MX2007016501A - Antagonistas heterociclicos n-enlazados del receptor de p2y1, utiles en el tratamiento de condiciones tromboticas. - Google Patents

Antagonistas heterociclicos n-enlazados del receptor de p2y1, utiles en el tratamiento de condiciones tromboticas.

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Abstract

La presente invencion proporciona las nuevas ureas que contienen heterociclos sustituidos con N-arilo o N-heteroarilo de la Formula (I): (ver formula (I)) o un estereoisomero, tautomero, sal farmaceuticamente aceptable o solvato del mismo, en donde las variables A, B, D y W son como se definen en la presente. Estos compuestos son inhibidores selectivos del receptor P2Y1 humano que pueden ser utilizados como medicamentos.

Description

ANTAGONISTAS HETEROCICLICOS N-ENLAZADOS DEL RECEPTOR DE P2?x, ÚTILES EN EL TRATAMIENTO DE CONDICIONES TROMBÓTICAS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona los nuevos heterociclos N-aril- o N-heteroaril-sustituidos y análogos de los mismos, los cuales son inhibidores selectivos del receptor de P2Y? humano. La invención también proporciona diversas proporciones farmacéuticas de los mismos y los métodos para tratar las enfermedades que responden a la modulación de la actividad del receptor de P2Y?. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los purinorreceptores se enlazan a y son activados por una variedad de purinas ribosiladas (nucleótidos) y no ribosiladas (nucleósidos). Esta distinción ha sido utilizada para clasificar a estos receptores en dos grupos amplios: los receptores Pl (Al, A2a, A2b y A3), los cuales se enlazan a, y son activados por el nucleósido adenosina, y los receptores de P2, los cuales comprenden una segunda clase más diversa de receptores que son activados por una variedad de nucleósidos incluyendo ATP, ADP, UTP y UDP. Los receptores de PS pueden también ser subdivididos en dos sitios distintos de receptores, los receptores de P2X ionotrópicos que son mediadores del flujo de cationes a través de las membranas celulares en respuesta al ATP, y la familia P2Y metabotrópica de receptores que son receptores acoplados a la proteína G. Reff..T-8"-.§47 En humanos, la familia P2Y de receptores es en general considerada como consistente de siete miembros distantemente relacionados: P2Y?, P2Y2, P2Y4, P2Y6, P2Yn, P2Yi2 y P2Y?3. (Boeynaems, J.M. et al. Drug Developmen t Research 2000, 52, 187-9) . Además, un octavo receptor, R2Yi4, ha sido considerado por algunos como un miembro de esta clase, aunque esto no responde a los nucleótidos ribosilados y es activado por la UDP-glucosa (Abbracchio, M.P., et al., Trends Pharmacol . Sci . 2003, 24, 52-5). Varios estudios son sugeridos que los moduladores de miembros específicos de la familia P2Y de receptores podrían tener potencial terapéutico para el tratamiento de una variedad de trastornos (para una revisión ver Burnstock, G y Williams, M. J. Pharm . Exp . Ther. 2000, 295, 862-9), incluyendo la diabetes, cáncer, fibrosis cística, y el tratamiento de daños por isquemia-reperfusión (Abbracchio, M.P., Burnstock G. Pharmacol . Ther . 1994, 64, 445-475). Los receptores P2Y?, casi ubicuos entre órganos humanos (Jassens R; Communi D. ; Pirotton S. et al., Biochem . Biophys . Res . Comm . 1996, 221, 588-593) han sido identificados sobre la microglia (Norenberg W. et al.; Br. J. Pharmacol . 1994, 111, 942-950) y en los astrositos (Salter M.W. y Hicks J.L. J. Neuroso . 1995, 15, 2961-2971) . El ATP extracelular activa la microglia y/o los astrositos vía los receptores p2Y y comienza directamente la liberación de los mediadores inflamatorios. Se cree que la microglia y los astrositos juegan un papel en la progresión de la enfermedad de Alzheimer y otros trastornos inflamatorios del Sistema Nervioso Central tales como la apoplejía y esclerosis múltiple. Dos miembros de la familia P2Y, P2Y? y P2Y?2 son de interés particular ya que éstos han mostrado que ahora que actúan como receptores importantes para el ADP en plaquetas (Jin, J. et al., Proc . Na ti . Acad. Sci . 1998, 95, 8070). ADP es un observador clave de las plaquetas desde la activación plaquetaria que se sabe juega un papel clave en la formación del trombo bajo condiciones de alto esfuerzo cortante, tales como aquellos encontrados en la circulación arterial. Además, datos más recientes han sugerido que la activación plaquetaria puede también jugar un papel en la mediación de la formación de los trombos bajo más bajo esfuerzo cortante, tal aquello encontrado en la circulación venosa. El ADP activo de las plaquetas al interactuar simultáneamente con P2Y? y P2Yi2 para producir dos unidades intracelulares separadas, las cuales se sinergizan conjuntamente para producir la activación plaquetaria completa. La primera señal surge de la activación impulsada por la ADP del receptor P2Y? y puede más fácilmente ser rastreada por la medición del incremento transitorio en el Ca+2 libre intracelular. Esta señal parece ser mediadora de la reacción de cambio de forma inicial, e inicia el proceso de activación plaquetaria. La segunda señal parece ser derivada de la activación de ADP del receptor P2Yi2 y sirve para consolidar el proceso y producir un agregado plaquetario irreversible. Utilizando tres inhibidores estructuralmente relacionados pero distintos de P2Y? (A3P5P, A3P5PS y A2P5P) , Daniel, J.L. et al., (J. Biol . Chem . 1998, 273, 2024-9), Savi, P. et al. (FEBS Let ters 1998, 422, 291-5), y Hechler, B. et al. (Br. J. Haema tol . 1998, 103, 858-66) fueron los primeros en publicar la observación de que la inhibición de la actividad P2Y? sola podría bloquear la agregación impulsada por el ADP, independientemente del receptor P2Yi2. Aunque la inhibición de la reactividad plaquetaria es frecuentemente considerada como una evidencia firme de una actividad anti-trombótica, estos antagonistas carecían de las propiedades .farmacológicas necesarias para el estudio in vivo. La primera demostración directa de que la inhibición de la actividad de P2Y? podría conducir a un efecto anti-trombótico in vivo, fue reportada por León, C. et al., Circula tion 2001, 103, 718-23, en un modelo de tromboembolismo inducida por tromboplastina, utilizando un ratón suprimido en el gen de P2Y?, y el antagonista P2Y?, MRS-2179 (Baurand, A. y Gachet, C. Cardiovascular Drug Reviews 2003, 21, 67-76). Estos resultados fueron subsecuentemente extendidos para incluir la inhibición de la trombosis venosa y arterial en la rata (Lenain, N. et al., Thromb . Haemost . 2003, 1, 1144-9) y la confirmación del fenotipo de ratón suprimido del gen P2Y?, en un segundo laboratorio utilizando un animal derivado independientemente (Fabre, J.E. et al., Na ture Medicine 1999, 5, 1199-1202). Estos estudios pusieron de manifiesto la necesidad para antagonistas de P2Yj. más potentes, y selectivos, y recientemente, utilizando el antagonista de P2Y?, MRS-2500, Hechler, B., et al., J. Pharmacol Exp . Ther. 2006, 316-556-563, tuvieron éxito en demostrar la fuerte actividad antitrombótica para un antagonista selectivo de P2Y? en un ratón. Tomados conjuntamente, estos datos sugieren que el descubrimiento de los nuevos antagonistas de P2Y? con características farmacéuticas mejoradas podría tener utilidad significativa en el tratamiento de una variedad de trastornos trombóticos o tromboembólicos (ver Gachet C. et al., Blood Cell , Molecules and Disease 2006, 36, 223-227 para una revisión reciente) . BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En consecuencia, la presente invención proporciona los nuevos heterociclos sustituidos con un N-aril- o N-heteroarilo, los cuales son útiles como inhibidores selectivos del receptor de P2Y?, incluyendo los estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables, solvatos y profármacos de los mismos. La presente invención también proporciona los procesos e intermediarios para elaborar los procesos de la presente invención con un estereoisómeros, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, solvato o profármaco de los mismos . La presente invención también proporciona las composiciones farmacéuticas que comprenden un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos uno de los compuestos de la presente invención o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, solvato, o profármaco de los mismos . La presente invención también proporciona un método para la modulación de la reactividad plaquetaria, que comprende administrarle a un hospedero en necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos de uno de los compuestos de la presente invención o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, solvato, profármaco de los mismos. La presente invención también proporciona un método para tratar los trastornos tromboembólicos que comprenden administrarle a un hospedero en necesidad de tal tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos uno de los compuestos de la presente invención o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, solvato, profármaco de los mismos.
La presente invención también proporciona los compuestos de la presente invención o estereoisómeros trastornos, sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o profármacos de los mismos para uso en terapia. La presente invención también proporciona el uso de los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, trastornos, sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, o profármacos del mismo para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de trastornos trombóticos o tromboembólicos u otros trastornos. Estas y otras características de la invención serán descritas en la forma expandida conforme continúe la descripción. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En un primer aspecto, la presente invención proporciona, entre otros, un compuesto de la fórmula (I): o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, solvato, o profármaco del mismo, en donde: el anillo A es arilo de 6 a 10 átomos de carbono sustituido con 0-5 R1, o un heterociclo de 5-10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, NR11, O y S(0)p, en donde el heterociclo está sustituido con 0-5 R1; el anillo B es arilo de 6 a 10 átomos de carbono con 0-4 R7, o un heteroarilo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos en el anillo seleccionado de nitrógeno, NR11, S(0)p, y oxígeno, en donde el heteroarilo está sustituido con 0-4 R7; el anillo D es sustituido con 0-5 R6a y se selecciona de: en donde Di es un carbociclo de 5 a 7 miembros o un heterociclo de 5-6 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-3 heteroátomos en el anillo de N, NR11, O y S(0)p y 0-2 grupos carbonilo, y 0-3 dobles enlaces; W es NR18, O, S, -NHC0CH=CH, -NHCO-, -NHC02-, -NHC02CH2-, -NHCON(Me)-, NHCOCH2NH-, -NHCOCH (Me) -, NHC0CH2CH2-, NHCOCH2CONH-, -NHCH2-, -NHCH2CH2CH2-, -NHS02-, -NHS02CH2-, -NHS02CH=CH, -NHCONHNHCO- , -CH2CONH-; R1 es independientemente en cada aparición =0, F, Cl, Br, I, CF3, -CF2CF3, 0CF3, -0CF2CF2H-, -0CF2CF3, SiMe3, (CRfRf)rORc, SRC, CN, N02, - (CRfRf ) rNR12R13, - (CRfRf ) rC (O) Rc, - (CRfRf)rC02Rc, - (CRfRf)rC(0)NR12R13, -C (O) NR14 (CRfRf ) rNR12R13, (CRfRf ) rOC (O) NR12R13, - (CRfRf ) rNR14C (O) NR12R13, - (CRfRf ) rNR14C (O) Rd, -(CRfRf)rNR14R(0)ORh, -NR14 (CRfRf ) nC (O) Rd, -NR14CO (CRfRf ) nORc, (CH2)rCR13(=NORc) , - (CH2) rC (NH2) (=NORc) , -S (O) pNR12R13, (CRfRf)rNR14S(0)pNR12R13, -NR14S02CF3, -NR1 S (O) pRd, -S(0)2CF3, -S(0)Rd, -S(0)2Rd,-OP(0) (OEt)2, -O (CH2) 2OP (O) OEt ) 2, -N (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) 3+Cl", , , 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolanilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con 0-2 Ra, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono sustituido con 0-2 Ra, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono sustituido con 0-2 Ra, - (CRfRf) r- (carbociclo de 3-13 átomos de carbono) sustituido con 0-5 Rb, o - (CRfRf) r- (heterociclilo de 5 a 10 miembros) que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR11, O y S(0)p, en donde el heterociclo está sustituido con 0-5 Rb, alternativamente, dos Rxs sobre dos átomos de carbono adyacentes son combinados con los átomos de carbono a los cuales están enlazados, para formar un carbociclo de 5 a 10 miembros o heterociclo que comprende: átomos de carbono de 0-3 heteroátomos seleccionados de N, NR11, O y S(0)p y 0-2 grupos carbonilo, en donde el carbociclo o el heterociclo es sustituido con 0-4 Rb; R6a es, independientemente en cada aparición, =0, F, Cl, Br, I, -(CR ir-OR0, SRC, CN, N02, CF3, OCF3, -CF2CF3, -OCF2CF2H, -OCF2CF3, - (CRfRf) rNR12R13, -C(0)Rc, - (CRfRf) r-C (O) ORc, -(CRfRf)r-C(0)NR12R13, -(CRfRf)r-NR14C(0)Rd, -S (O) pNR12R?3' -S(0)Rd, -S(0)2Rd, Si(Me)3, Si (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) 3, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquiloxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquiloxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio 1 a 4 átomos de carbono- (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) -C (O) -, (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) -O-C (0) -, (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) -C (O) NH-, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con 0-1 Ra, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono sustituido con 0-1 R , alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono sustituido con 0-1 Ra, - (CRfRf) r- (carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono) sustituido con 0-2 Re, o - (CRfRf) r- (heterociclo de 5 a 10 miembros) que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR11, O, y S(0)p, en donde el heterociclo está sustituido con 0-2 Re; alternativamente, en donde dos grupos R6a están enlazados al mismo átomo de carbono o a un átomo de silicio, junto con el átomo de carbono y el átomo de silicio, al cual están enlazados, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono de 0-3 heteroátomos seleccionados de N, NR11, O, Si y S(0)p, 0-1 carbonilo y 0-3 dobles enlaces del anillo, en donde el anillo carbocíclico o heterocíclico es sustituido con 0-3 Rb; alternativamente, cuando dos grupos R6a son enlazados a átomos adyacentes, junto con los átomos a los cuales éstos están enlazados, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 7 miembros que comprenden: átomos de carbono de 0-2 heteroátomos seleccionados de N, NR11, O, Si y S(0)p, 0-1 carbonilo y 0-3 dobles enlaces del anillo, en donde el anillo carbocíclico o heterocíclico está sustituido con 0-3 Rb; R7 es independientemente en cada aparición, H, =0, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, ORc, SRC, CN, N02, -NR12R13, -C(0)Rc, -C ( 0 ) ORc , C ( 0 ) NR12R13 , -NR14C ( O ) Rd , - S ( O ) PNR12R13 , - S ( 0 ) Rd , S(0)2Rd, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con 0-2 Ra, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono sustituido con 0-2 Ra, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono sustituido con 0-2 Ra, - (CRfRf) r- (carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono) sustituido con 0-3 Rb, o - (CRfRf) r- (heterociclo de 5 a 10 miembros) que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR7b, 0, y S(0)P, en donde el heterociclo está sustituido con 0-3 Rb; alternativamente, dos R7 sobre dos átomos de carbono adyacentes forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 7 miembros, que comprenden: átomos de carbono de 0-3 heteroátomos en el anillo seleccionados de 0, N, NR7b, y S(0)p, en donde el anillo carbocíclico o heterocíclico es sustituido con 0-2 R7c; Rb es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -C(O) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -C (O) fenilo, c(0) bencilo o bencilo; Rc es, independientemente en cada aparición, H, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, ORc, SRC, CN, N02, -NR12R13, -C(0)ORc, -C(0)0Rc, -C(0)NR12R13, -NR14C(0)Rd, -S (0) PNR12R13, -S (O) Rd, -S(0)2Rd. alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenilo sustituido con 0-3 Rb, o bencilo sustituido con 0-3 Rb, R11 es, independientemente en cada aparición, hidrógeno, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 1-5 fluoro, - (CRfRf) r-C (O) NR12R13, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con 0-2 Ra, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono con 0-1 Ra, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono sustituido con 0-1 Ra, -C (O) - (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -C(O) (CH2) n (cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono), -C(O) (CH2) n (arilo de 6 a 10 átomos de carbono), -C(0) (CH2) n (heteroarilo de 5 a 10 miembros), C (O) O (alquilo de 1 a 8 átomos de carbono), C (O) O (CH2) n (cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono), C (O) O (CH2)n (arilo de 6 a 10 átomos de carbono), C(0)0(CH2)n(heteroarilo de 5 a 10 miembros), -C (O) O (CH2) z-4 (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -C (O) NH (alquilo de 1 a 8 átomos de carbono), -C (O) NH (CH2) n- (cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono), -C (O) NH (CH2) n- (arilo de 6 a 10 átomos de carbono), -C (O) NH (CH2) n- (heteroarilo de 5 a 10 miembros), -S (O) 2 (alquilo de 1 a 8 átomos de carbono), -S (O) 2 (CH2) n-(cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono), -S (O) 2 (CH2) n- (arilo de 6 a 10 átomos de carbono), -S (O) 2 (CH2) n- (heteroarilo de 5 a 10 miembros), - (CRfRf) r- (carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono) o - (CRfRf) r- (heterociclo de 5 a 10 miembros); en donde los grupos alquilo, cicloalquilo, arilo y carbociclo están sustituidos con 0-2 Rb, y el heteroarilo y heterociclilo están sustituidos con 0-2 Rb y comprenden: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NRf, O y S(0)p; R12 es independientemente, en cada aparición, hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 1-5 flúor, - (CRfRf) rC (0)NRfRf, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -C(O) (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -C (O) - (CH2) n (arilo de 6 a 10 átomos de carbono), -C(O) (CH2) n (heteroarilo de 5 a 10 miembros), -C (O) O- (arilo de 1 a 4 átomos de carbono), -C (O) OCH2 (arilo de 6 a 10 átomos de carbono), (CH2)nC (O) OCH2 (heteroarilo de 5 a 10 miembros), (CH2)nOC(0) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), (CH2)nOC(0) (arilo de 6 a 10 átomos de carbono), (CH2)nOC(0) (heteroarilo de 5 a 10 miembros), (CH2)nC (O) O (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), (CH2) nC (O) O (arilo de 6 a 10 átomos de carbono), (CH2)nC (O) O (heteroarilo de 5 a 10 miembros), (CH2) nC (O) NH (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), (CH2)nC (O)NH (arilo de 6 a 10 átomos de carbono), (CH2)nC (O) NH (heteroarilo de 5 a 10 miembros), (CH2) tOC (O) NH (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), (CH2) tOC (O)NH (arilo de 6 a 10 átomos de carbono), (CH2) tOC (O) NH (heteroarilo de 5 a 10 miembros), -S (O) 2 (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -S (O) 2 (CH2) n (arilo de 6 a 10 átomos de carbono), -S (O) 2 (CH2) n (heteroarilo de 5 a 10 miembros), - (CRfRf) n- (arilo de 6 a 10 átomos de carbono), o - (CRfRf) n- (heteroarilo de 5 a 10 miembros), en donde el alquilo, y el arilo son sustituidos con 0-2 Rg; y el heteroarilo es sustituido con 0-2 Rg y comprenden: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR11, O, y S(0)p; R13 es independientemente, en cada aparición, hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o - (CH2) n-fenilo; alternativamente, R12 y R13, cuando son enlazados al mismo átomo de nitrógeno se combinan para formar un anillo heterocíclico de 5 a 10 miembros que comprenden: átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, NR11, O, y S(0)p; R14 es, independientemente en cada aparición hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-2 R14 , alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-2 R14a, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-2 R14a, - (CH2) r~ (carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono) sustituido con 0-3 R9, o - (CH2) r- (heterociclo de 5 a 10 miembros) que comprenden: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos de N, NR11, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es sustituido con 0-3 R9; R14a es, independientemente en cada aparición, hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ORf, Cl, F, Br, I, =0, CF3, CN, N02, -NR12R13, -C(0)Rf, -C(0)ORf, -C (O) NR12R13, o -S(0)pRf; R16 es independientemente, en cada aparición hidrógeno, flúor, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-2 Ra, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-2 Ra; alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-2 Ra, o - (CH2) r-fenilo sustituido con 0-2 Rb; R17 es independientemente, en cada aparición, hidrógeno, OH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o - (CH2) n-fenilo; alternativamente, R16 y R17, sobre el mismo átomo de carbono que combina para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-2 heteroátomos seleccionados de N, NR11, O, y S(0)p, 0-1 carbonilo, y 0-3 dobles enlaces, en donde el anillo carbocíclico y heterocíclico son sustituidos con 0-2 RE alternativamente, dos grupos R16 sobre átomos adyacentes se combinan para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 7 miembros que comprenden: átomos de carbono y 0-2 heteroátomos seleccionados de N, NR11, O, y S(0)p, 0-1 carbonilo y 0-3 dobles enlaces, en donde el anillo carbocíclico o heterocíclico son sustituidos con 0-2 R ; R18 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-2 Ra; alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-2 Ra, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-2 Ra, -C(0)Rc, -C(0)ORc, -C (O) NR12R13, -S(0)2Rh, -S (0)2NR12R13, - (CH2) r- (carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono) sustituidos con 0-3 Rb, - (CH2) r- (heterociclo de 5 a 10 miembros), que comprende: átomos de carbono y heteroátomos de 1-4 seleccionados de N, O, S(0)p, y sustituido con 0-3 Rb, Ra es independientemente, en cada aparición, hidrógeno, =0, F, OCF3, CF3, - (CRfRf)rORc, - (CRfRf) rSRc, CN, - (CRfRf) rNR12R13, -(CRfRf)rC(0)Rc, -(CRfRf)rC(0)ORc, (CRfRf) rC (O) NR12R13, (CRfRf)rNR1C(0)Rd, - (CRfRf)rS(0)pNR12R13, - (CRfRf) rS (O) Rd, (CRfRf) rS (O) 2Rd, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con 1-5 átomos de flúor, - (CH2) r- (carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono) sustituido con 0-3 Re, o - (CH2) - (heterociclo de 5 a 10 miembros) que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NRf, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es sustituido con 0-3 Re, Rb es independientemente, en cada aparición, H, =0, F, Cl, Br, I, -(CH2)r-ORc, SRC, CN, N02, CF3, OCF3, - (CRfRf) rNR12R13, -C(0)Rc, -(CH2)r-C(0)ORc, -(CH2)r-C(0)NR12R13, -NR1C(0)Rd, S(0)pNR12R13, -S(0)Rd, -S(0)2Rd, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquiloxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquiloxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) -C (O) -, (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) -O-C (O) -, (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) -C (O) NH-, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con 0-2 Ra, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono sustituido con 0-2 Ra, alquinilo 2 a 8 átomos de carbono sustituido con 0-2 Ra, - (CH2) r- (carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono) sustituido con 0-3 Re, o - (CH2) r- (heterociclo de 5 a 10 miembros) que comprenden: átomos de aarbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NRf, O, y S(0)p, en donde el heterociclo está sustituido con 0-3 Re; Rc es independientemente, en cada aparición, H, OP(O) (OEt)2, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con 0-3 Re, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono sustituido con 0-3 Re, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono sustituido con 0-3 Re, - (CRfRf) r- (cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono) sustituido con 0-3 Re, - (CRR ) r- (arilo de 6 a 10 átomos de carbono) sustituido con 0-3 Re, o -(CRfRf)r-(heterociclo de 5 a 10 miembros) que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NRf, O, y S(0)p, en donde el heterociclo está sustituido con 0-3 Re; Rd es independientemente, en cada aparición, CF3, OH, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, - (CH2) r- (carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono) sustituido con 0-3 Re, o - (CH2) r- (heterociclo de 5 a 10 miembros) que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NRf, O, y S(0)p, en donde el heterociclo está sustituido con 0-3 Re; Re es independientemente, en cada aparición, H, =0, (CH2)r-ORf, F, Cl, Br, I, CN, N02, - (CH2) r-NR12R13, -C(0)Rf, -(CH2)r-C(0)0Rf, -NR1C(0)Rf, - (CH2) r-C (O) NR12R13, -S02NR12R13, -NR1S02NR12R13, -NR14S02- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -NR14S02CF3, -NR14S02-fenilo, -S(0)2CF3, -S(0)p-0Rh, -(CF2)rCF3, Si(Me)3, Si (Me) 2 (t-Bu) , Si (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) 3, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con 0-2 R9, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono sustituido con 0-2 R9, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono sustituido con 0-2 R9, - (CH2) r- (cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono) sustituido con 0-2 Rg, - (CH2) r- (arilo de 6 a 10 átomos de carbono) sustituido con 0-2 Rg, o - (CH2) r- (heterociclo de 5 a 10 miembros) que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NRf, 0, y S(0)p, en donde el heterociclo está sustituido con 0-2 Rg; alternativamente, dos grupos Re, junto a los átomos a los cuales están enlazados, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 7 miembros que comprenden: átomos de carbono y 0-2 heteroátomos seleccionados de N, NRf, O, y S(0)p, 0-1 carbonilo y 0-3 dobles enlaces, en donde el anillo carbocíclico o heterocíclico está sustituido con 0-3 Rg; Rf es independientemente, en cada aparición, H, F, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o - (CH2) n-fenilo; Rg es independientemente, en cada aparición, H, =0, ORf, F, Cl, Br, I, CN, N02, -NRfRf, -C(0)Rf, -C(0)OR-% -NRfC(0)Rf, -C(0)NRfRf, -S02NRfRf, -NRfS02NR£Rf, -NRfS02- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -NRfS02CF3, -NRfS02-fenilo, -S(0)2CF3, -S (O) p- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -S (O) p-fenilo, - (CF )rCF3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, o alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono; Rh es independientemente, en cada aparición, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-2 Rg, - (CH2) n-fenilo sustituido con 0-2 Rg, o - (CH2) n- (heterociclo de 5 a 10 miembros) que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NRf, 0, y S(0)p, en donde el heterociclo está sustituido con 0-2 Rg; R1 es independientemente, en cada aparición, H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con 0-2 R9, -(CH2)n-fenilo sustituido con 0-2 Rg, o - (CH2) n- (heterociclo de 5 a 10 miembros) que comprende: átomos de carbono y Í heteroátomos seleccionado de N, NRf, O, y S(0)p, en donde el heterociclo está sustituido con 0-2 Rg; n, en cada aparición, se selecciona de 0, 1, 2, 3, y 4; p, en cada aparición, se selecciona de 0, 1, y 2 ; r, en cada aparición, se selecciona de 0, 1, 2, 3, y 4; s, en cada aparición, se selecciona de 0, 1, 2, y 3; y t, en cada aparición, se selecciona de 1, 2, 3, y 4; con la condición de que: (i) cuando W sea -NHCO-, -NHC02-, o -NHCOCH2CH2-, el anillo B es fenileno sustituido o no sustituido y el anillo D es 2, 3-dihidro-lH-indol-l-ilo sustituido o no sustituido, o 3, -dihidro-l (2H) -quinolinilo sustituido o ?o sustituido, entonces el anillo A es diferente de fenilo sustituido o no sustituido, furanilo, piridilo, o 4-metil-piperazin-l-ilo; (ii) cuando W es -NHS02-, el anillo B es quinoxalinileno y el anillo D es 3, 4-dihidro-l (2H) -quinolinilo, entonces el anillo A es diferente de fenilo o fenilo sustituido; o (iii el compuesto es diferente de 2- (2 , 3-dihidro-7-metiIciclopent [b] indol-4 (ÍH) -il) -N, N-difenilbencenamida . En un segundo aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula (I), dentro del alcance del primer aspecto en donde: el anillo B es arilo de 6 a 10 átomos de carbono sustituido con 0-4 R7, o un heteroarilo de 5 a 6 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos en el anillo seleccionados de N, NR11, S(0)p, y 0, en donde el heteroarilo está sustituido con 0-4 R7; W es NR18, 0, S, -NHC0CH=CH-, -NHS02-, -NHS02CH2-, o -NHS02CH=CH-; y el anillo D está sustituido con 0-5 R6a y se selecciona de : en donde Di se selecciona de: ciclopentilo, ciciohexilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, fenilo, piridinilo, pirimidinilo, tiofenilo, pirrolilo, furanilo y tiazolilo. En una modalidad más, la presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula (I), dentro del alcance del primer aspecto en donde: el anillo A está sustituido con 0-5 R1 y se selecciona de: ¡1 anillo B está sustituido con 0-3 R7 y se selecciona el anillo D está sustituido con 0-5 R y se selecciona en donde Dx se selecciona de: ciclopentilo, ciciohexilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, fenilo, piridinilo, pirimidinilo, tiofenilo, pirrolilo, furanilo, y tiazolilo. En otra modalidad más, la presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula (I), dentro del alcance del primer aspecto en donde: el anillo A está sustituido con 0-4 R1 y se selecciona de : y el anillo B está sustituido con 0-3 R7 y se selecciona de: En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula (I), dentro del alcance del primer aspecto en donde: R1 es independientemente, en cada aparición, F, Cl, Br, I, CF3, -CF2CF3, 0CF3, -0CF2CF2H, -OCF2CF3, SiMe3, - (CRfRf) r0Rc, SRC, CN, N02, - (CRfRf)r-NR12R13, - (CRfRf) r-C (O) Rc, - (CRfRf) r-C02Rc, - (CRfRf)r-C(0)NR12R13, -OP(O) (OEt)2, 4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolanilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con 0-2 Ra, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono sustituido con 0-2 Ra, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono sustituido con 0-2 Ra, - (CRfRf) r- (carbociclo de 3 a 13 átomos de carbono) sustituido con 0-5 Rb, o - (CRfRf) r- (heterociclo de 5 a 10 miembros) que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionado de N, NR11, 0, y S(0)p, en donde el heterociclo está sustituido con 0-5 Rb; alternativamente, dos R1s sobre dos átomos de carbono adyacentes son combinados con los átomos de carbono a los cuales están enlazados, para formar un carbociclo o heterociclo de 5 a 7 miembros que comprenden: átomos de carbono y 0-3 heteroátomos adicionales seleccionados de N, NR11, 0, y S(0)p, y 0-2 grupos carbonilo, en donde el carbociclo o heterociclo está sustituido con 0-4 Rb. En otra modalidad más, la presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula (I), dentro del alcance del primer aspecto en donde: R6a es independientemente, en cada aparición, F, Cl, Br, I, - (CR^r-OR0, SRC, CN, CF3, OCF3, -CF2CF3, -OCF2CF2H, -OCF2CF3, -NR12R13, -C(0)Rc, - (CRfRf) r-C (0) ORc, -Si(Me)3, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquiloxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquiloxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) -C (O) -, (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) -O-C(O)-, (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) -C(0)NH-, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con 0-2 Ra, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono sustituido con 0-2 Ra, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono sustituido con 0-2 Ra, - (CRfRf) r- (carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono) sustituido con 0-2 Re, o - (CRfRf) r- (heterociclo de 5 a 10 miembros) que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR11, 0, y S(0)p, en donde el