KR20080059283A - 뇌 순환 장애의 예방 및 치료를 위한 치환된옥사졸리디논을 포함하는 조합요법 - Google Patents
뇌 순환 장애의 예방 및 치료를 위한 치환된옥사졸리디논을 포함하는 조합요법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20080059283A KR20080059283A KR1020087010681A KR20087010681A KR20080059283A KR 20080059283 A KR20080059283 A KR 20080059283A KR 1020087010681 A KR1020087010681 A KR 1020087010681A KR 20087010681 A KR20087010681 A KR 20087010681A KR 20080059283 A KR20080059283 A KR 20080059283A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- oxo
- methyl
- chloro
- phenyl
- thiophenecarboxamide
- Prior art date
Links
- 0 *C(*)(C(*)(C(*)(*)N1*)OC1=O)N(*)C(*)=O Chemical compound *C(*)(C(*)(C(*)(*)N1*)OC1=O)N(*)C(*)=O 0.000 description 1
- KGQZMGDQAHIPQC-UHFFFAOYSA-N O=C(c([s]1)ccc1Cl)NCC(CN1c(cc2)ccc2NS(CCCCl)(=O)=O)OC1=O Chemical compound O=C(c([s]1)ccc1Cl)NCC(CN1c(cc2)ccc2NS(CCCCl)(=O)=O)OC1=O KGQZMGDQAHIPQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHQZLOQYCWPLBA-ZDUSSCGKSA-N O=C(c([s]1)ccc1Cl)NC[C@@H](CN1c(cc2)cc(F)c2N(CC2)CCS2(=O)=O)OC1=O Chemical compound O=C(c([s]1)ccc1Cl)NC[C@@H](CN1c(cc2)cc(F)c2N(CC2)CCS2(=O)=O)OC1=O AHQZLOQYCWPLBA-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- IWVHBEIQZWIBRE-ZDUSSCGKSA-N O=C(c([s]1)ccc1Cl)NC[C@@H](CN1c(cc2)cc(F)c2N(CC2)CCS2=O)OC1=O Chemical compound O=C(c([s]1)ccc1Cl)NC[C@@H](CN1c(cc2)cc(F)c2N(CC2)CCS2=O)OC1=O IWVHBEIQZWIBRE-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- UDUYCVOUOVCOFL-ZDUSSCGKSA-N O=C(c([s]1)ccc1Cl)NC[C@@H](CN1c(cc2F)ccc2N2CCSCC2)OC1=O Chemical compound O=C(c([s]1)ccc1Cl)NC[C@@H](CN1c(cc2F)ccc2N2CCSCC2)OC1=O UDUYCVOUOVCOFL-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/538—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
Abstract
본 발명은 A) 화학식 I의 옥사졸리디논과 B) 항부정맥제와의 조합물, 상기 조합물의 제조 방법, 질환, 특히 혈전색전성 장애 합병증의 치료 및/또는 예방을 위한 이의 용도, 및 질환, 특히 혈전색전성 장애 및/또는 합병증의 예방 및/또는 치료용 약제 제조에서의 이의 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>
옥사졸리디논, 항부정맥제, 혈전색전증, 뇌졸중, 아데노신 A1 효능제
Description
본 발명은 A) 화학식 I의 옥사졸리디논과 B) 항부정맥제와의 조합물, 상기 조합물의 제조 방법, 질환, 특히 혈전색전성 장애 합병증의 예방 및/또는 치료를 위한 이의 용도, 및 질환, 특히 혈전색전성 장애 및/또는 합병증의 예방 및/또는 치료용 약제 제조에서의 이의 용도에 관한 것이다.
화학식 I의 옥사졸리디논은 특히, 응고 인자 Xa의 선택적 억제제 및 항응고제로서 작용한다.
심장 부정맥, 특히 심방세동을 앓는 환자는 뇌졸중의 위험이 명백히 증가된다. 심장병으로 인한 혈전색전증은 혈류 손상, 특히 허혈성 뇌경색증의 흔한 원인이다. 심장병으로 인한 혈전색전증은 심방으로부터 응고 혈전 또는 이의 부분의 박리를 통해 발생한다. 건강한 심장에서는, 좌심방 및 좌심이가 동율동(sinus rhythm)으로 활발하게 수축한다. 심방세동의 경우, 규칙적인 수축이 더이상 일어나지 않아 좌심방 및 좌심이가 확장되고, 상대적 울혈이 생긴다. 이러한 증상은 심방 혈전의 형성을 촉진하며, 심방 혈전은 생체 기관 안으로 대혈관을 통해 전체 또는 단편으로서 이동하여 뇌경색증 또는 전신 혈전색전성 합병증을 초래할 수 있다.
항부정맥제는 빈맥(tachycardic) 심장 부정맥을 예방하거나 또는 종료시키기 위해 사용된다. 항부정맥제는 통상적으로, 본 윌리암스(Vaughan Williams)의 이름에 따른 분류에 의한 결과인 I, II, III 및 IV군 항부정맥제의 4개의 군으로 나뉜다 (문헌 [Vaughan Williams EM. Classification of antiarrhythmic drugs. In: Cardiac Arrhythmias. Sandoe E, Flensted-Jensen E, Olesen HK (eds). Soedertaelje: Astra 1970: 449-69]).
비타민 K 길항제 (전형적 또는 항응고제)로의 치료는 심방세동과 연관된 혈전색전성 합병증의 예방을 위한, 일반적으로 허용되는 표준 요법이다. 그러나, 비타민 K 길항제는 좁은 치료 범위를 가지며, 이의 사용에 대해 상당한 제한이 있다. 비타민 K 길항제의 항응고 효과는 수많은 응고 인자 (FII, VII, IX, X, 단백질 C 및 단백질 S)가 불완전한 비활성 전구물질로서만 형성된다는 사실로부터 유래한다. 특히, 응고 시스템에 대한 광범위한 영향 때문에, 비타민 K 길항제의 가장 흔한 바람직하지 않은 부작용은 생명을 위협하는 심각한 출혈, 예컨대 요로 출혈, 위장관 출혈 및 두개내 출혈을 포함한다. 비타민 K 길항제의 약동학 및 약역학 특성은 항응고 과정에 있어 개인간 및 개인내 커다란 편차를 유발한다. 따라서, 한편으로는 위험한 출혈을 피하고 다른 한편으로는 적절한 항혈전 효과를 유지하기 위해서, 비타민 K 길항제의 투여량은 빠른 간격으로의 응고의 지속적인 모니터링 (INR 측정)을 기초로 개별화되어야 할 필요가 있다.
화학식 I의 옥사졸리디논은 인자 Xa의 선택적 억제제이며, FXa만을 선택적으로 억제한다 (이에 대해서는, 본원에 참고로 도입되어 있는 WO 01/47919 참조). 인자 Xa 억제제의 항혈전 효과는 수많은 동물 모델 (문헌 [U. Sinha, P. Ku, J. Malinowski, B. Yan Zhu, RM. Scarborough, CK. Marlowe, PW. Wong, P. Hua Lin, SJ. Hollenbach, Antithrombotic and hemostatic capacity of factor Xa versus thrombin inhibitors in models of venous and arteriovenous thrombosis, European Journal of Pharmacology 2000, 395, 51-59; A. Betz, Recent advances in Factor Xa inhibitors, Expert Opin. Ther. Patents 2001, 11, 1007; K. Tsong Tan, A. Makin, G. YH Lip, Factor X inhibitors, Exp. Opin. Investig. Drugs 2003, 12, 799; J. Ruef, HA. Katus, New antithrombotic drugs on the horizon, Expert Opin. Investig. Drugs 2003, 12, 781; MM. Samama, Synthetic direct and indirect factor Xa inhibitors, Thrombosis Research 2002, 106, V267; ML. Quan, JM. Smallheer, The race to an orally active Factor Xa inhibitor, Recent advances, J. Current Opinion in Drug Discovery & Development 2004, 7, 460-469] 참조) 및 환자에서의 임상 연구 (문헌 [The Ephesus Study, Blood 2000, 96, 490a; The Penthifra Study, Blood 2000, 96, 490a; The Pentamaks Study, Blood 2000, 96, 490a-491a; The Pentathlon 2000 Study, Blood 2000, 96, 491a])에서 입증되었다. 따라서, 인자 Xa 억제제는 바람직하게는, 혈전색전성 장애의 예방 및/또는 치료용 약제에 사용될 수 있다. FXa 선택적 억제제는 넓은 치료 범위를 나타낸다. FXa 억제제가 혈전증을 가진 모델에서 출혈 시간의 연장 없이, 또는 단지 약간만 연장시키며 항혈전 효과를 나타낸다는 것이 수많은 동물 실험 연구에서 입증되었다 (문헌 [RJ Leadly, Coagulationfactor Xa inhibition: biological background and rationale, Curr Top Med Chem 2001; 1, 151-159] 참조). 따라서, FXa 선택적 억제제를 사용한 항응고의 경우, 개별화된 투여는 불필요하다.
놀랍게도, 본 발명에 이르러 화학식 I의 옥사졸리디논과 항부정맥 활성을 갖는 물질과의 조합물이 개선된 항혈전 특성을 가지며, 심장 부정맥을 앓는 환자에서 뇌졸중을 예방하는데 적합한 것으로 밝혀졌다.
따라서, 본 발명은
A) 화학식 I의 옥사졸리디논과
B) 항부정맥제와의 조합물에 관한 것이다.
본 발명의 목적상 "조합물"은 상기 질환의 예방 및/또는 치료에 사용되는 한 모든 성분들을 포함하는 투여 형태 (소위, 고정된 조합물(fixed combination)) 및 서로 별개의 성분들을 포함하는 조합 팩뿐만 아니라, 동시에 또는 순차적으로 투여되는 성분들을 의미한다. 2종 이상의 활성 성분을 함께 조합하는 것이 또한 가능하며, 따라서, 이러한 맥락에서 조합물은 각각의 경우, 이중 또는 다중이다.
본 발명의 조합물의 적합한 옥사졸리디논은 예를 들어, 하기 화학식 I의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물을 포함한다:
상기 식에서,
R1은 1회 이상 임의로 치환될 수 있는 임의로 벤조-융합된 티오펜 (티에닐)이고;
R2는 임의의 유기 라디칼이고;
R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 동일하거나 상이하며, 수소 또는 (C1-C6)-알킬이다.
이와 관련하여,
R1이 할로겐; 시아노; 니트로; 아미노; 아미노메틸; 할로겐에 의해 1회 이상 임의로 치환될 수 있는 (C1-C8)-알킬; (C3-C7)-시클로알킬; (C1-C8)-알콕시; 이미다졸리닐; -C(=NH)NH2; 카르바모일; 및 모노- 및 디-(C1-C4)-알킬아미노카르보닐의 군으로부터의 라디칼에 의해 1회 이상 임의로 치환될 수 있는 임의로 벤조-융합된 티오펜 (티에닐)이고,
R2가 하기 기들 중 하나이고:
여기서,
라디칼 "A"가 (C6-C14)-아릴, 바람직하게는 (C6-C10)-아릴, 특히 페닐 또는 나프틸, 매우 특히 바람직하게는 페닐이고;
라디칼 "B"가, S, N, NO (N-옥시드) 및 O로부터의 3개 이하의 헤테로원자 및/또는 헤테로쇄 원, 특히, 2개 이하의 헤테로원자 및/또는 헤테로쇄 원을 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클이고;
라디칼 "D"가, S, SO, SO2, N, NO (N-옥시드) 및 O로부터의 3개 이하의 헤테로원자 및/또는 헤테로쇄 원을 포함하는 포화 또는 부분적으로 불포화된 모노- 또는 비시클릭, 임의로는 벤조-융합된 4- 내지 9-원 헤테로사이클이고;
라디칼 "M"이 -NH-, -CH2-, -CH2CH2-, -O-, -NH-CH2-, -CH2-NH-, -OCH2-, -CH2O-, -CONH-, -NHCO-, -COO-, -OOC-, -S-, -SO2- 또는 공유 결합이고;
상기 정의된 기 "A", "B" 및 "D"가 각각의 경우에, 할로겐; 트리플루오로메틸; 옥소; 시아노; 니트로; 카르바모일; 피리딜; (C1-C6)-알카노일; (C3-C7)-시클로 알카노일; (C6-C14)-아릴카르보닐; (C5-C10)-헤테로아릴카르보닐; (C1-C6)-알카노일옥시메틸옥시; (C1-C4)-히드록시알킬카르보닐; -COOR27; -SO2R27; -C(NR27R28)=NR29; -CONR28R29; -SO2NR28R29; -OR30; -NR30R31; (C1-C6)-알킬 및 (C3-C7)-시클로알킬의 군으로부터의 라디칼에 의해 1회 이상 임의로 치환될 수 있고,
여기서, (C1-C6)-알킬 및 (C3-C7)-시클로알킬은 또한 시아노; -OR27; -NR28R29; -CO(NH)v(NR27R28) 및 -C(NR27R28)=NR29의 군으로부터의 라디칼에 의해 임의로 치환될 수 있고, 여기서, v는 0 또는 1이고,
R27, R28 및 R29는 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로 수소, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-시클로알킬, (C1-C4)-알카노일, 카르바모일, 트리플루오로메틸, 페닐 또는 피리딜이고/거나,
R27과 R28, 또는 R27과 R29는 이들이 결합된 질소 원자와 함께, N, O 및 S의 군으로부터의 3개 이하, 바람직하게는 2개 이하의 동일 또는 상이한 헤테로원자를 갖는 포화 또는 부분적으로 불포화된 5- 내지 7-원 헤테로사이클을 형성하고,
R30 및 R31은 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로 수소, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-시클로알킬, (C1-C4)-알킬술포닐, (C1-C4)-히드록시알킬, (C1-C4)-아미노알 킬, 디-(C1-C4)-알킬아미노-(C1-C4)-알킬, -CH2C(NR27R28)=NR29 또는 -COR33이고, 여기서, R33은 (C1-C6)-알콕시, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시카르보닐-(C1-C4)-알킬, (C1-C4)-아미노알킬, (C1-C4)-알콕시카르보닐, (C1-C4)-알카노일-(C1-C4)-알킬, (C3-C7)-시클로알킬, (C2-C6)-알케닐, (C1-C8)-알킬 (페닐 또는 아세틸에 의해 임의로 치환될 수 있음), (C6-C14)-아릴, (C5-C10)-헤테로아릴, 트리플루오로메틸, 테트라히드로푸라닐 또는 부티로락톤이고,
R3, R4, R5, R6, R7 및 R8이 동일하거나 상이하며, 수소 또는 (C1-C6)-알킬인 화학식 I의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물이 바람직하다.
또한, 이와 관련하여,
R1이 할로겐, 바람직하게는 염소 또는 불소; 아미노; 아미노메틸; 또는 할로겐, 바람직하게는 불소에 의해 1회 이상 임의로 치환될 수 있는 (C1-C8)-알킬, 바람직하게는 메틸에 의해 1회 이상 임의로 치환될 수 있는 티오펜 (티에닐), 특히 2-티오펜이고,
R2가 하기 기들 중 하나이고:
여기서,
라디칼 "A"가 (C6-C14)-아릴, 바람직하게는 (C6-C10)-아릴, 특히 페닐 또는 나프틸, 매우 특히 바람직하게는 페닐이고;
라디칼 "B"가, S, N, NO (N-옥시드) 및 O로부터의 3개 이하의 헤테로원자 및/또는 헤테로쇄 원, 특히, 2개 이하의 헤테로원자 및/또는 헤테로쇄 원을 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클이고;
라디칼 "D"가, S, SO, SO2, N, NO (N-옥시드) 및 O로부터의 3개 이하의 헤테로원자 및/또는 헤테로쇄 원을 포함하는 포화 또는 부분적으로 불포화된 4- 내지 7-원 헤테로사이클이고;
라디칼 "M"이 -NH-, -CH2-, -CH2CH2-, -O-, -NH-CH2-, -CH2-NH-, -OCH2-, -CH2O-, -CONH-, -NHCO-, -COO-, -OOC-, -S- 또는 공유 결합이고;
상기 정의된 기 "A", "B" 및 "D"가 각각의 경우에, 할로겐; 트리플루오로메틸; 옥소; 시아노; 니트로; 카르바모일; 피리딜; (C1-C6)-알카노일; (C3-C7)-시클로 알카노일; (C6-C14)-아릴카르보닐; (C5-C10)-헤테로아릴카르보닐; (C1-C6)-알카노일옥시메틸옥시; -COOR27; -SO2R27; -C(NR27R28)=NR29; -CONR28R29; -SO2NR28R29; -OR30; -NR30R31; (C1-C6)-알킬 및 (C3-C7)-시클로알킬의 군으로부터의 라디칼에 의해 1회 이상 임의로 치환될 수 있고,
여기서, (C1-C6)-알킬 및 (C3-C7)-시클로알킬은 또한 시아노; -OR27; -NR28R29; -CO(NH)v(NR27R28) 및 -C(NR27R28)=NR29의 군으로부터의 라디칼에 의해 임의로 치환될 수 있고, 여기서, v는 0 또는 1이고,
R27, R28 및 R29는 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로 수소, (C1-C4)-알킬 또는 (C3-C7)-시클로알킬이고/거나,
R27과 R28, 또는 R27과 R29는 이들이 결합된 질소 원자와 함께, N, O 및 S의 군으로부터의 3개 이하, 바람직하게는 2개 이하의 동일 또는 상이한 헤테로원자를 갖는 포화 또는 부분적으로 불포화된 5- 내지 7-원 헤테로사이클을 형성하고,
R30 및 R31은 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로 수소, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-시클로알킬, (C1-C4)-알킬술포닐, (C1-C4)-히드록시알킬, (C1-C4)-아미노알 킬, 디-(C1-C4)-알킬아미노-(C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알카노일, (C6-C14)-아릴카르보닐, (C5-C10)-헤테로아릴카르보닐, (C1-C4)-알킬아미노카르보닐 또는 -CH2C(NR27R28)=NR29이고,
R3, R4, R5, R6, R7 및 R8이 동일하거나 상이하며, 수소 또는 (C1-C6)-알킬인 화학식 I의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물이 바람직하다.
이와 관련하여,
R1이 할로겐, 바람직하게는 염소 또는 불소; 또는 할로겐, 바람직하게는 불소에 의해 1회 이상 임의로 치환될 수 있는 (C1-C8)-알킬, 바람직하게는 메틸에 의해 1회 이상 임의로 치환될 수 있는 티오펜 (티에닐), 특히 2-티오펜이고,
R2가 하기 기들 중 하나이고:
여기서,
라디칼 "A"가 페닐 또는 나프틸, 특히 페닐이고;
라디칼 "B"가, S, N, NO (N-옥시드) 및 O로부터의 2개 이하의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클이고;
라디칼 "D"가, S, SO, SO2, N, NO (N-옥시드) 및 O로부터의 2개 이하의 헤테로원자 및/또는 헤테로쇄 원을 포함하는 포화 또는 부분적으로 불포화된 5- 또는 6-원 헤테로사이클이고;
라디칼 "M"이 -NH-, -O-, -NH-CH2-, -CH2-NH-, -OCH2-, -CH2O-, -CONH-, -NHCO- 또는 공유 결합이고;
상기 정의된 기 "A", "B" 및 "D"가 각각의 경우에, 할로겐; 트리플루오로메틸; 옥소; 시아노; 피리딜; (C1-C3)-알카노일; (C6-C10)-아릴카르보닐; (C5-C6)-헤테로아릴카르보닐; (C1-C3)-알카노일옥시메틸옥시; -C(NR27R28)=NR29; -CONR28R29; -SO2NR28R29; -OH; -NR30R31; (C1-C4)-알킬; 및 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 시클로헥실의 군으로부터의 라디칼에 의해 1회 이상 임의로 치환될 수 있고,
여기서, (C1-C4)-알킬, 및 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 시클로헥실은 또한 시아노; -OH; -OCH3; -NR28R29; -CO(NH)v(NR27R28) 및 -C(NR27R28)=NR29의 군으로부터의 라디칼에 의해 임의로 치환될 수 있고, 여기서, v는 0 또는 1, 바람직하게는 0이고,
R27, R28 및 R29는 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로 수소, (C1-C4)-알킬, 또는 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이고/거나,
R27과 R28, 또는 R27과 R29는 이들이 결합된 질소 원자와 함께, N, O 및 S의 군으로부터의 2개 이하의 동일 또는 상이한 헤테로원자를 갖는 포화 또는 부분적으로 불포화된 5- 내지 7-원 헤테로사이클을 형성하고,
R30 및 R31은 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로 수소, (C1-C4)-알킬, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, (C1-C4)-알킬술포닐, (C1-C4)-히드록시알킬, (C1-C4)-아미노알킬, 디-(C1-C4)-알킬아미노-(C1-C4)-알킬, (C1-C3)-알카노일 또는 페닐카르보닐이고,
R3, R4, R5, R6, R7 및 R8이 동일하거나 상이하며, 수소 또는 (C1-C6)-알킬인 화학식 I의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물이 특히 바람직하다.
이와 관련하여,
R1이 염소, 브롬, 메틸 또는 트리플루오로메틸의 군으로부터의 라디칼에 의해 5-위치에서 임의로 치환될 수 있는 2-티오펜이고,
R2가 하기 기들 중 하나이고:
여기서,
라디칼 "A"가 페닐 또는 나프틸, 특히 페닐이고;
라디칼 "B"가, S, N, NO (N-옥시드) 및 O로부터의 2개 이하의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클이고;
라디칼 "D"가, 질소 원자, 및 임의로 S, SO, SO2 및 O로부터의 추가의 헤테로원자 및/또는 헤테로쇄 원을 포함하거나; 또는 S, SO, SO2 및 O로부터의 2개 이하의 헤테로원자 및/또는 헤테로쇄 원을 포함하는 포화 또는 부분적으로 불포화된 5- 또는 6-원 헤테로사이클이고;
라디칼 "M"이 -NH-, -O-, -NH-CH2-, -CH2-NH-, -OCH2-, -CH2O-, -CONH-, -NHCO- 또는 공유 결합이고;
상기 정의된 기 "A", "B" 및 "D"가 각각의 경우에, 할로겐; 트리플루오로메틸; 옥소; 시아노; 피리딜; (C1-C3)-알카노일; (C6-C10)-아릴카르보닐; (C5-C6)-헤테 로아릴카르보닐; (C1-C3)-알카노일옥시메틸옥시; -CONR28R29; -SO2NR28R29; -OH; -NR30R31; (C1-C4)-알킬; 및 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 시클로헥실의 군으로부터의 라디칼에 의해 1회 이상 임의로 치환될 수 있고,
여기서, (C1-C4)-알킬, 및 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 시클로헥실은 또한 시아노; -OH; -OCH3; -NR28R29; -CO(NH)v(NR27R28) 및 -C(NR27R28)=NR29의 군으로부터의 라디칼에 의해 임의로 치환될 수 있고, 여기서, v는 0 또는 1, 바람직하게는 0이고,
R27, R28 및 R29는 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로 수소, (C1-C4)-알킬, 또는 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이고/거나,
R27과 R28, 또는 R27과 R29는 이들이 결합된 질소 원자와 함께, N, O 및 S의 군으로부터의 2개 이하의 동일 또는 상이한 헤테로원자를 갖는 포화 또는 부분적으로 불포화된 5- 내지 7-원 헤테로사이클을 형성하고,
R30 및 R31은 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로 수소, (C1-C4)-알킬, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, (C1-C4)-알킬술포닐, (C1-C4)-히드록시알킬, (C1-C4)-아미노알킬, 디-(C1-C4)-알킬아미노-(C1-C4)-알킬, (C1-C3)-알카노일 또는 페 닐카르보닐이고,
R3, R4, R5, R6, R7 및 R8이 동일하거나 상이하며, 수소 또는 (C1-C4)-알킬인 화학식 I의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물이 특히 바람직하다.
