JP2007501823A - ２−アミノ−５−ベンゾイルチアゾールなるｎｐｙアンタゴニスト - Google Patents

２−アミノ−５−ベンゾイルチアゾールなるｎｐｙアンタゴニスト Download PDF

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    • C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals

Abstract

Ｒ1〜Ｒ5、ａおよびｂが、請求項１に示された意味を有する、式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容され得るその塩およびエステルは、神経ペプチドＹレセプターリガンドとして、医薬組成物の形態で用いることができる。

Description

本発明は、神経ペプチドＹ（ＮＰＹ）レセプターリガンド、特に神経ペプチドＹ（ＮＰＹ）アンタゴニストとして役立つ、新規チアゾール誘導体に関するものである。
本発明は、特に、式Ｉ：
Figure 2007501823
［式中、Ｒ1は、アミノ、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ2は、水素またはアルキルであり；
Ｒ3は、水素、アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ4は、アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ5は、水素、アルキルまたはハロゲンであり；
ａは、０または１であり；
ｂは、０、１または２である］
で示される化合物、ならびに薬学的に許容され得るその塩およびエステルに関するものである。
〔背景技術〕
式Ｉの化合物、ならびに薬学的に許容され得るその塩およびエステルは、新規であり、価値ある薬理学的特性を有する。それらは、神経ペプチドリガンド、たとえば神経ペプチドレセプターアンタゴニストであり、特に、選択的な神経ペプチドＹのＹ５レセプターアンタゴニストである。
神経ペプチドＹは、中枢および末梢神経系に広く分布する、３６アミノ酸のペプチドである。このペプチドは、その様々なレセプターサブタイプを通じて、数多くの生理学的効果を仲介する。動物における研究は、神経ペプチドＹが、食物摂取の強力な刺激であることを示し、神経ペプチドＹのＹ５レセプターの活性化は、過食症、および熱発生の低下を招くことが立証されている。したがって、Ｙ５レセプターサブタイプで神経ペプチドＹに拮抗する化合物は、肥満症および過食症のような摂食障害の処置のための手段を表す。
最新の手段は、体重の減損または体重増加の防止を誘導するための医学的干渉を目標としている。これは、視床下部、すなわち食物摂取を制御していることが証明された、脳の重要な領域が仲介する食欲制御に干渉することによって達成される。ここで、神経ペプチドＹ（ＮＰＹ）は、食物摂取の最強の中心的メジエーターの一つであることが、いくつかの動物種で証明されている。ＮＰＹレベルの上昇は、めざましい食物摂取を招く。神経ペプチドＹ（ＮＰＹ）の様々なレセプターが、食欲制御および体重増加に役割を果たすことが記載されている。これらのレセプターへの干渉は、食欲、ひいては体重増加を低下させる可能性が高い。体重の低減および長期的維持は、関節炎、心血管疾患、糖尿病および腎不全のような、反対に関連する危険因子に対して有益な結果を有することもできる。
上記により、式Ｉの化合物は、関節炎、心血管疾患、糖尿病、腎不全、特に摂食障害および肥満症の予防または治療に用いることができる。
〔発明の開示〕
本発明の目的は、式Ｉの化合物、ならびにその前記の塩およびエステル自体、ならびに治療活性物質としてのその使用、該化合物の製造方法、中間体、該化合物ならびに薬学的に許容され得るその塩およびエステルを含有する医薬組成物、医薬、疾病の予防および／または治療、特に関節炎、心血管疾患、糖尿病、腎不全、ならびに特に過食症および特に肥満症のような摂食障害の治療または予防における、該化合物、エステルおよび塩の使用、ならびに関節炎、心血管疾患、糖尿病、腎不全、および特に摂食障害および肥満症の治療または予防のための医薬を製造するための、該化合物、塩およびエステルの使用である。
本明細書の記載では、単独でか、または組み合わされての用語「アルキル」は、１〜８個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基、好ましくは１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基、特に好ましくは１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基を意味する。直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ8アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、異性体のペンチル類、異性体のヘキシル類、異性体のヘプチル類、および異性体のオクチル類、好ましくはメチルおよびエチル、最も好ましくはメチルである。
単独でか、または組み合わされての用語「シクロアルキル」は、３〜８個の炭素原子、好ましくは３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル環を意味する。Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキルの例は、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、ジメチルシクロプロピル、シクロブチル、メチルシクロブチル、シクロペンチル、メチルシクロペンチル、シクロヘキシル、メチルシクロヘキシル、ジメチルシクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチル、好ましくはシクロプロピルである。