heterociclo está sustituido con 0-2 Re; y alternativamente, cuando dos grupos R6a están enlazados al mismo átomo de carbono o al átomo de silicio, junto con el átomo de carbono o el átomo de silicio al cual están enlazados, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-3 heteroátomos seleccionado de N, NR11, 0, Si, y S(0)p, 0-1 de carbonilo y 0-3 dobles enlaces del anillo, en donde el anillo carbocíclico o heterocíclico está sustituido con 0-3 R ; alternativamente, cuando dos grupos R6a están enlazados a átomos adyacentes, junto a los átomos a los cuales están enlazados, éstos forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 7 miembros que comprenden: átomos de carbono y 0-2 heteroátomos seleccionados de N, NR11, O, Si, y S(0)p, 0-1 carbonilo y 0-3 dobles enlaces del anillo, en donde el anillo carbocíclico o heterocíclico está sustituido con 0-3 Rb. En otra modalidad más, la presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula (I), dentro del alcance del primer aspecto en donde: R11 es independientemente, en cada aparición, hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con 0-2 Ra, -C (O) (CH2) n (cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono), -C(O) (CH2) nfenilo, -C (O) O (alquilo de 1 a 8 átomos de carbono), -C (0) 0 (CH2) n (cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono), -C (0) 0 (CH2) nfenilo, -C (0) 0 (CH2) 2.4 (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -C (0) NH (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -S (0) 2 (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), S (0)2 (CH2)nfenilo, - (CRfRf) r- (cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono), - (CRfRf) r-fenilo, o -(CRfRf)r-( heterociclo de 5 a 6 miembros) ; en donde el alquilo, cicloalquilo, fenilo, y arilo están sustituidos con 0-2 Rb, y el heteroarilo y heterociclo están sustituidos con 0-2 Rb y comprenden: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NRf, 0, y S(0)p. En otra modalidad más, la presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula (I), dentro del alcance del primer aspecto en donde: El anillo A está sustituido con 0-4 R1 y se selecciona de : El anillo B está sustituido con 0-3 R y se selecciona de; El anillo D está sustituido con 0-5 R 6a y se selecciona de: en donde Di se selecciona de: ciclopentilo, ciciohexilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, fenilo, piridinilo, pirimidinilo, tiofenilo, pirrolilo, furanilo, y tiazolilo; R1 es independientemente, en cada aparición, F, Cl, Br, I, CF3, -CF2CF3, 0CF3, -0CF2CF2H, -0CF2CF3, SiMe3, - (CRfRf) r-0Rc, SRC, CN, N02, -(CRfRf)r-NR12R13, - (CRfRf) r-C (0) Rc, - (CRfRf) r-C02Rc, -(CRfRf)r-C(0)NR12R13, -0P(0) (0Et)2, 4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolanilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con 0-2 Ra, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono sustituido con 0-2 Ra, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono sustituido con 0-2 Ra, - (CRfRf) r- (carbociclo de 3 a 13 átomos de carbono) sustituido con 0-5 Rb, o - (CRfRf) r- (heterociclo de 5 a 10 miembros) que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR11, O, y S(0)p, en donde el heterociclo está sustituido con 0-5 Rb; alternativamente, dos Rxs sobre dos átomos de carbono adyacentes son combinados con los átomos de carbono a los cuales están enlazados, para formar un carbociclo o heterociclo de 5 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-3 heteroátomos adicionales seleccionados de N, NR11, O, y S(0)p, y 0-2 grupos carbonilo, en donde el carbociclo o heterociclo está sustituido con 0-4 Rb; R6a es independientemente, en cada aparición, F, Cl, Br, I, -(CRiRi)r-ORc, SRC, CN, CF3, OCF3, -CF2CF3, -OCF2CF2H, -OCF2CF3, -NR12R13, -C(0)Rc, - (CRfRf) r-C (O) ORc, -Si(Me)3, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquiloxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquiloxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) -C (O) -, (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) -O-C (O)-, (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) -C(0)NH-, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con 0-2 Ra, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono sustituido con 0-2 Ra, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono sustituido con 0-2 Ra, - (CRfRf) r- (carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono) sustituido con 0-2 Re, o - (CRfRf) r- (heterociclo de 5 a 10 miembros) que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR11, 0, y S(0)p, en donde el heterociclo está sustituido con 0-2 Re; alternativamente, cuando dos grupos R6a están enlazados al mismo átomo de carbono o al átomo de silicio, junto con el átomo de carbono o el átomo de silicio al cual están enlazados, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-3 heteroátomos seleccionado de N, NR11, 0, Si, y S(0)p, 0-1 de carbonilo y 0-3 dobles enlaces del anillo, en donde el anillo carbocíclico o heterocíclico está sustituido con 0-3 Rb; alternativamente, cuando dos grupos R6a están enlazados a átomos adyacentes, junto a los átomos a los cuales están enlazados, éstos forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 7 miembros que comprenden: átomos de carbono y 0-2 heteroátomos seleccionados de N, NR11, 0, Si, y S(0)p, 0-1 carbonilo y 0-3 dobles enlaces del anillo, en donde el anillo carbocíclico o heterocíclico está sustituido con 0-3 Rb. y R11 es independientemente, en cada aparición, hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con 0-2 Ra, C(0) (CH2)n(cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono), -C(O) (CH2)nfenilo, -C (O) O(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono), -C(0)O(CH2)n(cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono), -C(0)0(CH2)nfenilo, -C(0)0(CH2)2_4 (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -C (O) NH (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -S (O) 2 (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -S (0)2 (CH2)nfenilo, -(CRfRf)r- (cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono), - (CRfRf)r-fenilo, o -(CRfRf)r-( heterociclo de 5 a 6 miembros) ; en donde el alquilo, cicloalquilo, fenilo, y arilo están sustituidos con 0-2 Rb, y el heteroarilo y heterociclo están sustituidos con 0-2 Rb y comprenden: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NRf, 0, y S(0)p. En un tercer aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula (II): o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, solvato, o profármaco de los mismos, en donde: el anillo A está sustituido con 0-4 R y se selecciona el anillo B está sustituido con 0-3 R7 y se selecciona de : el anillo D está sustituido con 0-5 R 6a y se selecciona de: R1 es independientemente, en cada aparición, F, Cl, Br, I , CF3 , -CF2CF3 , OCF3 , -0CF2CF2H , -0CF2CF3 , S iMe3 , - ( CR frnRfr \) r-ORc SR , CN, N02, - ( CR j fVp fJ - (CR fxnRfr,) r-C (O) R , - r-C02R', -(CRfRf)r-C(0)NR12R13, -OP(O) (OEt)2, , 4 , 5, 5-tetrametil-l , 3, 2-dioxaborolanilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con 0-2 Ra, - (CRfRf) u- (carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono) sustituido con 0-2 Rb, o - (CRfRf) u- (heterociclo de 5 a 6 miembros) que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR11, O, y S(0)p, en donde el heterociclo está sustituido con 0-2 Rb; alternativamente, dos R1s sobre dos átomos de carbono adyacentes son combinados con los átomos de carbono a los cuales están enlazados, para formar un carbociclo o heterociclo de 5 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-3 heteroátomos adicionales seleccionados de N, NR11, O, y S(0)p, y 0-1 grupos carbonilo, en donde el carbociclo o heterociclo está sustituido con 0-2 Rb; R6a es independientemente, en cada aparición, F, Cl, Br, I, -(CRfRf)r-0Rc, SRC, CN, CF3, OCF3, -CF2CF3, -OCF2CF2H, -OCF2CF3, -NR12R13, -C(0)Rc, - (CRfRf) r-C (O) ORc, -Si (Me) 3, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquiloxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquiloxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) -C (O) -, (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) -O-C (O)-, (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) -C(0)NH-, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con 0-2 Ra, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono sustituido con 0-2 Ra, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono sustituido con 0-2 Ra, - (CRfRf) r- (carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono) sustituido con 0-2 Re, o - (CRfRf) r- (heterocislo de 5 a 10 miembros) que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR11, O, y S(0)p, en donde el heterociclo está sustituido con 0-2 Re; alternativamente, cuando dos grupos R6a están enlazados al mismo átomo de carbono o al átomo de silicio, junto con el átomo de carbono o el átomo de silicio al cual están enlazados, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-3 heteroátomos seleccionado de N, NR11, O, Si, y S(0)p, 0-1 de carbonilo y 0-3 dobles enlaces del anillo, en donde el anillo carbocíclico o heterocíclico está sustituido con 0-3 R ; alternativamente, cuando dos grupos R6a están enlazados a átomos adyacentes, junto a los átomos a loa cuales están enlazados, éstos forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 7 miembros que comprenden: átomos de carbono y 0-2 heteroátomos seleccionados de N, NR11, O, Si, y S(0)p, 0-1 carbonilo y 0-3 dobles enlaces del anillo, en donde el anillo carbocíclico o heterocíclico está sustituido con 0-3 Rb. R7 es independientemente, en cada aparición, H, =0, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, ORc, SRC, CN, N02, -NR12R13, -C(0)Rc, -C(0)ORc, -C(0)NR12R13, -NR14C(0)Rd, -S (O) PNR12R13, -S (O) Rd, S(0)2Rd, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-2 Ra, - (CH2) u- (carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono) sustituido con 0-3 Rb, o - (CH2) u- (heterociclo de 5 a 10 miembros) que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR7b, O, y S(0)p, en donde el heterociclo está sustituido con 0-3 Rb; R7b es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, C(O) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -C (O) fenilo, C (O) bencilo, o bencilo; R11 es independientemente, en cada aparición, hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con 0-2 Ra, -C(O) (CH2) n (cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono), C(O) (CH2) nfenilo, -C (O) O (alquilo de 1 a 8 átomos de carbono), -C (O) O (CH2) n (cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono), C(0)0(CH2)nfenilo, -C (O) O (CH2) 2-4 (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -C (0) NH (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), S (0) (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -S (0) 2 (CH2) nfenilo, - (CRfRf) r- (cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono), -(CRfRf)r-fenilo, o -(CRfRf)r-( heterociclo de 5 a 6 miembros); en donde el alquilo, cicloalquilo, fenilo, y arilo están sustituidos con 0-2 Rb, y el heteroarilo y heterociclo están sustituidos con 0-2 Rb y comprenden: átomos de carbono y 1"4 heteroátomos seleccionados de N, NRf, O, y S(0)p. R12 es independientemente, en cada aparición, hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -C(O) (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -C (0) (CH2) nfenilo, -C (0) (CH2) n (5 a 6 miembros heteroarilo), -C (O) 0 (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -C (0) OCH2fenilo, - (CH2) nC (0) 0CH2 (heteroarilo de 5 a 6 miembros), -(CH2)n0C(0) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), - (CH2)n0C (0) fenilo, - (CH2) nOC (0) (heteroarilo de 5 a 6 miembros), - (CH2) nC (0) 0 (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), - (CH2)nC(0)0fenilo, - (CH2) nC (0) 0 (heteroarilo de 5 a 6 miembros), - (CH2) nC (0) NH (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -(CH2)nC(0)NHfenilo, - (CH2) nC (0) NH (heteroarilo de 5 a 6 miembros), - (CH2) t0C (0) NH (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), - (CH2)t0C(0)NHfenilo, - (CH2) t0C (0) NH (heteroarilo de 5 a 6 miembros), -S (0) 2 (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), S (0)2(CH2)nfenilo, -S (0) 2 (CH2) n (heteroarilo de 5 a 6 miembros), - (CRfRf)n-fenilo, o - (CRfRf) n- (heteroarilo de 5 a 6 miembros); en donde el alquilo, y arilo están sustituidos con 0-2 Rg; y el heteroarilo están sustituidos con 0-2 Rg y comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionado de N, NR11, O, y S(0)p; R13 es independientemente, en cada aparición, hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o - (CH2) n-fenilo; alternativamente, R12 y R13, cuando están enlazados al mismo nitrógeno, se combinan para formar el anillo heterocíclico de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados de N, NR11, O, y S(0)p; R14 es independientemente, en cada aparición, hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-2 R14a, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-2 R14a, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-2 R1 a, - (CH2) u~ (cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono) sustituido con 0-3 R9, -(CH2)u-fenilo sustituido con 0-3 Rg, o -(CH2)„- (heterociclo de 5 a 6 miembros) que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionado de N, NR11, O, y S(0)p, en donde el heterociclo está sustituido con 0-3 Rg; R14a es independientemente, en cada aparición, hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ORf, Cl, F, Br, I, =0, CF3, CN, N02, -C(0)Rf, -C(0)0Rf, -C (O) NR12R ' 3, o -S(0)pRf; Ra es independientemente, en cada aparición, H, =0, F, OCF3, CF3, 0RC, SRC, CN, -NR12R13, -C(0)Rc, -C(0)ORc, C(0)NR12R , -NR14C(0)Rd, -S (O) PNR12R , -S (O) Rd, -S(0)2Rd, -(CH2) u- (carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono) sustituido con 0-3 Re, o - (CH2) u- (heterociclo de 5 a 10 miembros) que comprende: átomos de carbono y 1 -4 heteroátomos seleccionados de N, NRf, O, y S(0)p, en donde el heterociclo está sustituido con 0-3 Re; Rb es independientemente, en cada aparición, H, =0, F, Cl, Br, I, -(CH2)r-0Rc, SRC, CN, N02, CF3, OCF3, - (CH2) r-NR12R13, -C(0)Rc, - (CH2)r-C(0)ORc, -(CH2)r-C(0)NR1R13, -NR1C(0)Rd, S(0)pNR12R13, -S(0)Rd, -S(0)2Rd, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquiloxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquiloxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) -C (O) -, (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) -O-C (O) -, (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) -C (O) NH- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) sustituido con 0-2 Ra, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono sustituido con 0-2 Ra, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono sustituido con 0-2 Ra, - (CH2) u- (carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono) sustituido con 0-3 Re, o - (CH2) u- (heterociclo de 5 a 10 miembros) que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NRf, O, y S(0)p, en donde el heterociclo está sustituido con 0-3 Re; Rc es independientemente, en cada aparición, H, 0P(0) (OEt)2, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con 0-3 Re, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono sustituido con 0-3 Re, alquinilo 2 a 4 átomos de carbono sustituido con 0-3 Re, - (CH2) u- (cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono) sustituido con 0-3 Re, - (CH2) u- (arilo de 6 a 10 átomos de carbono) sustituido con 0-3 Re, o - (CH2) u- (heterociclo de 5 a 10 miembros) que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionado de N, NRf, 0, y S(0)p, en donde el heterociclo está sustituido con 0-3 Re; Rd es independientemente, en cada aparición, CF3, OH, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -(CH2)U-(carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono) sustituido con 0-3 Re, o -(CH2)U- (heterociclo de 5 a 10 miembros) que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionado de N, NRf, O, y S(0)p, en donde el heterociclo está sustituido con 0-3 Re; Re es independientemente, en cada aparición, H, =0, -(CH2)r-0Rf, F, Cl, Br, I, CN, N02, - (CH2)u-NR12R13, -C(0)Rf, - (CH2) r-C (0)0Rf, -NR14C(0)Rf, -(CH2)r-C(0)NR12R13, -SO-NR^R13, -NR14S02NR12R13, -NR1S02- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -NR1S02CF3, -NR14S02-f enilo, -S(0)2CF3, -S(0)p- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -S (O) p- fenilo, -(CF2)uCF3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-2 R9, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono sustituido con 0-2 R9, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono sustituido con 0-2 R9, - (CH2)U- (cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono) sustituido con 0-2 Rg, - (CH2)U- (arilo de 6 a 10 átomos de carbono) sustituido con 0-2 R9, o - (CH2)U- (heterociclo de 5 a 10 miembros) que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionado de N, NRf, O, y S(0)p, en donde el heterociclo está sustituido con 0-2 R9; Rf es independientemente, en cada aparición, hidrógeno, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R9 es independientemente, en cada aparición, H, =0, 0Rf, F, Cl, Br, I, CN, N02, -NRfRf, -C(0)Rf, -C(0)0Rf, -NRfC(0)Rf, -C(0)NRfRf, -S02NRfRf , -NRfS02NRfRf, -NRfS02- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , -NRfS02CF3, -NRfS02- fenilo, -S(0)2CF3, -S (0)p- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -S (0)p-fenilo, -(CF2)uCF3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, o alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono; Rh es independientemente, en cada aparición, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-2 R9, o - (CH2)n-f enilo sustituido con 0-2 Rg; n, en cada aparición, se selecciona de 0, 1, y 2; p, en cada aparición, se selecciona de 0, 1, y 2; r, en cada aparición, se selecciona de 0, 1, 2, 3, y 4; s, en cada aparición, se selecciona de 0, 1, 2, y 3; t, en cada aparición, se selecciona de 1 y 2; y u, en cada aparición, se selecciona de 0, 1, y 2. En un cuarto aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula (Ii; o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, solvato, o profármaco del mismo, en donde: el anillo A está sustituido con 0-4 R1 y se selecciona de : el anillo B es : anillo D se selecciona de: en donde el anillo de fenilo en cada una de las estructuras está sustituido con 0-2 R6a; R1 es independientemente, en cada aparición, F, Cl, Br, I, CF3, -CF2CF3, OCF3, -OCF2CF2H, -OCF2CF3, SÍMe3, -(CH2)r-ORc, SRC, CN, N02, -(CH2)r-NR12R13; - (CH2) 0-C (O) Rc, - (CH2) r-C02Rc, -(CH2)u-C(0)NR12R13, -OP (O) (OEt ) 2, 4 , 4 , 5, 5-tetrametil-l, 3 , 2-dioxaborolanilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con 0-2 Ra, - (CH2) u- (cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono) sustituido con 0-2 Rb, - (CH2)u-fenilo sustituido con 0-2 Rb, o - (CH2) u- (heterociclo de 5 a 6 miembros) que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionado de N, NR11, O, y S(0)p, en donde el heterociclo está sustituido con 0-2 Rb; alternativamente, dos RV sobre dos átomos de carbono adyacentes son combinados con los átomos de carbono a los cuales están enlazados, para formar un carbociclo o heterociclo de 5 a 7 miembros que comprenden: átomos de carbono y 0-3 heteroátomos adicionales seleccionados de N, NR11, O, y S(0)p, y 0-1 grupos carbonilo, en donde el carbociclo o heterociclo está sustituido con 0-2 Rb. R6a es independientemente, en cada aparición, H, F, Cl, Br, I, CN, -C(Me)2CN, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, OH, SMe, S(i-Pr), -C(Me)2OMe, -C(Me)2OEt, -C(Me)2OPr, -CHMeQ (CH2) 2OMe, C(Me)20(CH2)2OMe, -C(Et)2OMe, -C(Et)2OEt, COPh, -CH=CHC02 ( t-Bu) , CF3, OCF3, alquiloxi de 1 a 4 átomos de carbono, C02Me, -CH2C02Me, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, Ph, Bn, 1-pirrolidinilo, 5-isoxazolilo, N-morfolinilo, 4-Bn-piperazinilo, 1-piperidinilo, l-Bn-piperidin-4-ilo, o Si(Me)3; alternativamente, cuando dos grupos R6a están enlazados al mismo átomo de carbono, junto con el átomo de carbono a los cuales están enlazados, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-2 heteroátomos seleccionado de N, NR11, O, y S(0)p, 0-1 carbonilo y 0-3 dobles enlaces del anillo, en donde el anillo carbocíclico o heterocíclico está sustituido con 0-2 Rb; alternativamente, cuando dos grupos R6a están enlazados a átomos adyacentes, junto con los átomos a los cuales están enlazados, éstos forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 7 miembros gue comprende: átomos de carbono y 0-2 heteroátomos seleccionados de N, NR11, 0, y S(0)p, 0-1 carbonilo y 0-3 dobles enlaces del anillo, en donde el anillo carbocíclico o heterocíclico está sustituido con 0-2 Rb; R7, R7a, R7b, y R7d, independientemente en cada aparición, hidrógeno, Me, Cl, Br, CN, OMe, SMe, o NHMe; R8, R8a, R8b, y R8e son independientemente, en cada aparición, hidrógeno, Me, Cl, o CN; R11 es independientemente, en cada aparición, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -CH2CH2OH, -CH2CH2OMe, -C (O) (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -C (O) fenilo, -C (0) bencilo, C (0) O (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -C (0) Obencilo, -CH2C02H, -CH2C02 (alquilo de 1 a 6 átomos dé carbono), C (O) NH (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -C (O) NHbencilo, -S (O) 2 (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), ^S (0) 2fenilo, S (0) 2bencilo, fenilo, o bencilo; R12 es independientemente, en cada aparición, hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -C(0) (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -C(0) (CH2) nfenilo, -C(0) (CH2) n (heteroarilo de 5 a 6 miembros), - (CH2) nC (0) NH (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), - (CH2) nC (0) NHfenilo, - (CH2) nC (0) NH (heteroarilo de 5 a 6 miembros), - (CH2) t0C (0) NH (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -S (0) 2 (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), S (0) (CH2)nfenilo, -S (0) 2 (CH2) n (heteroarilo de 5 a 6 miembros), - (CH2) n-fenilo, o - (CH2) n- (heteroarilo de 5 a 6 miembros); y el heteroarilo comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR11, 0, y S(0)p; R13 es independientemente, en cada aparición, hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o - (CH2) n-fenilo; alternativamente, R12 y R13, cuando sean enlazados al mismo átomo de nitrógeno, se combinan para formar un anillo heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados de N, NR11, 0, y S(0)p; Ra es independientemente, en cada aparición, H, =0, F, 0CF3, CF3, 0RC, SRC, CN, -NR12R13, -C(0)Rc, -C(0)0Rc, C(0)NR12R13, -NR14C(0)Rd, -S (0) pNR12R13, -S(0)Rd, -S(0)2Rd, - (CH2) u- (cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono) sustituido con 0-2 Re, - (CH2) u-fenilo sustituido con 0-2 Re, o -(CH2)U- (heterociclo de 5 a 6 miembros) que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NRf O, y S(0)p, en donde el heterociclo está sustituido con 0-2 Re; Rb es independientemente, en cada aparición, H, F, Cl, Br, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, OH, C02H, NH2, CF3, 0CF3, alquiloxi de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, fenilo, o bencilo; Rc es independientemente, en cada aparición, H, 0P(0) (0Et)2, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con 0-3 Re, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono sustituido con 0-3 Re, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono sustituido con 0-3 Re, - (CH2) u- (cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono) sustituido con 0-3 Re, - (CH2) u-fenilo sustituido con 0-3 Re, o - (CH2) u- (heterociclo de 5 a 6 miembros) que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NRf, O, y S(0)p, en donde el heterociclo está sustituido con 0-3 Re; Rd es independientemente, en cada aparición, CF3, OH, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -( CH2 ) u~ ( cicloalqui lo de 3 a 6 átomos de carbono) sustituido con 0-3 Re , -(CH2)u~ fenilo sustituido con 0-3 Re, o - (CH2)U^ (heterociclo de 5 a 6 miembros) que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NHf, O, y S(0)p, en donde el heterociclo está sustituido con 0-3 Re; Re es independientemente, en cada aparición, H, F, Cl, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, OH, C02H, NH2, CF3, 0CF3, o alquiloxi de 1 a 4 átomos de carbono; Rf es independientemente, en cada aparición, hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y n, en cada aparición, se selecciona de 0, 1, y 2; p, en cada aparición, se selecciona de 0, 1, y 2; r, en cada aparición, se selecciona de 0, 1, 2, 3, y 4; y u, en cada aparición, se selecciona de 0, 1, y 2. En un quinto aspecto, la presente invención incluye los compuestos de la Fórmula (II, dentro del alcance del cuarto aspecto en donde: el anillo B es el anillo D se selecciona de : en donde el anillo de fenilo en cada una de las estructuras está sustituido con 0-1 R6a; R7, R7a, y R7d son independientemente, en ada aparición, H, Me, Cl, Br, CN, OMe, SMe, o NHMe; R8 y R8a son independientemente, en cada aparición, H, Me, F, Cl, o CN; R9 y R9a son independientemente, en cada aparición, H, Me, F, Cl, o CN; R11 es independientemente, en cada aparición, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, Bn, -CH2CH2OH, -CH2CH2OMe, -CO(i-Pr), C02Me, C02Et, C02Bn, -CH2C02H, -CH2C02Me, -CONH (i-Pr), o S02(i-Pr) ; Rb es independientemente, en cada aparición, H, F, Cl, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, OH, C02H, NH2, CF3, OCF3, o alquiloxi de 1 a 4 átomos de carbono; y Re es independientemente, en cada aparición, H, F, Cl, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, OH, C02H, NH2, CF3, 0CF3, o alquiloxi de 1 a 4 átomos de carbono. En un sexto aspecto, la presente invención incluye los compuestos de la Fórmula (II), dentro del alcance del quinto aspecto en donde: el anillo B es el anillo D se selecciona de J-Bu En un séptimo aspecto, la presente invención incluye los compuestos de la Fórmula (II), dentro del alcance del sexto aspecto en donde: el anillo A está sustituido con 0-2 R1 y seleccionado de: tiazolilo, benzotiazolilo, y bencimidazolilo; el anillo B es el anillo D se selecciona de: R1 es independientemente, en cada aparición, F, Cl, Br, F3, -CF2CF3, OCF3, -OCF2CF2H, -OCF2CF3, -(CH2)r-ORc, SRC, CN, N02, -(CH2)rNR12R13, -(CH2)u-C(0)Rc, - (CH2) r-C?2Rc, -(CH2)u-C(0)NR12R13, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con 0-2 Ra; R12 es independientemente, en cada aparición, hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenilo, o bencilo; R13 es independientemente, en cada aparición, hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenilo, o bencilo; alternativamente, R12 y R13, cuando están enlazados al mismo átomo de nitrógeno, se combinan para formar un anillo heterociclo de 5 a 6 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados de N, NR11, O, y S(0)p; Ra es independientemente, en cada aparición, hidrógeno, =0, F, 0CF3, CF3, 0RC, SRC, CN, -NR12R13, -C(0)Rc, -C(0)0Rc, -C(0)NR12R13, o -S(0)pNR12R13; y Rc es independientemente, en cada aparición, hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenilo, o bencilo. En un octavo aspecto, la presente invención incluye los compuestos de la Fórmula (III): o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, solvato, o profármaco del mismo, en donde: el anillo A es un 4-CF3-tiazol-2-ilo, 4 -CF3-5-Me-tiazol-2-ilo, 4-Me-5-C02Me-tiazol-2-ilo, 4-CF3-5-C02Et-tiazol-2-ilo, 4-CF3-5-Ph-tiazol-2-ilo, 3- ( t-Bu ) -1 , 2 , 4-tiadiazol-5-ilo, benzotizol-2-ilo, 5-Cl-benzoti zol-2-ilo, 5-CF3-benzotizol-2-ilo, 6- ( -Bu) -bencimidazol-2-ilo, o 7-C02Et-bencimidazol-2-ilo ; y el anillo D se selecciona de : En un noveno aspecto, la presente invención proporciona un compuesto seleccionado de los ejemplos mostrados de la presente invención o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable, solvato, o profármaco del mismo.
En otra modalidad más, el anillo A es arilo de 6 a 10 átomos de carbono sustituido con 0-5 R1, o heteroarilo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR11, O, y S(0)p, en donde el heterociclo está sustituido con 0-5 R1. En otra modalidad más, el anillo A está sustituido con 0-4 R1 y selecciona de En otra modalidad más, el anillo A está sustituido con 0-2 R1 y seleccionado de: tiazolilo, benzotiazolilo y bencimidazolilo. En otra modalidad más, el anillo A es 4-CF3-tiazql-2-ilo, 4-CF3-5-Me-tiazol-2-ilo, 4-Me-5-C02Me-tiazol-2-ilo, 4-CF3-5-C02Et-tiazol-2-ilo, 4-CF3-5-Ph-tiazol-2-ilo, 3- (r-Bu) -1, 2, -tiadiazol-5-ilo, benzotizol-2-ilo, 5-Cl-benzotizol-2-ilo, 5-CF3-benzotizol-2-ilo, 6- (t-Bu) -bencimidazol-2-ilo, o 7-C02Et-bencimidazol-2-ilo. En otra modalidad más, el anillo B es fenilo o náftilo sustituido con 0-4 R7, o un heteroarilo de 5 a 6 miembros que corrprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos en el anillo seleccionados de N, NR11, S(0)p, y O, en donde el heteroarilo está sustituido con 0-4 R7. En otra modalidad más, el anillo B es fenilo o naftilo sustituido con 0-4 R7, o un heteroarilo de 5 a 6 miembros que corrprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos en el anillo seleccionados de N, NR11, S(0)p, y O, en donde el heteroarilo está sustituido con 0-4 R7. En otra modalidad más, el anillo B está sustituido con 0-4 R7 y seleccionado de fenilo, naftilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, tiofenilo, pirrolilo, furanilo, tiazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, e imidazolilo. En otra modalidad más, el anillo B está sustituido con 0-3 R7 y seleccionado de: En otra modalidad más, el anillo B es En otra modalidad más, el anillo B es En otra modalidad más, el anillo B es En otra modalidad más , W es NR18 , O, S , -NHCOCH=CH-, NHS02- , -NHS02CH2- , o -NHS02CH=CH- .
En otra modalidad más, W es NH, -NHCOCH=CH-, o -NHS02-.
En otra modalidad más, es NH. En otra modalidad más, el anillo D está sustituido con 0-5 R ,6a y seleccionado de: en donde Dx se selecciona de: ciclopentilo, ciciohexilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, fenilo, piridinilo, pirimidinilo, tiofenilo, pirrolilo, furanilo, tiazolilo, imidazolilo y oxazolilo. En otra modalidad más, el anillo D está sustituido con 0-5 R6a y seleccionado de: en donde Di se selecciona de: ciclopentilo, ciciohexilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, fenilo, piridinilo, pirimidinilo, tiofenilo, pirrolilo, furanilo, tiazolilo, imidazolilo y oxazolilo. En otra modalidad más, el anillo D está sustituido con 0-5 R , 6a v seleccionado de a modalidad más, el anillo D es selecciona de: en donde el anillo de fenilo en cada una de las estructuras está sustituido con 0-2 R6a. En otra modalidad más, el anillo D se selecciona de: en donde el anillo de fenilo en cada una de las estructuras está sustituido con 0-1 R6a. En otra modalidad, el anillo D se selecciona de: en donde el anillo de fenilo en cada una de las estructuras está sustituido con 0-1 R6a. En otra modalidad más, el anillo D se selecciona de: en donde el anillo de fenilo en cada una de las estructuras está sustituido con 0-1 R6a. En otra modalidad más, el anillo D se selecciona de: en donde el anillo de fenilo en cada una de las estructuras está sustituido con 0-1 R6a. En otra modalidad más, el anillo D se selecciona de: En otra modalidad más, el anillo D se selecciona de: En otra modalidad más, R1 es independientemente, en cada aparición, F, Cl, Br, I, CF3, -CF2CF3, 0CF3¿, -OCF2CF2H, -OCF2CF3, -(CH2)r-ORc, SRC, CN, N02, - (CH2) r-NR12R13, -(CH2)D-C(0)Rc, - (CH2)r-C02Rc, - (CH2)u-C(0)NR12R13, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con 0-2 Ra. En otra modalidad más, R12 es independientemente, en cada aparición, hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenilo, o bencilo. En otra modalidad más, R13 es independientemente, en cada aparición, hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenilo, o bencilo.
