低級アルキルが挙げられる。
R 5における 「置換されていてもよいァリール」 と しては、 非置換のァリールま たはハロゲンもしくは低級アルキルで置換されたァリールが好ましい。
R 1。における 「置換されていてもよいチェニル」 、 「置換されていてもよいピ リジル」 、 および 「置換されていてもよいフリル」 の置換基と しては、 低級アル キルおょぴハロゲンが好ましい。
一般式 （ 1 ' ) における R 1。としては、 2 —チェニル、 または 5位が低級アル キルもしくはハロゲンで置換された 2—チェニルが好ましい。 一般式 （ Ι ' ) において、 R 6がヒ ドロキシ、 R 7がメチルまたはイソプロピル. R8が水素原子、 R9が 2, 5—フエ二レン、 R 1。がヒ ドロキシ、 非置換のフエ二 ルまたは 4位がハロゲンもしくは低級アルキルで置換されたフェニルである化合 物が好ましい。
発明を実施するための最良の形態
本発明化合物 （ I ) は、 WO 9 7/ 2 7 1 74に記載されている方法および以 下に示す方法で合成することができる。
R 第 1工程 o
H2 T 、COOR" HOOC— R4— S02Ha| HOOC-R4-S-N^COOR11
(ii) (in) ° (IV)
Figure imgf000014_0001
(式中、 R2、 R4、 および R 5は前記と同意義、 H a 1 はハロゲン、 R 1 1はカル ボキシル基の保護基）
(第 1工程）
出発原科である化合物 （ I I ) をスルホンアミ ド誘導体 （ I V) へと導く工程 である。 W09 7/2 7 1 7 4に記載されている （A法一第 1工程） と同様の方 法で行うことができる。
(第 2工程）
化合物 （ I V) と化合物 （V) を反応させ、 ォキサジァゾ一ル環を構築するェ 程である。 ィ匕合物 （ I V) をジグライム、 トルエン等の溶媒に溶解し、 0°C〜3 0°C、 好 ましくは 0°C〜 2 0°Cで塩化ォキサリルおよびジメチルホルムアミ ドを加え、 好 ましくは 6 0分〜 1 2 0分攪拌する。 化合物 （V) およぴピリジンのジグライム、 トルエン溶液に、上記で調製した酸クロリ ド溶液を氷冷下で加え、 0°C〜 1 1 0°C で 2時間〜 1 8時間、 好ましくは 2·時間〜 3時間攪拌する。 通常の後処理を行う ことにより化合物 （V I ) を得ることができる。
(第 3工程）
化合物 （V I ) のカルボキシル基の保護基を脱保護し、 化合物 （V I I ) を得 るェ禾呈である。 Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green (John Wiley & Sons) 等に記載の方法に従って行うことができる。
「本発明化合物」 という場合には、 製薬上許容される塩、 またはその溶媒和物 も包含される。 例えば、 アルカリ金属 （リチウム、 ナトリ ウム、 カリウム等） 、 アルカリ土類金属 （マグネシウム、 カルシウム等） 、 アンモニゥム、 有機塩基お よびアミノ酸との塩、 または無機酸 （塩酸、 臭化水素酸、 リン酸、 硫酸等） 、 お ょぴ有機酸 （酢酸、 クェン酸、 マレイン酸、 フマル酸、 ベンゼンスルホン酸、 p 一 トルエンスルホン酸等） との塩、 適当な溶媒との溶媒和物が挙げられる。 溶媒 和物と しては水和物が好ましい。 これらの塩おょぴ溶媒和物は、 通常行われる方 法によって形成させることができる。 水和物を形成する時は、 任意の数の水分子 と配位していてもよい。
本発明には本発明化合物のプロ ドラッグも包含される。 プロ ドラッグは、 化学 的または代謝的に分解できる基を有する本発明化合物の誘導体であり、 加溶媒分 解によりまたは生理学的条件下でインビポにおいて薬学的に活性な本発明化合物 となる化合物である。 適当なプロ ドラッグ誘導体を選択する方法おょぴ製造する 方法は、 例えば D e s i g n o f P r o d r u g s , E l s e v i e r , A m s t e r d a m 1 9 8 5に記載されている。 本発明化合物がカルボキシル基 を有する場合は、 もとになる酸性化合物と適当なアルコールを反応させることに よって製造されるエステル誘導体、 またはもとになる酸性化合物と適当なアミン を反応させることによって製造されるアミ ド誘導体のようなプロ ドラッグが例示 される。 プロ ドラッグと して特に好ましいエステルとしては、 メチルエステル、 ェチノレエステノレ、 n—プロピノレエステノレ、 イソプロピノレエステノレ、 n—ブチノレエ ステル、 イソブチルエステル、 t e r t—ブチルエステル、 モノレホリノエチルェ ステル、 N, N—ジェチルダリコールァミ ドエステル等が举げられる。 本発明化 合物がヒ ドロキシル基を有する場合は、 例えばヒ ドロキシル基を有する化合物と 適当なァシルハライ ドまたは適当な酸無水物とを反応させることに製造されるァ シルォキシ誘導体のようなプロ ドラッグが例示される。 プロ ドラッグと して特に 好ましいアシノレオキシと しては、 一〇 COC2H5、 一 OCO ( t - B u ) 、 一 O COC 1 5H3 1、 一 OCO (m-COON a - P ) 、 -OCOCH2 CH2 CO ON a、 一 O COCH (NH 2) CH3、 - O C O C H 2 N (CH3) 2等が挙げら れる。 本発明化合物がアミノ基を有する場合は、 アミノ基を有する化合物と適当 な酸ハロゲン化物または適当な混合酸無水物とを反応させることにより製造され るアミ ド誘導体のようなプロ ドラッグが例示される。 プロ ドラッグとして特に好 ましいアミ ドと しては、 一 NHCO (CH2) 2。 CH3、 一 NHCOCH (NH 2) CH3等が挙げられる。
また、 本発明化合物は特定の異性体に限定するものではなく、 全ての可能な異 性体やラセミ体を含むものである。
本発明化合物は後述する実験例の記載の通り、 選択的な MM P— 2阻害活性お よび抗癌活性を有する。
また、 本発明化合物は総じて蛋白結合率が比較的低く、 血中濃度が高いことお よび P— 4 5 0酵素阻害がないことから医薬品として使用するにあたり好ましい 性質を有している。
本発明化合物を、 癌の治療を目的としてヒ トに投与する場合は、 散剤、 顆粒剤、 錠剤、 カプセル剤、 丸剤、 液剤等と して経口的に、 または注射剤、 坐剤、 経皮吸 収剤、 吸入剤等として非経口的に投与することができる。 また、 本化合物の有効 量にその剤型に適した賦形剤、 結合剤、 湿潤剤、 崩壌剤、 滑沢剤等の医薬用添加 剤を必要に応じて混合し、 医薬製剤とすることができる。 注射剤の場合には、 適 当な担体と共に滅菌処理を行って製剤とする。
投与量は疾患の状態、 投与ルート、 患者の年齢、 または体重によっても異なる 、 成人に経口で投与する場合、 通常 0. 1〜 1 0 OmgZkgZ日であり、 好まし くは 1〜 2 OmgZkg/日である。
以下に実施例およぴ試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、 本発明 はこれらにより限定されるものではない。
実施例中、 以下の略号を使用する。
M e ： メチノレ
E t ： ェチル
n— P r ： n—プロピル
i — P r ： イソプロピル
- B u ： n -ブチル
i - B u ： イソプチノレ
t - B u : t e r t一プチノレ
P ： フエニル
B n ： ベンジル
Indol-3-yl methyl： ィン ドール— 3—ィルメチル