単独でか、または組み合わされての用語「アルコキシ」は、用語「アルキル」が前記の意味を有する、式：アルキル−Ｏ−で示される基、たとえばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシおよびtert−ブトキシ、好ましくはメトキシおよびエトキシ、最も好ましくはメトキシを意味する。
単独でか、または組み合わされての用語「アリール」は、フェニルまたはナフチル基、好ましくはフェニル基を意味して、場合により、それらは、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、シアノ、カルバモイル、アルコキシカルバモイル、メチレンジオキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ヒドロキシル、ニトロ、アルキル−ＳＯ2−、アミノ−ＳＯ2−、シクロアルキルなどからそれぞれ独立して選ばれる、一つ以上、好ましくは１〜３個の置換基を有する。好ましいのは、アルキル、ハロゲン、アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ニトロおよびトリフルオロメチルから独立して選ばれる、１〜３個、好ましくは１または２個の置換基で場合により置換された、フェニルまたはナフチル、特にフェニルである。
単独でか、または組み合わされての用語「ヘテロアリール」は、窒素、酸素および硫黄から選ばれる、一つ以上、好ましくは１または２個、特に好ましくは１個のヘテロ原子（窒素が好ましい）を含む、芳香族の五ないし十員複素環を意味する。一つ以上の炭素原子において、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル−ＳＯ2−、アミノ−ＳＯ2−、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、シクロアルキル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、ニトロ、アルキルおよび／またはアルコキシカルボニルで置換されていることができる。好適なヘテロアリール環は、チオフェニルまたはピロリジニルであって、場合により、アルキル、ハロゲン、アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ニトロおよびトリフルオロメチルから独立して選ばれる、１〜３個、好ましくは１または２個の置換基で置換されている。
単独でか、または組み合わされての用語「アミノ」は、窒素原子を介して結合された第一級、第二級または第三級アミノ基を意味して、第二級アミノ基は、アルキルまたはシクロアルキル置換基を有し、第三級アミノ基は、類似するか、または異なる二つのアルキルもしくはシクロアルキル置換基を有するか、あるいは、たとえば−ＮＨ2、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ、ピロリジン−１−イルまたはピペリジノ等々のような、二つの窒素置換基が、一緒になって、環を形成するが、好ましくは、第一級アミノ、ジメチルアミノおよびジエチルアミノ、特にジメチルアミノを意味する。
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素、好ましくはフッ素、塩素または臭素を意味する。
単独でか、または組み合わされての用語「カルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）−なる基を意味する。
単独でか、または組み合わされての用語「ニトロ」は、−ＮＯ2なる基を意味する。
単独でか、または組み合わされての用語「シアノ」は、基−ＣＮを意味する。
用語「薬学的に許容され得る塩」は、生物学的ないしは他の面で有害ではない、遊離塩基もしくは遊離酸の生物学的有効性および特性を保持するものを意味する。該塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸、好ましくは塩酸、および酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステインなどのような有機酸とで形成される塩である。加えて、これらの塩は、遊離酸への無機塩基または有機塩基の付加から製造され得る。無機塩基から誘導される塩は、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム塩などを非限定的に包含する。有機塩基から誘導される塩は、第一級、第二級および第三級アミン、天然に産する置換アミンを包含する置換アミン、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂、たとえば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リシン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂などを非限定的に包含する。式Ｉの化合物は、両性イオンの形態でも存在することができる。式Ｉの化合物の薬学的に許容され得る、特に好適な塩は、塩酸塩である。
式Ｉの化合物は、溶媒和させること、たとえば水和させることもできる。溶媒和は、製造工程の途中で実施することができるか、またはたとえば当初は無水である式Ｉの化合物の吸湿性の特性の結果として、生じさせること（水和）ができる。用語「薬学的に許容され得る塩」は、生理学的に許容され得る溶媒和物も包含する。
「薬学的に許容され得るエステル」は、一般式（Ｉ）の化合物が、官能基において誘導体化して、in vivoで親化合物に戻るよう変換されうる誘導体を与え得ることを意味する。そのような化合物の例は、生理学的に許容され得る、かつ代謝的に不安定であるエステル誘導体、たとえばメトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステルおよびピバロイルオキシメチルエステルを包含する。加えて、一般式（Ｉ）の化合物の生理学的に許容され得るいかなる等価物も、in vivoで一般式（Ｉ）の親化合物を生成するのが可能な、代謝的に不安定なエステルと同様に、本発明の範囲内にある。
