KR20030019357A - 항암 효과를 갖는 옥사디아졸 유도체 - Google Patents

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KR20030019357A
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Abstract

활성 성분으로서, 하기 화학식 I 의 화합물, 이들의 전구약물, 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 함유하는 암 치료용 또는 예방용 약학 조성물:
[화학식 I]
(식 중, R1은 히드록시 등이며; R2는 임의 치환 저급 알킬 등이고; R3은 수소 등이고; R4는 임의 치환 아릴렌 등이고; R5는 임의 치환 아릴 등이다).

Description

항암 효과를 갖는 옥사디아졸 유도체 {OXADIAZOLE DERIVATIVES HAVING ANTICANCER EFFECTS}
콜라겐, 피브로넥틴, 라미닌, 프로테오글리칸 등으로 구성되는 세포외 기질 (extracellular matrix) 은 조직을 지지하는 기능을 가지며, 세포에서 증식, 분화, 부착 등에 관여한다. 활성 부위에 금속 이온을 갖는 프로테아제인 메탈로프로티나아제 (metalloproteinase), 특히 매트릭스 메탈로프로티나아제 (MMP) 는 세포외 기질의 분해에 연관된다. MMP-1 부터 MMP-23 까지 여러 유형의 MMP 가 보고되어 있다.
문헌 [Chem. Rev. 1999, 99, 2735-2776, Current Pharmaceutical Design, 1999, 5, 787-819] 등에 기재된 바와 같이 MMP 억제제가 항암제로서 개발되고 있다.
문헌 [CANCER RESEARCH 53, 878-883, 1993, CANCER RESEARCH 53, 5365-5369, 1993] 등에는 암 환자에서 MMP-2 및 MMP-9 의 활성이 증강됨이 기재되어 있다.
MMP-9 가 대식세포 및 임파구와 같은 면역 세포로부터 생성되며, 그 생성이사이토카인에 의해 조절된다는 것이 잘 알려져 있다 [The Journal of Immunology 4159-4165, 1996 및 The Journal of Immunology 2327-2333, 1997]. 상기 MMP-9 는 대식세포 및 임파구와 같은 세포가 세포외 기질을 손상시켜 염증 또는 종양 부위를 돌아다닐 때에 관여하는 것으로 생각된다. 따라서, MMP-9 의 강력한 억제는 면역 반응을 감소시킬 수 있을 것으로 추정된다.
WO99/04780 에 기재된 바와 같이 옥사디아졸 고리를 갖는 술폰아미드 유도체는 MMP 억제 활성을 나타낸다.
나아가, MMP 억제 효과를 나타내는 다른 술폰아미드 유도체들이 있다.
본 발명은 활성 성분으로서 옥사디아졸 고리를 갖는 술폰아미드 유도체를 함유하는 암 치료용 또는 예방용 약학 조성물에 관한 것이다.
상기에 기재된 바와 같이, MMP 억제 활성을 나타내는 화합물들이 항암제로서 개발 중에 있다. 그러나, 더 높은 안전성 및 높은 유효성을 갖는 MMP 억제제의 약제로서의 개발이 요망되고 있다.
이러한 상황 하에, 본 발명의 발명자들은 옥사디아졸 고리를 갖는 특정 술폰아미드 유도체가 안전성 및 높은 유효성을 갖는 항암제로서 유용함을 발견하였다.
본 발명은 하기에 관한 것이다:
1) 활성 성분으로서, 하기 화학식 I 의 화합물, 이들의 전구약물, 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 함유하는 암 치료용 또는 예방용 약학 조성물:
(식 중, R1은 NHOH, 히드록시 또는 저급 알킬옥시이며;
R2는 수소, 임의 치환 저급 알킬, 임의 치환 아릴, 임의 치환 아랄킬, 임의 치환 헤테로아릴 또는 임의 치환 헤테로아릴알킬이고;
R3은 수소, 임의 치환 저급 알킬, 임의 치환 아릴, 임의 치환 아랄킬, 임의 치환 헤테로아릴 또는 임의 치환 헤테로아릴알킬이고;
R4는 임의 치환 아릴렌 또는 임의 치환 헤테로아릴렌이고;
R5는 임의 치환 아릴, 임의 치환 헤테로아릴 또는 임의 치환 비방향족 헤테로시클릭기이다).
보다 구체적으로, 본 발명은 하기 2) 내지 6) 에 관한 것이다.
2) 하기 화학식 I' 의 화합물, 이들의 전구약물 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물:
(식 중, R6은 NHOH, 히드록시 또는 저급 알킬옥시이며;
R7은 수소, 메틸, 이소프로필, 이소부틸, 벤질 또는 인돌-3-일메틸이고;
R8은 수소 또는 임의 치환 저급 알킬이고;
R9는 페닐렌 또는 2,5-티오펜-디일이고;
R10은 임의 치환 티에닐, 임의 치환 푸릴 또는 임의 치환 피리딜이다).
3) 하기 화학식의 화합물, 이들의 전구약물, 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물:
4) 활성 성분으로 상기 2) 또는 3) 에 기재된 화합물을 함유하는 약학 조성물.
5) 암 치료용 또는 예방용 제제로서의 상기 4) 의 약학 조성물.
6) 전이 예방용 제제로서의 상기 4) 의 약학 조성물.
7) 암 치료용 의약 제조를 위한 상기 2) 또는 3) 의 화합물의 용도.
8) 인간을 포함하는 포유류에 상기 2) 또는 3) 에 기재된 화합물의 치료적 유효량을 투여함으로써 포유류 암을 치료하기 위한 방법.
본 명세서에서, 단독으로 또는 다른 용어와 조합으로 사용되는 "저급 알킬" 이라는 용어는 1 내지 8 개 탄소수(들)의 직쇄 또는 분지쇄 1 가 탄화수소를 의미한다. 알킬의 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오-펜틸, n-헥실, 이소헥실, n-헵틸, n-옥틸 등이 포함된다. C1 내지 C6 알킬이 바람직하다. C1 내지 C3 알킬이 보다 바람직하다.