이와 관련하여,
R1이 염소, 브롬, 메틸 또는 트리플루오로메틸의 군으로부터의 라디칼에 의해 5-위치에서 치환된 2-티오펜이고,
R2가 D-A-이고,
여기서,
라디칼 "A"가 페닐렌이고;
라디칼 "D"가, 질소 원자를 통해 "A"에 결합되고, 결합 질소 원자에 바로 인접하여 카르보닐기가 있으며, 고리 탄소 원이 S, N 및 O로부터의 헤테로원자에 의해 대체될 수 있는 포화된 5- 또는 6-원 헤테로사이클이고;
상기 정의된 기 "A"가, 옥사졸리디논에의 결합에 대해 메타 위치에서 불소, 염소, 니트로, 아미노, 트리플루오로메틸, 메틸 또는 시아노의 군으로부터의 라디칼에 의해 1회 또는 2회 임의로 치환될 수 있고,
R3, R4, R5, R6, R7 및 R8이 수소인 화학식 I의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물이 매우 특히 바람직하다.
또한, 이와 관련하여, 하기 화학식을 갖는 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물이 매우 특히 바람직하다:
현재까지, 옥사졸리디논은 본질적으로 항생제로서만 기재되어 있고, 몇몇 경우에 MAO 억제제 및 피브리노겐 길항제로서도 기재되어 있으며 (문헌 [Riedl, B., Endermann, R., Exp. Opin. Ther. Patents 1999, 9(5), 625] 검토), 작은 5-[아실아미노메틸]기 (바람직하게는, 5-[아세틸아미노메틸])가 항균 효과에 필수적인 것으로 밝혀졌다.
일치환 또는 다치환된 페닐 라디칼이 옥사졸리디논 고리의 N 원자에 결합될 수 있고, 옥사졸리디논 고리의 5-위치에 비치환된 N-메틸-2-티오펜카르복스아미드 잔기를 가질 수 있는 치환된 아릴- 및 헤테로아릴페닐옥사졸리디논, 및 항균 활성을 보유한 물질로서의 이의 용도는 미국 특허 US 5 929 248, US 5 801 246, US 5 756 732, US 5 654 435, US 5 654 428 및 US 5 565 571에 개시되어 있다.
또한, 벤즈아미딘-함유 옥사졸리디논은 인자 Xa 억제제 또는 피브리노겐 길항제의 합성에서 합성 중간체로서 공지되어 있다 (WO 99/31092, EP 623615).
화학식 I에 포함되는 화합물 및 이하 언급되는 화합물이 이미 염, 용매화물 및 염의 용매화물이 아닌 한, 본 발명의 화합물 A)는 화학식 I의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물; 화학식 I에 포함되는 화합물 및 이하 언급되는 화 학식의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물; 및 화학식 I에 포함되는 화합물 및 이하 예시적 실시양태로서 언급되는 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물이다.
본 발명의 화합물 A) 및 B)는 이들의 구조에 따라, 입체이성질체 형태 (거울상이성질체, 부분입체이성질체)로 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명은 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 및 이의 각각의 혼합물을 포함한다. 입체이성질체적으로 순수한 성분은 이러한 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 혼합물로부터 공지된 방식으로 단리될 수 있다.
본 발명의 화합물이 호변이성질체 형태로 존재할 수 있는 경우, 본 발명은 모든 호변이성질체 형태를 포함한다.
본 발명의 목적상 바람직한 염은 본 발명의 화합물의 생리적으로 허용되는 염이다. 그 자체가 제약 용도에 부적합한 염이 또한 포함되며, 이는 예를 들어, 본 발명의 화합물을 단리 또는 정제하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물의 생리적으로 허용되는 염은 무기산, 카르복실산 및 술폰산의 산 부가염, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 나프탈렌디술폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 락트산, 타르타르산, 말산, 시트르산, 푸마르산, 말레산 및 벤조산의 염을 포함한다.
본 발명의 화합물의 생리적으로 허용되는 염은 또한, 통상적인 염기의 염, 예컨대 예로써 및 바람직하게는, 알칼리 금속 염 (예를 들어, 나트륨 및 칼륨 염), 알칼리 토금속 염 (예를 들어, 칼슘 및 마그네슘 염), 및 암모니아 또는 1 내지 16개의 C 원자를 갖는 유기 아민, 예컨대 예로써 및 바람직하게는, 에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민, 디메틸아미노에탄올, 프로카인, 디벤질아민, N-메틸모르폴린, 아르기닌, 리신, 에틸렌디아민 및 N-메틸피페리딘으로부터 유도된 암모늄 염을 포함한다.
본 발명의 목적상 용매화물은 용매 분자와의 배위에 의해 고체 또는 액체 상태로의 착물을 형성하는 본 발명의 화합물의 형태를 지칭한다. 수화물은 배위가 물과 함께 일어나는 용매화물의 특정 형태이다. 본 발명의 목적상 바람직한 용매화물은 수화물이다.
본 발명은 추가로, 본 발명의 화합물 A) 및 B)의 전구약물을 포함한다. 용어 "전구약물"은 그 자체가 생물학적으로 활성일 수 있거나, 또는 비활성이지만 신체에서의 체류 시간 동안 (예를 들어, 대사 또는 가수분해에 의해) 본 발명의 화합물로 전환될 수 있는 화합물을 포함한다.
본 발명의 목적상, 치환체는 달리 제시되지 않는다면 하기 의미를 갖는다:
할로겐은 불소, 염소, 브롬 및 요오드이다. 바람직하게는, 염소 또는 불소이다.
( C 1 - C 8 )- 알킬은 탄소 원자가 1 내지 8개인 직쇄 또는 분지형 알킬 라디칼이다. 언급될 수 있는 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸 및 n-헥실이다. 예를 들어, (C1-C6)-알킬 및 (C1-C4)-알킬과 같이 더 적은 수의 탄소 원자를 갖는 상응하는 알킬기는 이 정의로부터 유사하게 유도된다. 통상적으로는, (C1-C4)-알킬이 바람직한 것이 사실이다.
예를 들어, 알킬술포닐, 히드록시알킬, 히드록시알킬카르보닐, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐알킬, 알카노일알킬, 아미노알킬 또는 알킬아미노알킬의 경우에서와 같은 다른 더 많은 복합 치환체들 중의 상응하는 성분의 의미도 상기 정의로부터 유도된다.
( C 3 - C 7 )- 시클로알킬은 탄소 원자가 3 내지 7개인 시클릭 알킬 라디칼이다. 언급될 수 있는 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸이다. 예를 들어, (C3-C5)-시클로알킬과 같이 더 적은 수의 탄소 원자를 갖는 상응하는 시클로알킬기는 이 정의로부터 유사하게 유도된다. 바람직하게는, 시클로프로필, 시클로펜틸 및 시클로헥실이다.
예를 들어, 시클로알카노일과 같은 다른 더 많은 복합 치환체들 중의 상응하는 성분의 의미도 상기 정의로부터 유도된다.
( C 2 - C 6 )- 알케닐은 탄소 원자가 2 내지 6개인 직쇄 또는 분지형 알케닐 라디칼이다. 바람직하게는, 탄소 원자가 2 내지 4개인 직쇄 또는 분지형 알케닐 라디칼이다. 언급될 수 있는 예는 비닐, 알릴, 이소프로페닐 및 n-부트-2-엔-1-일이다.
( C 1 - C 8 )-알콕시는 탄소 원자가 1 내지 8개인 직쇄 또는 분지형 알콕시 라디칼이다. 언급될 수 있는 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, tert-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시, n-헵톡시 및 n-옥톡시이다. 예를 들어, (C1-C6)-알콕시 및 (C1-C4)-알콕시와 같이 더 적은 수의 탄소 원자를 갖는 상응하는 알콕시기는 이 정의로부터 유사하게 유도된다. 통상적으로는, (C1-C4)-알콕시가 바람직한 것이 사실이다.
예를 들어, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐알킬 및 알콕시카르보닐과 같은 다른 더 많은 복합 치환체들 중의 상응하는 성분의 의미도 상기 정의로부터 유도된다.
모노- 또는 디-( C 1 - C 4 )- 알킬아미노카르보닐은 탄소 원자가 1 내지 4개인 각각 1개의 직쇄 또는 분지형 알킬 치환체, 또는 2개의 동일 또는 상이한 직쇄 또는 분지형 알킬 치환체를 갖는, 카르보닐기를 통해 결합된 아미노기이다. 언급될 수 있는 예는 메틸아미노, 에틸아미노, n-프로필아미노, 이소프로필아미노, t-부틸아미노, N,N-디메틸아미노, N,N-디에틸아미노, N-에틸-N-메틸아미노, N-메틸-N-n-프로필아미노, N-이소프로필-N-n-프로필아미노 및 N-t-부틸-N-메틸아미노이다.
( C 1 - C 6 )- 알카노일은 1-위치에 이중 결합된 산소 원자가 있고 1-위치를 통해 결합된, 탄소 원자가 1 내지 6개인 직쇄 또는 분지형 알킬 라디칼이다. 언급될 수 있는 예는 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, n-부티릴, i-부티릴, 피발로일, n-헥사노일이다. 예를 들어, (C1-C5)-알카노일, (C1-C4)-알카노일 및 (C1-C3)-알카노일과 같 이 더 적은 수의 탄소 원자를 갖는 상응하는 알카노일기는 이 정의로부터 유사하게 유도된다. 통상적으로는, (C1-C3)-알카노일이 바람직한 것이 사실이다.
예를 들어, 시클로알카노일 및 알카노일알킬과 같은 다른 더 많은 복합 치환체들 중의 상응하는 성분의 의미도 상기 정의로부터 유도된다.
( C 3 - C 7 )- 시클로알카노일은 탄소 원자가 3 내지 7개이고 카르보닐기를 통해 결합된 상기 정의된 바와 같은 시클로알킬 라디칼이다.
( C 1 - C 6 )- 알카노일옥시메틸옥시는 탄소 원자가 1 내지 6개인 직쇄 또는 분지형 알카노일옥시메틸옥시 라디칼이다. 언급될 수 있는 예는 아세톡시메틸옥시, 프로피오녹시메틸옥시, n-부티록시메틸옥시, i-부티록시메틸옥시, 피발로일옥시메틸옥시, n-헥사노일옥시메틸옥시이다. 예를 들어, (C1-C3)-알카노일옥시메틸옥시와 같이 더 적은 수의 탄소 원자를 갖는 상응하는 알카노일옥시메틸옥시기는 이 정의로부터 유사하게 유도된다. 통상적으로는, (C1-C3)-알카노일옥시메틸옥시가 바람직한 것이 사실이다.
( C 6 - C 14 )- 아릴은 탄소 원자가 6 내지 14개인 방향족 라디칼이다. 언급될 수 있는 예는 페닐, 나프틸, 페난트레닐 및 안트라세닐이다. 예를 들어, (C6-C10)-아릴과 같이 더 적은 수의 탄소 원자를 갖는 상응하는 아릴기는 이 정의로부터 유사하게 유도된다. 통상적으로는, (C6-C10)-아릴이 바람직한 것이 사실이다.
예를 들어, 아릴카르보닐과 같은 다른 더 많은 복합 치환체들 중의 상응하는 성분의 의미도 상기 정의로부터 유도된다.
S, O, N 및/또는 NO (N- 옥시드 )로부터의 3개 이하의 헤테로원자 및/또는 헤테 로쇄 원을 포함하는 ( C 5 - C 10 )- 헤테로아릴 또는 5- 내지 10-원 방향족 헤테로사이클은 헤테로방향족계의 고리 탄소 원자를 통해, 임의로는 헤테로방향족계의 고리 질소 원자를 통해서도 결합된 모노- 또는 비시클릭 헤테로방향족계이다. 언급될 수 있는 예는 피리딜, 피리딜 N-옥시드, 피리미딜, 피리다지닐, 피라지닐, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴 또는 이속사졸릴, 인돌리지닐, 인돌릴, 벤조[b]티에닐, 벤조[b]푸릴, 인다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 나프티리디닐, 퀴나졸리닐이다. 예를 들어, 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클과 같이 더 작은 크기의 고리를 갖는 상응하는 헤테로사이클은 이 정의로부터 유사하게 유도된다. 통상적으로는, 피리딜, 피리딜 N-옥시드, 피리미딜, 피리다지닐, 푸릴 및 티에닐과 같은 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클이 바람직한 것이 사실이다.
예를 들어, ( C 5 - C 10 )- 헤테로아릴카르보닐과 같은 다른 더 많은 복합 치환체들 중의 상응하는 성분의 의미도 상기 정의로부터 유도된다.
S, SO , SO 2 , N, NO (N- 옥시드 ) 및/또는 O로부터의 3개 이하의 헤테로원자 및/또는 헤테로쇄 원을 포함하는 3- 내지 9-원 포화 또는 부분적으로 불포화된 모노- 또는 비시클릭 , 임의로는 벤조 -융합된 헤테로사이클은 하나 이상의 이중 결합을 포함할 수 있고, 모노- 또는 비시클릭일 수 있으며, 벤젠 고리가 2개의 인접한 고리 탄소 원자에 융합될 수 있고, 고리 탄소 원자 또는 고리 질소 원자를 통해 결합된 헤테로사이클이다. 언급될 수 있는 예는 테트라히드로푸릴, 피롤리디닐, 피롤리닐, 피페리디닐, 1,2-디히드로피리디닐, 1,4-디히드로피리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 모르폴리닐 N-옥시드, 티오모르폴리닐, 아제피닐, 1,4-디아제피닐 및 시클로헥실이다. 바람직하게는, 피페리디닐, 모르폴리닐 및 피롤리디닐이다.
예를 들어, 5- 내지 7-원 시클릭계와 같은 더 작은 크기의 고리를 갖는 상응하는 시클릭계는 상기 정의로부터 유사하게 유도된다.
화학식 I의 화합물은 방법 [A] 또는 방법 [B]로 제조할 수 있다:
[A] 하기 화학식 II의 화합물을 불활성 용매 중에서, 적절한 경우, 활성화제 또는 커플링제 및/또는 염기의 존재 하에서, 하기 화학식 III의 카르복실산 또는 상응하는 카르보닐 할라이드, 바람직하게는 카르보닐 클로라이드와 반응시키거나 또는 상기 정의된 화학식 III의 카르복실산의 상응하는 대칭의 또는 혼합된 카르복실산 무수물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 방법:
<화학식 I>
(식 중, 라디칼 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 상기 제시된 의미를 가짐)
(식 중, 라디칼 R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 상기 제시된 의미를 가짐)
(식 중, 라디칼 R1은 상기 제시된 의미를 가짐),
[B] 하기 화학식 IV의 화합물을 불활성 용매 중에서 적합한 선택적 산화제를 이용하여 하기 화학식 V의 상응하는 에폭시드로 전환시키고, 불활성 용매 중에서, 적절한 경우, 촉매의 존재 하에서 하기 화학식 VI의 아민과 반응시켜 먼저 하기 화학식 VII의 화합물을 제조한 다음, 불활성 용매 중에서, 포스겐 또는 예를 들어 카르보닐디이미다졸 (CDI)과 같은 포스겐 등가물의 존재 하에서, 하기 화학식 I의 화합물로 고리화시키는 방법:
<화학식 I>
(식 중, 라디칼 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 상기 제시된 의미를 가짐)
(식 중, 라디칼 R1, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 상기 제시된 의미를 가짐)
(식 중, 라디칼 R1, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 상기 제시된 의미를 가짐)
(식 중, 라디칼 R2는 상기 제시된 의미를 가짐)
(식 중, 라디칼 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 상기 제시된 의미를 가짐),
여기서, R2가, N 및 S의 군으로부터의 하나 이상의 동일 또는 상이한 헤테로원자를 갖는 3- 내지 7-원 포화 또는 부분적으로 불포화된 시클릭 탄화수소 라디칼을 가지는 경우, 방법 [A] 및 방법 [B] 둘 다에서, 선택적 산화제를 이용하여 상응하는 술폰, 술폭시드 또는 N-옥시드로 산화시켜 수행할 수 있고/거나,
이러한 방식으로 제조된 화합물이 분자 내에 시아노기를 갖는 경우, 방법 [A] 및 방법 [B] 둘 다에서, 통상적 방법으로 상기 시아노기를 아미딘화시켜 수행할 수 있고/거나,
이러한 방식으로 제조된 화합물이 분자 내에 BOC 아미노 보호기를 갖는 경우, 방법 [A] 및 방법 [B] 둘 다에서, 통상적 방법으로 상기 BOC 아미노 보호기를 제거하여 수행할 수 있고/거나,
이러한 방식으로 제조된 화합물이 분자 내에 아닐린 또는 벤질아민 잔기를 갖는 경우, 방법 [A] 및 방법 [B] 둘 다에서, 상기 아미노기를 카르복실산, 카르복실산 무수물, 카르보닐 클로라이드, 이소시아네이트, 술포닐 클로라이드 또는 알킬 할라이드와 같은 다양한 시약과 반응시켜 상응하는 유도체를 수득하여 수행할 수 있고/거나,
이러한 방식으로 제조된 화합물이 분자 내에 페닐 고리를 갖는 경우, 방법 [A] 및 방법 [B] 둘 다에서, 클로로술폰산과 반응시킨 다음 아민과 반응시켜 상응하는 술폰아미드를 수득하여 수행할 수 있다.
상기 방법은 예로써 하기 반응식에 의해 예시될 수 있다:
적절한 경우 수행되는 상기 기재된 산화 단계는 예로써 하기 반응식에 의해 예시될 수 있다:
상기 기재된 방법에 적합한 용매는 상기의 경우, 반응 조건 하에서 불활성인 유기 용매이다. 이러한 용매로는 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 테트라클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 트리클로로에탄, 테트라클로로에탄, 1,2-디클로로에틸렌 또는 트리클로로에틸렌과 같은 할로탄화수소, 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 글리콜 디메틸 에테르 또는 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르와 같은 에테르, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올 또는 tert-부탄올과 같은 알코올, 벤젠, 크실렌, 톨루엔, 헥산 또는 시클로헥산과 같은 탄화수소, 디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 아세토니트릴, 피리딘, 헥사메틸포스포릭 트리아미드 또는 물이 있다.
상기 언급된 용매로 구성된 용매 혼합물을 사용하는 것이 또한 가능하다.
상기 기재된 방법에 적합한 활성화제 또는 커플링제는 상기의 경우, 상기 목적상 통상적으로 사용되는 시약, 예를 들어, N'-(3-디메틸아미노프로필)-N-에틸카르보디이미드·HCl, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, 1-히드록시-1H-벤조트리아졸·H2O 등이다.
적합한 염기는 보통 무기 또는 유기 염기이다. 그러한 적합한 염기로는 바 람직하게는, 알칼리 금속 수산화물 (예컨대, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨), 또는 알칼리 금속 탄산염 (예컨대, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨), 또는 나트륨 또는 칼륨 메탄올레이트, 또는 나트륨 또는 칼륨 에탄올레이트 또는 칼륨 tert-부톡시드, 또는 아미드 (예컨대, 소드아미드, 리튬 비스-(트리메틸실릴)아미드 또는 리튬 디이소프로필아미드), 또는 아민 (예컨대, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디이소프로필아민, 4-N,N-디메틸아미노피리딘 또는 피리딘)이 있다.
이 경우, 염기는 화학식 II의 화합물 1 몰을 기준으로 1 내지 5 몰, 바람직하게는 1 내지 2 몰의 양으로 사용될 수 있다.
반응은 통상적으로 -78℃ 내지 환류 온도, 바람직하게는 0℃ 내지 환류 온도의 온도에서 일어난다.
반응은 대기압, 승압 또는 감압 하에서 (예를 들어, 0.5 내지 5 bar에서), 통상적으로는 대기압 하에서 수행할 수 있다.
에폭시드의 제조, 및 임의로 수행되는 술폰, 술폭시드 또는 N-옥시드로의 산화 모두에 적합한 선택적 산화제는 예를 들어, m-클로로퍼벤조산 (MCPBA), 나트륨 메타퍼요오데이트, N-메틸모르폴린 N-옥시드 (NMO), 모노퍼옥시프탈산 또는 오스뮴 테트록시드이다.
에폭시드를 제조하는데 사용되는 조건은 그러한 제조에 통상적인 조건이다.
적절한 경우 수행되는 술폰, 술폭시드 또는 N-옥시드로의 산화 방법에 대한 상세 조건에 대해서는 문헌 [M. R. Barbachyn et al., J. Med. Chem. 1996, 39, 680] 및 WO 97/10223을 참조로 할 수 있다.
실험 부분에 상세화된 실시예 14 내지 16을 또한 참조한다.
적절한 경우 수행되는 아미딘화는 통상의 조건 하에서 일어난다. 추가의 상세사항에 대해서는, 실시예 31 내지 35 및 140 내지 147을 참조로 할 수 있다.
화학식 II, III, IV 및 VI의 화합물은 그 자체로 당업자에게 공지되어 있거나, 또는 통상적인 방법으로 제조할 수 있다. 옥사졸리디논, 특히 5-(아미노메틸)-2-옥소옥사졸리딘에 대해서는 WO 98/01446; WO 93/23384; WO 97/03072; 문헌 [J. A. Tucker et al., J. Med. Chem. 1998, 41, 3727]; 문헌 [S. J. Brickner et al., J. Med. Chem. 1996, 39, 673]; 문헌 [W. A. Gregory et al., J. Med. Chem. 1989, 32, 1673]을 참조할 필요가 있다.
본 발명의 조합물에 유용한 화학식 I의 바람직한 화합물 A)는 실시예 44의 화합물인 5-클로로-N-({(5S)-2-옥소-3-[4-(3-옥소-4-모르폴리닐)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-2-티오펜카르복스아미드이다.
본 발명의 조합물은 특히, 심장병으로 인한 혈전색전증의 예방 또는 치료, 및 부정맥의 예방, 저하 또는 종료에 적합하다.
본 발명의 조합물에 포함되는 적합한 항부정맥제는 예를 들어, I, II, III 및 IV군 항부정맥제이다. I군 효능을 갖는 항부정맥제의 적합한 조합 활성 성분으로 언급될 수 있는 예는 프로파페논이다. II군 효능을 갖는 항부정맥제의 적합한 조합 활성 성분으로 언급될 수 있는 예는 β-아드레날린 수용체 길항제, 예컨대 아테놀롤, 티몰롤, 메토프롤롤, 아세부톨롤, 프로프라놀롤, 옥스프레놀롤, 부프라놀롤, 카르테올롤, 셀리프롤롤, 메핀돌롤, 나돌롤, 펜부톨롤, 핀돌롤이다. III군 효 능을 갖는 항부정맥제의 적합한 조합 활성 성분으로 언급될 수 있는 예는 소탈롤, 아미오다론, 도페텔리드, 아지밀리드, 이부탈리드이다. IV군 효능을 갖는 항부정맥제의 적합한 조합 활성 성분으로 언급될 수 있는 예는 칼슘 통로 차단제, 예컨대 베라파밀, 갈로파밀, 딜티아젬이다.
항부정맥 활성을 보유하지만 상기 분류에 부합하지는 않는 물질, 특히 아데노신 A1 효능제, 예를 들어 아데노신 유사 A1 효능제, 예컨대 테카데노손 및 셀로데노손이 조합 활성 성분 B)로서 또한 적합하다 (문헌 [Trial to Evaluate the Management of Paroxysmal Supraventricular Tachycardia During an Electrophysiology Study With Tecadenoson, K. A. Ellenbogen et al. for the TEMPEST Study Group, Circulation 2005, 111, 3202-3208; L. Yan et al., Adenosine receptor agonists: from basic medicinal chemistry to clinical development, Expert Opinion on Emerging Drugs, November 2003, Vol. 8, No. 2, Pages 537-576]). 본원에 참고로 도입된 WO 02/25210, WO 02/070520, WO 02/070484, WO 02/070485, WO 02/079196, WO 02/079195, WO 03/008384 및 WO 03/053441에 기재되어 있는 경구로 사용가능한 비-아데노신 유사 물질이 특히 바람직하다. 하기 화학식의 2-아미노-6-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-4-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]-3,5-피리딘디카르보니트릴 (WO 03/053441, 실시예 6), 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물이 매우 특히 바람직하다:
각각의 조합 활성 성분 B)는 문헌에 공지되어 있으며, 일부는 시판되고 있다. 이들은 적절한 경우, 화학식 I의 옥사졸리디논처럼 치료적 유효량 미만으로 사용될 수 있다.