用語「リパーゼ阻害剤」は、リパーゼ、たとえば胃および膵リパーゼの作用を阻害するのが可能な化合物を意味する。たとえば、米国特許第4,598,089号明細書に記載されたようなオルリスタットおよびリプスタチンは、リパーゼの強力な阻害剤である。リプスタチンは、微生物起源の天然生成物であり、オルリスタットは、リプスタチンの水素化の結果である。その他のリパーゼ阻害剤は、パンクリシンと一般的に呼ばれる一群の化合物を包含する。パンクリシンは、オルリスタットの類似体である［Mutoh et al., 1994］。用語「リパーゼ阻害剤」は、たとえば国際公開特許公報のWO99/34786（Geltex Pharmaceuticals, Inc.）に記載された、重合体結合リパーゼ阻害剤も意味する。これらの重合体は、リパーゼを阻害する一つ以上の基で置換されていることを特徴とする。用語「リパーゼ阻害剤」は、これらの化合物の薬学的に許容され得る塩も含む。用語「リパーゼ阻害剤」は、好ましくは、オルリスタットを意味する。
オルリスタットは、肥満症および高脂質血症の制御または防止に役立つ公知化合物である。オルリスタットを製造する方法も開示している、1986年７月１日付け米国特許第4,598,089号明細書、および適切な医薬組成物を開示している、米国特許第6,004,996号明細書を参照されたい。適切な更なる医薬組成物は、たとえば国際公開特許公報WO00/09122およびWO00/09123に記載されている。オルリスタット製造の追加的な方法は、ヨーロッパ特許第185,359号、第189,577号、第443,449号および第524,495号公報に開示されている。
オルリスタットは、好ましくは、１日あたり６０〜７２０mgを１日あたり２〜３回に分割された用量として経口的に投与される。好ましいのは、１日あたり１８０〜３６０mg、最も好ましくは３６０mgのリパーゼ阻害剤を、好ましくは１日あたり２回、または特に３回に分割された用量として対象者に投与する場合である。対象者は、好ましくは、肥満または体重超過のヒト、すなわち２５以上の体格指数を有するヒトである。概して、リパーゼ阻害剤は、脂肪を含有する食事の摂取の約１または２時間以内に投与するのが好ましい。概して、上記に定義されたようなリパーゼ阻害剤を投与するには、肥満症の強い家族歴を有し、２５以上の体格指数を得てしまったヒトに処置を施すのが好ましい。
オルリスタットは、慣用の経口組成物、たとえば錠剤、コーティング錠、ハードおよびソフトゼラチンカプセル剤、乳剤または懸濁液としてヒトに投与することができる。錠剤、コーティング錠、糖衣錠およびハードゼラチンカプセル剤に用いることができる担体の例は、乳糖、その他の糖、およびソルビトールのような糖アルコール、マンニトール、マルトデキストリンその他の充填剤；ラウリル硫酸ナトリウム、ブリージ９６またはトゥイーン８０のような界面活性剤；澱粉グリコール酸ナトリウム、トウモロコシ澱粉またはその誘導体のような崩壊剤；ポビドン、クロスポビドンのような重合体；タルク；ステアリン酸またはその塩などである。ソフトゼラチンカプセル剤に適切な担体は、たとえば植物油、蝋、脂肪、半固体および液体ポリオールなどである。その上、薬学的製剤は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、香味剤、浸透圧を変えるための塩、緩衝剤、コーティング剤および抗酸化剤を含有することができる。治療上価値のある更にその他の物質を含有することもできる。製剤は、好都合には、単位投与剤形で提示してよく、製薬業界に公知のいかなる方法によって製造してもよい。好ましくは、オルリスタットは、それぞれ実施例および米国特許第6,004,996号明細書に示された配合に従って投与する。
式Ｉの化合物は、いくつかの不斉中心を有することができ、光学的に純粋な鏡像異性体、たとえばラセミ化合物のような鏡像異性体の混合物、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ化合物、またはジアステレオ異性体ラセミ化合物の混合物の形態で存在することができる。
好ましいのは、式Ｉの化合物、および薬学的に許容され得るその塩、特に式Ｉの化合物である。
更に好ましいのは、Ｒ2が水素またはメチルである、式Ｉによる化合物である。特に好ましいのは、Ｒ2が水素である、式Ｉの化合物である。
本発明のもう一つの好適実施態様は、Ｒ3が水素またはアルキル、特に水素、メチルまたはエチルである式Ｉの化合物である。特に好ましいのは、Ｒ3が水素である式Ｉの化合物である。
更に好ましいのは、Ｒ4がアルキル、特にメチルまたはエチルである式Ｉの化合物である。特に好ましいのは、Ｒ4がメチルであるものである。
やはり好ましいのは、Ｒ5が水素またはアルキルである式Ｉの化合物である。特に好ましいのは、Ｒ5が水素である式Ｉの化合物である。
更に好ましいのは、ｂが０または１である式Ｉの化合物である。特に好ましいのは、ｂが０であるものである。
本発明のもう一つの好適な目的は、ａが０である式Ｉによる化合物である。更に好ましいのは、ａが１である式Ｉの化合物である。
好ましいのは、Ｒ1が、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、フェニル、チオフェニルまたはピロリジニルであって、フェニル、チオフェニルおよびピロリジニルが、場合により、アルキル、ハロゲン、アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ニトロおよびトリフルオロメチルから独立して選ばれる、１〜３個の置換基で置換されている、式Ｉによる化合物である。
