KR20030030036A - 티아졸 또는 옥사졸 유도체 - Google Patents

티아졸 또는 옥사졸 유도체 Download PDF

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KR20030030036A KR10-2003-7004302A KR20037004302A KR20030030036A KR 20030030036 A KR20030030036 A KR 20030030036A KR 20037004302 A KR20037004302 A KR 20037004302A KR 20030030036 A KR20030030036 A KR 20030030036A
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와따나베후미히꼬
다무라요시노리
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시오노기세이야쿠가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 프로드러그(prodrug), 상기 화합물, 이성질체, 또는 프로드러그의 제약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 용매화물; 및 상기 화합물, 광학 이성질체, 프로드러그, 염, 또는 용매화물을 함유하는 메탈로프로테나제 저해제에 관한 것이다:
[화학식 I]
(식 중, R1은 히드록실 등이고; R2는 임의 치환된 저급 알킬 등이며; R3는 수소 등이고; R4는 임의 치환된 아릴렌 등이며; R5는 하기 화학식의 기이고:
R6는 임의 치환된 아릴 등이다).

Description

티아졸 또는 옥사졸 유도체 {THIAZOLE OR OXAZOLE DERIVATIVES}
콜라겐, 피브로넥틴, 라미닌, 프로테오글라이칸 등으로 이루어지는 세포외 매트릭스는 조직을 지지하기 위한 기능을 가지며, 세포에서의 증식, 분화, 부착 등에 역할을 한다. 활성 중심에 금속 이온을 갖는 프로테아제인 메탈로프로테나제, 특히 매트릭스 메탈로프로테나제 (MMP)는 상기 세포외 매트릭스의 분해와 연관되어 있다. MMP-1 (콜라게나제 I형)부터 MMP-23 에까지 많은 종류의 MMP 가, 일반적인 생리학적 조건 하에 성장, 조직 개형 등에 작용하는 효소로서 보고되었다. 그러나, 조직의 파괴 및 섬유화를 수반하는 각종 질환 (예컨대, 골관절염, 류마티스양 관절염, 각막 궤양, 치주염, 종양의 전이 및 침습, 및 바이러스 감염 (HIV 감염))의 진행이 전술한 효소의 발현 또는 활성의 증가와 관련된다는 것이 보고되고 있다.
옥사졸기를 포함하는 술폰아미드 유도체가 WO 99/04780 등에 개시되어 있다.
MMP 에 대한 저해 활성을 갖는 술폰아미드 유도체가 WO 97/27174 및 WO 99/4780 등에 개시되어 있다.
본 발명은 티아졸 및 옥사졸 유도체, 및 이를 함유하는 메탈로프로테나제 저해제에 관한 것이다.
이와 같은 MMP 활성의 저해는 그 활성에 의해 야기되거나 또는 그 활성에 관련되는 전술한 질환의 개선 및 예방에 기여한다고 생각되고 있다. 따라서, MMP 저해제의 개발이 요구되어 왔다.
상기와 같은 상황에서, 본 발명의 발명자들은 옥사디아졸 또는 티아졸 고리를 갖는 특정한 술폰아미드 유도체가 몇가지 MMP 에 대한 강력한 저해 활성을 가지는 것을 발견하였다.
본 발명의 발명자들은 그 본 발명을 완결하였다.
본 발명은 하기에 관한 것이다:
I) 하기 화학식 (I)의 화합물, 이의 광학 활성 물질, 이의 프로드러그 (prodrug), 이들의 제약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 용매화물:
(식 중, R1은 NHOH, 히드록시, 또는 저급 알킬옥시이고;
R2는 수소 원자, 임의 치환된 저급 알킬, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 아르알킬, 임의 치환된 헤테로아릴, 또는 임의 치환된 헤테로아릴알킬이며;
R3은 수소 원자, 임의 치환된 저급 알킬, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된아르알킬, 임의 치환된 헤테로아릴, 또는 임의 치환된 헤테로아릴알킬이고;
R4는 임의 치환된 아릴렌, 또는 임의 치환된 헤테로아릴렌이며;
R5는 하기 화학식으로 표현되는 기이고:
R6는 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴 또는 임의 치환된 비(非)방향족 복소환 기이며, 단, R4가 티오펜-2,5-디일이고 R6가 임의 치환된 페닐인 경우, R5는 티아졸-2,5-디일이다).
더욱 상세하게는, 본 발명은 하기의 II) ∼ XVI) 에 관한 것이다.
II) R6가 하기 화학식으로 표현되는 기이고:
여기서, R7이 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, 저급 알킬, 시클로알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 알킬옥시, 저급 알케닐옥시, 저급 알킬티오, 할로(저급)알킬, 히드록시, 카르복시, 저급 알킬옥시카르보닐, 카르바모일, 아실, 니트로, 시아노, 또는 임의 치환된 아미노이며;
m 이 0, 1, 2, 또는 3 인
I)에 기재된 화합물, 이의 광학 활성 물질, 이의 프로드러그, 이들의 제약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 용매화물.
III) R1이 히드록시인, I) 또는 II)에 기재된 화합물, 이의 광학 활성 물질, 이의 프로드러그, 이들의 제약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 용매화물.
IV) R2가 카르복시, 카르바모일 또는 저급 알킬티오로 임의 치환된 저급 알킬, 히드록시로 임의 치환된 아릴, 히드록시로 임의 치환된 아르알킬, 또는 히드록시로 임의 치환된 헤테로아릴알킬, 또는 수소인, I) 내지 III) 중 어느 하나에 기재된 바와 같은 화합물, 이의 광학 활성 물질, 이의 프로드러그, 이들의 제약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 용매화물.
V) R2가 수소 원자, 메틸, 이소프로필, 이소부틸, 벤질, 인돌-3-일메틸, 카르복시메틸, 카르복시에틸, 2-메틸티오에틸, 4-히드록시벤질 또는 (5-히드록시-인돌-3-일)메틸인, I) 내지 IV) 중 어느 하나에 기재된 바와 같은 화합물, 이의 광학 활성 물질, 이의 프로드러그, 이들의 제약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 용매화물.
VI) R3이 수소 원자인, I) 내지 V) 중 어느 하나에 기재된 바와 같은 화합물, 이의 광학 활성 물질, 이의 프로드러그, 이들의 제약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 용매화물.
VII) R4가 1,4-페닐렌 또는 2,5-티오펜-디일인, I) 내지 VI) 중 어느 하나에 기재된 바와 같은 화합물, 이의 광학 활성 물질, 이의 프로드러그, 이들의 제약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 용매화물.
VIII) R6이 하기 화학식으로 표현되는 기이고:
여기서, R7및 m 은 상기 정의한 바와 같은,
I) 내지 VII) 중 어느 하나에 기재된 바와 같은 화합물, 이의 광학 활성 물질, 이의 프로드러그, 이들의 제약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 용매화물.
IX) R6이 하기 화학식으로 표현되는 기이고:
여기서, R7은 상기 정의한 바와 같은,
I) 내지 VIII) 중 어느 하나에 기재된 바와 같은 화합물, 이의 광학 활성 물질, 이의 프로드러그, 이들의 제약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 용매화물.
X) 하기 화학식 (II)의 화합물, 이의 광학 활성 물질, 이의 프로드러그, 이들의 제약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 용매화물:
(식 중, R8은 수소 원자, 메틸, 이소프로필, 이소부틸, 카르복시메틸, 카르복시에틸, 2-메틸티오에틸, 벤질, 4-히드록시벤질, 또는 인돌-3-일메틸이고;
R9는 하기 화학식으로 표현되는 기이며:
R10은 수소 원자, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알킬옥시, 할로(저급)알킬, 아실, 니트로, 시아노, 임의 치환된 아미노, 또는 히드록시이다).
XI) 하기 화학식 (III)의 화합물, 이의 광학 활성 물질, 이의 프로드러그, 이들의 제약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 용매화물:
(식 중, R8은 수소 원자, 메틸, 이소프로필, 이소부틸, 카르복시메틸, 카르복시에틸, 2-메틸티오에틸, 벤질, 4-히드록시벤질, 또는 인돌-3-일메틸이고;
R10은 수소 원자, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알킬옥시, 할로(저급)알킬, 아실, 니트로, 시아노, 임의 치환된 아미노, 또는 히드록시이다).
XII) I) 내지 XI) 중 어느 하나에 기재된 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 제약학적 조성물.
XIII) I) 내지 XI) 중 어느 하나에 기재된 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 메탈로프로테나제 저해용 조성물.
XIV) I) 내지 XI) 중 어느 하나에 기재된 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 매트릭스 메탈로프로테나제 저해용 조성물.