본 발명의 특히 바람직한 실시양태에서, 조합물은
A) 하기 화학식의 5-클로로-N-({(5S)-2-옥소-3-[4-(3-옥소-4-모르폴리닐)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-2-티오펜카르복스아미드 화합물:
B) 하기 화학식의 2-아미노-6-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-4-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]-3,5-피리딘디카르보니트릴 화합물:
통상의 모든 투여 형태가 본 발명의 조합물을 투여하는데 적합하다. 투여는 바람직하게는, 경구, 설측, 설하, 구강, 직장, 국소 또는 비경구 (즉, 장관을 피하는 경로, 즉, 정맥내, 동맥내, 심장내, 피내, 피하, 경피, 복막내 또는 근육내)로 행해진다.
본 발명은 제약상 적합한 무독성의 불활성 부형제 및/또는 담체 이외에 1종 이상의 본 발명의 조합물을 포함하는 제약 제제 또는 본 발명의 조합물로 구성된 제약 제제, 및 이러한 제제의 제조 방법을 포함한다.
본 발명의 조합물은 전체 혼합물의 약 0.1 내지 99.5 중량％, 바람직하게는 약 0.5 내지 95 중량％의 농도로 상기 언급된 제약 제제에 제공되도록 의도된다.
상기 언급된 제약 제제는 본 발명의 조합물 이외에, 추가의 활성 제약 성분을 또한 포함할 수 있다.
상기 언급된 제약 제제는 공지된 방법으로, 예를 들어 활성 성분(들)을 담체(들)과 혼합함으로써 통상적인 방식으로 제조할 수 있다.
목적하는 결과를 달성하기 위해서, 24시간마다 체중 kg 당 약 0.001 내지 100 mg, 바람직하게는 약 0.01 내지 100 mg, 특히 약 0.1 내지 10 mg의 총량으로, 적절하다면 복수개의 단일 투여량 형태로 본 발명의 조합물을 투여하는 것이 유리하다고 일반적으로 입증되었다.
그럼에도 불구하고, 적절한 경우, 특히 체중, 투여 경로의 특성, 장애의 유형 및 중증도, 약제에 대한 개개인의 거동, 제형의 특성, 및 투여 시간 또는 간격에 따라 상기 언급된 양을 벗어나는 것이 필요할 수 있다. 따라서, 일부 경우에는 상기 언급된 최소량 미만을 투여하는 것이 충분할 수 있는 반면, 다른 경우에는 언급된 상한을 초과해야만 한다. 예를 들어, 비교적 다량이 투여되는 경우, 특히 복수개의 단일 투여량 또는 연속 주입으로 하루에 걸쳐 투여하는 것이 타당할 수 있다.
따라서, 본 발명은 추가로, 장애의 예방 및/또는 치료를 위한 상기 정의된 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로, 상기 정의된 조합물 하나 이상, 및 적절한 경우, 추가의 활성 제약 성분을 포함하는 약제에 관한 것이다.
본 발명은 추가로, 상기 기재된 장애, 바람직하게는 혈전색전성 장애 및/또는 혈전색전성 합병증의 예방 및/또는 치료용 약제 제조에서의 본 발명의 조합물의 용도에 관한 것이다.
"혈전색전성 장애"는 본 발명의 맥락에서 특히, ST 분절 상승이 있는 심근경색증 (STEMI) 및 ST 분절 상승이 없는 심근경색증 (비-STEMI), 안정 협심증, 불안정 협심증, 관상동맥성형술 또는 대동맥관상동맥회로 수술과 같은 관상동맥 시술에 수반되는 재폐색 및 재협착, 말초동맥 폐쇄성 질환, 폐색전증, 심부정맥 혈전증 및 신정맥 혈전증, 일과성 허혈 발작, 및 혈전성 및 혈전색전성 뇌졸중과 같은 장애를 포함한다.
따라서, 본 발명의 조합물은 급성, 간헐성 또는 지속성 심장 부정맥, 예를 들어 심방세동을 앓는 환자 및 심율동전환술을 받은 환자, 및 또한 심장 판막 질환을 앓는 환자 또는 인공 심장 판막을 가진 환자에서 심장병으로 인한 혈전색전증, 예를 들어, 뇌경색증, 뇌졸중 및 전신 혈전색전증, 및 허혈을 예방 및 치료하는데 또한 적합하다. 본 발명의 조합물은 또한, 파종성 혈관내응고 (DIC)의 치료에 적합하다.
혈전색전성 합병증은 또한, 미세혈관병성 용혈성 빈혈, 혈액투석과 같은 체외순환 및 심장 판막 인공삽입물에 관련하여 발생한다.
하기 실시예에서의 퍼센트 데이터는 각각의 경우에 중량을 기준으로 하며, 부는 중량부이다.
A.
생리 활성의 평가
1.
화학식 I의 화합물의 생리 활성
화학식 I의 화합물은 특히, 응고 인자 Xa의 선택적 억제제로서 작용하며, 트롬빈, 플라스민 또는 트립신과 같은 다른 세린 프로테아제를 억제하지 않거나, 또는 뚜렷하게 높은 농도에서만 이를 억제한다.
응고 인자 Xa의 억제제는 인자 Xa의 억제에 대한 그의 IC50 값이 다른 세린 프로테아제, 특히 트롬빈, 플라스민 및 트립신의 억제에 대한 IC50 값보다 100 배, 바람직하게는 500 배, 특히 1000 배 더 적은 경우에 "선택적"이라고 지칭되며, 선택성에 대한 시험 방법에 관해서는 하기 기재되는 실시예 A-1) a.1) 및 a.2)의 시험 방법을 참조로 한다.
화학식 I의 화합물의 특히 유리한 생물학적 특성은 하기 방법으로 확인될 수 있다.
a) 시험 설명 (
시험관내
)
a.1) 인자
Xa
억제의 측정
인간 인자 Xa (FXa)의 효소적 활성은 FXa-특이적 발색 기질의 전환을 통해 측정하였다. 이 경우, 인자 Xa는 발색 기질로부터 p-니트로아닐린을 제거한다. 측정은 하기와 같이 마이크로티터 플레이트에서 수행하였다.
시험 기질을 DMSO 중에 다양한 농도로 용해시키고, 인간 FXa (50 mmol/l의 트리스 완충액 [C,C,C-트리스(히드록시메틸)-아미노메탄], 150 mmol/l의 NaCl, 0.1％ BSA (소 혈청 알부민) 중에 용해된 0.5 nmol/l, pH = 8.3)와 함께 25℃에서 10분 동안 인큐베이션하였다. 순수한 DMSO는 대조군으로서 작용한다. 이어서, 발색 기질 (펜타팜(Pentapharm)사로부터의 페파크롬(Pefachrome; 등록상표) FXa, 150 μmol/l)을 첨가하였다. 25℃에서 20분 동안 인큐베이션한 후, 405 nm에서 흡광을 측정하였다. 시험 물질을 함유하는 시험 혼합물의 흡광을 시험 물질이 없는 대조 군 혼합물과 비교하고, 이로부터 IC50 값을 계산하였다.
a.2) 선택성 측정
트롬빈, 트립신, 플라스민 등과 같은 다른 인간 세린 프로테아제의 시험 물질에 의한 억제를 연구함으로써, FXa의 선택적 억제를 입증하였다. 트롬빈 (75 mU/ml), 트립신 (500 mU/ml) 및 플라스민 (3.2 nmol/l)을 트리스 완충액 (100 mmol/l, 20 mmol/l의 CaCl2, pH = 8.0) 중에 용해시키고, 시험 물질 또는 용매와 함께 10분 동안 인큐베이션하여 상기 효소들의 효소적 활성을 측정하였다. 이어서, 적절한 특이적 발색 기질 (베링거 만하임(Boehringer Mannheim)사로부터의 크로모짐 트롬빈(Chromozym Thrombin; 등록상표), 베링거 만하임사로부터의 크로모짐 트립신(Chromozym Trypsin; 등록상표), 베링거 만하임사로부터의 크로모짐 플라스민(Chromozym Plasmin; 등록상표))을 첨가하여 효소적 반응을 개시하고, 20분 후에 405 nm에서 흡광을 측정하였다. 모든 측정은 37℃에서 수행하였다. 시험 물질을 함유하는 시험 혼합물의 흡광을 시험 물질이 없는 대조군 샘플과 비교하고, 이로부터 IC50 값을 계산하였다.
a.3)
항응고
효과의 측정
시험 물질의 항응고 효과를 인간 혈장에서 시험관내 측정하였다. 상기 목적을 위해, 1/9의 혼합비의 시트르산나트륨/혈액 중 0.11 몰 시트르산나트륨 용액에 인간 혈액을 수집하였다. 수집한 직후 혈액을 철저히 혼합하고, 약 2000 g으로 10분 동안 원심분리하였다. 상등액을 피펫으로 제거하였다. 시판용 시험 키트 (베 링거 만하임사로부터의 네오플라스틴(Neoplastin; 등록상표))을 이용하여 시험 물질 또는 적절한 용매의 농도를 변경시키면서 프로트롬빈 시간 (PT, 동의어: 퀵(Quick) 시험)을 측정하였다. 시험 화합물을 혈장과 함께 37℃에서 10분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 트롬보플라스틴을 첨가하여 응고를 유도하고, 응고 시작 시간을 측정하였다. 프로트롬빈 시간이 2 배가 되는 시험 물질의 농도를 실측하였다.
b)
항혈전
효과의 측정 (
생체내
)
b.1)
동정맥
단락(
shunt
) 모델 (
래트
)
체중이 200 내지 250 g인 절식 수컷 래트 (종: HSD CPB:WU)를 롬펀/케타베트(Rompun/Ketavet) 용액 (12 mg/kg / 50 mg/kg)으로 마취시켰다. 문헌 [Christopher N. Berry et al., Br. J. Pharmacol. (1994), 113, 1209-1214]에 기재된 것을 기초로 한 방법으로, 혈전의 형성을 동정맥 단락에서 유도하였다. 상기 목적을 위해, 좌 목정맥 및 우 경동맥을 노출시켰다. 10 cm 길이의 폴리에틸렌 튜브 (PE 60)를 이용하여 2개의 혈관 사이에 체외 단락을 형성하였다. 거친 나일론 실을 함유하는 추가의 3 cm 길이의 폴리에틸렌 튜브 (PE 60)로 혈전생성 표면을 제공하는 루프를 형성하도록 묶음으로써 상기 폴리에틸렌 튜브를 중앙에 단단히 고정시켰다. 체외 순환을 15분 동안 유지하였다. 이어서, 상기 단락을 제거하고, 즉시 혈전을 가진 나일론 실의 중량을 재었다. 나일론 실의 공중량(blank weight)은 실험을 개시하기 전에 측정하였다. 체외 순환을 설정하기 전에, 시험 물질을 의식이 있는 동물에게 꼬리 정맥을 통해 정맥내로 투여하거나 급식에 의해 경구로 투여 하였다. 결과를 하기 표 1에 나타냈다:
b.2) 동맥 혈전증 모델 (
래트
)
절식 수컷 래트 (종: HSD CPB:WU)를 상기 기재된 바와 같이 마취시켰다. 래트의 평균 체중은 약 200 g이었다. 좌 경동맥을 노출시켰다 (약 2 cm). 문헌 [K. Meng et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. (1977), 301, 115-119]에 기재된 것을 기초로 한 방법으로, 혈관에 기계적 손상을 가해 동맥 혈전의 형성을 유도하였다. 상기 목적을 위해, 노출된 경동맥을 혈류로부터 압입(clamp off)시키고, 금속 채널에서 2분 동안 -12℃로 냉각시켜 혈전 크기를 표준화하는 동시에 200 g의 중량으로 압착시켰다. 이어서, 혈관의 손상 구역에서부터 멀리 떨어진 경동맥 주위에 배치된 클립으로 혈류를 추가적으로 감소시켰다. 근접한 클램프를 제거하고, 상처를 폐쇄하고, 혈관의 손상 구역을 제거하기 위해 4시간 후에 상처를 재개방하였다. 상기 혈관 구역을 세로로 개방하고, 혈관의 손상 구역으로부터 혈전을 제거하였다. 혈전의 습윤 중량을 즉시 측정하였다. 실험 시작시, 시험 물질을 의식이 있는 동물에게 꼬리 정맥을 통해 정맥내로 투여하거나 급식에 의해 경구로 투여하였다.
b.3) 정맥 혈전증 모델 (
래트
)
절식 수컷 래트 (종: HSD CPB:WU)를 상기 기재된 바와 같이 마취시켰다. 래트의 평균 체중은 약 200 g이었다. 좌 목정맥을 노출시켰다 (약 2 cm). 문헌 [K. Meng et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. (1977), 301, 115-119]에 기재된 것을 기초로 한 방법으로, 혈관에 기계적 손상을 가해 정맥 혈전의 형성을 유도하였다. 상기 목적을 위해, 노출된 목정맥을 혈류로부터 압입시키고, 금속 채널에서 2분 동안 -12℃로 냉각시켜 혈전 크기를 표준화하는 동시에 200 g의 중량으로 압착시켰다. 혈류를 재개방하고, 상처를 폐쇄하였다. 4시간 후, 혈관의 손상 구역으로부터 혈전을 제거하기 위해 상처를 재개방하였다. 혈전의 습윤 중량을 즉시 측정하였다. 실험 시작시, 시험 물질을 의식이 있는 동물에게 꼬리 정맥을 통해 정맥내로 투여하거나 급식에 의해 경구로 투여하였다.
B.
제조예
출발 화합물
3-모르폴리논의 제조는 US 5 349 045에 기재되어 있다.
N-(2,3-에폭시프로필)프탈이미드의 제조는 문헌 [J. -W. Chern et al. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 8483]에 기재되어 있다.
치환된 아닐린은 예를 들어, 염기의 존재 하에서 4-플루오로니트로벤젠, 2,4-디플루오로니트로벤젠 또는 4-클로로니트로벤젠을 적절한 아민 또는 아미드와 반응시켜 수득할 수 있다. 이는 또한, Pd(OAc)2/DPPF/NaOt-Bu와 같은 Pd 촉매 (문헌 [Tetrahedron Lett. 1999, 40, 2035]) 또는 구리 (문헌 [Renger, Synthesis 1985, 856; Aebischer et al., Heterocycles 1998, 48, 2225])를 사용하여 수행할 수 있다. 니트로기가 없는 할로방향족 화합물은 먼저 정확히 동일한 방법으로 상응하는 아미드로 전환시킨 후 4-위치에서 니트로화시킬 수 있다 (US3279880).
I. 4-(4-모르폴린-3-
오닐
)니트로벤젠
모르폴린-3-온 (문헌 [E. Pfeil, U. Harder, Angew. Chem. 79, 1967, 188]) 2 mol (202 g)을 N-메틸피롤리돈 (NMP) 2 l 중에 용해시켰다. 이어서, 나트륨 히드라이드 (파라핀 중의 60％) 88 g (2.2 mol)을 2시간에 걸쳐 여러번으로 나누어 첨가하였다. 수소 발생이 중지된 후, 실온에서 1시간 동안 냉각시키면서 4-플루오로니트로벤젠 282 g (2 mol)을 적가한 다음, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 이어서, 액체 부피 1.7 l를 12 mbar 및 76℃에서 증류하고, 잔류물을 물 2 l 중에 주입하고, 상기 혼합물을 매회 에틸 아세테이트 1 l로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 물로 세척한 다음 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 증류제거하였다. 헥산/에틸 아세테이트 (1:1)로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 정제한 후, 에틸 아세테이트로부터 결정화하였다. 생성물을 무색 내지 갈색 고체 78 g (이론치의 17.6％)으로서 수득하였다.
이와 유사하게 하기 화합물들을 합성하였다:
3-플루오로-4-(4-모르폴린-3-오닐)니트로벤젠
4-(N-피페리도닐)니트로벤젠
3-플루오로-4-(N-피페리도닐)니트로벤젠
4-(N-피롤리도닐)니트로벤젠
3-플루오로-4-(N-피롤리도닐)니트로벤젠
II
. 4-(4-모르폴린-3-
오닐
)아닐린
4-(4-모르폴린-3-오닐)니트로벤젠 63 g (0.275 mol)을 오토클레이브에서 테트라히드로푸란 200 ml 중에 용해시키고, Pd/C (5％) 3.1 g을 첨가하고, 상기 혼합물을 50 bar의 수소 압력 하에서 8시간 동안 70℃에서 수소화시켰다. 촉매를 여과한 후, 용매를 진공 하에 증류하고, 생성물을 에틸 아세테이트로부터 결정화하여 정제하였다. 생성물을 무색 내지 청색 고체 20 g (이론치의 37.6％)으로서 수득하였다.
헥산/에틸 아세테이트로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 정제할 수도 있었다.
이와 유사하게 하기 화합물들을 합성하였다:
3-플루오로-4-(4-모르폴린-3-오닐)아닐린
4-(N-피페리도닐)아닐린
3-플루오로-4-(N-피페리도닐)아닐린
4-(N-피롤리도닐)아닐린
3-플루오로-4-(N-피롤리도닐)아닐린
1-
플루오로
-4-니트로벤젠 및 1-
클로로
-4-니트로벤젠을 1급 또는 2급
아민과
반응시킨 후 환원시켜 4-치환된 아닐린을 제조하는 일반적 방법
등몰량의 플루오로니트로벤젠 또는 클로로니트로벤젠 및 아민을 디메틸술폭시드 또는 아세토니트릴 (0.1 M 내지 1 M 용액) 중에 용해시키고, 100℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에테르로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 반응 혼합물에서 침전물이 수득되는 경우, 이를 여과제거하고 에테르 또는 아세토니트릴로 세척하였다. 또한, 생성물이 모액(mother liquor)에서 발견되는 경우, 기재된 바와 같이 에테르 및 물로 후처리하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (디클로로메탄/시클로헥산 및 디클로로메탄/에탄올 혼합물)로 정제할 수 있었다.
후속적 환원에 대해, 니트로 화합물을 메탄올, 에탄올 또는 에탄올/디클로로메탄 혼합물 (0.01 M 내지 0.5 M 용액) 중에 용해시키고, 탄소 상의 팔라듐 (10％)과 혼합하고, 대기압의 수소 하에서 밤새 교반하였다. 이어서, 이를 여과하고 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (디클로로메탄/에탄올 혼합물) 또는 분취용 역상 HPLC (아세토니트릴/물 혼합물)로 정제할 수 있었다.
별법으로, 철 분말을 환원제로서 사용할 수도 있다. 상기 목적상, 니트로 화합물을 아세트산 (0.1 M 내지 0.5 M 용액) 중에 용해시키고, 90℃에서 6 당량의 철 분말 및 물 (아세트산 부피의 0.3 내지 0.5 배)을 10 내지 15분에 걸쳐 여러번으로 나누어 첨가하였다. 90℃에서 추가의 30분 후, 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 2 N 수산화나트륨 용액으로 추출하여 후처리하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (디클로로메탄/에탄올 혼합물) 또는 분취용 역상 HPLC (아세토니트릴/물 혼합물)로 정제할 수 있었다.
유사한 방식으로 하기 출발 화합물을 제조하였다:
Ⅲ-1.
tert
-부틸 1-(4-
아미노페닐
)-L-
프롤리네이트
MS (ESI): m/z (％) = 304 (M+H+MeCN, 100), 263 (M+H, 20);
HPLC (방법 4): rt = 2.79분.
Ⅲ-2. 1-(4-
아미노페닐
)-3-
피페리딘카르복스아미드
MS (ESI): m/z (％) = 220 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt = 0.59분.
Ⅲ-3. 1-(4-
아미노페닐
)-4-
피페리딘카르복스아미드
MS (ESI): m/z (％) = 220 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt = 0.57분.
Ⅲ-4. 1-(4-
아미노페닐
)-4-
피페리디논
MS (ESI): m/z (％) = 191 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt = 0.64분.
Ⅲ-5. 1-(4-
아미노페닐
)-L-
프롤린아미드
MS (ESI): m/z (％) = 206 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt = 0.72분.
Ⅲ-6. [1-(4-
아미노페닐
)-3-
피페리디닐
]메탄올
MS (ESI): m/z (％) = 207 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt = 0.60분.
Ⅲ-7. [1-(4-
아미노페닐
)-2-
피페리디닐
]메탄올
MS (ESI): m/z (％) = 207 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt = 0.59분.
Ⅲ-8. 에틸 1-(4-
아미노페닐
)-2-
피페리딘카르복실레이트
MS (ESI): m/z (％) = 249 (M+H, 35), 175 (100);
HPLC (방법 4): rt = 2.43분.
Ⅲ-9. [1-(4-
아미노페닐
)-2-
피롤리디닐
]메탄올
MS (ESI): m/z (％) = 193 (M+H, 45);
HPLC (방법 4): rt = 0.79분.
Ⅲ-10. 4-(2-
메틸헥사히드로
-5H-
피롤로[3,4-d]이속사졸
-5-일)
페닐아민
2-메틸헥사히드로-2H-피롤로[3,4-d]이속사졸에서부터 출발함 (문헌 [Ziegler, Carl B., et al.; J. Heterocycl. Chem.; 25; 2; 1988; 719-723]):
MS (ESI): m/z (％) = 220 (M+H, 50), 171 (100);
HPLC (방법 4): rt = 0.54분.
Ⅲ-11. 4-(1-
피롤리디닐
)-3-(
트리플루오로메틸
)아닐린
MS (ESI): m/z (％) = 231 (M+H, 100);
HPLC (방법 7): rt = 3.40분.
Ⅲ-12. 3-
클로로
-4-(1-
피롤리디닐
)아닐린
MS (ESI): m/z (％) = 197 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt = 0.78분.
Ⅲ-13. 5-아미노-2-(4-
모르폴리닐
)
벤즈아미드
MS (ESI): m/z (％) = 222 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt = 0.77분.
Ⅲ-14. 3-
메톡시
-4-(4-
모르폴리닐
)아닐린
MS (ESI): m/z (％) = 209 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt = 0.67분.
Ⅲ-15. 1-[5-아미노-2-(4-
모르폴리닐
)
페닐
]
에타논
MS (ESI): m/z (％) = 221 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt = 0.77분.
1-
플루오로
-4-니트로벤젠을 아미드와 반응시킨 후 환원시켜 4-치환된 아닐린을 제조하는 일반적 방법
아미드를 DMF 중에 용해시키고, 1.5 당량의 칼륨 tert-부톡시드를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 1.2 당량의 1-플루오로-4-니트로벤젠을 여러번으로 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 에테르 또는 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (디클로로메탄/에탄올 혼합물)로 정제할 수 있었다.
후속적 환원에 대해, 니트로 화합물을 에탄올 (0.01 M 내지 0.5 M 용액) 중에 용해시키고, 탄소 상의 팔라듐 (10％)과 혼합하고, 대기압의 수소 하에서 밤새 교반하였다. 이어서, 이를 여과하고 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (디클로로메탄/에탄올 혼합물) 또는 분취용 역상 HPLC (아세토니트릴/물 혼합물)로 정제할 수 있었다.