본 명세서에서, "저급 알케닐" 이라는 용어는 2 내지 8 개 탄소수 및 1 개 이상의 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 1 가 탄화수소기를 의미한다. 알케닐의 예에는 비닐, 알릴, 프로페닐, 크로토닐, 이소펜테닐, 다수의 부테닐 이성질체 등이 포함된다. C2 내지 C6 알케닐이 바람직하다. C2 내지 C4 알케닐이 보다 바람직하다.
본 명세서에서, "저급 알키닐" 이라는 용어는 2 내지 8 개 탄소수 및 1 개 이상의 삼중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 1 가 탄화수소기를 의미한다. 알키닐에는 이중 결합(들)이 포함될 수 있다. 알키닐의 예에는 에티닐, 2-프로피닐, 3-부티닐, 4-펜티닐, 5-헥시닐, 6-헵티닐, 7-옥티닐 등이 포함된다. C2 내지 C6 알키닐이 바람직하다. C2 내지 C4 알키닐이 보다 바람직하다.
본 명세서에서, "시클로알킬" 이라는 용어는 3 내지 8 개 탄소수의 시클로알킬기를 의미한다. 시클로알킬의 예에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 등이 포함된다. C3 내지 C6 시클로알킬이 바람직하다.
본 명세서에서, 단독으로 또는 다른 용어와 조합으로 사용되는 "아릴" 이라는 용어에는 모노시클릭 또는 축합 고리 방향족 탄화수소가 포함된다. 예에는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 안트릴 등이 포함된다.
본 명세서에서, 본원에서 사용되는 "아랄킬" 이라는 용어는 임의의 가능한 위치에서 한 개 이상의 상기 언급된 "아릴" 로 치환된 상기 언급된 "저급 알킬" 을 의미한다. 아랄킬의 예에는 벤질, 페네틸 (예컨대 2-페네틸), 페닐프로필 (예컨대 3-페닐프로필), 나프틸메틸 (예컨대 1-나프틸메틸 및 2-나프틸메틸), 안트릴메틸 (예컨대 9-안트릴메틸) 등이 있다. 벤질 및 페닐에틸이 바람직하다.
R2또는 R3를 위한 "아랄킬" 로서 벤질이 바람직하다.
본 명세서에서, 단독으로 또는 다른 용어와 조합으로 사용되는 "헤테로아릴" 이라는 용어에는 고리 중에 산소, 황 및 질소 원자로 구성된 군으로부터 선택되는 한 개 이상의 헤테로 원자를 포함하고, 임의의 가능한 위치에서 시클로알킬, 아릴, 비방향족 헤테로시클릭기 및 기타 헤테로아릴과 융합할 수 있는 5 내지 6 원 방향족 헤테로시클릭기가 포함된다. 헤테로아릴의 예에는 피롤릴 (예컨대 l-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴), 푸릴 (예컨대 2-푸릴, 3-푸릴), 티에닐 (예컨대 2-티에닐 3-티에닐), 이미다졸릴 (예컨대 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴), 피라졸릴 (예컨대 1-피라졸릴, 3-피라졸릴), 이소티아졸릴 (예컨대 3-이소티아졸릴), 이속사졸릴 (예컨대 3-이속사졸릴), 옥사졸릴 (예컨대 2-옥사졸릴), 티아졸릴 (예컨대 2-티아졸릴), 피리딜 (예컨대 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜), 피라지닐 (예컨대 2-피라지닐), 피리미디닐 (예컨대 2-피리미디닐, 4-피리미디닐), 피리다지닐 (예컨대 3-피리다지닐), 테트라졸릴 (예컨대 1H-테트라졸릴), 옥사디아졸릴 (예컨대 1,3,4-옥사디아졸릴), 티아디아졸릴 (예컨대 1,3,4-티아디아졸릴), 인돌리지닐 (예컨대 2-인돌리지닐, 6-인돌리지닐), 이소인돌릴 (2-이소인돌릴), 인돌릴 (예컨대 1-인돌릴, 2-인돌릴, 3-인돌릴), 인다졸릴 (예컨대 3-인다졸릴), 푸리닐 (예컨대 8-푸리닐), 퀴놀리지닐 (예컨대 2-퀴놀리지닐), 이소퀴놀릴 (예컨대 3-이소퀴놀릴), 퀴놀릴 (예컨대 3-퀴놀릴, 5-퀴놀릴), 프탈라지닐 (예컨대 l-프탈라지닐), 나프티리디닐 (예컨대 2-나프티리디닐), 퀴놀라닐 (예컨대 2-퀴놀라닐), 퀴나졸리닐 (예컨대 2-퀴나졸리닐), 신놀리닐 (예컨대 3-신놀리닐), 프테리디닐 (예컨대 2-프테리디닐), 카르바졸릴 (예컨대 2-카르바졸릴, 3-카르바졸릴), 페난트리디닐 (예컨대 2-페난트리디닐, 3-페난트리디닐), 아크리디닐 (예컨대 1-아크리디닐, 2-아크리디닐), 디벤조푸라닐 (예컨대 1-디벤조푸라닐, 2-디벤조푸라닐), 벤즈이미다졸릴 (예컨대 2-벤즈이미다졸릴), 벤즈이속사졸릴 (예컨대 3-벤즈이속사졸릴), 벤족사졸릴 (예컨대 2-벤족사졸릴), 벤족사디아졸릴 (예컨대 4-벤족사디아졸릴), 벤즈이소티아졸릴 (예컨대 3-벤즈이소티아졸릴), 벤조티아졸릴 (예컨대 2-벤조티아졸릴), 벤조푸릴 (예컨대 3-벤조푸릴), 벤조티에닐 (예컨대 2-벤조티에닐) 등이 있다.
R2를 위한 "헤테로아릴" 로서 인돌릴 및 이미다졸릴이 바람직하다.