En otra modalidad más, Ra es independientemente, en cada aparición, hidrógeno, =0, F, 0CF3, CF3, 0RC, SRC, CN, -NR12R13, -C(0)Rc, -C(0)0Rc, -C(0)NR12R13, o -S (0) PNR12R13. En otra modalidad más, Rc es independientemente, en cada aparición, hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenilo, o bencilo. En otra modalidad más, la presente invención proporciona, entre otros, un compuesto de la Fórmula (IV): o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, solvato, o profármaco del mismo, en donde: el anillo A es un carbociclo de 3 a 13 átomos de carbono sustituido con 0-5 R1, o un heterociclo de 4 a 14 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-5 heteroátomos en el anillo seleccionados de 0, N, NR11, y S(0)P, en donde el heterociclo está sustituido con 0-5 R1; el anillo B es fenilo sustituido con 0-4 R7, naftilo sustituido con 0-5 R7, o un heteroarilo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos en el anillo seleccionados de N, NR11, S(0)p, y O, en donde el heteroarilo está sustituido con 0-5 R7; el anillo D es un heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: además del átomo de nitrógeno mostrado, átomos de carbono y 0-4 heteroátomos en el anillo seleccionados de N, NR11, S(0)p, Si, y O, en donde el heterociclo está sustituido con 0-5 R6a; W es NR18, O, S, -NR18C0CH=CH-, -NR18CO-, -NR18C02-, -NR18C02CH2-, -NR18C0NR18-, -NR18COCH (Me) -, -NR18C0CH2CH2-, NR18COCH2NR18-, -NR18COCH2CONR18-, -NR18S02-, -NR18S02CH2- , NR18S02CH=CH-, -NR18C0NHNHC0-, -CH2C0NR?8, Xi y X2 son independientemente, en cada aparición, X es -(CR16R17) s-, - (CR16R17) rCR16=CR16 (CR16R17) r, - (CR16R17) rC=C (CR16R17) r, - (CR16R17) tO (CR16R17) E, - (CR16R17) tNR14 (CR16R17) r, (CR16R17)tC(0) (CR16R17)r, - (CR16R17) tC (O) O (CR16R17 ) r, (CR16R17) tOC (O) (CR16R17) r, - (CR16R17) tC (O) NR14 (CR16R17) r, (CR16R17)tS(CR16R17)r-, -(CR16R17)tS(0) (CR16SR17)-, (CR16R17)tS(0)2(CR16R17)r-, -(CR16R17)tS02NR14(CR16R17)r-, o (CR16R17) tNR14S02 (CR16R17) r; R1 es independientemente, en cada aparición, hidrógeno, =0, F, Cl, Br, I, CF3, -CF2CF3, -0CF3, -OCF2CF2H, -0CF2CF3, SiMe3, -(CRfRf)rORc, SRC, CN, N02, - (CR^Rf ) rNR12R13, (CRfRf)rC(0)Rc, -(CRfRf)rC02Rc, - (CRfRf ) rC (0) NR12R13, C (O) NR14 (CRfRf ) tN12R13, - (CRfRf ) r0C (O) NR12R13, - (CRfRf)rNR14C(0)NR12R13, - (CRfRf ) rNR14C (O) Rd, - (CRfRf ) rNR1 C (O) ORh, -NR1 (CRfRf)nC(0)Rd, -NR14CO (CRfRf) n0Rc, - (CH2) rCR13 (=NORc) , (CH2)r-C(NH2) (=N0RC) , -S (0)pNR12R13, - (CRfRf) rNR1 S (O) pNR12R13, -NR1 S02CF3, -NR14S(0)pRd, -S(0)2CF3, -S(0)Rd, -S(0)2Rd, OP(O) (OEt)2, -0(CH2)2OP(0) (OEt)2, -N (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) 3+Cl-, , 4 , 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolanilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con 0-2 Ra, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono sustituido con 0-2 Ra, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono sustituido con 0-2 Ra, -(CRfRf) r- (carbociclo de 3 a 13 átomos de carbono) sustituido con 0-5 Rb, o - (CRfRf) r- (heterociclo de 5 a 12 miembros) que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR11, O, y S(0)p, en donde el heterociclo está sustituido con 0-5 Rb; alternativamente, dos R1s sobre los átomos de carbono adyacentes son combinados con los átomos de carbono a los cuales están enlazados, para formar un carbociclo o heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-3 heteroátomos adicionales seleccionados de N, NR11, O, y S(0)p, y 0-2 grupos carbonilo, en donde el carbociclo o heterociclo está sustituido con 0-4 Rb; alternativamente, dos R1s sobre el mismo átomo de carbono son combinados con el átomo de carbono a los cuales están enlazados, para formar un carbociclo o heterociclo de 3 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-3 heteroátomos adicionales seleccionados de N, NR11, O, y S(0)p, y 0-2 grupos carbonilo, en donde el carbociclo o heterociclo está sustituido con 0-4 Rb; R6a es independientemente, en cada aparición, =0, F, Cl, Br, I, -(CRfRf)r-0Rc, SRC, CN, N02, CF3, 0CF3, -CF2CF3, -0CF2CF2H, -0CF2CF3, - (CRfRf) r-NR12R13, -C(0)Rc, - (CRfRf) rC (0) ORc, -(CRfRf)r-C(0)NR12R13, -(CRfRf)rNR1C(0)Rd, -S (O) PNR12R13, -S(0)R , -S(0)2Rd, -Si (Me) 3, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquiloxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquiloxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) -C (O) -, (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) -O-C (O) -, (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) -C (O) NH-, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con 0-2 Ra, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono sustituido con 0-2 Ra, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono sustituido con 0-2 Ra, - (CRfRf) r- (carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono) sustituido con 0-3 Re, o - (CRfRf) r- (heterociclo de 3 a 10 miembros) que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR11, O, y S(0)p, en donde el heterociclo está sustituido con 0-3 Re; alternativamente, cuando dos grupos R6a están enlazados al mismo átomo de carbono o al átomo de silicio, junto con el átomo de carbono o al átomo de silicio ál cual están enlazados, éstos forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 7 miembros, que comprende: átomos de carbono y 0-3 heteroátomos seleccionados de N, NR11, O, Si, y S(0)p, 0-1 carbonilo y 0-3 dobles enlaces del anillo, en donde el anillo carbocíclico o heterocíclico está sustituido con 0-3 Rb; alternativamente, cuando dos grupos R6a están enlazados átomos adyacentes, junto con los átomos a los cuales están enlazados éstos forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-2 heteroátomos seleccionados de N, NR11, O, Si, y S(0)p, 0-1 carbonilo y 0-3 dobles enlaces del anillo, en donde el anillo carbocíclico o heterocíclico está sustituido con 0-3 Rb; R7 es independientemente, en cada aparición, hidrógeno, =0, F, Cl, Br, I, 0CF3, CF3, 0RC, SRC, CN, N02, -NR12R13, -C(0)Rc, -C(0)ORc, -C(0)NR12R13, -NR1C(0)R , -S (O) PNR12R13, S(0)Rd, -S(0)2Rd, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con 0-2 Ra, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono sustituido con 0-2 Ra, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono sustituido con 0-2 Ra, - (CH2) r- (carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono) sustituido con 0-3 Rb, o - (CH2) r- (heterociclo de 5 a 10 miembros) que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR7b, O, y S(0)P, en donde el heterociclo está sustituido con 0-3 Rb; alternativamente, dos Rs sobre dos átomos de carbono adyacentes forman un anillo carbociclo o heterocíclico de 5 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-3 heteroátomos en el anillo seleccionados de O, N, NR7b, y S(0)p, en donde el anillo carbocíclico o hetérocíclico está sustituido con 0-3 R7c; R7b es independientemente, en cada aparición, hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) C (O) -, fenilo-C (O) -, bencilo-C (O) -, bencilo-S (O) 2-, (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) NHC (O) -, (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) 2NC (O) -, fenilo-NHC (O) -, bencilo-NHC (O) -, (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) -S (O) 2-, fenilo-S (O) 2-, fenilo sustituido con 0-3 Rb, o bencilo sustituido con 0-3 Rb; Rc es independientemente, en cada aparición, hidrógeno, =0, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, ORc, SRC, CN, N02, -NR12R13, -C(0)Rc, -C(0)ORc, -C(0)NR12R13, -NR14C(0)Rd, -S (O) pNR12R13, -S(0)Rd, -S(0)2Rd, alquilo de 1 a 4 átomos de Carbono, fenilo sustituido con 0-3 Rb, o bencilo sustituido con 0-3 Rb; R11 es independientemente, en cada aparición, hidrógeno, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 1-5 fluoros - (CRfRf) rC (O) NR12R13, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con 0-2 Ra, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono sustituido con 0-1 Ra, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono sustituido con 0-1 Ra, -C(0) (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), C(0) (CH2) n (cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono), C(O) (CH2)n(arilo de 6 a 10 átomos de carbono), C (0) (CH2)n(heteroarilo de 5 a 10 miembros), -C (O) O (alquilo de 1 a 8 átomos de carbono), -C (O) O (CH2) n (cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono), -C (0) 0 (CH2) n (arilo de 6 a 10 átomos de carbono), -C (O) O (CH2) n (heteroarilo de 5 a 10 miembros), C (O) O (CH2) 2_4 (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), C (O) NH (alquilo de 1 a 8 átomos de carbono), C (O) NH (CH2) n (cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono), C (O) NH (CH2) n (arilo de 6 a 10 átomos de carbono), C (O) NH (CH2)n (heteroarilo de 5 a 10 miembros), -S (O) 2 (alquilo de 1 a 8 átomos de carbono), -S (O) 2 (CH2) n (cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono), -S (O) 2 (CH2) n (arilo de 6 a 10 átomos de carbono), -S (O) 2 (CH2) n (heteroarilo de 5 a 10 miembros), (CRfRf) r- (carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono), o -(CRfRf)r- (heterociclo de 5 a 10 miembros); en donde los grupos alquilo, cicloalquilo, arilo y carbociclo están sustituidos con 0-2 Rb, y el anillo de heteroarilo y heterociclo están sustituidos con 0-2 Rb y comprenden: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de: N,NRf, O, y S(0)j,; R12 es independientemente, en cada aparición, hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 1-5 átomos de flúor, - (CRfRf) rC (O) NRfRf, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -C(O) (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), C(O) (CH2)n(arilo de 6 a 10 átomos de carbono), C (O) (CH2)n (heteroarilo de 5 a 10 miembros), -C (O) O (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -C (O) OCH2 (arilo de 6 a 10 átomos de carbono), - (CH2) nC (O) OCH2 (heteroarilo de 5 a 10 miembros), - (CH2)nOC(0) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), (CH2)n0C(0) (arilo de 6 a 10 átomos de carbono), (CH2)n0C(0) (heteroarilo de 5 a 10 miembros), (CH2) nC (O) O (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), (CH2) nC (O) O (arilo de 6 a 10 átomos de carbono), (CH2)nC (O) O (heteroarilo de 5 a 10 miembros), (CH2) nC (O) NH (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), (CH2)nC (O) NH (arilo de 6 a 10 átomos de carbono), (CH2)nC (O)NH (heteroarilo de 5 a 10 miembros), (CH2) tOC (O) NH (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), (CH2) tOC (NH (arilo de 6 a 10 átomos de carbono), (CH2) tOC (O) NH (heteroarilo de 5 a 10 átomos de carbono), S (O) 2 (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -S (O) 2 (CH2) n (arilo de 6 a 10 átomos de carbono), -S (O) 2 (CH2) n (heteroarilo de 5 a 10 miembros), - (CH2) n (arilo de 6 a 10 átomos de carbono), o -(CH2) n (alquilo de 5 a 10 miembros); en donde el alquilo, y el arilo son sustituidos con 0-2 R9; y el heteroarilo está sustituido con 0-2 R9 y comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR11, O, y S(0)p; R13 es independientemente, en cada aparición, hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o - (CH2) n-fenilo; alternativamente, R12 y R13, cuando están enlazados al mismo nitrógeno, se combinan para formar un anillo heterocíclico de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados de N, NR11, O, y S(0)p; R14 es independientemente, en cada aparición, hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con 0-2 R14a, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono sustituido con 0-2 R14a, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono sustituido con 0-2 R14a, - (CH2) r (carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono) sustituido con 0-3 R9, o -(CH2)r-( heterociclo de 5 a 10 miembros) que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR11, O, y S(0)p, en donde el heterociclo está sustituido con 0-3 Rg; R14a es independientemente, en cada aparición, hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ORf, Cl, F, Br, I, =0, CF3, CN, N02, NR12R13, -C(0)Rf, -C(0)ORf, -C (O) NR12R13, o -S(0)pRf; R16 es independientemente, en cada aparición, hidrógeno, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, -(CH2)r-ORc, SRC, CN, N02, -(CH2)r- NR12R13, -(CH2)r-C(0)Rc, -(CH2)r-C02Rc, - (CH2) r-C (O) NR12R13, - (CH2)r-OC(0)NRI2R13, - (CH2)r-NR14C(0)Rd, -S (O) PNR12R13, NR14S(0)pNR12R13, -NRI4S02CF3, -NR14S02Rd, -S(0)2CF3, -S (O) Rd, - S(0)2Rd, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con 0-2 Ra, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono sustituido con 0-2 Ra, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono sustituido con 0-2 Ra, - (CH2) r- (carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono) sustituido con 0-5 Rb, o - (CH2) r- (heterociclo de 5 a 10 miembros) que comprende: átomos de carbono y 1--4 heteroátomos seleccionados de N, NR' 1, O, y S(0)p, en donde el heterociclo está sustituido con 0-5 Rb; R17 es independientemente, en cada aparición, hidrógeno, OH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o - (CH2) n-fenilo; alternativamente, R16 y R17 se combinan para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-2 heteroátomo? seleccionados de N, NR11, O, y S(0)p, 0-1 carbonilo, y 0-3 dobles enlaces, en donde el anillo carbocíclico o heterocíclico está sustituido con 0-2 Rb; alternativamente, dos grupos R16 sobre átomos adyacentes se combinan para formar el anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-2 heteroátomos seleccionados de N, NR11, O, y S(0)p, 0-1 carbonilo, y 0-3 dobles enlaces, en donde el anillo carbocíclico o heterocíclico está sustituido con 0-2 Rb; R18 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-2 Ra, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-2 Ra, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-2 Ra, -C(0)Rc, -C(0)ORc, -C (O) NR1R13, S(0)2Rh, -S(0)2NR12R13, - (CH2)r- (carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono) sustituido con 0-3 Rb, o - (CH2) r- (heterociclo de 5 a 10 miembros) que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, y sustituido con 0-3 Rb; R es independientemente, en cada aparición, hidrógeno, =0, F, 0CF3, CF3, -(CRfRf)r0Rc, - (CRfRf) rSRc, CN, - (CRfRf) rNR12R13, -(CRfRf)rC(0)Rc, -(CRfRf)rC(0)0Rc, - (CRfRf) rC (0) NR12R13, -(CRfRf)rNR14C(O)Rd,-(CRfRf)rS(0)pNR12R13, - (CRfRf) rS (0) Rd, (CRfRf) rS (0) 2Rd, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con 1-5 átomos de flúor, - (CH2) r- (carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono) sustituido con 0-3 Re, o - (CH2) r- (heterociclo de 5 a 10 miembros) que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NRf, O, y S(0)p, en donde el heterociclo está sustituido con 0-3 Re; Rb es independientemente, en cada aparición, hidrógeno, =0, F, Cl, Br, I, -(CH2)r-0Rc, SRC, CN, N02, CF3, 0CF3, - (CRfRf)rNR12R13, -C(0)Rc, - (CH2) r-C (O) 0RC, - (CH2) t-C (0) NR12R13, - NR14C(0)Rd, -S(0)pNR12R13, -S(0)Rd, -S(0)2Rd, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquiloxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquiloxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) C (O) -, (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) -O-C (O) -, (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) -C (O) NH-, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con 0-2 Ra, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono sustituido con 0-2 Ra, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono sustituido con 0-2 Ra, - (CH2) r_ (carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono) sustituido con 0-3 Re, o -(CH2)r- (heterociclo de 5 a 10 miembros) que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NRf, O, y S(0)p, en donde el heterociclo está sustituido con 0-3 Re; Rc es independientemente, en cada aparición, hidrógeno, -OP(O) (OEt)2, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con 0-3 Re, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono sustituido con 0-3 Re, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono sustituido con 0-3 Re, - (CRfRf) r- (cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono) sustituido con 0-3 Re, - (CRfRf) r- (arilo de 6 a 10 átomos de carbono) sustituido con 0-3 Re, o -(CRfRf)r- (heterociclo de 5 a 10 miembros) que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NRf O, y S(0)p, en donde el heterociclo está sustituido con 0-3 Re; Rd es independientemente, en cada aparición, CF3, OH, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, - (CH2) r (carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono) sustituido con 0-3 Re, o - (CH2) r- (heterociclo de 5 a 10 miembros) que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NRf, O, y S(0)p, en donde el heterociclo está sustituido con 0-3 Re; Re es independientemente, en cada aparición, hidrógeno, =0, -(CH2)r-ORf, F, Cl, Br, I, CN, N02, - (CH2) r-NR12R13, -C(0)Rf, -(CH2)r-C(0)0Rf, -NR14C(0)Rf, - (CH2) r-C (0) NR12R13, -S02NR12R13, -NR1S02NR12R13, -NR14S02- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -NR14S02CF3, -NR1 S02-fenilo, -S(0)2CF3, -S(0)p-ORh, -(CF2)rCF3, Si (Me) 3, Si (Me) 2 ( -Bu) , Si (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) 3, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con 0-2 Rg, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono sustituido con 0-2 Rg, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono sustituido con 0-2 R9, (CH2) r~ (cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono) sustituido con 0-2 R9, - (CH2) r- (arilo de 6 a 10 átomos de carbono) sustituido con 0-2 R9, o - (CH2) r (heterociclo de 5 a 10 miembros) que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NRf, O, y S(0)p, en donde el heterociclo está sustituido con 0-2 R9; alternativamente, dos grupos Re, junto con los átomos a los cuales están enlazados, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 7 miembros que comprenden: átomos de carbono y 0-2 heteroátomos seleccionados de N, NRf, O, y S(0)p, 0-1 carbonilo y 0-3 dobles enlaces, en donde el anillo carbocíclico o heterocíclico está sustituido con 0-3 R9; Rf es independientemente, en cada aparición, hidrógeno, F, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o - (CH2) n-fenilo; R9 es independientemente, en cada aparición, hidrógeno, =0, 0Rf, F, Cl, Br, I, CN, N02, -NRfRf -C(0)Rf, -C(0)ORf, -NRfC(0)Rf, -C(0)NRfRf, -S02NRfRf, -NRfS02NRfRf, -NRfS02-alquíl? de 1 a 4 átomos de carbono, -NRfS02CF3, -NRfS02-fenilo, -S(0)2CF3, -S(0)p- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -S(0)p-fenilo, -(CF2)rCF3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, o alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono; Rh es independientemente, en cada aparición, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-2 Rg, - (CH2) n-fenilo sustituido con 0-2 R9, o - (CH2) n- (heterociclo de 5 a 10 miembros) que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NRf, O, y S(0)p, en donde el heterociclo está sustituido con 0-2 Rg; R1 es independientemente, en cada aparición, hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-2 R9, -(CH2) n-fenilo sustituido con 0-2 R9, o - (CH2) n- (heterociclo de 5 a 10 miembros) que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NRf, O, y S(0)p, en donde el heterociclo está sustituido con 0-2 Rg; n, en cada aparición, es seleccionada de 0, 1, 2, 3, y 4; p, en cada aparición, es seleccionada de 0, 1, y 2; r, en cada aparición, se selecciona de 0, 1, 2, 3, y 4; s, en cada aparición, se selecciona de 0, 1, 2, 3, 4, 5, y 6; y t, en cada aparición, se selecciona de 1, 2, 3, y 4; con la condición que: (i) cuando W es -NHCO-, -NHC02-, o -NHCOCH2CH2-, el anillo B es fenileno sustituido o no sustituido y el anillo D es 2, 3-dihidro-lH-indol-l-ilo sustituido o no sustituido y 3, -dihidro-l (2H) -quinolinilo sustituido o no sustituido, entonces el anillo A es diferente del fenilo sustituido o no sustituido, furanilo, piridilo, o 4-metil-piperazin-l-ilo; (ii) cuando W es -NHS02-, el anillo B es quinoxalinileno y el anillo D es 3, -dihidro-l (2H) -quinolinilo, entonces el anillo A es diferente de fenilo o fenilo sustituido; o (iii) el compuesto es diferente de 2- (2, 3-dihidro-7-metiIciclopent [b] indol-4 (ÍH) -il) -N, N-difenilbencenamida . En otra modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos uno de los compuestos de la presente invención o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, solvato, o profármaco del mismo.
En otra modalidad más, la presente invención proporciona un nuevo proceso para elaborar un compuesto de la presente invención o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, solvato o profármaco del mismo.
En otra modalidad más, la presente invención proporciona un nuevo intermediario para fabricar un compuesto de la presente invención o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, solvato o profármaco del mismo. En otra modalidad más, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende además uno o varios agentes terapéuticos adicionales seleccionados de abridores de los canales de potasio, bloqueadores de los canales de potasio, bloqueadores de los canales de calcio, inhibidores de intercambiadores de hidrógeno de sodio, agentes antiarrítmicos, agentes antiatescleróticos, anticoagulantes, agente antitrombótico, agentes protrombolíticos, antagonistas de fibrinógeno, diuréticos, agentes antihipertensores, inhibidores de ATPasa, antagonistas del receptor de mineralocorticoide, inhibidores de fosfodiesterasa, agentes antidiabéticos, agentes antiinflamatorios, antioxidantes, moduladores de la angiogénesis, agentes antiosteoporosis, terapias de reemplazo hormonal, moduladores de receptores hormonales, anticonceptivos orales, agentes de antiobesidad, antidepresores, agentes antiansiedad, agentes antipsicóticos, agentes antiproliferativos, agentes antitumorales, agentes antiulcerosos y para la enfermedad del reflujo gastroesofágico, agentes de hormona del crecimiento y/o secretagogos de hormona del crecimiento, miméticos de la tiroides, agentes anti-infecciosos, agentes antivirales, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos, agentes que disminuyen el colesterol/lípido y terapias de perfil de lípidos, y agentes que limitan el preacondicionamiento isquémico y/o cambio del miocardio, o una combinación de los mismos . En otra modalidad más, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende además uno o varios agentes terapéuticos adicionales seleccionados de un agente anti-arrítmico, un agente anti-hipertensor, un agente anti-coagulante, un agente anti-plaquetarió, un agente inhibidor de la trombina, un agente trombolítico, un agente fibrinolítico, un bloqueador de los canales de calcio, un bloqueador de los canales de potasio, un agenté que disminuye el colesterol/lípido, o una combinación de los mismos. En otra modalidad más, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende además uno o varios agentes terapéuticos seleccionados de warfarina, heparina no fraccionada, heparina de bajo peso molecular, pentasacárido sintético, hirudina, argatroban, aspirina, ibuprofeno, naproxeno, sulindac, indometacina, mefenamato, dipiridamol, droxicam, diclofenaco, sulfinpirazona, piroxicam, ticlopidina, clopidogrel, tirofiban, eptifibatida, abciximab, melagatran, ximelagatran, disulfatohirudin, activador de plasminógeno tisular, activador de plasminógeno tisular verificado, anistreplasa, urocinasa, y estreptocinasa, o una combinación de los mismos. En otra modalidad más, la presente invención proporciona una composición farmacéutica en donde el agente terapéutico adicional es un agente antihipertensor seleccionado de los inhibidores de ACE, antagonistas del receptor de AT-1, antagonistas del receptor de ET, antagonistas dobles del receptor de ET/AII, y inhibidores de vasopepsidasa, un agente antiarrítmico seleccionado de los inhibidores de IKur, o un agente antitrombótico seleccionado de los anticoagulantes seleccionados de inhibidores de trombina, otros inhibidores del factor Xla, otros inhibidores de calicreína, inhibidores del factor Vlla e inhibidores del factor Xa, y agentes antiplaquetarios seleccionados de los bloqueadores de GPIIb/IIIa, otros antagonistas de P2Y, antagonistas de P2YX2, antagonistas del receptor de tromboxano y aspirina, o una combinación de los mismos. En una modalidad preferida, la presente invención proporciona la composición farmacéutica en donde el o los agentes terapéuticos adicionales son un agente anti-plaquetario o una combinación de los mismos. En una modalidad preferida, la presente invención proporciona una composición farmacéutica, en donde el agente terapéutico adicional es el agente anti-plaquetario clopidogrel. En otra modalidad más, la presente invención proporciona un método para la modulación de la reactividad plaquetaria, que comprende administrarle a un paciente en necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos uno de los compuestos de la presente invención o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, solvato, o profármaco del mismo. En otra modalidad más, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de desórdenes trombóticos o tromboembólicos que comprende: administrarle a un paciente en necesidad de tal tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos uno de los compuestos de la presente invención o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, solvato, o profármaco del mismo. En otra modalidad más, el trastorno tromboembólico se selecciona del grupo que consiste de trastornos tromboembólicos cardiovasculares arteriales, trastornos tromboembólicos cardiovasculares venosos, trastornos tromboembólicos cerebrovasculares arteriales, trastornos tromboembólicos cerebrovasculares venosos, y trastornos tromboembólicos en las cámaras del corazón. En otra modalidad más, el trastorno tromboembólico se selecciona del grupo que consiste de angina inestable, síndrome coronario agudo, fibrilación atrial, primer infarto del miocardio, infarto recurrente del miocardio, muerte repentina isquémica, ataque isquémico transitorio, apoplejía, ateroesclerosis, enfermedad arterial oclusiva periférica, trombosis venosa, trombosis de venas profundas, tromboflebitis, trombosis arterial coronaria, trombosis arterial cerebral, embolismo cerebral, embolismo renal, embolismo pulmonar, y trombosis resultante de implantes médicos, dispositivos y procedimientos en los cuales la sangre es expuesta a una superficie artificial que promueve la trombosis. En otra modalidad más, la presente invención proporciona un nuevo método para tratar a un paciente en necesidad de tratamiento de trastornos tromboembólicos, que comprende: administrar un compuesto de la presente invención o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, solvato, o profármaco del mismo en una cantidad efectiva para tratar el trastorno tromboembólico. En otra modalidad más, la presente invención proporciona un nuevo método, que comprende: administrar un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad efectiva para tratar el trastorno tromboembólico . En otra modalidad más, la presente invención proporciona un compuesto de la presente invención para el uso en terapia. En otra modalidad más, la presente invención también proporciona el uso de un compuesto de la presente invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno tromboembólico. En otra modalidad más, la presente invención proporciona un nuevo artículo de fabricación, que comprende: (a) un primer recipiente; (b) una composición farmacéutica localizada dentro del primer recipiente, en donde la composición comprende: un primer agente terapéutico, que comprende: un compuesto de la presente invención; y (c) un inserto de paquetes que establece que la composición farmacéutica puede ser utilizada para el tratamiento de un trastorno tromboembólico. En otra modalidad más, la presente invención proporciona un Nuevo artículo de fabricación, que comprende además: (d) un segundo recipiente; en donde los componentes (a) y (b) están colocados dentro del segundo recipiente y el componente (c) está colocado dentro o fuera del segundo recipiente. En otra modalidad más, la presente invención proporciona un nuevo artículo de fabricación que comprende: (a) un primer recipiente; (b) una composición farmacéutica colocada dentro del primer recipiente, en donde la composición comprende: un primer agente terapéutico, que comprende: un compuesto de la presente invención; y (c) un inserto de paquete que establece que la composición farmacéutica pueda ser utilizada en combinación con un segundo agente terapéutico para tratar un trastorno tromboembólico. En otra modalidad preferida, la presente invención proporciona un nuevo artículo de fabricación, que comprende además: (d) un segundo recipiente; en donde los componentes (a) y (b) están localizados dentro del segundo recipiente y el componente (c) está localizado dentro o fuera del Segundo recipiente . La presente invención puede ser ejemplificada en otras formas específicas sin apartarse del espíritu o atributos esenciales de la misma. Esta invención abarca todas las combinaciones o aspectos preferidos de la invención anotados en la presente. Se entiende que cualesquiera y todas las modalidades de la presente invención pueden ser tomadas en conjunto con cualquier otra modalidad o modalidades para describir modalidades más preferidas adicionales. Se debe entender también que cada elemento individual de las modalidades preferidas es su propia modalidad preferida independiente. Además, cualquier elemento de una modalidad se entiende que está combinada con cualesquiera y todos los otros elementos de cualquier modalidad, para describir una modalidad adicional. DEFINICIONES Los compuestos descritos en la presente, pueden tener centros asimétricos. Los compuestos de la presente invención que contienen un átomo asimétricamente sustituido pueden ser aislados en formas ópticamente activas o racémicas. Es bien conocido en la técnica cómo preparar las formas ópticamente activas, tales como mediante resolución de las formas racémicas o mediante síntesis a partir de materiales iniciales ópticamente activos. Los isómeros geométricos de los dobles enlaces tales como olefinas y los dobles enlaces C=N pueden estar también presentes en los compuestos descritos aquí, y todos los isómeros estables tales son contemplados en la presente invención. Los isómeros geométricos cis y trans de los compuestos de la presente invención son descritos y pueden ser aislados con una mezcla de isómeros o como formas isoméricas separadas. Todas las formas racémicas, diastereoisoméricas y quirales y todas las formas isoméricas geométricas de una estructura son abarcadas, a no ser que la estereoquímica específica o la forma isomérica sea específicamente indicada. Todos los procesos utilizados para preparar los compuestos de la presente invención y los intermediarios elaborados en ésta, son considerados como parte de la presente invención. Todos los tautómeros de los compuestos mostrados o descritos son también considerados como parte de la presente invención. Las siguientes son definiciones de los términos utilizados en esta especificación. La definición inicial proporcionada para un grupo o término en la presente, aplica a ese grupo o término a todo lo largo de la presente especificación, individualmente o como parte de otro grupo, a no ser que se indique de otro modo. Preferentemente, el peso molecular de los compuestos de la presente invención es menor de aproximadamente 500, 550, 600, 650, 700, 750, u 800 gramos por mol. Preferentemente, el peso molecular es menor de aproximadamente 800 gramos por mol. Más preferentemente, el peso molecular es menor de aproximadamente 750 gramos por mol. Aún más preferentemente, el peso molecular es menor de aproximadamente 700 gramos por mol.
El término "sustituido" como se utiliza en la presente, significa que uno o más hidrógenos sobre el átomo designado son reemplazados por una selección del grupo indicado, con la condición de que la balanza normal del átomo designado no sea excedida, y que la sustitución de como resultado un compuesto estable. Cuando un sustituyente es ceto (por ejemplo, =0), entonces son reemplazados dos hidrógenos sobre el átomo. Cuando un sistema de anillo (por ejemplo carbocíclico o heterocíclico) se dice que está sustituido con un grupo carbonilo o un doble enlace, se pretende que el átomo de carbono en el grupo carbonilo, el átomo de carbono del doble enlace sea parte de (por ejemplo, dentro de) el anillo. Los dobles enlaces del anillo, como se utiliza en la presente, son dobles enlaces que son formados entre dos átomos del anillo adyacente (por ejemplo, C=C, C=N, o N=N) . En casos donde existen átomos de nitrógenq (por ejemplo, aminas) sobre los compuestos de la presente invención, éstos pueden ser convertidos a N-óxidos mediante tratamiento con un agente oxidante (por ejemplo, MCPBA y/o peróxidos de hidrógeno) para proporcionar los compuestos de esta invención. De este modo, todos los átomos de nitrógeno mostrados y reclamados son considerados para cubrir el nitrógeno mostrado y su derivado de N-óxidos (N —» O) . En casos en donde existen átomos de carbono cuaternarios sobre los compuestos de la presente invención, éstos pueden ser reemplazados por átomos de silicio, con la condición de que éstos no forman el enlace Si-N o Si-O. Cuando cualquier variable aparece más de una vez en cualquier constituyente o fórmula para un compuesto, su definición en cada aparición es independiente de su definición en cada otra aparición. De este modo, por ejemplo, si se muestra que un grupo está sustituido con 0-3 R1, entonces el grupo puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres grupos R1 y R1 en cada aparición se selecciona independientemente de la definición de R1. También, las combinaciones de sustituyentes y/o variables son permisibles únicamente si tales combinaciones dan como resultado compuestos estables. Cuando un enlace a un sustituyente es mostrado cruzando un enlace que conecta dos átomos en un anillo, entonces tal sustituyente puede ser unido a cualquier átomo sobre el anillo. Cuando un sustituyente es listado sin indicar el átomo por medio del cual tal sustituyente es enlazado al resto del compuesto de una Fórmula dada, entonces tal sustituyente puede ser unido vía cualquier átomo en tal sustituyente. Las combinaciones de sustituyentes y/o variables son permisibles únicamente si tales combinaciones dan como resultado compuestos estables. Como se utilizan en la presente, "alquilo" o "alquileno" se pretende que incluyan los grupos hidrocarburo alifáticos saturados, de cadena lineal y ramificada que tengan el número específico de átomos de carbono. Por ejemplo, "alquilo de 1 a 10 átomos de carbono" (o alquileno) , se pretende que incluyan los grupos alquilo de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, y 10 átomos de carbono. Además, por ejemplo, "alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" denota alquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos de alquilo incluyen, pero no están limitados a, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, secbutilo, t-butilo, n-pentilo, n-hexilo, 2-metilbutilo, 2-metilpentilo, 2-etilbutilo, 3-metilpentilo, y 4-metilpentilo .
Se pretende que "alquenilo" o "alquenileno" • incluyan las cadenas de hidrocarburo de cualquier configuración lineal o ramificada que tenga un número especificado de átomos de carbono y uno o más enlaces carbono-carbono insaturados que pueden aparecer en cualquier punto estable a lo largo de la cadena. Por ejemplo, "alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono" (o alquenileno) , se pretende que incluyan los grupos alquenilo de 2, 3, 4, 5, y 6 átomos de carbono. Los ejemplos de alquenilo incluyen, pero no están limitados a, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo, 2-metil-2-propenilo, 4-metil-3-pentenilo, y similares . "Alquinilo" o "alquinileno" está destinado a incluir cadenas de hidrocarburo ya sea de configuración lineal o ramificada y uno o más triples enlaces carbono-carbono que pueden aparecer en cualquier punto estable a lo largo de la cadena. Por ejemplo, "alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono" (o alquinileno) , está destinado a incluir los grupos alquinilo de 2, 3, 4, 5, 6, y 7 átomos de carbono; tales como etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo y similares . El término "cicloalquilo" se refiere a los grupos alquilo ciclizados, que incluyen sistemas de anillo mono-, bi- o policíclicos. El cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono está destinado a incluir los grupos cicloalquilo de 3, 4, 5, 6, y 7 átomos de carbono. Los grupos cicloalquilo ejemplares incluyen, pero no están limitados a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, norbornilo, y similares. "Alcoxi" o "alquiloxi" representa un grupo alquilo como se definió anteriormente con el número indicado de los átomos de carbono enlazados a través de un puente de oxígeno. Por ejemplo, "alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono" (o alquiloxi) , está destinado a incluir los grupos alcoxi de 1, 2, 3, 4, 5, y 6 átomos de carbono. Los ejemplos de alcoxi incluyen, pero no están limitados a, metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, s-butoxi, t-butoxi, n-pentoxi, y s-pentoxi. Similarmente, "alquiltio" o "tioalcoxi" representa un grupo alquilo como se define anteriormente con el número indicado de átomos de carbono enlazados a través de un puente de azufre; por ejemplo metilo-S-, etilo-S-, y similares. "Halo" o "halógeno" como se utiliza en la presente, se refiere a flúor, cloro, bromo, y yodo; y "ion contrario o contraión" se utiliza para representar una especie negativamente cargada, tal como cloruro, bromuro, hidróxido, acetato, sulfato, y similares. "Haloalquilo" está destinado a incluir los grupos hidrocarburo alifáticos saturados de cadena lineal o ramificada que tiene el número especificado de átomos de carbono, sustituidos con 1 o más halógenos. Los ejemplos de haloalquilo incluyen pero no están limitados a, trifluorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, pentacloroetilo, 2, 2 , 2-trifluoroetilo, heptafluoropropilo, y heptacloropropilo . Los ejemplos de haloalquilo también incluyen "fluoroalquilo" que está destinado a incluir los grupos hidrocarburo alifáticos saturados de cadena lineal y ramificada que tienen un número especificado de átomos de carbono, sustituidos con uno o más átomos de flúor. "Haloalcoxi" o "haloalquiloxi" representa un grupo haloalquilo como se definió anteriormente, con el número indicado de átomos de carbono enlazados a través de un puente de oxígeno. Por ejemplo, "haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono", está destinado a incluir los grupos haloalcoxi de 1, 2, 3, 4, 5, y 6 átomos de carbono. Los ejemplos de haloalcoxi incluyen, pero no están limitados a, trifluorometoxi, 2 , 2 , 2-trifluoroetoxi, pentafluoroetoxi, y similares. Similarmente, "haloalquiltio" o "tiohaloalcoxi" representa un grupo haloalquilo como se definió anteriormente con el número indicado de átomos de carbono enlazados a través de un puente de azufre; por ejemplo trifluorometil-S-, pentafluoroetil-S-, y similares. Como se ilustra en la presente, "carbociclo" está destinado a dar a entender cualquier monocíclico o bicíclico estable de 3, 4, 5, 6, ó 7 miembros o bicíclico o tricíclico de 7, 8, 9, 10, 11, 12, ó 13 miembros, cualquiera de los cuales puede estar saturado, parcialmente insaturado, o aromático. Los ejemplos de tales carbociclos incluyen, pero no están limitados a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, adamantilo, ciclooctilo, [3.3.0] biciclooctano, [4.3.0] biciclononano, [4.4.0] biciclodecano (decalina), [2.2.2 ] biciclooctano, fluorenilo, fenilo, naftilo, indanilo, ádamantilo, o tetrahidronaftilo (tetralina). Los carbociclos preferidos, a no ser que se especifique de otro modo, son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, fenilo, naftilo, e indanilo. Cuando el término "carbociclo" es utilizado, se pretende que incluya "arilo" . Como se utiliza en la presente, el término "carbociclo bicíclico" o "grupo carbocíclico bicíclico" está destinado a significar un sistema de anillo carbocíclico estable de 9 a 10 miembros el cual contiene dos anillos fusionados y que consiste de átomos de carbono. De los dos anillos fusionados, un anillo es un anillo benzo, fusionado a un segundo anillo, y el segundo anillo es un anillo de 5 ó 6 miembros el cual está saturado, parcialmente insaturado, o insaturado. El grupo carbocíclico bicíclico puede estar enlazado a su grupo sobresaliente en cualquier átomo de carbono que de cómo resultado una estructura estable. El grupo carbocíclico bicíclico descrito en la presente puede ser sustituido sobre cualquier carbono si el compuesto resultante es estable. Los ejemplos de un grupo carbocíclico bicíclico, pero no están limitados, naftilo, 1, 2-dihidronaftilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, e indanilo. Como se utiliza en la presente, el término "arilo", "arilo de 6 a 10 átomos de carbono" o "residuo aromático", está destinado a significar una porción aromática que contiene, si se especifica, el número especificado de átomos de carbono; por ejemplo, fenilo o naftilo. A no ser que se especifique de otro modo, "arilo", "arilo de 6 a 10 átomos de carbono" o "residuo aromático" puede ser no sustituido o no sustituido con 0 a 3 grupos seleccionados de H, OH, OCH3, Cl, F, Br, I, CN, N02, NH2, N(CH3)H, N(CH3)2, CF3, OCF3, C(=0)CH3, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, CH3, CH2CH3, C02H, y C02CH3. Como se utiliza en la presente, el término "heterociclo" o "grupo heterocíclico" está destinado a significar un monociclo o biciclo estable de 3, 4, 5, 6, ó 7 miembros o un anillo heterocíclico, bicíclico o tricíclico de 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, ó 14 miembros, el cual está saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado, que consiste de átomos de carbono y 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre; y que incluye cualquier grupo bicíclico en el cual cualquiera de los anillos heterocíclicos anteriormente definidos está fusionado a un anillo de benceno. Los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados a -NO-, -SO-, o -S02-. El anillo heterocíclico puede estar enlazado a su grupo sobresaliente en cualquier heteroátomo o átomo de carbono, que de cómo resultado una estructura estable. Los anillos heterocíclicos descritos en la presente pueden estar sustituidos sobre el carbono o sobre el átomo de nitrógeno si el compuesto resultante es estable. Si se anota específicamente, un átomo de nitrógeno en el heterocíclico puede estar opcionalmente cuaternizado. Se prefiere que cuando el número de total de átomos de azufre y de oxígeno en el heterociclo exceda 1, entonces estos heteroátomos no están adyacentes uno al otro. Se prefiere que el número total de átomos de azufre en el heterociclo sea mayor que 1. Cuando el término "heterociclo" es utilizado, se pretende que incluya heteroarilo.
Como se utiliza en la presente, el término "grupo heterocíclico aromático" o "heteroarilo" está destinado a significar un hidrocarburo aromático, monocíclico y policíclico estable que incluya al menos un miembro de anillo heteroatómico tal como azufre, oxígeno o nitrógeno. Los grupos heteroarilo preferidos son anillos aromáticos heterocíclicos, monocíclicos de 5, 6 ó 7 miembros o bicíclicos de 7, 8, 9 ó 10 miembros, estables, que consisten de átomos de carbono y 1, 2, 3, ó 4 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste de N, NH, O y S. Se debe notar que el número total de átomos de azufre y oxígeno en el heterociclo aromático es no mayor de 1. Los grupos heteroarilo incluyen, sin limitación, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, furilo, quinolilo, isoquinolilo, tienilo, imidazolilo, tiazolilo, indolilo, pirrilo, oxazolilo, benzofurilo, benzotienilo, benztiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, indazolilo, 1 , 2 , 4-tiadiazolilo, isotiazolilo, benzotienilo, purinilo, carbazolilo, bencimidazolilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, 2, 3-dihidrobenzotienilo, 2,3-dihidrobenzotienil-S-óxido, 2, 3-dihidrobenzotienil-S-dióxido, benzoxazolin-2-on-ilo, indolinilo, bertzodioxolanilo, benzodioxano, y similares. Los grupos heteroarilo pueden estar sustituidos o no sustituidos. Los ejemplos de heterociclos que incluyen, pero no están limitados a, 2-pirrolidonilo, 2H, 6H-1, 5, 2-ditiazinilo, 2H-pirrolilo, 3H-indolilo, 4-piperidonilo, 4aH-carbazol, 4H-quinolizinilo, 6H-1, 2 , 5-tiadiazinilo, acridinilo, azocinilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, bénzoxazolinilo, benztiazolilo, benztriazolilo, benztetrazolilo, bencisoxazolilo, benzisotiazolilo, bencimidazalonilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, b-carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinnolinilo, decahidroquinolinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, dihidrofuro [2, 3-b] tetrahidrofurano, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, imidazolopiridinilo, lH-indazolilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, isatinoilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isotiazolopiridinilo, isoxazolilo, isoxazolopiridinilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1, 2, 3-oxadiazolilo, 1, 2, 4-oxadiazolilo, 1 , 2 , 5-oxadiazolilo, 1, 3, 4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxazolopiridinilo, oxazolidinilperimidinilo, oxindolilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenarsazinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, piperidonilo, 4-piperidonilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolopiridinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, carbolinilo, tetrazolilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, 1, 2, 3-tiadiazolilo, 1, 2, 4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1, 3, -tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tiazolopiridinilo, tienilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo, triazinilo, 1, 2 , 3-triazolilo, 1, 2, 4-triazolilo, 1 , 2 , 5-triazolilo, 1, 3, 4-triazolilo, y xantenilo . Los heterociclos preferidos de 5 a 10 miembros incluyen, pero no están limitados a, piridinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazinilo, piperazinilo, piperidinilo, imidazolilo, imidazolidinilo, indolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, oxazolilo, oxadiazolilo, oxazolidinilo, tetrahidrofuranilo, tiadiazinilo, tiadiazolilo, tiazolilo, triazinilo, triazolilo, bencimidazolilo, lH-indazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benztetrazolilo, benzotriazolilo, bencisoxazolilo, benzoxazolilo, oxindolilo, benzoxazolinilo, benztiazolilo, benzisotiazolilo, isatinoilo, isoquinolinilo, octahidroisoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoxazolopiridinilo, quinazolinilo, quinolinilo, isotiazolopiridinilo, tiazolopiridinilo, oxazolopiridinilo, imidazolopiridinilo, y pirazolopiridinilo. Los heterociclos preferidos de 5 ó 6 miembros incluyen, pero no están limitados a, piridinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazinilo, piperazinilo, piperidinilo, imidazolilo, imidazolidinilo, indolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, oxazolilo, oxadiazolilo, oxazolidinilo, tetrahidrofuranilo, tiadiazinilo, tiadiazolilo, tiazolilo, triazinilo, y triazolilo. También incluidos los compuestos de anillos fusionados y de espiro que contienen, por ejemplo, los heterociclos anteriores. Como se utiliza en la presente, el término "heterocíclo bicíclico" o "grupo heterocíclico bicíclico" está destinado a significar un sistema de anillo heterocíclico de 9 ó 10 miembros estable, que contiene dos anillos fusionados y consiste de átomos de carbono y 1, 2, 3, ó 4 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre. De los dos anillos fusionados, un anillo es un anillo aromático monocíclico de 5 ó 6 miembros, que comprende un anillo heteroarilo de 5 miembros, un anillo heteroarilo de 6 miembros o un anillo benzo, cada uno fusionado a un Segundo anillo. El segundo anillo es un anillo monocíclico de 5 ó 6 miembros que está saturado, parcialmente insaturado, e insaturado y comprende un heterociclo de 5 miembros, un heterociclo de 6 miembros o un carbociclo (con la condición de que el primer anillo no sea benzo cuando el segundo anillo sea un cárbociclo. El grupo heterocíclico bicíclico puede estar enlazado a su grupo sobresaliente en cualquier heteroátomo o átomos de carbono que de cómo resultado una estructura estable. El grupo heterocíclico o bicíclico descrito en la presente puede estar sustituido sobre el carbono o un átomo de nitrógeno si el compuesto resultante es estable. Se prefiere que cuando el número total de átomos de azufre y oxígeno en el heterociclo exceda 1, entonces estos heteroátomos no están adyacentes uno al otro. Se prefiere que el número total de átomos de azufre y oxígeno en el heterociclo sea no mayor de 1. Los ejemplos de un grupo heterocíclico bicíclico son, pero no están limitados a, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, lH-indazolilo, bencimidazolilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolinilo, 5,6,7, 8-tetrahidro-quinolina, 2, 3-dihidro-benzofuranilo, cromanilo, 1, 2 , 3, -tetrahidro-quinoxalina, y 1,2,3,4-tetrahidro-quinazolina . También incluidos están los compuestos de anillos fusionados y espiro que contienen, por ejemplo, los carbociclos o heterociclos anteriores. Los anillos unidos en puentes son también incluidos en la definición de carbociclo o heterociclo. Un anillo unido en puente aparece cuando uno o más átomos (por ejemplo, carbono, oxígeno, nitrógeno o azufre) se enlazan a dos átomos de carbono o nitrógeno no adyacentes. Los puentes preferidos incluyen, pero no están limitados a, un átomo de carbono, dos átomos de carbono, un átomo de nitrógeno, dos átomos de nitrógeno, y un grupo de carbono-nitrógeno. Se nota que un puente siempre convierte un anillo monocíclico a un anillo tricíclico. Cuando un anillo está en puente, los sustituyentes indicados para el anillo pueden estar presentes sobre el puente. Como se utiliza en la presente, el término "grupo protector de amina" significa cualquier grupo conocido en la técnica de la síntesis orgánica para la protección de grupos amino que sea estable para un agente reductor de éster, una hidrazina disustituida, R4-M y R7-M, un nucleófilo, un agente reductor de hidrazina, un activador, una base fuerte, una base de amina impedida y un agente de ciclización. Tales grupos protectores de amina que se ajustan a estos criterios incluyen aquellos listados en Greene y Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis" John Wiley & Sons, New York (1991) y "The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology, Vol. 3, Academic Press, New York (1981), la descripción de los cuales se incorpora por referencia en la presente. Los ejemplos de grupos protectores de amina, incluyen, pero no están limitados a, los siguientes: (Fmoc); (1) tipos acilo tales como formilo, trifluoroacetilo, ftalilo, y p-toluenesulfonilo; (2) tipos de carbamato aromáticos tales como benciloxicarbonilo (Cbz) y benciloxicarbonilos sustituidos, 1- (p-bifenil) -1-metiletoxicarbonilo, y 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc); (3) tipos de carbamato alifáticos tales como ter-butiloxicarbonilo (Boc) , etoxicarbonilo, diisopropilmetoxicarbonilo, y aliloxicarbonilo; (4) tipos de carbamato de alquilo cíclicos tales como ciclopentiloxicarbonilo y adamantiloxicarbonilo; (5) tipos de alquilo tales como trifenilmetilo y bencilo; (6) trialquilsilano tal como trimetilsilano; (7) tipos que contienen tiol tales como feniltiocarbonilo y ditiasuccinoilo; y (8) tipos de alquilo tales como trifenilmetilo, metilo, y bencilo; y tipos de alquilo sustituidos tales como 2, 2, 2-tricloroetilo, 2-feniletilo, y t-butilo; y tipos de trialquilsilano tales como trimetilsilano. La frase "farmacéuticamente aceptable" es empleada en la presente para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o forma de dosis las cuales están dentro de la alcance del sano juicio médico, adecuados para el uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica, u otros problemas o complicación, conmensurados con una proporción razonada de beneficio/riesgo.