XV) 메탈로프로테나제에 의해 야기되는 또는 그에 관련된 질환의 치료용 제약학적 조성물을 제조하기 위한, I) 내지 XI) 중 어느 하나에 기재된 화합물의 용도.
XVI) 메탈로프로테나제에 의해 야기되는 또는 그에 관련된 질환의 병리학적 효력을 경감시키기 위한, 인간을 포함하는 포유류의 치료 방법으로서, I) 내지 XI) 중 어느 하나에 기재된 바와 같은 화합물을 치료적 유효량으로 상기 포유류에 투여하는 것을 포함하는 방법.
XVII) I) 내지 XI) 중 어느 하나에 기재된 화합물을 유효 성분으로서 함유하는, 암의 치료 또는 예방용 조성물.
XVIII) I) 내지 XI) 중 어느 하나에 기재된 화합물을 유효 성분으로서 함유하는, 신장염의 치료 또는 예방용 조성물.
XIX) I) 내지 XI) 중 어느 하나에 기재된 화합물을 유효 성분으로서 함유하는, 골관절염의 치료 또는 예방용 조성물.
XX) I) 내지 XI) 중 어느 하나에 기재된 화합물을 유효 성분으로서 함유하는, 심부전의 치료 또는 예방용 조성물.
XXI) I) 내지 XI) 중 어느 하나에 기재된 화합물을 유효 성분으로서 함유하는, 류마티스양 관절염의 치료 또는 예방용 조성물.
XXI) I) 내지 XI) 중 어느 하나에 기재된 화합물을 유효 성분으로서 함유하는, 만성 폐쇄성 폐질환의 치료 또는 예방용 조성물.
본 명세서에서, 단독으로 또는 다른 용어와 조합되어 사용되는 용어 "저급 알킬"은 탄소수 1 내지 8 의 직쇄 또는 분지쇄 1가 탄화수소기를 의미한다. 알킬의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 이소헥실, n-헵틸, n-옥틸 등이 포함된다. C1∼ C6알킬이 바람직하다. C1∼ C3알킬이 더욱 바람직하다.
본 명세서에서, 단독으로 또는 다른 용어와 조합되어 사용되는 용어 "저급 알케닐"은 탄소수 2 내지 8 이고 하나 이상의 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 1가 탄화수소기를 의미한다. 알케닐의 예로는 비닐, 알릴, 프로페닐, 크로토닐, 이소펜테닐, 각종의 부테닐 이성질체 등이 포함된다. C2∼ C6알케닐이 바람직하다. C2∼ C4알케닐이 더욱 바람직하다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "저급 알키닐"은 탄소수 2 내지 8 이고 하나 이상의 삼중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 1가 탄화수소기를 의미한다. 알키닐은 이중 결합(들)을 포함할 수 있다. 알키닐의 예로는 에티닐, 2-프로피닐, 3-부티닐, 4-펜티닐, 5-헥시닐, 6-헵티닐, 7-옥티닐 등이 포함된다. C2∼ C6알키닐이 바람직하다. C2∼ C4알키닐이 더욱 바람직하다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "시클로알킬"은 탄소수 3 내지 8 의 시클로알킬기를 포함한다. 시클로알킬기의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 등이 포함된다. C3∼ C6시클로알킬이 바람직하다.
본 명세서에서, 단독으로 또는 다른 용어와 조합되어 사용되는 용어 "아릴"은 단환 또는 축합 고리 방향족 탄화수소를 포함한다. 아릴의 예로는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 안트릴 등이 포함된다.
R2에 대하여 "아릴"로서 페닐이 바람직하다.
R3에 대하여 "아릴"로서 페닐이 바람직하다.
R6에 대하여 "아릴"로서 페닐, 1-나프틸 및 2-나프틸이 바람직하다.
본원에서 사용되는 용어 "아르알킬"은 임의 가능한 위치에서 하나 이상의 전술한 "아릴"로 치환된 전술한 "저급 알킬"을 의미한다. 아르알킬의 예는 벤질, 페닐에틸 (예컨대, 2-페네틸 등), 페닐프로필 (예컨대, 3-페닐프로필 등), 나프틸메틸 (예컨대, 1-나프틸메틸 및 2-나프틸메틸 등), 안트릴메틸 (예컨대, 9-안트릴메틸 등) 등이다. 벤질 및 페닐에틸이 바람직하다.
본 명세서에서, 단독으로 또는 다른 용어와 조합되어 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 산소, 황, 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 고리 내에 포함하며, 임의 가능한 위치에서 시클로알킬, 아릴, 비방향족복소환 기, 및 기타 헤네로아릴과 융합될 수 있는 5 내지 6원 방향족 복소환 기를 포함한다. 헤테로아릴의 예는 피롤릴 (예컨대, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴), 푸릴 (예컨대, 2-푸릴, 2-푸릴), 티에닐 (예컨대, 2-티에닐, 3-티에닐), 이미다졸릴 (예컨대, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴), 피라졸릴 (예컨대, 1-피라졸릴, 3-피라졸릴), 이소티아졸릴 (예컨대, 3-이소티아졸릴), 이속사졸릴 (예컨대, 3-이속사졸릴), 옥사졸릴 (예컨대, 2-옥사졸릴), 티아졸릴 (예컨대, 2-티아졸릴), 피리딜 (예컨대, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜), 피라지닐 (예컨대, 2-피라지닐), 피리미디닐 (예컨대, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐), 피리다지닐 (예컨대, 3-피리다지닐), 테트라졸릴 (예컨대, 1H-테트라졸릴), 옥사디아졸릴 (예컨대, 1,3,4-옥사디아졸릴), 티아디아졸릴 (예컨대, 1,3,4-티아디아졸릴), 인돌리지닐 (예컨대, 2-인돌리지닐, 6-인돌리지닐), 이소인돌릴 (2-이소인돌릴), 인돌릴 (예컨대, 1-인돌릴, 2-인돌릴, 3-인돌릴), 인다졸릴 (예컨대, 3-인다졸릴), 푸리일 (예컨대, 8-푸리일), 퀴놀리지닐 (예컨대, 2-퀴놀리지닐), 이소퀴놀릴 (예컨대, 3-이소퀴놀릴), 퀴놀릴 (예컨대, 2-퀴놀릴, 5-퀴놀릴), 프탈라지닐 (예컨대, 1-프탈라지닐), 나프티리디닐 (예컨대, 2-나프티리디닐), 퀴녹사닐 (2-퀴녹사닐), 퀴나졸리닐 (예컨대, 2-퀴나졸리닐), 신놀리닐 (예컨대, 3-신놀리닐), 프테리디닐 (예컨대, 2-프테리디닐), 카르바졸릴 (예컨대, 2-카르바졸릴, 3-카르바졸릴), 페난트리디닐 (예컨대, 2-페난트리디닐, 3-페난트리디닐), 아크리디닐 (예컨대, 1-아크리디닐, 2-아크리디닐), 디벤조푸라닐 (예컨대, 1-디벤조푸라닐, 2-디벤조푸라닐), 벤즈이미다졸릴 (예컨대, 2-벤즈이미다졸릴), 벤즈이속사졸릴 (예컨대, 3-벤즈이속사졸릴), 벤즈옥사졸릴 (예컨대, 2-벤즈옥사졸릴), 벤즈옥사디아졸릴 (예컨대, 4-벤즈옥사디아졸릴), 벤즈이소티아졸릴 (예컨대, 3-벤즈이소티아졸릴), 벤조티아졸릴 (예컨대, 2-벤조티아졸릴), 벤조푸릴 (예컨대, 3-벤조푸릴), 벤조티에닐 (예컨대, 2-벤조티에닐), 벤조디옥솔라닐 (예컨대, 5-벤조디옥솔라닐) 등이다.
R2에 대하여 "헤테로아릴"로서 인돌릴, 이미다졸릴 등이 바람직하다.
R3에 대하여 "헤테로아릴"로서 피리딜, 티에닐, 푸릴, 이미다졸릴 등이 바람직하다.