R5를 위한 "헤테로아릴" 로서 티에닐, 피리딜, 디벤조푸라닐, 이속사졸릴, 테트라졸릴 및 피롤릴이 바람직하다. 2-티에닐이 보다 바람직하다.
본 명세서에서, 본원에서 사용되는 "헤테로아릴알킬" 이라는 용어에는 임의의 가능한 위치에서 한 개 이상의 상기 언급된 "헤테로아릴" 로 치환된 상기 언급된 "저급 알킬" 이 포함된다. 헤테로아릴알킬의 예에는 티아졸릴메틸 (예컨대 4-티아졸릴메틸), 티아졸릴에틸 (예컨대 5-티아졸릴-2-에틸), 벤조티아졸릴메틸 (예컨대 (벤조티아졸-2-일)메틸), 인돌릴메틸 (예컨대 인돌-3-일메틸), 이미다졸릴메틸 (예컨대 이미다졸-5일메틸), 벤조티아졸릴메틸 (예컨대 2-벤조티아졸릴메틸), 인다졸릴메틸 (예컨대 1-인다졸릴메틸), 벤조트리아졸릴메틸 (예컨대 l-벤조트리아졸릴메틸), 벤조퀴놀릴메틸 (예컨대 2-벤조퀴놀릴메틸), 벤즈이미다졸릴메틸 (예컨대 2-벤즈이미다졸릴메틸), 피리딜메틸 (예컨대 4-피리딜메틸) 등이 있다.
R2를 위한 "헤테로아릴알킬" 로서 인돌-3-일메틸 및 이미다졸-5-일메틸이 바람직하다.
본 명세서에서, 단독으로 또는 다른 용어와 조합으로 사용되는 "비방향족 헤테로시클릭기" 라는 용어에는 고리 중에 산소, 황 및 질소 원자로 구성된 군으로부터 선택되는 한 개 이상의 헤테로 원자, 및 두 개 이상의 비방향족 고리로 형성된 축합 고리를 포함하는 5 내지 7 원 비방향족 고리가 포함된다. 비방향족 헤테로시클릭기의 예에는 피롤리디닐 (예컨대 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐), 피롤리닐 (예컨대 3-피롤리닐), 이미다졸리디닐 (예컨대 2-이미다졸리디닐), 이미다졸리닐 (예컨대 이미다졸리닐), 피라졸리디닐 (예컨대 1-피라졸리디닐, 2-피라졸리디닐), 피라졸리닐 (예컨대 피라졸리닐), 피페리디닐 (피페리디노, 2-피페리디닐), 피페라지닐 (예컨대 l-피페라지닐), 인돌리닐 (예컨대 1-인돌리닐), 이소인돌리닐 (예컨대 이소인돌리닐), 모르폴리닐 (예컨대 모르폴리노, 3-모르폴리닐), 4H-l,2,4-옥사졸-5-온, 1,2,3,4-테트라히드로-l,8-나프티리딘 등이 있다.
R5를 위한 "비방향족 헤테로시클릭기" 로서 피라졸리디닐, 피페리디닐, 피롤리닐 및 모르폴리닐이 바람직하다.
본 명세서에서, 본원에서 사용되는 "아릴렌" 이라는 용어는 상기 언급된 "아릴" 의 2 가 기를 의미한다. 아릴렌의 예에는 페닐렌, 나프틸렌 등이 있다. 보다 구체적으로, 1,2-페닐렌, 1,3-페닐렌, 1,4-페닐렌 등이 예시된다. 1,4-페닐렌이 바람직하다.
본 명세서에서, 본원에서 사용되는 "헤테로아릴렌" 이라는 용어는 상기 언급된 "헤테로아릴" 의 2 가 기를 의미한다. 헤테로아릴렌의 예에는 티온펜-디일, 푸란-디일, 피리딘-디일 등이 있다. 보다 구체적으로, 2,5-티온펜-디일, 2,5-푸란-디일 등이 예시된다. 2,5-티온펜-디일이 바람직하다.
본 명세서에서, 본원에서 사용되는 "저급 알킬옥시" 라는 용어는 메틸옥시, 에틸옥시, n-프로필옥시, 이소프로필옥시, n-부틸옥시, 이소부틸옥시, sec-부틸옥시, tert-부틸옥시 등이다. 메틸옥시, 에틸옥시, n-프로필옥시, 이소프로필옥시및 n-부틸옥시가 바람직하다. 메틸옥시 및 에틸옥시가 보다 바람직하다.
본 명세서에서, 단독으로 또는 다른 용어와 조합으로 사용되는 "아실" 이라는 용어에는 알킬기가 상기 언급된 "저급 알킬" 인 알킬카르보닐 및 아릴기가 상기 언급된 "아릴" 인 아릴카르보닐이 포함된다. 아실의 예에는 아세틸, 프로피오닐, 벤조일 등이 있다. "저급 알킬" 및 "아릴" 은 하기 언급되는 치환기로 각각 치환될 수 있다.
본 명세서에서, 본원에서 사용되는 "할로겐" 이라는 용어는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 의미한다. 플루오로, 클로로 및 브로모가 바람직하다.
본 명세서에서, 본원에서 사용되는 "저급 알킬티오" 라는 용어는 메틸티오, 에틸티오 등이다.
본 명세서에서, 본원에서 사용되는 "저급 알킬옥시카르보닐" 이라는 용어는 메틸옥시카르보닐, 에틸옥시카르보닐, n-프로필옥시카르보닐, 이소프로필옥시카르보닐 등이다.
본 명세서에서, 단독으로 또는 다른 용어와 조합으로 사용되는 "할로(저급)알킬" 이라는 용어에는 1 내지 8 개, 바람직하게는 1 내지 5 개 위치에서 상기 언급된 "할로겐" 으로 치환된 상기 언급된 "저급 알킬" 이 포함된다. 할로(저급)알킬의 예에는 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 디플루오로에틸, 트리플루오로에틸, 디클로로에틸, 트리클로로에틸 등이 있다. 트리플루오로메틸이 바람직하다.