特に好ましいのは、Ｒ1が、チオフェン−３−イル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−メチルフェニル、２−メトキシ−５−メチルフェニル、ジメチルアミノ、チオフェン−２−イル、５−フルオロ−２−メチルフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、５−クロロ−２−メトキシフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル、３−ニトロフェニル、４−ニトロフェニルまたは４−メトキシフェニルである、式Ｉによる化合物である。
式（Ｉ）の好適な化合物の例は、
１． チオフェン−２−スルホン酸｛４−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−フェニル｝−アミド；
２． チオフェン−３−スルホン酸｛４−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−フェニル｝−アミド；
３． ５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸｛４−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−フェニル｝−アミド；
４． ２−フルオロ−Ｎ−｛４−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド；
５． ３−フルオロ−Ｎ−｛４−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド；
６． ４−フルオロ−Ｎ−｛４−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド；
７． ２，４−ジフルオロ−Ｎ−｛４−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド；
８． ２−メチル−Ｎ−｛４−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド；
９． ２，５−ジメチル−Ｎ−｛４−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド；
１０． ５−フルオロ−２−メチル−Ｎ−｛４−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド；
１１． ３−メトキシ−Ｎ−｛４−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド；
１２． ４−メトキシ−Ｎ−｛４−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド；
１３． ２−メトキシ−５−メチル−Ｎ−｛４−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド；
１４． ２，５−ジメトキシ−Ｎ−｛４−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド；
１５． ５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−｛４−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド；
１６． Ｎ−｛４−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−フェニル｝−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド；
１７． Ｎ−｛４−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−フェニル｝−３−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド；
１８． ２−クロロ−Ｎ−｛４−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−フェニル｝−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド；
１９． ４−クロロ−Ｎ−｛４−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド；
２０． Ｎ−｛４−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−フェニル｝−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド；
２１． ピロリジン−１−スルホン酸｛４−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−フェニル｝−アミド；
２２． ジメチルアミン−１−スルホン酸｛４−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−フェニル｝−アミド；
２３． チオフェン−２−スルホン酸｛３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−フェニル｝−アミド；
２４． ５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸｛３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−フェニル｝−アミド；
２５． ３−フルオロ−Ｎ−｛３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド；
２６． ４−フルオロ−Ｎ−｛３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド；
２７． ２−メチル−Ｎ−｛３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド；
２８． ２，５−ジメチル−Ｎ−｛３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド；