R6에 대하여 "헤테로아릴"로서 퀴놀릴 (예컨대, 2-퀴놀릴), 피리딜 (예컨대, 3-피리딜), 벤조푸라닐 (예컨대, 2-벤조푸라닐), 벤조티에닐 (예컨대, 2-벤조티에닐), 디벤조푸라닐, 이소퀴놀릴 (예컨대, 3-이소퀴놀릴), 티에닐 (예컨대, 2-티에닐), 푸릴 (예컨대, 2-푸릴), 벤조디옥솔라닐 등이 바람직하다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로아릴알킬"은 임의 가능한 위치에서 하나 이상의 전술한 "헤테로아릴"로 치환된 전술한 "저급 알킬"을 포함한다. 헤테로아릴알킬의 예는 티아졸릴메틸 (예컨대, 4-티아졸릴메틸), 티아졸릴에틸 (예컨대, 5-티아졸릴-2-에틸), 벤조티아졸릴메틸 (예컨대, 벤조티아졸-2-일메틸), 인돌릴메틸 (예컨대, 인돌-3-일메틸), 이미다졸릴메틸 (예컨대, 4-이미다졸릴메틸), 벤조티아졸릴메틸 (예컨대, 2-벤조티아졸릴메틸), 인다졸릴메틸 (예컨대, 1-인다졸릴메틸), 벤조트리아졸릴메틸 (예컨대, 1-벤조트리아졸릴메틸), 벤조퀴놀릴메틸 (예컨대, 2-벤조퀴놀릴메틸), 벤즈이미다졸릴메틸 (예컨대, 2-벤즈이미다졸릴메틸), 피리딜메틸 (예컨대, 4-피리딜메틸) 등이다.
R2에 대하여 "헤테로아릴알킬"로서의 예는 인돌릴메틸 (예컨대, 인돌-3-일메틸) 및 이미다졸릴메틸 (이미다졸-5-일메틸) 등이다.
본 명세서에서, 단독으로 또는 다른 용어와 조합되어 사용되는 용어 "비방향족 복소환 기"는 산소, 황, 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 고리 내에 포함하는 5 내지 7원 비방향족 고리, 및 둘 이상의 상기 비방향족 고리로 형성되는 축합 고리를 포함한다. 비방향족 복소환 기의 예는 피롤리디닐 (예컨대, 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐), 피롤리닐 (예컨대, 3-피롤리닐), 이미다졸리디닐 (예컨대, 2-이미다졸리디닐), 이미다졸리닐 (예컨대, 이미다졸리닐), 피라졸리디닐 (예컨대, 1-피라졸리디닐, 2-피라졸리디닐), 피라졸리닐 (예컨대, 피라졸리닐), 피페리디닐 (피페리디노, 2-피페리디닐), 피페라지닐 (예컨대, 1-피페라지닐), 인돌리닐 (예컨대, 1-인돌리닐), 이소인돌리닐 (예컨대, 이소인돌리닐), 모르폴리닐 (예컨대, 모르폴리노, 3-모르폴리닐), 4H-[1,2,4]옥사지아졸-5-온, 1,2,3,4-테트라히드로-[1,8]나프틸리딘, 1,3-벤조디옥솔릴 등이다.
R6에 대하여 "비방향족 복소환 기"로서 피라졸리디닐, 피페리딜, 피롤리닐, 모르폴리닐, 1,3-벤조디옥솔릴 등이 바람직하다.
본원에서 사용되는 용어 "아릴렌"은 전술한 "아릴"의 2가 기를 의미한다. 아릴렌의 예는 페닐렌, 나프틸렌 등이다. 더욱 상세히 언급하자면, 1,2-페닐렌, 1,3-페닐렌, 1,4-페닐렌 등이 예시된다. 1,4-페닐렌이 바람직하다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로아릴렌"은 전술한 "헤테로아릴"의 2가 기를 의미한다. 헤테로아릴렌의 예는 티오펜-디일, 푸란-디일, 피리딘-디일 등이다. 2,5-티오펜-디일, 2,5-푸란-디일 등이 바람직하다.
본 명세서에서, 단독으로 또는 다른 용어와 조합되어 사용되는 용어 "아실"은 알킬기가 전술한 "저급 알킬"인 알킬카르보닐 및 아릴기가 전술한 "아릴"인 아릴카르보닐을 포함한다. 아실의 예는 아세틸, 프로피오닐, 벤조일 등이다. "저급 알킬" 및 "아릴"은 하기 언급되는 치환체로 각각 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모, 및 요오도를 의미한다. 플루오로, 클로로, 및 브로모가 바람직하다.
본원에서 사용되는 용어 "저급 알킬옥시"는 메틸옥시, 에틸옥시, n-프로필옥시, 이소프로필옥시, n-부틸옥시, 이소부틸옥시, sec-부틸옥시, tert-부틸옥시 등이다. 메틸옥시, 에틸옥시, n-프로필옥시, 이소프로필옥시 및 n-부틸옥시가 바람직하다.
본원에서 사용되는 용어 "저급 알킬티오"는 메틸티오, 에틸티오 등이다.
본원에서 사용되는 용어 "저급 알케닐옥시"는 비닐옥시, 아릴옥시, 프로페닐옥시, 크로토닐옥시, 이소펜테닐옥시 등이다.
본원에서 사용되는 용어 "저급 알킬옥시카르보닐"은 메틸옥시카르보닐, 에틸옥시카르보닐, n-프로필옥시카르보닐, 이소프로필옥시카르보닐 등이다.
본 명세서에서, 단독으로 또는 다른 용어와 조합되어 사용되는 용어 "할로(저급)알킬"은 1 내지 8, 바람직하게는 1 내지 5 위치에서 전술한 "할로겐"으로 치환되는 전술한 "저급 알킬"을 포함한다. 할로(저급)알킬의 예는 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 디플루오로에틸, 트리플루오로에틸, 디클로로에틸, 트리클로로에틸 등이다. 트리플루오로메틸이 바람직하다.
본원에서 사용되는 용어 "할로(저급)알킬옥시"의 예는 트리플루오로메틸옥시 등이다.
본원에서 사용되는 용어 "저급 알킬술포닐"의 예는 메틸술포닐, 에틸술포닐 등이다. 메틸술포닐이 바람직하다.
본원에서 사용되는 용어 "아실옥시"의 예는 아세틸옥시, 프로피오닐옥시, 벤조일옥시 등이다.
본 명세서에서, 용어 "임의 치환된 아미노"는 아미노, 또는 전술한 "저급 알킬", "아르알킬", "헤테로아릴알킬" 또는 "아실" 중의 하나 또는 둘로 치환되는 아미노를 포함한다. 임의 치환된 아미노의 예는 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸메틸아미노, 디에틸아미노, 벤질아미노, 아세틸아미노, 벤조일아미노 등이다. 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸메틸아미노, 디에틸아미노 및 아세틸아미노가 바람직하다.
본원에서 사용되는 용어 "임의 치환된 아미노카르보닐"의 예는 아미노카르보닐, 메틸아미노카르보닐, 디메틸아미노카르보닐, 에틸메틸아미노카르보닐, 디에틸아미노카르보닐 등이다. 아미노카르보닐, 디에틸아미노카르보닐이 바람직하다.
"임의 치환된 저급 알킬"의 치환체는 시클로알킬, 히드록시, 저급 알킬옥시, 메르캅토, 저급 알킬티오, 할로겐, 니트로, 시아노, 카르복시, 저급 알킬옥시카르보닐, 할로(저급)알킬, 할로(저급)알킬옥시, 임의 치환된 아미노, 임의 치환된 아미노카르보닐, 아실, 아실옥시, 임의 치환된 비방향족 복소환 기, 아릴옥시 (예컨대, 페닐옥시), 아르알킬옥시 (예컨대, 벤질옥시), 저급 알킬술포닐, 구아니디노, 아조기, 임의 치환된 우레이드 등이다. 이들 치환체는 하나 이상의 임의 가능한 위치에 위치할 수 있다.
R2에 대하여 "임의 치환된 저급 알킬"의 치환체로서 카르복시, 카르바모일, 저급 알킬티오, 히드록시, 저급 알킬옥시가 바람직하다.
R3에 대하여 "임의 치환된 저급 알킬"의 치환체로서 히드록시, 저급 알킬옥시, 임의 치환된 비방향족 복소환 기가 바람직하다.
본원에서 사용되는 "임의 치환된 아릴렌", "임의 치환된 헤테로아릴렌", "임의 치환된 아릴", "임의 치환된 헤테로아릴", "임의 치환된 비방향족 복소환 기", "임의 치환된 아르알킬", "임의 치환된 헤테로아릴알킬", 및 "임의 치환된 우레이드"의 치환체는 임의 치환된 저급 알킬, 시클로알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 히드록시, 저급 알킬옥시, 메르캅토, 저급 알킬티오, 할로겐, 니트로, 시아노, 카르복시, 저급 알킬옥시카르보닐, 할로(저급)알킬, 할로(저급)알킬옥시, 임의 치환된 아미노, 임의 치환된 아미노카르보닐, 아실, 아실옥시, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 비방향족 복소환 기, 임의 치환된 아르알킬, 저급 알킬술포닐, 구아니디노기, 아조기, 또는 임의 치환된 우레이드, 카르바모일, 저급 알케닐옥시 등이다. 이들 치환체는 하나 이상의 임의 가능한 위치에 위치할 수있다.