본 명세서에서, 본원에서 사용되는 용어 "할로(저급)알킬옥시" 의 예에는 트리플루오로메틸옥시 등이 있다.
본 명세서에서, 본원에서 사용되는 용어 "저급 알킬술포닐" 의 예에는 메틸술포닐, 에틸술포닐 등이 있다. 메틸술포닐이 바람직하다.
본 명세서에서, 본원에서 사용되는 용어 "아실옥시" 의 예에는 아세틸옥시, 프로피오닐옥시, 벤조일옥시 등이 있다.
본 명세서에서, 단독으로 또는 다른 용어와 조합으로 사용되는 "치환 아미노" 라는 용어에는 한 개 또는 두 개의 상기 언급된 "저급 알킬", "아랄킬", "헤테로아릴알킬" 또는 "아실" 로 치환된 아미노가 포함된다. 임의 치환 아미노의 예에는 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸메틸아미노, 디에틸아미노, 벤질아미노, 아세틸아미노, 벤조일아미노 등이 있다. 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸메틸아미노, 디에틸아미노 및 아세틸아미노가 바람직하다.
본 명세서에서, 본원에서 사용되는 "치환 아미노카르보닐" 이라는 용어의 예에는 메틸아미노카르보닐, 디메틸아미노카르보닐, 에틸메틸아미노카르보닐, 디에틸아미노카르보닐 등이 있다. 디에틸아미노카르보닐이 바람직하다.
본 명세서에서, "임의 치환 저급 알킬" 의 치환기에는 시클로알킬, 히드록시, 저급 알킬옥시, 메르캅토, 저급 알킬티오, 할로겐, 니트로, 시아노, 카르복시, 저급 알킬옥시카르보닐, 할로(저급)알킬, 할로(저급)알킬옥시, 비치환 또는 치환 아미노, 비치환 또는 치환 아미노카르보닐, 아실, 아실옥시, 임의 치환 비방향족 헤테로시클릭기, 아릴옥시 (예컨대 페닐옥시), 아랄킬옥시 (예컨대 벤질옥시), 저급 알킬술포닐, 구아니디노, 아조기, 임의 치환 우레이드 (예컨대 우레이드, N'-메틸우레이드) 등이 있다. 상기 치환기는 한 개 이상의 임의의 가능한 위치에 위치할 수 있다.
본 명세서에서, 본원에서 사용되는 "임의 치환 아릴렌", "임의 치환 헤테로아릴렌", "임의 치환 아릴", "임의 치환 헤테로아릴", "임의 치환 비방향족 헤테로시클릭기", "임의 치환 아랄킬", "임의 치환 헤테로아릴 알킬", "임의 치환 티에닐", "임의 치환 피리딜" 및 "임의 치환 푸릴" 의 치환기는 임의 치환 저급 알킬, 시클로알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 히드록시, 저급 알킬옥시, 메르캅토, 저급 알킬티오, 할로겐, 니트로, 시아노, 카르복시, 저급 알킬옥시카르보닐, 할로(저급)알킬, 할로(저급)알킬옥시, 비치환 또는 치환 아미노, 비치환 또는 치환 아미노카르보닐, 아실, 아실옥시, 임의 치환 아릴, 임의 치환 헤테로아릴, 임의 치환 비방향족 헤테로시클릭기, 임의 치환 아랄킬, 저급 알킬술포닐, 구아니디노기, 아조기 또는 임의 치환 우레이드 (예컨대 우레이드, N'-메틸우레이드) 등이다. 상기 치환기는 한 개 이상의 임의의 가능한 위치에 위치할 수 있다.
R4를 위해 비치환된 "임의 치환 아릴렌" 및 "임의 치환 헤테로알리렌" 이 바람직하다. 상기 치환기는 할로겐, 니트로, 시아노, 저급 알킬옥시 등이다.
R5를 위한 "임의 치환 아릴", "임의 치환 헤테로아릴" 및 "임의 치환 비방향족 헤테로시클릭기" 의 바람직한 치환기에는 저급 알킬, 히드록시(저급)알킬, 히드록시, 저급 알킬옥시, 저급 알킬티오, 할로겐, 니트로, 카르복시, 할로(저급)알킬, 할로(저급)알킬옥시, 비치환 또는 치환 아미노, 비치환 또는 치환 아미노카르보닐 등이 있다. 할로겐 및 저급 알킬이 보다 바람직하다.
R5를 위한 "임의 치환 아릴" 로서, 비치환 아릴, 및 할로겐 또는 저급 알킬로 치환된 아릴이 바람직하다.
R10을 위한 "임의 치환 티에닐", "임의 치환 피리딜" 및 "임의 치환 푸릴" 의 바람직한 치환기에는 저급 알킬 및 할로겐이 있다.
화학식 I' 의 R10을 위해, 2-티에닐, 또는 제 5 위가 저급 알킬 또는 할로겐으로 치환된 2-티에닐이 바람직하다.
R6이 히드록시이고, R7이 메틸 또는 이소프로필이고, R8이 수소이고, R9가 2,5-페닐렌이고, R10이 히드록시, 비치환 페닐 또는 제 4 위가 할로겐 또는 저급 알킬로 치환된 페닐인 화학식 I' 의 화합물이 바람직하다.
본 발명의 수행의 최적 모드
본 발명의 화합물 (I) 은 WO97/27174 에 기재된 절차에 따라 또는 하기와 같이 합성될 수 있다.
(식 중, R2, R4및 R5는 상기에 정의된 바와 같고, Hal 은 할로겐이고, R11은 카르복시의 보호기이다).
(단계 1)
상기 단계는 출발 물질로서 화합물 (II) 로부터 술폰아미드 유도체 (IV) 를 수득하는 공정이다. 본 공정은 WO97/27174 중 (방법 A-단계 1) 에서와 동일한 절차에 따라 수행될 수 있다.
(단계 2)
상기 단계는 화합물 (IV) 및 화합물 (V) 의 반응으로 옥사디아졸 고리를 구축하는 공정이다.