DM S O ： ジメチルスルホキシド
実施例
実施例 1 化合物 （A— 1 ) の調製
Figure imgf000018_0001
A-1
(第 1工程）
D-ァラニンメチルエステル塩酸塩 （1) (8.2 g, 40.8 mmol) の水 （100 ml) 溶 液に、 氷冷下、 炭酸ナトリ ウム （8.65 g) およびアセ トン （80 ml) を加えた。 水 (50 ml) およぴ 4-クロロスルホニル安息香酸 （2) (6 g ,27.2 mmol) を加え、 氷冷下 2時間攪拌した。 反応液を氷— 2mol/L塩酸に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した c 有機層を飽和塩化ナトリ ゥム水溶液で洗浄し、 無水硫酸ナトリ ゥムにて乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣を酢酸ェチル （アセ トン） /へキサンで結晶化することによ り 、 融点 197-199 °Cの目的物 （3) (6.2 g, 収率 79.3%) を得た.
IR(KBr, V max cm"1) 3500-2500, 3296, 3259, 1739, 1718, 1689, 1344, 1171.
Ή NMR (OMSO-d6, δ ppm): 1.88 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 3.42 (s, 3Ή), 3.94 (m, 1H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.5 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 13.35 (br s, 1H).
[a]D + 23.1土 1.2 (c = 0.507, DMSO, 23 。C)
元素分析 (CuH^NOsS)と して
計算値： C;45.99, H;4.56, N;4.88, S;11.16.
実験値： C;45.57, Η;4.40, N;4.87, S;11.10.
(第 2工程）
ィ匕合物 （3) (23.61 g, 82.2 mmol) のジグライム （240 ml) 溶液に、 室温で塩 化ォキサリル （8.60 ml, 98.6 mmol) およびジメチルホルムアミ ド （0.2 ml) を加 え、 室温で 8 0分間攪抻した。 化合物 （4) ( 12.34 g, 82.2 mmol) およびピリジ ン （20 ml, 247 mmol) のジグライム （130 ml) 溶液に、 上記で調製した酸クロリ ド溶液を氷冷下で加え、 室温で 1.5時間、 110 °Cで 1時間攪拌した。 1時間掛け て 40 °Cまで放冷し、 上澄み液を氷水 （400 ml) に注ぎ 1時間攪拌した。 析出し た結晶を濾取し、水洗後、酢酸ェチルに溶解した。有機層を 2mol/L塩酸水溶液（100 ml) 、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液（100 ml) 、飽和塩化ナトリ ゥム水溶液（100 ml) で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣を酢 酸ェチル /へキサンで結晶化することにより、 融点 148- 150。Cの目的物 （5) ( 22.64 g, 収率 68.6%) を得た。
IR(KBr, V max cm"1) 3440, 3284, 1743, 1346, 1169, 1133.
Ή NM (CDC13) δ ppm) : 1.43 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 2.44 (s, 3H), 3.57 (s， 3H), 4.08 (m, 1H), 5.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.06 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.36 (d; J = 9.0 Hz, 2H)
[a]D + 17.8 ± 1.2 (c = 0.505, OMSO, 24 °C)
元素分析 (C 19H19N305S)として
計算値 ： C; 56.84， H;4.77, N; 10.47; S; 7.99
実験値 ： C; 57.21; H;4.77, N; 10.61, S; 7.89
(第 3工程）
ィヒ合物 （5) ( 22.64 g, 56.40 mmol) のジメチルスルホキシド （230 ml) 溶液に、 室温で lmol/L水酸化ナトリウム水溶液 （141 ml) を加え、 18時間攪拌した。 析 出したナトリ ウム塩を瀘取し、 酢酸ェチル （100 ml) にて洗浄した。 氷一 2mol/L 塩酸 （100 ml) に注ぎ、 酢酸ェチルーテトラヒ ドロフラン （10: 1， 300ml, 200 ml) で抽出した。 有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液 （2 x 200 ml) で洗浄し、 無水 硫酸マグネシウムにて乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をエタノールノ水で結晶化す ることにより、 融点 200-203。Cの目的物 （6) ( 17.70 g, 収率 81.0%) を得た。 IR(KBr, V max cm"1) 3240, 1726, 1346, 1151.
Ή NMR (DMSO-d6; δ ppm) : 1.20 (d, J = 7.5 Hz, 3H)， 2.41 (s， 3H); 3.87 (m, 1H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.36 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.48 (m, 1H), 12.80 (br s, 1H).
[a] 365一 12.2土 1.0 (c = 0.502, DMSO, 24 C)
元素分析 (C18H17N305S)として
計算値： C;55.80, H;4.42, N;10.85 S;8.28
実験値： C;55.52, H;4.46, N;10.81, S;8.23 実施例 2 化合物 （A-2) の調製
Figure imgf000020_0001
A-2 (第 1工程）
D-フエ二ルァラニンメチルエステル塩酸塩 （6) (18.12 g, 8 mmol) の水 （100 ml) 溶液に、 氷冷下 2M炭酸ナトリ ウム水溶液 （61.25 ml) および 4-クロロスル ホニル安息香酸 （2) ( 16.09 g , 70 mmol) を加え、 室温で 3時間攪拌した。 反応 液を氷一 2mol/L塩酸に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和塩化ナトリ ウ ム水溶液で洗浄し、 無水硫酸ナトリ ウムにて乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をァセ トン/へキサンで結晶化することにより、 融点 188-189 °Cの目的物 （7) (21.56 g, 収率 84.8%) を得た。 ·