２９． ５−フルオロ−２−メチル−Ｎ−｛３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド；
３０． ３−メトキシ−Ｎ−｛３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド；
３１． ４−メトキシ−Ｎ−｛３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド；
３２． ２−メトキシ−５−メチル−Ｎ−｛３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド；
３３． ２−クロロ−Ｎ−｛３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−フェニル｝−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド；
３４． ４−クロロ−Ｎ−｛３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド；
３５． Ｎ−｛３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−フェニル｝−３−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド；
３６． ジメチルアミン−１−スルホン酸｛３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−フェニル｝−アミド；
３７． ５−フルオロ−２−メチル−Ｎ−｛４−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ベンジル｝−ベンゼンスルホンアミド；
３８． ２，４−ジフルオロ−Ｎ−｛４−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ベンジル｝−ベンゼンスルホンアミド；
３９． ５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸４−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ベンジルアミド；
４０． ５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−｛４−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ベンジル｝−ベンゼンスルホンアミド；
４１． ２−クロロ−Ｎ−｛４−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ベンジル｝−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド；
４２． チオフェン−３−スルホン酸４−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ベンジルアミド；
４３． ４−フルオロ−Ｎ−｛４−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ベンジル｝−ベンゼンスルホンアミド；
４４． ２−フルオロ−Ｎ−｛４−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ベンジル｝−ベンゼンスルホンアミド；
４５． ３−フルオロ−Ｎ−｛４−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ベンジル｝−ベンゼンスルホンアミド；
４６． ２−クロロ−Ｎ−｛４−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ベンジル｝−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド；
４７． Ｎ−｛４−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ベンジル｝−３−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド；４８． ４−クロロ−Ｎ−｛４−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ベンジル｝−ベンゼンスルホンアミド；
４９． Ｎ−｛４−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ベンジル｝−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド；
５０． ジメチルアミン−１−スルホン酸４−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ベンジルアミド；
５１． ２−メチル−Ｎ−｛４−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ベンジル｝−ベンゼンスルホンアミド；
５２． ２，５−ジメチル−Ｎ−｛４−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ベンジル｝−ベンゼンスルホンアミド；
５３． ４−メトキシ−Ｎ−｛４−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ベンジル｝−ベンゼンスルホンアミド；
５４． ３−メトキシ−Ｎ−｛４−｛５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ベンジル｝−ベンゼンスルホンアミド；
５５． ５−フルオロ−２−メチル−Ｎ−｛３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ベンジル｝−ベンゼンスルホンアミド；
