CN106588905A

CN106588905A - 一种利伐沙班中间体的制备方法

Info

Publication number: CN106588905A
Application number: CN201611150854.3A
Authority: CN
Inventors: 黄玉明; 吴明亮; 龙平; 程鹏; 李洋; 刘俊敏; 岳学荣
Original assignee: CHONGQING ENSKY CHEMICAL Co Ltd; Chongqing Kerui Pharmaceutical Group Co Ltd
Current assignee: CHONGQING ENSKY CHEMICAL Co Ltd; Chongqing Kerui Pharmaceutical Group Co Ltd
Priority date: 2016-12-13
Filing date: 2016-12-13
Publication date: 2017-04-26

Abstract

本发明提供了一种利伐沙班中间体的制备方法，本发明提供的方法通过将式(I)结构的化合物和光气在催化剂和溶剂存在下反应，得到具有式(II)结构的利伐沙班中间体，本发明提供的制备利伐沙班中间体的制备方法，通过将式(I)结构的化合物和光气混合反应，制备得到利伐沙班中间体，不仅反应收率高，而且得到的利伐沙班中间体中杂质少，仅需打浆即可得到纯度高的利伐沙班中间体。

Description

一种利伐沙班中间体的制备方法

技术领域

本发明涉及医药化工领域，尤其涉及一种利伐沙班中间体的制备方法。

背景技术

血栓症即局部血液凝块形成，其中，动脉血栓可导致如心肌哽塞、中风、急性冠状动脉综合症和外周动脉疾病等；而静脉血栓则可引发肺栓塞。动静脉血栓是引发心血管疾病的发病与死亡的首要原因，同时，它也是癌症患者死亡的首要原因之一。

静脉血栓栓塞症是静脉内血液凝固形成血栓所致的一类疾病，可引起深静脉血栓及其严重并发症-肺栓塞的发生，后者可以很快危及患者生命。由于这类疾病尤其是深静脉血栓症状隐匿，80％没有临床表现的患者被漏诊。该病是继缺血性心脏病和卒中后的第三大常见心血管疾病，具有很高的发病率和病死率。

利伐沙班是全球第一个口服的直接Xa因子抑制剂，由拜耳/强生公司研制开发。2008年10月，在加拿大和欧盟获得批准上市，商品名为Xarelto。2011年7月，美国FDA批准利伐沙班用于减少膝或髋关节置换术后栓塞风险，并于2011年11月获准用于降低非瓣膜性心房颤动患者卒中风险。2012年11月，美国FDA扩大了利伐沙班适应症，新适应症增加了深静脉血栓或肺栓塞的治疗，该药可减少患者初治后的复发风险。利伐沙班在未来可能成为最有活力的抗凝血剂。

利伐沙班(Rivaroxaban)作为新的口服抗凝药物，是一个具有高度选择性和竞争性直接抑制呈游离状态的Xa因子的药物，而且还可抑制结合状态的Xa因子以及凝血酶原活性，对血小板聚集没有直接作用，是用于防治静脉血栓的药物。临床上主要用于预防髋关节和膝关节置换术后患者深静脉血栓和肺栓塞的形成。也可用于预防非瓣膜性心房纤颤患者脑卒中和非中枢神经系统性栓塞，降低冠状动脉综合征复发的风险等。骨科大手术后，静脉血栓栓塞症发生率较高，是患者围手术期死亡的主要原因之一，也是医院内非预期死亡的重要原因，其对骨科大手术静脉血栓栓塞的预防，可降低静脉血栓风险，减轻患者痛苦，降低医疗费用。

目前，关于利伐沙班的合成，文献报道的主要有以下3条合成路线：

1.文献WO-0147919报道以5-氯噻吩-2-酰氯为起始原料经缩合，氧化，与4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮反应后环合得到利伐沙班。具体反应路线如下：

该路线中使用的烯丙胺具有高毒和异臭、吡啶具有异臭、间氯过苯甲酸有较大的安全风险。同时，在最后一步进行关环反应，产品的杂质不易出去。

2.文献US20110034465报道以4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮为起始原料经缩合，环合，与邻苯二甲酰亚胺钾盐反应后，再与氯甲酸甲酯反应得(S)-2-羟基-3-(1，3-二氧-异二氢吲哚-2-基)丙基-4-(3-氧-吗啉)苯基氨基甲酸甲酯，经缩合，在甲胺及乙醇作用下得利伐沙班。该法合成路线长，使得总收率较低；具体反应路线如下：