IR(KBr, V max cm"1) 3280, 2956 1737, 1691, 1428, 1346, 1284, 1166, 723 ¾ NMR (DMSO-d6) δ ppm) : 2.77(dd, J = 9.3, 13.5 Hz, 1H), 2.94 (dd; J = 5.7, 13.5 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 4.01 (dt, J = 6.0, 9.0 Hz, 1H), 7.08-7.23 (m, 5H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.69 (d, J = 9.0 Hz, 1H)， 13.38 (br s, 1H)
[a]D + 3.2土 0.9 (c = 0.505, DMSO, 24 °C)
元素分析 (C17H17N06S)として
計算値： C;56.19, H;4.72, N; 3.85， S;8.82
実験値 ： C; 56.06, H;4.57; N; 3.93, S;8.75
(第 2工程）
ィヒ合物 （7) ( 20.0 g, 55 mmol) のジグライム （200 ml) 溶液に、 塩化ォキ サリル （5.76 ml, 66 mmol) 、 次いでジメチルホルムアミ ド （0.2 ml) を加え、 室温にて 1時間攪拌した。 別の容器にてべンズアミ ドキシム （7.49 g, 55 mmol) のジグライム （75 ml) 溶液にピリジン （14.1 ml, 165 mmol) を氷冷下に加えた。 これに先に調製した酸クロリ ド溶液を氷冷下で加え、 同温で 1時間攪拌し、 さら に 110 °Cで 2時間攪拌した。反応液を室温まで放冷し、上澄み液を氷水（400 ml) にあけ 20分間攪拌した後、 析出物を濾過した。 これをジェチルエーテルで洗浄し、 ァセ トン /水で結晶化することにより、融点 160- 161 °Cの目的物（8) ( 16.5 g, 収 率 64.9%) を得た。
IR(KBr, V max cm 1) 3338, 1745, 1342, 1169
Ή NMR (CD C13; δ ppm) : 2.99-3.14 (m, 2H)， 3.56 (s, 3H); 4.29 (m, 1H); 5.19 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.05-7.09 (m; 2H), 7.23-7.26 (m, 3H), 7.51-7.56 (m, 3H), 7.89 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.16-8.19 (m, 2H), 8.27 (d, J = 8.7 Hz, 2H)
[a]D— 6.8士 0.9° (c = 0.509, DMSO, 24 °C)
元素分析 (C24H21N305S)として
計算値 ： C;62.19, H;4.57; N;9.07, S; 6.92
実験値 ： C;62.02, H;4.52, N;8.95, S;6.96
(第 3工程 > ィ匕合物 （7) (4.41 g, 9.51 mmol) のジメチルスルホキシド （85 ml) 溶液に、 室温で lmol/L水酸化ナトリウム水溶液 （28.5 ml) を加え、 24時間攪拌した。 析 出したナトリ ウム塩を濾過し、 氷一 2mol/L塩酸に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和塩化ナトリ ゥム水溶液で洗浄し、 無水硫酸ナトリ ゥムにて乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をエタノールノ水で結晶化することにより、 融点 221-222°C の目的物 （8) (3.80 g, 収率 88.8 %) を得た.
IR(KBr, V max cm"1) 3286, 1720, 1350, 1167
¾ NMR (DMSO-d6, δ ppm): 2.74 (dd, J = 9.6' 13.6 Hz, 1H), 3.00 (dd, J = 5.0, 13.8 Hz, 1H); 4.00 (m, 1H), 7.02-7.22 (m, 5H)， 7.56-7.72 (m, 2H), 7.79 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 8.08-8.17 (m, 2H); 8.21 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 12.86 (br s, 1H)
[a]D + 1.6土 0.9° (c = 0.502, DMSO， 24.5 °C)
元素分析（C23H19N305S)と して
計算値： C;61.46, H;4.26, N;9.35, S;7.13
実験値： C;61.40, H;4.15, N;9.41; S;7.16 実施例 9 3 化合物 （A-93) の調製
Figure imgf000023_0001
15
Figure imgf000023_0002
A-93
(第 1工程）
炭酸ナトリ ウム （14.4 g, 135.9 mmol) のアセ トン （100 mL) と水 （100 mL) の混合溶液に、 室温で D-バリンメチルエステル塩酸塩 （9) (9.1 , 54.3 mmol) . 次いで、 氷冷下 4-クロロスルホニル安息香酸 （2) ( 10.0 g, 45.3 mmol) を加え、 室温で 1.5時間攪拌した。 反応液を氷一 2mol/L塩酸に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出し た。 有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、 無水硫酸ナトリ ウムにて乾燥 後、 減圧濃縮した。 残渣を酢酸ェチル /へキサン = 1 / 3で結晶化することによ り、 融点 213-215°Cの目的物 （10) (9.84 g, 収率 68.8%) を得た。
10 IR (KBr, V max cm'1) 3268, 2965, 1737, 1691, 1430, 1344, 1284, 1168
Ή NMR (DMS0-d6, δ ppm): 0.80 (t, J = 6.6 Hz, 6H), 1.93 (m， 1H), 3.34 (s， 3H), 3.60 (dd, J = 7.2, 9.3 Hz, 1H), 7.24-7.89 (m, 2H), 8.06-8.11 (m, 2H), 8.47 (d, J = 9.3 Hz, 1H)
[a]D + 7.6土 1.0 (c = 0.502, DMSO, 25。C)
15 元素分析 （C13H17NOSS-0.1H20) と して
計算値： C;49.23, H;5.47, N;4.42; S;10.11 実験値： C;49.17， H;5.36, N;4.39; S; 10.30
(第 2工程）
5-メチルチオフェン- 2-カルボン酸 （11) ( 20.3 g, 143 mmol) のテ トラヒ ドロ フラン （200 mL) 溶液に、 氷冷下ジメチルホルムアミ ド （0.1 mL) 、 塩化ォキサ リル （18.4 mL， 211 mmol) を順次加え、 室温で 4時間携拌した。 反応液を氷一 28%アンモニア水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和塩化ナトリ ウム 水溶液で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣を酢酸ェ チル へキサン == 1 / 3で結晶化することにより、融点 162-163 °Cの目的物（12) ( 19.61 g, 収率 97.3%) を得た。
IR (KBr, V max cm"1) 3374, 3170, 1658, 1608, 1469, 1396, 1376