별법으로, 철 분말을 환원제로서 사용할 수도 있다. 상기 목적상, 니트로 화합물을 아세트산 (0.1 M 내지 0.5 M 용액) 중에 용해시키고, 90℃에서 6 당량의 철 분말 및 물 (아세트산 부피의 0.3 내지 0.5 배)을 10 내지 15분에 걸쳐 여러번으로 나누어 첨가하였다. 90℃에서 추가의 30분 후, 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 2 N 수산화나트륨 용액으로 추출하여 후처리하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (디클로로메탄/에탄올 혼합물) 또는 분취용 역상 HPLC (아세토니트릴/물 혼합물)로 정제할 수 있었다.
유사한 방식으로 하기 출발 화합물을 제조하였다:
IV
-1. 1-[4-아미노-2-(
트리플루오로메틸
)
페닐
]-2-
피롤리디논
MS (ESI): m/z (％) = 245 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt = 2.98분
IV
-2. 4-[4-아미노-2-(
트리플루오로메틸
)
페닐
]-3-
모르폴리논
MS (ESI): m/z (％) = 261 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt = 2.54분.
IV
-3. 4-(4-아미노-2-
클로로페닐
)-3-
모르폴리논
MS (ESI): m/z (％) = 227 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt = 1.96분.
IV
-4. 4-(4-아미노-2-
메틸페닐
)-3-
모르폴리논
MS (ESI): m/z (％) = 207 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt = 0.71분.
IV
-5. 5-아미노-2-(3-옥소-4-
모르폴리닐
)
벤조니트릴
MS (ESI): m/z (％) = 218 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt = 1.85분.
IV
-6. 1-(4-아미노-2-
클로로페닐
)-2-
피롤리디논
MS (ESI): m/z (％) = 211 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt = 2.27분.
IV
-7. 4-(4-아미노-2,6-
디메틸페닐
)-3-
모르폴리논
2-플루오로-1,3-디메틸-5-니트로벤젠에서부터 출발함 (문헌 [Bartoli et al., J. Org. Chem. 1975, 40, 872]):
MS (ESI): m/z (％) = 221 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt = 0.77분.
IV
-8. 4-(2,4-
디아미노페닐
)-3-
모르폴리논
1-플루오로-2,4-디니트로벤젠에서부터 출발함:
MS (ESI): m/z (％) = 208 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt = 0.60분.
IV
-9. 4-(4-아미노-2-
클로로페닐
)-2-
메틸
-3-
모르폴리논
2-메틸-3-모르폴리논에서부터 출발함 (문헌 [Pfeil, E.; Harder, U.; Angew. Chem. 1967, 79, 188]):
MS (ESI): m/z (％) = 241 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt = 2.27분.
IV
-10. 4-(4-아미노-2-
클로로페닐
)-6-
메틸
-3-
모르폴리논
6-메틸-3-모르폴리논에서부터 출발함 (EP 0 350 002):
MS (ESI): m/z (％) = 241 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt = 2.43분.
합성예
하기 실시예 1 내지 13, 17 내지 19 및 36 내지 57은 변형 방법 [A]에 관한 것이다.
실시예
1
5-
클로로
-N-{[(5S)-3-(3-
플루오로
-4-
모르폴리노페닐
)-2-옥소-1,3-
옥사졸리딘
-5-일]
메틸
}-2-
티오펜카르복스아미드의
제조
(5S)-5-(아미노메틸)-3-(3-플루오로-4-모르폴리노페닐)-1,3-옥사졸리딘-2-온 (제조에 대해서는 문헌 [S. J. Brickner et al., J. Med. Chem. 1996, 39, 673] 참조) (0.45 g, 1.52 mmol), 5-클로로티오펜-2-카르복실산 (0.25 g, 1.52 mmol) 및 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 히드레이트 (HOBT) (0.3 g, 1.3 당량)를 DMF 9.9 ml 중에 용해시켰다. N'-(3-디메틸아미노프로필)-N-에틸카르보디이미드 (EDCI) 0.31 g (1.98 mmol, 1.3 당량)을 첨가하고, 디이소프로필에틸아민 (DIEA) 0.39 g (0.53 ml, 3.05 mmol, 2 당량)을 실온에서 적가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 실리카 겔 2 g을 첨가하고, 상기 혼합물을 진공 하에 건조상태로 증발시켰다. 잔류물을 톨루엔-에틸 아세테이트 구배로 실리카 겔 상에서 크로마토그래프하였다. 융점이 197℃인 표적 화합물 0.412 g (이론치의 61.5％)을 수득하였다.
실시예
2
5-
클로로
-N-{[(5S)-3-(4-
모르폴리노페닐
)-2-옥소-1,3-
옥사졸리딘
-5-일]
메틸
}-2-티
오펜카르복스아미
드
(5S)-5-(아미노메틸)-3-(3-플루오로-4-모르폴리노페닐)-1,3-옥사졸리딘-2-온의 단계 (실시예 1 참조)를 통해 벤질 4-모르폴리노페닐카르바메이트로부터 유사하게 수득하였다.
융점: 198℃;
IC50 = 43 nM;
Rf (SiO2, 톨루엔/에틸 아세테이트 1:1) = 0.24.
실시예
3
5-
클로로
-N-({(5S)-3-[3-
플루오로
-4-(1,4-
티아지난
-4-일)
페닐
]-2-옥소-1,3-
옥사졸리딘
-5-일}
메틸
)-2-
티오펜카르복스아미드
(5S)-5-(아미노메틸)-3-[3-플루오로-4-(1,4-티아지난-4-일)페닐]-1,3-옥사졸리딘-2-온 (제조에 대해서는 문헌 [M. R. Barbachyn et al., J. Med. Chem. 1996, 39, 680] 참조)으로부터 유사하게 수득하였다.
융점: 193℃;
수율: 82％;
Rf (SiO2, 톨루엔/에틸 아세테이트 1:1) = 0.47 (전구물질 = 0.0).
실시예
4
5-
브로모
-N-({(5S)-3-[3-
플루오로
-4-(1,4-
티아지난
-4-일)
페닐
]-2-옥소-1,3-
옥사졸리딘
-5-일}
메틸
)-2-
티오펜카르복스아미드
5-브로모티오펜-2-카르복실산으로부터 유사하게 수득하였다.
융점: 200℃.
실시예
5
N-({(5S)-3-[3-
플루오로
-4-(1,4-
티아지난
-4-일)
페닐
]-2-옥소-1,3-
옥사졸리딘
-5-일}
메틸
)-5-
메틸
-2-
티오펜카르복스아미드
5-메틸티오펜-2-카르복실산으로부터 유사하게 수득하였다.
융점: 167℃.
실시예
6
5-
클로로
-N-{[(5S)-3-(6-
메틸티에노[2,3-b]피리딘
-2-일)-2-옥소-1,3-
옥사졸리딘
-5-일]
메틸
}-2-
티오펜카르복스아미드
(5S)-5-(아미노메틸)-3-(6-메틸티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-1,3-옥사졸리딘-2-온 (제조에 대해서는 EP 0 785 200 참조)으로부터 유사하게 수득하였다.
융점: 247℃.
실시예
7
5-
클로로
-N-{[(5S)-3-(3-
메틸
-2-옥소-2,3-
디히드로
-1,3-
벤조티아졸
-6-일)-2-옥소-1,3-
옥사졸리딘
-5-일]
메틸
}-2-
티오펜카르복스아미드
6-[(5S)-5-(아미노메틸)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]-3-메틸-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온 (제조에 대해서는 EP 0 738 726 참조)으로부터 유사하게 수득하였다.
융점: 217℃.
실시예
8
5-
클로로
-N-[((5S)-3-{3-
플루오로
-4-[4-(4-
피리디닐
)
피페라지노
]
페닐
}-2-옥소-1,3-옥
사졸
리딘-5-일)
메틸
]-2-
티오펜카르복스아미드
(5S)-5-(아미노메틸)-3-{3-플루오로-4-[4-(4-피리디닐)피페라지노]페닐}-1,3-옥사졸리딘-2-온 (문헌 [J. A. Tucker et al., J. Med. Chem. 1998, 41, 3727]과 유사하게 제조함)으로부터 유사하게 수득하였다.
MS (ESI) 516 (M+H), Cl 패턴.
실시예
9
5-
클로로
-N-({(5S)-3-[3-
플루오로
-4-(4-
메틸피페라지노
)
페닐
]-2-옥소-1,3-
옥사졸리딘
-5-일}
메틸
)-2-
티오펜카르복스아미드
(5S)-5-(아미노메틸)-3-[3-플루오로-4-(4-메틸피페라지노)페닐]-1,3-옥사졸리딘-2-온으로부터 유사하게 수득하였다.
실시예
10
5-
클로로
-N-({(5S)-3-[3-
플루오로
-4-(4-
tert
-
부톡시카르보닐피페라진
-1-일)
페닐
]-2-옥소-1,3-
옥사졸리딘
-5-일}
메틸
)-2-
티오펜카르복스아미드
(5S)-5-(아미노메틸)-3-[3-플루오로-4-(4-tert-부톡시카르보닐피페라진-1-일)페닐]-1,3-옥사졸리딘-2-온 (제조에 대해서는 상기 인용된 WO 0 93/23384 참조)으로부터 유사하게 수득하였다.
융점: 184℃;
Rf (SiO2, 톨루엔/에틸 아세테이트 1:1) = 0.42.
실시예
11
5-
클로로
-N-({(5S)-3-[3-
플루오로
-4-(피페라진-1-일)
페닐
]-2-옥소-1,3-
옥사졸리딘
-5-일}
메틸
)-2-
티오펜카르복스아미드
메틸렌 클로라이드 중에서 실시예 12를 트리플루오로아세트산과 반응시켜 수득하였다.
실시예
12
5-
클로로
-N-[((5S)-3-(2,4'-
비피리디닐
-5-일)-2-옥소-1,3-
옥사졸리딘
-5-일)
메틸
]-2-
티오펜카르복스아미드
(5S)-5-아미노메틸-3-(2,4'-비피리디닐-5-일)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-2-온 (제조에 대해서는 EP 0 789 026 참조)으로부터 유사하게 수득하였다.
Rf (SiO2, 에틸 아세테이트/에탄올 1:2) = 0.6;
MS (ESI) 515 (M+H), Cl 패턴.
실시예
13
5-
클로로
-N-{[(5S)-2-옥소-3-(4-
피페리디노페닐
)-1,3-
옥사졸리딘
-5-일]
메틸
}-2-티
오펜카르복스아미
드
5-(히드록시메틸)-3-(4-피페리디노페닐)-1,3-옥사졸리딘-2-온 (제조에 대해서는 DE 2708236 참조)으로부터 메실화시키고, 칼륨 프탈이미드와 반응시키고, 히드라진분해시키고, 5-클로로티오펜-2-카르복실산과 반응시킨 후에 수득하였다.
Rf (SiO2, 에틸 아세테이트/톨루엔 1:1) = 0.31;
융점: 205℃.
실시예
17
5-
클로로
-N-({(5S)-2-옥소-3-[4-(2-옥소-1-
피롤리디닐
)
페닐
]-1,3-
옥사졸리딘
-5-일}
메틸
)-2-
티오펜카르복스아미드
1-(4-아미노페닐)피롤리딘-2-온 (제조에 대해서는 문헌 [Reppe et al., Justus Liebigs Ann. Chem.; 596; 1955; 209] 참조)으로부터 공지된 합성 반응식 (문헌 [S. J. Brickner et al., J. Med. Chem. 1996, 39, 673] 참조)과 유사하게 벤질옥시카르보닐 클로라이드와 반응시킨 다음 R-글리시딜 부티레이트와 반응시키고, 메실화시키고, 칼륨 프탈이미드와 반응시키고, 메탄올 중에서 히드라진분해시키고, 최종적으로 5-클로로티오펜-2-카르복실산과 반응시킨 후에 5-클로로-N-({(5S)-2-옥소-3-[4-(2-옥소-1-피롤리디닐)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-2-티오펜카르복스아미드를 수득하였다. 이러한 방식으로 수득된 5-클로로-N-({(5S)-2-옥소-3-[4-(2-옥소-1-피롤리디닐)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-2-티오펜카르복스아미드는 4 nM의 IC50을 갖는다 (상기 기재된 실시예 A-1. a.1) "인자 Xa 억제의 측정"에 따른 IC50에 대한 시험 방법).
상기 기재된 실시예 17의 합성 중 각각의 전구물질을 이용한 각 단계는 하기와 같다:
벤질 클로로포르메이트 4.27 g (25.03 mmol)을 테트라히드로푸란 107 ml 중 1-(4-아미노페닐)피롤리딘-2-온 4 g (22.7 mmol) 및 N,N-디메틸아닐린 3.6 ml (28.4 mmol)에 -20℃에서 천천히 첨가하였다. 상기 혼합물을 -20℃에서 30분 동안 교반한 다음 실온으로 가온하였다. 에틸 아세테이트 0.5 l를 첨가하고, 유기 상을 NaCl 포화 용액 0.5 l로 세척하였다. 제거된 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 연화처리하고, 감압 여과하였다. 융점이 174℃인 벤질-4-(2-옥소-1-피롤리디닐)페닐카르바메이트 5.2 g (이론치의 73.8％)을 연한 담갈색 결정으로서 수득하였다.
헥산 중의 2.5 M n-부틸리튬 (BuLi) 용액 7.27 ml를 테트라히드로푸란 200 ml 중 이소아밀 알코올 1.47 g (16.66 mmol)에 아르곤 하에서 -10℃에서 적가하고, 첨가된 N-벤질리덴벤질아민 지시약의 색이 변화될 때까지 BuLi 용액 8 ml를 더 적가하였다. 상기 혼합물을 -10℃에서 10분 동안 교반하고, -78℃로 냉각시키고, 벤질 4-(2-옥소-1-피롤리디닐)페닐카르바메이트 용액 4.7 g (15.14 mmol)을 천천히 첨가하였다. 이어서, 지시약의 색이 분홍색으로 변화할 때까지 n-BuLi 용액 4 ml를 더 첨가하였다. 상기 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반하고, R-글리시딜 부티레이트 2.62 g (18.17 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다.
상기 혼합물을 밤새 실온으로 가온하고, 물 200 ml를 혼합물에 첨가하고, THF 내용물을 진공 하에 증발시켰다. 수성 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르 500 ml로 연화처리하고, 분리한 결정을 진공 하에서 감압 여과하였다.
융점이 148℃이고 Rf (SiO2, 톨루엔/에틸 아세테이트 1:1)가 0.04 (전구물질 = 0.3)인 (5R)-5-(히드록시메틸)-3-[4-(2-옥소-1-피롤리디닐)페닐]-1,3-옥사졸리딘-2-온 3.76 g (이론치의 90％)을 수득하였다.
(5R)-5-(히드록시메틸)-3-[4-(2-옥소-1-피롤리디닐)페닐]-1,3-옥사졸리딘-2-온 3.6 g (13.03 mmol) 및 트리에틸아민 2.9 g (28.67 mmol)을 교반하는 0℃의 디클로로메탄 160 ml 중에 도입하였다. 교반하면서 메탄술포닐 클로라이드 1.79 g (15.64 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반하고나서 실온에서 3시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 물로 세척하고, 수성 상을 메틸렌 클로라이드로 1회 이상 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 증발시켰다. 이어서, 잔류물 (1.67 g)을 아세토니트릴 70 ml 중에 용해시키고, 칼륨 프탈이미드 2.62 g (14.16 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 전자레인지 내의 밀폐된 용기에서 45분 동안 180℃에서 교반하였다.
상기 혼합물을 불용성 잔류물로부터 여과제거하고, 여과액을 진공 하에 농축시키고, 잔류물 (1.9 g)을 메탄올 중에 용해시키고, 히드라진 수화물 0.47 g (9.37 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 2시간 동안 비등시키고, 냉각시키고, 중탄산나트륨 포화 용액을 첨가하고, 혼합물을 총 2 l의 메틸렌 클로라이드로 6회 추출하였다. 조 (5S)-5-(아미노메틸)-3-[4-(2-옥소-1-피롤리디닐)페닐]-1,3-옥사졸리딘-2-온의 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다.
최종 단계로서, 상기 제조된 (5S)-5-(아미노메틸)-3-[4-(2-옥소-1-피롤리디닐)페닐]-1,3-옥사졸리딘-2-온 0.32 g (1.16 mmol), 5-클로로티오펜-2-카르복실산 (0.19 g, 1.16 mmol) 및 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 히드레이트 (HOBT) (0.23 g, 1.51 mmol)를 DMF 7.6 ml 중에 용해시켜 5-클로로-N-({(5S)-2-옥소-3-[4-(2-옥소-1-피롤리디닐)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-2-티오펜카르복스아미드를 제조하였다. N'-(3-디메틸아미노프로필)-N-에틸카르보디이미드 (EDCI) 0.29 g (1.51 mmol)을 첨가하고, 디이소프로필에틸아민 (DIEA) 0.3 g (0.4 ml, 2.32 mmol, 2 당량)을 실온에서 적가하였다. 상기 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다.
상기 혼합물을 진공 하에 건조상태로 증발시키고, 잔류물을 DMSO 3 ml 중에 용해시키고, 아세토니트릴/물/0.5％ TFA 구배로 RP-MPLC 상에서 크로마토그래프하였다. 아세토니트릴 내용물을 적절한 분획으로부터 증발제거하고, 침전된 화합물을 감압 여과하였다. 표적 화합물 0.19 g (이론치의 39％)을 수득하였다.
유사한 방식으로 하기 화합물을 제조하였다:
실시예
18
5-
클로로
-N-({(5S)-2-옥소-3-[4-(1-
피롤리디닐
)
페닐
]-1,3-
옥사졸리딘
-5-일}
메틸
)-2-
티오펜카르복스아미드
4-피롤리딘-1-일아닐린 (문헌 [Reppe et al., Justus Liebigs Ann. Chem.; 596; 1955; 151])으로부터 실시예 17과 유사하게 화합물 5-클로로-N-({(5S)-2-옥소-3-[4-(1-피롤리디닐)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-2-티오펜카르복스아미드를 수득하였다.
IC50 = 40 nM;
융점: 216℃;
Rf (SiO2, 톨루엔/에틸 아세테이트 1:1) = 0.31 [전구물질: = 0.0].
실시예
19
5-
클로로
-N-({(5S)-2-옥소-3-[4-(
디에틸아미노
)
페닐
]-1,3-
옥사졸리딘
-5-일}
메틸
)-2-
티오펜카르복스아미드
N,N-디에틸페닐-1,4-디아민 (US 2 811 555; 1955)으로부터 유사하게 화합물 5-클로로-N-({(5S)-2-옥소-3-[4-(디에틸아미노)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-2-티오펜카르복스아미드를 수득하였다.
IC50 = 270 nM;
융점: 181℃;
Rf (SiO2, 톨루엔/에틸 아세테이트 1:1) = 0.25 [전구물질: = 0.0].
실시예
36
5-
클로로
-N-({(5S)-3-[2-
메틸
-4-(4-
모르폴리닐
)
페닐
]-2-옥소-1,3-
옥사졸리딘
-5-일}
메틸
)-2-
티오펜카르복스아미드
2-메틸-4-(4-모르폴리닐)아닐린에서부터 출발함 (문헌 [J. E. LuValle et al. J. Am. Chem. Soc. 1948, 70, 2223]):
MS (ESI): m/z (％) = 436 ([M+H]+, 100), Cl 패턴;
HPLC (방법 1): rt (％) = 3.77 (98).
IC50: 1.26 μM
실시예
37
5-
클로로
-N-{[(5S)-3-(3-
클로로
-4-
모르폴리노페닐
)-2-옥소-1,3-
옥사졸리딘
-5-일]
메틸
}-2-
티오펜카르복스아미드
3-클로로-4-(4-모르폴리닐)아닐린에서부터 출발함 (문헌 [H. R. Snyder et al. J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1204]):
MS (ESI): m/z (％) = 456 ([M+H]+, 100), Cl2 패턴;
HPLC (방법 2): rt (％) = 4.31 (100).
IC50: 33 nM
실시예
38
5-
클로로
-N-({(5S)-3-[4-(4-
모르폴리닐술포닐
)
페닐
]-2-옥소-1,3-
옥사졸리딘
-5-일}
메틸
)-2-
티오펜카르복스아미드
4-(4-모르폴리닐술포닐)아닐린에서부터 출발함 (문헌 [Adams et al. J. Am. Chem. Soc. 1939, 61, 2342]):
MS (ESI): m/z (％) = 486 ([M+H]+, 100), Cl 패턴;
HPLC (방법 3): rt (％) = 4.07 (100).
IC50: 2 μM
실시예
39
5-
클로로
-N-({(5S)-3-[4-(1-
아제티디닐술포닐
)
페닐
]-2-옥소-1,3-
옥사졸리딘
-5-일}
메틸
)-2-
티오펜카르복스아미드
4-(1-아제티디닐술포닐)아닐린에서부터 출발함:
MS (DCI,NH3): m/z (％) = 473 ([M+NH4]+, 100), Cl 패턴;
HPLC (방법 3): rt (％) = 4.10 (100).
IC50: 0.84 μM
실시예
40
5-
클로로
-N-[((5S)-3-{4-[(디메틸아미노)
술포닐
]
페닐
}-2-옥소-1,3-
옥사졸리딘
-5-일)
메틸
]-2-
티오펜카르복스아미드
4-아미노-N,N-디메틸벤젠술폰아미드에서부터 출발함 (문헌 [I. K. Khanna et al. J. Med. Chem. 1997, 40, 1619]):
MS (ESI): m/z (％) = 444 ([M+H]+, 100), Cl 패턴;
HPLC (방법 3): rt (％) = 4.22 (100).
IC50: 90 nM
카르보닐 클로라이드로 5-(
아미노메틸
)-3-[4-(2-옥소-1-
피롤리디닐
)
페닐
]-1,3-옥
사졸
리딘-2-온을
아실화하는
일반적 방법
무수 디클로로메탄 중 5-(아미노메틸)-3-[4-(2-옥소-1-피롤리디닐)페닐]-1,3-옥사졸리딘-2-온 (실시예 45로부터) (1.0 당량) 및 무수 피리딘 (대략 6 당량)의 대략 0.1 몰 용액을 아르곤 하에서 실온에서 적절한 산 클로라이드 (2.5 당량)에 적가하였다. 상기 혼합물을 약 4시간 동안 실온에서 교반한 후, 대략 5.5 당량의 PS-트리스아민 (아르고너트 테크놀로지스(Argonaut Technologies)사)을 첨가하였다. 상기 현탁액을 2시간 동안 약하게 교반하고, 디클로로메탄/DMF (3:1)로 희석한 후에 여과하고 (수지는 디클로로메탄/DMF로 세척함), 여과액을 농축시켰다. 생성된 생성물을 적절한 경우, 분취용 RP-HPLC로 정제하였다.
유사한 방식으로 하기 화합물을 제조하였다:
실시예
41
N-({2-옥소-3-[4-(2-옥소-1-
피롤리디닐
)
페닐
]-1,3-
옥사졸리딘
-5-일}
메틸
)-2-티오펜카르복스아미드
5-(
아미노메틸
)-3-[4-(2-옥소-1-
피롤리디닐
)
페닐
]-1,3-
옥사졸리딘
-2-온 및
카
르복실산에서부터 출발하여 아실 유도체를 제조하는 일반적 방법
적절한 카르복실산 (대략 2 당량) 및 무수 디클로로메탄/DMF (대략 9:1)의 혼합물을 2.9 당량의 수지-결합된 카르보디이미드 (PS-카르보디이미드, 아르고너트 테크놀로지스사)에 첨가하였다. 실온에서 약 15분 동안 약하게 진탕시킨 후, 5-(아미노메틸)-3-[4-(2-옥소-1-피롤리디닐)페닐]-1,3-옥사졸리딘-2-온 (실시예 45로부터) (1.0 당량)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 진탕시킨 후에 수지를 여과제거하고 (디클로로메탄으로 세척함), 여과액을 농축시켰다. 생성된 생성물을 적절한 경우, 분취용 RP-HPLC로 정제하였다.