５６． ２，４−ジフルオロ−Ｎ−｛３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ベンジル｝−ベンゼンスルホンアミド；
５７． ５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ベンジルアミド；
５８． ５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−｛３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ベンジル｝−ベンゼンスルホンアミド；
５９． ２−クロロ−Ｎ−｛３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ベンジル｝−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド；
６０． ２，５−ジメトキシ−Ｎ−｛３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ベンジル｝−ベンゼンスルホンアミド；
６１． ３−メトキシ−Ｎ−｛３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ベンジル｝−ベンゼンスルホンアミド；
６２． ２−クロロ−Ｎ−｛３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ベンジル｝−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド；
６３． Ｎ−｛３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ベンジル｝−３−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド；
６４． ４−クロロ−Ｎ−｛３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ベンジル｝−ベンゼンスルホンアミド；
６５． Ｎ−｛３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ベンジル｝−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド；
６６． Ｃ−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−｛３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ベンジル｝−メタンスルホンアミド；
６７． ４−メトキシ−Ｎ−｛３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ベンジル｝−ベンゼンスルホンアミド；
６８． ２，５−ジメチル−Ｎ−｛３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ベンジル｝−ベンゼンスルホンアミド；
６９． ピロリジン−１−スルホン酸３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ベンジルアミド；
７０． チオフェン−２−スルホン酸３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ベンジルアミド；
７１． チオフェン−３−スルホン酸３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ベンジルアミド；
７２． ２−メチル−Ｎ−｛３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ベンジル｝−ベンゼンスルホンアミド；
７３． ２−フルオロ−Ｎ−｛３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ベンジル｝−ベンゼンスルホンアミド；および
７４． ３−フルオロ−Ｎ−｛３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ベンジル｝−ベンゼンスルホンアミド
である。
式（Ｉ）の特に好適な化合物の例は、
チオフェン−３−スルホン酸｛４−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−フェニル｝−アミド；
３−フルオロ−Ｎ−｛４−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド；
４−フルオロ−Ｎ−｛４−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド；
２−メチル−Ｎ−｛４−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド；
２−メトキシ−５−メチル−Ｎ−｛４−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド；
ジメチルアミン−１−スルホン酸｛４−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−フェニル｝−アミド；
チオフェン−２−スルホン酸｛３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−フェニル｝−アミド；
５−フルオロ−２−メチル−Ｎ−｛４−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ベンジル｝−ベンゼンスルホンアミド；
２，４−ジフルオロ−Ｎ−｛４−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ベンジル｝−ベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−｛４−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ベンジル｝−ベンゼンスルホンアミド；