Ή NMR (DMSO-d6, δ ppm): 2.45 (s, 3H), 6.81 (dd, J = 1.2, 3.9 Hz, 1H), 7.27 (br s， 1H), 7.53 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.84 (br s, 1H)
元素分析 （C6H7NOS) として
計算値： C;51.04, Η;5.00, Ν;9·92, S;22.71
実験値： C;50.93, H;4.86， N;9.81, S;22.67
(第 3工程）
ィヒ合物 （12) ( 19.0 g, 135 mmol) の トルエン （76 mL) 懸濁液に、 室温で塩 化チォニル （49.0 mL, 675 mmol) を加え、 100 °Cで 7時間攪拌した。 反応液を 氷一飽和炭酸水素ナトリ ウム水溶液に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽 和塩化ナトリ ゥム水溶液で洗浄し、 無水硫酸ナトリ ゥムにて乾燥後、 減圧濃縮し た。 得られた油状目的物 （13) ( 22 g) は精製することなく次の反応に用いた。 Ή NMR (CDC13， δ ppm): 2.54 (d， J = 0.6 Hz, 3H), 6.78 (m; 1H), 7.44 (d， J = 3.3 Hz, 1H)
(第 4工程）
ィヒ合物 （13) ( 22 g) と塩化ヒ ドロキシルアンモニゥム （11.3 g, 163 mmol) のェタノール（160 mL)懸濁液に、室温でトリェチルァミン（22.6 mL， 163 mmol) を加え、 100 °Cで 2時間攪拌した。 エタノールを減圧留去し、 残渣に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、 無水硫酸 ナトリウムにて乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣を酢酸ェチル /へキサン = 1 Z 3で 結晶化することにより、 融点 144- 145 °Cの目的物 （14) ( 11.32 g, 2工程通し ての収率 53.6%) 得た。
IR(KBr, V max cm"1) 3390, 3072, 1643， 1585, 1492, 1390, 1371, 9'31， 808
Ή NMR (DMSO-ds, δ ppm) : 2.39 (s, 3H), 5.82 (s， 2H), 6.45 (dt, J = 3.3' 0.9 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 3.3, 1H), 9.52 (s, 1H)
元素分析 （C6H8N2OS) として
計算値 ： C;46.13, H; 5.16, N; 17.93, S;20.53
実験値 ： C;46.09, H; 5.05, N; 17.87, S;20.69
(第 5工程）
ィヒ合物 （10) ( 9.80 g, 31.1 mmol) のジグライム （100 mL) 懸濁液に、 室温で 塩化ォキサリル （3.30 mL, 37.8 mmol) とジメチルホルムアミ ド （l. O mL) を加 え、 2時間攪拌した。 そして、化合物 （14) ( 4.85 g, 31.1 mmol) とピリジン （7.50 mL, 92.7 mmol) のジグライム （50 mL) 溶液に、 上記の通り調製した酸クロリ ド 溶液を氷冷下で加え、 室温で 2時間、 110 °Cで 4時間攪拌し、 一晩室温で放置し た。 上澄み液を氷水 （400 mL) に注ぎ、 析出した結晶を濾取して酢酸ェチルに溶 解し、 2mol/L塩酸水溶液、 飽和炭酸水素ナト リゥム水溶液、 飽和塩化ナトリウム 水溶液で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、 減圧濃縮した。 酢酸ェチ ル /へキサン = 1 / 3で結晶化することにより、 融点 155- 157 °Cの目的物 （15) ( 9.07 g, 収率 67.0%) を得た。
IR ( Br, V max cm"1) 3459, 3280, 1737, 1511, 1365, 1346, 1205, 1170， 1139， 1120, 755
Ή NMR (CDCI3, δ ppm) : 0.88 (d; J = 7.2 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 2.08 (m, 1H), 2.58 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 3.48 (s, 3H), 3.83 (dd; J = 4.8, 9,9 Hz, 1H)， 5.22 (d, J = 9.9 Hz, 1H)， 6.85 (dd, J = 0, 9, 3.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.32 (d, J = 8.7 Hz, 2H) [a]D + 2.8士 0.9 (c = 0.506, DMSO, 20 °G)
元素分析 （C19H21N305S) と して
計算値 ： C; 52.40, H;4.86, N;9.65, S ; 14.73
実験値 ： C; 52.33; H;4.73, N; 9.62, S; 14.90
(第 6工程）
ィ匕合物 （15) ( 9.0 g, 20.7 mmol) のジメチルスルホキシド （186 mL) 溶液に、 室温で lmol/L水酸化ナトリウム水溶液 （62.0 mL) を加え、 50 °Cで 2 4時間攪 拌した。 反応液を氷一 2mol/L塩酸に注ぎ， 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和 塩化ナトリ ウム水溶液で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をァセ トン /水から結晶化することにより、融点 208-210。Cの目的物（A-93)
( 8.4 g, 収率 96.3%) を得た。
IR(KBr; V max cm"1) 3284, 2971, 1712, 1556, 1508, 1403, 1365, 1349, 1253, 1180, 1164, 1145, 1093, 755
'Η NMR (DMSO-ds, δ ppm) : 0.82 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.85 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.98 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 3.61 (dd, J = 6.6, 7.8 Hz, 1H), 7.02 (m， 1H)， 7.72 (dd, J = 1.5, 3.6 Hz, 1H)， 8.00-8.06 (m, 2H), 8.29-8.25 (m, 2H), 8.37 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 12.65 (br s, 1H)
[ ]D― 13.4士 1.1 (c = 0.509, DMSO, 25。C)
元素分析 (C18H19N305S2)と して
計算値 ： C; 51.29, H;4.54, N;9.97, S; 15.22
実験値 ： C; 51.05, H;4.42, N;9.92, S; 15.12
上記と同様の方法により、 以下の表 1〜 1 5に示す化合物 A— 3〜A— 9 2お よび A— 9 4〜 A— 1 0 8を合成した。