본원에서 사용되는 R4에 대한 "임의 치환된 아릴렌" 및 "임의 치환된 헤테로아릴렌"의 치환체는 할로겐, 니트로, 시아노, 저급 알킬옥시 등이다. 비치환 "아릴렌" 및 비치환 "헤테로아릴렌"이 바람직하다.
본원에서 사용되는 R2에 대한 "임의 치환된 아릴"의 치환체는 임의 치환된 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 히드록시, 저급 알킬옥시, 메르캅토, 저급 알킬티오, 할로겐, 니트로, 시아노, 카르복시, 저급 알킬옥시카르보닐, 할로(저급)알킬, 할로(저급)알킬옥시, 임의 치환된 아미노, 임의 치환된 아미노카르보닐, 아실, 아실옥시 등이다. 히드록시로 임의 치환된 아릴이 바람직하다.
본원에서 사용되는 R3에 대한 "임의 치환된 아릴"의 치환체는 임의 치환된 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 히드록시, 저급 알킬옥시, 메르캅토, 저급 알킬티오, 할로겐, 니트로, 시아노, 카르복시, 저급 알킬옥시카르보닐, 할로(저급)알킬, 할로(저급)알킬옥시, 임의 치환된 아미노, 임의 치환된 아미노카르보닐, 아실, 아실옥시 등이다. 히드록시, 저급 알킬옥시, 할로겐, 또는 할로(저급)알킬로 임의 치환된 아릴이 바람직하다.
본원에서 사용되는 R6에 대한 "임의 치환된 아릴"의 치환체는 임의 치환된 저급 알킬, 시클로알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 히드록시, 저급 알킬옥시, 저급 알케닐옥시, 메르캅토, 저급 알킬티오, 할로겐, 니트로, 시아노, 카르복시, 카르바모일, 저급 알킬옥시카르보닐, 할로(저급)알킬, 할로(저급)알킬옥시, 임의 치환된 아미노, 임의 치환된 아미노카르보닐, 아실, 아실옥시 등이다. 할로겐, 저급 알킬, 시클로알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 알킬옥시, 저급 알케닐옥시, 저급 알킬티오, 할로(저급)알킬, 히드록시, 카르복시, 저급 알킬옥시카르보닐, 카르바모일, 아실, 니트로, 시아노, 임의 치환된 아미노 등이 치환체로서 바람직하다. 저급 알킬, 저급 알킬옥시, 할로겐, 저급 알킬티오, 또는 임의 치환된 아미노로 임의 치환된 아릴이 바람직하다.
본원에서 사용되는 R2에 대한 "임의 치환된 헤테로아릴"의 치환체는 임의 치환된 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 히드록시, 저급 알킬옥시, 메르캅토, 저급 알킬티오, 할로겐, 니트로, 시아노, 카르복시, 저급 알킬옥시카르보닐, 할로(저급)알킬, 할로(저급)알킬옥시, 임의 치환된 아미노, 임의 치환된 아미노카르보닐, 아실, 아실옥시 등이다. 히드록시 또는 할로겐으로 임의 치환된 헤테로아릴이 바람직하다.
본원에서 사용되는 R3에 대한 "임의 치환된 헤테로아릴"의 치환체는 임의 치환된 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 히드록시, 저급 알킬옥시, 메르캅토, 저급 알킬티오, 할로겐, 니트로, 시아노, 카르복시, 저급 알킬옥시카르보닐, 할로(저급)알킬, 할로(저급)알킬옥시, 임의 치환된 아미노, 임의 치환된 아미노카르보닐, 아실, 아실옥시 등이다. 히드록시, 저급 알킬옥시, 할로겐 또는 할로(저급)알킬로 임의 치환된 헤테로아릴이 바람직하다.
본원에서 사용되는 R6에 대한 "임의 치환된 헤테로아릴"의 치환체는 임의 치환된 저급 알킬, 시클로알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 히드록시, 저급 알킬옥시, 저급 알케닐옥시, 메르캅토, 저급 알킬티오, 할로겐, 니트로, 시아노, 카르복시, 카르바모일, 저급 알킬옥시카르보닐, 할로(저급)알킬, 할로(저급)알킬옥시, 임의 치환된 아미노, 임의 치환된 아미노카르보닐, 아실, 아실옥시 등이다. 할로겐, 저급 알킬, 시클로알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 알킬옥시, 저급 알케닐옥시, 저급 알킬티오, 할로(저급)알킬, 히드록시, 카르복시, 저급 알킬옥시카르보닐, 카르바모일, 아실, 니트로, 시아노, 임의 치환된 아미노가 치환체로서 바람직하다. 저급 알킬, 저급 알킬옥시, 할로겐, 저급 알킬티오, 또는 임의 치환된 아미노로 임의 치환된 헤테로아릴이 바람직하다.
본원에서 사용되는 R2에 대한 "임의 치환된 아르알킬"의 치환체는 임의 치환된 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 히드록시, 저급 알킬옥시, 메르캅토, 저급 알킬티오, 할로겐, 니트로, 시아노, 카르복시, 저급 알킬옥시카르보닐, 할로(저급)알킬, 할로(저급)알킬옥시, 임의 치환된 아미노, 임의 치환된 아미노카르보닐, 아실, 아실옥시 등이다. 히드록시로 임의 치환된 아릴이 바람직하다.
본원에서 사용되는 R3에 대한 "임의 치환된 아르알킬"의 치환체는 임의 치환된 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 히드록시, 저급 알킬옥시, 메르캅토, 저급 알킬티오, 할로겐, 니트로, 시아노, 카르복시, 저급 알킬옥시카르보닐, 할로(저급)알킬, 할로(저급)알킬옥시, 임의 치환된 아미노, 임의 치환된 아미노카르보닐, 아실, 아실옥시 등이다. 히드록시, 저급 알킬옥시, 할로겐, 또는 할로(저급)알킬로 임의 치환된 아르알킬이 바람직하다.
본원에서 사용되는 R2에 대한 "임의 치환된 헤테로아릴알킬"의 치환체는 임의 치환된 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 히드록시, 저급 알킬옥시, 메르캅토, 저급 알킬티오, 할로겐, 니트로, 시아노, 카르복시, 저급 알킬옥시카르보닐, 할로(저급)알킬, 할로(저급)알킬옥시, 임의 치환된 아미노, 임의 치환된 아미노카르보닐, 아실, 아실옥시 등이다. 할로겐 또는 히드록시로 임의 치환된 헤테로아릴알킬이 바람직하다.
본원에서 사용되는 R3에 대한 "임의 치환된 헤테로아릴알킬"의 치환체는 임의 치환된 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 히드록시, 저급 알킬옥시, 메르캅토, 저급 알킬티오, 할로겐, 니트로, 시아노, 카르복시, 저급 알킬옥시카르보닐, 할로(저급)알킬, 할로(저급)알킬옥시, 임의 치환된 아미노, 임의 치환된 아미노카르보닐, 아실, 아실옥시 등이다. 히드록시, 저급 알킬옥시, 할로겐, 또는 할로(저급)알킬로 임의 치환된 헤테로아릴알킬이 바람직하다.
본원에서 사용되는 R6에 대한 "임의 치환된 비방향족 복소환 기"의 치환체는 임의 치환된 저급 알킬, 시클로알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 히드록시, 저급 알킬옥시, 저급 알케닐옥시, 메르캅토, 저급 알킬티오, 할로겐, 니트로, 시아노, 카르복시, 카르바모일, 저급 알킬옥시카르보닐, 할로(저급)알킬, 할로(저급)알킬옥시, 임의 치환된 아미노, 임의 치환된 아미노카르보닐, 아실, 아실옥시 등이다. 할로겐, 저급 알킬, 시클로알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 알킬옥시, 저급 알케닐옥시, 저급 알킬티오, 할로(저급)알킬, 히드록시, 카르복시, 저급 알킬옥시카르보닐, 카르바모일, 아실, 니트로, 시아노, 또는 임의 치환된 아미노 등이 바람직하다. 저급 알킬, 저급 알킬옥시, 할로겐, 저급 알킬티오, 또는 임의 치환된 아미노로 임의 치환된 임의 치환 비방향족 복소환 기가 바람직하다.
본 발명의 화합물은 복수의 MMP (예컨대, MMP-2, MMP-8, MMP-9, MMP-12, MMP-13)에 대하여 탁월한 저해 활성을 가지며, 하기 화학식으로 표현되는 화합물이 바람직하다:
(식 중, R8은 수소 원자, 메틸, 이소프로필, 이소부틸, 카르복시메틸, 카르복시에틸, 2-메틸티오에틸, 벤질, 4-히드록시벤질, 또는 인돌-3-일메틸이고; R10은 수소 원자, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알킬옥시, 할로(저급)알킬, 아실, 니트로, 시아노, 임의 치환된 아미노, 또는 히드록시이다).