２−フルオロ−Ｎ−｛４−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ベンジル｝−ベンゼンスルホンアミド；
３−フルオロ−Ｎ−｛４−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ベンジル｝−ベンゼンスルホンアミド；
２−クロロ−Ｎ−｛４−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ベンジル｝−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ベンジル｝−３−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ベンジル｝−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド；
ジメチルアミン−１−スルホン酸４−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ベンジルアミド；
２−メチル−Ｎ−｛４−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ベンジル｝−ベンゼンスルホンアミド；
および
４−メトキシ−Ｎ−｛４−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ベンジル｝−ベンゼンスルホンアミド
である。
式Ｉの化合物を製造する方法は、本発明の一つの目的である。
本発明の式Ｉの化合物の製造は、逐次的または集中的な合成経路で実施し得る。本発明の合成を、下記のスキームに示す。反応の実施、および得られる生成物の精製に要する技術は、当業者に公知である。方法の下記の説明に用いられる置換基および指標は、その反対に指示されない限り、上記の意味を有する。
ａが０である一般式Ｉの化合物は、スキーム１に従って、下記のとおりに製造することができる：
（ａ）ニトロチオ尿素ＩＡは、商業的に入手できるか、またはたとえばニトロアニリンおよびベンゾイルイソチオシアナートから、それぞれ、塩基性水溶液中の作業の後に、容易な合成により入手できて（そのような反応に影響する、文献に記載された反応条件は、たとえばTetrahedron 1963, 19, 1603を参照されたい）、好都合には、これを溶媒の存在または不在下で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド＝ジメチルアセタールと反応させる。用いる溶媒の性質は、それが関与する反応または試薬に不都合な効果がなければ、また少なくともある程度まで試薬を溶解することができれば、特に制限されない。適切な溶媒の例は、ＤＭＦおよびジオキサンなどを包含する。反応は、広い温度範囲にわたって実施することができ、正確な反応温度は、本発明に決定的に重要ではない。環境温度ないし還流にての加熱により、反応を実施するのが好都合であることを本発明者らは見出した。反応に要する時間も、多くの要因、特に反応温度および試薬の性質に応じて、幅広く変化し得る。しかし、０．５時間ないし数日の期間が、通常、ジメチルアミノメチレンチオウレイド誘導体ＩＢを得るのに充分であると思われる。そのような反応に影響する、文献に記載された反応条件については、たとえばHeterocycles 11, 313-318; 1978を参照されたい。
（ｂ）ジメチルアミノメチレンチオウレイド誘導体ＩＢは、塩基の存在または不在下、エタノールなどのような溶媒中での、α−ブロモケトン（公知化合物、または公知の方法によって製造される化合物。用いられるα−ブロモケトンの入手源は、適宜示される）とのＩＢの反応によって、チアゾール誘導体ＩＣへと転換することができる。用いる溶媒の性質は、それが関与する反応または試薬に不都合な効果がなければ、また少なくともある程度まで試薬を溶解することができれば、特に制限されない。適切な溶媒の例は、ジクロロメタン、クロロホルムまたはジオキサン、メタノール、エタノールなどを包含する。この段階に用いる塩基の性質は、特に制限されず、この種の反応に一般的に用いられるいかなる塩基も、等しくここに用いてよい。そのような塩基の例は、トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンなどを包含する。反応は、広い温度範囲にわたって実施することができ、正確な反応温度は、本発明に決定的に重要ではない。環境温度ないし還流にての加熱により、反応を実施するのが好都合であることを本発明者らは見出した。反応に要する時間も、多くの要因、特に反応温度および試薬の性質に応じて、幅広く変化し得る。しかし、０．５時間ないし数日の期間が、通常、チアゾール誘導体ＩＣを得るのに充分であると思われる。そのような反応に影響する、文献に記載された反応条件については、たとえばJ. Heterocycl. Chem., 16(7), 1377-83, 1979を参照されたい。得られる式ＩＣの化合物は、本発明の化合物であり、所望の生成物であり得るが、あるいは、広く文献に記載されている方法によって、これをニトロ基の還元のような連続反応に付して、所望のチアゾール誘導体ＩＤを得てもよい。
（ｃ）ＩＣ中のニトロ基は、溶媒中でＰｄ／Ｃ越しに水素によってか、または溶媒中でＳｎＣｌ2によって還元するのが好都合であることを本発明者らは見出した。用いる溶媒の性質は、それが関与する反応または試薬に不都合な効果がなければ、また少なくともある程度まで試薬を溶解することができれば、特に制限されない。適切な溶媒の例は、ＤＭＦまたはジオキサン、メタノール、エタノールなどを包含する。反応は、広い温度範囲にわたって実施することができ、正確な反応温度は、本発明に決定的に重要ではない。環境温度ないし還流にての加熱により、反応を実施するのが好都合であることを本発明者らは見出した。反応に要する時間も、多くの要因、特に反応温度および試薬の性質に応じて、幅広く変化し得る。しかし、０．５時間ないし数日の期間が、通常、アミノ誘導体ＩＤを得るのに充分であると思われる。そのような反応に影響する、文献に記載された反応条件については、たとえばTetrahedron Lett. 1984, 25, 3415；J. Med. Chem. 1983, 26, 1747を参照されたい。しかし、得られる式ＩＤの化合物は、本発明の化合物であり、所望の生成物であり得るが、あるいは、これを連続反応に付してもよい。