Figure imgf000027_0001
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000031_0001
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000034_0001
Figure imgf000035_0001
0
Figure imgf000036_0001
92
Figure imgf000037_0001
て ΐ峯
£9W8/10 OAV 2
Figure imgf000038_0001
3
Figure imgf000039_0001
4
Figure imgf000040_0001
5
Figure imgf000041_0001
試験例 1 M M Pの単離と精製
MMP-2は Calbiochem-Novabiochem International, Inc.より購入した。
MMP-9は Galbiochem-Novabiochem Internationaljnc.より購入した。
MMP-8は市販の Human Bone Marrow cDNAを用いて、 PCRによって Catalytic domain (S9Phe〜262Gly)を増幅した。 これを Hisタグ、 ェンテロキナー ゼ切断部位を導入した大腸菌発現ベクター pTrc&9Aにクローニングし、 IPTG
( Isopropyl- β -D-thiogalactopyranoside ) によって誘導発現を行ない、 不溶' I生画 分に発現した（Thau F. Ho、 M. Walid Qoronfleh, Robert C. Wahl, Trica A . Pulvino^ Karen J. Vavra Joe Falvo、 Tracey M. Bankss Patricia G. Brake and Richard B. Ciccarelli： Gene expression, purification and characterization of recombinant human neutrophil collagenase. Gene 146、 ( 1994) 297-301、 本資料を若干改変し調製した）。 不溶性画分からの MMP-8の単離は、 常法により 変性剤 （6M尿素） に溶解した後、 メタルキレートクロマ トグラフィ一により単離 した。 次いで、 透析により変性剤 （6M尿素） を除去すると同時に酵素のリフォー ルディングを行い、 活性型 M M P— 8を得た。
試験例 2 各種 MM Pの酵素阻害活性の測定方法
MMPの酵素活性測定法は、 C. Graham Knight, Frances Willenbrock and Gillian Murphy ： A novel coumarin-labelled peptide for sensitive continuous assays of the matrix metalloproteinases： FEBS LETT., 296、 （1992)、 263-266 の方法に準じた。 基質 ： MOCAc-Pro-Leu-Gly-Leu-A2Pr(DNP)-Ala-Arg-NH2は Peptide Institute, Inc. Osaka, Japanを用いた。 阻害剤のアツセィは 1つの化 合物（阻害剤）について次の 4つのアツセィを行う。
( A ) 基質 (合成基質)、 酵素 (MMPs)、 阻害剤
( B ) 基質 (合成基質)、 阻害剤
( C ) 基質 (合成基質)、 酵素 (MMPs)
( D ) 基質 (合成基質）
それぞれについて蛍光強度を測定し、 次式により阻害（％)を求めた。 阻害（％)= {1-(A-B)/(C-D)} X100
IC50は阻害（％)が 50%になる濃度を示す。
上記の方法により測定した阻害活性を表 1 6に示した。
3
o
Figure imgf000044_0001
試験例 3 Lewisマウス肺癌の人工的肺転移系を用いた抗腫瘍効果の測定方法
Lewis肺癌細胞（4 X 105個）を BDF1マウスの尾静脈内に移植した後、 被験化合 物をビークル（0.5%メチルセルロース水溶液）に懸濁した状態で経口投与した。 被験化合物は、 癌移植前後に計 5回（-4h, lh, 24h, 48h, 72h)投与した。 投与量 は 20およぴ 200 mg/kgまたは 2およぴ 20 mg/kgとした。 癌移植後 14 日 目に剖 検し、 肺に形成されたコロニー数を指標に有効性を判定した。 対照化合物として 以下に示す化合物 （B— 1 ) を用いた。 その結果を表 1 7に示した。
Figure imgf000045_0001
(B-l)
Figure imgf000046_0001
表 1 6から分かるように、 被験化合物は MM P— 2を選択的に阻害する。
表 1 7からわかるように、 被験化合物は癌細胞の転移および増殖に対して有意 な抑制作用を示す。 製剤例
製剤例 1
以下の成分を含有する顆粒剤を製造する。
成分 式 （ I ) で表わされる化合物 10 mg
乳糖 700 mg コーンスターチ 274 mg HPC-L 16 mg
1000 mg 式 （ I ) で表わされる化合物と乳糖を 6 0メ ッシュのふるいに通す。 コーンス ターチを 1 2 0メッシュのふるいに通す。 これらを V型混合機にて混合する。 混 合末に H P C— L (低粘度ヒ ドロキシプロピルセル ύース） 水溶液を添加し、 練 合、 造粒 （押し出し造粒 孔径 0. 5〜 l mm) したのち、 乾燥する。 得られた 乾燥顆粒を振動ふるい ( 1 2 / 6 0メ ッシュ） で櫛過し顆粒剤を得る。 製剤例 2
以下の成分を含有するカプセル充填用散剤を製造する,
成分 式 （ I ) で表わされる化合物 10 mg
乳糖 79 mg コーンスターチ 10 mg ステアリ ン酸マグネシゥム 1 mg
100 mg 式 （ I ) で表わされる化合物、 乳糖を 6 0メッシュのふるいに通す。 コーンス ターチは 1 2 0メッシュのふるいに通す。これらとステアリン酸マグネシウムを V 型混合機にて混合する。 1 0倍散 1 0 0 m gを 5号硬ゼラチンカプセルに充填す る。 製剤例 3
以下の成分を含有するカプセル充填用顆粒剤を製造する,
成分 式 （ I ) で表わされる化合物 15 mg
乳糖 90 mg コーンスターチ 42 mg HPC-L 3 mg
150 mg 式 （ I ) で表わされる化合物、 乳糖を 6 0メッシュのふるいに通す。 コーンス ターチを 1 2 0メッシュのふるいに通す。 これらを混合し、 混合末に H P C— L 溶液を添加して練合、 造粒、 乾燥する。 得られた乾燥顆粒を整粒後、 その 1 5 0 m gを 4号硬ゼラチンカプセルに充填する。 製剤例 4
以下の成分を含有する錠剤を製造する,
成分 式 （ I ) で表わされる化合物 10 mg
乳糖 90 mg 微結晶セルロース 30 mg CMC-Na 15 mg ステアリン酸マグネシウム _ 5 mg
150 mg 式 （ I ) で表わされる化合物、 乳糖、 微結晶セルロース、 C M C— N a (カル ボキシメチルセルロース ナトリウム塩） を 6 0メッシュのふるいに通し、 混合 する。 混合末にステアリン酸マグネシウム混合し、 製錠用混合末を得る。 本混合 末を直打し、 1 5 0 m gの錠剤を得る。 産業上の利用可能性
本発明に係るォキサジァゾ一ル環を有するスルホンアミ ド誘導体は、 メタロプ 口テアーゼ阻害活性、 特に MM P— 2阻害活性を有し、 癌の治療または予防剤と して有効に機能し得ることを見出した。