발명을 수행하기 위한 최량의 양태
본 발명의 화합물 (I)은 WO 97/27174 및 WO 99/4780 에 기재된 절차에 따라 합성될 수 있다. 합성들을 하기에 상세히 설명한다.
방법 A
예를 들어, 화학식 (I)로 표현되는 화합물은 하기의 방법에 의해 제조될 수 있다:
(여기서, R2, R4, 및 R6는 상기 정의한 바와 같고, R11은 카르복실기의 보호기이며, Hal 은 각각 독립적으로 할로겐이고, W 는 산소 또는 황 원자이다).
(공정 1)
본 공정은 WO 97/27174 에 기재된 방법 A 에서의 공정 1 에 따라 완결될 수 있다.
(공정 2)
화합물 (VII)를 클로로포름, 디클로로메탄과 같은 용매에 용해시킨다. 헥사메틸렌테트라민과 같은 아민을 첨가한다. 혼합물을 1 ∼ 48 시간, 바람직하게는 10 ∼ 30 시간동안 0 ∼ 60℃, 바람직하게는 10 ∼ 40℃에서 교반한다. 수득한 4차 암모늄 염을 메탄올, 에탄올과 같은 용매에 현탁시킨다. 진한 염산을 그에 첨가한다. 혼합물을 1 ∼ 48 시간, 바람직하게는 10 ∼ 30 시간동안 0 ∼ 60℃, 바람직하게는 10 ∼ 40℃에서 교반하여, 1차 암모늄 히드로클로라이드 (VIII)을 얻는다.
(공정 3)
화합물 (VI) 및 디메틸포름아미드를 디클로로메탄과 같은 용매에 현탁시킨다. 옥살릴 클로라이드와 같은 할로겐화제를 -30 ∼ 20℃, 바람직하게는 -10 ∼ 5℃ 에서 상기에 첨가한다. 현탁액을 10분 ∼ 3시간, 바람직하게는 30분 ∼ 2시간 동안 교반하여, 화합물 (VI)의 산 할라이드를 얻는다. 화합물 (VIII) 및 피리딘 또는 N-메틸모르폴린을 디클로로메탄과 같은 용매에 현탁시킨다. 상기 산 할라이드를 함유하는 상기 수득한 용액을 -30 ∼ 30℃, 바람직하게는 -10 ∼ 10℃에서 상기 현탁액에 첨가한다. 혼합물을 1 ∼ 24 시간, 바람직하게는 2 ∼ 5 시간동안 0 ∼ 50℃, 바람직하게는 10 ∼ 40℃에서 교반하여, 화합물 (IX)를 얻는다.
(공정 4)
W 가 산소인 화합물을 제조할 경우, 화합물 (IX)를 인 옥시클로라이드에 현탁시킨다. 상기 혼합물을 1 ∼ 5 시간, 바람직하게는 1 ∼ 2 시간동안 70 ∼ 150℃, 바람직하게는 90 ∼ 120℃에서 교반하여, 화합물 (X)를 얻는다.
W 가 황인 화합물을 제조할 경우, 화합물 (IX)를 테트라히드로푸란 등과 같은 용매에 용해시킨다. Lawesson 시약을 첨가한다. 혼합물을 1 ∼ 5 시간, 바람직하게는 1 ∼ 3 시간동안, 40 ∼ 100℃, 바람직하게는 60 ∼ 90℃에서 교반하여, 화합물 (X)를 얻는다.
(공정 5)
본 공정은 WO 97/27174 에 기재된 방법 A 에서의 공정 1 에 따라 완결될 수 있다.
WO 97/27174 에 기재된 방법에 따라, 수득한 화합물 (X)는 히드록삼산 기를 가지거나 또는 질소 원자가 R3로 치환된 화합물로 전환될 수 있다.
본원에서 사용되는 본 발명에서의 용어 "용매화물"은 유기 용매(들)과의 용매화물, 수화물 등을 포함한다. 이들 수화물은 임의 물 분자와 배위될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "본 발명의 화합물"은 제약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 용매화물을 포함한다. 상기 염으로는 알칼리 금속 (예컨대, 리튬, 나트륨, 칼륨 등), 알칼리 토금속 (예컨대, 마그네슘, 칼슘 등), 암모늄, 유기 염기, 아미노산, 무기 산 (예컨대, 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 등), 또는 유기 산 (예컨대, 아세트산, 시트르산, 말레산, 푸마르산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등)과의 염이 예시된다. 이들 염 및 용매화물은 일반적인 방법에 의해 형성될 수 있다.
프로드러그는 화학적으로 또는 대사적으로 분해될 수 있는 기를 갖는 본 화합물의 유도체이며, 이와 같은 프로드러그는 가용매분해를 이용하여 또는 생리학적조건 하에 생체내에 화합물을 둠으로써 제약학적 활성으로 되는 본 발명에 따른 화합물이다. 적절한 프로드러그 유도체의 선택 방법 및 제조 방법은 예를 들어, [Design of Prodrugs, Elsevier, Amsterdam, 1985]에 기재되어 있다. 예를 들어, 본 발명에 따른 화합물이 카르복실기를 갖는 경우, 기본 산 화합물을 적합한 알콜과 반응시킴으로써 제조되는 에스테르 유도체, 임의 치환된 알킬옥시카르보닐, 또는 기본 산 화합물을 적합한 아민과 반응시킴으로써 제조되는 아미드 유도체, 임의 치환된 알킬아미노카르보닐과 같은 프로드러그가 예시된다. 프로드러그로서 특히 바람직한 에스테르는 메틸 에스테르, 에틸 에스테르, n-프로필 에스테르, 이소프로필 에스테르, n-부틸 에스테르, 이소부틸 에스테르, tert-부틸 에스테르, 모르폴리노에틸 에스테르, 및 N,N-디에틸글리콜아미도 에스테르 등이다. 예를 들어, 본 발명에 따른 화합물이 히드록시기를 갖는 경우, 기본 히드록시 화합물을 적합한 아실 할라이드 또는 적합한 산 무수물과 반응시킴으로써 제조되는 아실옥시 유도체와 같은 프로드러그가 예시된다. 프로드러그로서 특히 바람직한 아실옥시 유도체는 -OCOC2H5, -OCO(t-Bu), -OCOC15H31, -OCO(m-COONa-Ph), -OCOCH2CH2COONa, -OCOCH(NH2)CH3, -OCOCH2N(CH3)2등이다. 예를 들어, 본 발명에 따른 화합물이 아미노기를 갖는 경우, 기본 아미노 화합물을 적합한 산 할라이드 또는 적합한 산 무수물과 반응시킴으로써 제조되는 아미드 유도체와 같은 프로드러그가 예시된다. 프로드러그로서 특히 바람직한 아미드는 -NHCO(CH2)20CH3, -NHCOCH(NH2)CH3등이다.
본 발명의 화합물은 임의 특정한 이성질체에 한정되지는 않으나, 모든 가능한 이성질체 및 라세미 변형물을 포함한다.
본 발명의 화합물은 하기 시험예에 기재된 바와 같이, MMP 에 대하여 탁월한 저해 활성을 갖는다.
구체적으로, 본 발명의 화합물은 하기와 같은 질환의 치료에 유용하다: 만성 폐쇄성 폐질환, 골관절염, 류마티스양 관절염, 각막 궤양, 치주질환, 진행성 바이러스 감염 (예컨대, HIV 감염), 폐쇄성 동맥경화증, 동맥경화성 동맥류, 흉외 대동맥류, 죽상경화증, 재협착증, 패혈증, 패혈성 쇼크, 관상 혈전증, 이상 혈관신생, 공막염, 다발성 경화증, 간경변증, 개방각 녹내장, 망막병증 (예컨대, 당뇨성 망막병증), 증식성 망막병증, 신생혈관 녹내장, 익상편, 각막염, 수포성 표피박리증, 건선, 당뇨병, 신장염, 신경퇴화성 질환, 염증, 골다공증, 탈골화 (deossification), 치은염, 종양 성장, 종양 혈관신생, 안 종양, 혈관 섬유종, 혈관종, 발열, 출혈, 응고, 악액질, 식욕부진, 급성 감염, 쇼크, 자가면역성 질환, 말라리아, 크론병, 수막염, 심부전, 천식성 기도 질환, 동맥경화증, 암 및 위궤양.