该路线合成路线长，总收率低，原料成本不具有竞争优势；同时关环时用氯甲酸酯，选择性差，副反应多，导致成品质量难控制。

3.文献CN100549008C报道以3-氯-1，2-丙二醇为起始原料经环合后，与邻苯二甲酰亚胺反应，然后与4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮反应，在CDI及肼作用下得4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮，5-氯噻吩-2-酰氯反应得利伐沙班，具体反应路线如下

该路线具有合成路线短、反应条件温和，收率高、安全环保容易控制等优点。是目前合成利伐沙班的最佳工艺路线。

4.重庆医药工业研究院有限责任公司对路线3进行了改进，在工艺的最后一步用5-氯噻吩-2-酸代替5-氯噻吩-2-甲酰氯并革除了吡啶(见CN104650057A)，反应条件更温和，工艺更环保。工艺路线如下：

但是，目前关于合成利伐沙班的方法中，在将式(I)结构的利伐沙班中间体合成式(II)结构的利伐沙班中间体中，采用的关环试剂有：二羰基二咪唑(CDI)、氯甲酸酯、三光气，但是，这几种试剂都具有稳定性差、其运输和储存存在较大的安全风险；而且得到的产物中杂质含量高。

发明内容

有鉴于此，本发明所要解决的技术问题在于提供一种利伐沙班中间体的制备方法，本发明提供的方法不仅制备成本低，而且得到的产物纯度高。

本发明提供了一种具有式(II)结构的利伐沙班中间体的制备方法，包括：

将式(I)结构的化合物、光气、催化剂和溶剂混合反应，得到具有式(II)结构的利伐沙班中间体，

优选的，所述催化剂为有机碱。

优选的，所述有机碱为三乙胺、二异丙基乙胺、三丁胺、吡啶、4-N，N-甲氨基吡啶、N-甲基吡咯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种。

优选的，所述溶剂为C1～C10的烷烃、C3～C15的芳烃、C1～C15的卤代烷烃、C2～C15的醚和C2～C10的酯中的一种或几种。

优选的，所述溶剂为苯、甲苯、二甲苯、氯苯、正己烷、环己烷、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、乙酸乙酯、乙酸丁酯、二异丙基醚、二丁基醚、1，4-二氧六环、四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃中的一种或几种。

优选的，所述式(I)结构的化合物与所述光气的摩尔比为1∶(0.1～8)[质量比(w/w)∶1∶(0.05～15)]。

优选的，所述式(I)结构的化合物与所述催化剂的摩尔比为1∶(0.2～10)。

优选的，所述式(I)结构的化合物与所述溶剂的用量比为1mol∶(0.5～30)L。

优选的，所述反应的温度为-40～40℃。

与现有技术相比，本发明提供了一种利伐沙班中间体的制备方法，通过将式(I)结构的化合物和光气在催化剂和溶剂存在下反应，得到具有式(II)结构的利伐沙班中间体，本发明提供的制备利伐沙班中间体的制备方法，通过将式(I)结构的化合物和光气混合反应，制备得到利伐沙班中间体，不仅反应收率高，而且得到的利伐沙班中间体中杂质少，仅需打浆即可得到纯度高的利伐沙班中间体；实验结果表明，本发明提供的方法的收率均在95％以上。

具体实施方式

按照本发明，本发明将式(I)结构的化合物、光气、催化剂和溶剂混合反应，得到具有式(II)结构的利伐沙班中间体，其中，所述催化剂优选为有机碱，所述有机碱优选为三乙胺、二异丙基乙胺、三丁胺、吡啶、4-N，N-甲氨基吡啶、N-甲基吡咯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种，更优选为三乙胺、二异丙基乙胺、三丁胺、吡啶、4-N，N-甲氨基吡啶和N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种，更优选为吡啶、三乙胺和N，N-二甲基苯胺中的一种或几种；所述溶剂优选为C1～C10的烷烃、C4～C15的芳烃、C1～C15的卤代烷烃、C2～C15的醚和C2～C10的酯中的一种或几种，更优选为苯、甲苯、二甲苯、氯苯、正己烷、环己烷、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、乙酸乙酯、乙酸丁酯、二异丙基醚、二丁基醚、1，4-二氧六环、四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃中的一种或几种，最优选为二氯甲烷、三氯甲烷和1，2-二氯乙烷中的一种或几种。