유사한 방식으로 하기 화합물을 제조하였다:
실시예
42
5-
메틸
-N-({2-옥소-3-[4-(2-옥소-1-
피롤리디닐
)
페닐
]-1,3-
옥사졸리딘
-5-일}
메틸
)-2-
티오펜카르복스아미드
실시예
43
5-
브로모
-N-({2-옥소-3-[4-(2-옥소-1-
피롤리디닐
)
페닐
]-1,3-
옥사졸리딘
-5-일}메틸)-2-
티오펜카르복스아미드
실시예
44
5-
클로로
-N-({(5S)-2-옥소-3-[4-(3-옥소-4-
모르폴리닐
)
페닐
]-1,3-
옥사졸리딘
-5-일}
메틸
)-2-
티오펜카르복스아미드
a) 2-((2R)-2-히드록시-3-{[4-(3-옥소-4-
모르폴리닐
)
페닐
]아미노}프로필)-1H-
이소인돌
-1,3(2H)-
디온
:
에탄올/물 (9:1, 140 ml) 중 2-[(2S)-2-옥시라닐메틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (문헌 [A. Gutcait et al. Tetrahedron Asym. 1996, 7, 1641]) (5.68 g, 27.9 mmol) 및 4-(4-아미노페닐)-3-모르폴리논 (5.37 g, 27.9 mmol)의 현탁액을 14시간 동안 환류하였다 (침전물은 용해되나, 얼마 후에 침전물이 다시 새롭게 형성됨). 침전물 (목적하는 생성물)을 여과하고, 디에틸 에테르로 3회 세척하고, 건조시켰다. 합한 모액을 진공 하에 농축시키고, 2-[(2S)-2-옥시라닐메틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (2.84 g, 14.0 mmol)의 추가 분량을 첨가한 후에 에탄올/물 (9:1, 70 ml) 중에 현탁시키고, 13시간 동안 환류하였다 (침전물은 용해되나, 얼마 후에 침전물이 다시 새롭게 형성됨). 침전물 (목적하는 생성물)을 여과하고, 디에틸 에테르로 3회 세척하고, 건조시켰다. 총 수율: 10.14 g, 이론치의 92％.
MS (ESI): m/z (％) = 418 ([M+Na]+, 84), 396 ([M+H]+, 93);
HPLC (방법 3): rt (％) = 3.34 (100).
b) 2-({(5S)-2-옥소-3-[4-(3-옥소-4-
모르폴리닐
)
페닐
]-1,3-
옥사졸리딘
-5-일}
메틸
)-1H-이
소인
돌-1,3(2H)-
디온
:
N,N'-카르보닐디이미다졸 (2.94 g, 18.1 mmol) 및 디메틸아미노피리딘 (촉매량)을 테트라히드로푸란 (90 ml) 중 아미노 알코올 (3.58 g, 9.05 mmol)의 현탁액에 아르곤 하에서 실온에서 첨가하였다. 반응 현탁액을 60℃에서 12시간 동안 교반하고 (침전물은 용해되나, 얼마 후에 침전물이 다시 새롭게 형성됨), N,N'-카르보닐디이미다졸의 추가 분량 (2.94 g, 18.1 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 추가의 12시간 동안 교반하였다. 침전물 (목적하는 생성물)을 여과하고, 테트라히드로푸란으로 세척하고, 건조시켰다. 여과액을 진공 하에 농축시키고, 추가의 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 혼합물)로 정제하였다. 총 수율: 3.32 g, 이론치의 87％.
MS (ESI): m/z (％) = 422 ([M+H]+, 100);
HPLC (방법 4): rt (％) = 3.37 (100).
c) 5-
클로로
-N-({(5S)-2-옥소-3-[4-(3-옥소-4-
모르폴리닐
)
페닐
]-1,3-
옥사졸리딘
-5-일}
메틸
)-2-
티오펜카르복스아미드
:
메틸아민 (물 중의 40％ 농도, 10.2 ml, 0.142 mol)을 실온에서 에탄올 (102 ml) 중 옥사졸리디논 (4.45 g, 10.6 mmol)의 현탁액에 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 환류하고 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 다음 반응에서 추가의 정제 없이 사용하였다.
5-클로로티오펜-2-카르보닐 클로라이드 (2.29 g, 12.7 mmol)를 아르곤 하에서 0℃에서 피리딘 (90 ml) 중 아민의 용액에 적가하였다. 냉각용 아이스를 제거하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 물을 첨가하였다. 디클로로메탄을 첨가하고, 상을 분리한 다음, 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고 (황산나트륨), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 목적하는 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 혼합물)로 정제하였다. 총 수율: 3.92 g, 이론치의 86％.
유사한 방식으로 하기 화합물을 제조하였다:
실시예
45
5-
메틸
-N-({(5S)-2-옥소-3-[4-(3-옥소-4-
모르폴리닐
)
페닐
]-1,3-
옥사졸리딘
-5-일}
메틸
)-2-
티오펜카르복스아미드
MS (ESI): m/z (％) = 831 ([2M+H]+, 100), 416 ([M+H]+, 66);
HPLC (방법 3): rt (％) = 3.65 (100).
IC50: 4.2 nM.
실시예
46
5-
브로모
-N-({(5S)-2-옥소-3-[4-(3-옥소-4-
모르폴리닐
)
페닐
]-1,3-
옥사졸리딘
-5-일}
메틸
)-2-
티오펜카르복스아미드
MS (ESI): m/z (％) = 480 ([M+H]+, 100, Br 패턴);
HPLC (방법 3): rt (％) = 3.87 (100).
IC50: 0.3 nM.
실시예
47
5-
클로로
-N-{[(5S)-3-(3-이소프로필-2-옥소-2,3-
디히드로
-1,3-
벤족사졸
-6-일)-2-옥소-1,3-
옥사졸리딘
-5-일]
메틸
}-2-
티오펜카르복스아미드
6-[(5S)-5-(아미노메틸)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]-3-이소프로필-1,3-벤족사졸-2(3H)-온 히드로클로라이드 (EP 0 738 726) 200 mg (0.61 mmol)을 테트라히드로푸란 5 ml 중에 현탁시키고, 트리에틸아민 0.26 ml (1.83 mmol) 및 5-클로로티오펜-2-카르보닐 클로라이드 132 mg (0.73 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음 농축시켰다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/에탄올 = 50/1 → 20/1)로 단리하였다. 목적하는 화합물 115 mg (이론치의 43％)을 수득하였다.
MS (ESI): m/z (％) = 436 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt = 3.78분.
유사한 방식으로 하기 화합물들을 제조하였다:
하기 실시예 20 내지 30 및 58 내지 139는 변형 방법 [B]에 관한 것이며, 실시예 20 및 21은 전구물질의 제조를 기재하였다.
실시예
20
N-알릴-5-
클로로
-2-
티오펜카르복스아미드의
제조
무수 피리딘 14.2 ml 및 무수 THF 14.2 ml 중 알릴아민 2.63 ml (35 mmol)의 빙냉 용액에 5-클로로티오펜-2-카르보닐 클로라이드 (7.61 g, 42 mmol)를 적가하였다. 냉각용 아이스를 제거하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 진공 하에 농축시켰다. 물을 상기 잔류물에 첨가하고, 고체를 여과제거하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서의 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄)로 정제하였다.
수율: 7.20 g (이론치의 99％);
MS (DCI, NH4): m/z (％) = 219 (M+NH4, 100), 202 (M+H, 32);
HPLC (방법 1): rt (％) = 3.96분 (98.9).
실시예
21
5-
클로로
-N-(2-
옥시라닐메틸
)-2-
티오펜카르복스아미드의
제조
디클로로메탄 10 ml 중 N-알릴-5-클로로-2-티오펜카르복스아미드 2.0 g (9.92 mmol)의 빙냉 용액에 메타-클로로퍼벤조산 (3.83 g, 대략 60％의 순도)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온으로 가온하면서 밤새 교반한 다음 10％ 중황산나트륨 용액으로 세척하였다 (3회). 유기 상을 중탄산나트륨 포화 용액으로 세척하고 (2회), 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 생성물을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (시클로헥산/에틸 아세테이트 1:1)로 정제하였다.
수율: 837 mg (이론치의 39％);
MS (DCI, NH4): m/z (％) = 253 (M+NH4, 100), 218 (M+H, 80);
HPLC (방법 1): rt (％) = 3.69분 (대략 80).
5-
클로로
-N-(2-
옥시라닐메틸
)-2-
티오펜카르복스아미드에서부터
출발하여 치환된 N-(3-아미노-2-히드록시프로필)-5-
클로로
-2-
티오펜카르복스아미드
유도체를 제조하는 일반적 방법
1,4 디옥산, 1,4-디옥산/물 혼합물, 또는 에탄올, 에탄올/물 혼합물 (대략 0.3 내지 1.0 mol/l) 중 1급 아민 또는 아닐린 유도체 (1.5 내지 2.5 당량)의 용액에 5-클로로-N-(2-옥시라닐메틸)-2-티오펜카르복스아미드 (1.0 당량)를 실온 또는 80℃ 이하의 온도에서 여러번으로 나누어 첨가하였다. 상기 혼합물을 2 내지 6시간 동안 교반한 후에 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물, 디클로로메탄/메탄올 혼합물 또는 디클로로메탄/메탄올/트리에틸아민 혼합물)하여 반응 혼합물로부터 생성물을 단리할 수 있었다.
유사한 방식으로 하기 화합물들을 제조하였다:
실시예
22
N-[3-(
벤질아미노
)-2-히드록시프로필]-5-
클로로
-2-
티오펜카르복스아미드
MS (ESI): m/z (％) = 325 (M+H, 100);
HPLC (방법 1): rt (％) = 3.87분 (97.9).
실시예
23
5-
클로로
-N-[3-(3-
시아노아닐리노
)-2-히드록시프로필]-2-
티오펜카르복스아미드
MS (ESI): m/z (％) = 336 (M+H, 100);
HPLC (방법 2): rt (％) = 4.04분 (100).
실시예
24
5-
클로로
-N-[3-(4-
시아노아닐리노
)-2-히드록시프로필]-2-
티오펜카르복스아미드
MS (ESI): m/z (％) = 336 (M+H, 100);
HPLC (방법 1): rt (％) = 4.12분 (100).
실시예
25
5-
클로로
-N-{3-4-(
시아노메틸
)
아닐리노
]-2-히드록시프로필}-2-
티오펜카르복스아미드
MS (ESI): m/z (％) = 350 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt (％) = 3.60분 (95.4).
실시예
26
5-
클로로
-N-{3-[3-(
시아노메틸
)
아닐리노
]-2-히드록시프로필}-2-
티오펜카르복스아미드
MS (ESI): m/z (％) = 350 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt (％) = 3.76분 (94.2).
실시예
58
tert
-부틸 4-[(3-{[(5-
클로로
-2-
티에닐
)카르보닐]아미노}-2-히드록시프로필)아미노]
벤질카르바메이트
tert-부틸 4-아미노벤질카르바메이트에서부터 출발함 (문헌 [Bioorg. Med. Chem. Lett.; 1997; 1921-1926]):
MS (ES-pos): m/z (％) = 440 (M+H, 100), (ES-neg): m/z (％) = 438 (M-H, 100);
HPLC (방법 1): rt (％) = 4.08 (100).
실시예
59
tert
-부틸 4-[(3-{[(5-
클로로
-2-
티에닐
)카르보닐]아미노}-2-히드록시프로필)아미노]
페닐카르바메이트
N-tert-부틸옥시카르보닐-1,4-페닐렌디아민에서부터 출발함:
MS (ESI): m/z (％) = 426 (M+H, 45), 370 (100);
HPLC (방법 1): rt (％) = 4.06 (100).
실시예
60
tert
-부틸 2-히드록시-3-{[4-(2-옥소-1-
피롤리디닐
)
페닐
]아미노}
프로필카르바메이트
1-(4-아미노페닐)-2-피롤리디논에서부터 출발함 (문헌 [Justus Liebigs Ann. Chem.; 1955; 596; 204]):
MS (DCI, NH3): m/z (％) = 350 (M+H, 100);
HPLC (방법 1): rt (％) = 3.57 (97).
실시예
61
5-
클로로
-N-(3-{[3-
플루오로
-4-(3-옥소-4-
모르폴리닐
)
페닐
]아미노}-2-히드록시프로필)-2-
티오펜카르복스아미드
4-(4-아미노-2-플루오로페닐)-3-모르폴리논 800 mg (3.8 mmol) 및 5-클로로-N-(2-옥시라닐메틸)-2-티오펜카르복스아미드 700 mg (3.22 mmol)을 에탄올 15 ml 및 물 1 ml 중에서 6시간 동안 환류 하에 가열하였다. 상기 혼합물을 진공 하에 증발시키고, 에틸 아세테이트로 처리한 후에 분리한 결정을 감압 여과하고, 모액을 크로마토그래피하여 표적 화합물 276 mg (이론치의 17％)을 생성하였다.
Rf (에틸 아세테이트): 0.25.
실시예
62
(N-(3-
아닐리노
-2-히드록시프로필)-5-
클로로
-2-
티오펜카르복스아미드
아닐린에서부터 출발함:
MS (DCI, NH3): m/z (％) = 311 ([M+H]+, 100), Cl 패턴;
HPLC (방법 3): rt (％) = 3.79 (100).
실시예
63
5-
클로로
-N-(2-히드록시-3-{[4-(3-옥소-4-
모르폴리닐
)
페닐
]아미노}프로필)-2-티오펜카르복스아미드
4-(4-아미노페닐)-3-모르폴리논에서부터 출발함:
MS (ESI): m/z (％) = 410 ([M+H]+, 50), Cl 패턴;
HPLC (방법 3): rt (％) = 3.58 (100).
실시예
64
N-[3-({4-[아세틸(
시클로프로필
)아미노]
페닐
}아미노)-2-히드록시프로필]-5-
클로로
-2-
티오펜카르복스아미드
N-(4-아미노페닐)-N-시클로프로필아세트아미드에서부터 출발함:
MS (ESI): m/z (％) = 408 ([M+H]+, 100), Cl 패턴;
HPLC (방법 3): rt (％) = 3.77 (100).
실시예
65
N-[3-({4-[아세틸(
메틸
)아미노]
페닐
}아미노)-2-히드록시프로필]-5-
클로로
-2-티오펜카르복스아미드
N-(4-아미노페닐)-N-메틸아세트아미드에서부터 출발함:
MS (ESI): m/z (％) = 382 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt = 3.31분.
실시예
66
5-
클로로
-N-(2-히드록시-3-{[4-(1H-1,2,3-
트리아졸
-1-일)
페닐
]아미노}프로필)-2-티
오펜카르복스아미
드
4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아닐린에서부터 출발함 (문헌 [Bouchet et al.; J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2; 1974; 449]):
MS (ESI): m/z (％) = 378 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt = 3.55분.
실시예
67
tert
-부틸 1-{4-[(3-{[(5-
클로로
-2-
티에닐
)카르보닐]아미노}-2-히드록시프로필)아미노]
페닐
}-L-
프롤리네이트
MS (ESI): m/z (％) = 480 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt = 3.40분.
실시예
68
1-{4-[(3-{[(5-
클로로
-2-
티에닐
)카르보닐]아미노}-2-히드록시프로필)아미노]페닐}-4-
피페리딘카르복스아미드
MS (ESI): m/z (％) = 437 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt = 2.39분.
실시예
69
1-{4-[(3-{[(5-
클로로
-2-
티에닐
)카르보닐]아미노}-2-히드록시프로필)아미노]페닐}-3-
피페리딘카르복스아미드
MS (ESI): m/z (％) = 437 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt = 2.43분.
실시예
70
5-
클로로
-N-(2-히드록시-3-{[4-(4-옥소-1-
피페리디닐
)
페닐
]아미노}프로필)-2-티오펜카르복스아미드
MS (ESI): m/z (％) = 408 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt = 2.43분.
실시예
71
1-{4-[(3-{[(5-
클로로
-2-
티에닐
)카르보닐]아미노}-2-히드록시프로필)아미노]페닐}-L-
프롤린아미드
MS (ESI): m/z (％) = 423 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt = 2.51분.
실시예
72
5-
클로로
-N-[2-히드록시-3-({4-[3-(
히드록시메틸
)-1-
피페리디닐
]
페닐
}아미노)프로필]-2-
티오펜카르복스아미드
MS (ESI): m/z (％) = 424 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt = 2.43분.
실시예
73
5-
클로로
-N-[2-히드록시-3-({4-[2-(
히드록시메틸
)-1-
피페리디닐
]
페닐
}아미노)프로필]-2-
티오펜카르복스아미드
MS (ESI): m/z (％) = 424 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt = 2.49분.
실시예
74
에틸 1-{4-[(3-{[(5-
클로로
-2-
티에닐
)카르보닐]아미노}-2-히드록시프로필)아미노]
페닐
}-2-
피페리딘카르복실레이트
MS (ESI): m/z (％) = 466 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt = 3.02분.
실시예
75
5-
클로로
-N-[2-히드록시-3-({4-[2-(
히드록시메틸
)-1-
피롤리디닐
]
페닐
}아미노)프로필]-2-
티오펜카르복스아미드
MS (ESI): m/z (％) = 410 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt = 2.48분.
실시예
76
5-
클로로
-N-(2-히드록시-3-{[4-(2-
메틸헥사히드로
-5H-
피롤로[3,4-d]이속사졸
-5-일)
페닐
]아미노}프로필)-2-
티오펜카르복스아미드
MS (ESI): m/z (％) = 437 (M+H, 100).
HPLC (방법 5): rt = 1.74분.
실시예
77
5-
클로로
-N-(2-히드록시-3-{[4-(1-
피롤리디닐
-3-(
트리플루오로메틸
)
페닐
]아미노}프로필)-2-
티오펜카르복스아미드
MS (ESI): m/z (％) = 448 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt = 3.30분.
실시예
78
5-
클로로
-N-(2-히드록시-3-{[4-(2-옥소-1-
피롤리디닐
)-3-(
트리플루오로메틸
)페닐]아미노}프로필)-2-
티오펜카르복스아미드
MS (ESI): m/z (％) = 462 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt = 3.50분.
실시예
79
5-
클로로
-N-(3-{[3-
클로로
-4-(3-옥소-4-
모르폴리닐
)
페닐
]아미노}-2-히드록시프로필)-2-
티오펜카르복스아미드
MS (ESI): m/z (％)= 444 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt = 3.26분.
실시예
80
5-
클로로
-N-(2-히드록시-3-{[4-(3-옥소-4-
모르폴리닐
)-3-(
트리플루오로메틸
)페닐]아미노}프로필)-2-
티오펜카르복스아미드
MS (ESI): m/z (％) = 478 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt = 3.37분.
실시예
81
5-
클로로
-N-(2-히드록시-3-{[3-
메틸
-4-(3-옥소-4-
모르폴리닐
)
페닐
]아미노}프로필)-2-
티오펜카르복스아미드
MS (ESI): m/z (％) = 424 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt = 2.86분.
실시예
82
5-
클로로
-N-(3-{[3-
시아노
-4-(3-옥소-4-
모르폴리닐
)
페닐
]아미노}-2-히드록시프로필)-2-
티오펜카르복스아미드
MS (ESI): m/z (％) = 435 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt = 3.10분.
실시예
83
5-
클로로
-N-(3-{[3-
클로로
-4-(1-
피롤리디닐
)
페닐
]아미노}-2-히드록시프로필)-2-티
오펜카르복스아미
드
MS (ESI): m/z (％) = 414 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt = 2.49분.
실시예
84
5-
클로로
-N-(3-{[3-
클로로
-4-(2-옥소-1-
피롤리디닐
)
페닐
]아미노}-2-히드록시프로필)-2-
티오펜카르복스아미드
MS (ESI): m/z (％) = 428 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt = 3.39분.
실시예
85
5-
클로로
-N-(3-{[3,5-디메틸-4-(3-옥소-4-
모르폴리닐
)
페닐
]아미노}-2-히드록시프로필)-2-
티오펜카르복스아미드
MS (ESI): m/z (％)= 438 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt = 2.84분.
실시예
86
N-(3-{[3-(
아미노카르보닐
)-4-(4-
모르폴리닐
)
페닐
]아미노}-2-히드록시프로필)-5-클로로-2-
티오펜카르복스아미드
MS (ESI): m/z (％) = 439 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt = 2.32분.
실시예
87
5-
클로로
-N-(2-히드록시-3-{[3-
메톡시
-4-(4-
모르폴리닐
)
페닐
]아미노}프로필)-2-티
오펜카르복스아미
드
MS (ESI): m/z (％) = 426 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt = 2.32분.
실시예
88
N-(3-{[3-아세틸-4-(4-
모르폴리닐
)
페닐
]아미노}-2-히드록시프로필)-5-
클로로
-2-티
오펜카르복스아미
드
MS (ESI): m/z (％)= 438 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt = 2.46분.
실시예
89
N-(3-{[3-아미노-4-(3-옥소-4-
모르폴리닐
)
페닐
]아미노}-2-히드록시프로필)-5-클로로-2-
티오펜카르복스아미드
MS (ESI): m/z (％) = 425 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt = 2.45분.
실시예
90
5-
클로로
-N-(3-{[3-
클로로
-4-(2-
메틸
-3-옥소-4-
모르폴리닐
)
페닐
]아미노}-2-히드록시프로필)-2-
티오펜카르복스아미드
MS (ESI): m/z (％) = 458 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt = 3.44분.
실시예
91
5-
클로로
-N-(3-{[3-
클로로
-4-(2-
메틸
-5-옥소-4-
모르폴리닐
)
페닐
]아미노}-2-히드록시프로필)-2-
티오펜카르복스아미드
MS (ESI): m/z (％) = 458 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt = 3.48분.
실시예
91a
5-
클로로
-N-[2-히드록시-3-({4-[(3-옥소-4-
모르폴리닐
)
메틸
]
페닐
}아미노)프로필]-2-
티오펜카르복스아미드
4-(4-아미노벤질)-3-모르폴리논에서부터 출발함 (문헌 [Surrey et al.; J. Amer. Chem. Soc.; 77; 1955; 633]):
MS (ESI): m/z (％) = 424 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt = 2.66분.
치환된 N-(3-아미노-2-히드록시프로필)-5-
클로로
-2-
티오펜카르복스아미드
유도체에서부터 출발하여 3-치환된 5-
클로로
-N-[(2-옥소-1,3-
옥사졸리딘
-5-일)
메틸
]-2-티오펜카르복스아미드 유도체를 제조하는 일반적 방법
무수 THF (대략 0.1 mol/l) 중 치환된 N-(3-아미노-2-히드록시프로필)-5-클로로-2-티오펜카르복스아미드 유도체 (1.0 당량)의 용액에 카르보디이미다졸 (1.2 내지 1.8 당량) 또는 동종의 포스겐 등가물을 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온, 또는 적절하다면 승온 (70℃ 이하)에서 2 내지 18시간 동안 교반한 후에 진공 하에 농축시켰다. 생성물을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 혼합물 또는 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물)로 정제할 수 있었다.
유사한 방식으로 하기 화합물들을 제조하였다:
실시예
27
N-[(3-벤질-2-옥소-1,3-
옥사졸리딘
-5-일)
메틸
]-5-
클로로
-2-
티오펜카르복스아미드
MS (DCI, NH4): m/z (％) = 372 (M+Na, 100), 351 (M+H, 45);
HPLC (방법 1): rt (％) = 4.33분 (100).
실시예
28
5-
클로로
-N-{[3-(3-
시아노페닐
)-2-옥소-1,3-
옥사졸리딘
-5-일]
메틸
}-2-
티오펜카르복스아미드
MS (DCI, NH4): m/z (％) = 362 (M+H, 42), 145 (100);
HPLC (방법 2): rt (％) = 4.13분 (100).