본 발명의 화합물을 상기 질환의 치료를 위해 신체에 투여할 경우, 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 환제, 및 액형 약물로서 경구 투여하거나, 또는 주사제, 좌제, 경피적 제형물, 흡입제 등으로서 비경구 투여할 수 있다. 상기 화합물의 유효 투약량은, 필요한 경우 부형제, 결합제, 침투제, 붕해제, 윤활제 등과 같은 적절한 의약 부가혼합물을 함께 혼합함으로써 제형화된다. 비경구 주사제는 본 화합물을 적절한 담체와 함께 멸균시킴으로써 제조된다.
투여량은 환자의 상태, 투여 경로, 환자의 연령 및 체중에 따라 변화한다.경구 투여의 경우, 투여량은 성인에 대해, 통상적으로 0.1 ∼ 100 mg/kg/일, 바람직하게는 0.1 ∼ 20 mg/kg/일 일 수 있다.
하기의 실시예 및 시험예는 본 발명을 추가로 묘사하고자 제공되는 것이며, 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다.
하기에 기재한 약호가 다음의 실시예에서 사용된다.
Me: 메틸
Et: 에틸
n-Pr: n-프로필
i-Pr: 이소프로필
n-Bu: n-부틸
i-Bu: 이소부틸
t-Bu: tert-부틸
Ph: 페닐
Bn: 벤질
DMSO: 디메틸 술폭시드
실시예 1: 화합물 (A-1)의 제조
(공정 1)
수 (100 ㎖) 중 D-페닐알라닌 메틸 에스테르 염산 염 (1, 18.12 g, 84 mmol)의 용액에 2 mol/ℓ탄산나트륨 수용액 (61.25 ㎖) 및 4-클로로술포닐벤조산 (2,16.09 g, 70 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 3 시간동안 실온에서 교반하고, 얼음-염산 (2 mol/ℓ)에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 아세톤/헥산으로부터 결정화하여, 목적 생성물 (3, 21.56 g, 수율 84.8%)을 얻었다. 융점: 188 ∼ 189℃
(공정 2)
클로로포름 (60 ㎖) 중 2-브로모아세틸나프탈렌 (4, 4.98 g, 20 mmol) 및 헥사메틸렌테트라민 (3.08 g, 22 mmol)의 용액을 24 시간동안 실온에서 교반하였다. 얻어진 결정을 여과하여 수집하고, 클로로포름으로 세척하여, 헥사메틸렌테트라민의 염 (7.66 g)을 얻었다. 상기 염의 일부 (6.38 g)를 에탄올 (60 ㎖)에 현탁시켰다. 진한 염산 (15 ㎖)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 24 시간 동안 교반하였다. 얻어진 결정을 여과하고, 물로 세척하여, 분해점이 200℃ 초과인 목적 생성물 (5, 3.10 g, 수율 84%)을 얻었다.
(공정 3)
얼음에서 냉각시키면서 디클로로메탄 (3 ㎖) 중 화합물 (3) (363 mg, 1 mmol) 및 디메틸포름아미드 (0.05 ㎖)의 현탁액에 옥살릴 클로라이드 (105 ㎕, 1.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 1 시간동안 실온에서 교반하였다. 얼음에서 냉각시키면서 디클로로메탄 (3 ㎖) 중 화합물 (5) (244 mg, 1.1 mmol) 및 피리딘 (0.28 ㎖, 3.5 mmol)의 현탁액에 상기 수득한 산 클로라이드 용액을 첨가하였다. 혼합물을 3 시간동안 실온에서 교반하고, 얼음-2N 염산에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 염수로 연속하여 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 수득한 결정질 잔류물 (6, 540 mg)을 추가의 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
(공정 4)
화합물 (6) 및 인 옥시클로라이드 (6 ㎖)의 현탁액을 1.5 시간동안 110℃에서 교반하고, 감압 하에 농축하였다. 상기 잔류물에 얼음을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 염수로 연속하여 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다.잔류물을 클로로포름/에틸 아세테이트 = 3/2 로 실리카 겔 상에서 크로마토그래프하고, 아세톤/헥산으로부터 결정화하여, 융점이 176 ∼ 178℃인 목적 생성물 (7, 212 mg, 2단계의 수율, 41.4%)을 얻었다.
(공정 5)
1 mol/ℓ의 수산화나트륨 수용액 (1.0 ㎖)을 실온에서 디메틸술폭시드 (4 ㎖) 중 화합물 (7) (170 mg, 0.332 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 24 시간동안 교반하였다. 침전된 나트륨 염을 여과하여 수집하고, 얼음-2 mol/ℓ염산에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 아세톤/헥산으로부터 결정화하여, 융점이 243 ∼ 245℃인 목적 생성물 (A-1, 119 mg, 수율 71.9%)을 얻었다.
하기 화합물들 (A-2) ∼ (A-51)을 실시예 1 과 유사한 방식으로 합성하였다. 이들의 결과를 표 1 ∼ 표 7 에 나타내었다.
(부호 * 는 R2가 수소 원자 이외인 경우 광학 활성 형태임을 나타내며, 표 내에 절대적 배열을 표시하였다.)
실시예 52
(공정 1)
얼음에서 냉각시키면서 디클로로메탄 (10 ㎖) 중 화합물 (3) (1.09 g, 3 mmol) 및 디메틸포름아미드 (0.05 ㎖)의 현탁액에 옥살릴 클로라이드 (0.31 ㎖, 3.6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 1 시간동안 실온에서 교반하고, 감압 하에 농축하였다. 얼음에서 냉각시키면서 디클로로메탄 (10 ㎖) 중 상기 수득한 조(粗) 산 클로라이드 및 2-아미노-4'-메톡시아세토페논 염산 염 (8)의 현탁액에 피리딘 (0.85 ㎖, 10.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 24 시간동안 실온에서 교반하고, 얼음-2 mol/ℓ염산에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 염수로 연속하여 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 테트라히드로푸란/헥산으로부터 결정화하여, 융점이 180 ∼ 182℃인 목적 생성물 (9, 931 mg, 수율 60.8%)을 얻었다.
(공정 2)
테트라히드로푸란 (6 ㎖) 중 화합물 (9) (445 mg, 0.872 mmol) 및 Lawesson 시약 (282 mg, 0.698 mmol)의 용액을 2 시간동안 70℃에서 교반하고, 상기 반응 혼합물을 얼음-2 mol/ℓ염산에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 염수로 연속하여 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 클로로포름/에틸 아세테이트 = 4/1 로 실리카 겔 상에서 크로마토그래프하고, 아세톤/헥산으로부터 결정화하여, 융점이 185 ∼ 186℃인 목적 생성물 (10, 386 mg, 수율 87.0%)을 얻었다.
(공정 3)
디메틸술폭시드(8 ㎖) 중 화합물 (10) (340 mg, 0.668 mmol)의 용액에 1 mol/ℓ수산화나트륨 수용액 (2.0 ㎖)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 5 시간동안 교반하였다. 수득된 나트륨염을 여과하여 수집하고, 얼음-2 mol/ℓ염산에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 아세톤/헥산으로부터 결정화하여, 융점이 222 ∼ 223℃인 목적 생성물 (B-1) (300 mg, 수율 90.8%)을 얻었다.
하기의 화합물들 (B-2) ∼ (B-54)를 실시예 52 와 유사한 방식으로 합성하였다. 이들의 결과를 표 8 ∼ 표 14 에 나타내었다.
(부호 * 는 R2가 수소 원자 이외인 경우 광학 활성 형태임을 나타내며, 표 내에 절대적 배열을 표시하였다.)
실시예 106
(공정 1)
테트라히드로푸란(20 ㎖) 중 화합물 (11) (1.00 g, 2.43 mmol) 및 디메틸포름아미드 (0.05 ㎖)의 용액에 옥살릴 클로라이드 (0.25 ㎖, 2.87 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 6 시간동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물에 화합물 (12) (0.501 g, 2.92 mmol)을, 다음으로 N-메틸모르폴린 (0.80 ㎖, 7.28 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 20 시간동안 실온에서 교반하였다. 물을 첨가한 후, 2 mol/ℓ염산을 첨가하여 산성화하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 5% 탄산수소나트륨 수용액 및 물로 연속하여 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 = 2/1 로 세척하여, 목적 생성물 (13, 947 mg, 수율 73.7%)을 얻었다.