화합물 (IV) 를 디글림 및 톨루엔 등에 용해시킨 후 반응 혼합물을 염화옥살릴 및 N,N-디메틸포름아미드에 0 내지 30℃, 바람직하게는 0 내지 20℃ 에서 첨가한 후, 반응 혼합물을 바람직하게는 60 내지 120 분 동안 교반한다. 디글림 및 톨루엔 중 피리딘 및 화합물 (V) 의 용액에 상기 제조된 염화아실 용액을 빙냉 하에 첨가한 후 반응 혼합물을 0 내지 110℃ 에서 2 내지 18 시간, 바람직하게는 2 내지 3 시간 동안 교반한다. 통상적 후처리에 의해 화합물 (VI) 이 수득된다.
(단계 3)
상기 단계는 화합물 (VI) 의 카르복실의 보호기를 제거하여 화합물 (VII) 를 수득하는 공정이다. 문헌 ["Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green (John Wiley & Sons)"] 등에 기재된 통상적 방법에 따라 수행될 수 있다.
본원에서 사용되는 "본 발명의 화합물" 이라는 용어에는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물이 포함된다. 예를 들어, 알칼리 금속 (예컨대 리튬, 소듐 및 포타슘), 알칼리토금속 (예컨대 마그네슘 및 칼슘), 암모늄, 유기 염기, 아미노산, 광물성 산 (예컨대 염산, 브롬화수소산, 인산 및 황산) 또는 유기산 (예컨대 아세트산, 시트르산, 말레산, 푸마르산, 벤젠술폰산 및 p-톨루엔술폰산) 과의 염, 및 이들과 용매의 용매화물이 예시된다. 용매화물로서 수화물이 바람직하다. 상기 염 및 용매화물은 통상적 방법으로 형성될 수 있다. 수화물은 임의 수의 물 분자와 배위될 수 있다.
본 발명에는 본 발명의 화합물의 전구약물이 포함된다. 전구 약물은 화학적으로 또는 대사적으로 분해될 수 있는 기를 갖는 본 발명의 화합물의 유도체이며, 상기 전구약물은 가용매분해 또는 화합물을 생리적 조건 하의 생체 내에 위치시킴으로써 본 발명의 약학 활성 화합물로 전환된다. 적절한 전구약물 유도체의 선택 방법 및 제조 방법은 [Design of Prodrugs, Elsevier, Amsterdam 1985] 와 같은 문헌에 기재되어 있다. 본 발명의 화합물이 카르복실기를 갖는 경우, 기본 산 화합물을 적합한 알콜과 반응시켜 제조되는 에스테르 유도체, 또는 기본 산 화합물을 적합한 아민과 반응시켜 제조되는 아미드가 전구약물로서 예시된다. 전구약물로서 특히 바람직한 에스테르에는 메틸 에스테르, 에틸 에스테르, n-프로필 에스테르, 이소프로필 에스테르, n-부틸 에스테르, 이소부틸 에스테르, tert-부틸 에스테르, 모르폴리노에틸 에스테르, N,N-디에틸글리콜아미도 에스테르 등이 있다. 본 발명의 화합물이 히드록시기를 갖는 경우, 적합한 아실 할라이드 또는 적합한 산 무수물과 반응시켜 제조되는 아실옥시 유도체가 전구약물로서 예시된다. 전구약물로서 특히 바람직한 아실옥시 유도체에는 -OCOC2H5, -OCOt-Bu, -OCOC15H31, -OCO(m-COONa-Ph), -OCOCH2CH2COONa, -OCOCH(NH2)CH3및 -OCOCH2N(CH3)2등이 있다. 본 발명의 화합물이 아미노기를 갖는 경우, 적합한 산 할라이드 또는 적합한 산 무수물과 반응시켜 제조되는 아미드 유도체가 전구약물로서 예시된다. 전구약물로서 특히 바람직한 아미드 유도체에는 -NHCO(CH2)20CH3및 -NHCOCH(NH2)CH3등이 있다.
본 발명의 화합물은 임의의 특정 이성질체에 제한되지 않고, 모든 가능한 이성질체 및 라세믹 변형물을 포함한다.
본 발명의 화합물은 하기 실험예에 나타내는 바와 같이 선택적인 MMP-2 억제 활성 및 항암 활성을 갖는다.
나아가, 본 발명의 화합물은 일반적으로 비교적 낮은 단백질 결합 백분율, 높은 혈중 농도 및 P-450 효소의 비억제를 나타낸다. 따라서 약제로 사용하기에우수한 특성을 갖는다.
본 발명의 화합물을 암 치료를 위해 환자에게 투여하는 경우, 분말, 과립, 정제, 캡슐, 알약 및 액체 의약과 같은 경구 투여, 또는 주사, 좌약, 피하 제형, 취입 등과 같은 비경구 투여에 의해 투여할 수 있다. 본 발명의 화합물의 유효량은 필요한 경우, 부형제, 결합제, 침투제, 붕해제, 윤택제 등과 같은 적절한 의약 혼합물과 혼합되어 제제화된다. 비경구 주사제가 제조되는 경우, 본 발명의 화합물 및 적절한 담체는 멸균되어 상기 주사제가 제조된다.
적절한 투여량은 환자의 상태, 투여 경로, 이들의 연령 및 이들의 체중에 따라 다양하다. 성인에게 경구 투여하는 경우, 투여량은 일반적으로 0.01 - 100 mg/kg/1일, 바람직하게는 0.1 - 20 mg/kg/1일이다.
하기 실시예는 본 발명을 더욱 설명하기 위해 제공되며, 그 범위를 제한하고자 하는 것이 아니다.
실시예에서, 하기 약어가 사용된다.