실시예
29
5-
클로로
-N-({3-[4-(
시아노메틸
)
페닐
]-2-옥소-1,3-
옥사졸리딘
-5-일}
메틸
)-2-티오펜카르복스아미드
MS (ESI): m/z (％) = 376 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt = 4.12분.
실시예
30
5-
클로로
-N-({3-[3-(
시아노메틸
)
페닐
]-2-옥소-1,3-
옥사졸리딘
-5-일}
메틸
)-2-티오펜카르복스아미드
MS (ESI): m/z (％) = 376 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt = 4.17분.
실시예
92
tert
-부틸 4-[5-({[(5-
클로로
-2-
티에닐
)카르보닐]아미노}
메틸
)-2-옥소-1,3-
옥사졸리딘
-3-일]
벤질카르바메이트
실시예 58에서부터 출발함:
MS (ESI): m/z (％) = 488 (M+Na, 23), 349 (100);
HPLC (방법 1): rt (％) = 4.51 (98.5).
실시예
93
tert
-부틸 4-[5-({[(5-
클로로
-2-
티에닐
)카르보닐]아미노}
메틸
)-2-옥소-1,3-
옥사졸리딘
-3-일]
페닐카르바메이트
실시예 59에서부터 출발함:
MS (ESI): m/z (％) = 493 (M+Na, 70), 452 (M+H, 10), 395 (100);
HPLC (방법 1): rt (％) = 4.41 (100).
실시예
94
tert
-부틸 2-옥소-3-[4-(2-옥소-1-
피롤리디닐
)
페닐
]-1,3-
옥사졸리딘
-5-일}
메틸카르바메이트
실시예 60에서부터 출발함:
MS (DCI, NH3): m/z (％) = 393 (M+NH4, 100);
HPLC (방법 3): rt (％) = 3.97 (100).
실시예
95
5-
클로로
-N-({3-[3-
플루오로
-4-(3-옥소-4-
모르폴리닐
)
페닐
]-2-옥소-1,3-
옥사졸리딘
-5-일}
메틸
)-2-
티오펜카르복스아미드
5-클로로-N-(3-{[3-플루오로-4-(3-옥소-4-모르폴리닐)페닐]아미노}-2-히드록시프로필)-2-티오펜카르복스아미드 (실시예 61로부터) 260 mg (0.608 mmol), 카르보닐이미다졸 197 mg (1.22 mmol) 및 디메틸아미노피리딘 7 mg을 디옥산 20 ml 중에서 5시간 동안 환류 하에 비등시켰다. 이어서, 아세토니트릴 20 ml를 첨가하고, 혼합물을 전자레인지 내의 밀폐된 용기에서 30분 동안 180℃에서 교반하였다. 상기 용액을 회전식 증발기에서 농축시키고, RP-HPLC 컬럼 상에서 크로마토그래프하였다. 표적 화합물 53 mg (이론치의 19％)을 수득하였다.
실시예
96
5-
클로로
-N-[(2-옥소-3-
페닐
-1,3-
옥사졸리딘
-5-일)
메틸
]-2-
티오펜카르복스아미드
실시예 62에서부터 출발함:
MS (ESI): m/z (％) = 359 ([M+Na]+, 71), 337 ([M+H]+, 100), Cl 패턴;
HPLC (방법 3): rt (％) = 4.39 (100);
IC50: 2 μM.
실시예
97
5-
클로로
-N-({2-옥소-3-[4-(3-옥소-4-
모르폴리닐
)
페닐
]-1,3-
옥사졸리딘
-5-일}메틸)-2-
티오펜카르복스아미드
실시예 63에서부터 출발함:
MS (ESI): m/z (％) = 458 ([M+Na]+, 66), 436 ([M+H]+, 100), Cl 패턴;
HPLC (방법 3): rt (％) = 3.89 (100);
IC50: 1.4 nM.
실시예
98
N-[(3-{4-[아세틸(
시클로프로필
)아미노]
페닐
}-2-옥소-1,3-
옥사졸리딘
-5-일)
메틸
]-5-
클로로
-2-
티오펜카르복스아미드
실시예 64에서부터 출발함:
MS (ESI): m/z (％) = 456 ([M+Na]+, 55), 434 ([M+H]+, 100), Cl 패턴;
HPLC (방법 3): rt (％) = 4.05 (100);
IC50: 50 nM.
실시예
99
N-[(3-{4-[아세틸(
메틸
)아미노]
페닐
}-2-옥소-1,3-
옥사졸리딘
-5-일)
메틸
]-5- 클로로-2-
티오펜카르복스아미드
MS (ESI): m/z (％) = 408 (M+H, 30), 449 (M+H+MeCN, 100);
HPLC (방법 4): rt = 3.66분.
실시예
100
5-
클로로
-N-({2-옥소-3-[4-(1H-1,2,3-
트리아졸
-1-일)
페닐
]-1,3-
옥사졸리딘
-5-일}
메틸
)-2-
티오펜카르복스아미드
MS (ESI): m/z (％) = 404 (M+H, 45), 445 (M+H+MeCN, 100);
HPLC (방법 4): rt = 3.77분.
실시예
101
tert
-부틸 1-{4-[5-({[(5-
클로로
-2-
티에닐
)카르보닐]아미노}
메틸
)-2-옥소-1,3-옥
사졸
리딘-3-일]
페닐
}-L-
프롤리네이트
MS (ESI): m/z (％) = 450 (M+H-56, 25), 506 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt = 5.13분.
실시예
102
1-{4-[5-({[(5-
클로로
-2-
티에닐
)카르보닐]아미노}
메틸
)-2-옥소-1,3-
옥사졸리딘
-3-일]
페닐
}-4-
피페리딘카르복스아미드
MS (ESI): m/z (％) = 463 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt = 2.51분.
실시예
103
1-{4-[5-({[(5-
클로로
-2-
티에닐
)카르보닐]아미노}
메틸
)-2-옥소-1,3-
옥사졸리딘
-3-일]
페닐
}-3-
피페리딘카르복스아미드
MS (ESI): m/z (％) = 463 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt = 2.67분.
실시예
104
5-
클로로
-N-({2-옥소-3-[4-(4-옥소-1-
피페리디닐
)
페닐
]-1,3-
옥사졸리딘
-5-일}메틸)-2-
티오펜카르복스아미드
MS (ESI): m/z (％) = 434 (M+H, 40), 452 (M+H+H2O, 100), 475 (M+H+MeCN, 60);
HPLC (방법 4): rt = 3.44분.
실시예
105
1-{4-[5-({[(5-
클로로
-2-
티에닐
)카르보닐]아미노}
메틸
)-2-옥소-1,3-
옥사졸리딘
-3-일]
페닐
}-L-
프롤린아미드
MS (ESI): m/z (％) = 449 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt = 3.54분.
실시예
106
5-
클로로
-N-[(3-{4-[3-(
히드록시메틸
)-1-
피페리디닐
]
페닐
}-2-옥소-1,3-
옥사졸리딘
-5-일)
메틸
]-2-
티오펜카르복스아미드
MS (ESI): m/z (％) = 450 (M+H, 100);
HPLC (방법 5): rt = 2.53분.
실시예
107
5-
클로로
-N-[(3-{4-[2-(
히드록시메틸
)-1-
피페리디닐
]
페닐
}-2-옥소-1,3-
옥사졸리딘
-5-일)
메틸
]-2-
티오펜카르복스아미드
MS (ESI): m/z (％) = 450 (M+H, 100);
HPLC (방법 5): rt = 2.32분.
실시예
108
에틸 1-{4-[5-({[(5-
클로로
-2-
티에닐
)카르보닐]아미노}
메틸
)-2-옥소-1,3-
옥사졸리딘
-3-일]
페닐
}-2-
피페리딘카르복실레이트
MS (ESI): m/z (％) = 492 (M+H, 100);
HPLC (방법 5): rt = 4.35분.
실시예
109
5-
클로로
-N-[(3-{4-[2-(
히드록시메틸
)-1-
피롤리디닐
]
페닐
}-2-옥소-1,3-
옥사졸리딘
-5-일)
메틸
]-2-
티오펜카르복스아미드
MS (ESI): m/z (％) = 436 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt = 2.98분.
실시예
110
5-
클로로
-N-({2-옥소-3-[4-(1-
피롤리디닐
)-3-(
트리플루오로메틸
)
페닐
]-1,3-
옥사졸리딘
-5-일}
메틸
)-2-
티오펜카르복스아미드
MS (ESI): m/z (％) = 474 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt = 4.63분.
실시예
111
5-
클로로
-N-({3-[4-(2-
메틸헥사히드로
-5H-
피롤로[3,4-d]이속사졸
-5-일)
페닐
]-2-옥소-1,3-
옥사졸리딘
-5-일}
메틸
)-2-
티오펜카르복스아미드
MS (ESI): m/z (％) = 463 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt = 2.56분.
실시예
112
5-
클로로
-N-({2-옥소-3-[4-(2-옥소-1-
피롤리디닐
)-3-(
트리플루오로메틸
)
페닐
]-1,3-옥
사졸
리딘-5-일}
메틸
)-2-
티오펜카르복스아미드
MS (ESI): m/z (％) = 488 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt = 3.64분.
실시예
113
5-
클로로
-N-({3-[3-
클로로
-4-(3-옥소-4-
모르폴리닐
)
페닐
]-2-옥소-1,3-
옥사졸리딘
-5-일}
메틸
)-2-
티오펜카르복스아미드
MS (ESI): m/z (％) = 470 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt = 3.41분.
실시예
114
5-
클로로
-N-({2-옥소-3-[4-(3-옥소-4-
모르폴리닐
)-3-(
트리플루오로메틸
)
페닐
]-1,3-옥
사졸
리딘-5-일}
메틸
)-2-
티오펜카르복스아미드
MS (ESI): m/z (％) = 504 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt = 3.55분.
실시예
115
5-
클로로
-N-({3-[3-
메틸
-4-(3-옥소-4-
모르폴리닐
)
페닐
]-2-옥소-1,3-
옥사졸리딘
-5-일}
메틸
)-2-
티오펜카르복스아미드
MS (ESI): m/z (％) = 450 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt = 3.23분.
실시예
116
5-
클로로
-N-({3-[3-
시아노
-4-(3-옥소-4-
모르폴리닐
)
페닐
]-2-옥소-1,3-
옥사졸리딘
-5-일}
메틸
)-2-
티오펜카르복스아미드
MS (ESI): m/z (％) = 461 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt = 3.27분.
실시예
117
5-
클로로
-N-({3-[3-
클로로
-4-(1-
피롤리디닐
)
페닐
]-2-옥소-1,3-
옥사졸리딘
-5-일}
메틸
)-2-
티오펜카르복스아미드
MS (ESI): m/z (％) = 440 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt = 3.72분.
실시예
118
5-
클로로
-N-({3-[3-
클로로
-4-(2-옥소-1-
피롤리디닐
)
페닐
]-2-옥소-1,3-
옥사졸리딘
-5-일}
메틸
)-2-
티오펜카르복스아미드
MS (ESI): m/z (％) = 454 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt = 3.49분.
실시예
119
5-
클로로
-N-({3-[3,5-디메틸-4-(3-옥소-4-
모르폴리닐
)
페닐
]-2-옥소-1,3-
옥사졸리딘
-5-일}
메틸
)-2-
티오펜카르복스아미드
MS (ESI): m/z (％) = 464 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt = 3.39분.
실시예
120
N-({3-[3-(
아미노카르보닐
)-4-(4-
모르폴리닐
)
페닐
]-2-옥소-1,3-
옥사졸리딘
-5-일}
메틸
)-5-
클로로
-2-
티오펜카르복스아미드
MS (ESI): m/z (％) = 465 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt = 3.07분.
실시예
121
5-
클로로
-N-({3-[3-
메톡시
-4-(4-
모르폴리닐
)
페닐
]-2-옥소-1,3-
옥사졸리딘
-5-일}
메틸
)-2-
티오펜카르복스아미드
MS (ESI): m/z (％) = 452 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt = 2.86분.
실시예
122
N-({3-[3-아세틸-4-(4-
모르폴리닐
)
페닐
]-2-옥소-1,3-
옥사졸리딘
-5-일}
메틸
)-5-클
로
로-2-
티오펜카르복스아미드
MS (ESI): m/z (％) = 464 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt = 3.52분.
실시예
123
N-({3-[3-아미노-4-(3-옥소-4-
모르폴리닐
)
페닐
]-2-옥소-1,3-
옥사졸리딘
-5-일}메틸)-5-
클로로
-2-
티오펜카르복스아미드
MS (ESI): m/z (％) = 451 (M+H, 100);
HPLC (방법 6): rt = 3.16분.
실시예
124
5-
클로로
-N-({3-[3-
클로로
-4-(2-
메틸
-3-옥소-4-
모르폴리닐
)
페닐
]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}
메틸
)-2-
티오펜카르복스아미드
MS (ESI): m/z (％) = 484 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt = 3.59분.
실시예
125
5-
클로로
-N-({3-[3-
클로로
-4-(2-
메틸
-5-옥소-4-
모르폴리닐
)
페닐
]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}
메틸
)-2-
티오펜카르복스아미드
MS (ESI): m/z (％) = 484 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt = 3.63분.
실시예
125a
5-
클로로
-N-[(2-옥소-3-{4-[(3-옥소-4-
모르폴리닐
)
메틸
]
페닐
}-1,3-
옥사졸리딘
-5-일)
메틸
]-2-
티오펜카르복스아미드
MS (ESI): m/z (％) = 450 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt = 3.25분.
또한, 아민을 이용하여 에폭시드를 개환시킨 다음 고리화하는 경로로 하기 화합물들을 제조하여 상응하는 옥사졸리디논을 수득하였다:
하기 실시예 14 내지 16은 임의의 산화 공정 단계, 즉, 적절한 경우에 수행하는 단계의 예시적 실시양태이다.
실시예
14
5-
클로로
-N-({(5S)-3-[3-
플루오로
-4-(1-옥소-1[
람다
]
4
,4-
티아지난
-4-일)
페닐
]-2-옥소-1,3-
옥사졸리딘
-5-일}
메틸
)-2-
티오펜카르복스아미드
메탄올 (0.77 ml) 중 실시예 3으로부터의 5-클로로-N-({(5S)-3-[3-플루오로-4-(1,4-티아지난-4-일)페닐]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-2-티오펜카르복스아미드 (0.1 g, 0.22 mmol)를 물 (0.54 ml) 중 나트륨 퍼요오데이트 (0.05 g, 0.23 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하고, 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, DMF 1 ml를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 나트륨 퍼요오데이트 50 mg을 더 첨가한 후, 실온에서 다시 한번 밤새 교반하였다. 이어서, 물 50 ml를 상기 혼합물에 첨가하고, 불용성 생성물을 감압 여과하였다. 물로 세척하고, 건조시켜 결정 60 mg (이론치의 58％)을 생성하였다.
실시예
15
5-
클로로
-N-({(5S)-3-[4-(1,1-
디옥소
-1[
람다
]
6
,4-
티아지난
-4-일)-3-
플루오로
페닐]-2-옥소-1,3-
옥사졸리딘
-5-일}
메틸
)-2-
티오펜카르복스아미드의
제조
2-메틸-2-프로판올 중 2.5％ 농도의 오스뮴 테트록시드 용액 0.1 ml 및 N-메틸모르폴린 N-옥시드 (NMO) 80 mg (0.66 mmol)을 물 1부와 아세톤 3부의 혼합물 3.32 ml 중 실시예 3으로부터의 5-클로로-N-({(5S)-3-[3-플루오로-4-(1,4-티아지난-4-일)페닐]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-2-티오펜카르복스아미드 (0.1 g, 0.22 mmol)에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, NMO 40 mg을 더 첨가하였다. 추가의 밤 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물 50 ml에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 상을 건조 및 증발시켜 23 mg을 생성하였고, 수성 상으로부터의 불용성 고체를 감압 여과하여 표적 화합물 19 mg을 생성하였다 (총 이론치의 39％).
실시예
16
5-
클로로
-N-{[(5S)-3-(3-
플루오로
-4-
모르폴리노페닐
)-2-옥소-1,3-
옥사졸리딘
-5-일]
메틸
}-2-
티오펜카르복스아미드
N-
옥시드
실시예 1로부터의 5-클로로-N-{[(5S)-3-(3-플루오로-4-모르폴리노페닐)-2- 옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일]메틸}-2-티오펜카르복스아미드를 모노퍼옥시프탈산 마그네슘 염으로 처리하여 수득하였다.
MS (ESI): 456 (M+H, 21％, Cl 패턴), 439 (100％).
하기 실시예 31 내지 35 및 140 내지 147은 임의의 아미딘화 공정 단계, 즉, 적절한 경우에 수행하는 단계에 관한 것이다.
시아노메틸페닐
-치환된 5-
클로로
-N-[(2-옥소-1,3-
옥사졸리딘
-5-일)
메틸
]-2-
티
오펜카르복스아미드 유도체에서부터 출발하여
아미딘
및
아미딘
유도체를 제조하는 일반적 방법
특정 시아노메틸페닐-치환된 5-클로로-N-[(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일)메틸]-2-티오펜카르복스아미드 유도체 (1.0 당량)를 피리딘 (대략 0.05 내지 0.1 mol/l) 중 황화수소의 포화 용액에서 트리에틸아민 (8.0 당량)과 함께 1일 내지 2일 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (EtOAc)로 희석하고, 2 N 염산으로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다.
조 생성물을 아세톤 (0.01 내지 0.1 mol/l) 중에 용해시키고, 메틸 요오다이드 (40 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 내지 5시간 동안 실온 (RT)에서 교반한 다음 진공 하에 농축시켰다.
상기 잔류물을 메탄올 (0.01 내지 0.1 mol/l) 중에 용해시키고, 비치환된 아미딘을 제조하기 위해서는 아세트산암모늄 (3 당량) 및 염화암모늄 (2 당량)을 첨가하였다. 치환된 아미딘 유도체는 1급 또는 2급 아민 (1.5 당량) 및 아세트산 (2 당량)을 메탄올성 용액에 첨가하여 제조하였다. 5 내지 30시간 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 RP8 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피 (물/아세토니트릴 9/1 - 1/1 + 0.1％ 트리플루오로아세트산)로 정제하였다.
유사한 방식으로 하기 화합물들을 제조하였다:
실시예
31
N-({3-[4-(2-아미노-2-
이미노에틸
)
페닐
]-2-옥소-1,3-
옥사졸리딘
-5-일}
메틸
)-5-클
로
로-2-
티오펜카르복스아미드
MS (ESI): m/z (％) = 393 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt = 2.63분.
실시예
32
5-
클로로
-N-({3-[3-(4,5-
디히드로
-1H-
이미다졸
-2-
일메틸
)
페닐
]-2-옥소-1,3-
옥사졸리딘
-5-일}
메틸
)-2-
티오펜카르복스아미드
MS (ESI): m/z (％) = 419 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt = 2.61분.
실시예
33
5-
클로로
-N-[(3-{3-[2-
이미노
-2-(4-
모르폴리닐
)에틸]
페닐
}-2-옥소-1,3-
옥사졸리딘
-5-일)
메틸
]-2-
티오펜카르복스아미드
MS (ESI): m/z (％) = 463 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt = 2.70분.
실시예
34
5-
클로로
-N-[(3-{3-[2-
이미노
-2-(1-
피롤리디닐
)에틸]
페닐
}-2-옥소-1,3-
옥사졸리딘
-5-일)
메틸
]-2-
티오펜카르복스아미드
MS (ESI): m/z (％) = 447 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt = 2.82분.
실시예
35
N-({3-[3-(2-아미노-2-
이미노에틸
)
페닐
]-2-옥소-1,3-
옥사졸리딘
-5-일}
메틸
)-5-클
로
로-2-
티오펜카르복스아미드
MS (ESI): m/z (％) = 393 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt = 2.60분.
실시예
140
5-
클로로
-N-({3-[4-(4,5-
디히드로
-1H-
이미다졸
-2-
일메틸
)
페닐
]-2-옥소-1,3-
옥사졸리딘
-5-일}
메틸
)-2-
티오펜카르복스아미드
MS (ESI): m/z (％) = 419 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt = 2.65분.
실시예
141
5-
클로로
-N-[(3-{4-[2-
이미노
-2-(4-
모르폴리닐
)에틸]
페닐
}-2-옥소-1,3-
옥사졸리딘
-5-일)
메틸
]-2-
티오펜카르복스아미드
MS (ESI): m/z (％) = 463 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt = 2.65분.
실시예
142
5-
클로로
-N-[(3-{4-[2-
이미노
-2-(1-
피페리디닐
)에틸]
페닐
}-2-옥소-1,3-
옥사졸리딘
-5-일)
메틸
]-2-
티오펜카르복스아미드
MS (ESI): m/z (％) = 461 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt = 2.83분.
실시예
143
5-
클로로
-N-[(3-{4-[2-
이미노
-2-(1-
피롤리디닐
)에틸]
페닐
}-2-옥소-1,3-
옥사졸리딘
-5-일)
메틸
]-2-
티오펜카르복스아미드
MS (ESI): m/z (％) = 447 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt = 2.76분.
실시예
144
5-
클로로
-N-[(3-{4-[2-(
시클로펜틸아미노
)-2-
이미노에틸
]
페닐
}-2-옥소-1,3-
옥사졸리딘
-5-일)
메틸
]-2-
티오펜카르복스아미드
MS (ESI): m/z (％) = 461 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt = 2.89분.
실시예
145
5-
클로로
-N-{[3-(4-{2-
이미노
-2-[(2,2,2-
트리플루오로에틸
)아미노]에틸}
페닐
)-2-옥소-1,3-
옥사졸리딘
-5-일]
메틸
}-2-
티오펜카르복스아미드
MS (ESI): m/z (％) = 475 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt = 2.79분.
실시예
146
N-({3-[4-(2-
아닐리노
-2-
이미노에틸
)
페닐
]-2-옥소-1,3-
옥사졸리딘
-5-일}
메틸
)-5-클로로-2-
티오펜카르복스아미드
MS (ESI): m/z (％) = 469 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt = 2.83분.
실시예
147
5-
클로로
-N-[(3-{4-[2-
이미노
-2-(2-
피리디닐아미노
)에틸]
페닐
}-2-옥소-1,3-
옥사졸리딘
-5-일)
메틸
]-2-
티오펜카르복스아미드
MS (ESI): m/z (％) = 470 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt = 2.84분.
하기 실시예 148 내지 151은 BOC 아미노 보호기의 제거에 관한 것이다:
Boc
보호기 (
tert
-
부틸옥시카르보닐
)를 제거하는 일반적 방법:
클로로포름 또는 디클로로메탄 중 tert-부틸옥시카르보닐(Boc)-보호된 화합물의 빙냉 용액 (대략 0.1 내지 0.3 mol/l)에 수성 트리플루오로아세트산 (TFA, 대략 90％)을 적가하였다. 약 15분 후, 냉각용 아이스를 제거하고, 혼합물을 실온에서 약 2 내지 3시간 동안 교반한 후, 용액을 농축시키고, 고진공 하에서 건조시켰다. 상기 잔류물을 디클로로메탄 또는 디클로로메탄/메탄올에 녹이고, 중탄산나트륨 포화 용액 또는 1 N 수산화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 상을 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 소량의 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 적절한 경우, 에테르 또는 에테르/디클로로메탄 혼합물로부터 결정화하여 정제하였다.
적절한 Boc-보호된 전구물질로부터 유사한 방식으로 하기 화합물들을 제조하였다:
실시예
148
N-({3-[4-(
아미노메틸
)
페닐
]-2-옥소-1,3-
옥사졸리딘
-5-일}
메틸
)-5-
클로로
-2-티오펜카르복스아미드
실시예 92에서부터 출발함:
MS (ESI): m/z (％) = 349 (M-NH2, 25), 305 (100);
HPLC (방법 1): rt (％) = 3.68 (98).