Como se utiliza en la presente "sales farmacéuticamente aceptables" se refieren a los derivados de los compuestos descritos en donde el compuesto progenitor es modificado mediante elaboración de sales de ácidos o bases del mismo. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no están limitados a, sales de ácidos minerales u orgánicos de los grupos básicos tales como aminas; y sales alcalinas orgánicas de grupos ácidos tales como ácidos carboxílicos. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amino cuaternarias del compuesto progenitor formado, por ejemplo, a partir de los ácidos inorgánico y orgánicos no tóxicos. Por ejemplo, tales sales no tóxicas convencionales incluyen aquellos derivados de los ácidos inorgánicos tales como los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfámico, fosfórico y nítrico; y las sales preparadas de ácidos orgánicos tales como los ácidos acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluensulfónico, metansulfónico, etandisulfónico, oxálico, e isetiónico, y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden ser sintetizadas a partir del compuesto progenitor que contiene una porción básica o acida mediante métodos químicos convencionales. En general, tales sales pueden ser preparadas mediante la reacción de las formas de ácido libre o base libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido apropiado en agua o un solvente orgánico, o una mezcla de los dos. Én general, los medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo, son los preferidos. La lista de sales adecuadas son encontradas en Remington ' s Pharmaceutical Sciences , 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p.1418, la descripción de la cual se incorpora por referencia en la presente. Los compuestos isotópicamente abarcados de la presente invención, por ejemplo, cuando uno o más de los métodos descritos son reemplazados con un isótopo de ese átomo (por ejemplo, C reemplazado por 13C o 1C; e isótopos de hidrógeno que incluyen tritio y deuterio) , son también proporcionados en la presente. Tales compuestos tienen una variedad de usos potenciales, por ejemplo, como estándares y reactivos en la determinación de la habilidad de un producto farmacéutico potencial para enlazarse a proteínas o reductores de objetivo, o para formar las imágenes de compuestos de esta invención enlazados en los receptores biológicos in vivo o in vitro . Los compuestos de la presente invención son, subsecuentes a su preparación, preferentemente aislados y purificados para obtener una composición qué contiene una cantidad en peso igual a o menos a 99% del compuesto de la presente invención ("sustancialmente puro") , que es luego utilizado o formulado como se describe en la presente. Tales compuestos, "sustancialmente puros" son también contemplados en la presente como parte de la presente invención. "Compuesto estable" y "estructura estable" se entiende que indica un compuesto que es suficientemente robusto para sobrevivir al aislamiento a un grado útil de pureza a partir de una mezcla de reacción, y la formulación en un agente terapéutico eficaz. Se prefiere que los compuestos de la presente invención no contengan un grupo N-halo, S(0)2H, o S(0)H. Además, los compuestos de la formula I pueden tener formas de profármaco. Cualquier compuesto que Será convertido in vivo para proporcionar el agente bioactivo (por ejemplo, un compuesto de la fórmula I) es un profármaco dentro del alcance y espíritu de la invención. Diversas formas de profármaco son bien conocidas en la técnica. Para ejemplos de tales derivados de profármacos, ver: a) Design of Prodrugs , editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985), and Methods in Enzymology, Vol. 112, en las páginas 309-396, editado por K. Widder, et. al . (Academic Press, 1985) ; b) A Textbook of Drug Design and Development , editado por Krosgaard-Larsen y H. Bundgaard, Chapter 5, "Design and Applica tion of Prodrugs " by H. Bundgaard, en las páginas 113-191 (1991); c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, Vol. 8, p. 1-38 (1992) ; d) H. Bundgaard, et al . , Journal of Pharmaceuti cal Sciences , Vol. 77, p. 285 (1988); y e) N. Kakeya, et. al . , Chem Phar Bull . , Vol. 32, p. 692 (1984) . Los compuestos que contienen un grupo carboxilo pueden formar esteres fisiológicamente hidrolizables que sirven como profármacos al ser hidrolizadas en el cuerpo para producir los compuestos de la presente invención per se. Tales profármacos son preferentemente administrados oralmente, ya que la hidrólisis en ciertos casos ocurre principalmente bajo la influencia de las enzimas digestivas. La administración parenteral puede ser utilizada donde el éster per se sea activo, en aquellos casos donde la hidrólisis1 ocurre en la sangre. Los ejemplos de esteres fisiológicamente hidrolizables de los compuestos de la fórmula I incluyen alquilbencilo de 1 a 6 átomos de carbono, 4-metoxibenzilo, indanilo, ftalilo, metoximetilo, (alcanoiloxi de 1 a 6 átomos de carbono) - (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , por ejemplo, acetoximetilo, pivaloiloximetilo o propioniloximetilo, (alcoxicarboniloxi de 1 a 6 átomos de carbono) - (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), por ejemplo, metoxicarboniloximetilo o etoxicarboniloximetilo, gliciloximetilo, fenilgliciloximetilo, (5-metil-2-oxo-l, 3-dioxolen-4-il) -metilo, y otros esteres fisiológicamente hidrolizables bien conocidos utilizados, por ejemplo, en la técnica de la penicilina o de la cefalosporina. Tales esteres pueden ser preparados mediante técnicas convencionales conocidas en la materia. Se debe entender además, que los solvatos (por ejemplo, hidratos) de los compuestos de la presente invención están también dentro del alcance de la presente invención. Los métodos de solvatación son en general conocidos en la técnica. como se utiliza en la presente el término #paciente" angloba todas las especies de mamíferos. Como se utiliza en la presente "tratamiento" o "tratar" cubren el tratamiento de un estado de enfermedad en un mamífero, particularmente en un humano, e incluyen: (a) prevenir que ocurra el estado de enfermedad en un mamífero, en particular, cuando tal mamífero está predispuesto al estado de enfermedad, pero no ha sido todavía diagnosticado con el proceder de éste; (b) inhibir el estado de enfermedad, por ejemplo, definir su desarrollo; y/o (c) aliviar el estado de enfermedad, por ejemplo, provocando la regresión del estado de enfermedad. "Cantidad terapéuticamente efectiva" se pretende que incluya una cantidad de un compuesto de la presente invención que sea efectiva cuando se administra sola o en combinación para inhibir P2Y?. "Cantidad terapéuticamente efectiva" es también destinada a incluir una cantidad de la combinación de los compuestos reclamados, que sea efectiva para inhibir P2Y?. La combinación de los compuestos es preferentemente una combinación sinérgica. La sinergia, como se describe, por ejemplo, por Chou y Talalay, Adv. Enzyme Regul . 1984, 22 : 27-55, ocurre cuando el efecto (en este caso, la inhibición de P2Y?) de los compuestos cuando se administran en combinación, es mayor que el efecto aditivo de los compuestos cuando se administran solos como un agente simple. En general, un efecto sinérgico es más claramente demostrado a concentraciones sub-óptimas de los compuestos. La sinergia puede ser en términos de menor citoxicidad, efecto antitrombótico incrementado, o algún otro efecto benéfico de la combinación en comparación con los componentes individuales . El término "composición farmacéutica" significa una composición que comprende un compuesto de la invención en combinación con al menos un portador adicional. Un "portador farmacéuticamente aceptable" se refiere al medio en general aceptado en la técnica, para la distribución de los agentes biológicamente activos a animales, en general mamíferos. Los portadores farmacéuticamente aceptables son formulados de acuerdo a un número de factores muy por dentro del panorama de aquellos de experiencia ordinaria en la técnica. Estos incluyen, sin limitación: el tipo y naturaleza del agente activo que los formula: el sujeto al cual va a ser administrada la composición que comprende el agente; la ruta preferida de administración de la composición; y la indicación terapéutica a la que se dirija. Los portadores farmacéuticamente aceptables incluyen medios líquidos acuosos y no acuosos, así como una variedad de formas de dosis sólidas y semi-sólidas. Tales portadores pueden ser incluir un número de diferentes ingredientes y aditivos, además del agente activo, siendo incluidos tales ingredientes adicionales en la formulación por una variedad de razones, por ejemplo, la estabilización del agente activo, aglutinante, etc., bien conocidos por aquellos de experiencia ordinaria en la técnica. Las descripciones de portadores farmacéuticamente aceptables adecuados, y los factores involucrados en su selección, son encontrados en una variedad de fuentes fácilmente disponibles tales, por ejemplo, Remington ' s Pharma ceutical Sciences , 17th ed., 1985, que se incorpora por referencia en la presente en su totalidad. Las abreviaturas como se utilizan en la presente, son definidas como sigue: "1 x" para una vez, "2 x" para dos veces, "3 x" para 3 veces, "°C" para grados Celsius, "eq" para equivalente o equivalentes, "g" para gramo o gramos, "mg" para miligramo o miligramos, "L" para litro o litros, "mL" para mililitro o mililitros, "µL" para microlitro o microlitros, "M" para molar, "mmol" para milimol o milimoles, "min" para minuto o minutos, "h" para hora u horas, "ta" para temperatura ambiente, "atm" para atmósfera, "psi" para libras sobre pulgada cuadrada, "conc." para concentrado, "sat" o "sat'd " para saturado, "PM" para peso molecular, "pf" para punto de fusión, "MS" o "Mass Spec" para espectrometría de masa, "ESI" para espectrometría de masa de ionización de electrorrocío, "HR" para alta resolución, "LC-MS" para espectrometría de masa de cromatografía líquida, "HPLC" para cromatografía líquida de alta presión, "RP HPLC" para HPLC de fase inversa, "TLC" para cromatografía de capa delgada, "RMN" para espectroscopia de resonancia magnética nuclear, plH" para protones, "d" para delta, "s" para singulete, "d" para doblete, "t" para triplete, "q" para cuadruplete, "m" para multiplete, "br" para amplio, "Hz" para herzio, "tic" para cromatografía en capa delgada, y "a", "ß", "R", "S", "E", y "Z" son las designaciones estereoquímicas familiares para una persona experta en la técnica. Me metilo Et etilo MeOHmetanol EtOHetanol i-PrOH isopropanol Ph fenilo Bn bencilo Bu butilo iBu o i-Bu isobutilo Pr propilo iPr o i-Pr isopropilo t-Bubutilo terciario o ter-butilo AcOHácido acético BINAP 2,2' -bis (difenilfosfino) -1, 1 ' -binaftilo EtOAc acetato de etilo ADP difosfato de adenosina 2MeS-ADP difosfato de 2 metiltio-adenosina cDNAADN complementario DCC diciciohexilcarbodiimida DCE 1, 2-dicloroetano DCM diclorometano DEADazodicarboxilato de dietilo DIC o DIPCDI diisopropilcarbodiimida DIEAdietilpropilamina DMAP4-dimetilaminopiridina DMEMmedio Eagle modificado de Dulbecco DMF dimetil-formamida DMSOsulfóxido de dimetilo EDC (o EDC. HCl) o EDCl (o EDCl. HCl) o EDAC clorhidrato etil-3 '- (dimetilamino) propil-carbodiimida (o clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil ) -3-etilcarbodiimida) EDTAácido etilendiaminotetraacético FBS Suero fetal bovino HEPES ácido 4- (2-hidroxietil) piperazin-1-etansulfónico LDA diisopropilamida de litio MCPBA ácido meta-cloroperbenzoico D-PBS Solución salina amortiguada con . fosfato de Dulbecco Pd/Cpaladio sobre carbono SCX Intercambiador catiónico fuerte THF tetrahidrofurano TFA ácido trifluoroacético TRIStris (hidroximetil) aminometano Las proporciones en soluciones expresan una relación en volumen, a no ser que se establezca de otro modo. El desplazamiento químico de RMN (d) son reportados en partes por millón. La cromatografía instantánea fue llevada sobre gel de sílice de acuerdo al método de Still (Still, W. C. et al . J. Org. Chem . 1978, 43, 2923). Alternativamente, la cromatografía instantánea fue llevada a cabo sobre un sistema ISCO CombiFlashMR Sql6x utilizando cartuchos pre-empaquetados de Si02 eluidos con gradientes de hexano y acetato de etilo.
SÍNTESIS Los compuestos de la presente invención pueden ser preparados en un número de formas conocidas por un experto en la técnica de la síntesis orgánica. Los compuestos de la presente invención pueden ser sintetizados utilizando los métodos descritos más adelante, junto con los métodos sintéticos conocidos en la técnica de la química orgánica sintética, o mediante variación sobre éstos como es apreciado por aquellos expertos en la técnica. Los métodos preferidos incluyen, pero no están limitados a, aquellos descritos más adelante. Las reacciones son realizadas en un solvente apropiado para los reactivos y materiales empleados, y adecuados para las transformaciones que son efectuadas. Podrá ser comprendido por aquellos expertos en la técnica de la síntesis orgánica que la funcionalidad presente sobre la molécula debe ser consistente con las transformaciones propuestas. Esto algunas veces requerirá juicio para modificar el orden de los pasos sintéticos o para seleccionar un esquema de reacción de proceso particular sobre otro más, con el fin de obtener un compuesto deseado de la invención. Un compendio particularmente útil de los métodos sintéticos que pueden ser aplicables en la preparación de los compuestos de la presente invención puede ser encontrado en Larock, R. C. Comprehensive Organic Transforma tions , VCH: New York, 1989. Los métodos preferidos incluyen, pero no están limitados a, aquellos descritos más adelante. Todas las referencias citadas aquí son incorporadas por referencia en su totalidad. Los nuevos compuestos de esta invención pueden ser preparados utilizando las reacciones y técnicas descritas en esta sección. También en la descripción de los métodos sintéticos descritos más adelante, se debe entender que son todas las condiciones de reacción propuestas e incluyendo la elección del solvente, la atmósfera de reacción, la temperatura de reacción, la duración del experimento, y los procedimientos de tratamiento, son elegidos para ser las condiciones estándares para esa reacción, que deben ser fácilmente reproducidas en una persona experta en la técnica. Las restricciones a los sustituyentes que son compatibles con las condiciones de reacción serán fácilmente aparentes para una persona experta en la técnica, y deben ser entonces utilizados métodos alternativos. Será reconocido también que otra consideración mayor en la planeación de cualquier ruta sintética en este campo es la elección juiciosa del grupo protector utilizado para la protección de los grupos funcionales reactivos presentes en los compuestos descritos en esta invención. Una referencia autoritaria que describe las muchas alternativas para el practicante experto es Greene y Wuts (Protective Groups In Organic Syn thesis , Wiley and Sons, 1991). Todas las referencias citadas en la presente son incorporadas aquí por referencia en su totalidad.
La Solicitud de Patente de los Estados Unidos No. 11/126,567, presentada el 10 de Mayo del 2005 y la Solicitud de Patente de los Estados Unidos No. 11/038,862, presentada el 19 de Enero del 2005, que son i incorporadas por referencia en la presente, describen las preparaciones de los materiales iniciales intermediarios que pueden ser utilizados en la elaboración de los compuestos de la presente invención . El Esquema de reacción 1 describe la preparación de los compuestos de la invención, a partir de un intermediario funcionar i zado de la fórmula 1.1 en donde X, por ejemplo, es una especie liofiliza de nitrógeno u oxígeno. El acoplamiento de los intermediarios de la fórmula 1.1 con los intermediarios de la fórmula 1.2 en donde G, por ejemplo, es un haluro o tosilato puede ser lograda térmicamente mediante métodos conocidos para una persona experta en la técnica de la síntesis orgánica a temperaturas entre -78°C y 250°C en una variedad de solventes tales como tetrahidrofurano, etanol, dicloroetano, diclorometano, tolueno, dimetilformamida o dioxano, que pueden proporcionar los compuestos de la formula 1.3.
Esquema de reacción 1 12 1.3 Por ejemplo G = haluro, OTf, B(OH)2, B (O-alqui 1 ) 2 , Sn ( alquil ) 3 Alternati amente, el acoplamiento de intermediarios de la fórmula 1.1 con intermediarios de la fórmula 1.2 en donde G, por ejemplo es haluro, tosilato, ácido borónico, éster de boronato o t r ialqui les t anano , puede ser logrado utilizando acoplamientos catalizados por metal, conocidos por una persona experta en la técnica de la síntesis orgánica o descrita en la presente a temperaturas entre -78°C y 250°C en una variedad de solventes tales como tetrahidrofurano, etanol, dicloroetano, diclorometano, tolueno, dimetilformamida, o dioxano y proporcionan los compuestos de la fórmula 1.3. Una variedad de ejemplos de tales acoplamientos catalizados por metal es proporcionada en la siguiente literatura: Muci, A. R . ; Buchwaid, S. L. Top . Cu rr . Ch em . 2002, 21 9 , 131 y Hartwig, J. F. In Modern Animation Methods; Ricci, A., Ed., Wiley-VCH: Weinheim, Alemania, 2000. El catalizador metálico es usualmente paladio o níquel formado en complejos con ligandos tales como una difosfina o un ferroceno. Las estructuras de la fórmula 1.2 o la estructura de la fórmula 1.5 son ejemplificadas en el esquema de reacción 1. De una manera similar a la que se describe anteriormente, los intermediaros de la fórmula 1.4 y de la fórmula 1.5 pueden ser acoplados para proporcionar los compuestos de la fórmula 1.3. Los intermediarios de la fórmula 1.1, 1.2, 1.4 y 1.5 son comercialmente disponibles o pueden ser preparados a partir de materiales comercialmente disponibles mediante métodos conocidos para una persona experta en la técnica de la síntesis orgánica, o pueden ser preparados a partir de materiales conocidos disponibles a través de los esquemas y ejemplos proporcionados en la presente.
Figura 1 G = Br, Cl, OTf eíc. W-H = NH2 o OH; todos los heteroarilos son opcionalmente sustituidos adicionalmente El esquema de reacción 2 describe la preparación de los compuestos de la invención a partir de los intermediarios funcionalizados de la fórmula 2.1, en donde G, por ejemplo, es un haluro o tosilato. El acoplamiento de los intermediarios de la fórmula 2.1 con las aminas cíclicas de la fórmula 2.2 puede ser logrado térmicamente mediante métodos conocidos por una persona experta de la síntesis orgánica a temperatura entre -78°C y 250°C en una variedad de solventes tales como tetrahidrofurano, etanol, dicloretano, diclorometano, tolueno, dimetilformamida, ó dioxano, y proporciona los compuestos de la invención de la fórmula 2.3. Alternativamente, el acoplamiento de los intermediarios de la fórmula 2.1, en donde G, por ejemplo, son haluro, tosilato, ácido borónico, éster de boronato, o trialquilestanano con intermediarios de amina cíclica de la fórmula 2.2 puede ser logrado utilizando acoplamiento catalizado por metal, conocido por una persona experta en la técnica de la síntesis orgánica o descritos en la presente a temperaturas entre -78°C y 250°C en una variedad de solventas tales como tetrahidrofurano, etanol, dicloroetano, diclorometano, tolueno, dimetilformamida, o dioxano, proporcionan los compuestos de la invención de la fórmula 2.3. Una variedad de ejemplos de tales acoplamientos catalizados por metal se proporciona en la siguiente literatura: Muci, A. R. ; Buchwaid, S. L. Top . Curr. Chem . 2002, 279, 131. y Hartwig, J. F. In Modern Animation Methods; Ricci, A., Ed., Wiley-VCH: Weinheim, Alemania, 2000. El catalizador metálico es usualmente paladio o níquel formado en complejo con ligandos tales como una difosfina o un ferroceno. Los intermediarios de la fórmula 2.1, 2.2 y 2.3 son comercialmente disponibles o pueden ser fácilmente preparados a partir de materiales comercialmente disponibles mediante métodos conocidos para una persona experta en la técnica de la síntesis orgánica, o pueden ser preparados a partir de materiales comercialmente disponibles a través de los esquemas y ejemplos proporcionados en la presente. Esquema de reacción 2 por ejemplo G = haluro, OTf, B(O-alquil)2, Sn(alquil)3 El esquema de reacción 3 describe la preparación del intermediario clave de isocianato o isotiocianato 3.2. Las anilinas 3.1, preparadas de acuerdo a los esquemas 4 y 5, pueden ser tratadas con un fosgeno o un tiofosgeno equivalente en un solvente orgánico tal como diclorometano, dicloroetano o tolueno, para producir el isocianato o isotiocianato correspondiente. Los equivalentes de fosgeno o tiofosgeno incluyen difosgeno, trifosgeno, carbonildiimidazol, cloroformiato de triclorometilo y carbonato de disuccinimidilo, o ester O, O-dipiridin-2-ílico del ácido tiocarbónico, 1' -tiocarbonildi-2, 2 ' -piridona, disulfuro de carbono, tiocarbonil-diimidazol, y tiofosgeno.
Esquema de reacción 3 3.1 3.2 Z = Oo S El esquema de reacción 4 describe una posible preparación de los derivados de amino .4 que proceden mediante sustitución nucleofílica aromática seguida por reducción. Los derivados de nitroarilo o los derivados de nitroheteroarilo 4.1, sustituidos sobre la posición orto con un halógeno (tal como cloro, flúor o bromo) , son comercialmente disponibles o pueden ser fácilmente preparados por una persona experta en la técnica de la síntesis orgánica. Estos pueden hacerse reaccionar con los cíclicos que contienen NH 4.2 con los nucleófilos para proporcionar los compuestos correspondientes 4.3. Las condiciones de reacción típicas involucran la reacción de un ?ucleófilo y un derivado de halonitroarilo/heteroarilo, ya sea en un solvente orgánico tal como THF, DMF, tolueno, dioxano, o n-butanol, o bajo condición pura, en presencia de una base tal como carbonato de potasio, carbonato de cesio, trietilamina, terbutóxido o DIEA, etc. La temperatura de reacción es usualmente entre la temperatura ambiente y la condición de reflujo. Las condiciones de reacción pueden ser elegidas con base en la nucleofilicidad de 4.2 y/o la diferencia de halógeno. La irradiación de microondas y/o el calentamiento a más alta temperatura puede ser también utilizada para acelerar la velocidad de reacción. Por ejemplo, cuando 4.2 es el derivado de tetrahidroquinolina, la reacción de SNAr puede ser realizada con 4.1 y 4.2 puro en presencia de 2,4,6-colidina a 250°C bajo irradiación de microondas. Esquema de reacción 4 4 2 4.3 4.4 4.1 ¿ Después de la sustitución nucleofílica aromática, el derivado nitro resultante 4.3 puede ser reducida a la anilina correspondiente. Las condiciones típicas incluyen la hidrogenación en presencia de un catalizador metálico tal como paladio o platino. Otras condiciones incluyen el tratamiento con agentes reductores tales como SnCl2 o polvo de zinc con cloruro de amonio. Los intermediarios 5.4 pueden ser sintetizados vía la química de Cu o Pr (para una revisión, ver Angew. Chem . Int . Ed. 42, 5400-5449) entre el arilo 1, 2-sustituido/haluro de heteroarilo y los ciclos que contienen NH 5.3, seguido por la desprotección o la transformación funcional como se ejemplifica en el esquema de reacción 5. La irradiación por microondas puede ser también utilizada para acelerar la velocidad de reacción en el paso de acoplamiento, cuando se utiliza la química de PD o Cu. Esquema de reacción 5 5.2 5.3 5.4 FG: grupo funcional Por ej emplo : microondas X = Bro 5.2 .5 = B(OH)2 microondas 5.1 PG: grupo protector Desprotección 5.4 microondas = Br or SJ 5.2 PG: grupo protector desprotección 5.4 B X = Bro I 5.1 desprotección A El esquema de reacción 6 describe la preparación de los compuestos de la presente invención en donde el anillo A es ya sea proveniente del intermediario funcionalizado de la fórmula 6.1 en donde Z es un nitrógeno o azufre. El tratamiento del intermediario 6.1 con los reactivos tales como a-halocetonas o a-haloaldehídos, o reactivos equivalentes, en un solvente tal como etanol o con o sin una base tal como 2,6-lutidina o NaOAc, a temperaturas entre 0°C a 110°C proporcionan los compuestos de la fórmula 6.3 (Química similar para Z = azufre es descrito én: Udapudi, V. T. et al. Indian Journal of Chemistry, Section B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry 1986, 25B (12) , 1269-72. Singh, S. P.; et. al . Indian Journal of Chemistry, Section B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry 1985, 24B (1) , 119-23. ) Esquema de reacción 6 «-1 6°2 6.3 por ejemplo, Z-i = S o NH, y G = haluro, OTf, OMs El esquema de reacción 7 describe la preparación de los compuestos de la presente invención en donde el anillo A es un oxazol sustituido a partir de intermediarios funcionalizados de la fórmula 7.1. El tratamiento del intermediario 7.1 de reactivos tales como a-azidocetonas o a-azidoaldehídos, o reactivo equivalente, y trifenilfosfina, o reactivo equivalente, en un solvente tal como tolueno o DMF a temperaturas entre 0°C a 150°C, proporcionan los compuestos de la fórmula 7.3. Las a-azidocetonas y a^azidoaldehídos pueden ser preparados mediante métodos conocidos para una persona experta en la técnica de la química sintética a partir de las a-halocetonas o a-haloaldehídos, comercialmente disponibles, correspondientes, o reactivos equivalentes. Esquema de reacción 7 El esquema de reacción 8 describe la preparación de los compuestos de la presente invención en donde el anillo A es un 1, 2, 4-tiadiazol sustituido a partir de intermediarios funcionalizados de la fórmula 8.1. El tratamiento del intermediario 8.1 con amidinas de la fórmula 8.2 en un solvente, tal como dimetilformamida a temperaturas entre 70°C a 120°C, proporciona los intermediarios de la fórmula 8.3 El tratamiento de los derivados de la fórmula 8.3 con DEAD (M.
Furukawa et al., Synthesis , 1990, 1020-1023), o un reactivo equivalente, en un solvente tal como etanol o acetonitrilo, a temperaturas entre 0°C y 70°C, proporcionan los compuestos de la fórmula 8.4. Las amidinas 8.2 son comercialmente disponibles o pueden ser preparadas mediante métodos conocidos por una persona experta en la técnica y de la química sintética (tal como se describe en M. Anbazhagan, D.W. Boykin, C. E. Stefens, Synthesís , 2003, 2467-2469.) Esquema de reacción El esquema de reacción 9 describe la preparación de los compuestos de la presente invención en donde el anillo A es un 1, 2, 4-tiadiazol sustituido a partir de intermediarios funcionalizados de la fórmula 9.1. El tratamiento del intermediario de tioisocianato 9.1 con acilhidrazinas de la fórmula 9.2 en un solvente tal como diclorometano, a temperaturas entre 0°C a 50°C proporciona intermediarios de la fórmula 9.3. El tratamiento de intermediarios de la fórmula 9.3 con un ácido, tal como ácido sulfúrico puro o un reactivo equivalente, a temperaturas entre 0° a 20°C proporciona los compuestos de la fórmula 9.4. Las acilhidrazinas de la fórmula 9.2 son comercialmente disponibles o pueden ser preparadas a partir de los ácidos carboxílicos, cloruros de acilo o reactivos equivalentes, mediante métodos conocidos para una persona experta en la técnica de la química sintética. Alternativamente, los compuestos de la fórmula 9.4 pueden ser preparadas mediante tratamiento del intermediario 9.1 con carbazato de ter-butilo 9.6, o un reactivo equivalente, en un solvente, tal como diclorometano a temperatura entre 0°C y 50°C. La eliminación subsecuente del ter-butoxicarbonilo con un ácido tal como TFA, en un solvente tal como diclorometano, proporciona los intermediarios de la fórmula 9.7. El tratamiento de los intermediarios de la fórmula 9.7 con un cloruro de acilo, o reactivo de acilación adecuadamente activado, similar, en un solvente, tal como tetrahidrofurano a temperaturas entre 0°C a 50°C proporciona los intermediarios de la fórmula 9.3. El tratamiento de los intermediarios de la fórmula 9.3 con un ácido tal como ácido sulfúrico puro, o un reactivo equivalente tal como ácido trifluoroacético a temperaturas entre 0°C a 20°C, proporciona los compuestos de la fórmula 9.4.
Esquema de reacción 9 9.- 1.CH2CI2 2. TFA El esquema de reacción 10 describe la preparación de los compuestos de la presente invención en donde el anillo A es un 1, 3, 4-oxadiazol sustituido a partir de intermediarios funcionalizados de la fórmula 10.1. El tratamiento del intermediario de isocianato 10.1 con acilhidrazinas de la fórmula 10.2 en un solvente, tal como tetráhidrofurano a temperaturas entre 20°C y 65°C, proporciona los intermediarios de la fórmula 10.3. El tratamiento de los intermediarios de la fórmula 10.3 con trifenilfosfina, o un reactivo equivalente, en un solvente tal como hexacloroetano, con una base, tal como trietilamina, a temperaturas entre 0°C a 50°C, proporcionan los compuestos de la fórmula 10.4. Las hidrazidas de acilo de la fórmula 10.2 son comercialmente disponibles o pueden ser preparadas a partir de los ácidos carboxílicos, cloruros de acilo o reactivos equivalentes, mediante métodos conocidos para una persona experta en la técnica de la química sintética. Esquema de reacción 10 El esquema de reacción 11 describe la preparación de los compuestos de la presente invención en donde el anillo A es un 1 , 2 , 4 -oxadiazol sustituido a partir de intermediarios funcionalizados de la fórmula 11.1. El tratamiento de los intermediarios de la fórmula 11.1 con isotiocianatos de acilo de la fórmula 11.2 en un solvente, tal como tetrahidrofurano, a temperaturas entre -78°C a 70°C, proporcionan los intermediarios de la fórmula 11.3. El tratamiento de los intermediarios de la fórmula 11.4 con una base tal como hidruro de sodio, seguido por tratamiento con un agente de alquilación, tal como yoduro de metilo, en un solvente tal como THF, a temperaturas entre -78°C a 70°C, proporciona los intermediarios de la fórmula 11.4. El tratamiento de los intermediarios de la fórmula 11.4 con hidroxilamina en un solvente tal como, por ejemplo, THF a temperaturas entre -78°C a 20°C proporcionan los compuestos de la fórmula 11.5 (T.G.M. Dhar et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 3125) . Los isocianatos de acilo de la fórmula 11.2 son comercialmente disponibles o pueden ser preparados a partir de ácidos carboxílicos, cloruros de acilo o reactivos equivalentes mediante métodos conocidos para una persona experta en la técnica de la química sintética.
Esquema de reacción 11 .
El esquema de reacción 12 describe la preparación de los compuestos de la presente invención en donde el anillo A es un isoxazol sustituido, a partir de intermediarios funcionalizados de la fórmula 12.1. El tratamiento de las cetonas o aldehidos de la fórmula 12.2 con una base tal como hidruro de sodio, en un solvente tal como dimetilformamida, a temperaturas entre -78°C a 20°C, con la adición subsecuente de los intermediarios de isotiocianato de la fórmula 12.1, proporcionan los intermediarios de la fórmula 12.3. El tratamiento de los intermediarios de la fórmula 12.3 con una base tal como hidruro de sodio, seguido por tratamiento con un agente de alquilación, tal como yoduro de metilo, en un solvente tal como tetrahidrofurano, a temperaturas entre -78°C a 70°C, proporciona los intermediarios de la fórmula 12.4. El tratamiento de los intermediarios de la fórmula 12.4 con hidroxilamina en un solvente tal como, por ejemplo, dimetilformamida a temperaturas entre -78°C a 70°C proporcionan los compuestos de la fórmula 12.5. Las cetonas y aldehidos de la fórmula 12.2 son comercialmente disponibles o pueden ser preparados a partir de ácidos carboxílicos, cloruros de acilo, alcoholes o reactivos equivalentes, mediante métodos conocidos para una persona experta en la técnica de la química sintética. Esquema de reacción 12 El esquema de reacción 13 describe la preparación de los compuestos de la presente invención en donde el anillo A es un pirazol sustituido a partir de intermediarios funcionalizados de la fórmula 13.1 (intermediario 12.3 como se describió previamente) . El tratamiento de los intermediarios de la fórmula 13.1 con hidrazina, con un reactivo equivalente, en presencia de un ácido tal como ácido acético, en un solvente tal como etanol, a temperaturas entre 20°C a 70°C, proporciona los compuestos de la fórmula 13.2. El tratamiento de 13.2 con una base tal como LDA o hidruro de sodio, seguido por la adición de un reactivo de alquilación, en un solvente tal como tetrahidrofurana, dioxano o dimetilformamida proporciona los compuestos de la fórmula 13.3 y 13.4. Alternativamente, el tratamiento del intermediario 13.1 con reactivos tales como hidrazinas sustituidas con alquilo, con arilo o con heteroarilo en presencia de un ácido tal como ácido acético, en un solvente tal como etanol, proporciona los compuestos de la fórmula 13.3. Esquema de reacción 13 El esquema de reacción 14 describe la preparación de los compuestos de la presente invención en donde el anillo A es un bencimidazol sustituido, a partir del intermediario isocianato 14.1 clave. Las anilinas 2-amino-süstituidas son comercialmente disponibles o pueden ser fácilmente preparadas a partir de materiales comercialmente disponibles mediante métodos conocidos para una persona de experiencia en la técnica de síntesis orgánica. La reacción del tioisocianato 14.1 con una anilina 1-amino-sustituida 14.2 ocurre típicamente a temperaturas entre 20°C y 60°C en una variedad de solventes tales como tetrahidrofurano, etanol, diclorometano o dioxano. La reacción conduce a dos tioureas isoméricas 14.3 y 14.4, las cuales pueden reaccionar subsecuentemente para producir un isómero simple de un bencimidazol 14.5. La transformación de la tiourea a un imidazol puede ser lograda con reactivos de carbodiimida a temperatura ambiente en un solvente orgánico tal como diclorometano, dicloroetano o dimetilformamida. Los reactivos de carbodiimida adecuados incluyen EDC, DCC o DIC. Los métodos alternativos para convertir 14.4 a 14.5 incluyen el tratamiento de 14.4 con óxido mercúrico amarillo y azufre en etanol a ebullición, o el tratamiento de 14.4 con yoduro de metilo en etanol.