Me : 메틸
Et : 에틸
n-Pr : n-프로필
i-Pr : 이소프로필
n-Bu : n-부틸
i-Bu : 이소부틸
t-Bu : tert-부틸
Ph : 페닐
Bn : 벤질
인돌-3-일-메틸 : 인돌-3-일-메틸
DMSO : 디메틸술폭시드
실시예 1 : 화합물 (A-1) 의 제조
(단계 1)
물 (100 mL) 중 D-발린 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (1) (8.2 g, 40.8 mmol) 의 용액에 탄산나트륨 (8.65 g) 및 아세톤 (80 mL) 을 빙냉 하에 첨가하였다. 혼합물에 물 (50 mL) 및 4-클로로술포닐벤조산 (2) (6 g, 27.2 mmol) 을 첨가한 후 반응 혼합물을 2 시간 동안 빙냉 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 차가운 2 몰/L 의 염산에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후 감압 하에 농축하였다. 에틸 아세테이트 (또는 아세톤)/헥산으로부터 잔류물을 결정화시켜 화합물 (3) (6.2 g, 79.3%) 을 얻었다.
(단계 2)
디글림 (240 mL) 중 화합물 (3) (23.61 g, 82.2 mmol) 의 용액에 염화옥살릴 (8.60 ml, 98.6 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (0.2 mL) 를 첨가한 후 반응 혼합물을 실온에서 80 분 동안 교반하였다. 화합물 (4) (12.34 g, 82.2 mmol), 피리딘 (20 mL, 247 mmol) 및 디글림 (130 mL) 의 용액에 상기 제조된 염화아실의 용액을 빙냉 하에 첨가한 후 반응 혼합물을 실온에서 1.5 시간, 110℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 40℃ 로 냉각하고, 상청액을 빙수 (400 mL) 로 부어 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 생성 결정을 여과하고 물로 세척한 후 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 유기층을 2 몰/L 의 염산 (100 mL), 포화 탄산수소나트륨 수용액 (100 mL) 및 염수 (100 mL) 로 연속 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하여 감압 하에 농축하였다. 에틸 아세테이트/헥산으로부터 잔류물을 결정화시켜 화합물 (5) (22.64 g, 68.6%) 를 얻었다.
(단계 3)
디메틸술폭시드 (230 mL) 중 화합물 (5) (22.64 g, 56.50 mmol) 의 용액에 1 몰/L 의 수산화나트륨 수용액 (141 mL) 을 실온에서 첨가한 후 반응 혼합물을 18 시간 동안 교반하였다. 생성 나트륨염을 여과하여 에틸 아세테이트 (100 mL) 로 세척하였다. 염을 차가운 2 몰/L 의 염산 (100 mL) 에 붓고 에틸 아세테이트/테트라히드로푸란 (10:1, 300 mL, 200 mL) 으로 추출하였다. 유기층을 염수 (2 x 200 mL) 로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조하여 감압 하에 농축하였다. 에탄올/물로부터 잔류물을 결정화시켜 화합물 (6) (17.70 g, 81.0%) 을 얻었다.
실시예 2 : 화합물 (A-2) 의 제조
(단계 1)
물 (100 mL) 중 D-발린 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (6) (18.12 g, 84 mmol) 의 용액에 2M 탄산나트륨 수용액 (61.25 mL) 및 4-클로로술포닐벤조산 (2) (16.09 g, 70 mmol) 을 빙냉 하에 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 차가운 2 몰/L 의 염산에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후 감압 하에 농축하였다. 아세톤/헥산으로부터 잔류물을 결정화시켜 화합물 (7) (21.56 g,84.8%) 을 얻었다.
(단계 2)
디글림 (200 mL) 중 화합물 (7) (20.0 g, 55 mmol) 의 용액에 염화옥살릴 (5.67 ml, 66 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (0.2 mL) 를 첨가한 후 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 다른 반응 용기 중의 벤즈아미독심 (7.49 g, 55 mmol) 및 디글림 (75 mL) 의 용액에 피리딘 (14.1 mL, 165 mmol) 을 빙냉 하에 첨가한 후 상기 제조된 염화아실의 용액을 빙냉 하에 첨가하고, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 1 시간, 110℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 상청액을 빙수 (400 mL) 로 부어 혼합물을 20 분 동안 교반하였다. 생성 결정을 여과하고 디에틸 에테르로 세척한 후 아세톤/헥산으로부터 결정화시켜 화합물 (8) (16.5 g, 64.9%) 을 얻었다.
(단계 3)
디메틸술폭시드 (85 mL) 중 화합물 (7) (4.41 g, 9.51 mmol) 의 용액에 1 몰/L 의 수산화나트륨 수용액 (28.5 mL) 을 실온에서 첨가한 후 반응 혼합물을 24 시간 동안 교반하였다. 생성 나트륨염을 여과하여 차가운 2 몰/L 의 염산 (100 mL) 에 붓고 에틸 아세테이트/테트라히드로푸란으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조하여 감압 하에 농축하였다. 에탄올/물로부터 잔류물을 결정화시켜 화합물 (8) (3.80 g, 88.8%) 을 얻었다.
실시예 93 : 화합물 (A-93) 의 제조
(단계 1)
아세톤 (100 mL) 및 물 (100 mL) 중 탄산나트륨 용액 (14.4 g, 135.9 mmol) 의 용액에 D-발린 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (9) (9.1 g, 54.3 mmol) 및 4-클로로술포닐벤조산 (2) (10.0 g, 45.3 mmol) 을 실온에서 첨가한 후 반응 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 차가운 2 몰/L 의 염산에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후 감압 하에 농축하였다. 에틸 아세테이트/헥산 (1/3) 으로부터잔류물을 결정화시켜 화합물 (10) (9.84 g, 68.8%) 을 얻었다.
(단계 2)
테트라히드로푸란 (200 mL) 중 5-메틸티오펜-2-카르복실산 (11) (20.3 g, 143 mmol) 의 용액에 N,N-디메틸포름아미드 (0.1 mL) 및 염화옥살릴 (18.4 mL, 211 mmol) 를 빙냉 하에 첨가한 후 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 차가운 28% 수산화암모늄 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후 감압 하에 농축하였다. 에틸 아세테이트/헥산 (1/3) 으로부터 잔류물을 결정화시켜 화합물 (12) (19.61 g, 97.3%) 을 얻었다.