(공정 2)
테트라히드로푸란(5 ㎖) 중 화합물 (13) (470 mg, 0.889 mmol) 및 Lawesson 시약 (360 mg, 0.890 mmol)의 용액을 4 시간동안 70℃에서 교반하였다. Lawesson 시약 (180 mg, 0.445 mmol)을 상기 혼합물에 첨가하고, 이를 추가의 4 시간동안 교반하였다. 물을 상기 혼합물에 첨가하고, 2 mol/ℓ염산으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 5% 탄산수소나트륨 수용액 및 물로 연속하여 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 클로로포름/에틸 아세테이트 = 10/1 로 실리카 겔 상에서 크로마토그래프하고, 아세톤/헥산으로부터 결정화하여, 융점이 163 ∼ 165℃인 목적 생성물 (14, 337 mg, 수율 71.9%)을 얻었다.
(공정 3)
디클로로메탄(7 ㎖) 중 화합물 (14) (281 mg, 0.534 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (0.823 ㎖, 10.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 20 시간동안 교반하고, 감압 하에 농축하였다. 톨루엔을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 다시 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 아세톤/헥산으로부터 결정화하여, 융점이 233 ∼ 234℃인 목적 생성물 (C-1, 204 mg, 수율 81.1%)을 얻었다.
하기 화합물 (C-2)를 실시예 106 과 유사한 방식으로 합성하였다. 이의 결과를 표 15 에 나타내었다.
(부호 * 는 광학 활성 형태임을 나타내며, 표 내에 절대적 배열을 표시하였다.)
표 16 ∼ 표 19 에 있는 하기 화합물들 (D-1) ∼ (D-15), (E-1) ∼ (E-19), 및 (F-1) ∼ (F-7)을 유사한 방식으로 합성할 수 있다.
시험예 1: MMP의 단리 및 정제
MMP-1 은 Yagai 에서 구입하였다.
MMP-2 는 Calbiochem-Novabiochem International, Inc. 에서 구입하였다.
MMP-8 에 대하여, 시판되는 Human Bone Marrow cDNA 를 사용하여 PCR 로 촉매 도메인 (99Phe∼262Gly)을 증폭시켰다. His 태그 서열 및 엔테로키나제 절단 부위가 삽입된 대장균 발현 벡터 pTrc99AHE 에서 상기를 클로닝하고, IPTG (이소프로필-β-D-티오갈락토파이라노시드)에 의해 유도 및 발현시키고, 불용성 분획에서 발현시켰다 (Thau F. Ho, M. Walid Qoronfleh, Robert C. Wahl, Trica A. Pulvino, Karen J. Vavra, Joe Falvo, Tracey M. Banks, Patricia G. Brake 및 Richard B. Ciccarelli: Gene expression, purification and characterization of recombinant human neutrophil collagenase. Gene 146, (1994) 297∼301, 상기 물질의 개선된 방법으로 제조됨). 불용성 분획으로부터 MMP-8의 단리는, 일반적 방법에 의해 변성제 (6M 요소)에 용해하고 금속 킬레이트 크로마토그래피로 정제함으로써 수행되었다. 이어서, 변성제 (6M 요소)를 투석으로 제거하고, 효소를 자발적으로 리폴딩(refolding)시켜, 활성화된 MMP-8 을 얻었다.
MMP-9 는 하기에 기술된 절차에 의해 단리 및 정제되었다: 문헌 [Yasunori Okada, Yukio Gonoji, Katsumi Naka, Katsuro Tomita, Isao Nakanishi, Kazushi Iwata, Kyoko Yamashita, 및 Taro Hayakawa: Matrix metalloproteinase 9 (92-kDa gelatinase/type IV collagenase) from HT1080 human fibrosarcoma cells. Purification and activation of the precursor and enzymic properties J.Biol.Chem., 1992, 267 21712∼21719]와 하기 다른 문헌의 조합: 1) [Yasunori Okada, Tatsuhisa Morodomi, Jan J, Enghild, ko Suzuki, Atsushi Yasui, Isao Nakanishi, Guy Salvesen 및 Hideaki Nagase: Matrix metalloproteinase 2 fromhuman rheumatoid synovial fibroblasts. Purification and activation of the precursor and enzymic properties. Eur. J. Biochem. 1990, 194 721∼730]; 2) [Robin V Ward, Rosalind M Hembry, John J Reynolds 및 Gillian Murphy; The purification of tissue inhibitor of metalloproteinase-2 from its 72 kDa progelatinase complex. Biochem J. 1991, 278 179∼187]. 상세히, 인간 섬유육종 ATCC HT1080 세포주를, 10% 소 태아 혈청을 함유한 Dulbecco's Modified Medium (DMEM)에서 48 시간동안 37℃에서 융합성(confluent)으로 배양하였다. 이어서, 융합성 배양물의 배지를 혈청이 없는 DMEM 배지로 바꾸었다. MMP-9 를 얻기 위해서는, 포르볼(Phorbol)-12-미리스테이트-13-아세테이트 (TPA)가 상기 무혈청 DMEM 배지에 50 ng/㎖의 농도로 첨가되어야 한다. TPA 처리된 배지를 15 분동안 3000 rpm 으로 원심분리하고, 상청액을 한외여과막이 있는 Toyo-Roshi UP-20 기구에 의해 450 ㎖까지 농축하였다. 그 후, Gelatin-Sepharose 및 Concanavalin A-Sepharose 의 칼럼들을 사용함으로써 상기 농축 용액 중의 proMMP-9 를 정제하였다. proMMP-9 을 함유하는 풀(pool)을 투석하고, 농축하고(Toyo-Roshi UP-20), TIMP로부터의 분리를 위하여 Sephacryl S-200 및 Green A 매트릭스의 칼럼들에 적용하였다. 수득한 proMMP-9 분획을 TPCK-트립신 (최종 농도 3 ㎍/반응 혼합물 50 ㎕)에 의해 활성화시켰다.
MMP-12 에 있어서, Human Placenta Total RNA 로부터 RT-PCR 로 촉매 도메인 (100Phe∼263Gly)을 증폭시켰다. His 태그 서열 및 엔테로키나제 절단 부위가 삽입된 대장균 발현 벡터 pTrc99AHE 에서 상기를 클로닝하고, IPTG (이소프로필-β-D-티오갈락토파이라노시드)에 의해 유도 및 발현시키고, 불용성 분획에서 발현시켰다. 불용성 분획으로부터 MMP-12의 단리는, 일반적 방법에 의해 변성제 (6M 요소)에 용해하고 금속 킬레이트 크로마토그래피 (Ni 킬레이팅 Sepharose)로 정제함으로써 수행되었다. 이어서, 변성제 (6M 요소)를 투석으로 제거하고, 효소를 자발적으로 리폴딩시켜, 활성화된 MMP-12 을 얻었다.
MMP-13 에 대하여, IL-1, TNF 에 의해 인간 연골 자극으로부터 유래한 암종 세포 SW1353 로부터 mRNA 를 제조하고, RT-PCR 로 촉매 도메인(104Tyr∼267Gly)을 증폭시켰다. His 태그 서열 및 엔테로키나제 절단 부위가 삽입된 대장균 발현 벡터 pTrc99AHE 에서 상기를 클로닝하고, IPTG (이소프로필-β-D-티오갈락토파이라노시드)에 의해 유도 및 발현시키고, 불용성 분획에서 발현시켰다. 불용성 분획으로부터 MMP-13의 단리는, 일반적 방법에 의해 변성제 (6M 요소)에 용해하고 금속 킬레이트 크로마토그래피 (Ni 킬레이팅 Sepharose)로 정제함으로써 수행되었다. 이어서, 변성제 (6M 요소)를 투석으로 제거하고, 효소를 자발적으로 리폴딩시켜, 활성화된 MMP-13 을 얻었다.
시험예 2: 각종 MMP에 대한 저해 활성 측정법
MMP 에 대한 효소 활성을 "C. Graham Knight, Frances Willenbrock 및 Gillian Murphy: A novel coumarin-labelled peptide for sensitive continuous assays of the matrix metalloproteinases: FEBS LETT., 296, (1992), 263∼266"에 기재된 방법에 의해 측정하였다. 기질: MOCAc-Pro-Leu-Gly-Leu-A2Pr(DNP)-Ala-Arg-NH2은 Peptide Institute, Inc., Osaka, Japan 에서 구입하였다. 저해 활성 (IC50)의 측정은 하기의 4가지 방법에 의해 수행되었다:
(A) 기질, 효소(MMP) 및 저해제와의 반응
(B) 효소 없이, 기질 및 저해제와의 반응
(C) 저해제 없이, 기질 및 효소 (MMP)와의 반응
(D) 오직 기질 만으로의 반응
IC50값은 상기 4가지 방법 (A∼D)의 각 형광 값 및 하기의 식을 사용함으로써 계산되었다:
저해 % = {1 - (A - B)/(C - D)} ×100
IC50은 효소 활성의 50%를 저해하는데 필요한 농도를 의미한다.
그 결과들을 표 20 및 표 21 에 나타낸다.