本发明中，所述式(I)结构的化合物与所述光气的摩尔比优选为1∶(0.1～8)，更优选为1∶(1～5)，更优选为1∶(1.1～1.5)；所述式(I)结构的化合物与所述催化剂的摩尔比为优选为1∶(0.2～10)，更优选为1∶(1～8)更优选为1∶(1.2～6)，更优选为1∶(1.4～4)，最优选为1∶(1.6～2)；所述式(I)结构的化合物与所述溶剂的用量比优选为1mol∶(0.5～30)L，更优选为1mol∶(1～15)L，更优选为1mol∶(1.2～10)L，更优选为1mol∶(1.3～8)L，更优选为1mol∶(1.5～6)L。

本发明中，本发明所述步骤具体为：1)将式(I)结构的化合物、催化剂和溶剂混合，得到混合溶液；2)将混合溶液的温度降至10～-40℃，然后加入光气，保温反应，得到具有式(II)结构的利伐沙班中间体，其中，步骤2)中优选将混合溶液降至-10～-20℃，所述保温反应的温度优选为-40～130℃，更优选为-20～40℃，更优选为-10～20℃；所述保温反应的时间优选为8～20小时，更优选为10～15小时；本发明中，本发明优选还将保温反应完毕后的反应液中的溶剂蒸出，然后将得到的粗品打浆，得到高纯的式(II)结构的利伐沙班中间体；其中，打浆用溶剂优选为甲醇和乙醇中的一种或两种。

本发明提供的一种利伐沙班中间体的制备方法，通过将式(I)结构的化合物和光气在催化剂和溶剂存在下反应，得到具有式(II)结构的利伐沙班中间体，本发明提供的制备利伐沙班中间体的制备方法，通过将式(I)结构的化合物和光气混合反应，制备得到利伐沙班中间体，不仅反应收率高，而且得到的利伐沙班中间体中杂质少，仅需打浆即可得到纯度高的利伐沙班中间体。

另外，本发明中，C1～C15的卤代烷烃是指卤代烷烃中的碳原子书为1～15个；C2～C15的醚是指醚中的碳原子数为2～15个，C2～C10的酯是指酯中的碳原子数为2～10个。

下面将结合本发明实施例的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

本发明涉及的利伐沙班的合成路线如下：

其中式(I)结构化合物的制备以及从式(II)化合物到利伐沙班的制备参考实例为CN100549008C说明书的实施实例44(53页至56页)和CN104650057A

参考实例1

将化合物V 5.68g(27.9mmol)和化合物VI 5.35g(27.9mmol)悬浮于140ml 1/9的水-乙醇中，搅拌回流14小时，冷却至20℃，过滤，用乙醇洗涤滤饼3次。65-70℃减压干燥，得到式(I)化合物9.9g(收率89.7％)HPLC含量98.5％(归一化法)。

参考实例2

将式(II)结构化合物4.45g(10.6mmol)悬浮于100ml乙醇中，加入40％的甲胺水溶液10.2ml(142mmol)，回流搅拌2小时，减压浓缩至干。加入乙醇100ml，继续减压浓缩至干。残留物冷却至室温，加入二氯甲烷90ml，搅拌均匀得到式(R-1)化合物的二氯甲烷溶液，直接进入下一步反应。

式(R-1)化合物的二氯甲烷溶液中加入吡啶1.1g(13.9mmol)，用冰盐浴冷却至0℃，搅拌下滴入化合物VII(5-氯-噻吩-2-甲酰氯)1.91g的20ml二氯甲烷溶液，控温在10℃以下反应4小时。在冰浴冷却下，向反应液滴入冰水100ml，分出有机层，有机层用水洗涤3次，无水硫酸镁干燥。蒸馏二氯甲烷，得固体残留物。向固体残留物中加入乙醇150ml，50℃搅3小时，降温至10℃，搅拌1小时，过滤，滤饼用乙醇洗涤3次。减压烘干得利伐沙班3.7g，含量99.6％(HPLC)，化合物II到利伐沙班的总收率为83.4％。参考实例3