(단계 3)
톨루엔 (76 mL) 중 화합물 (12) (19.0 g, 135 mmol) 의 현탁액에 염화티오닐(49.0 mL, 675 mmol) 을 첨가한 후 반응 혼합물을 100℃ 에서 7 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 차가운 포화 탄산수소나트륨 수용액에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조하여 감압 하에 농축하였다. 수득한 유성 화합물 (13) (22 g) 을 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
(단계 4)
에탄올 (160 mL) 중 화합물 (13) (22 g) 및 염화히드록실암모늄 (11.3 g, 163 mmol) 의 현탁액을 트리에틸아민 (22.6 mL, 163 mmol) 에 실온에서 첨가한 후 반응 혼합물을 100℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 에탄올을 감압 하에 제거한 후 잔류물에 물을 혼합하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조하여 감압 하에 농축하였다. 에틸 아세테이트/헥산 (1/3) 으로부터 잔류물을 결정화시켜 화합물 (14) (11.32 g, 2 단계에서 53.6%) 을 얻었다.
(단계 5)
디글림 (100 mL) 중 화합물 (10) (9.80 g, 31.1 mmol) 의 현탁액에 염화옥살릴 (3.30 mL, 98.6 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (1.0 mL) 를 실온에서 첨가한 후 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 화합물 (14) (4.85 g, 31.1mmol) 및 피리딘 (7.50 mL, 92.7 mmol) 및 디글림 (50 mL) 의 용액에 상기 제조된 염화아실의 용액을 빙냉 하에 첨가한 후 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안, 110℃ 에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 방치하였다. 상청액을 빙수 (400 mL) 로 붓고 생성 결정을 여과하여 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 혼합물을 2 몰/L 염산, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 염수로 연속 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조하여 감압 하에 농축하였다. 에틸 아세테이트/헥산 (1/3) 으로부터 잔류물을 결정화시켜 화합물 (15) (9.07 g, 67.0%) 을 얻었다.
(단계 6)
디메틸술폭시드 (186 mL) 중 화합물 (15) (9.0 g, 20.7 mmol) 의 용액을 1 몰/L 수산화나트륨 수용액 (62.0 mL) 에 실온에서 첨가한 후 반응 혼합물을 50℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 차가운 2 몰/L 염산에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조하여 감압 하에 농축하였다. 아세톤/물로부터 잔류물을 결정화시켜 화합물 (A-93) (8.4 g, 96.3%) 을 얻었다.
표 1 내지 15 에 기재된 화합물 A-3 내지 A-92 및 A-94 내지 A-108 을 상기 기재된 바와 유사한 방식으로 합성하였다.
시험예 1: MMP 의 단리 및 정제
MMP-2 는 Calbiochem-Novabiochem International, Inc. 에서 구매하였다.
MMP-9 는 Calbiochem-Novabiochem International, Inc. 에서 구매하였다.
MMP-8 의 촉매 영역 (99Phe ~262Gly) 에 해당하는 DNA 절편을 시판되는 인간 골수 cDNA 및 특정 프라이머로 PCR 에 의해 증폭하였다. DNA 절편을E. coli발현 벡터인, His-태그 서열 및 엔테로키나아제 절단 부위를 포함하는 pTrc99A 로 클로닝하였다. MMP-8 촉매 영역 발현은 IPTG (이소프로필-β-D-티오갈락토피라노시드) 의 첨가로 유도하고, MMP-8 촉매 영역을 포함하는 세포 펠렛을 수득하였다. (문헌 [Tahu F. Ho M. Walid Qoronfleh, Robert C. Wahl, Trica A. Pulvino, Karen J. Vavra, Joe Falvo, Tracey M. Banks, Patricia G. Brake 및 Richard B. Ciccarelli : Gene expression, purification and characterization of recombinant human neutrophil collagenase. Gene 146, (1994) 297-301] 에 기재된 것에서 약간 변형된 방법을 사용하였다). 세포 펠렛으로부터 MMP-8 의 단리에는 일반 기법을 사용하였다. 세포 펠렛을 6M 요소 중에 용해시킨 후, 용액을 금속 킬레이트화 매트릭스 상에 적하하였다. 이어서, 투석을 사용하여 요소를 제거하고 MMP-8 을 재폴딩시켰다. 활성 MMP-8 이 수득되었다.
시험예 2: MMP 에 대한 억제 활성 분석
MMP 에 대한 효소 활성을 문헌 ["C. Graham Knight, Frances Willenbrock 및 Gillian Murphy : A novel coumarin-labelled peptide for sensitive continuous assays of the matrix metalloproteinase: FEBS LETT., 296, (1992), 263-266"] 에 기재된 방법으로 분석하였다. 기질 (MOCAc-Pro-Leu-Gly-Leu-A2Pr(DNP)-Ala-Arg-NH2) 은 Peptide Institute, Inc., Osaka, Japan 에서 구매하였다.
억제 활성 (IC50) 의 측정은 하기 4 가지 방법으로 수행하였다.
A) 기질, 효소 (MMP) 및 억제제와의 반응
B) 효소 없이 기질 및 억제제와의 반응
C) 억제제 없이 기질 및 효소 (MMP) 와의 반응
D) 기질만의 반응
IC50값은 하기 공식 및 상기 4 가지 방법 (A 내지 D) 각각의 형광도 값을 이용하여 계산하였다.
억제 백분율 = {1-(A-B)/(C-D)} ×100
IC50는 효소 활성의 50% 를 억제하는데 필요한 농도를 의미한다.
결과를 표 16 에 나타낸다.
시험예 3: 루이스 마우스 폐 육종의 인공 폐 전이를 이용한 항암 효능의 평가 방법
루이스 마우스 폐 육종 세포 (4x105세포) 를 BDF1 마우스의 꼬리 정맥에 접종하였다. 시험 화합물을 전달체 (0.5% 메틸셀룰로오스 용액) 중에 현탁시켜, 마우스에 총 5 회 (종양 접종 후 -4, 1, 24, 48 및 72 시간 후) 경구 투여하였다. 화합물의 용량은 20 및 200 mg/kg, 또는 2 및 20 mg/kg 였다. 종양 접종 14 일 후, 처리한 마우스의 폐에 형성된 종양 혹을 세고, 항암 효능을 평가하였다. 하기 화합물 (B-1) 을 대조군으로 사용하였다. 결과를 표 17 에 요약하였다.