본 발명을 포함하는 화합물들은 각종의 MMP 에 대하여 광범위한 저해 활성을 가진다.
제제예
제제예 1
하기의 성분을 사용하여 과립제를 제조하였다.
성분화학식 (I)로 표현되는 화합물 10 mg
락토오스700 mg
옥수수 전분274 mg
HPC-L 16 mg
1000 mg
화학식 (I)로 표현되는 화합물 및 락토오스는 60 메쉬(mesh) 체를 통해 통과시켰다. 옥수수 전분은 120 메쉬 체를 통해 통과시켰다. 이들을 트윈 쉘(twin shell) 배합기에 의해 혼합하였다. HPC-L (저점도 히드록시프로필셀룰로오스)의 수용액을 상기 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 혼련하고, 과립화 (공극 크기 0.5 ∼ 1 mm 메쉬로의 압출에 의해)하고, 건조하였다. 이에 수득한 건조 과립을 진동 체(swing sieve) (12/60 메쉬)로 체질하여, 과립제를 얻었다.
제제예 2
하기의 성분을 사용하여 캡슐 충전용 산제를 제조하였다.
성분화학식 (I)로 표현되는 화합물 10 mg
락토오스 79 mg
옥수수 전분 10 mg
마그네슘 스테아레이트 1 mg
100 mg
화학식 (I)로 표현되는 화합물 및 락토오스를 60 메쉬 체를 통해 통과시켰다. 옥수수 전분을 120 메쉬 체를 통해 통과시켰다. 이들 성분 및 마그네슘 스테아레이트를 트윈 쉘 배합기에 의해 혼합하였다. 10 배수의 100 mg 을 5호 경질 겔라틴 캡슐 내에 충전하였다.
제제예 3
하기의 성분을 사용하여 캡슐 충전용 과립제를 제조하였다.
성분화학식 (I)로 표현되는 화합물 15 mg
락토오스 90 mg
옥수수 전분 42 mg
HPC-L 3 mg
150 mg
화학식 (I)로 표현되는 화합물 및 락토오스를 60 메쉬 체를 통해 통과시켰다. 옥수수 전분을 120 메쉬 체를 통해 통과시켰다. 이들을 혼합한 후, HPC-L 의 수용액을 상기 혼합물에 첨가하고, 생성 혼합물을 혼련, 과립화, 및 건조하였다. 건조 과립을 윤활화한 후, 이의 150 mg 을 4호 경질 겔라틴 캡슐 내에 충전하였다.
제제예 4
하기의 성분을 사용하여 정제를 제조하였다.
성분화학식 (I)로 표현되는 화합물 10 mg
락토오스 90 mg
미소결정 셀룰로오스 30 mg
CMC-Na 15 mg
마그네슘 스테아레이트 5 mg
150 mg
화학식 (I)로 표현되는 화합물, 락토오스, 미소결정 셀룰로오스, 및 CMC-Na (카르복시메틸셀룰로오스 나트륨 염)를 60 메쉬 체를 통해 통과시킨 후, 혼합하였다. 생성 혼합물을 마그네슘 스테아레이트와 혼합하여, 정제 제제용 혼합 산제를얻었다. 혼합 산제를 압착하여, 150 mg 의 정제를 얻었다.
본 발명의 술폰아미드 유도체는 매트릭스 메탈로프로테나제에 대한 저해 활성, 특히 복수의 MMP 에 대한 탁월한 저해 활성을 가지며, MMP 에 의해 야기되는 질환의 치료 또는 예방제로서 유용하다.

Claims (16)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물, 이의 광학 활성 물질, 이의 프로드러그 (prodrug), 이들의 제약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 용매화물:
    [화학식 I]
    (식 중, R1은 NHOH, 히드록시, 또는 저급 알킬옥시이고;
    R2는 수소 원자, 임의 치환된 저급 알킬, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 아르알킬, 임의 치환된 헤테로아릴, 또는 임의 치환된 헤테로아릴알킬이며;
    R3은 수소 원자, 임의 치환된 저급 알킬, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 아르알킬, 임의 치환된 헤테로아릴, 또는 임의 치환된 헤테로아릴알킬이고;
    R4는 임의 치환된 아릴렌, 또는 임의 치환된 헤테로아릴렌이며;
    R5는 하기 화학식으로 표현되는 기이고:
    R6는 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴 또는 임의 치환된 비(非)방향족 복소환 기이며, 단, R4가 티오펜-2,5-디일이고 R6가 임의 치환된 페닐인 경우, R5는 티아졸-2,5-디일이다).
  2. 제 1 항에 있어서, R6가 하기 화학식으로 표현되는 기이고:
    R7이 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, 저급 알킬, 시클로알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 알킬옥시, 저급 알케닐옥시, 저급 알킬티오, 할로(저급)알킬, 히드록시, 카르복시, 저급 알킬옥시카르보닐, 카르바모일, 아실, 니트로, 시아노, 또는 임의 치환된 아미노이며;
    m 이 0, 1, 2, 또는 3 인 것을 특징으로 하는
    화합물, 이의 광학 활성 물질, 이의 프로드러그, 이들의 제약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 용매화물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R1이 히드록시인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 광학 활성 물질, 이의 프로드러그, 이들의 제약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 용매화물.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R2가 카르복시, 카르바모일 또는 저급 알킬티오로 임의 치환된 저급 알킬, 히드록시로 임의 치환된 아릴, 히드록시로 임의 치환된 아르알킬, 또는 히드록시로 임의 치환된 헤테로아릴알킬, 또는 수소 원자인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 광학 활성 물질, 이의 프로드러그, 이들의 제약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 용매화물.
  5. 제 4 항에 있어서, R2가 수소 원자, 메틸, 이소프로필, 이소부틸, 벤질, 인돌-3-일메틸, 카르복시메틸, 카르복시에틸, 2-메틸티오에틸, 4-히드록시벤질, 또는 (5-히드록시-인돌-3-일)메틸인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 광학 활성 물질, 이의 프로드러그, 이들의 제약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 용매화물.
  6. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R3이 수소 원자인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 광학 활성 물질, 이의 프로드러그, 이들의 제약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 용매화물.
  7. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R4가 1,4-페닐렌 또는 2,5-티오펜-디일인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 광학 활성 물질, 이의 프로드러그, 이들의 제약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 용매화물.
  8. 제 2 항에 있어서, R6이 하기 화학식으로 표현되는 기이고:
    여기서, R7및 m 은 상기 정의한 바와 같은 것을 특징으로 하는
    화합물, 이의 광학 활성 물질, 이의 프로드러그, 이들의 제약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 용매화물.
  9. 제 8 항에 있어서, R6이 하기 화학식으로 표현되는 기이고:
    여기서, R7은 상기 정의한 바와 같은 것을 특징으로 하는
    화합물, 이의 광학 활성 물질, 이의 프로드러그, 이들의 제약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 용매화물.
  10. 하기 화학식 (II)의 화합물, 이의 광학 활성 물질, 이의 프로드러그, 이들의 제약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 용매화물:
    [화학식 II]
    (식 중, R8은 수소 원자, 메틸, 이소프로필, 이소부틸, 카르복시메틸, 카르복시에틸, 2-메틸티오에틸, 벤질, 4-히드록시벤질, 또는 인돌-3-일메틸이고;
    R9는 하기 화학식으로 표현되는 기이며:
    R10은 수소 원자, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알킬옥시, 할로(저급)알킬, 아실, 니트로, 시아노, 임의 치환된 아미노, 또는 히드록시이다).
  11. 하기 화학식 (III)의 화합물, 이의 광학 활성 물질, 이의 프로드러그, 이들의 제약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 용매화물:
    [화학식 III]
    (식 중, R8은 수소 원자, 메틸, 이소프로필, 이소부틸, 카르복시메틸, 카르복시에틸, 2-메틸티오에틸, 벤질, 4-히드록시벤질, 또는 인돌-3-일메틸이고;
    R10은 수소 원자, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알킬옥시, 할로(저급)알킬, 아실, 니트로, 시아노, 임의 치환된 아미노, 또는 히드록시이다).
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 제약학적 조성물.
  13. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 메탈로프로테나제 저해용 조성물.
  14. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 매트릭스 메탈로프로테나제 저해용 조성물.
  15. 메탈로프로테나제에 의해 야기되는 또는 그에 관련된 질환의 치료용 제약학적 조성물의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  16. 메탈로프로테나제에 의해 야기되는 또는 그에 관련된 질환의 병리학적 효력을 경감시키기 위한, 인간을 포함하는 포유류의 치료 방법으로서, 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 치료적 유효량으로 상기 포유류에 투여하는 것을 포함하는 방법.
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