Esquema de reacción 14 El esquema de reacción 15 describe la preparación de los compuestos de la presente invención en donde el anillo A es un benzoxazol sustituido a partir del intermediario clave isotiocianato 15.1. Los fenoles de 2-amino-sustituidos son comercialmente disponibles o pueden ser fácilmente preparados a partir de materiales comercialmente disponibles mediante métodos conocidos por una persona experta en la técnica de la síntesis orgánica. La reacción del tioisocianato 15.1 con la anilina 1-amino-sustituida 15.2 ocurre típicamente en las temperaturas entre 20°C y 60°C en una variedad de solventes tales como tetrahidrofurano, etanol, dicloroetano o dioxano. La reacción conduce a una tiourea 15.3 la cual se puede hacer reaccionar subsecuentemente para producir un benzoxazol 15.4.
La transformación de la tiourea al benzoxazol puede ser lograda con reactivos de carbodiimida a temperatura ambiente en un solvente orgánico tal como diclorometano, dicloroetano o dimetilformamida. Los reactivos de carbodiimida adecuados incluyen EDC, DCC, o DIC. Los métodos alternativos para convertir 15.3 a 15.4 incluyen el tratamiento de 15.3 con óxido mercúrico en metanol o el tratamiento de 15.3 con yoduro de metilo en etanol. Esquema de reacción 15 El esquema de reacción 16-a describe la preparación de los compuestos de la presente invención en donde el anillo A es un benzotiazol sustituido a partir del intermediario clave isotiocianato 16.1. Las anilinas sustituidas tal como 16.2 son comercialmente disponibles o pueden ser fácilmente preparadas mediante métodos conocidos por una persona experta en la técnica de la síntesis orgánica a partir de materiales comercialmente disponibles. La reacción del tioisocianato 16.1 con la anilina sustituida 16.2 ocurre típicamente a temperaturas entre 20°C y 60°C en una variedad de solventes tal como tetrahidrofurano, etanol, dicloroetano o dioxano. La reacción convierte a una tiourea 16.3, la cual se puede hacer reaccionar subsecuentemente para producir un benzotiazol 16.4. La transformación de la tiourea al benzotriazol puede ser lograda mediante tratamiento con cloruro de tionilo puro, o mediante tratamiento con bromo en un solvente tal como ácido acético o cloroformo. Esquema de reacción 16-a Un método alternativo para la preparación de los compuestos de la presente invención en donde el anillo A es un benzotiazol sustituido es descrito en el esquema de reacción 16-b. El intermediario clave de isotiocianato 16.1 se puede hacer reaccionar con los tiofenoles de 2-amino-sustituido 16.2b, los cuales son comercialmente disponibles o pueden ser fácilmente preparados a partir de materiales comercialmente disponibles, mediante métodos conocidos por una persona experta en la técnica de la síntesis orgánica. La reacción del tioisocianato 16.1 con los tioefenoles de 2-amino-sustituido 16.2b ocurre típicamente a temperaturas entre 20°C y 160°C en diferentes solventes inertes a la reacción, tales como tetrahidrofurano, piridina, l-metol-2-pirrolidinona . Esquema de reacción 16-b El esquema de reacción 17 ilustra algunos de los intermediarios B de halo-arilo, de halo-heteroarilo monocíclicos/heterocíclicos, que pueden ser utilizados para preparar los compuestos de la presente invención. El anillo B es opcionalmente sustituido. Estos intermediarios son ya comercialmente disponibles o pueden ser preparados utilizando métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica de la síntesis orgánica. R' es N02 o N-PG, PG es el grupo protector, y X es halógeno.
Esquema de reacción 17 La preparación de las piridinaminas sustituidas tales como 18.2, 18.3, 18.4 ó 18.5 se muestran en el esquema de reacción 18. La piridinanilina 18.1 preparada como se describe en el esquema de reacción 4 pueden ser bromada o clorada utilizando agentes tales como N-bromosuccinimida o N-clorosuccinimida en un solvente orgánico tal como DMF. El bromuro aromático resultante puede ser convertido al nitrilo correspondiente mediante cianación catalizada por metal. Por ejemplo, la reacción del bromuro 18.2 (X=Br) con cianuro de cobre (I), tris (dibencilidenacetona) -bispaladio, difenilfosfina-ferroceno, y cianuro de tetrabutilamonio, proporciona el nitrilo correspondiente 18.3. El nitrilo resultante puede ser hidrolizado a un ácido carboxílico correspondiente utilizando métodos conocidos en la técnica de la síntesis orgánica tal como un tratamiento con hidróxido de sodio acuoso. La conversión del ácido carboxílico correspondiente al éster metílico puede ser lograda mediante tratamiento con trimetilsilil-diazometano o con ácido clorhídrico en metanol. Alternativamente, el nitrilo 18.3 puede ser convertido al éter correspondiente 18.4 y a la amida 18.5 mediante hidrólisis acida o alcalina.
Esquema de reacción l í La preparación de las piridinaminas sustituidas tales como 19.4, 19.5, 19.6 ó 19.7 se muestran en el esquema de reacción 19. La nitrocloropiridina 19.1 puede ser preparada como se describe anteriormente para el esquema de reacción 4. El bromuro aromático resultante puede ser convertido al nitruro correspondiente de cianación catalizada por metal. Por ejemplo, la reacción del bromuro 19.4 (X = Br) con cianuro de cobre (I), tris- (dibencilidenacetona) -bispaladio, difenilfosfina-ferroceno, y cianuro de tetrabutilamonio, proporcionan nitrilo correspondiente 19.5 El nitrilo resultante puede ser hidrolizado al ácido carboxílico correspondiente utilizando métodos conocidos en la técnica de la síntesis orgánica tales como el tratamiento con hidróxido de sodio acuoso. La conversión del ácido carboxílico correspondiente al éster metílico 19.6 puede ser logrado mediante tratamiento con trimetilsilil diazometano o con ácido clorhídrico en metanol. Alternativamente, el nitrilo 19.5 puede ser convertido a la amida correspondiente 19.7 mediante hidrólisis acida o alcalina. Esquema de reacción 19 El esquema de reacción 20 describe además la funcionalización de la urea 20.1 para formar 20.2 mediante alquilación con alcohol vía la química de Mutsunobu o mediante reacción directa con haluros de alquilo. El anillo B y el anillo D son opcionalmente sustituidos. Las condiciones preferidas para la alquilación de tales fenoles involucran el tratamiento con un exceso de un alcohol primario o secundario en presencia de un equivalente de azodicarboxilato tal como azodicarboxilato de dietilo, diisopropilo, o di-ter-butilo y en presencia de trifenilfosfina o trifenilfosfina enlazada a poliestireno. Las reacciones pueden ser corridas en solventes tales como tetrahidrofurano, tolueno o diclorometano y de 0°C a 50°C. Esquema de reacción 20 El esquema de reacción 21 ilustra diversos intermediarios D bicíclicos que contienen NH, que pueden ser utilizados para preparar los compuestos de la presente invención. El anillo de fenilo en cada de las estructuras listadas más adelante está opcionalmente sustituido.
Esquema de reacción 21 Los compuestos de la presente invención en donde el anillo D es un biciclo que contiene NH- pueden ser preparados mediante el uso de los siguientes métodos descritos en los esquemas 22-29 y mediante el uso de los métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica de la síntesis orgánica. Cuando D es un intermediario sustituido, éste puede ser preparado mediante métodos mostrados en los esquemas de reacción 22-24 y mediante el uso de los métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica de la síntesis orgánica. Cuando D es un derivado de tetrahidroquinolina sustituida, esto puede ser preparado mediante el uso de los métodos mostrados en el esquema de reacción 25, y mediante el uso de los métodos conocidos para aquellos expertos en la técnica de la síntesis orgánica. Cuando D es el derivado de 3,4-dihidro-2H-benzo [b] [1, ] oxazina sustituida o un derivado de 3,4-dihidro-2H-benzo [b] [1, 4] tiazina sustituida, éste puede ser preparado mediante el uso de los métodos mostrados en el esquema de reacción 26, y mediante el uso de los métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica de la síntesis orgánica. Cuando D es un derivado de 1,2,3,4-tetrahidroquinoxalina sustituida, éste puede ser preparado mediante el uso de los métodos mostrados en el esquema de reacción 27, y mediante el uso de los métodos conocidos para aquellos expertos en la técnica de la síntesis orgánica. El anillo de fenilo en cada una de las estructuras mostradas más adelante está opcionalmente sustituido.
Esquema de reacción 22 Esquema de reacción 23 ón Esquema de reacción 24 Esquema de reacción 25 Esquema de reacción 26 Esquema de reacción 27 Los compuestos de la presente invención cuando dos grupos R6a están enlazados al mismo átomo de carbono, junto con el átomo de carbono al cual están enlazados, forman un carboxiclo/heterociclo de 3 a 7 miembros que da como resultado el cíclico D que contiene NH espiro. Estos sistemas espiro pueden ser preparados mediante el uso de métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica de la síntesis orgánica, mediante el uso de métodos representados en el esquema de reacción 28 y 29.
Esquema de reacción 28 Esquema de reacción 29 M Me Me o /- ?MgBr m-1 (H2Cr).(CH2)m-; X ^ - { ° }> 0?^ ^ C CN Y o o^^o ^ (H2C)- -O p - Et2o -, t •a M = CH2, O, S, N-R11 o — < 1 O^ Los productos fueron analizados mediante HPLC analítica de fase inversa llevada a cabo sobre un sistema de HPLC analítica Shimadzu que corre el software Discovery VP utilizando el Método A: columna Phenomex Luna C18 (4.6 x 50 mm) eluyó a 4 ml/minuto con un gradiente de 4 minutos de 100% de A hasta 1005 de B (A: 10% de metanol, 89.9% de agua, 0.1% de TFA; B: 10% de agua, 89.9% de metanol, 0.1% de TFA, UV 220 nm) , Método B: columna Phenomenex Luna C18 (4.6 x 50 mm) eluyó a 4 ml/minutos con un gradiente de 4 minutos desde 100% de A hasta 100% de B (A: 10% de acetonitrilo, 89.9% de agua, 0.1% de TFA; B: 10% de agua, 89.9% de acetonitrilo, 0.1% de TFA, UV 220 nm) , o Método C: columna Zorbax SB C18 (4.6 x 75 mm) eluyó con 2.5 ml/minuto con metanol/agua con 0.2% de H3P04 como un gradiente de 10% hasta 90% de metanol en 8 minutos, seguido por mantenimiento a 90% de metanol por 3 minutos (UV 200 nm) . La purificación de los intermediarios y los productos finales fue llevada a cabo por medio de cromatografía normal o de fase inversa. La cromatografía de fase normal fue llevada a cabo sobre un ISCO CombiFlashMR System Sql6x utilizando cartuchos de Si02 preempaquetados eluidos con gradientes de hexanos y acetato de etilo. La HPLC preparativa de fase inversa fue llevada a cabo utilizando un sistema de HPLC preparativa Shimadzu que corre el software Discovery VP sobre una columna Shim-PackVP-ODS (50 litro x 20 mm) a 20 ml/minuto, gradiente de 6 minutos a 100% de A a 100% de B con el sistema solvente utilizado para la analítica. La LCMS fue obtenida sobre un sistema Shimadzu de HPLC que corre el software DiscoveryVP, acoplado con un espectrómetro de masa Waters Modelo PlatformLC que corre el software MassLynx versión 3.5, utilizando la misma columna y condiciones que se utilizaron para el analítico anteriormente descrito Esquema de Reacción 30 Esquema de reacción 2 X = Br, Cl, OTf; Y= N, 0, S; todos los heteroarilo son opcionalmente sustituidos adicionalmente. Una síntesis alternativa de los compuestos de la invención involucra acoplamiento de los derivados de ácido borónico 31.3 (o boronato, borato) con, compuestos amino 31.4 comercialmente disponibles o ya preparados por un experto en la técnica de conformidad con el Esquema de Reacción 31. Dependiendo de la estructura y sustituyentes involucrados, la reacción se lleva a cabo con o sin microondas y tamices moleculares, a temperaturas entre 0°C y 200°C en un solvente orgánico apropiado tal como CH2C12, en la presencia de una base tal como piridina o TEA. La figura 3 proporciona una lista no exhaustiva de posibles aminas de arilo o heteroarilo que se pueden usar en la reacción. Los compuestos del título también se pueden preparar por uno de los métodos descritos en artículos de formación de enlace C (aril) -O; C(aril)-N y C(aril)-S mediados por cobre por Lay, S. V. y Thomas, A. W. en Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 5400-5449 o Chang, D. M. y Lam, P. Y. So en Boronic Acids, Ed Hall, D. G. p 205-240, Wiley-VCH 2005. Alternativamente otros organometaloides tal como reactivos de siloxanos, estáñanos u organobismutos se pueden emplear en lugar de derivados ácido borónico.
Esquema de reacción 3 Y = N, 0, S; todos los heteroarilos son opcionalmente sustituidos adicionalmente. Los derivados amino 31.1, se transforman al intermediario de halógeno 31.2 correspondiente por reacción de diazotación bien conocida. En turno, 31.2 se transforma al compuesto de ácido borónico 31.3 por los métodos de preparación de derivados de ácido borónico clásicos conocidos en la literatura (borolación catalizada por Pd de aril haluro, Marshall, J. A., Chemtracts 2000, 13(4), 219-222, nuevos métodos para la síntesis de arilboranos y silanos proximalmente funcionalizados. Katz, H. E. Organometallics 1986, 5(11), 2308-11; Murata, M. et al., Journal of Organic Chemistry 2000, 65(1), 164-168). Esquema de Reacción 31 En los siguientes procedimientos experimentales, proporciones de solución expresan una relación de volumen, a menos que se declare de otra forma. Cambios químicos RMN (d) se reportan en partes por millón. Se analizan los productos por CLAR analítica de fase inversa llevada acabo en un sistema CLAR Analítico Shimadzu corrido en software Discovery VP usando el Método A: Se eluye una columna Luna C18 Phenomenex (4.6 x 50 mm) a 4 ml/min con un gradiente de 4 min., de 100% de A hasta 100% de B (A: 10% de metanol, 89,9% de agua, 0.1% de TFA; B: 10% de agua, 89.9% de metanol, 0.1% de TFA, UV 220 nm) , Método B: Columna Phenomenex Luna C18 (4.6 x 50 mm) eluida a 4 ml/min con un gradiente de 4 minutos a partir de 100% A hasta 100% B (A: 10% de acetonitrilo, 89.9% de agua, 0.1% de TFA; B:10% de agua, 89.9% de acetonitrilo, 0.1% de TFA, UV 220 mn) , o Método C: Columna Zorbax SB C18 (4.6 x 75 mm) y eluida a 2.5 ml/min con metanol/agua con 0.2% de H3P04 como un gradiente de 10% hasta 90% de metanol durante 8 minutos, seguido por un mantenimiento a 90% de metanol por 3 minutos (UV 220 nm) . La purificación de intermediarios y los productos finales, se realizó vía ya sea cromatografía de fase inversa o normal. La cromatografía de fase normal se llevó a cabo en un Systema Sqldx ISCO CombiFlas™ usando cartuchos Si02 preenvasados, eluidos con gradientes de hexanos y acetato de etilo. La CLAR preparativa de fase inversa, se realizó usando un sistema de CLAR Preparativa Shimadzu que corre en un software DiscoveryVP en una columna Shim-PackVP-ODS (50 1 x 20 mm) a 20 ml/min, 6 minutos de gradiente 100% A hasta 100%B, con el sistema solvente usado para el analítico. Los CLEM se obtuvieron en un sistema de CLAR Shimadzu que corre en un software DiscoveryVP, acoplado con un espectrómetro de masas Waters Modelo PlatformLC que corre el software de versión 3.5 MassLynx, usando la misma columna y condiciones como se utilizan para el analítico descrito anteriormente. EJEMPLOS Los siguientes Ejemplos han sido preparados, aislados y caracterizados utilizando los métodos descritos en la presente. Los siguientes Ejemplos demuestran un alcance parcial de la presente invención y no se pretende que sean limitantes del alcance de la invención. Ejemplo 1 £*.- (2- (4 , 4-dimetil-3 , 4-di idroquinolin-l (2H) -il) fenil) -4-(trifluorometil) lazol-2-amina la. , 4-dimetil-3 , -dihidro-lH-quinolin-2-ona: La anilina (7.26 g, 45.2 mmol) y el cloruro de 3-metilbut-2-enoilo (53.2 g, 45.2 mmol) se calentaron en cloroformo a reflujo por 2 horas. Después del enfriamiento, la mezcla se filtró. El filtrado se concentró hasta sequedad y se secó a vacío. La fenilamida del ácido 3-metil-but-2-enoico cruda (aproximadamente 10 g) se disolvió en 50 ml de tolueno. Esta solución en tolueno fue agregada a 27 g de polvo de A1C13 con agitación, en porciones. Después de la adición, la solución café oscuro resultante se calentó a 80°C por 2.5 horas. La suspensión caliente fue vaciada cuidadosamente a hielo triturado agitado. La mezcla resultante fue extraída con acetato de etilo (3x), lavada con NaHC03 saturado, agua, salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (CH2C12, luego acetato de etilo) para dar 2.2 g de la puro y aproximadamente 4-5 g de una porción de la menos pura. LC-MS ESI 176 (M+H).
Ib. , 4-dimetil-l ,2,3, 4-tetrahidro A una solución agitada de LiAlH4 (1.0 M en THF, 35 ml, 35 mmol), se agregó una solución de la (2.17 g, 12.4 mmol) en 10 ml de THF por 5 minutos a 0°C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante fue calentada gradualmente hasta reflujo, y calentada a reflujo por 5.5 horas. A la mezcla enfriada con agitación, se agregó sulfato de sodio saturado gota a gota, hasta la descomposición de LiAlH4. La mezcla se filtró, se enjuagó con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua, con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró hasta sequedad. Ésta se purificó mediante cromatografía instantánea ' (gel de sílice, 0 a 20% de acetato de etilo en hexanos) para dar Ib puro (1.86 g, rendimiento: 93%) . LC-MS ESI 162 (M+H) . le. , 4-dimetil-l- (2-nitro-fenil) -1,2,3, 4-tetrahidro-quinolina: El compuesto Ib (0.762 g, 4.73 mmol), orto-fluoronitrobenceno (0.88 g, 5.67 mmol, 1.19 eq) , y 2,4,6-colidina (0.66 ml, 1.05 eq) se pre-agitaron 40 segundos en un recipiente para microondas cónico. Éste se calentó luego con agitación en un reactor de Microondas Personal Chemistry con absorción normal a 250°C por 1 hora. La mezcla cruda se disolvió en cloroformo, y luego se purificó mediante cromatografía instantánea (hexanos/EtOAc) para dar 0.66 g de le crudo. LC-MS ESI 283 (M+H) . Id. 2- (4, 4-dimetil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-il) -fenilamina: El compuesto le crudo (0.66 g) se agitó en 20 ml de metanol a temperatura ambiente. Se agregaron 0.62 g de cloruro de amonio sólido, seguido por adición de 3.0 g de polvo de zinc en porciones. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. Ésta se filtro a través de Celite", se enjuagó con cloruro de metileno, y se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (hexanos/acetato de etilo) para dar la amina pura Id (0.43 g, 73% para dos pasos). LC-MS ESI 253 (M+H) . le . l-benzoil-3- (2- ( , -dimetil-3 , 4-di idroquinolin-l (2H) -il) fenil) tiourea: El compuesto Id (65.4 mg, mmol) y 60 mg de isotiocianato de benzoilo se calentaron a reflujo en cloruro de metileno por 2 horas.
Después del enfriamiento, el solvente fue evaporado. El compuesto le crudo resultante se secó a vacío y se utilizó directamente en el siguiente paso: LC-MS ESI, 416.3 (M+H) (10-90% de metanol en agua con 0.1% de TFA en una corrida de 4 minutos, tR = 4.49 minutos) . If . 1- (2- (4 , 4-dimetil-3 , -di idroquinolin-l (2H) -il) enil) tiourea : El compuesto le fue calentado a 80 °C en presencia de metanol (2.5 ml y ÍN NaOH 0.5 ml) por 40 minutos. La LC-MS mostró terminación de la reacción. El solvente se concentró y se agregó ácido clorhídrico ÍN seguido por la adición de éter dietílico. La capa de éter dietílico fue separada y fue lavada con agua dos veces, con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró hasta sequedad.
El compuesto If crudo resultantes se utilizó directamente en el siguiente paso: LC-MS (ESI) 312.1 (M+H) (10-90% de metanol en agua con 0.1% de TFA en una corrida de 4 minutos, tR = 3.51 minutos) . Ejemplo 1 Una mezcla de 22 mg de If y 0.01 mJ de 3-bromo-l, 1, 1-trifluoropropan-2-ona se calentó en 0.7 ml de etanol por 2 horas. La LC-MS mostró terminación de la reacción. La mezcla se concentró. El residuo se disolvió en una pequeña cantidad de CH2C12, y se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (hexanos :acetato de etilo = 100.0 a 80:20) para dar el Ejemplo 1 puro como sólidos amorfos incoloros (16 mg, rendimiento 56%): LC-MS ESI 404.3 (M+H) (10-90% de metanol en agua con 0.1% de TFA en una corrida de 4 minutos, tR = 4.43 minutos). RMN XH (CDC13 d 8.03 (m, ÍH) , 7.29 (td, J = 8, 4 Hz, ÍH) , 7.23 (dd, J = 8, 3 Hz, ÍH), 7.16 (dd, J = 8, 2.5 Hz, ÍH) , 7.05 (dd, J = 8, 2 Hz, ÍH), 7.02 (s amplio, 1 H) , 6.81 (td, J = 8, 4 Hz, ÍH) , 6.70 (td, J = 8, 3 Hz, ÍH), 6.09 (dd, J = 8, 2 Hz, ÍH) , 3.48 (td, J = 12, 4 Hz, ÍH), 3.24 (dt, J = 12, 4 Hz, ÍH) , 1.99 (td, J = 12, 4 Hz, ÍH) , 1.78 (dt, J = 12, 4 Hz, ÍH), 1.34 (s, 3H) , 1.31 (s, 3H) ppm. Ejemplo 2 N- (2- (3 , 3-dimetilindolin-l-il) fenil) -4-(trifluorometil) tiazol-2-amina !70 2a . 1-acetil-l , 3-dihidro-indol-2-ona : La indolin-2-ona (6.65 g, 50 mmol) y 9 ml de anhídrido acético se calentaron a reflujo por 15 horas. Después del enfriamiento, el producto se filtró y se enjuagó con éter dietílico para dar el compuesto 2a como sólidos después del secado a vacío (8.2 g, rendimiento: 93.7%). 2b. 3, 3-dimetilindolin-2-ona: A una solución agitada de 2a (3.2 g, 18.29 mmol) en 100 ml de THF anhidro se agregó yoduro de metilo (2.6 ml, 41.75 mmol, 2.3 eq) , seguido por la adición de 18-corona-6 (0.51 g, 4.57 mmol, 0.25 eq) a -78°C bajo atmósfera de nitrógeno. Se agrego en porciones ter-butóxido de potasio (5.12 g, 45.73 mmol, 2.5 eq) . La suspensión resultante se agitó a -78°C por 1 hora. La mezcla se agitó a -78 °C hasta temperatura ambiente por 3 horas. Se enfrió en un baño de hielo, y se agregó cloruro de amonio saturado. Ésta se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, hexanos/acetato de etilo) para dar la l-acetil-3, 3-dimetilindolin-2-ona pura (1.3 g) (LC-MS ESI 204 (M+H)) y la 3,3-dimetilindolin-2-ona pura (1.0 g) (LC-MS ESI 162 (M+H)) respectivamente. Se calentaron 1.3 g de la l-acetil-3, 3-dimetilindolin-2-ona en HCl 6N a reflujo por 1 hora. Después del enfriamiento, ésta se vacío en hielo triturado. Se extrajo con éter dietílico, se lavó con carbonato ácido de sodio saturado, con agua, con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró hasta sequedad para dar 1.0 g del compuesto 2b casi puro. 2c. 3, 3-dimetilindolina: A ÍM de LAH (30 ml) en THF se agregó 2b (630 mg, 3.88 mmol) en una porción. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 horas, luego se calentó a reflujo por 1 hora. La mezcla de reacción se apagó con 1 parte de 10 ml de agua, una parte de 5 ml de hidróxido de sodio al 15% y otra parte más de 5 ml de agua._La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. El solvente sß evaporó bajo presión reducida para proporcionar 2c (320 mg, 56%) como un aceite. MS (ES) m/z 150 [M+H]+. 2d. 3, 3-dimetil-l- (2-nitrofenil) indolina: Al compuesto 2c (317 mg, 2.12 mmol) se agregó 1-fluoro- 2-nitrobenceno (200 mg, 1.42 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 175°C por 8 horas. La mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno y se lavó con HCl ÍN y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se evaporó bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna utilizando 0 a 0% de acetato de etilo en hexano en 30 minutos como solvente de elución para proporcionar 2d (360 mg, 95%) como un aceite. MS (ES) m/z 269 [M+H]+. 2e. 2- (3 , 3-dimetilindolin-l-il) bencenamina: A una solución de 2d (123 mg, 0.458 mmol) en metanol se agregaron 20 mg de Pd/C al 10%. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de hidrógeno por 2 horas. El catalizador se filtró a través de una torta de Celite" y el filtrado se evaporó bajo presión reducida para proporcionar 2e (80 mg, 75%) como un polvo amarillento. MS (ES) m/z 239 [M+H]+. 2f . l-benzoil-3- (2- (3, 3-dimetilindolin-l-il) fenil) tioursa: A una solución de 2e (40 mg, 0.168 mmol) en cloruro de metileno se agregó isotiocianato de benzoilo (30 mg, 0.189 mmol) . La mezcla de reacción se mantuvo a reflujo por 2.5 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de una torta de Celite® y se lavó la torta con cloruro de metileno. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El producto deseado se purificó mediante cromatografía en columna utilizando 0 a 80% de acetato de etilo en hexano en 60 minutos como gradiente de elución para proporcionar 2f (76 mg, 99%) como un polvo. MS (ES) m/z 402 [M+H]+. 2g. l-(2-(3, 3-dimetilindolin-l-il) enil) tioure : A una solución de 2f (60 mg, 0.149 mmol) en metanol se agregó NaOH ÍN (0.2 ml , 0.2 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 50°C por 2 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida y se coevaporó con tolueno para proporcionar 2g (35 mg, 80%) . MS (ES) m/z 298 [M+H]+. Ejemplo 2 A una solución de 1 - ( 2 - ( 3 , 3-dime i 1 indolin-1 -il ) feni 1 ) t iourea (30 mg, 0.101 mmol) en etanol se agregó 3-bromo- 1 , 1 , 1 - 1 r i f luoropropan-2 -ona (0.05 ml , 0.149 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 80°C por 2 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna utilizando 0 a 30% de acetato de etilo en hexano como gradiente de dilución para proporcionar el Ejemplo 2 (32 mg, 81%) como un polvo blanquecino. MS (ES) m/z 298 [M+H]+.
Ejemplo 4 4-ter-butil-N- (2- (3, 3-dimetilindolin-l-il)piridin-3-il) bencensulfonamida ?a. 3 , 3-d Al compuesto 2a (90 mg, 0.61 mmol) se agregó 2-nitro-3-cloropiridina (200 mg, 1.26 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 220°C en microondas por 15 minutos. El compuesto deseado se aisló vía HPLC preparativa para proporciona el compuesto 4a (30 mg, 18%) como liofilizados blancos. Columna. Luna 25 X 100 mm; Eluida a partir de 35% de CH3CN hasta 100% de CH3CN en agua con 0.1% de TFA. MS (ES) m/z 269 [M+H]+. . 2- (3, 3-dimetilindolin-il)piridin-3-amina: A una solución de 4a (30 mg, 0.111 mmol) en metanol se agregaron 10 mg de Pd/C al 10%. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de hidrógeno por 2 horas. El catalizador se filtró a través de una torta de Celite" y el filtrado se evaporó bajo presión reducida para proporcionar 4b (20 mg, 76%) como un polvo amarillento. MS (ES) m/z 240 [M+H]+. Ejemplo 4 A una solución de 4b (20 mg, 0.083 mmol) en DMF se agregó dietilamina (0.026 ml, 0.186 mmol) seguida por cloruro de ter-but i 1-benci 1 sul fonilo (29 mg, 0.124 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. El producto deseado se purificó mediante cromatografía en columna utilizando 0 a 50% de acetato de etilo en hexano como gradiente de elución y se trató con 1 equivalente de TFA para proporcionar el Ejemplo 4, (18 mg, 50%) como un liofilizado blanco. MS (ES) m/z 436 [M+H]+. Ejemplo 5 N- (2- ( , 4-dimetil-3 , 4-dihidroquinolin-l (2H) -il)piridin-3-il) cinnamamida A una solución de 4b (15 mg, 0.062 mmol) en DMF se agregó piridina (0.015 ml, 0.094 mmol) seguido por cloruro de cinnamoilo (15 mg, 0.064 mmol) . La mezcla e reacción se agitó a temperatura ambiente por 3 horas. El compuesto deseado se purificó mediante cromatografía en columna utilizando 0 a 50% de acetato de etilo en hexanos como gradiente de elución luego vía la HPLC preparativa para proporcionar el Ejemplo 5 (13 mg, 56%) como liofilizados blancos. MS (ES) m/z 370 [M+H]+. Ejemplo d éster 1- [2- [ [5- (1 , 1-dimetiletil) -lH-bencimidazol-2-il] amino] enil] -1 ,2-dihidro-fenilmetilico del ácido espiro [3H-indol-3, 4' -piperidin] -1' -caboxilico da. Espiro Se obtuvo da de acuerdo al procedimiento de la literatura (Journal of Medicinal Chemistry, 1983, 26, 981-6) a partir de 2-fluorofenilacetonitrilo y el clorhidrato de 2, 2' -dicloro-N-metil-dietilamina. LC-MS (ES) m/z 189 [M+H]+. db. éster 1,2-dihidro fenilmetilico del ácido espiro [3H-indol-3, ' -piperidin] -1' -carboxilico A una solución agitada de da (0.90 g, 4.78 mmol) en 25 ml de THF anhidro se agregó (N-benciloxicarboniloxi) -succinimida (1.2 g, 4.8 mmol) en 5 mi de THF en un periodo de 2 minutos a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 1 hora y se agregó acetato de etilo. Éste se lavó con carbonato ácido de sodio saturado, con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, hexanos/acetato de etilo) para dar Sb puro como cristales incoloros (0.96 g, rendimiento: 69%). LC-MS ESI 323.14 (M+H)+ (tR = 2.62 minutos, 10%-90% de metanol en agua en una corrida de 4 minutos) . dc. éster fenilmetilico del ácido espiro [3i3-indol-3 , 4' -piperidin] -1' -carboxilico : Al compuesto db (200 mg, 0.62 mmol, 10025-B) se agregó 2-fluoro-nitrobenceno (400 mg, 2.8 mmol). La reacción se agitó a 175°C por 8 horas. El compuesto deseado se purificó mediante cromatografía en columna utilizando 0% a 40% de acetato de etilo en hexano como gradiente de elución para proporcionar dc (250 mg, 91%) . MS (ES) m/z 444 [M+H]+. dd. Ester 1- (2 -aminofenil) -1 , 2-dihidro-fenilmetilico del ácido espiro [3H-indol-3 , ' -piperidin] -!' -carboxilico A una solución del compuesto dc (250 mg, 0.564 mmol) en metanol se agregó cloruro de amonio (632 mg, 11.2 mmol) , seguido por zinc (733 mg, 11.3 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 1 hora . La mezcla de reacción se filtró a través de una torta de Celite . El solvente se evaporo bajo presión reducida para proporcionar dd (230 mg, 99%) . LC-MS ESI 414 .06 (M+h) + (tR= 3.55 minutos, 10%-90% de metanol en agua en una corrida de 4 minutos) . de . éster 1 , 2-dihidro-l- (2-isotiocianatof enil) - enilmetilico del ácido espiro [3H-indol-3 , 4 ' -piper idin=-l' -caboseí lico : A una solución del compuesto dd (500 mg, 1.21 mmol) en cloruro de metileno se agregó piridina (0.030 ml, 0.160 mmol) seguido por el cloruro de 3- (4-bromo-2-fluoro) fenilacriloilo (30 mg, 0.160 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. El producto deseado se purificó mediante cromatografía en columna utilizando 100% de hexano como gradiente de elución para proporcionar el compuesto del título (30 mg, 55). MS (ES) m/z 506 [M+H]+. Ejemplo d A una solución de la bencen-l,2-diamina (44 mg, 0.26 mmol) en 2 mJ de cloruro de metileno se agregó de (50 mg, 0.109 mmol) en DCM. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 3 horas. Luego se agregó EDC (57 mg, 0.26 mmol) a la mezcla de reacción y se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. El residuo crudo se sometió a cromatografía en columna utilizando 0 a 5% de metanol en cloruro de metileno como el solvente de elución para proporcionar el Ejemplo 6 (63 mg, 98%) como un polvo blanquecino. MS (ES) m/z 586 [M+H]+. Ejemplo 7 lB-bencimidazol-2-amina, 5- (1 , 1-dimetiletil) -N- [2- [1' - (2-metilpropil) espiro [3H-indol-3 , 4' -piperidin] -1 (2H) -il] fenil]- 7a. lH-bencimidazol-2-amina, 5- (1 , 1-dimetiletil) -N- (2-espiro [3H-indol-3, ' -piperidin] 1 (2H) -ilfenil) - : A una solución del producto del Ejemplo 6 (63 mg, 0.107 mmol) en 2 ml de metanol se agregaron 20 mg de Pd/C al 10%. La mezcla de reacción se agitó bajo atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente por 2 horas. El catalizador se eliminó mediante filtración. El solvente se evaporó luego bajo presión reducida para proporcionar 7a (30 mg, 62%) como un polvo blanquecino. MS (ES) m/z 452 [M+H]+. Ejemplo 7 A una solución de 7a (25 mg, 0.055 mmol) en 1 ml de metanol se agregó NaBH3CN (10 mg, 0.159 mmol), isobutilaldehído (0.01 ml, 0.109 mmol), seguido por 0.01 ml de HOAC. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 4 horas. El residuo crudo se aisló mediante HPLC Preparativa utilizando 0 a 100% de ACN en agua con 0.1% de TFA como solvente de elución para proporcionar el Ejemplo 7 (15 mg, 55%) como un polvo blanquecino. MS (ES) m/z 508 [M+H]+. Ejemplo 8 Éster 1- [2- (2-benzotiazolilamino) fenil] -1 , 2-difeidro-fenilmetilico del ácido espiro [3H-indol-3, ' -piperdin] -1' -carboxilico A una solución de 2-aminotiofenol (44 mg, 0.35 mmol) en 2 ml de cloruro de metileno se agregó de (50 mg, 0.17 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. El residuo crudo se sometió a cromatografía en columna utilizando 0 a 10% de metanol en cloruro de metileno como el solvente de elución para proporcionar el Ejemplo 8 (51 mg, 55%) como un polvo blanquecino. MS (ES) m/z 547 [M+H]+. Ejemplo 9 2- (2- (4 , -dimetil-3 , -dihidroquinolin-l (2H) -il) fenilamino) -4- (trifluorometil) tiazol-5-carboxilato de etilo Siguiendo procedimientos similares a aquellos descritos para el Ejemplo 1, se obtuvo el Ejemplo 9. LC-MS m/z 476 [M+H]+. Ejemplo 10 N- (2- (3 , 3-dimetilindolin-l-il) fenil) benzo [d] tiasol-2-amina 51.2 mg (0.183 m tiocianatofenil) -3, 3-dimetilindolina se mezclaron con 22.9 mg (0.183 mmol) de 2-aminobencenotiol y 4 ml de piridina anhidra. La mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche bajo atmósfera de nitrógeno, luego se calentó a 110°C por 6 horas. Después del enfriamiento, se agregó agua con hielo y la mezcla se extrajo con DCM, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró para producir 102.4 mg de un aceite crudo que se purificó mediante HPLC preparativa (A = 90:10:0.1 H20:MeOH : TFA; B = 90; 10: 0.1 MeOH : H20: GFA) para proporcionar el Ejemplo 10 como un polvo gris. [+H]+ = 372; RMN XH (400 MHz, CDC13) d ppm 1.24 (s, 6H) ; 3.57 (s, 2H) ; 6.62 (d, J = 9.1 Hz, ÍH) ; 6.79 (t, J = 7.25 Hz, ÍH) , 7.04 (t, J = 7.5 Hz, ÍH) , 7.07 (d, J = 7.03 Hz, ÍH), 7.23-7.28 (m, 2H) , 7.38-7.45 (m, 2H) , 7.49 (d, J = 9.1 Hz, 2H) ; 7.54-7.59 (m, 2H) , HRMS (ESI) m/z calculado para C23H22N3S [M+H]+ 372.1534, encontrado 372.1539. De acuerdo al procedimiento del Ejemplo 10 y utilizando los reactivos apropiados, se prepararon los Ejemplos 11-12. Ejemplo 11 5-cloro-N- (2- (3 , 3-dimßtilindolin-l-il) fenil)benzo [d] tiazol-2-amina De 52.2 mg (0.186 mmol) de 1- (2-isotiocianatofenil) -3, 3-dimetilindolina y 29.7 mg (0.186 mmol) de 2-amino-4-clorobencenotiol para dar el Ejemplo 11 como un polvo gris.