표 16 은 시험 화합물이 MMP-2 를 선택적으로 억제함을 나타낸다.
표 17 은 시험 화합물이 암 세포의 전이 및 증가에 대해 유의미한 억제 효과를 가짐을 나타낸다.
제제예
제제예 1
하기 성분을 사용하여 과립을 제조한다.
성분화학식 I 로 나타내는 화합물10 mg
락토오스700 mg
옥수수 전분274 mg
HPC-L16 mg
1000 mg
화학식 I 로 나타내는 화합물 및 락토오스를 60 메쉬 체를 통과시킨다. 옥수수 전분을 120 메쉬 체를 통과시킨다. 이들을 양날 셸 배합기로 혼합한다. HPC-L (저점도 히드록시프로필셀룰로오스) 의 수용액을 혼합물에 첨가하고, 생성 혼합물을 제련, 제립 (포어 크기 0.5 내지 1 mm 메쉬로 압출) 및 건조한다. 이렇게 수득한 건조 과립을 스윙 체 (12/60 메쉬) 로 체쳐서 과립을 수득한다.
제제예 2
하기 성분을 사용하여 캡슐 충전용 분말을 제조한다.
성분화학식 I 로 나타내는 화합물10 mg
락토오스79 mg
옥수수 전분10 mg
스테아르산마그네슘1 mg
100 mg
화학식 I 로 나타내는 화합물 및 락토오스를 60 메쉬 체를 통과시킨다. 옥수수 전분을 120 메쉬 체를 통과시킨다. 상기 성분 및 스테아르산마그네슘을 양날셸 배합기로 혼합한다. 10 배수 분말조제 100 mg 을 제 5 번 경질 젤라틴 캡슐에 충전한다.
제제예 3
하기 성분을 사용하여 캡슐 충전용 과립을 제조한다.
성분화학식 I 로 나타내는 화합물15 mg
락토오스90 mg
옥수수 전분42 mg
HPC-L3 mg
150 mg
화학식 I 로 나타내는 화합물 및 락토오스를 60 메쉬 체를 통과시킨다. 옥수수 전분을 120 메쉬 체를 통과시킨다. 이들을 혼합한 후, HPC-L 의 수용액을 혼합물에 첨가하고, 생성 혼합물을 제련, 제립 및 건조한다. 건조 과립에 윤택제를 바른 후, 이들의 150 mg 을 제 4 번 경질 젤라틴 캡슐로 충전한다.
제제예 4
하기 성분을 사용하여 정제를 제조한다.
성분화학식 I 로 나타내는 화합물10 mg
락토오스90 mg
미세결정성 셀룰로오스30 mg
CMC-Na15 mg
스테아르산마그네슘5 mg
150 mg
화학식 I 로 나타내는 화합물, 락토오스, 미세결정성 셀룰로오스 및 CMC-Na (카르복시메틸셀룰로오스 소듐염) 를 60 메쉬 체를 통과시킨 후 혼합한다. 생성 혼합물을 스테아르산마그네슘과 혼합하여 정제 제형용 혼합 분말을 수득한다. 혼합 분말을 압축하여 150 mg 의 정제를 수득한다.
본 발명의 옥사디아졸 고리를 갖는 술폰아미드 유도체는 메탈로프로테아제, 특히 MMP-2 에 대한 억제 활성을 가지며, 암 치료제 또는 예방제로서 유용하다.

Claims (8)

  1. 활성 성분으로서, 하기 화학식 I 의 화합물, 이들의 전구약물, 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 함유하는 암 치료용 또는 예방용 약학 조성물:
    [화학식 I]
    (식 중, R1은 NHOH, 히드록시 또는 저급 알킬옥시이며;
    R2는 수소, 임의 치환 저급 알킬, 임의 치환 아릴, 임의 치환 아랄킬, 임의 치환 헤테로아릴 또는 임의 치환 헤테로아릴알킬이고;
    R3은 수소, 임의 치환 저급 알킬, 임의 치환 아릴, 임의 치환 아랄킬, 임의 치환 헤테로아릴 또는 임의 치환 헤테로아릴알킬이고;
    R4는 임의 치환 아릴렌 또는 임의 치환 헤테로아릴렌이고;
    R5는 임의 치환 아릴, 임의 치환 헤테로아릴 또는 임의 치환 비방향족 헤테로시클릭기이다).
  2. 하기 화학식 I' 의 화합물, 이들의 전구약물 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물:
    [화학식 I']
    (식 중, R6은 NHOH, 히드록시 또는 저급 알킬옥시이며;
    R7은 수소, 메틸, 이소프로필, 이소부틸, 벤질 또는 인돌-3-일메틸이고;
    R8은 수소 또는 임의 치환 저급 알킬이고;
    R9는 페닐렌 또는 2,5-티오펜-디일이고;
    R10은 임의 치환 티에닐, 임의 치환 푸릴 또는 임의 치환 피리딜이다).
  3. 하기 화학식의 화합물, 이들의 전구약물, 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물:
  4. 활성 성분으로 제 2 항 또는 제 3 항에 기재된 화합물을 함유하는 약학 조성물.
  5. 제 4 항에 있어서, 암 치료용 또는 예방용 제제로서의 약학 조성물.
  6. 제 4 항에 있어서, 전이 예방용 제제로서의 약학 조성물.
  7. 암 치료용 의약 제조를 위한 제 2 항 또는 제 3 항의 화합물의 용도.
  8. 인간을 포함하는 포유류에 제 2 항 또는 제 3 항에 기재된 화합물의 치료적 유효량을 투여함으로써 포유류 암을 치료하기 위한 방법.
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