Claims

請求の範囲
1 . 一般式 （ I ) ：
Figure imgf000050_0001
(式中、 R 1は N H O H、 ヒ ドロキシ、 または低級アルキルォキシ；
R 2は水素原子、 置換されていてもよい低級アルキル、 置換されていてもよいァリ ール、 置換されていてもよいァラルキル、 置換されていてもよいへテロアリール または置換されていてもよいへテロアリ一ルアルキル；
R 3は水素原子、 置換されていてもよい低級アルキル、 置換されていてもよいァリ ール、 置換されていてもよいァラルキル、 置換されていてもよいへテロアリール または置換されていてもよいへテロァリールアルキル ；
R 4は置換されていてもよいァリ レン、または置換されていてもよ-いへテロアリ レ ン ；
R 5は置換されていてもよいァリール、 置換されていてもよいへテロアリール、 ま たは置換されていてもよい非芳香族複素環基） で示される化合物、 そのプロ ドラ ッグ、 もしくはそれらの製薬上許容される塩、 またはそれらの溶媒和物を有効成 分と して含有する癌の治療または予防のための医薬組成物。
2 . 一般式 （ I ' ) ：
(Γ)
Figure imgf000050_0002
(式中、 R 6は N H O H、 ヒ ドロキシ、 または低級アルキルォキシ；
R 7は水素原子、 メチル、 イソプロピル、 イソプチル、 ベンジル、 またはインド' ノレ一 3—ィルメチノレ ；
R 8は水素原子または置換されていてもよい低級アルキル； R 9はフエ二レンまたは 2 , 5—チォフェンジィ Λ^ ;
R 1 °は置換されていてもよいチェニル、 置換されていてもよいフリル、 または置 換されていてもよいピリジル） で示される化合物、 そのプロ ドラッグ、 もしくは それらの製薬上許容される塩、 またはそれらの溶媒和物。
3 . 式：
Figure imgf000051_0001
で示される化合物、 そのプロ ドラッグ、 もしくはそれらの製薬上許容される塩'. またはそれらの溶媒和物。
4 . 請求項 2または 3に記載の化合物を有効成分と して含有する医薬組成物。
5 . 癌の治療または予防剤である請求項 4記載の医薬組成物。
6 . 癌の転移予防剤である請求項 4記載の医薬組成物。
7 . 癌を治療するための医薬を製造するための請求項 2または 3記載の化合物の 使用。
8 . 請求項 2または 3記載の化合物の治療上効果を示す量を人を含む哺乳動物に 投与することからなる、 哺乳動物の癌を治療する方法。
PCT/JP2001/003214 2000-04-21 2001-04-16 Derives d'oxadiazole efficaces en matiere de traitement ou de prevention d'etats pathologiques glomerulaires WO2001083463A1 (fr)

Priority Applications (12)