HRMS (ESI) m/z calculado para C23H21N3SC1 [M+H]+ 406.1145, encontrado 406.1133. Ejemplo 12 E?- (2- (3, 3-dimetilindolin-l-il) fenil) -5-(trifluorometil) benzo [d] tiazol-2-amina A partir de (0.243 mmol) de la l-(2-isotiocianatofenil) -3, 3-dimetilindolina y 64.5 mg (0.243 mmol) de 2-amino-4-trifluorometilbencentiol para dar el Ejemplo 12 como un polvo gris. HRMS (ESI) m/z calculado para C24H2?N3SF3 [M+H]+ 440.1408, encontrado 440.1407. Ejemplo 13 5-ter-butil-N- (2- (3, 3-dimetilindolin-l-il) fonil) -1H-benzo [d] imidazol-2-amina El 4 -ter-but i 1-1 , 2 -diaminobenceno (94 mg, 0.517 mmol, 2 eq) se disolvió en 4 ml de DCE. A 0°C, se agregó lentamente la 1 - ( 2 -isot iocianatofenil ) -3 , 3-dimetilindolina (80 mg, 0.285 mmol) en 2 ml de DCE. La mezcla completa se agitó toda la noche, se agregó EDC (78 mg, 0.41 mmol) y la mezcla se agitó nuevamente toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla se concentró y se purificó mediante HPLC preparativa (A = 90:10:0.1 H20:TFA; B = 9:10:0.1 MeOH : H20 : T FA) para proporcionar el ejemplo 13 como un sólido blanquecino. De acuerdo al procedimiento del Ejemplo 13 y mediante reacción de la 2 - ( 4 , 4 -dimet i 1-3 , 4 -dihidroquinolin-1 ( 2H ) -il ) bencenamina , preparada como se describe anteriormente, con los reactivos apropiados, se prepararon los Ejemplos 14-15. Ejemplo 14 5-ter-butil-NH- (2- (4 , é-dimetil-3 , 4-dihidroquinolin- 1 (2H) -il) fenil) -IH-benzo [d] imidazol-2-amina LC-MS m/z 425 [M+H .
Ejemplo 15 2- (2- ( , -dimetil-3 , -dihidroquinolin-l (2H) -il) fenilamino) -3H-benzo [d] imidazol-4-carboxilato de etilo LC-MS m/z 441 [M+H]+. De acuerdo al procedimiento del Ejemplo 10 y mediante reacción de la 1- (3-isotiocianatopiridina-2-il) -3, 3-dimetilindolina con los reactivos apropiados, se prepararon los Ejemplos 16-18. Ejemplo Id 5-cloro-N- (2- (3 , 3-dimetilindolin-l-il)piridin-3-il) enzo [d] tiazol-2-amina A partir de 58 mg (0.206 mmol) de la l-(3-isotiocianatopiridin-2-il) -3, 3-dimetilindolina y 40.4 mg (0.420 mmol) de la sal de clorhidrato del 2-amino-4-clorobencenotiol para dar el Ejemplo 16 como un polvo blanco.
HRMS ( ESI ) m/ z calculado para C22H20N4CI S [M+H] + 407 . 1097 , encontrado 407 . 1093 . Ejemplo 17 N- (2- (3 , 3-dimetilindolin-l-il)piridin-3-il) -5-(trifluorometil) benzo [d] tiazol-2-amina A partir de .8 mg (0.30 mmol) de l-(3-isotiocianatopiridin-2-il) -3, 3-dimetilindolina y 52.8 mg (0.230 mmol) de 2-amino-4-trifluorometilbencenotiol para dar el Ejemplo 17 como un polvo amarillo. HRMS (ESI) m/z calculado para C23H20N SF3 [M+H]+ 441.1361, encontrado 441.1358. Ejemplo 18 5-ter-butil-N- (2- (3 , 3-dimetilindolin-l-il)piridin-3-il) - IH-benzo [d] imidazol-2-amina 97 mg (0.59 mmol) del ácido 1, 2-diaminobenceno y (144 mg, 0.51 mmol, 0.87 eq) de isotiocianato para dar el Ejemplo 18 como un polvo amarillo. HRMS (ESI) m/z calculado para C26H30N5 [M+H]+ 412.2501, encontrado 412.2510. Ejemplo 19 d-ter-butil-N-(2-(l-neopentil-2' , 3' -dihidro- 1' espiro [piperidin- ,4' -quinolina] -1' -il) fenil) -1H-benzo [d] imidazol-2 -amina squema reacción general para la preparación del o 19 19a. 1' - (2 ,2 ,2-trifluoroacetil) espiro [inden-1 , 4' -piperidin] -3-(2H) -ona: Se agregaron 26 ml de TFA a una solución de 3-oxo-2,3-dihidroespiro [inden-1, 4' -piperidin] -1' -carboxilato de terbutilo (5.0 g, 16.6 mmol) en 25 ml de diclorométano a 0°C. La reacción se dejo luego calentar a temperatura ambiente por 30 minutos. La reacción se evaporó y se secó bajo alto vacío por 30 minutos. La amina cruda se disolvió en 25 ml de diclorometano y trietilamina (6.9 ml, 49.8 mmol), anhídrido trifluoroacético (2.6 ml, 18.3 mmol) y DMAP (20 mg, 0.17 mmol) se agregaron en ese orden. La reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 horas y luego se diluyó en diclorometano y se lavó con agua, con solución saturada de cloruro de amonio y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron luego sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron para dar el compuesto 19a como un sólido amarillo claro (4.55 g, 92%). (M+H)+ = 298. RMN XH (400 MHz, CDC13) d ppm 7.75 (d, J = 7.6 Hz, ÍH) , 7.66 (t, J = 7.0 Hz, ÍH) , 7.48 (d, J = 7.9 Hz, ÍH) , 7.44 (t, J = 7.5 Hz, ÍH) , 4.69 (d, J = 15.9 Hz, ÍH), 4.13 (d, J = 14.1 Hz, ÍH) , 3.30 (t, J = 11.8 Hz, ÍH) , 2.90 (t, J = 13.4 Hz, ÍH) , 2.68 (m, 2H) , 2.05 (dt, J = 13.5, 3.8 Hz, 2H) , 1.66 (d, J = 13.9 Hz, 2H) . 19b. 1- (2 ,2 , 2-trifluoroacetil) -1' H-espiro [piperidina-4, ' -quinolin] -2' (3'H)-ona: Se agregó 1.1 ml de H2S04 concentrado lentamente a la azida de sodio (2.49 g, 38.3 mmol) en 2.7 ml y 15 ml de cloroformo, manteniendo la temperatura entre 0-5°C. Después de 10 minutos se retiró el baño frío y la reacción se agitó por 3 horas a temperatura ambiente. Se agregó sulfato de sodio a la solución para secarla, y la solución de cloroformo resultante (que contenía HN3) se decantó luego ddntro de una solución del compuesto 19a (4.55 g, 15.3 mmol) en 16 ml de cloroformo. Se agregaron 4.1 ml de ácido sulfúrico concentrado y la reacción se agitó por 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a 50°C por 5 minutos y luego se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. La reacción se vació dentro de una solución saturada de carbonato ácido de sodio y se extrajo con 3 porciones de cloruro de metileno y con 2 porciones de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre Biotage utilizando acetato de etilo/cloruro de metileno (50 a 80%) para dar 19b como una espuma ligeramente coloreada (2.6 g, 54%) . (M+H)+ = 313. RMN XH (400 MHz, CDC13) d ppm 8.29 (s, ÍH), 7.29 (d, J = 7.8 Hz, ÍH), 7.24 (t, J = 7.8 Hz, ÍH) , 7.10 (t, J = 7.6 Hz, ÍH), 6.83 (d, J = 7.8 Hz, ÍH), 4.44 (d, J = 13.9 Hz, ÍH), 3.92 (d, J = 14.1 Hz, ÍH) , 3.48 (t, J = 13.2 Hz, ÍH), 3.18 (t, J = 11.9 Hz, ÍH) , 2.77 (m, 2H), 2.00 (m, Se agregó KOH (0.65 g, 11.5 ml en 3.0 ml de agua al compuesto 19b (1.20 g, 3.8 mmol) en 15 ml de metanol y se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La reacción se neutralizó con 1 ml de HCl concentrado y luego se concentró. La mezcla de reacción cruda se evaporó a partir de tolueno para eliminar el agua. La amina cruda se recogió en 30 ml de diclorometano y trietilamina (2.5 ml, 19.2 mmol) y se agregó cloruro de pivaloilo (0.9 ml, 7.7 mmol) . Éste se agitó a temperatura ambiente por 4 horas y luego se agregó agua para apagar la reacción. La capa acuosa se extrajo con 3 porciones de diclorometano y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre Biotage utilizando acetato de etilo/hexanos (50-100%) para dar 19c como un sólido blanco (0.91 g, 79%). (M+H)+ = 301. RMN XH (400 MHz, CDC13) d ppm 7.90 (s, ÍH) , 7.30 (d, J = 7.3 Hz, ÍH) , 7.22 (t, J = 7.7 Hz, ÍH) , 7.08 (t, J = 7.6 Hz, ÍH) , 6.78 (d, J = 7.8 Hz, ÍH) , 4.30 (m, 2H) , 3.18 (m, 2H) , 2.75 (s, 2H) , 1.91 (m, 2H) , 1.71 (m, 2H),1.28 (s, 9H) . 19d. l-neopentil-2' , 3' -dihidro-1' H-espiro [piperidin- , ' -quinolina] : Se agregó hidruro de litio y aluminio (0.57 g, 15.2 mmol) al compuesto 19c en 30.0 ml de THF a temperatura ambiente y se agitó toda la noche. La reacción se diluyó con 30 ml de diclorometano y se apagó por la adición gota a gota de varias gotas de solución saturada de sulfato de sodio. Después de la precipitación de las sales de aluminio, la mezcla resultante se filtró a través de Celite® y se evaporó para dar 19d (670 mg, 81%). RMN XH (400 MHz, CDC13) d ppm 7.35 (d, J = 7.8 Hz, ÍH), 6.96 (t, J = 7.6 Hz, ÍH) , 6.69 (t, J = 7.6 Hz, ÍH) , 6.48 (d, J = 7.8 Hz, ÍH) , 3.70 (s amplio ÍH) , 3.23 (m, 2H) , 2.64 (m, 2H) , 2.49 (t, J = 12.0 Hz, 2H) , 2.13 (m, 2H) , 2.08 (s, 2H) , 1.93 (m, 2H) , 1.53 (d, J = 13.1 Hz, 2H) , 0.89 (s, 9H) . 19e. 1-neopentil-l' - (2-nitrofenil) -2' ,3' -dihidro-1'H-espiro [piperidin- , ' quinolina] : Se agregó tolueno (2.0 ml, purgado con argón por 30 minutos) a un matraz sellable que contenía el compuesto 19d (100 mg, 0.37 mmol), l-bromo-2-nitrobenceno (148 mg, 0.73 mmol), Pd2(dba)3 (3 mg, 0.004 mmol), rac-BINAP (7 mg, 0.011 mmol), y carbonato de cesio (167 mg, 0.51 mmol) bajo atmósfera de argón. La reacción se selló luego y se calentó a 100°C toda la noche. La reacción se enfrió y se purificó directamente por cromatografía instantánea sobre Biotage utilizando acetato de etilo/hexanos (10-20%) para dar 19e como un sólido rojo (130 mg, 90%). (M+H)+ = 394. RMN 1ti (400 MHz, CDC13) d ppm 7.86 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, ÍH) , 7.54 (td, J = 7.7, 1.5 Hz, ÍH) , 7.43 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, ÍH) , 7.38 (dd, J = 8.1, 1.3 Hz, ÍH) , 7.24 (td, J = 7.7, 1.5 Hz, ÍH) , 6.90 (td, J = 7.7, 1.5 Hz, ÍH) , 6.81 (td, J = 7.4, 1.3 Hz, ÍH) , 6.42 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, ÍH) , 3.70 (s amplio, ÍH) , 3.30 (s amplio, ÍH) , 2.68 (d, J = 11.6 Hz, 2H) , 2.50 (t, J = 11.8 Hz, 2H) , 2.50-1.90 (m amplio, 4H) , 2.09 (s, 2H) , 1.70 (s amplio, 2H) , 0.89 (s, 9H) . 19f . 1-neopentil-l' - (2-aminofenil) -2' , 3' -dihidro-1' H-espiro [piperidina-4 , 4' -quinolina] : Se agregó zinc (216 mg, 3.30 mmol) al compuesto 19c (130 mg, 0.33 mmol) y cloruro de amonio (177 mg, 3.30 mmol) en 5.0 ml de etanol a temperatura ambiente y se agitó toda la noche. La reacción se diluyó con acetato de etilo, se filtró a través de Celite y luego se concentró para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa para dar 19f como un sólido de color tostado (76 mg, 63%). (M+H)+ = 364. RMN V (400 MHz, CDC13) d ppm 7.42 (d, J = 7.6 Hz, ÍH) , 7.15-7.07 (m, 2H) , 6.91 (m, ÍH) , 6.87-6.74 (m, 2H) , 6.22 (dd, J = 8.1, 1.3 Hz, ÍH) , 3.70 (s amplio, 2H) , 3.50 (m, ÍH) , 3.37 (m, ÍH) , 2.70 (m amplio, 2H) , 2.55 (m amplio, 2H) , 2.37 (m, ÍH) , 2.28 (m, ÍH) , 2.19 (m, 3H) , 1.89 (m, ÍH) , 1.75 (d, J = 13.1 Hz, ÍH) , 1.55 (d, J = 12.4 Hz, ÍH) , 0.92 (s, 9H) . Ejemplo 19 Se agregó 1, 1' -tiocarbonildiimidazol (12 mg, 0.07 mmol) a 19f (20 mg, 0.06 mmol) en 0.5 ml de THF a temperatura ambiente y se agitó toda la noche. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. Los materiales orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para dar el isotiocianato crudo. Se agregó 4-ter-butilbencen-1, 2-diamina (9 mg, 0.06 mmol) al isotiocianato en 1.0 ml de tolueno y 0.5 ml de acetonitrilo, y se agitó a temperatura ambiente toda la noche. Se agregaron 10 mg de Celite", cloruro de cobre (I) (11 mg, 0.12 mmol) y diisopropiletilamina (16 mg, 0.12 mmol) y la reacción se calentó a 80°C por 1 hora. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se agregó 1 ml de solución saturada de cloruro de amonio y se agitó por 1 hora. La mezcla se filtró a través de un tapón de Celite" y luego los materiales orgánicos se separaron y se evaporaron para dar el producto crudo. El producto crudo se recogió en DMF y se purificó mediante HPLC preparativa para dar el Ejemplo 19 como un sólido de color tostado (4 mg, 14%). (M+H)+ = 356.
Ejemplo 20 2- (2- (1' -neopentilespiro[indolin-3,4' -piperidn] -1-il) fenilamino) -4- (trifluorometil) tiazol-5-carboxilato etilo 20a. l-pivaloilpiperidin-4-carboxilato de etilo: El isonipecotato de etilo (20 ml, 130 mmol) se disolvió en 130 ml de diclorometano y se enfrió a 0°C, y se agregó trietilamina (19.9 ml, 143 mmol). Se agregó gota a gota cloruro de trimetilacetilo (16.8 ml, 136 mmol) y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó por 16 horas. La mezcla de reacción se lavó con solución de ácido clorhídrico (1.0 M, aq) , con carbonato ácido de sodio acuoso saturado y cloruro de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y el solvente se eliminó para proporcionar 29.5 g (94%) de 20a tomo un líquido anaranjado pálido. LC-MS m/z 242 [M+H]+. 20b. (2-neopentilpiper din- -il) etanol : El compuesto 20a (29.5 g, 122 mmol) se disolvió en 200 ml de tetrahidrofurano y se enfrió a 0°C. Se agregó hidruro de litio y aluminio (10.6 g, 279 mmol) y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó por 24 horas. La reacción se apagó por la adición lenta de cristales hidratados de sulfato de sodio (Na2S04.10H2O) hasta que ya no existió burbujeo después de la adición, seguido por 20 ml de agua. La mezcla se filtró a través de Celite , y el Celite se lavó con éter dietílico. El solvente se eliminó a partir del filtrado para proporcionar 20 g (97%) del producto deseado como un sólido blanco. RMN XH (400 MHz, CDC13) . 20c. l-neopentilpiperidin-4-carbaldehido: A una solución de cloruro de oxalilo (490 µl, 5.6 mmol) en 10 ml de DCM a -78°C se agregó DMSO (796 µl, 11.2 mmol) gota a gota, seguido por la adición de una solución del compuesto 20b (943 mg, 5.6 mmol) en 2 ml de DCM. La mezcla se agitó a -78°C por 30 minutos y se agregó TEA (3.6 ml, 25.5 mmol). La reacción se agitó a -78°C por 5 minutos, se calentó a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos. La reacción se apagó con agua y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio para dar 20c como un semi-sólido amarillo (880 mg; 20d. 1 ' -neopentilespiro [indolin-3, ' -piperidina] : A una solución de 20c (2.6 g, 14.2 mmol) en 40 ml de ácido cético se agregó fenilhidrazina (14.6 ml, 14.9 mmol).
La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 horas y se agregó dietileterato de trifluoruro de boro (4.9 ml, 38.3 mmol) . La reacción se calentó inmediatamente a 80°C (baño de aceite precalentado) por 1.5 horas. La mezcla se enfrió luego a -20°C y se agregó cuidadosamente en porciones NaBH4. La reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche, se apagó con agua y se concentró. El residuo se alcalinizó con solución saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio para dar el producto crudo como un sólido anaranjado. La purificación del producto crudo mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, 0-20% de MeOH/DCM) proporcionó el compuesto 20d como un sólido amarillo (1.91 g) . LC-MS m/z 259.1 [M+H]+. 20 . 1' -neopentil-1- (2-nitrofenil) espiro [indolin-3 , 4' -piperidina] : A una solución del compuesto 20d (1.61 g, 8 mmol) en 30 ml de tolueno se agregó CsC03 (5.2 g, 16 mmol), rac-BINAP (224 mg, 0.36 mmol) y Pd2(dba)3 (110 mg, 0.12 mmol) mientras que se burbujeaba Argón a través de la mezcla. La mezcla se calentó a 100°C por 6 horas. La mezcla se diluyó con hexano y se cargó sobre una columna de gel de sílice de 40 g y se eluyó con 0 a 50% de acetato de etilo/hexano para dar el compuesto 20e como un aceite espeso anaranjado (1.44 g) . LCMS m/z 380.1 [M+H]+. 20f . 2- (1' -neopentilespiro [indolin-3 , 4' -piperidin] -1-il) anilina: A una solución del compuesto 20e (1.44 g, 3.79 mmol) en metanol/THF (2:1, 75 ml) se agregó 10% de Pd/C (387 mg) . La mezcla se agitó bajo atmósfera de hidrógeno toda la noche. La reacción se filtró y el filtrado se concentró para dar 20f como un sólido blanco (1.3 g) . LC-MS m/z 350.1 [M+H]+. 20g. _>*.- (2- (1' -neopentilespiro [indolin-3 , 4' -piperidin] -1-il) fenilcarbamotioil) benzamida: Una mezcla de 20f (118 mg, 0.33 mmol) y benzoilisotiocianato (63 µl, 0.47 mmol) en 3 ml de DCM se agitó a temperatura ambiente por 3 horas. La reacción se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, 0-10% de MeOH/DCM) para dar el compuesto 20g, como un sólido amarillo (156 mg) • LC-MS m/z 513 [M+H]+. 20h. 1- (2- (!' -neopentilespiro [indolin-3, ' -pipßridin] -1-il) fenil) tiourea : Una mezcla del compuesto 20g (138 mg, 0.27 mmol) y 0.5 ml de LiOH 1 N en THF/MeOH (2:1, 3 ml) se agitó a 50°C por 2 horas. La reacción se concentró y el residuo se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, 0-10% MeOH/DCM) para dar 20h como un sólido amarillo (83 mg) . LC-MS m/z 409.0 [M+H]+. Ejemplo 20 Una mezcla de 20h (20 mg, 0.05 mmol), 2-cloro-4 , 4 , 4-trifluoro-3-oxobutanoato de etilo (15 µl) y 2,6-lutidina (9 µl, 0.07 mmol) en 2 ml de etanol se calentó a 95°C toda la noche. La reacción se concentró y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa para dar el Ejemplo 20 (sal de TFA, 12 mg) como una película amarilla. LC-MS m/z 573.1 [M+H]+. Ejemplo 21 5-metil-S?- (2- (1' -neopentilespiro [indolin-3, 4' -piperidin] -1-il) fenil) -4- (trifluorometil) tiazol-2-amina Se preparó el ejemplo 21 a partir de 20h utilizando el procedimiento descrito para el Ejemplo 20, para dar la sal de TFA como una película amarilla. LC-MS m/z 515.1 [M+H]+. Ejemplo 22 4-metil-2- (2- (1' -neopentilespiro [indolin-3 , ' -piperidin] -1-il) fenilamino) tiazol-5-carboxilato de metilo El Ejemplo 22 se preparó a partir de 20h utilizando el procedimiento descrito para el Ejemplo 1 para dar la sal de TFA como una película amarilla. LC-MS m/z 505.1 [M+H]+. Ejemplo 23 M- (2- (1' -neopentilespiro [indolin-3, 4' -piperidin] -1-il) fenil) -5-fenil-4- (trifluorometil) tiazol-2-amina El Ejemplo 23 se preparó a partir de 20h utilizando el procedimiento descrito para el Ejemplo 20 para dar la sal de TFA como una película amarilla. LC-MS m/z 577.2 [M+H]+.
Ejemplo 24 1- (3- (3-ter-butil-l , 2 , 4-tiadiazol-5-ilamino)piridira-2-il) -1 , 2 , 3 , 4-t trahidroquinolin-8-ol 24a Ejemplo 24 24a. intermediario de 3-amino-fenoxipiridilo ((8-(3-aminopiridin-2-iloxi) -3 , -dihidroquinolin-l (2H) -il) (fenil) metanona) : 24a fue preparado de acuerdo a la secuencia descrita en el Esquema de reacción 13 en la Solicitud de Patente de los Estados Unidos 11/126,915, la cual es incorporada por referencia en la presente. 24a (12 mg, 0.025 mmol) en 3 ml de THF se enrió a -78°C.
Se agregó butil-litio (120 µl, 0.19 mmol) y la mezcla se agitó por 1 hora. Se agregó una solución saturada de cloruro de amonio, la mezcla de reacción se extrajo utilizando acetato de etilo dos veces. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron utilizando sulfato de magnesio, y se concentraron a vacío. El material crudo se purificó mediante HPLC preparativa para dar el Ejemplo 24 (1.3 mg) como un aceite amarillo. RMN XH (400 MHz, acetona) d ppm 1.38 (s, 9H) , 1.82-1.94 (m, 2H) , 2.83 (t, J = 56.44 Hz, 2H) , 3.41 (ddd, J = 5.12, 3.03, 2.72 Hz, 2H) , 6.51 (dd, J = 7.83, 1.25 Hz, ÍH) , 6.63 (dd, J = 7.45, 1.14 Hz, ÍH) , 6.72 (t, J = 7.71 Hz, ÍH) , 7.16 (dd, J = 8.08, 4.80 Hz, ÍH) , 7.86 (dd, J = 4.80, 1.77 Hz, ÍH) , 8.84 (dd, J = 8.08, 1.52 Hz, ÍH) , 9.73 (s, 1H) . M+H = 382. UTILIDAD Los compuestos de la presente invención son agentes anti-plaquetarios y de este modo son útiles para mantener la fluidez de la sangre. Adicionalmente, las cadenas principales de la presente invención son útiles para el tratamiento o profilaxis de trastornos asociados a las plaquetas. Como se utiliza en la presente, el término "trastorno asociado a las plaquetas" se refiere a cualquier trastorno que puede ser prevenido, parcialmente aliviado, o curado por la administración de un agente anti-plaquetario . El término "trombosis" como se utiliza en la presente, se refiere a la formación o a la presencia de un trombo (plural trombo) ; la coagulación dentro de un vaso sanguíneo que puede provocar isquemia o infarto de tejidos suministrados por el vaso. El término "embolismo" como se utiliza en la presente, se refiere al bloque repentino de una arteria por un coágulo o material extraño que ha sido llevado a su sitio de alojamiento por la corriente sanguínea. El término "tromboembolismo", como se utiliza en la presente, se refiere a la obstrucción de un vaso sanguíneo con material trombótico llevado por la corriente sanguínea a partir del sitio de origen para taponar otro vaso. En general, un trastorno tromboembólico es una enfermedad circulatoria provocada por coágulos sanguíneos (por ejemplo, enfermedades que involucran la formación de fibrina, activación de plaquetas, y/o agregación plaquetaria) . El término "trastornos tromboembólicos (o condiciones)" como se utiliza en la presente también incluye trastornos tromboembólicos cardiovasculares o cerebrovasculares arteriales o venosos, y trastornos tromboembólicos en las cámaras del corazón o en la circulación periférica. De este modo, los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento o prevención de diversos trastornos asociados a las plaquetas que incluyen. Condiciones trombóticas o tromboembólicas; síndromes coronarios agudos (tales como enfermedad de las arterias coronarias, infarto del miocardio (MI), angina inestable, y MI de Ondas no Q) ; apoplejía tromboembólica (tal como aquella resultante de la fibrilación atrial o del trombo mural ventricular (fracción de baja expulsión)); trombosis venosa (incluyendo trombosis de vena profunda), trombosis arterial; trombosis cerebral; embolismo pulmonar; embolismo cerebral; embolismos renales; enfermedad arterial oclusiva periférica (por ejemplo, enfermedad arterial periférica, claudicación intermitente, isquemia de pierna crítica, prevención de amputación, prevención de morbididad cardiovascular tal como MI, ataque isquémico transitorio, apoplejía o muerte repentina isquémica) ; consecuencias tromboembólicas de la cirugía, cardiología de intervención o inmovilidad; consecuencias tromboembólicas de la medicación (tales como anticonceptivos orales, reemplazo hormonal, y heparina); consecuencias trombóticas de la enfermedad vascular ateroesclerótica y ruptura de placas ateroescleróticas que conducen a isquemia tisular; prevención de la formación de placas ateroescleróticas; ateroesclerosis por trasplante; complicaciones tromboembólicas del embarazo, incluyendo pérdida fetal; consecuencias tromboembólicas de la trombofilia (por ejemplo, Factor V Leiden, y homocistinenimia) ; consecuencias protrombóticas y/o complicaciones del cáncer; coagulopatías (por ejemplo, coagulación intravascular diseminada (DIC)); síndromes de coagulación; ateroesclerosis de remodelación vascular, restenosis e infección sistémica; prevención de metástasis e implantación tumoral; complicaciones diabéticas incluyendo retinopatía, nefropatía y neuropatía; inflamación (por ejemplo, tromboflebitis); isquemia (tal como aquella resultante de la oclusión vascular, infarto cerebral, ataque isquémico transitorio, apoplejía y enfermedades vasculares cerebrales relacionadas); síndrome de Kasabach-Merritt ; fibrilación atrial; agrandamiento ventricular (incluyendo miopatía cardiaca dilatada e insuficiencia cardiaca) ; restenosis (por ejemplo, después del daño arterial inducido ya sea endógena o exógenamente) , trombosis resultante de implantes médicos, dispositivos médicos o procedimientos médicos en los cuales la sangre es expuesta a una superficie artificial que promueve la trombosis. Los implantes médicos o dispositivos médicos incluyen, pero no están limitados a: válvulas prostéticas, válvulas artificiales, catéteres residentes, stents, oxigenadores sanguíneos, derivaciones, compuertas de acceso vascular, e injertos de vasos. Los procedimientos incluyen, pero no están limitados a: derivación cardiopulmonar, intervención coronaria percutánea, y hemodiálisis. Además de actuar como agentes anti-plaquetarios, los compuestos de la presente invención pueden también encontrar utilidad en una variedad de otros procedimientos incluyendo como inhibidores de la resorción ósea tales como los que son encontrados en diversas condiciones osteoporóticas, como inhibidores de la secreción de insulina en condiciones de hiperinsulinemia, como agentes vasoconstrictores tales como aquellos utilizados en casos de choque séptico o hipovolémico, como inhibidores de la relajación del músculo liso, tal como para el tratamiento de la incontinencia o en otros casos donde la inhibición de la transmisión de los nervios simpáticos podría ser de beneficio terapéutico, tal como la nocicepción o la regeneración del tejido neuronal. Éstas y otras muchas utilidades potenciales para los antagonistas de P2Y? han sido recientemente revisados (Burnstock, G. y Williams, M. J. Pharm . Exp Ther. 2000, 295, 862-9) y son sugeridas en la presente. Los compuestos de la presente invención pueden ser útiles adicionalmente como agentes de diagnóstico y adjuntos de diagnóstico. Por ejemplo, los presentes compuestos pueden ser útiles en el mantenimiento de la reactividad de la sangre completa fraccionada que contiene plaquetas, tal como la que es requerida para pruebas o transfusiones analíticas y biológicas. Además, los compuestos de la presente invención pueden ser útiles para el mantenimiento de la abertura de los vasos sanguíneos en conjunto con la cirugía vascular que incluye injerto de derivación, reconstrucción arterial, aterectomía, injerto vascular y abertura de stent, implantación y trasplante de órganos, tejidos y células. Además, los compuestos de la presente invención pueden ser útiles para el mantenimiento de la abertura de los vasos sanguíneos en conjunto con cardiología de intervención o cirugía vascular, incluyendo injerto de derivación, con reconstrucción arterial, aterectomía, injerto vascular y abertura de stent, implantación y trasplante de órganos, tejidos y células. ENSAYOS D? P2Yj. A. Ensayo de Enlace Un ensayo de enlace a la membrana fue utilizado para identificar los inhibidores de [33P] 2MeS-ADP que se enlazan a los receptores P2Y? humanos clonados. El clon de ADNc para P2Y? humano fue obtenido a partir de Incyte Pharmaceuticals y su secuencia fue confirmada mediante técnicas establecidas (para un compendio de las técnicas utilizadas Ver Ausubel, F. et al. Current Protocols in Molecular Biology 1995 John Wiley and Sons, NY, NY) . Las secuencias de codificación esenciales fueron subclonadas dentro de pCDNA 3.1 (Invitrogen) para producir una construcción de expresión de P2Y?. Esta construcción fue luego transfectada dentro de las líneas de células renales embrionarias humanas HEK-293 y los transfectantes estables seleccionados en Genetcin® (sulfato de G418; Life Technologies). Varias líneas fueron seleccionadas para la actividad de enlace y una (HEK293 #49) seleccionadas para la caracterización adicional. Las membranas fueron preparadas al desarrollar HEK293 #49 en cajas de 150 mm en DMEM/10% de FBS en presencia, de 1 mg/ml de G418 hasta que las células fueron 80-90% confluentes. Las placas fueron luego lavadas con D-PBS frío a 4°C dos veces, y las células cosechadas mediante raspado en 10 ml de D-PBS. Las células fueron concentradas mediante centrifugación (1,000 g, 10 minutos, 4°C) y el botón resultante resuspendido en Amortiguador de Lysis (tris 10 mM (7.4), cloruro de magnesio 5 mM que contiene el cóctel inhibidor de proteasa Complete® (Roche Cat #1873580) como es recomendado por el fabricante) . La suspensión fue luego homogeneizada en un homogeneizador Dounce (10-15 carreras; pistilo B, sobre hielo) y el homogeneizado fue centrifugado a 1,000 g, 4°C, 5 minutos para concentrar los desechos grandes. El sobrenadante fue centrifugado a 150,000 g, 4°C, por 1 hora y el botón membranal resultante resuspendido en 0.5-1 ml de Amortiguador B (HEPES 15 mM (7.4), cloruro de sodio 145 mM, MgCl2 0.1 mM, EDTA 5 mM, cloruro de potasio 5 mM) y almacenado a -70°C hasta que se utilizó. Las reacciones de enlace fueron realizadas en placas WGA FlashPlates (PerkinElmer Life Sciences, Cat. # SMP105A) en un volumen de 200 µl que contenían aproximadamente 45 fmol del receptor de P2Y? (5 µg de proteína total), [33P] 2MeS-ADP 0.5 nM (PerkinElmer; 2,000 Ci/mmol), y diversas concentraciones del compuesto de prueba (usualmente entre 50 µM y 10 pM) en Amortiguador B que contenía 1% de DMSO. Las reacciones se dejaron proceder hasta la terminación a temperatura ambiente por 1 hora y luego la solución acuosa se aspiró. Las placas fueron selladas y el [33P] residual enlazado a la placa se determinó mediante conteo de cintilación. Las curvas de dosis-respuesta (IC50) fueron ajustadas por regresión no lineal (XLFit, ID Business Solutions Ltd.) y las constantes de enlace (Ki) calculadas utilizando la relación de Cheng-Prusoff (Ki=IC50/ (1+L/Kd) en la cual un Kd para 2MeS-ADP para el receptor de P2Y? fueron determinadas como de 1.4 nM. En general, los compuestos preferidos de la presente invención, tales como los compuestos particulares descritos en los ejemplos anteriores, han sido identificados para mostrar K¿J s iguales a o menores de 10 µM en el amortiguador de enlace de P2Y?, con lo cual se demuestra que estos compuestos preferidos de la presente invención son moduladores especialmente efectivos de la actividad de P2Y?. Los compuestos más preferidos tienen KJ- s iguales a o menores de 5 µM, preferentemente iguales a o menores de 1 µM, más preferentemente iguales a o menores que 0.5 µM.
Modelo in vivo de Trombosis de ?z zia. C&zótida.
Eléctzicsaaente Inducida (EC?T) : El modelo ECAT de conejo, descrito por Wong et a . (J Pharmacol Exp. Ter 2000, 295, 212-218), puede ser usado en este estudio. Conejos Blancos de Nueva Zelanda, Machos, se anestesiaron con cetamina (50 mg/kg + 50 mg/kg/h IM) , y xilazina (10 mg/kg + 10 mg/kg/h ÍM) . Estos anestésicos se suplementaron como se necesiten. Se colocó una sonda de flujo electromagnético en un segmento de la arteria carótida aislada, para monitorear el flujo de sangre. Estos agentes o vehículos, serán dados (i.v., i.p., s.c., u oralmente) antes del inicio de la trombosis. La formación de trombo es inducida por estimulación eléctrica de la arteria carótica por 3 minutos a 4 mA, usando un electrodo bipolar de acero inoxidable externo. El flujo de sangre carótida es medido continuo durante un periodo de 90 minutos, para monitorear la oclusión inducida por trombo. El flujo de la sangre carótida total durante 90 minutos, es calcula por la regla trapezoidal. Un flujo de carótica promedio durante 90 minutos, entonces se determina convirtiendo el flujo de sangre carótida total durante 90 minutos al porcentaje de flujo de sangre de carótida de control total, el cual podría resultar si el flujo sanguíneo de control ha sido mantenido continuamente por 90 minutos. La ED50 (dosis que incrementa el flujo de sangre carótida promedio durando 90 minutos a 50% del control) de los compuestos, se estima por un programa de regresión de mínimos cuadrados no lineales usando la ecuación Emax sigmoide de Hill (DeltaGraph; SPSS Inc., Chicago, IL) . Modelo in vivo de Trombos s de Derivación Aztezio-Venosa. (AV) en Conejos El modelo de derivación AV de conejo, descrito por Wong et al. (Wong, P.C. et al. J Pharmacol Exp Ther 2000, 292, 351-357), puede ser usado en este estudio. Conejos Blancos de Nueva Zelanda, Machos, se anestesiaron con cetamina (50 mg/kg + 50 mg/kg/h IM) , y xilazina (10 mg/kg + 10 mg/kg/h ÍM) .
Estos anestésicos se suplementados como se necesiten. La arteria femoral, la vena yugular y la vena femoral, son aisladas y caracterizadas. Un dispositivo de derivación AV lleno de salina, se conecta entre la arteri femoral y la cánula venosa femoral. El dispositivo de derivación AV consiste de una pieza externa de entubado tygon (longitud = 2.5 cm; diámetro interno = 4.8 mm) . La derivación AV también contiene un hilo de seda de 8 cm de largo 2-0 (Ethicon, Somerville, NJ) . La sangre fluye de la arteria femoral vía la derivación AV en la vena femoral. La exposición del flujo de sangre a hilos de seda, induce la formación de un trombo significante. Cuarenta minutos después, la derivación es desconectada y el hilo de seda cubierto con el trombo es pesado. Los agentes o vehículos de prueba serán dados (i.v, i.p., s.c., u oralmente) antes de la abertura de la derivación AV. El porcentaje de inhibición de la formación de trombo, se determina para cada grupo de tratamiento. Los valores ID50 (la dosis la cual produce 50% de inhibición de formación de trombo) , se estiman por un programa de regresión de mínimos cuadrados no lineal, usando la ecuación Emax sigmoide de Hill (DeltaGraph; SPSS Inc., Chicago, IL) . Los compuestos de la presente invención pueden ser utilizados en combinación uno con el otro, o con otros agentes anti-plaquetarios . Adicionalmente, los presentes compuestos pueden ser utilizados en combinación con uno o más de otros diversos agentes terapéuticos, incluyendo: agentes anti-arrítmicos; agentes anti-hipertensores; agentes antitrombóticos y/o anti-trombolíticos; bloqueadores de los canales de calcio (tipo L y tipo T) ; glucósidos cardiacos, diuréticos, antagonistas del receptor de mineralocorticoide; inhibidores de fosfodiesterasa; agentes que disminuyen el colesterol/lípidos y terapias de perfiles lípidos; agentes anti-diabéticos; anti-depresores; agentes anti-inflamatorios (esteroides y no esteroides); agentes anti-osteoporosis; terapias de reemplazo hormonal; anticonceptivos orales; anticoagulantes; agentes anti-obesidad; agentes anti-ansiedad; agentes anti-proliferativos; agentes anti-tumorales; agentes de enfermedades de reflujo gastrointestinal y anti-ulcerosos; hormona del crecimiento y/o secretagogos de la hormona del crecimiento; miméticos de tiroides (incluyendo antagonistas del receptor de la tiroides) ; agentes anti-infecciosos; agentes anti-virales, agentes anti-bacterianos; y agentes anti-micóticos . Los ejemplos de agentes anti-arrítmicos adecuados para el uso en combinación con los presentes compu stos incluyen: agentes de la Clase I (tales como propafenona) ; agentes de la Clase II (tales como carvadiol y propranolol) ; agentes de la Clase III (tales como sotalol, dofetilide, amiodarona, azimilide e ibutilide) ; agentes de la Clase IV (tales como diltiazem y verapamil) ; abridores de los canales de K+ tales como inhibidores de IAC e inhibidores de IKUr (por ejemplo, los compuestos tales como aquellos descritos en la Solicitud de Publicación de los Estados Unidos WO01/40231) . Los ejemplos de agentes anti-hipertensóres adecuados para el uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen: bloqueadores alfa-adrenérgicos; bloqueadores beta-adrenérgicos; bloqueadores de los canales de calcio (por ejemplo, diltiazem, verapamil, nifedipina, amlodipina, y mybefradil) ; diuréticos (por ejemplo, clorotiazida, hidroclorotiazida, flumetiazida, hidroflumetiazida, bendroflumetiazida, metilclorotiazida, triclorometiazida, politiazida, benztiazida, ácido etacrínico, tricrinafen, clortalidona, furosemida, musolimina, bumetanida, triamtreneno, amilorida, espironolactona) ; inhibidores de renina; inhibidores de ACE (por ejemplo, captopril, zofenopril, fosinopril, enalapril, ceranopril, cilazopril, delapril, pentopril, quinapril, ramipril, lisinopril); antagonistas del receptor de AT-1 (por ejemplo, losartan, irbesartan, valsartan) ; antagonistas del receptor de ET (por ejemplo, sitaxsentan, atrsentan y compuestos descritos en las Patentes de los Estados Unidos Nos. 5,612,359 y 6,043,265); antagonista Dobles de ET/AII (por ejemplo, los compuestos descritos en WO00/01389); inhibidores de la endopeptidasa neutra (NEP) ; inhibidores de vasopeptidasa (inhibidores dobles de NEP-ACE) (por ejemplo, omopatrilat, gemopatrilat y nitratos) ; y ß-bloqueadores (por ejemplo, propanolol, nadolol o carvedilol) . El término agentes anti-plaquetarios (o agentes inhibidores de las plaquetas) , como se Utiliza en la presente, denota los agentes que inhiben la función plaquetaria, por ejemplo, mediante la inhibición de la agregación, adhesión o secreción granular de las plaquetas. Los agentes incluyen, pero no están limitados a, los diversos fármacos anti-inflamatorios no esteroides conocidos (NSAIDS por sus siglas en ingles) tales como aspirina,, ibuprofeno, naproxeno, sulindac, indometacina, mefenamato, droxicam, diclofenaco, sulfinpirazona, piroxicam y salea o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. De los NSAIDS, son preferidas la aspirina (ácido acetilsalisílico o ASA) y el piroxicam. Otros agentes inhibidores de las plaquetas adecuados incluyen bloqueadores de GPIIb/IIIa (por ejemplo, abciximab, eptifibatida, tirofiban, integrelina) , antagonistas del receptor de tromboxano A2 (por ejemplo, ifetroban) , inhibidores de la tromboxarto-A2-sintetasa, inhibidores de la fosfodiesterasa III (PDE-III) (por ejemplo, dipiridamol, cilostazol) , e inhibidores de PDE V (tales como sildenafil), y sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. Otros ejemplos de agentes anti-plaquetarios para el uso en combinación con los compuestos de la presente invención, con o sin aspirina, incluyen: antagonistas del receptor de ADP (difosfato de adenosina) que incluyen antagonistas de P2Yi2 y otros antagonistas de P2Y?2. Los antagonistas del receptor de P2Y?2 preferidos, pero no están limitados a clopidogrel, ticlopidina, Prasugrel y CS-747, incluyendo las sales farmacéuticamente aceptables y profármacos de los mismos. El clopidogrel es un agente aún más preferido. Los ejemplos de anti-coagulantes adecuados (o agentes inhibidores de la coagulación) para el uso en ombinación con los compuestos de la presente invención incluyen warfarina y heparina (ya sea heparina no fraccionada tales como enoxaparina y dalteparina o cualquier heparina de bajo peso molecular comercialmente disponible, por ejemplo LOVENOXMR) , pentasacárido sintético, inhibidores de trombina de acción directa incluyendo hirudina y argatroban, inhibidores del factor Vlla, IXa, Xa o Xla, conocidos en la técnica. Los ejemplos de agentes anti-trombóticos y/o anti-trombolíticos para el uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen: activador del plasminógeno tisular (natural o recombinante) , tenecteplasa (TNK) , y lanoteplasa (nPA) ; inhibidores del factor Vlla; inhibidores del factor Xa; inhibidores del factor Xla; inhibidores de trombina (tales como hirudina y argatroban) ; inhibidores de PAI-1 (por ejemplo, inactivadores de los inhibidores de activador del plasminógeno tisular) ; inhibidores de alfa2-antiplasmina; estreptocinasa, urocinasa y prourocinasa; y el complejo activador de plasminógeno-estreptocinasa, anisoylado. Los ejemplos de bloqueadores de los canales de calcio adecuados (tipo L o tipo T) para el uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen diltiazem, verapamil, nifedipina, amlodipina y mibefradil. Los ejemplos de glucósidos cardiacos adecuados para el uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen digitalis y ouabaina. Los ejemplos de diuréticos adecuados para el uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen: clorotiazida, hidroclorotiazida, flumetiazida, hidroflumetiazida, bendroflumetiazida, metilclorotiazida, triclorometiazida, politiazida, benztiazida, ácido etacrínico tricrinafen, clortalidona, furosemida, musolimina, bumetamida, triamtreneno, amilorida y espironolactona. Los ejemplos de antagonistas del receptor de mineralocorticoide adecuados, para el uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen espironolactona y eplirinona. Los ejemplos de agentes que disminuyen el colesterol/lípido adecuados y terapias del perfil de lípidos para el uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen: inhibidores de la HMG-cOA-reductasa (por ejemplo, pravastatina, lovastatina, atorvastatina, simvastatina, NK-104 (por ejemplo, itavastatina, o nisvastatina o nisbastatina) y ZD-4522 (por ejemplo, rosuvastatina, o atavastatina o visastatina) ) ; los inhibidores de la escualeno-sintetasa; fibratos, secuestradores de ácidos biliares (tales como questran) ; inhibidores de ACAT; inhibidores de MTP; inhibidores de lipooxigenasa; inhibidores de la absorción de colesterol; e inhibidores de la proteína de transferencia del éster de colesterol (por ejemplo, CP-529414) . Los ejemplos de agentes anti-diabéticos adecuados para el uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen: biguanidas (por ejemplo metformina); inhibidores de glucosidasa (por ejemplo, acarbosa) , insulinas (incluyendo secretagogos de insulina o sensibilizadores de insulina); meglitinidas (por ejemplo. repaglinida); sulfonilureas (por ejemplo, glimepirida, gliburida y glipizida) ; combinaciones de biguanida/gluburida (por ejemplo, glucovance) , tiozolidindionas (por ejemplo, troglitazona, rosiglitazona, y pioglitazona) , agonistas de PPAR-alfa, agonistas de PPAR-gamma, agonistas dobles de PPAR alfa/gamma, inhibidores de SGLT2, inhibidores de la proteína de enlace a ácidos grasos (aP2) tales como aquellos descritos en WO00/59506, el péptido 1 similar a glucagón (GLP-l), y los inhibidores de la dipeptidil-peptidasa IV (DPP4) .
Los ejemplos adecuados de agentes anti-depresivos adecuados para el uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen nefazodona y sertraline. Los ejemplos de agentes anti-inflamatorios adecuados para el uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen: prednisona; dexametasona; enbrel; inhibidores de la proteína tirosina-cinasa (PTK); inhibidores de ciclooxigenasa (incluyendo NSAIDS, e inhibidores de COX-1 y/o COX-2) ; aspirina; indometacina; ibuproferto; piroxicam; naproxeno; celecoxib; y/o rofecoxib. Los ejemplos de agentes anti-osteoporosis adecuados par el uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen alendronato y raloxifeno. Los ejemplos de terapias de reemplazo hormonal adecuados para el uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen estrógeno (por ejemplo, estrógenos conjugados) y estradiol. Los ejemplos de agente anti-obesidad adecuados para el uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen orlistat, antagonistas de CB-2 tales como rimonobant e inhibidores de aP2 (tales como aquellos descritos en la Patente de los Estados Unidos No. 6,548,529).
Los ejemplos de agentes anti-ansiedad adecuados para el uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen diazepam, lorazepam, buspirona y pamoato de hidroxizina. Los ejemplos de agentes antiproliferativos adecuados para el uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen ciclosporina A, paclitaxel, adriamicina; epotilonas, cisplatina y carboplatina. Los ejemplos de agentes para la enfermedad del reflujo gastroesofágico y anti-ulceroso para el uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen famotidina, ranitidina y omeprazol. Los diversos agentes terapéuticos descritos anteriormente pueden ser empleados en la misma forma de dosis con el compuesto de la fórmula I o en formas de dosis diferentes, en dosis y regímenes como son en general conocidos en la técnica o en el PDR. Los compuestos de la presente invención pueden actuar de una manera sinérgica con uno o más de los agentes anteriores para prevenir la reoclusión después de una terapia trombolítica exitosa y/o reducen el tiempo para la reperfusión. Los compuestos de la presente invención pueden también permitir que sean utilizadas dosis reducidas del agente trombolítico y por lo tanto reducen al mínimo los efectos colaterales hemorrágicos potenciales. Los compuestos de la presente invención son también útiles como compuestos estándares o de referencia, por ejemplo como un estándar de calidad o control, en pruebas o ensayos que involucran la inhibición del receptor de ADP de plaquetas. Tales compuestos pueden ser proporcionados en un equipo comercial, por ejemplo, para el uso en investigación farmacéutica que involucra el receptor de ADP plaquetario. Por ejemplo, un compuesto de la presente invención podría ser utilizado como una referencia en un ensayo para comparar su actividad conocida a un compuesto con una actividad desconocida. Esto podría asegurar el experimento de que el ensayo estuviera siendo realizado adecuadamente y proporcionar una base para la comparación, especialmente si el compuesto de prueba era un derivado del compuesto de referencia. Cuando se desarrollan nuevos ensayos o protocolos, los compuestos de acuerdo a la presente invención podrían ser utilizados para probar su efectividad. Los compuestos de la presente invención pueden ser también utilizados en ensayos de diagnóstico que involucran receptor de ADP plaquetario. Por ejemplo, la presencia de P2Y? en una muestra conocida podría ser determinada por la adición del compuesto radiomarcado relevante a la muestra, y midiendo el grado de enlace al receptor de P2Y?. La presente invención también abarca un artículo de fabricación. Como se utiliza en la presente, el artículo de fabricación está destinado a incluir, pero no está limitado a, equipos y envases. El artículo de fabricación de la presente invención comprende: (a) un primer recipiente; (b) una composición farmacéutica localizada dentro del primer recipiente, en donde la composición comprende: un primer agente terapéutico, que comprende: un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (c) un inserto de paquete que establece que la composición farmacéutica puede ser utilizada para el tratamiento de un trastorno tromboembólico (como se definió previamente) . En otra modalidad más, el inserto de paquete establece que la composición farmacéutica puede ser utilizada en combinación (como se define previamente) con un segundo agente terapéutico para tratar un trastorno tromboembólico. El artículo de fabricación puede comprender además: (d) un segundo recipiente, en donde los componentes (a) y (b) están localizados dentro del segundo recipiente, y el componente (c) está localizado dentro o fuera del segundo recipiente. Localizado dentro del primero y segundo recipientes significa que el recipiente respectivo mantiene el artículo dentro de sus límites. El primer recipiente es un receptáculo utilizado para mantener una composición farmacéutica. Este recipiente puede ser para la fabricación, almacenamiento, embarque y/o venta individual o a granel. El primer recipiente está destinado a cubrir una botella, recipiente, frasco, matraz, jeringa, tubo (por ejemplo, para una preparación en crema), o cualquier otro recipiente utilizado para fabricar, mantener, almacenar o distribuir un producto farmacéutico. El segundo recipiente es uno utilizado para mantener el primer recipiente y, opcionalmente, el inserto del paquete. Los ejemplos del segundo recipiente incluyen, pero no están limitados a, cajas (por ejemplo, de cartón o de plástico), canastillas, bolsas (por ejemplo, bolsas de papel o de plástico), y sacos. El inserto de paquete puede ser físicamente acopado a la parte externa del primer recipiente por medio de cinta, pegamento, grapa u otro método de acoplamiento, o puede quedar dentro del segundo recipiente sin ningún medio físico de acoplamiento al primer recipiente. Alternativamente, el inserto de paquete está localizado sobre la parte exterior del segundo recipiente. Cuando está localizado sobre la parte exterior del segundo recipiente, es preferible que el inserto de paquete sea físicamente acoplado por medio de cinta, pegamento, grapa u otro método de acoplamiento. Alternativamente, éste puede estar adyacente a o tocando la parte exterior del segundo recipiente, sin estar físicamente acoplado. El inserto de paquete es una etiqueta, marcador, etc. que indica la información relacionada a la composición farmacéutica localizada dentro del primer recipiente. La información indicada usualmente será determinada por la agencia reguladora que gobierne el área en la cual va a ser vendido el artículo de fabricación (por ejemplo, la Administración de Alimentos y fármacos de los Estados Unidos) . Preferentemente, el inserto de paquete establece específicamente las indicaciones para las cuales ha sido aprobada la composición farmacéutica. El inserto de paquete puede ser elaborado mediante cualquier material sobre el cual una persona pueda leer información contenida en éste o sobre éste. Preferentemente, el inserto de paquete es un material imprimible (por ejemplo, papel, plástico, cartón, papel aluminio, papel reforzado con adhesivo o plástico, etc.) sobre el cual ha sido formada la información deseada (por ejemplo, impresa o aplicada) . DOSIS Y FORMULACIÓN Los compuestos de esta invención pueden ser administrados en formas de dosis oral tales como tabletas, cápsulas (cada una de las cuales incluye formulaciones de liberación sostenida o liberación sincronizada), pildoras, polvos, granulos, elíxires, tinturas, suspensiones, jarabes, y emulsiones. Éstos pueden ser también administrados en forma intravenosa (bolo o infusión) , intraperitoneal, subcutánea o intramuscular, utilizando todas las formas de uso bien conocidas por aquellos de experiencia ordinaria en la técnica farmacéutica. Éstos pueden ser administrados Solos, pero en general serán administrados con un portador farmacéutico seleccionado con base en la ruta elegida de administración y en la práctica farmacéutica estándar.
El régimen de dosificación para los compuestos de la presente invención, por supuesto, variarán dependiendo de factores conocidos, tales como las características farmacodinámicas del agente particular y su modo y ruta de administración; la especie, la edad, el sexo, la salud, la condición médica y el peso del paciente; la naturaleza y el grado de los síntomas, el tipo de tratamiento concurrente; la frecuencia del tratamiento; la ruta de administración, la función renal y hepática del paciente, y el efecto deseado. Un médico o veterinario puede determinar y prescribir la cantidad efectiva del fármaco requerido para prevenir, contar o detener el progreso del trastorno tromboembólico. A manera de guía general, la dosis oral diaria de cada ingrediente activo, cuando se utiliza para los efectos indicados, estará en el intervalo entre 0.001 a 1000 mg/kg de peso corporal, preferentemente entre aproximadamente 0.01 a 100 mg/kg de peso corporal por día, y lo más preferentemente entre aproximadamente 1.0 a 20 mg/kg/día. Intravenosamente, las dosis más preferidas estarán en el intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 mg/kg/minuto durante una infusión a velocidad constante. Los compuestos de esta invención pueden ser administrados en una dosis diaria simple, o la dosis diaria total puede ser administrada en dosis divididas de dos, tres, o cuatro veces al día. Los compuestos de esta invención pueden ser administrados en forma intranasal vía el uso tópico de vehículos intranasales adecuados, o vía las rutas transdérmicas, utilizando parches de piel transdérmicos. Cuando se administran en la forma de un sistema de distribución transdérmica, la administración de la dosis, por supuesto, será continua en vez de intermitente a todo lo largo del régimen de dosificación. Los compuestos son típicamente administrados en mezcla con diluyentes, excipientes o portadores farmacéuticamente adecuados (colectivamente denominados en la presente como portadores farmacéuticos) adecuadamente seleccionados con respecto a la forma pretendida de administración, es decir, tabletas orales, cápsulas elíxires, jarabes y similares, y consistente con las prácticas farmacéuticas convencionales. Por ejemplo, para la administración oral en la forma de una tableta o cápsula, el componente farmacológico activo puede ser combinado con un portador oral inerte, no tóxico, farmacéuticamente aceptable tal como lactosa, almidón sucrosa, glucosa, metilcelulosa, estearato de magnesio, fosfato dicálcico, sulfato de calcio, manitol, sorbitol y similares; para la administración oral en forma líquida, los componentes farmacéuticos orales pueden ser combinados con cualquier portador inerte farmacéuticamente aceptable no tóxico, oral, tal como etanol, glicerol, agua y similares. Además, cuando se desee o sea necesario, pueden ser incorporados en la mezcla aglutinantes, lubricantes, agentes desintegradores y agentes colorantes adecuados. Los aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o beta-lactosa, endulzantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como acacia, tragacanto o alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras y similares. Los lubricantes utilizados en estas formas de dosis incluyen oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares. Los desintegradores incluye, sin limitación, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma de xantano, y similares.
Los compuestos de la presente invención pueden ser también ser administrados en la forma de sistemas de distribución de liposomas, tales como vesículas unilamilares pequeñas, vesículas unilamilares grandes, y vesículas multilamilares . Los liposomas pueden ser formados a partir de una variedad de fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina, o fosfatidilcolinas. Los compuestos de la presente invención pueden también ser acoplados con polímeros solubles como portadores farmacéuticos dirigibles. Tales polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamida-fenol, polihidroxietilaspartamidofenol, u óxido de polietileno-polilisina sustituido con residuos de palmitoilo. Además, los compuestos de la presente invención pueden ser acoplados a una clase de polímeros biodegradables útiles en el logro de la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, ácido poliláctico, ácido poliglicólico, copolímeros de ácido poliláctico y poliglicólico, poliepsilón-caprolactona, ácido polihidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacilatos, y copolímeros reticulados o en bloque anfipáticos de hidrogeles. Las formas de dosis (composiciones farmacéuticas) adecuadas para la administración pueden contener de aproximadamente 1 miligramo a aproximadamente 100 miligramos del ingrediente activo por unidad de dosis. En estas composiciones farmacéuticas, el ingrediente activo ordinariamente estará presente en una cantidad de aproximadamente 0.1-95% en peso, con base en el peso total de la composición. Las cápsulas de gelatina pueden contener el ingrediente activo y portadores en polvo tales como lactosa, almidón, derivados de celulosa, estearato de magnesio, ácido esteárico, y similares. Los diluyentes similares pueden ser utilizados para elaborar tabletas comprimidas. Las tabletas y las cápsulas pueden ser fabricadas como productos de liberación sostenida para proporcionar la liberación continua de un medicamento en un periodo de horas. Las tabletas comprimidas pueden ser recubiertas con azúcar o recubiertas con película para enmascarar cualquier sabor no placentero y proteger la tableta de la atmósfera, o recubiertas con capa entérica para la desintegración selectiva en el tracto gastrointestinal. Las formas de dosis líquidas para la administración oral pueden contener coloración y saborizante para incrementar la aceptación del paciente. En general, el agua, un aceite adecuado, solución salina, dextrosa aguosa (glucosa) , y soluciones de azúcar relacionadas y glicoles tales como propilenglicol o polietilenglicoles, son portadores adecuados para las soluciones parenterales. Las soluciones para la administración parenteral contienen preferentemente una sal soluble en agua del ingrediente activo, agentes estabilizadores adecuados, y si es necesario, sustancias amortiguadoras. Los agentes antioxidantes tales como bisulfito de sodio, sulfito de sodio o ácido ascórbico, ya sea solos o combinados, son agentes estabilizadores adecuados. También son utilizados el ácido cítrico y sus sales y EDTA sódico. Además, las soluciones parenterales pueden contener conservadores tales como cloruro de benzalconio, metil- o propil-parabeno y clorobutanol. Los portadores farmacéuticos adecuados son descritos en Remington ' s Pharma ceutical , Mack Publishing Company, un texto de referencia estándar en este campo. Donde los compuestos de esta invención son combinados con otros agentes anticoagulantes, por ejemplo, una dosis diaria puede ser de aproximadamente 0.1 a 100 miligramos del compuesto de la presente invención y aproximadamente 0.1 a 7.5 miligramos del segundo anticoagulante, por kilogramo de peso corporal del paciente. Para una forma de dosis en tabletas, los compuestos de esta invención pueden estar presentes en general en una cantidad de aproximadamente 5 a 100 miligramos por unidad de dosis, y el segundo anticoagulante en una cantidad de aproximadamente 1 a 50 miligramos por unidad de dosis. Donde los compuestos de la presente invención son administrados en combinación con un agente anti-plaquetario, a manera de guía general, típicamente una dosis diaria puede ser de aproximadamente 0.01 a 25 miligramos del compuesto de la presente invención y aproximadamente 50 a 150 miligramos del agente anti-plaquetario, preferentemente aproximadamente 0.1 a 1 miligramos del compuesto de la presente invención y aproximadamente 1 a 3 miligramos de los agentes anti-plaquetarios, por kilogramo de peso corporal del paciente. Donde los compuestos de la presente invención son administrados en combinación con el agente trombolítico, típicamente una dosis diaria puede ser de aproximadamente 0.1 a 1 miligramo del compuesto de la presente invención, por kilogramo de peso corporal del paciente y, en el caso de los agentes trombolíticos, la dosis usual del agente trombolítico cuando se administra solo, puede ser reducida por aproximadamente 50 a 80% cuando se administra con un compuesto de la presente invención. Donde dos o más de los segundos agentes terapéuticos anteriormente mencionados son administrados con el compuesto de la presente invención, en general la cantidad de cada componente en una dosis diaria típica y una forma de dosis típica puede ser reducida con relación a la dosis usual del agente cuando se administra solo, en vista del efecto aditivo o sinérgico de los agentes terapéuticos cuando se administran en combinación. Particularmente, cuando se proporcionan como una dosis unitaria simple, existe el potencial para una interacción química entre los ingredientes activos combinados. Por esta razón, cuando el compuesto de la presente invención y un segundo agente terapéutico son combinados en una dosis unitaria simple éstos son formulados tal que aunque los ingredientes activos sean combinados en una dosis unitaria simple, el contacto físico entre los ingredientes activos es reducida al mínimo (es decir, reducido) . Por ejemplo, un ingrediente activo puede ser recubierto con capa entérica. Por recubrimiento entérico de uno de los ingredientes activos, es posible no solamente reducir al mínimo el contacto entre los ingredientes activos combinados, sino también, es posible controlar la liberación dé uno de estos componentes en el tracto gastrointestinal, tal que uno de estos componentes no es liberado en el estómago, sino más bien es liberado en los intestinos. Uno de los ingredientes activos puede ser también recubierto con un material que efectúa una liberación sostenida a todo lo largo del tracto gastrointestinal, y también sirve para reducir al mínimo el contacto físico entre los ingredientes activos combinados. Además, el componente de liberación sostenida puede ser adicionalmente recubierto con capa entérica tal que la liberación de este componente ocurre únicamente en el intestino. Otro procedimiento más involucraría la formulación de un producto de combinación en el cual el componente es recubierto con una liberación sostenida y/o entérica, y el otro componente es también recubierto con un polímero tal como un grado de viscosidad baja de la hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) u otros materiales apropiados como son conocidos en la técnica, con el fin de separar adicionalmente los componentes activos. El recubrimiento polimérico sirve para formar una barrera adicional a la interacción con el otro componente. Éstas como otras formas de minimizar el contacto entre los componentes de los productos de combinación de la presente invención, ya sea que se administren en una forma de dosis simple o se administren en formas separadas, pero al mismo tiempo de la misma manera, será fácilmente aparente para aquellos expertos en la técnica, una vez armados con la presente descripción. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Compuesto de Fórmula (I) : o un estereoisómero, tautómero, sal, solvato o profármaco del mismo, farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque: el anillo A es arilo C6-?o sustituido con 0-5 R1, o un heterociclo de 5 a 10 elementos que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados N, NR11, O y S(0)p, en donde el heterociclo es sustituido con 0-5 R1; el anillo B es un arilo C6-?o sustituido con 0-4 R7, o un heteroarilo de 5 a 10 elementos que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátoos en el anillo, seleccionados de N, NR11, N—»0, S(0)p, y O, en donde el heteroarilo es sustituido con 0-4 R7; el anillo D es sustituido con 0-5 R 6a se selecciona de; en donde Di es un carbociclo de 5 a 7 elementos o un heterociclo de 5-6 elementos que comprende: átomos de carbono y 0-3 heteroátomos en el anillo, seleccionados de N, NR11, 0 y S(0)p, y 0-2 grupos carbonilo, y 0-3 enlaces dobles; W es NR18, 0, S, -NHC0CH=CH-, -NHC02CH2-, NHCON(Me)-, -NHC0CH2NH-, -NHCOCH (Me) -, NHC0CH2C0NH-, -NHCH2-, -NHCH2CH2CH2-, -NHS02-, -NHS02NH-, -NHS02CH2-, -NHS02CH=CH-, - NHCONHNHCO-, -CH2CONH-, R1 es independientemente en cada caso, =0, F, Cl, Br, I, CF3, -CF2CF3, 0CF3, -OCF2CF2H, -OCF2CF3, SiMe3, -(CRfRf)r0Rc, SRC, CN, N02, - (CRfRf ) rNR12R13, - (CRfRf ) rC (0) Rc, -(CRfRf)rC02Rc, -(CRfRf)rC(0)NR12R13, -C (O) NR14 (CRfRf ) rN12R13, (CRfRf ) r0C (O) NR12R13, - (CRfRf ) rNR14C (O) NR12R13, - (CRfRf ) rNR1 C (O) Rd, -(CRfRf)rNR14C(0)ORh, -NR14 (CRfRf ) nC (O) Rd, NR14C? (CRfRf ) n0Rc, (CH2)rCR13(=NORc) , -(CH2)r_C(NH2) (=N0RC) , -S (O) PNR12R13, (CRfRf)rNR14S (0)pNR12R13, -NR14S02CF3, -NR14 S ( O ) pRd, -S (0)2CF3, -S (0)Rd, -OP (O) (OEt ) 2, -O (CH2) 20P (O) (OEt ) 2, N (alquilo C?-4) 3 + C~, 4, , 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxoborolanilo, alquilo C?-s sustituido con Ra 0-2, alquenilo C2~8 sustituido con 0-2 Ra, alquilinilo C2-8 sustituido con 0-2 Ra (CRfRf ) 3-carbociclo C3-13 sustituido con 0-5 Rb , o (CRfRf ) r-het erociclo de 5 a 10 elementos que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR11, O y S (0)p, en donde el heterociclo es sustituido con 0-5 R ; alternativamente, dos de R1 en dos átomos de carbono adyacente, se combinan con los átomos de carbono a los cuales están unidos, para formar un carbociclo o heterociclo de 5 a 10 elementos que comprende: átomos de carbono y 0-3 heteroátomos adicionales, seleccionados de N, NR11, O, y S(0)p, y 0-2 grupos carbonilo, en donde el carbociclo o heterociclo es sustituido con 0-4 Rb; R6a es independientemente en cada ca^o, =0, F, Cl, Br, I, -(CR^r-OR0, SRC, CN, N02, CF3, 0CF3, -CF2CF3, -OCF2CF2H, -OCF2CF3, -(CRfRf)r-NR12R13, -C(0)Rc, - (CRfRf) t-C (0) ORc, -(CRfRf)r-C(0)NR12R13, - (CRfRf)r-NR14C(0)Rd, -S (O) PNR12R13, S(0)Rd, -S(0)2Rd, Si (Me) 3, Si (alquilo C?-4)3, haloalquilo C?-4, haloalquiloxi C?-4, alquiloxi C?- , alquiltio C?-4, alquilo C?-C4-C(0)-, alquilo C?-4-0-C(0), alquilo C-4-C(0)NH, alquilo C?~8 sustituido con 0-1 Ra, alquenilo C2-8 sustituido con Ra 0-1, alquinilo C2~s sustituido con 0-1 Ra, (CRfRf) r-carbociclo C3-?o sustituido con 0-2 Rd, o (CRfRf) r-heterociclo de 5 a 10 elementos que comprende: átomos de carbono y 1^4 heteroátomos seleccionados de N, NR11, O y S(0)p, en donde el heterociclo es sustituido con 0-2 Re; alternativamente, cuando dos grupos R6a son unidos al mismo átomo de carbono o átomo de silicio, junto con el átomo de carbono o átomo de silicio al cual están unidos, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 7 elementos que comprende: átomos de carbono y 0-3 heteroátomos seleccionados de N, NR11, O, Si y S(0)p, 0-1 carbonilo y 0-3 anillos de doble enlace, en donde el anillo de carbocíclico o heterocíclico es sustituido con 0-3 Rb; alternativamente, cuando dos grupos R6a son unidos a átomos adyacentes, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, forman un anillo Carbocíclico o heterocíclico de 3 a 7 elementos que comprende: átomos de carbono y 0-2 heteroátomos seleccionados de N, NR11, O, Si y S(0)p, 0-1 carbonilo y 0-3 anillos de doble enlace, en donde el anillo de carbocíclico o heterocíclico es sustituido con 0-3 Rb; R7 es independientemente en cada caso, O, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, ORc, SRC, CN, N02, -NR12R13, -C (O) Rc, -C(0)ORc, -C(0)NR12R13, -NR14C(0)Rd, -S (O) pNR12R13, -S(Q)Rd, -S(0)2Rd, alquilo C?_8 sustituido con 0-2 Ra, alquenilo C2-8 sustituido con 0-2 Ra, alquinilo C2-8 sustituido con 0-2 Ra, - (CRfRf)r) -carbociclo C3-10 sustituido con 0-3 Rb o (CRfRf)r-heterociclo de 5 a 10 elementos: que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR7b, O y S(0)p, en donde el heterociclo es sustituido con 0-3 Rb; alternativamente, dos R7 en dos átomos de carbono adyacente forman un anillo carbociclo o heterociclo de 5 a 7 elementos que comprende: átomos de carbono y 0-3 heteroátomos en el anillo seleccionados de O, N, NR7b, y S(0)p, en donde el anillo carbociclo o heterociclo es sustituido con 0-2 R7c; R7b es alquilo V-4, -C (O) (alquilo C?-4) , C (O) fenilo, -C (O) bencilo o bencilo; R7c es independientemente en cada caso, H, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, ORc, SRC, CN, N02, -NR12R13, -C(0)Rc, -C(0)ORc, -C(0)NR12R13, -NR1C(0)Rd, -S (O) pNR12R13, -S(0)R , -S(0)2Rd, alquilo C?_ , fenilo sustituido con 0-3 Rb, o bencilo sustituido con 0-3 Rb; R11 es independientemente en cada caso, H, alcoxi C?- , alquilo C?-6 sustituido con 1^5 flúor, (CRfRf)rC(0)NR12R13, alquilo C?-8 sustituido con 0-2 Ra, alquenilo C2-4 sustituido con 0-1 Ra, alquinilo C2- sustituido con 0-1 Ra, -C(O) (alquilo C?-6) , -C (O) (CH2) n (cicloalquilo C3-6) , -C(O) (CH2)n(arilo C6-?0) , -C (O) (CH2) n (heteroarilo de 5 a 10 elementos), -C (O) O (alquilo C?-8) , -C (O) O (CH2) n (cicloalquilo C3-6) . -C(0)0(CH2)n(arilo C6-?o) . -C (O) O (CH2) n (heteroarilo de 5 a 10 elementos, -C (O) O (CH2) 2- (alquilo C?-4) , -C (O) NH (alquilo Ci-ß) . -C(0)NH(CH2)n(cicloalquilo C3-6) , C (O) NH (CH2) n (arilo C6-?o) . C (O)NH (CH2)n(heteroarilo de 5 a 10 elementos), S(0)2(alquilo C?-8) , -S (O) 2 (CH2) n (cicloalquilo C3-6) , S(0)2(CH2)n(arilo C6-?o) . -S (O) 2 (CH2) n (heteroarílo de 5 a 10 elementos), (CRfRf) r-carbociclo C3-10 o (CRfRf) ¿-heterociclo de 5 a 10 elementos; en donde el alquilo, cicloalquilo, arilo y carbociclo, son sustituido con 0-2 Rb, y el heteroarilo y heterociclo son sustituidos con 0-2 Rb y comprenden: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NRf, O, y S(0)p; R12 es independientemente en cada caso, H, alquilo C?-6 sustituido con flúor 1-5, (CRfRf) rC (O) NRfRf, alquilo C -6, -C(O) (alquilo C?-6) , -C (O) (CH2) n (arilo C6-10) , C (O) (CH2)n(heteroarilo de 5 a 10 elementos), -C (O) O (alquilo C?-4), -C(0)OCH2(arilo C6-?o) . - (CH2) nC (O) OCH2 (heteroarilo de 5 a 10 elementos), - (CH2) nOC (O) (alquilo C?-4) , - (CH2) nOC (O) (arilo Ce-io) . -(CH2)nOC(0) (heteroarilo de 5 a 10 elementos), (CH2)nC(0)0(alquilo C?-4) , - (CH2) nC (O) O (arilo C6-10) . (CH2)nC (0)0 (heteroarilo de 5 a 10 elementos), (CH2)nC(0)NH(alquilo C?-6) , - (CH2) nC (O) NH (arilo C6-?o) . (CH2)nC(0)NH(heteroarilo de 5 a 10 elementos), (CH2)tOC(0)NH(alquilo C-6) , - (CH2) r0C (O) NH (arilo C6-?o) . (CH2)tOC (O)NH (heteroarilo de 5 a 10 elementos, S (0) 2 (alquilo C?-6) , -S (0)2(CH2)n(arilo C6-?0) , -S (O) 2 (CH2) n (heteroarilo de 5 a 10 elementos). (CRfRf) n- (arilo C6-10) o (CRfRf) ?-heteroarilo de 5 a 10 elementos; en donde el alquilo y arilo son sustituidos con 0-2 Rg; y el heteroarilo es sustituido con 0-2 R9 y comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR11, O y S (0)p; R13 es independientemente en cada caso, H, alquilo C?-6, o (CH2)n-fenilo; alternativamente, R12 y R13, cuando se unen al mismo nitrógeno, se combinan para formar un anillo heterocíclico de 5 a 10 elementos que comprende: átomos de carbono y 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados de N, NR11, O, y S(0)p; R14 es independientemente en cada Caso H, alquilo C?~6, sustituido con 0-2 R14a, alquenilo C2-6 sustituido con 0- 2 R14a, alquinilo C2-6 sustituido con 0-2 R14a, -(CH2)r-carbociclo C3~?0 sustituido con 0-3 Rg, o - (CH2) r-heterociclo de 5 a 10 elementos que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR11, O y S(0)p, en donde el heterociclo es sustituido con 0-3 Rg; R1 a es independientemente en cada caso, H, alquilo C?-4 ORf, Cl, F, Br, I, =0, CF3, CN, N02, NR12R13, -C(0)Rf, -C(0)0Rf, -C(0)NR12R13, o -S(0)pRf; R16 es independientemente en cada caso, H, F, alquilo C?-6 sustituido con 0-2 Ra, alquenilo C2-6 sustituido con 0-2 Ra, alquinilo C2-6 sustituido con 0-2 Ra, o -(CH2)r-fenilo sustituido con 0-2 Rb; R17 es independientemente en cada caso, H, OH, alquilo C?~6 o - (CH2) n-fenilo; alternativamente, R16 y R17 en el mismo átomo de carbono, se combinan para formar un anillo heterocíclico o carbocíclico de 3 a 7 elementos que comprende: átomos de carbono y 0-2 heteroátomos seleccionados de N, NR11, O y S(0)p, 0-1 carbonilo y 0-3 enlaces dobles, en donde el anillo carbocíclico o heterocíclico es sustituido con 0-2 Rb; alternativamente, dos grupos R16 en los átomos adyacentes, se combinan para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 7 elementos que comprende: átomos de carbono y 0-2 heteroátomos seleccionados de N, NR11, O y S(0)p, 0-1 carbonilo y 0-3 enlaces dobles, en donde el anillo carbocíclico o heterocíclico es sustituido con 0-2 Rb; R18 es H, alquilo C?-6 sustituido con 0-2 Ra, alquenilo C2-6 sustituido con 0-2 Ra, alquinilo C2-6 sustituido con 0-2 Ra, -C(0)Rc, -C(0)0Rc, -C (0) NR12R13, -S(0)2Rh, -S (0) 2NR12R13, - (CH2) r-carbociclo C3-10 sustituido con 0-3 Rb, o - (CH2) r-heterociclo de 5 a 10 elementos que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S(0)p, y sustituido con 0-3 Rb; Ra es independientemente en cada caso, H, =0, F, OCF3, CF3, - (CRfRf)r0Rc, - (CRfRf) rSRc, CN, - (CRfRf) rNR12R13, -(CRfRf)rC(0)Rc, - (CRfRf)rC(0)ORc, - (CRfRf) rC (0) NR12R13, (CRfRf)rNR1C(0)Rd, - (CRfRf) rS (0) PNR12R13, - (CRfRf) rS (0) Rd, (CRfRf) rS (O) 2Rd, alquilo C_-j sustituido con 1-5 flúor, -(CH2)r-carbociclo C3-10 sustituido con 0-3 Re, o - (CH2) 3-heterociclo de 5 a 10 elementos, que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NRf, 0, y S(0)p, en donde el heterociclo es sustituido con 0-3 Re; Rb es independientemente en cada caso, H, =0, F, Cl, Br, I, -(CH2)r-0Rc, SRC, CN, N02, CF3, 0CF3, - (CRfRf) rNR12R13, -C(0)Rc, - (CH2)r-C(0)0Rc, - (CH2)rC(0)NR12R13, -NR14C (0) Rd, S(0)PNR1R13, -S(0)Rd, -S(0)2Rd, haloalquilo C?-4, haloalquiloxi C?-4, alquiloxi C?- , alquiltio C?~ , alquilo C?~4-C(0)-, alquilo C?- -0-C (0) -, alquilo C?-4-C(0)NH, alquilo C?-8 sustituido con 0-2 Ra, alquenilo C2-8 sustituido con 0-2 Ra, alquinilo C2-8 sustituido con 0-2 Ra, - (CH2) r-Carbociclo C3-?0 sustituido con 0-3 Re, o (CH2) r-heterociclo de 5 a 10 elementos que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NRf, 0, y S(0)p, en donde el heterociclo es sustituido con 0-3 Re; Rc es independientemente en ca a caso, H, 0P(0(0Et)2, alquilo C?-8 sustituido con 0-3 Re, alquenilo C2-8 sustituido con 0-3 Re, alquinilo C2-8 sustituido con 0-3 Re, -(CRfRf)r-cicloalquilo C3-8 sustituido con 0-3 Re, -(CRfRf)r-arilo C6-?o sustituido con 0-3 Re, o (CRfRf) r-heterociclo de 5 a 10 elementos que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NRf, O y S(0)p, en donde el heterociclo es sustituido con 0-3 Re; Rd es independientemente en cada caso, CF3, OH, alcoxi C?-4, alquilo C?-6, - (CH2) r-carbociclo C3~?0 sustituido con 0-3 Re, o - (CH2) r-heterociclo de 5 a 10 elementos que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NRf, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es sustituido con 0-3 Re; Re es independientemente en cada caso, H, =0, (CH2)r-ORf, F, Cl, Br, I, CN, N02, - (CH2) r-NR12R13, -C(0)Rf -(CH2)r-C(0)ORf, -NR14C(0)Rf - (CH2) r (O) NR12R13, -S02NR12R13, NR1 S02NR12R13, -NR14S02-alquilo C1-4, -NR14S02CF3, -NR14S02-fenilo, -S(0)2CF3, -S(0)p-0Rh, -(CF2)rCF3, Si(Me)3, Si(Me)2(t-Bu) , Si (alquilo C?-4)3, alquilo C?-8 sustituido con 0-2 Rg, alquenilo C2-8 sustituido con 0-2 Rg, alquinilo C2-8 sustituido con 0-2 Rg, - (CH2) r-cicloalquilo C3-8 sustituido con 0-2 R9, -(CH2)r-arilo C6-?o sustituido con 0-2 Rg o - (CH2) r-heterociclo de 5 a 10 elementos que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NRf, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es sustituido con 0-2 R9; alternativamente, dos grupos Re, junto con los átomos a los cuales están unidos, forman un anillo heterociclilo o carbocíclico de 5 a 7 elementos que comprende: átomos de carbono y 0-2 heteroátomos seleccionados de N, NRf, O y S(0)p, carbonilo 0-1 y 0-3 enlaces dobles, en donde el anillo carbocíclico o heterocíclico, es sustituido con 0-3 Rg; Rf es independientemente en cada caso, H, F, alquilo C?~6 o - (CH2) n_fenilo; R9 es independientemente en cada caso, H, =0, ORf, F, Cl, Br, I, CN, N02, -NRfRf, -C(0)Rf, -C(0)ORf -NRfC(0)Rf, -C(0)NRfRf, -S02NRfRf -NRfS02NRfRf -NRfS02-alquilo C?-4, -NRfS02CF3, -NRfS02-fenílo, -S(0)2CF3, -S (0) p-alquilo Cx-4, -S (O) p-fenilo, - (CF2)rCF3, alquilo C?-6, alquenilo C2~6 o alquinilo C2~6; Rh es independientemente en cada caso, alquilo Cl-6 sustituido con 0-2 Rg, - (CH2) n-fenilo sustituido con 0-2 R9, o (CH2) n-heterociclo de 5 a 10 elementos que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NRf, O y S(0)p, en donde el heterociclo es sustituido con 0-2 R9; R1 es independientemente en cada caos, H, alquilo C?-6Sustituido con 0-2 Rg, - (CH2) n~fenilo sustituido con 0-2 R9, o - (CH2) n~heterociclo de 5 a 10 elementos que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NRf, 0 y S(0)p, en donde el heterociclo es sustituido con 0-2 Rg; n en cada caso, se selecciona a partir de 0, 1, 2, 3 y 4; p en cada caso, se selecciona a partir de 0, 1 y 2; r en cada caso, se selecciona de 0, 1, 2, 3 y 4; s en cada caso, se selecciona de 0, 1, 2, y 3; y t en cada caso, se selecciona de 1, 2, 3 y 4; siempre que: (i) cuando W es -NHS02-, el anillo B es quinoxalinileno y el anillo D es 3,4-dihidro-1 (2H) quinolinilo, entonces el anillo A es distinto de fenilo o fenilo sustituido; o (ii) el compuesto es distinto de 2-(2,3-dihidro-7-metilciclopent[b]indol-4(lH)-il)-N,N-difenilbenzamida . 2. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: el anillo B es arilo C6-?0 sustituido con 0-4 R7, o un heteroarilo de 5 a 6 elementos que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos en el anillo seleccionados de N, NR11, S(0)p, y O, en donde el heteroarilo es sustituido con 0- 4 R7; W es NR18 , O , S , -NHC0CH=CH , NH-S02- , -NHS02CH2- , o -NHS02CH=CH ; y el anillo D es sustituido con 0-5 R,6a y se selecciona de: en donde Dx se selecciona de: ciclopentilo, ciciohexilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, fenilo, piridinilo, pirimidinilo, tiofenilo, pirrolilo, furanilo, tiazolilo, imidazolilo, y oxazolilo. 3. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es de Fórmula (II): o un estereoisómero, tautómero, sal, solvato, o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde: el anillo A es sustituido con 0-4 Rl y se selecciona de: el anillo B es sustituido con 0-3 R7 y se selecciona a partir de: el anillo D es sustituido con 0-5 R ,6a se selecciona a partir de: R1 es independientemente en cada caso, F, Cl, Br, I, CF3, -CF2CF3, 0CF3, -0CF2CF2H, -0CF2CF3, SiMe3, - (CRfRf ) r0Rc, SR^, CN, N02, -(CR )fJ-nR£J-)ENR ,1"2rR.l13J, - (CR frnRfL|) rC (O) R1-, - (CR >fLrR>fL \) rC02R , -(CRfRf)rC(0)NR12R13, -OP(O) (0Et)2, 4 , 4 , 5, 5-tetrametil-l , 3, 2-dioxoborolanilo, alquilo C?-8 sustituido con Ra 0-2, (CRfRf)u-carbociclo C3-6 sustituido con Rb 0-2, o (CRfRf) u-heterociclo de 5 a 6 elementos que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR11, O y S(0)p, en donde el heterociclo es sustituido con Rb 0-2; alternativamente, dos de R1 en dos átomos de carbono adyacente, se combinan con los átomos de carbono a los cuales están unidos, para formar un carbociclo o heterociclo de 5 a 7 elementos que comprende: átomos de carbono y 0-3 heteroátomos adicionales, seleccionados de N, NR11, O, y S(0)p, y 0-1 grupos carbonilo, en donde el carbociclo o heterociclo es sustituido con 0-2 Rb; R ,6a es independientemente en cada caso, F, Cl, Br, I, -(CRfRf)r-0Rc, SRC, CN, N02, CF3, 0CF3, -CF2CF3, -0CF2CF2H, -0CF2CF3, -NR12R13, -C(0)Rc, - (CRfRf) r-C (O) 0RC, Si (Me) 3, haloalquilo C?-4, haloalquiloxi C?-4, alquiloxi C?~ , alquiltio C?-4, alquilo C?-C -C(0)-, alquilo C?-4-0-C(0), alquilo C?~ -C(0)NH, alquilo C?-8 sustituido con Ra 0-2, alquenilo C2-8 sustituido con Ra 0-2, alquinilo C2-8sustituido con Ra 0-2, (CRfRf) r-carbociclo C3-10 sustituido con Re 0-2, o (CRfRf)r-heterociclo de 5 a 10 elementos que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR11, O y S(0)p, en donde el heterociclo es sustituido con Re 0-2; alternativamente, cuando dos grupos R6a son unidos al mismo átomo de carbono o átomo de silicio, junto con el átomo de carbono o átomo de silicio al cual están unidos, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 7 elementos que comprende: átomos de carbono y 0-3 heteroátomos seleccionados de N, NR11, O, Si y S(0)p, 0-1 carbonilo y 0-3 anillos de doble enlace, en donde el anillo de carbocíclico o heterocíclico es sustituido con 0-3 Rb; alternativamente, cuando dos grupos R6a son unidos a átomos adyacentes, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 7 elementos que comprende: átomos de carbono y 0-2 heteroátomos seleccionados de N, NR11, O, Si y S(0)p, 0-1 carbonilo y 0-3 anillos de doble enlace, en donde el anillo de carbocíclico o heterocíclico es sustituido con 0-3 Rb; R7 es independientemente en cada caso, H, =0, F, Cl, Br, I, 0CF3, CF3, 0RC, SRC, CN, N02, -NR12R13, -C(0)Rc, -C(0)0Rc, -C(0)NR12R13, -NR1C(0)Rd, -S (0) pNR12R13, -S(0)Rd, -S(0)2Rd, alquilo C?-8 sustituido con 0-2 Ra, - (CH2) u-carbociclo C3~?o sustituido con 0-3 Rb, o - (CH2) u-heterociclo de 5 a 10 elementos que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR7b, 0 y S(0)p, en donde el heterociclo es sustituido con 0-3 Rb; R7b es H, alquilo C1-4, -C (0) (alquilo C?~4) , C (O) fenilo, -C(0)bencilo o bencilo; R11 es independientemente en cada caso, H, alquilo C1-8 sustituido con 0-2 Ra, -C (O) (CH2) n (cicloalquilo C3-6) , -C(O) (CH2)nfenilo, -C (O) O (alquilo C?-8) , C(O) (CH2)n(cicloalquilo C3-6) , -C (0) 0 (CH2) nfenilo, C(0)0(CH2)2-4 (alquilo C?-4) , -C (O) NH (alquilo C?-6) , S(0)2(alquilo C?-6) , -S(0)2(CH2)nfenilo, (CRfRí) r-cicloalquilo C3-7, - (CRfRf)r-fenilo o (CRfRf) r-heterociclo de 5 a 6 elementos; en donde el alquilo, cicloalquilo, fenilo y arilo, son sustituido con 0-2 Rb, y el heteroarilo y heterociclo son sustituidos con 0-2 Rb y comprenden: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NRf, 0, y S(0)p; R12 es independientemente en cada caso, H, alquilo C?-6 -C(O) (alquilo d-6) , -C (O) (CH2) nfenilo, C(O) (CH2) n (heteroarilo de 5 a 6 elementos), -C (O) O (alquilo C1-4), -C(0)OCH2fenilo, - (CH2) nC (O) OCH2 (heteroarilo de 5 a 6 elementos), - (CH2) n0C (0) (alquilo C?~4) , - (CH2) n0C (0) fenilo, (CH2) nC (0) 0 (heteroarilo de 5 a 6 elementos), (CH2)nC(0)0(alquilo C?-4), - (CH2) nC (0) Ofenilo, (CH2) nC (0) 0 (heteroarilo de 5 a 6 elementos), (CH2)nC(0)NH(alquilo C?-6) , - (CH2) nC (0) NHfenilo, (CH2) nC (0) NH (heteroarilo de 5 a 6 elementos), (CH2)t0C(0)NH(alquilo C?-S) , - (CH2) t0C (0) NHfenilo, (CH2)tOC(0)NHfenilo, - (CH2) t0C (0) NH (heteroarilo de 5 a 6 elementos), -S (0) 2 (alquilo C?-6) , S (0) 2 (CH2) nfenilo, S (0) 2 (CH2)n (heteroarilo de 5 a 6 elementos), (CRfRf) n-fenilo, o (CRfRf) n-heteroarilo de 5 a 10 elementos; en donde el alquilo y arilo son sustituidos con 0-2 R9; y el heteroarilo es sustituido con 0-2 R9 y comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR11, 0 y S(0)p; R13 es independientemente en cada caso, H, alquilo C?-6, o (CH2)n-fenilo; alternativamente, R12 y R13, cuando se unen al mismo nitrógeno, se combinan para formar un anillo heterocíclico de 5 a 10 elementos que comprende: átomos de carbono y 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados de N, NR11, 0, y S(0)p; R14 es independientemente en cada caso H, alquilo C?~6, sustituido con 0-2 R14a, alquenilo C2-6 sustituido con 0- 2 R14a, alquinilo C2-6 sustituido con 0-2 R14a, -(CH2)U-cicloalquilo sustituido con 0-3 R9, o - (CH2) u-fenilo sustituido con 0-3 Rg, o - (CH2) u-heterociclo de 5 a 6 elementos que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR11, 0 y S(0)p, en donde el heterociclo es sustituido con 0-3 Rg; R1 a es independientemente en cada caso, H, alquilo C?-4, ORf, Cl, F, Br, I, =0, CF3, CN, N02, -C(0)Rf, -C(0)0Rf, -C(0)NR12R13, o -S(0)pRf; Ra es independientemente en cada caso, H, =0, F, 0CF3, CF3, 0RC, SRC, CN, NR12R13, C(0)Rc, C(0)0Rc, -C (0) NR12R13, -NR14C(0)Rd, -S(0)pNR12R13, -S(0)Rd, -S(0)2Rd, - (CH2) u-carbociclo C3-?o sustituido con 0-3 Re, o - (CH2) u-heterociclo de 5 a 10 elementos, que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NRf, 0, y S(0)p, en donde el heterociclo es sustituido con 0-3 Re; Rb es independientemente en cada caso, H, =0, F, Cl, Br, I, -(CH2)r-0Rc, SRC, CN, N02, CF3, OCF3, - (CH2) rNR12R13, -C(0)Rc, - (CH2)r-C(0)0Rc, - (CH2)rC(0)NR12R13, -NR14C(0)Rd, S(0)PNR12R13, -S(0)Rd, -S(0)2Rd, haloalquilo C?- , haloalquiloxi C?-4, alquiloxi C?-4, alquiltio C?-4, alquilo C?-4-C(0)-, alquilo C?-4-0-C (0) -, alquilo C?-4-C(0)NH, alquilo C?-6 sustituido con 0-2 Ra, alquenilo C2-4 sustituido con 0-2 Ra, alquinilo C2-4 sustituido con 0-2 Ra, - (CH2) u-carbociclo C3-?0 sustituido con 0-3 Re, o (CH2) u-heterociclo de 5 a 10 elementos que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NRf, 0, y S(0)p, en donde el heterociclo es sustituido con 0-3 Re; R es independientemente en c da caso, H, 0P(0(0Et)2, alquilo C?-8 sustituido con 0-3 Re, alquenilo C2~4 sustituido con 0-3 Re, alquinilo C2-4 sustituido con 0-3 Re, -(CH2) u-cicloalquilo C3-8 sustituido con 0-3 Re, - (CH2) u-arilo C6-?o sustituido con 0-3 Re, o (CH2) u-heterociclo de 5 a 10 elementos que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NRf, O y S(0)p, en donde el heterociclo es sustituido con 0-3 Re; Rd es independientemente en cada caso, CF3, OH, alcoxi C?-4, alquilo C?-6, - (CH2) u-carbociclo C3~?o sustituido con 0-3 Re, o - (CH2) u-heterociclo de 5 a 10 elementos que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NRf, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es sustituido con 0-3 Re; Re es independientemente en cada caso, H, =0, -(CH2)r-ORf, F, Cl, Br, I, CN, N02, - ( CH2 ) U-NR12R13 , -C(0)Rf - (CH2) r-C (0) 0Rf , -NR14C(0)Rf - ( CH2 ) r ( O ) NR12R13 , -S02NR12R13, -NR14S02NR12R13, -NR14S02-a lqui lo Cx-4, NR1 S02CF3, -NR14S02-fenilo, -S(0)2CF3, -S ( O ) p-alqui lo C1-4, -S (0) p-fenilo, - -(CF2)rCF3, alquilo C?-6 sustituido con 0-2 R9, alquenilo C2-4 sustituido con 0-2 Rg, alquinilo C2-4 sustituido con 0-2 R9, - (CH2) u-cicloalquilo C3-8 sustituido con 0-2 R9, - (CH2) u-arilo C6-?o sustituido con 0-2 Rg o - (CH2) u_heterociclo de 5 a 10 elementos que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR , O, y S(0)p, en donde el heterociclo es sustituido con 0-2 R9; Rf es independientemente en cada caso, H, o alquilo C?-4. R9 es independientemente en cada caso, H, =0, 0Rf, F, Cl, Br, I, CN, N02, -NRfRf, -C(0)Rf, -C(0)ORf -NRfC(0)Rf, -C(0)NRfRf, -S02NRfRf -NRfS02NRfRf -NRfS02-alquÍlo C?-4, -NRfS02CF3, -NRfS02-fenílo, -S(0)2CF3, -S (O) p-alquilo C?-4, -S (O) p-fenilo, -(CF2)rCF3, alquilo C?-6, alquenilo C2-4 o alquinilo C2-4; Rh es independientemente en cada caso, alquilo C?~6 sustituido con 0-2 Rg, - (CH2) n-fenilo sustituido con 0-2 R9, n en cada caso, se selecciona a partir de 0, 1 y 2; p en cada caso, se selecciona a partir de 0, 1 y 2; r en cada caso, se selecciona de 0, 1, 2, 3 y 4 ; s en cada caso, se selecciona de 0, 1, 2, y 3; t en cada caso, se selecciona de 1, y 2; y u en cada caso, se selecciona de 0, 1 y 2. 4. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es de Fórmula (II): el anil lo A es sustituido con 0-4 R1 se el anillo B es el anillo D se selecciona a partir de: en donde el anillo fenilo en cada una de las estructuras, es sustituido con 0-2 R6a; R1 es independientemente en cada caso, F, Cl, Br, I, CF3, -CF2CF3, OCF3, -0CF2CF2H, -0CF2CF3, SiMe3, -(CH2)r0Rc, SRC, CN, N02, -(CH2)rNR12R13, - (CH2) UC (0) Rc, - (CH2) rC02Rc, -(CH2)UC(0)NR12R13, -0P(0) (0Et)2, 4 , 4 , 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxoborolanilo, alquilo C?-8 sustituido con Ra 0-2, (CH2)U- carbociclo C3-6 sustituido con Rb 0-2, o (CH2) u-fenilo sustituido con 0-2 Rb, o - (CH2) u-heterociClo de 5 a 6 elementos que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR11, O y S(0)p, en donde el heterociclo es sustituido con Rb 0-2; alternativamente, dos de R1 en dos átomos de carbono adyacente, se combinan con los átomos de carbono a los cuales están unidos, para formar un carbociclo o heterociclo de 5 a 7 elementos que comprende: átomos de carbono y 0-3 heteroátomos adicionales, seleccionados de N, NR11, O, y S(0)p, y 0-1 grupos carbonilo, en donde el carbociclo o heterociclo es sustituido con 0-2 Rb; R6a es independientemente en cada caso, H, F, Cl, Br, I, CN,CN (Me) 2-CN, alquilo C?-8, alquenilo C2-8, OH, SMe, S(i-Pr), -C(Me)2OMe, -C(Me)20Et, -C(Me)2OPr, -CHMeO (CH2) 2OMe, -C(Me)20(CH2)2OMe, -C(Et)2OMe, -C(Et)2OEt, COPh, -CH=CHC02(t-Bu) , CF3, OCF3, alquiloxi C?-4, C02Me, -CH2C02Me, cicloalquilo C3- , Ph, Bn, 1-pirrolidinilo, 5-isoxazolilo, N-morfolinilo, 4-Bn-piperazinilo, 1-piperidinilo, l-Bn-piperidin-4-ilo, o Si (Me) 3; alternativamente, cuando dos grupos R6a son unidos al mismo átomo de carbono, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 7 elementos que comprende: átomos de carbono y 0-2 heteroátomos seleccionados de N, NR11, O, Si y S(0)p, 0-1 carbonilo y 0-3 anillos de doble enlace, en donde el anillo de carbocíclico o heterocíclico es sustituido con 0-2 R ; alternativamente, cuando dos grupos R6a son unidos a átomos adyacentes, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 7 elementos que comprende: átomos de carbono y 0-2 heteroátomos seleccionados de N, NR11, O, Si y S(0)p, 0-1 carbonilo y 0-3 anillos de doble enlace, en donde el anillo de carbocíclico o heterocíclico es sustituido con 0-2 Rb; R7, R7a, R7b y R7d, independientemente en cada caso, H, Me, Cl, Br, CN, OMe, SMe o NHMe; R8, R8a, R8b y R8e son independientemente en cada caso, H, Me, Cl o CN; R11 es independientemente en cada caso, alquilo C?-6, -CH2CH2OH, -CH2CH2OMe, -C (0) (alquilo C?-6) , -C (O) fenilo, -C (O) bencilo, -C (O) O (alquilo C?-6) , -C (O) Obencilo, -CH2C02H, -CH2C02 (alquilo C?-6) , -C (0) NH (alquilo Cl-6) , -C (O) NHbencilo, -S (0)2 (alquilo C?-6) , -S (O) 2fenilo, -S (O) 2bencilo, fenilo o bencilo; R12 es independientemente en cada caso, H, alquilo C?-6 -C(O) (alquilo C?-6) , -C (O) (CH2) nfenilo, C(O) (CH2) n (heteroarilo de 5 a 6 elementos), (CH2)nC(0)NH(alquílo C?-6) , - (CH2) nC (O) NHf enilo, (CH2) nC (O) NH (heteroarilo de 5 a 6 elementos) , (CH2)t0C(0)NH (alquilo C?-6) , -S (0) 2 (alquilo C?~6) , S (0) 2 (CH2) nfenilo, -S (0) (CH2) n (heteroarilo de 5 a 6 elementos, - (CH2) n-f enilo o - (CH2) n-heteroarilo de 5 a 6 elementos; y el heteroarilo comprende : átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR11, 0 y S(0)p; R13 es independientemente en cada caso, H, alquilo C?-6. o (CH2)n-fenilo; alternativamente, R12 y R13, cuando se unen al mismo nitrógeno, se combinan para formar un anillo heterocíclico de 5 a 10 elementos que comprende: átomos de carbono y 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados de N, NR11, 0, y S(0)p; Ra es independientemente en cada caso, H, =0, F, OCF3, CF3, 0RC, SRC, CN, NR12R13, C (0)Rc, C(0)ORc, -C(0)NR12R13, -NR14C(0) Rd, - S ( 0 ) PNR12R13 , -S (0) Rd, S (0)2Rd, - (CH2) u-cicloalquilo C3_6 sustituido con 0-2 Re, - (CH2) u-f enilo sustituido con 0-2 Re , o ~ (CH2)U-heterociclo de 5 a 6 elementos, que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NRf, 0, y S (0)P, en donde el heterociclo es Sustituido con 0-2 Re; Rb es independientemente en cada caso, H, F, Cl, Br, alquilo C?-4, OH, C02H, NH2, CF3, OCF3, alquiloxi C1-4, cicloalquilo C3-7, fenilo o bencilo; R es independientemente en cada caso, H, OP(0(OEt)2, alquilo C?-8 sustituido con 0-3 Re, alquenilo C2-4 sustituido con 0-3 Re, alquinilo C2-4 sustituido con 0-3 Re, -(CH2) u-cicloalquilo C3-8 sustituido con 0-3 Ré, - (CH2) u-arilo C6-?o sustituido con 0-3 Re, o (CH2) u-heterociclo de 5 a 10 elementos que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NRf, O y S(0)p, en donde el heterociclo es sustituido con 0-3 Re; Rd es independientemente en cada caso, CF3, OH, alcoxi C1-4, alquilo C?-6, - (CH2) u-carbociclo C3-?0 sustituido con 0-3 Re, o - (CH2) u-heterociclo de 5 a 10 elementos que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NRf, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es sustituido con 0-3 Re; Re es independientemente en cada caso, H, F, Cl, alquilo C-4, OH, C02H, NH2, CF3, 0CF3, o alquiloxi Cx-4; R es independientemente en cada caso, H F, Cl, alquilo C?~4, OH, C02H, NH2, CF3, OCF3 o alquiloxi C?~4; n en cada caso, se selecciona a partir de 0, 1 y 2 p en cada caso, se selecciona a partir de 0, 1 y 2 r en cada caso, se selecciona a partir 0,1, 2, 3 y 4; y u en cada caso, se selecciona a partir de 0, 1 y 2. 5. Compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque: el anillo B es illo D se selecciona de: en donde el anillo fenilo en cada una de las estructuras es sustituido con 0-1 R6a; R7, R7s y R7d son independientemente en cada caso, H, Me, Cl, Br, CN, OMe, SMe o NHMe; R8 y R8a son, independientemente en cada caso, H, Me, F, Cl o CN; R9 y R9a son, independientemente en cada caso, H, Me, F, Cl, o CN; R11 es, independientemente en cada caso, alquilo C?-6, Bn, CH2CH2OH, -CH2CH2OMe, -CO(i-Pr), C02Me, C02Et, C02Bn, -CH2C0H, -CH2C02Me, -CONH (i-Pr), o S020(i-Pr); Rb es independientemente en cada caso, H, F, Cl, alquilo C - , OH, C02H, NH2, CF3, OCF3 o alquiloxi C -4; y Re es independientemente en cada caso, H, F, Cl, alquilo C?-4, OH, C02H, NH2, CF3, OCF3 o alquiloxi C1-4. 6. Compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque: el anillo D se selecciona de: 7. Compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque: el anillo A es sustituido con 0-2 R1 y se selecciona de: tiazolilo, benzotizolilo y bencimidazolilo; el anillo el anillo D se selecciona a partir de: R1 es, independientemente en cada caso, Cl, Br, I, CF3, -CF2CF3, OCF3, -OCF2CF2H, -OCF2CF3, -(CH2)r-ORc, SRC, CN, N02, - (CH2) r-NR12R13, - ( CH2 ) U-C ( O ) Rc , (CH2) r-C02Rc, - (CH2) o-C (O) NR12R13, o alquilo C1-4 sustituido con 0-2 Ra; R12 es independientemente en cada caso, H, alquilo C1-4, fenilo o bencilo; R13 es independientemente en cada caso, H, alquilo C1-4, fenilo o bencilo; alternativamente, R12 y R13, cuando se unen al mismo nitrógeno, se combinan para formar un anillo heterocíclico de 5 a 6 elementos que comprende: átomos de carbono y 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados de N, NR11, 0 y S(0)p; Ra es, independientemente en cada caso, H, =0, F, 0CF3, CF3, ORc, SRC, CN, -NR12R13, -C(0)Rc, -C(0)0Rc, C(0 NR12R13, o -S(O) ,NR12R13; Rc es, independientemente en cada caso, H, alquilo C?-4, fenilo o bencilo. 8. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es de Fórmula (III): o un estereoisómero, tautómero, sal, solvato o profármaco del mismo, farmacéuticamente aceptable, en donde: el anillo A es 4-CF3-tiazol-2-ilo, 4-CF3-5-Me-tiazol-2-ilo, 4-Me-5-C02Me-tiazol-2-ilo, 4-CF3-5-C02Et-tiazol-2-ilo, 4-CF3-5-Ph-tiazol-2-ilo, 3- (t-Bu) -1, 2, -tiadiazol-5-ilo, benzotizol-2-ilo, 5-Cl-benzotizol-2Vio, 5-CF3-benzotizol-2-ilo, 6- (t-Bu) -benzimidazol-2-ilo, o 7-C02Et-benzimidazol-2-ilo; y el anillo D se selecciona de: 9. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto se selecciona de los ejemplos ejemplificados de la presente invención o un estereoisómero o sal o solvato del mismo, farmacéuticamente aceptable . 10. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende: un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-9. 11. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, para uso en terapia. 12. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de un trastorno tromboembólico . 13. Uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 12, en donde el trastorno tromboembólico se selecciona del grupo que consiste de, trastornos tromboembólicos cardiovasculares arteriales, trastornos tromboembólicos cardiovasculares venosos, y trastornos tromboembólicos en las cámaras del corazón o en la circulación periférica. 14. Uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 12, en donde en donde el trastorno tromboembólico se selecciona de angina inestable, un síndrome coronario agudo, fibrilación atrial, primera infección miocardial, infarto miocardial recurrente, muerte súbita isquémica, ataque isquémico temporal, apoplejía, aterosclerosis, enfermedad arterial oclusiva periférica, varias trombosis, trombosis de la vena profunda, tromboflebitis, embolismo arterial, trombosis de arteria coronaria, trombosis de arteria cerebral, embolismo cerebral, embolismo renal, embolismo pulmonar y trombosis que resultan de implantes médicos, dispositivos, o procedimientos en los cuales, la sangre es expuesta a una superficie artificial que promueve la trombosis.
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