IC50: 2.2 μM
실시예
149
N-{[3-(4-
아미노페닐
)-2-옥소-1,3-
옥사졸리딘
-5-일]
메틸
}-5-
클로로
-2-
티오펜카르복스아미드
실시예 93에서부터 출발함:
MS (ESI): m/z (％) = 352 (M+H, 25);
HPLC (방법 1): rt (％) = 3.50 (100).
IC50: 2 μM
상기 화합물의 별법의 순수한 거울상이성질체 합성은 하기 반응식에 도시된다 (또한 문헌 [Delalande S. A., DE 2836305, 1979; Chem. Abstr. 90, 186926] 참조):
실시예
150
5-
클로로
-N-({3-[4-(
글리실아미노
)
페닐
]-2-옥소-1,3-
옥사졸리딘
-5-일}
메틸
)-2-티
오펜카르복스아미
드
실시예 152에서부터 출발함:
실시예
151
5-(
아미노메틸
)-3-[4-(2-옥소-1-
피롤리디닐
)
페닐
]-1,3-
옥사졸리딘
-2-온
실시예 60에서부터 출발함:
하기 실시예 152 내지 166은 다양한 시약을 이용한 아닐린- 또는 벤질아민-치환된 옥사졸리디논의 아미노기-유도체화에 관한 것이다:
실시예
152
5-
클로로
-N-({3-[4-(N-
tert
-
부틸옥시카르보닐글리실아미노
)
페닐
]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}
메틸
)-2-
티오펜카르복스아미드
DMF/CH2C12 (1:1) 15 ml 중 Boc-글리신 751 mg (4.3 mmol), HOBT (1-히드록시-1H-벤조트리아졸 x H2O) 870 mg (6.4 mmol), HBTU [O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트] 1790 mg (4.7 mmol) 및 N-메틸모르폴린 1.41 ml (12.9 mmol)의 용액에 N-{[3-(4-아미노페닐)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일]메틸}-5-클로로-2-티오펜카르복스아미드 (실시예 149로부터) 754 mg (2.1 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 물로 희석하였다. 침전된 고체를 여과하고, 건조시켰다. 수율: 894 mg (이론치의 79.7％);
실시예
153
N-[(3-{4-[(
아세틸아미노
)
메틸
]
페닐
}-2-옥소-1,3-
옥사졸리딘
-5-일)
메틸
]-5-
클로로
-2-
티오펜카르복스아미드
무수 THF 1.5 ml 및 무수 디클로로메탄 1.0 ml 중 N-({3-[4-(아미노메틸)페닐]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-5-클로로-2-티오펜카르복스아미드 (실시예 148로부터) 30 mg (0.082 mmol) 및 무수 피리딘 0.02 ml의 혼합물에 아세트산 무수물 (0.015 ml, 0.164 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 에테르를 첨가하고 결정화한 후에 생성물을 수득하였다. 수율: 30 mg (이론치의 87％),
실시예
154
N-{[3-(4-{[(
아미노카르보닐
)아미노]
메틸
}
페닐
)-2-옥소-1,3-
옥사졸리딘
-5-일]메틸}-5-
클로로
-2-
티오펜카르복스아미드
디클로로메탄 1.0 ml 중 N-({3-[4-(아미노메틸)페닐]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-5-클로로-2-티오펜카르복스아미드 (실시예 148로부터) 30 mg (0.082 mmol)의 혼합물에 트리메틸실릴 이소시아네이트 0.19 ml (0.82 mmol)를 실온에서 적가하였다. 에테르를 첨가하기 전후에 상기 혼합물을 밤새 교반하고, 여과하여 생성물을 수득하였다. 수율: 21.1 mg (이론치의 52％),
카르보닐 클로라이드로 N-{[3-(4-
아미노페닐
)-2-옥소-1,3-
옥사졸리딘
-5-일]
메
틸}-5-
클로로
-2-
티오펜카르복스아미드를
아실화하는
일반적 방법
무수 디클로로메탄/피리딘 (19:1) 중 N-{[3-(4-아미노페닐)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일]메틸}-5-클로로-2-티오펜카르복스아미드 (실시예 149로부터) (1.0 당량)의 대략 0.1 몰 용액을 아르곤 하에서 적절한 산 클로라이드 (2.5 당량)에 적가하였다. 상기 혼합물을 밤새 교반한 후, 대략 5 당량의 PS-트리스아민 (아르고너트 테크놀로지스사) 및 무수 디클로로메탄 2 ml를 첨가하였다. 1시간 동안 약하게 교반한 후에 여과하고, 여과액을 농축시켰다. 생성물을 적절한 경우, 분취용 RP-HPLC로 정제하였다.
유사한 방식으로 하기 화합물을 제조하였다:
실시예
155
N-({3-[4-(
아세틸아미노
)
페닐
]-2-옥소-1,3-
옥사졸리딘
-5-일}
메틸
)-5-
클로로
-2-티
오펜카르복스아미
드
실시예
156
5-
클로로
-N-[(2-옥소-3-{4-[(2-
티에닐카르보닐
)아미노]
페닐
}-1,3-
옥사졸리딘
-5-일)
메틸
]-2-
티오펜카르복스아미드
실시예
157
5-
클로로
-N-[(3-{4-[(
메톡시아세틸
)아미노]
페닐
}-2-옥소-1,3-
옥사졸리딘
-5-일)
메틸
]-2-
티오펜카르복스아미드
실시예
158
N-{4-[5-({[(5-
클로로
-2-
티에닐
)카르보닐]아미노}
메틸
)-2-옥소-1,3-
옥사졸리딘
-3-일]
페닐
}-3,5-디메틸-4-
이속사졸카르복스아미드
실시예
159
5-
클로로
-N-{[3-(4-{[(3-
클로로프로필
)
술포닐
]아미노}
페닐
)-2-옥소-1,3-
옥사졸리딘
-5-일]
메틸
}-2-
티오펜카르복스아미드
N-{[3-(4-아미노페닐)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일]메틸}-5-클로로-2-티오펜카르복스아미드 (실시예 149로부터) 35 mg (0.1 mmol)을 무수 디클로로메탄 3.5 ml 중 3-클로로-1-프로판술포닐 클로라이드 26.4 mg (0.15 mmol) 및 트리에틸아민 0.03 ml (0.2 mmol)의 빙냉 용액에 첨가하였다. 30분 후, 냉각용 아이스를 제거하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, PS-트리스아민 (아르고너트 테크놀로지스사) 150 mg (대략 5.5 당량) 및 디클로로메탄 0.5 ml를 첨가하였다. 상기 현탁액을 2시간 동안 약하게 교반하고, 여과하고 (수지는 디클로로메탄/메탄올로 세척함), 여과액을 농축시켰다. 생성물을 분취용 RP-HPLC로 정제하였다. 수율: 19.6 mg (이론치의 40％),
실시예
160
5-
클로로
-N-({3-[4-(1,1-
디옥시도
-2-
이소티아졸리디닐
)
페닐
]-2-옥소-1,3-
옥사졸리딘
-5-일}
메틸
)-2-
티오펜카르복스아미드
DMF 0.2 ml 중 5-클로로-N-{[3-(4-{[(3-클로로프로필)술포닐]아미노}페닐)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일]메틸}-2-티오펜카르복스아미드 (실시예 159로부터) 13.5 mg (0.027 mmol) 및 탄산칼륨 7.6 mg (0.055 mmol)의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피 (실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올, 95:5)로 정제하였다. 수율: 1.8 mg (이론치의 14.4％),
실시예
161
5-
클로로
-N-[((5S)-3-{4-[(5-
클로로펜타노일
)아미노]
페닐
}-2-옥소-1,3-
옥사졸리딘
-5-일)
메틸
]-2-
티오펜카르복스아미드
N-{[(5S)-3-(4-아미노페닐)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일]메틸}-5-클로로-2-티오펜카르복스아미드 (실시예 149로부터) 0.5 g (1.29 mmol)을 테트라히드로푸란 27 ml 중에 용해시키고, 5-클로로발레릴 클로라이드 0.2 g (1.29 mmol) 및 트리에틸아민 0.395 ml (2.83 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 진공 하에 증발시키고, 톨루엔/에틸 아세테이트 = 1:1 → 에틸 아세테이트의 구배로 실리카 겔 상에서 크로마토그래프하였다. 고체 315 mg (이론치의 52％)을 수득하였다.
융점: 211℃
실시예
162
5-
클로로
-N-({(5S)-2-옥소-3-[4-(2-옥소-1-
피페리디닐
)
페닐
]-1,3-
옥사졸리딘
-5-일}
메틸
)-2-
티오펜카르복스아미드
액체 파라핀 중의 60％ NaH 30 mg을 불활성 조건 하에서 DMSO 5 ml에 첨가하고, 기체 발생이 중지될 때까지 상기 혼합물을 75℃에서 30분 동안 가열하였다. 이어서, 메틸렌 클로라이드 5 ml 중 5-클로로-N-[((5S)-3-{4-[(5-클로로펜타노일)아미노]페닐}-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일)메틸]-2-티오펜카르복스아미드 (실시예 161로부터) 290 mg (0.617 mmol)의 용액을 적가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 중지하고, 혼합물을 물 100 ml에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 증발된 유기 상을 RP-8 컬럼에서 크로마토그래프하고, 아세토니트릴/물로 용리하였다. 표적 화합물 20 mg (이론치의 7.5％)을 수득하였다.
실시예
163
5-
클로로
-N-[((5S)-3-{4-[(3-
브로모프로피오닐
)아미노]
페닐
}-2-옥소-1,3-
옥사졸리딘
-5-일)
메틸
]-2-
티오펜카르복스아미드
실시예 149에서부터 유사한 방식으로 수득하였다.
실시예
164
5-
클로로
-N-({(5S)-2-옥소-3-[4-(2-옥소-1-
아제티디닐
)
페닐
]-1,3-
옥사졸리딘
-5-일}
메틸
)-2-
티오펜카르복스아미드
NaH/DMSO를 사용하여 실시예 163에서부터 열린 사슬 브로모프로피오닐 화합물을 고리화함으로써 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI): m/z (％) = 406 ([M+H]+, 100), Cl 패턴.
IC50: 380 nM
실시예
165
tert
-부틸 4-{4-[5-({[(5-
클로로
-2-
티에닐
)카르보닐]아미노}
메틸
)-2-옥소-1,3-옥
사졸
리딘-3-일]
페닐
}-3,5-
디옥소
-1-
피페라진카르복실레이트
DMF와 디클로로메탄과의 혼합물 (1:1) 6 ml 중 N-{[3-(4-아미노페닐)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일]메틸}-5-클로로-2-티오펜카르복스아미드 300 mg (0.85 mmol)을 Boc-이미노디아세트산 199 mg (0.85 mmol), HOBT 300 mg (2.2 mmol), N-메틸모르폴린 0.66 ml (6 mmol) 및 HBTU 647 mg (1.7 mmol)의 용액에 첨가하였다. 디클로로메탄으로 희석하기 전후에 상기 혼합물을 밤새 교반하고, 물, 염화암모늄 포화 용액, 중탄산나트륨 포화 용액, 물 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 98:2)로 정제하였다. 수율: 134 mg (이론치의 29％);
실시예
166
N-[((5S)-3-{4-[(3R)-3-아미노-2-옥소-1-
피롤리디닐
]
페닐
}-2-옥소-1,3-
옥사졸
리딘-5-일)
메틸
]-5-
클로로
-2-
티오펜카르복스아미드
트리플루오로아세테이트
N2
-(
tert
-
부톡시카르보닐
)-
N1
-{4-[(5S)-5-({[(5-
클로로
-2-
티에닐
)카르보닐]아미노}
메틸
)-2-옥소-1,3-
옥사졸리딘
-3-일]
페닐
}-D-
메티오닌아미드
N-BOC-D-메티오닌 429 mg (1.72 mmol), N-{[(5S)-3-(4-아미노페닐)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일]메틸}-5-클로로-2-티오펜카르복스아미드 605 mg (1.72 mmol) 및 HOBT 수화물 527 mg (3.44 mmol)을 DMF 35 ml 중에 용해시킨 다음, EDCI 히드로클로라이드 660 mg (3.441 mmol)을 적가한 다음 N-에틸디이소프로필아민 689 mg (5.334 mmol)을 적가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 감압 여과하고, 잔류물을 DMF로 세척하였다. 합한 여과액을 소량의 실리카 겔과 혼합하고, 진공 하에 증발시키고, 톨루엔 → T10EA7의 구배로 실리카 겔 상에서 크로마토그래프하였다. 융점이 183℃인 표적 화합물 170 mg (이론치의 17％)을 수득하였다.
Rf (SiO2, 톨루엔/에틸 아세테이트 = 1:1): 0.2.
tert
-부틸 (3R)-1-{4-[(5S)-5-({[(5-
클로로
-2-
티에닐
)카르보닐]아미노}
메틸
)-2-옥소-1,3-
옥사졸리딘
-3-일]
페닐
}-2-옥소-3-
피롤리디닐카르바메이트
N2-(tert-부톡시카르보닐)-N1-{4-[(5S)-5-({[(5-클로로-2-티에닐)카르보닐]아미노}메틸)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]페닐}-D-메티오닌아미드 170 mg (0.292 mmol)을 DMSO 2 ml 중에 용해시키고, 트리메틸술포늄 요오다이드 178.5 mg (0.875 mmol) 및 탄산칼륨 60.4 mg (0.437 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 3.5시간 동안 80℃에서 교반하였다. 이어서, 고진공 하에서 증발시키고, 잔류물을 에탄올로 세척하였다. 표적 화합물 99 mg을 얻었다.
N-[((5S)-3-{4-[(3R)-3-아미노-2-옥소-1-
피롤리디닐
]
페닐
}-2-옥소-1,3-
옥사졸리딘
-5-일)
메틸
]-5-
클로로
-2-
티오펜카르복스아미드
트리플루오로아세테이트
tert-부틸 (3R)-1-{4-[(5S)-5-({[(5-클로로-2-티에닐)카르보닐]아미노}메틸) -2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]페닐}-2-옥소-3-피롤리디닐카르바메이트 97 mg (0.181 mmol)을 메틸렌 클로라이드 4 ml 중에 현탁시키고, 트리플루오로아세트산 1.5 ml를 첨가한 후에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 진공 하에 증발시키고, RP-HPLC (아세토니트릴/물/0.1％ TFA의 구배)에서 정제하였다. 적절한 분획을 증발시켜 융점이 241℃인 표적 화합물 29 mg (이론치의 37％) (분해됨)을 생성하였다.
하기 실시예 167 내지 170은 페닐-치환된 옥사졸리디논으로의 술폰아미드기의 도입에 관한 것이다:
5-
클로로
-N-[(2-옥소-3-
페닐
-1,3-
옥사졸리딘
-5-일)
메틸
]-2-
티오펜카르복스아
미드에서부터 출발하여 치환된 술폰아미드를 제조하는 일반적 방법
5-클로로-N-[(2-옥소-3-페닐-1,3-옥사졸리딘-5-일)메틸]-2-티오펜카르복스아미드 (실시예 96으로부터)를 아르곤 하에서 5℃에서 클로로술폰산 (12 당량)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음 빙수를 첨가하였다. 분리한 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켰다.
이어서, 상기 물질을 아르곤 하에서 실온에서 테트라히드로푸란 (0.1 mol/l) 중에 용해시키고, 적절한 아민 (3 당량), 트리에틸아민 (1.1 당량) 및 디메틸아미노피리딘 (0.1 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 내지 2시간 동안 교반한 다음 진공 하에 농축시켰다. 목적하는 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 혼합물)로 정제하였다.
유사한 방식으로 하기 화합물들을 제조하였다:
실시예
167
5-
클로로
-N-({2-옥소-3-[4-(1-
피롤리디닐술포닐
)
페닐
]-1,3-
옥사졸리딘
-5-일}메틸)-2-
티오펜카르복스아미드
MS (ESI): m/z (％) = 492 ([M+Na]+, 100), 470 ([M+H]+, 68), Cl 패턴;
HPLC (방법 3): rt (％) = 4.34 (100).
IC50: 0.5 μM
실시예
168
5-
클로로
-N-[(3-{4-[(4-
메틸
-1-
피페라지닐
)
술포닐
]
페닐
}-2-옥소-1,3-
옥사졸리딘
-5-일)
메틸
]-2-
티오펜카르복스아미드
MS (ESI): m/z (％) = 499 ([M+H]+, 100), Cl 패턴;
HPLC (방법 2): rt (％) = 3.3 (100).
실시예
169
5-
클로로
-N-({2-옥소-3-[4-(1-
피페리디닐술포닐
)
페닐
]-1,3-
옥사졸리딘
-5-일}메틸)-2-
티오펜카르복스아미드
MS (ESI): m/z (％) = 484 ([M+H]+, 100), Cl 패턴;
HPLC (방법 2): rt (％) = 4.4 (100).
실시예
170
5-
클로로
-N-[(3-{4-[(4-히드록시-1-
피페리디닐
)
술포닐
]
페닐
}-2-옥소-1,3-
옥사졸리딘
-5-일)
메틸
]-2-
티오펜카르복스아미드
MS (ESI): m/z (％) = 500 ([M+H]+, 100), Cl 패턴;
HPLC (방법 3): rt (％) = 3.9 (100).
실시예
171
5-
클로로
-N-({2-옥소-3-[4-(1-
피롤리디닐
)
페닐
]-1,3-
옥사졸리딘
-5-일}
메틸
)-2-티
오펜카르복스아미
드
tert-부틸 1-{4-[5-({[(5-클로로-2-티에닐)카르보닐]아미노}메틸)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]페닐}프롤리네이트 780 mg (1.54 mmol)을 디클로로메탄 6 ml 및 트리플루오로아세트산 9 ml 중에 용해시키고, 혼합물을 40℃에서 2일 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시키고, 에테르 및 2 N 수산화나트륨 용액과 함께 교반하였다. 수성 상을 농축시키고, 에테르 및 2 N 염산과 함께 교반하였다. 상기 추출물로부터의 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래프 (CH2Cl2/EtOH/농축된 NH3 수용액 = 100/1/0.1 내지 20/1/0.1)하였다. 생성물 280 mg (이론치의 40％)을 수득하였다.
MS (ESI): m/z (％) = 406 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt = 3.81분.
상기
실시예에
기재된
HPLC
및
LC
-
MS
데이터에 대한
HPLC
파라미터 및
LC
-
MS
파라미터 (체류 시간 (
rt
)의 단위는 분임):
[1] 컬럼: 크로마실(Kromasil) C18, L-R 온도: 30℃, 유속 = 0.75 mlmin-1, 용리액: A = 0.01 M HClO4, B = CH3CN, 구배: → 0.5분 98％ A → 4.5분 10％ A → 6.5분 10％ A
[2] 컬럼: 크로마실 C18 60*2, L-R 온도: 30℃, 유속 = 0.75 mlmin-1, 용리액: A = 0.01 M H3PO4, B = CH3CN, 구배: → 0.5분 90％ A → 4.5분 10％ A → 6.5분 10％ A
[3] 컬럼: 크로마실 C18 60*2, L-R 온도: 30℃, 유속 = 0.75 mlmin-1, 용리액: A = 0.005 M HClO4, B = CH3CN, 구배: → 0.5분 98％ A → 4.5분 10％ A → 6.5분 10％ A
[4] 컬럼: 시메트리(Symmetry) C18 2.1 x 150 mm, 컬럼 오븐: 50℃, 유속 = 0.6 mlmin-1, 용리액: A = 물 l 당 30％ HCl 0.6 g, B = CH3CN, 구배: 0.0분 90％ A → 4.0분 10％ A → 9분 10％ A
[5] MHZ-2Q, 인스트러먼트 마이크로매스 콰트로(Instrument Micromass Quattro) LCZ
컬럼 시메트리 C18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 ㎛, 온도: 40℃, 유속 = 0.5 mlmin-1, 용리액 A = CH3CN + 0.1％ 포름산, 용리액 B = 물 + 0.1％ 포름산, 구배: 0.0분 10％ A → 4분 90％ A → 6분 90％ A
[6] MHZ-2P, 인스트러먼트 마이크로매스 플랫폼(Platform) LCZ
컬럼 시메트리 C18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 ㎛, 온도: 40℃, 유속 = 0.5 mlmin-1, 용리액 A = CH3CN + 0.1％ 포름산, 용리액 B = 물 + 0.1％ 포름산, 구배: 0.0분 10％ A → 4분 90％ A → 6분 90％ A
[7] MHZ-7Q, 인스트러먼트 마이크로매스 콰트로 LCZ
컬럼 시메트리 C18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 ㎛, 온도: 40℃, 유속 = 0.5 mlmin-1, 용리액 A = CH3CN + 0.1％ 포름산, 용리액 B = 물 + 0.1％ 포름산, 구배: 0.0분 5％ A → 1분 5％ A → 5분 90％ A → 6분 90％
고상-보조 합성에 의해 화학식 B의
옥사졸리디논을
제조하는 일반적 방법
다양한 수지-결합된 생성물과의 반응은 한 세트의 분리된 반응 용기 안에서 일어났다.
5-(브로모메틸)-3-(4-플루오로-3-니트로페닐)-1,3-옥사졸리딘-2-온 (A) (US 4128654의 실시예 2와 유사하게 크실렌 중 LiBr/Bu3PO를 이용하여 에피브로모히드린 및 4-플루오로-3-니트로페닐 이소시아네이트로부터 제조함) (1.20 g, 3.75 mmol) 및 에틸디이소프로필아민 (DIEA, 1.91 ml, 4.13 mmol)을 DMSO (70 ml) 중에 용해시키고, 2급 아민 (1.1 당량, 아민 성분 1)과 혼합하고, 55℃에서 5시간 동안 반응시켰다. 텐타겔(TentaGel) SAM 수지 (5.00 g, 0.25 mmol/g)를 상기 용액에 첨가하고, 75℃에서 48시간 동안 반응시켰다. 수지를 여과하고, 메탄올 (MeOH), 디메틸포름아미드 (DMF), MeOH, 디클로로메탄 (DCM) 및 디에틸 에테르로 반복적으로 세척하고, 건조시켰다. 수지 (5.00 g)를 디클로로메탄 (80 ml) 중에 현탁시키고, DIEA (10 당량) 및 5-클로로티오펜-2-카르보닐 클로라이드 [DCM (20 ml) 중에서 5-클로로티오펜-2-카르복실산 (5 당량)과 1-클로로-1-디메틸아미노-2-메틸프로펜 (5 당량)을 실온에서 15분 동안 반응시켜 제조함]와 혼합하고, 실온에서 5시간 동안 반응시켰다. 생성된 수지를 여과하고, MeOH, DCM 및 디에틸 에테르로 반복적으로 세척하고, 건조시켰다. 이어서, 수지를 DMF/물 (v/v 9:2, 80 ml) 중에 현탁시키고, SnCl2*2H2O (5 당량)와 혼합하고, 실온에서 18시간 동안 반응시켰다. 수지를 다시 MeOH, DMF, 물, MeOH, DCM 및 디에틸 에테르로 반복적으로 세척하고, 건조시켰다. 상기 수지를 DCM 중에 현탁시키고, DIEA (10 당량)와 혼합하고, 0℃에서 산 클로라이드 (5 당량의 산 유도체 1)와 혼합하고, 실온에서 밤새 반응시켰다. 반응시키기 전에, 실온에서 15분 동안 DCM 중에서 1-디메틸아미노-1-클로로-2-메틸프로펜 (카르복실산을 기준으로 1당량)과 반응시켜 카르복실산을 상응하는 산 클로라이드로 전환시켰다. 수지를 DMF, 물, DMF, MeOH, DCM 및 디에틸 에테르로 반복적으로 세척하고, 건조시켰다. Fmoc-보호된 아미노산을 산 유도체 1로 사용하는 경우, 실온에서 15분 동안 피페리딘/DMF (v/v, 1/4)와 반응시킴으로써 최종 반응 단계에서 Fmoc-보호기를 제거하였고, 수지를 DMF, MeOH, DCM 및 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시켰다. 이어서, 생성물을 트리플루오로아세트산 (TFA)/DCM (v/v, 1/1)으로 고상에서 분리하고, 수지를 여과제거하고, 반응 용액을 증발시켰다. 실리카 겔 (DCM/MeOH, 9:1)을 통해 조 생성물을 여과하고, 증발시켜 한 세트의 생성물 (B)를 수득하였다.