取1L三颈瓶，将26.0g 5-氯-噻吩-2-甲酸、50.0g式(R-1)化合物的盐酸盐与33.0gCDMT悬浮在450mL N，N-二甲基甲酰胺中，冰水浴搅拌下滴加40.0g NMM与50.0mL N，N-二甲基甲酰胺组成的混合溶液，20分钟内滴加完毕后继续搅拌1小时，然后升温到室温搅拌1.5小时左右。停止搅拌，将反应液加到水中打浆，冰浴析晶，过滤，减压烘干得白色固体利伐沙班63.25g，收率95.2％，HPLC检测，纯度为99.8％。

对比例1【参考实例4】}(II)化合物的制备--参考CN100549008C57页实施实例44(b)

向250ml三口瓶中投入化合物I(3.58个，9.05mmol)、THF90ml，用氩气置换3次，在氩气氛下，加入N，N′-羰基二咪唑(2.94g，18.1mmol)和二甲基氨基吡啶0.5g，60℃搅拌12小时(现象是先是形成沉淀，再溶清，最后又形成沉淀)。再加入加入N，N′-羰基二咪唑(2.94g，18.1mmol)在60℃继续搅拌12小时。冷却至25℃，过滤，用THF洗涤二次，干燥，得化合物(II)3g，收率86.6％，HPLC检测，纯度为94.87％。

对比实2式(II)化合物的制备

取化合物I39.5g(0.1mol)，碳酸氢钠10.1g(0.16mol)，三氯甲烷120ml，加入到250ml的三口瓶中，搅拌使固体溶解。降温至-20℃，控温在-20～10℃缓慢通入光气约10.9g(0.11mol)，然后保温10h.通入氮气15分钟。热水浴加热减压蒸出三氯甲烷得到式(II)化合物粗品.再经过乙醇150ml打浆，过滤干燥得到III化合物20.2g，白色固体，收率48.0％，HPLC检测，纯度为88.87％。

对比实例3式(II)化合物的制备

取化合物I39.5g(0.1mol)，吡啶9.6g(0.12mol)，异丙醇120ml，加入到250ml的三口瓶中。搅拌，降温至-20℃，控温在-20～10℃缓慢通入光气约10.9g(0.11mol)，然后保温10h.通入氮气15分钟。热水浴加热减压蒸出三氯甲烷得到固体，再经过乙醇150ml打浆，过滤干燥得到白色固体，HPLC定位为化合物I，纯度为90.47％。

实施例1式(II)化合物的制备

取化合物I39.5g(0.1mol)，吡啶12.8g(0.16mol)，三氯甲烷120ml，加入到250ml的三口瓶中，搅拌使固体溶解。降温至-20℃，控温在-20～10℃缓慢通入光气约10.9g(0.11mol)，然后保温10h.通入氮气15分钟。热水浴加热减压蒸出三氯甲烷得到式(II)化合物粗品.再经过乙醇150ml打浆，过滤干燥得到III化合物40.8g，白色固体，收率97.0％，HPLC检测，纯度为98.87％。

实施例2式(II)化合物的制备

取化合物I39.5g(0.1mol)，吡啶9.6g(0.12mol)，三氯甲烷120ml，加入到250ml的三口瓶中，搅拌使固体溶解。降温至-20℃，控温在-20～10℃缓慢通入光气约10.9g(0.11mol)，然后保温10h.通入氮气15分钟。热水浴加热减压蒸出三氯甲烷得到式(II)化合物粗品.再经过乙醇150ml打浆，过滤干燥得到III化合物40.4g，白色固体，收率96.0％，HPLC检测，纯度为98.27％。

实施例3式(II)化合物的制备

取化合物I39.5g(0.1mol)，吡啶12.8g(0.16mol)，三氯甲烷120ml，加入到250ml的三口瓶中，搅拌使固体溶解。降温至-20℃，控温在-20～10℃缓慢通入光气约15.9g(0.16mol)，然后保温10h.通入氮气15分钟。热水浴加热减压蒸出三氯甲烷得到式(II)化合物粗品.再经过乙醇150ml打浆，过滤干燥得到III化合物40.6g，白色固体，收率96.3％，HPLC检测，纯度为96.27％。

实施例4式(II)化合物的制备

取化合物I 39.5g(0.1mol)，吡啶12.8g(0.16mol)，三氯甲烷120ml，加入到250ml的三口瓶中，搅拌使固体溶解。降温至-20℃，控温在-20～10℃缓慢通入光气约10.9g(0.11mol)，然后去冷却装置，在20-35度保温10h.通入氮气15分钟。热水浴加热减压蒸出三氯甲烷得到式(II)化合物粗品.再经过乙醇150ml打浆，过滤干燥得到式(II)化合物40.7g，收率96.8％，HPLC检测，纯度为98.81％。