Application Number Priority Date Filing Date Title
MXPA02010325A MXPA02010325A (es) 2000-04-21 2001-04-16 Derivados de oxadiazol los cuales tienen efectos anticancer.
KR1020027013969A KR100542780B1 (ko) 2000-04-21 2001-04-16 항암 효과를 갖는 옥사디아졸 유도체
PL359415A PL203161B1 (pl) 2000-04-21 2001-04-16 Pochodne oksadiazolu, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca oraz zastosowanie pochodnej oksadiazolu do wytwarzania leku do leczenia raka
US10/257,917 US6720343B2 (en) 2000-04-21 2001-04-16 Oxadiazole derivatives having anticancer effects
AU2001246916A AU2001246916B2 (en) 2000-04-21 2001-04-16 Oxadiazole derivatives having anticancer effects
JP2001580892A JP3974781B2 (ja) 2000-04-21 2001-04-16 抗癌作用を有するオキサジアゾール誘導体
HU0300619A HUP0300619A3 (en) 2000-04-21 2001-04-16 Pharmaceutical compositions containing oxadiazole derivatives having anticancer effects
BR0110211-7A BR0110211A (pt) 2000-04-21 2001-04-16 Derivados de oxadiazol tendo efeitos anticâncer
AU4691601A AU4691601A (en) 2000-04-21 2001-04-16 Oxadiazole derivatives having anticancer effects
EP01919938A EP1277744A4 (en) 2000-04-21 2001-04-16 OXADIAZONE DERIVATIVES WITH ANTIBODY EFFECT
CA002406685A CA2406685C (en) 2000-04-21 2001-04-16 Oxadiazole derivatives having anticancer effects
NO20025035A NO324868B1 (no) 2000-04-21 2002-10-18 Oksadiazolderivater som har anticancer-effekt samt farmasoytisk preparat

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2000-120234 2000-04-21
JP2000120234 2000-04-21

Related Child Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
US10/257,917 A-371-Of-International US6720343B2 (en) 2000-04-21 2001-04-16 Oxadiazole derivatives having anticancer effects
US10/730,946 Division US20040122066A1 (en) 2000-04-21 2003-12-10 Oxadiazole derivatives having anticancer effects

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2001083463A1 true WO2001083463A1 (fr) 2001-11-08

Family

ID=18631080

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2001/003214 WO2001083463A1 (fr) 2000-04-21 2001-04-16 Derives d'oxadiazole efficaces en matiere de traitement ou de prevention d'etats pathologiques glomerulaires

Country Status (16)

Country Link
US (2) US6720343B2 (ja)
EP (1) EP1277744A4 (ja)
JP (1) JP3974781B2 (ja)
KR (1) KR100542780B1 (ja)
CN (1) CN1199956C (ja)
AU (2) AU4691601A (ja)
BR (1) BR0110211A (ja)
CA (1) CA2406685C (ja)
HU (1) HUP0300619A3 (ja)
MX (1) MXPA02010325A (ja)
NO (1) NO324868B1 (ja)
PL (1) PL203161B1 (ja)
RU (1) RU2275371C2 (ja)
TW (1) TWI294877B (ja)
WO (1) WO2001083463A1 (ja)
ZA (1) ZA200208307B (ja)

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6613790B2 (en) 2001-04-17 2003-09-02 Pharmacia Corporation Prodrugs of COX-2 inhibitors
JP2008517915A (ja) * 2004-10-22 2008-05-29 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド Ｓ１ｐ受容体アゴニストとしての２−（アリール）アザシクリルメチルカルボキシレート、スルホネート、ホスホネート、ホスフィネート及びヘテロ環
JP2009524611A (ja) * 2006-01-27 2009-07-02 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 逆イソキサゾール
US7576222B2 (en) 2004-12-28 2009-08-18 Wyeth Alkynyl-containing tryptophan derivative inhibitors of TACE/matrix metalloproteinase
US7825146B2 (en) 2003-07-30 2010-11-02 Shionogi & Co., Ltd. Sulfonamide derivative having isoxazole ring
JP2010538001A (ja) * 2007-08-27 2010-12-09 ヘリコン・セラピューティクス・インコーポレーテッド 治療用イソオキサゾール化合物
JP2011506423A (ja) * 2007-12-10 2011-03-03 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド 新規なチオフェン誘導体

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RS20080525A (en) * 2006-05-09 2009-09-08 Pfizer Products Inc., Cycloalkylamino acid derivatives and pharmaceutical compositions thereof
KR100783585B1 (ko) 2006-08-22 2007-12-07 한국생명공학연구원 스탯의 활성을 저해하는 옥사다이아졸 우레아 화합물을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료제
UY32858A (es) 2009-08-31 2011-03-31 Abbott Healthcare Products Bv Derivados de (tio)morfolina como moduladores de sip
TW201206893A (en) 2010-07-09 2012-02-16 Abbott Healthcare Products Bv Bisaryl (thio) morpholine derivatives as S1P modulators
TW201643169A (zh) 2010-07-09 2016-12-16 艾伯維股份有限公司 作為s1p調節劑的螺-哌啶衍生物
TWI522361B (zh) 2010-07-09 2016-02-21 艾伯維公司 作為s1p調節劑的稠合雜環衍生物
CN103450167A (zh) * 2012-05-28 2013-12-18 南京大学 一类含1,3,4-噁二唑和吡嗪环的酰腙类衍生物及其制备方法与用途
US10710994B2 (en) * 2018-03-19 2020-07-14 Genentech, Inc. Oxadiazole transient receptor potential channel inhibitors
AU2020373047A1 (en) 2019-10-31 2022-05-19 ESCAPE Bio, Inc. Solid forms of an S1P-receptor modulator
CN113264899B (zh) * 2021-04-09 2022-06-14 台州学院 一种1，3，5-噁二嗪类化合物及其制备和应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999004780A1 (fr) * 1997-07-22 1999-02-04 Shionogi & Co., Ltd. Agent therapeutique ou prophylactique de traitement de la glomerulopathie
WO2000015213A1 (fr) * 1998-09-11 2000-03-23 Shionogi & Co., Ltd. Agent de prevention ou de traitement de l'insuffisance cardiaque congestive

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999004780A1 (fr) * 1997-07-22 1999-02-04 Shionogi & Co., Ltd. Agent therapeutique ou prophylactique de traitement de la glomerulopathie
WO2000015213A1 (fr) * 1998-09-11 2000-03-23 Shionogi & Co., Ltd. Agent de prevention ou de traitement de l'insuffisance cardiaque congestive

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MARK WHITTAKER: "Design and therapeutic application of matrix metalloproteinase inhibitors", CHEM. REV., vol. 99, no. 9, 1999, pages 2735 - 2776, XP002943426 *
See also references of EP1277744A4 *

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6613790B2 (en) 2001-04-17 2003-09-02 Pharmacia Corporation Prodrugs of COX-2 inhibitors
US7825146B2 (en) 2003-07-30 2010-11-02 Shionogi & Co., Ltd. Sulfonamide derivative having isoxazole ring
JP2008517915A (ja) * 2004-10-22 2008-05-29 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド Ｓ１ｐ受容体アゴニストとしての２−（アリール）アザシクリルメチルカルボキシレート、スルホネート、ホスホネート、ホスフィネート及びヘテロ環
US7576222B2 (en) 2004-12-28 2009-08-18 Wyeth Alkynyl-containing tryptophan derivative inhibitors of TACE/matrix metalloproteinase
JP2009524611A (ja) * 2006-01-27 2009-07-02 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 逆イソキサゾール
JP2010538001A (ja) * 2007-08-27 2010-12-09 ヘリコン・セラピューティクス・インコーポレーテッド 治療用イソオキサゾール化合物
JP2011506423A (ja) * 2007-12-10 2011-03-03 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド 新規なチオフェン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
BR0110211A (pt) 2003-06-03
KR100542780B1 (ko) 2006-01-11
ZA200208307B (en) 2003-10-15
EP1277744A4 (en) 2007-07-11
PL203161B1 (pl) 2009-08-31
CA2406685C (en) 2006-10-31
TWI294877B (ja) 2008-03-21
US6720343B2 (en) 2004-04-13
RU2275371C2 (ru) 2006-04-27
JP3974781B2 (ja) 2007-09-12
EP1277744A1 (en) 2003-01-22
CN1436179A (zh) 2003-08-13
NO20025035D0 (no) 2002-10-18
PL359415A1 (en) 2004-08-23
US20040122066A1 (en) 2004-06-24
HUP0300619A3 (en) 2006-02-28
AU2001246916B2 (en) 2004-10-07
KR20030019357A (ko) 2003-03-06
CN1199956C (zh) 2005-05-04
HUP0300619A2 (hu) 2003-07-28
MXPA02010325A (es) 2003-04-25
NO20025035L (no) 2002-12-19
NO324868B1 (no) 2007-12-17
US20030203940A1 (en) 2003-10-30
CA2406685A1 (en) 2002-10-17
AU4691601A (en) 2001-11-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6897237B2 (en) MMP-12 inhibitors
JP3974781B2 (ja) 抗癌作用を有するオキサジアゾール誘導体
JP3621427B2 (ja) 糸球体障害治療または予防剤
CN101605777A (zh) 作为醛固酮合酶抑制剂的咪唑类化合物
JP2008533136A5 (ja)
BRPI0414548B1 (pt) derivados de 2-piridona como inibidores de elastase de neutrófilo e seu uso
JPWO2007102392A1 (ja) Ｍｍｐ−１３選択的阻害剤
KR20010113820A (ko) 옥사디아졸 고리를 갖는 술폰아미드 유도체
JP4219810B2 (ja) Ｍｍｐ阻害作用を有するスルホンアミド誘導体
WO2003080042A1 (fr) Inhibiteur de decomposition pour matrice extracellulaire de cartilage
JPWO2002028844A1 (ja) チアゾールおよびオキサゾール誘導体
JPH11246527A (ja) Ｍｍｐ−８阻害剤
WO2001083461A1 (fr) Derives de thiazole et d'oxazole
WO2000058304A1 (fr) Derives sulfonamides heterocycliques
EP1491520A1 (en) Process for production of bisphenol a
WO2001083464A1 (fr) Derives d'oxadiazole efficaces en matiere de traitement ou de prevention d'etats pathologiques glomerulaire
WO2000058278A1 (en) β-AMINO ACID DERIVATIVES
JP2002105073A (ja) 新規マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤
WO2000058280A1 (fr) Derives de sulfonamide carbocyclique
JPWO2006028038A1 (ja) Ｍｍｐ−１３を選択的に阻害するスルホンアミド誘導体
WO2005012268A1 (ja) イソオキサゾール環を有するスルホンアミド誘導体
WO1995021856A1 (fr) Derives du carbamoylmethyluree
WO1998033777A1 (fr) Composes ayant une activite inhibant la metalloprotease

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DZ EE ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NO NZ PL PT RO RU SD SE SG SI SK SL TJ TM TR TT TZ UA UG US UZ VN YU ZA ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): GH GM KE LS MW MZ SD SL SZ TZ UG ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GW ML MR NE SN TD TG

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2001 580892

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2001246916

Country of ref document: AU

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 200208307

Country of ref document: ZA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2406685

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: PA/a/2002/010325

Country of ref document: MX

Ref document number: IN/PCT/2002/1705/CHE

Country of ref document: IN

Ref document number: 10257917

Country of ref document: US

Ref document number: 1020027013969

Country of ref document: KR

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2001919938

Country of ref document: EP

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2002 2002130247

Country of ref document: RU

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 018112404

Country of ref document: CN

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2001919938

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1020027013969

Country of ref document: KR

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 2001246916

Country of ref document: AU

WWR Wipo information: refused in national office

Ref document number: 1020027013969

Country of ref document: KR