고상-보조 합성에 의해 하기 화합물들을 제조하였다:
실시예
172
N-({3-[3-아미노-4-(1-
피롤리디닐
)
페닐
]-2-옥소-1,3-
옥사졸리딘
-5-일}
메틸
)-5-클
로
로-2-
티오펜카르복스아미드
유도체 B를 제조하는 일반적 절차와 유사하게, 텐타겔 SAM 수지 5 g (1.25 mmol)을 아민 유도체 1로서의 피롤리딘과 반응시켰다. SnCl2*2H2O로 환원시킨 후에 수득된 아닐린을 추가의 아실화 단계 없이 고상으로부터 제거하고, 증발시켰다. 조 생성물을 에틸 아세테이트와 NaHCO3 용액 사이에 분배하고, 유기 상을 NaCl로 석출하고, 가만히 따라낸 다음 건조상태로 증발시켰다. 상기 조 생성물을 실리카 겔 상에서의 진공 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄/에틸 아세테이트, 3:1 → 1:2)로 정제하였다.
실시예
173
N-[(3-{3-(β-
알라닐아미노
)-4-[(3-히드록시프로필)아미노]
페닐
}-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일)
메틸
]-5-
클로로
-2-
티오펜카르복스아미드
유도체 B를 제조하는 일반적 절차와 유사하게, 텐타겔 SAM 수지 5 g (1.25 mmol)을 아민 유도체 1로서의 아제티딘 및 산 유도체 1로서의 Fmoc-β-알라닌과 반응시켰다. 제거 후에 수득된 조 생성물을 실온에서 48시간 동안 메탄올 중에서 교반하고, 건조상태로 증발시켰다. 상기 조 생성물을 물/TFA/아세토니트릴 구배로의 역상 HPLC로 정제하였다.
실시예
174
N-({3-[4-(3-아미노-1-
피롤리디닐
)-3-
니트로페닐
]-2-옥소-1,3-
옥사졸리딘
-5-일}
메틸
)-5-
클로로
-2-
티오펜카르복스아미드
유도체 B를 제조하는 일반적 절차와 유사하게, 텐타겔 SAM 수지 130 mg (32.5 μmol)을 아민 유도체 1로서의 tert-부틸 3-피롤리디닐카르바메이트와 반응시켰다. 5-클로로티오펜카르복실산으로 아실화시킨 후에 수득된 니트로벤젠 유도체를 고상으로부터 제거하고, 증발시켰다. 상기 조 생성물을 물/TFA/아세토니트릴 구배로의 역상 HPLC로 정제하였다.
실시예
175
N-({3-[3-아미노-4-(1-
피페리디닐
)
페닐
]-2-옥소-1,3-
옥사졸리딘
-5-일}
메틸
)-5-클
로
로-2-
티오펜카르복스아미드
유도체 B를 제조하는 일반적 절차와 유사하게, 텐타겔 SAM 수지 130 mg (32.5 μmol)을 아민 유도체 1로서의 피페리딘과 반응시켰다. 환원시킨 후에 수득된 아닐린을 추가의 아실화 단계 없이 고상으로부터 제거하고, 증발시켰다. 상기 조 생성물을 물/TFA/아세토니트릴 구배로의 역상 HPLC로 정제하였다.
실시예
176
N-({3-[3-(
아세틸아미노
)-4-(1-
피롤리디닐
)
페닐
]-2-옥소-1,3-
옥사졸리딘
-5-일}
메틸
)-5-
클로로
-2-
티오펜카르복스아미드
유도체 B를 제조하는 일반적 절차와 유사하게, 텐타겔 SAM 수지 130 mg (32.5 μmol)을 아민 유도체 1로서의 피롤리딘 및 산 유도체 1로서의 아세틸 클로라이드와 반응시켰다. 조 생성물을 에틸 아세테이트와 NaHCO3 용액 사이에 분배하고, 유기 상을 NaCl로 석출하고, 가만히 따라낸 다음 건조상태로 증발시켰다. 상기 조 생성물을 실리카 겔 상에서의 진공 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄/에틸 아세테이트, 1:1 → 0:1)로 정제하였다.
일반적 절차와 유사하게 하기 화합물들을 제조하였다.
고상-보조 합성의 모든 생성물은 LC-MS로 특성화되었다. 이에 대해, 하기 분리 시스템이 통상적으로 사용되었다:
UV 검출기 (208 내지 400 nm)가 장착된 HP 1100,
40℃의 오븐 온도,
워터스 시메트리(Waters Symmetry) C18 컬럼 (50 mm x 2.1 mm, 3.5 ㎛),
이동상 A: 99.9％ 아세토니트릴/0.1％ 포름산, 이동상 B: 99.9％ 물/0.1％ 포름산; 구배:
물질들은 마이크로매스 콰트로 LCZ MS에 의해 검출되었으며, 이온화는 ESI 양성/음성이었다.
상기에 상세화된 구조에 존재하는 라디칼(들) 
는 항상 
관능기를 의미한다.
Claims (10)
- A) 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물 중 하나 및 B) 항부정맥제를 포함하는 조합물:<화학식 I>
상기 식에서,R1은 염소, 브롬, 메틸 또는 트리플루오로메틸의 군으로부터의 라디칼에 의해 5-위치에서 치환된 2-티오펜이고,R2는 D-A-이고:여기서,라디칼 "A"는 페닐렌이고;라디칼 "D"는, 질소 원자를 통해 "A"에 결합되고, 결합 질소 원자에 바로 인접하여 카르보닐기가 있으며, 고리 탄소 원이 S, N 및 O로부터의 헤테로원자에 의해 대체될 수 있는 포화된 5- 또는 6-원 헤테로사이클이고;상기 정의된 기 "A"는, 옥사졸리디논에의 결합에 대해 메타 위치에서 불소, 염소, 니트로, 아미노, 트리플루오로메틸, 메틸 또는 시아노의 군으로부터의 라디칼에 의해 1회 또는 2회 임의로 치환될 수 있고,R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 수소이다. - 제1항에 있어서, 화합물 A)가 하기 화학식의 5-클로로-N-({(5S)-2-옥소-3-[4-(3-옥소-4-모르폴리닐)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-2-티오펜카르복스아미드, 또는 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물 중 하나인 것을 특징으로 하는 조합물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 화합물 B)가 아데노신 A1 효능제인 것을 특징으로 하는 조합물.
- 제3항에 있어서, 화합물 B)가 하기 화학식의 2-아미노-6-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-4-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]-3,5-피리딘디카르보니트릴, 또는 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물 중 하나인 것을 특징으로 하는 조합물.
- 하나 이상의 화학식 I의 옥사졸리디논 및 하나 이상의 항부정맥제가 임의의 적합한 방식으로 조합 또는 제조되는 것을 특징으로 하는, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 조합물의 제조 방법.
- 장애의 예방 및/또는 치료를 위한 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 조합물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 조합물 하나 이상, 및 적절한 경우, 추가의 활성 제약 성분을 포함하는 약제.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 조합물 하나 이상, 및 하나 이상의 약리적으로 허용되는 부형제 및/또는 담체를 포함하는 약제.
- 혈전색전성 장애 및/또는 혈전색전성 합병증의 예방 및/또는 치료용 약제 제조에서의 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 조합물의 용도.
- 심장병으로 인한 혈전색전증의 예방 또는 치료, 및 부정맥의 예방, 저하 또는 종료용 약제 제조에서의 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 조합물의 용도.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE102005047558.2 | 2005-10-04 | ||
| DE102005047558A DE102005047558A1 (de) | 2005-10-04 | 2005-10-04 | Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone zur Prophylaxe und Behandlung von cerebralen Durchblutungsstörungen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20080059283A true KR20080059283A (ko) | 2008-06-26 |
Family
ID=37467456
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020087010681A KR20080059283A (ko) | 2005-10-04 | 2006-09-22 | 뇌 순환 장애의 예방 및 치료를 위한 치환된옥사졸리디논을 포함하는 조합요법 |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20080306070A1 (ko) |
| EP (1) | EP1933841A1 (ko) |
| JP (1) | JP2009510141A (ko) |
| KR (1) | KR20080059283A (ko) |
| CN (1) | CN101321533A (ko) |
| AU (1) | AU2006299128A1 (ko) |
| BR (1) | BRPI0616808A2 (ko) |
| CA (1) | CA2624323A1 (ko) |
| CR (1) | CR9862A (ko) |
| DE (1) | DE102005047558A1 (ko) |
| EC (1) | ECSP088338A (ko) |
| IL (1) | IL190295A0 (ko) |
| NO (1) | NO20082044L (ko) |
| RU (1) | RU2008116828A (ko) |
| SV (1) | SV2009002859A (ko) |
| WO (1) | WO2007039134A1 (ko) |
| ZA (1) | ZA200802872B (ko) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19962924A1 (de) | 1999-12-24 | 2001-07-05 | Bayer Ag | Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung |
| DE10300111A1 (de) | 2003-01-07 | 2004-07-15 | Bayer Healthcare Ag | Verfahren zur Herstellung von 5-Chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid |
| DE10355461A1 (de) | 2003-11-27 | 2005-06-23 | Bayer Healthcare Ag | Verfahren zur Herstellung einer festen, oral applizierbaren pharmazeutischen Zusammensetzung |
| EP1685841A1 (en) | 2005-01-31 | 2006-08-02 | Bayer Health Care Aktiengesellschaft | Prevention and treatment of thromboembolic disorders |
| DE102005045518A1 (de) | 2005-09-23 | 2007-03-29 | Bayer Healthcare Ag | 2-Aminoethoxyessigsäure-Derivate und ihre Verwendung |
| EP1934208B1 (de) | 2005-10-04 | 2011-03-23 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Neue polymorphe form von 5-chlor-n-({ ( 5s )-2-0x0-3-[4-( 3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl} -methyl)-2-thiophencarboxamid |
| DE102005047561A1 (de) | 2005-10-04 | 2007-04-05 | Bayer Healthcare Ag | Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit schneller Wirkstofffreisetzung |
| US7700590B2 (en) | 2006-02-09 | 2010-04-20 | University Of New Orleans Research And Technology Foundation, Inc. | Antibacterial agents |
| DE102006007146A1 (de) | 2006-02-16 | 2007-08-23 | Bayer Healthcare Ag | Aminoacyl-Prodrugs |
| DE102006039589A1 (de) * | 2006-08-24 | 2008-03-06 | Bayer Healthcare Ag | Aminoacyl-Prodrugs II |
| EP2141154A4 (en) * | 2007-03-30 | 2011-06-01 | Inst Med Molecular Design Inc | OXAZOLIDINONE DERIVATIVE HAVING INHIBITORY ACTIVITY ON 11-HYDROXYSTEOID DEHYDROGENASE TYPE I |
| DE102007028406A1 (de) * | 2007-06-20 | 2008-12-24 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung |
| DE102007028320A1 (de) * | 2007-06-20 | 2008-12-24 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung |
| DE102007028407A1 (de) * | 2007-06-20 | 2008-12-24 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung |
| DE102007028319A1 (de) * | 2007-06-20 | 2008-12-24 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung |
| WO2009018807A1 (de) * | 2007-08-06 | 2009-02-12 | Schebo Biotech Ag | Oxazolidinone als faktor xa- inhibitoren, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in der therapie |
| JP5524852B2 (ja) * | 2007-11-15 | 2014-06-18 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 置換アミド、それらの製造及び医薬品としての使用 |
| DE102010028362A1 (de) | 2010-04-29 | 2011-11-03 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Herstellverfahren |
| US20120058983A1 (en) * | 2010-09-02 | 2012-03-08 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Adenosine A1 agonists for the treatment of glaucoma and ocular hypertension |
| CN104693139B (zh) * | 2011-01-07 | 2017-04-19 | 浙江九洲药业股份有限公司 | 一种合成利伐沙班中间体的新工艺 |
| CN102746287B (zh) * | 2012-06-21 | 2014-05-28 | 成都苑东药业有限公司 | 一种恶唑烷酮化合物及其制备方法 |
| CN103724336B (zh) * | 2013-12-24 | 2015-10-21 | 悦康药业集团有限公司 | 一种新型抗凝血药物的合成方法 |
| CN104402876A (zh) * | 2014-11-25 | 2015-03-11 | 沈阳药科大学 | 噁唑烷酮类化合物及其应用 |
| CN104497008B (zh) * | 2014-12-09 | 2016-11-16 | 广东东阳光药业有限公司 | 取代噁唑烷酮类化合物及其使用方法和用途 |
| EP3078378B1 (en) | 2015-04-08 | 2020-06-24 | Vaiomer | Use of factor xa inhibitors for regulating glycemia |
| US11608320B2 (en) | 2020-02-02 | 2023-03-21 | Kuwait University | Oxazolidinone hydroxamic acid derivatives |
Family Cites Families (50)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2811555A (en) * | 1955-05-02 | 1957-10-29 | Eastman Kodak Co | Reduction of 2-nitroso-5-diethylaminotoluene |
| US3279880A (en) * | 1965-07-12 | 1966-10-18 | Eastman Kodak Co | Polyester textile material dyed with 1-hydroxy-4-n-p-(2'-pyrrolidonyl-1-) phenyl-amino anthraquinones |
| LU80081A1 (fr) * | 1977-08-26 | 1979-05-15 | Delalande Sa | Nouvelles hydroxymethyl-5 oxazolidinones-2,leur procede de preparation et leur application therapeutique |
| US4128654A (en) * | 1978-02-10 | 1978-12-05 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | 5-Halomethyl-3-phenyl-2-oxazolidinones |
| US4500519A (en) * | 1978-11-06 | 1985-02-19 | Choay S.A. | Mucopolysaccharides having biological properties, preparation and method of use |
| US4327725A (en) * | 1980-11-25 | 1982-05-04 | Alza Corporation | Osmotic device with hydrogel driving member |
| HU190072B (en) * | 1983-03-11 | 1986-08-28 | Biogal Gyogyszergyar,Hu | Process for production of medical preparatives with sinergetic influence |
| US4765989A (en) * | 1983-05-11 | 1988-08-23 | Alza Corporation | Osmotic device for administering certain drugs |
| US4977173A (en) * | 1987-10-21 | 1990-12-11 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Aminomethyl oxooxazolidinyl ethenylbenzene derivatives useful as antibacterial agents |
| DE3822650A1 (de) * | 1988-07-05 | 1990-02-01 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| US5254577A (en) * | 1988-07-29 | 1993-10-19 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents |
| US4948801A (en) * | 1988-07-29 | 1990-08-14 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents |
| AU667198B2 (en) * | 1991-11-01 | 1996-03-14 | Pharmacia & Upjohn Company | Substituted aryl- and heteroarylphenyloxazolidinones useful as antibacterial agents |
| US5349045A (en) * | 1993-01-26 | 1994-09-20 | United States Surgical Corporation | Polymer derived from cyclic amide and medical devices manufactured therefrom |
| DK0623615T3 (da) * | 1993-05-01 | 1999-12-13 | Merck Patent Gmbh | Adhæsionsreceptor-antagonister |
| US5688792A (en) * | 1994-08-16 | 1997-11-18 | Pharmacia & Upjohn Company | Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials |
| DE4332384A1 (de) * | 1993-09-23 | 1995-03-30 | Merck Patent Gmbh | Adhäsionsrezeptor-Antagonisten III |
| RU2154645C2 (ru) * | 1995-02-03 | 2000-08-20 | Фармация Энд Апджон Компани | Фенилоксазолидиноны, замещенные в кольце гетероароматическими кольцами, в качестве антимикробных агентов |
| DE19524765A1 (de) * | 1995-07-07 | 1997-01-09 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue Oxazolidinonderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| DE19601264A1 (de) * | 1996-01-16 | 1997-07-17 | Bayer Ag | Pyrido-annellierte Thienyl- und Furanyl-Oxazolidinone |
| HRP970049A2 (en) * | 1996-02-06 | 1998-04-30 | Bayer Ag | New heteroaryl oxazolidinones |
| DE19604223A1 (de) * | 1996-02-06 | 1997-08-07 | Bayer Ag | Neue substituierte Oxazolidinone |
| US6069190A (en) * | 1996-06-14 | 2000-05-30 | Cabot Corporation | Ink compositions having improved latency |
| US5935724A (en) * | 1997-04-04 | 1999-08-10 | Wilson Greatbatch Ltd. | Electrochemical cell having multiplate electrodes with differing discharge rate regions |
| WO1998054161A1 (en) * | 1997-05-30 | 1998-12-03 | Pharmacia & Upjohn Company | Oxazolidinone antibacterial agents having a thiocarbonyl functionality |
| KR20010021645A (ko) * | 1997-07-11 | 2001-03-15 | 로렌스 티. 마이젠헬더 | 티아디아졸릴 및 옥사디아졸릴 페닐 옥사졸리디논 항균제 |
| GB9715894D0 (en) * | 1997-07-29 | 1997-10-01 | Zeneca Ltd | Heterocyclic derivatives |
| DE19747261A1 (de) * | 1997-10-25 | 1999-04-29 | Bayer Ag | Osmotisches Arzneimittelfreisetzungssystem |
| SK284577B6 (sk) * | 1997-11-12 | 2005-07-01 | Pharmacia & Upjohn Company | Deriváty oxazolidinónu, ich použitie a farmaceutické kompozície |
| US6083967A (en) * | 1997-12-05 | 2000-07-04 | Pharmacia & Upjohn Company | S-oxide and S,S-dioxide tetrahydrothiopyran phenyloxazolidinones |
| US20010029351A1 (en) * | 1998-04-16 | 2001-10-11 | Robert Falotico | Drug combinations and delivery devices for the prevention and treatment of vascular disease |
| CA2327100A1 (en) * | 1998-05-18 | 1999-11-25 | Pharmacia & Upjohn Company | Enhancement of oxazolidinone antibacterial agents activity by using arginine derivatives |
| DE19842753A1 (de) * | 1998-09-18 | 2000-03-23 | Bayer Ag | Agitationsunabhängige pharmazeutische Retardzubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| CA2389482A1 (en) * | 1999-12-21 | 2001-06-28 | Jackson B. Hester, Jr. | Oxazolidinones having a sulfoximine functionality and their use as antimicrobial agents |
| DE19962924A1 (de) * | 1999-12-24 | 2001-07-05 | Bayer Ag | Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung |
| AU2225901A (en) * | 1999-12-28 | 2001-07-09 | Ajinomoto Co., Inc. | Aspartame derivative crystals |
| DE10105989A1 (de) * | 2001-02-09 | 2002-08-14 | Bayer Ag | Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung |
| DE10110438A1 (de) * | 2001-03-05 | 2002-09-19 | Bayer Ag | Substituierte 2-Oxy-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung |
| DE10110754A1 (de) * | 2001-03-07 | 2002-09-19 | Bayer Ag | Substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung |
| DE10110747A1 (de) * | 2001-03-07 | 2002-09-12 | Bayer Ag | Substituierte 2,6-Diamino-3,5-dicyano-4-aryl-pyridine und ihre Verwendung |
| DE10115945A1 (de) * | 2001-03-30 | 2002-10-02 | Bayer Ag | Substituierte 2-Carba-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung |
| DE10115922A1 (de) * | 2001-03-30 | 2002-10-10 | Bayer Ag | Cyclisch substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung |
| DE10129725A1 (de) * | 2001-06-20 | 2003-01-02 | Bayer Ag | Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone |
| DE10152460A1 (de) * | 2001-10-24 | 2003-05-08 | Bayer Ag | Stents |
| DE10238113A1 (de) * | 2001-12-11 | 2003-06-18 | Bayer Ag | Substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-phenyl-6-aminopyridine und ihre Verwendung |
| US20030161882A1 (en) * | 2002-02-01 | 2003-08-28 | Waterman Kenneth C. | Osmotic delivery system |
| DE10300111A1 (de) * | 2003-01-07 | 2004-07-15 | Bayer Healthcare Ag | Verfahren zur Herstellung von 5-Chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid |
| DE10355461A1 (de) * | 2003-11-27 | 2005-06-23 | Bayer Healthcare Ag | Verfahren zur Herstellung einer festen, oral applizierbaren pharmazeutischen Zusammensetzung |
| DE102004002044A1 (de) * | 2004-01-15 | 2005-08-04 | Bayer Healthcare Ag | Herstellverfahren |
| DE102004062475A1 (de) * | 2004-12-24 | 2006-07-06 | Bayer Healthcare Ag | Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit modifizierter Freisetzung |
-
2005
- 2005-10-04 DE DE102005047558A patent/DE102005047558A1/de not_active Withdrawn
-
2006
- 2006-09-22 CA CA002624323A patent/CA2624323A1/en not_active Abandoned
- 2006-09-22 JP JP2008533897A patent/JP2009510141A/ja active Pending
- 2006-09-22 US US12/089,169 patent/US20080306070A1/en not_active Abandoned
- 2006-09-22 CN CNA2006800455674A patent/CN101321533A/zh active Pending
- 2006-09-22 WO PCT/EP2006/009204 patent/WO2007039134A1/de active Application Filing
- 2006-09-22 AU AU2006299128A patent/AU2006299128A1/en not_active Abandoned
- 2006-09-22 BR BRPI0616808-6A patent/BRPI0616808A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-09-22 EP EP06805807A patent/EP1933841A1/de not_active Withdrawn
- 2006-09-22 KR KR1020087010681A patent/KR20080059283A/ko not_active Application Discontinuation
- 2006-09-22 RU RU2008116828/04A patent/RU2008116828A/ru not_active Application Discontinuation
-
2008
- 2008-03-19 IL IL190295A patent/IL190295A0/en unknown
- 2008-04-02 SV SV2008002859A patent/SV2009002859A/es not_active Application Discontinuation
- 2008-04-02 EC EC2008008338A patent/ECSP088338A/es unknown
- 2008-04-02 ZA ZA200802872A patent/ZA200802872B/xx unknown
- 2008-04-03 CR CR9862A patent/CR9862A/es not_active Application Discontinuation
- 2008-04-29 NO NO20082044A patent/NO20082044L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE102005047558A1 (de) | 2008-02-07 |
| BRPI0616808A2 (pt) | 2011-07-05 |
| AU2006299128A1 (en) | 2007-04-12 |
| CN101321533A (zh) | 2008-12-10 |
| IL190295A0 (en) | 2009-09-22 |
| US20080306070A1 (en) | 2008-12-11 |
| CR9862A (es) | 2008-07-29 |
| CA2624323A1 (en) | 2007-04-12 |
| RU2008116828A (ru) | 2009-11-10 |
| NO20082044L (no) | 2008-07-03 |
| SV2009002859A (es) | 2009-01-14 |
| EP1933841A1 (de) | 2008-06-25 |
| WO2007039134A1 (de) | 2007-04-12 |
| ECSP088338A (es) | 2008-06-30 |
| ZA200802872B (en) | 2009-10-28 |
| JP2009510141A (ja) | 2009-03-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR20080059283A (ko) | 뇌 순환 장애의 예방 및 치료를 위한 치환된옥사졸리디논을 포함하는 조합요법 | |
| JP4143297B2 (ja) | 置換オキサゾリジノン及び血液凝固の分野におけるそれらの使用 | |
| JP5379012B2 (ja) | 置換オキサゾリジノン類の併用療法 | |
| KR100904138B1 (ko) | 복합 요법을 위한 치환된 옥사졸리디논 | |
| KR20080067647A (ko) | 미세혈관병증의 치료 및 예방 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| N231 | Notification of change of applicant | ||
| WITN | Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid |