CN110615756A - 1-(4-硝基苯基)哌啶-2-酮及其合成方法和应用 - Google Patents

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吴法浩
屈松涛
李钢
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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种1‑(4‑硝基苯基)哌啶‑2‑酮及其合成方法和应用。其中本1‑(4‑硝基苯基)哌啶‑2‑酮的合成方法以对硝基苯磺酸钠、2‑氮己环酮为原料，在氨基钠作用下，通过两次加热回流一步法制备1‑(4‑硝基苯基)哌啶‑2‑酮，反应时间短，原材料易得且廉价，最终产物纯度高，收率高，适于工业化生产。

Description

1-(4-硝基苯基)哌啶-2-酮及其合成方法和应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种1-(4-硝基苯基)哌啶-2-酮及其合成方法和应用。
背景技术
阿哌沙班(Apixaban)是口服的对凝血Xa因子具有选择性和亲和力的抑制剂抗凝血药物，由百时美施贵宝和辉瑞公司联合研发，其商品名为Eliquis，中文化学名称：1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺，CAS号：503612-47-3，分子式：C25H25N5O4。于2011年3月在欧盟批准上市，于2012年12月FDA批准了该药在美国上市，随后相应在其它地区和国家上市，在临床上对髋关节或膝关节置换术后患者出现静脉血栓栓塞症(VTE)有着重要的预防作用。另外，阿哌沙班还可以用于治疗心房颤动(AF)患者以预防中风。然而，1-(4-硝基苯基)哌啶-2-酮是合成阿哌沙班的重要中间体，目前主要有以下几种合成方法。
第一种合成方法如下：CN103626689A、CN103709095A、WO2010118367A2和WO2010054279A1等报道了，以对硝基苯胺和5-氯戊酰氯为起始原料，依次经酰胺化-环合、α位二氯化、缩合-消除反应得目标化合物此路线的缺点在于：以叔丁醇钾或氢化钠作为酰胺化-环合步骤的缩合剂，生产成本较高且操作危险性大。此合成路线的收率为30-60％，合成路线如下所示：
第二种合成方法如下：CN102675314A、CN103159670A、CN103694237A和US20060069258A1等文献报道了，以对硝基苯胺和5-溴戊酰氯为起始原料，依次经酰胺化-环合、α位二氯化、消除得目标化合物；此路线的缺点在于：起始原料5-溴戊酰氯价格较贵，生产成本大；此路线的产物收率为50-70％，合成路线如下所示。
第三种合成方法如下：CN105732622A报道了以对硝基苯胺为原料，与δ-戊内酯在AlMe3作用下进行酰胺化开环、取代、关环反应得到化合物；采用价格较为低廉，且易购买的对硝基苯胺和6-戊内酯为原料，最终收率达到80-85％，化学纯度98％，是现有技术中收率较高的方法，但是在酰胺化开环、取代、关环反应过程中，需要使用有机碱、环合缩合剂、过量的有机溶剂等，产生大量有机废水，且反应时间过长，每次制备时间长达30小时以上，不利于进一步的工业化，其合成路线如下所示：
鉴于上述合成方法均有一些弊端，如收率低、纯度低、合成时间长、环境污染严重等，导致工业化成本较高，不适于工业化生产。本发明的合成方法选用对硝基苯磺酸钠为原料，与2-氮己环酮在氨基钠作用下制备1-(4-硝基苯基)哌啶-2-酮。具有反应时间短、原材料廉价易得、产物纯度高、收率高等优点，利于工业化生产。
发明内容
本发明的目的是提供一种1-(4-硝基苯基)哌啶-2-酮及其合成方法和应用，以提高产物纯度和收率。
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种1-(4-硝基苯基)哌啶-2-酮的合成方法，包括：将2-氮己环酮溶于溶剂中，搅拌下加入氨基钠，以进行第一次加热回流；将第一次加热回流后的试剂冷却至25-30℃，加入对硝基苯磺酸钠，以进行第二次加热回流；在搅拌下，先向第二次加热回流后的试剂中加入水，再加入碳酸钾至水层饱和；萃取、蒸馏；以及重结晶，得到所述1-(4-硝基苯基)哌啶-2-酮。
进一步，所述1-(4-硝基苯基)哌啶-2-酮的反应式为：
进一步，所述对硝基苯磺酸钠、2-氮己环酮、氨基钠的摩尔比值为1∶2-2.5∶0.2-0.4。
进一步，两次加热回流的温度均为65-75℃。
进一步，第一次加热回流的时间为15分钟；以及第二次加热回流的时间为60分钟。因为第一次加热回流比较容易进行，短时间内就可完成，所以两次加热回流的时间存在差异。
进一步，所述搅拌的速率为1000转/分钟。
进一步，所述溶剂为乙醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚中的一种或几种组合。
又一方面，本发明还提供了一种1-(4-硝基苯基)哌啶-2-酮，其结构式为：
另一方面，本发明还提供了一种1-(4-硝基苯基)哌啶-2-酮作为中间体在合成阿哌沙班中的应用。
本发明的有益效果是，本发明的合成方法选用对硝基苯磺酸钠、2-氮己环酮为原料，在氨基钠作用下通过两次加热回流反应直接制备1-(4-硝基苯基)哌啶-2-酮，不会产生中间产物，可以有效减少原料的反应损失，提高了产物纯度和收率，其产物纯度至少高达99.303％，收率至少高达96.25％，有利于工业化生产；。
附图说明
下面结合附图和实施例对本发明进一步说明。
图1是本发明的合成方法的工艺流程图；
图2为本发明实施例1的成品1-(4-硝基苯基)哌啶-2-酮的液相图谱；
图3为本发明实施例2的成品1-(4-硝基苯基)哌啶-2-酮的液相图谱；
图4为本发明实施例3的成品1-(4-硝基苯基)哌啶-2-酮的液相图谱。
具体实施方式
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本发明的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
实施例1
如图1所示，本实施例1提供了一种1-(4-硝基苯基)哌啶-2-酮，即阿哌沙班中间体的合成方法，包括如下步骤：
步骤S1，将2-氮己环酮溶于溶剂中，搅拌下加入氨基钠，以进行第一次加热回流15分钟；步骤S2，将第一次加热回流后的试剂冷却至25-30℃，加入对硝基苯磺酸钠，以进行第二次加热回流60分钟；步骤S3，在搅拌下，先向第二次加热回流后的试剂中加入水，再加入碳酸钾至水层饱和；步骤S4，萃取、蒸馏；以及步骤S5，重结晶，得到所述1-(4-硝基苯基)哌啶-2-酮。通过两次加热回流可以保证反应充分进行，提高产率。
具体的，通过对硝基苯磺酸钠和2-氮己环酮合成1-(4-硝基苯基)哌啶-2-酮的反应式为：
可选的，步骤S4中可以使用乙醚为萃取液，萃取至少3次。
可选的，两次加热回流的温度均为65-75℃。
可选的，所述对硝基苯磺酸钠、2-氮己环酮、氨基钠的摩尔比值为1∶2-2.5∶0.2-0.4。
可选的，所述搅拌的速率为至少1000转/分钟，可以使混合液中的溶质尽快溶解并扩散均匀。
可选的，所述溶剂为乙醚、四氢呋喃(THF)、乙二醇二甲醚中的一种或几种组合，优选为乙醚，可以与萃取液保持一致，以使溶剂在反应过后回收(如冷凝、吸附、膜分离等回收方式)时，保持较高的纯度，以合成过程中循环利用。
本实施例1的合成方法选用对硝基苯磺酸钠、2-氮己环酮为原料，在氨基钠作用下通过两次加热回流反应直接制备1-(4-硝基苯基)哌啶-2-酮，不会产生中间产物，因此不会因为中间产物的处理增添过多的操作，具有简单安全、反应时间短、原材料廉价易得、产物纯度高、收率高等优点；两次加热回流可以保证反应充分进行，提高产率；在反应过程中不会产生大量有机废水，绿色环保；反应溶剂可以循环使用，降低了生产成本；其产物纯度高达99.303％，收率高达96.25％，有利于工业化生产。
实施例2
在实施例1的基础上，本实施例2提供了一种1-(4-硝基苯基)哌啶-2-酮，所述1-(4-硝基苯基)哌啶-2-酮的结构式为：
关于1-(4-硝基苯基)哌啶-2-酮的具体结构及实施过程参见实施例1的相关论述，此处不再赘述。
实施例3
在实施例1的基础上，本实施例3提供了一种1-(4-硝基苯基)哌啶-2-酮作为中间体在合成阿哌沙班中的应用。
关于1-(4-硝基苯基)哌啶-2-酮的具体结构及实施过程参见实施例1的相关论述，此处不再赘述。
实施例4
将198.2g 2-氮己环酮溶于200ml乙醚中，在良好的搅拌(搅拌速度至少1000转/分钟)下将7.8g氨基钠加入溶液中，65℃加热回流15分钟，将混合物冷却至30℃，加入225g对硝基苯磺酸钠，将混合物在搅拌(搅拌速度为1000转/分钟)下加热至65℃回流6小时。在搅拌(搅拌速度为1000转/分钟)下，加入300ml水，然后搅拌(搅拌速度为1000转/分钟)下加入碳酸钾直至水层饱和，使用乙醚萃取3次，蒸馏，重结晶，得到所需产物1-(4-硝基苯基)哌啶-2-酮。(得到产品1-(4-硝基苯基)哌啶-2-酮质量为210.95g，纯度为97.201％，收率为93.11％)。
实施例5
将228g 2-氮己环酮溶于200ml四氢呋喃中，在良好的搅拌下将11.7g氨基钠加入溶液中，70℃加热回流15分钟，将混合物冷却至30℃，加入225g对硝基苯磺酸钠，将混合物在搅拌下加热至70℃回流6小时。在搅拌下，加入300ml水，然后搅拌下加入碳酸钾直至水层饱和，使用乙醚萃取3次，蒸馏，重结晶，得到所需产物1-(4-硝基苯基)哌啶-2-酮。(得到产品1-(4-硝基苯基)哌啶-2-酮质量为209.77g，纯度为98.632％，收率为93.95％)。
实施例6
将248.8g 2-氮己环酮溶于200ml乙二醇二甲醚和乙醚混合液中，在良好的搅拌下将15.6g氨基钠加入溶液中，75℃加热回流15分钟，将混合物冷却至30℃，加入225g对硝基苯磺酸钠，将混合物在搅拌下加热至75℃回流6小时。在搅拌下，加入300ml水，然后搅拌下加入碳酸钾直至水层饱和，使用乙醚萃取3次，蒸馏，重结晶，得到所需产物1-(4-硝基苯基)哌啶-2-酮。(得到产品1-(4-硝基苯基)哌啶-2-酮质量为213.45g，纯度为99.303％，收率为96.25％)。
实施例7
本实施例7对合成产物的纯度和收率的影响因素进行了探究，即在1-(4-硝基苯基)哌啶-2-酮合成过程中，1-(4-硝基苯基)哌啶-2-酮的纯度和收率随着反应温度、氨基钠含量、2-氮己环酮含量等的升高而提高。
表1本申请的主要组分的用量及合成效果
表1是实施例4-6中的主要组分用量及合成效果(产物纯度、收率)。由表1结合图2、图3和图4，可以得出主要组分及用量与1-(4-硝基苯基)哌啶-2-酮的纯度(根据各实施例的合成产物的液相图谱计算得出)、收率(根据原料用量计算得出)关系，以进一步优化合成方法，使1-(4-硝基苯基)哌啶-2-酮取得更高的纯度、收率。结论如下：
本申请的合成方法制备的1-(4-硝基苯基)哌啶-2-酮的纯度、收率与2-氮己环酮的用量正相关。鉴于此，可以通过对纯度要求选择适当的对硝基苯磺酸钠、2-氮己环酮、氨基钠的摩尔比值，以避免产物纯度不达标，也可以避免为了提高产物纯度，盲目加入过量2-氮己环酮，造成反应不充分，反应物或原料浪费的问题。
综上所述，本发明的合成方法以对硝基苯磺酸钠、2-氮己环酮为原料，在氨基钠作用下，通过一步反应直接合成1-(4-硝基苯基)哌啶-2-酮，不会产生中间产物，具有简单安全、反应时间短、原料廉价易得、绿色环保等优点，最终产物纯度高达99.303％，收率高达96.25％，有较好的工业前景，适合大规模生产和标准化作业。此外，高纯度的1-(4-硝基苯基)哌啶-2-酮更适合用作阿哌沙班中间体，可以减少阿哌沙班中的杂质，提高其药效。
以上述依据本发明的理想实施例为启示，通过上述的说明内容，相关工作人员完全可以在不偏离本项发明技术思想的范围内，进行多样的变更以及修改。本项发明的技术性范围并不局限于说明书上的内容，必须要根据权利要求范围来确定其技术性范围。