实施例5式(II)化合物的制备

取化合物39.5g(0.1mol)，吡啶12.8g(0.16mol)，1，2-二氯乙烷120ml，加入到250ml的三口瓶中，搅拌使固体溶解。降温至-20℃，控温在-20～10℃，缓慢通入光气约10.9g(0.11mol)，然后保温10h.通入氮气15分钟。热水浴加热减压蒸出1，2-二氯乙烷得到式(II)化合物粗品.再经过乙醇150ml打浆，过滤干燥得到式(II)化合物40.9g，白色固体，收率97.2％，HPLC检测，纯度为99.27％。

实施例6式(II)化合物的制备

取化合物I 39.5g(0.1mol)，吡啶12.8g(0.16mol)，1，2-二氯乙烷120ml，加入到250ml的三口瓶中，搅拌使固体溶解。降温至-20℃，控温在-20～10℃缓慢通入光气约10.9g(0.11mol)，然后升温在30℃，在25-35℃保温10h.通入氮气15分钟。热水浴加热减压蒸出三氯甲烷得到化合物III粗品.再经过乙醇150ml打浆，过滤干燥得到式(II)化合物40.6g，白色固体，收率96.6％。HPLC检测，纯度为98.97％。

实施例7式(II)化合物的制备

取化合物I 39.5g(0.1mol)，三乙胺16g(0.16mol)，三氯甲烷120ml，加入到250ml的三口瓶中，搅拌使固体溶解。降温至-20℃，控温在-20～10℃缓慢通入光气约10.9g(0.11mol)，然后保温10h.通入氮气15分钟。热水浴加热减压蒸出三氯甲烷得到式(II)化合物粗品.再经过乙醇150ml打浆，过滤干燥得到式(II)化合物50.0g，白色固体，收率97.5％。HPLC检测，纯度为99.37％。

实施例8式(II)化合物的制备

取化合物I39.5g(0.1mol)，三乙胺16g(0.16mol)，1，2-二氯乙烷120ml，加入到250ml的三口瓶中，搅拌使固体溶解。降温至-20℃，控温在-20～10℃缓慢通入光气约10.9g(0.11mol)，然后保温10h.通入氮气15分钟。热水浴加热减压蒸出三氯甲烷得到式(II)化合物粗品.再经过乙醇150ml打浆，过滤干燥得到式(II)化合物40.8g，白色固体，收率97％。HPLC检测，纯度为99.23％。

实施例9式(II)化合物的制备

取化合物I 39.5g(0.1mol)，N，N-二甲基苯胺19.4(0.16mol)，三氯甲烷120ml，加入到250ml的三口瓶中，搅拌使固体溶解。降温至-20℃，控温在-20～10℃缓慢通入光气约10.9g(0.11mol)，然后保温10h.通入氮气15分钟。热水浴加热减压蒸出三氯甲烷得到式(II)化合物粗品.再经过乙醇150ml打浆，过滤干燥得到式(II)化合物41.1g，白色固体，收率97.6％。HPLC检测，纯度为98.95％。

以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。

Claims

1.一种具有式(II)结构的利伐沙班中间体的制备方法，包括：

将式(I)结构的化合物和光气在催化剂和溶剂存在下反应，得到具有式(II)结构的利伐沙班中间体，

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂为有机碱。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述有机碱为三乙胺、二异丙基乙胺、三丁胺、吡啶、4-N，N-甲氨基吡啶、N-甲基吡咯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂为C1～C10的烷烃、C3～C15的芳烃、C1～C15的卤代烷烃、C2～C15的醚和C2～C10的酯中的一种或几种。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂为苯、甲苯、二甲苯、氯苯、正己烷、环己烷、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、乙酸乙酯、乙酸丁酯、二异丙基醚、二丁基醚、1，4-二氧六环、四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃中的一种或几种。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述式(I)结构的化合物与所述光气的摩尔比为1∶(0.1～8)。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述式(I)结构的化合物与所述催化剂的摩尔比为1∶(0.2～10)。

8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述式(I)结构的化合物与所述溶剂的用量比为1mol∶(0.5～30)L。

9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述反应的温度为-40～130℃。