Claims (9)

1.一种1-(4-硝基苯基)哌啶-2-酮的合成方法，其特征在于，包括：
将2-氮己环酮溶于溶剂中，搅拌下加入氨基钠，以进行第一次加热回流；
将第一次加热回流后的试剂冷却至25-30℃，加入对硝基苯磺酸钠，以进行第二次加热回流；
在搅拌下，先向第二次加热回流后的试剂中加入水，再加入碳酸钾至水层饱和；
萃取、蒸馏；以及
重结晶，得到所述1-(4-硝基苯基)哌啶-2-酮。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，
所述1-(4-硝基苯基)哌啶-2-酮的反应式为：
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，
所述对硝基苯磺酸钠、2-氮己环酮、氨基钠的摩尔比值为1∶2-2.5∶0.2-0.4。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，
两次加热回流的温度均为65-75℃。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，
第一次加热回流的时间为15分钟；以及
第二次加热回流的时间为60分钟。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，
所述搅拌的速率为1000转/分钟。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，
所述溶剂为乙醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚中的一种或几种组合。
8.一种1-(4-硝基苯基)哌啶-2-酮，其特征在于，
所述1-(4-硝基苯基)哌啶-2-酮的结构式为：
9.一种1-(4-硝基苯基)哌啶-2-酮作为中间体在合成阿哌沙班中的应用。
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