（ｄ）スルホンアミドおよびスルホン酸誘導体Ｉは、当技術に公知の方法に従って、適切な出発材料から製造することができる。スルホンアミドまたはスルホン酸誘導体に到達するための、ＩＤ中のアミノ部分の転換は、文献に記載された方法によって作用させることができる。たとえば、一般式Ｉの化合物に到達するための、アミン誘導体ＩＤまたはそのそれぞれの塩の転換は、それぞれ、ジクロロメタンおよび／またはＭｅＯＨなどのような溶媒中、塩基の存在または不在下での、適切な塩化スルホニルまたは塩化スルファモイル（公知化合物、または公知の方法によって製造される化合物）とのＩＤの反応によって作用させる。用いる溶媒の性質は、それが関与する反応または試薬に不都合な効果がなければ、また少なくともある程度まで試薬を溶解することができれば、特に制限されない。適切な溶媒の例は、ＤＣＭ、クロロホルム、ＭｅＯＨまたはジオキサン、ＴＨＦなどを包含する。この段階に用いられる塩基の性質は特に制限されず、この種の反応に一般的に用いられるいかなる塩基も、等しくここに用いてよい。そのような塩基の例は、トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンなどを包含する。反応は、広い温度範囲にわたって実施することができ、正確な反応温度は、本発明に決定的に重要ではない。環境温度ないし還流にての加熱により、反応を実施するのが好都合であることを本発明者らは見出した。反応に要する時間も、多くの要因、特に反応温度および試薬の性質に応じて、幅広く変化し得る。しかし、０．５時間ないし数日の期間が、通常、チアゾール誘導体Ｉを得るのに充分であると思われる。そのような反応に影響する、文献に記載された反応条件については、たとえばComprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock, John Wiley & Sons, New York, NY, 1999を参照されたい。しかし、得られる式Ｉの化合物（Ｒ２＝Ｈ）は、本発明の化合物であり、所望の生成物であり得るが、あるいは、適切な条件下で、スルホンアミドのアルキル化のような連続反応に付してもよい。スルホンアミドＩ（Ｒ２＝Ｈ）は、塩基性条件下で、ハロゲン化アルキルのような適切な求電子物質とのＩ（Ｒ２＝Ｈ）の反応によって、スルホンアミドＩ（Ｒ２＝アルキル）へと転換される。反応は、溶媒の存在または不在下で実施することができる。用いる溶媒の性質は、それが関与する反応または試薬に不都合な効果がなければ、また少なくともある程度まで試薬を溶解することができれば、特に制限されない。適切な溶媒の例は、クロロホルムまたはジオキサン、ＴＨＦなどを包含する。この段階に用いられる塩基の性質は特に制限されず、この種の反応に一般的に用いられるいかなる塩基も、等しくここに用いてよい。そのような塩基の例は、ＮａＨ、トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンなどを包含する。反応は、広い温度範囲にわたって実施することができ、正確な反応温度は、本発明に決定的に重要ではない。環境温度ないし還流にての加熱により、反応を実施するのが好都合であることを本発明者らは見出した。反応に要する時間も、多くの要因、特に反応温度および試薬の性質に応じて、幅広く変化し得る。しかし、０．５時間ないし数日の期間が、通常、チアゾール誘導体Ｉ（Ｒ２＝アルキル）を得るのに充分であると思われる。そのような反応に影響する、文献に記載された反応条件については、たとえばJ. Org. Chem., 1984, 49, 249を参照されたい。
Figure 2007501823
ａが１である一般式Ｉの化合物は、スキーム２に従って、下記のとおりに製造することができる：
（ａ）ベンゾフェノンIIＡ（商業的に入手できるか、または当技術に記載された様々な方法を通じて合成により入手できる）は、様々な反応条件下でホルミル化することができる。塩基性の条件下、溶媒の存在または不在下で、ギ酸エチルでIIＡをホルミル化するのが好都合であることを本発明者らは見出した。用いる溶媒の性質は、それが関与する反応または試薬に不都合な効果がなければ、また少なくともある程度まで試薬を溶解することができれば、特に制限されない。適切な溶媒の例は、ＭｅＯＨ、エタノールまたはジオキサン、ＴＨＦなどを包含する。この段階に用いられる塩基の性質は特に制限されず、この種の反応に一般的に用いられるいかなる塩基も、等しくここに用いてよい。そのような塩基の例は、ナトリウムメトキシドなどを包含する。反応は、広い温度範囲にわたって実施することができ、正確な反応温度は、本発明に決定的に重要ではない。０℃ないし還流にての加熱で、反応を実施するのが好都合であることを本発明者らは見出した。反応に要する時間も、多くの要因、特に反応温度および試薬の性質に応じて、幅広く変化し得る。しかし、０．５時間ないし数日の期間が、通常、誘導体IIＢを得るのに充分であると思われる。そのような反応に影響する、文献に記載された反応条件については、たとえばJ. Am. Chem. Soc., 1947, 69, 2942を参照されたい。
（ｂ）化合物IIＢは、文献に記載された様々な反応条件下で臭素化することができる。溶媒中、低い温度でＢｒ2により、IIＢを臭素化して誘導体IIＣとするのが好都合であることを本発明者らは見出した。用いる溶媒の性質は、それが関与する反応または試薬に不都合な効果がなければ、また少なくともある程度まで試薬を溶解することができれば、特に制限されない。適切な溶媒の例は、ＤＣＭ、ＴＨＦなどを包含する。反応は、広い温度範囲にわたって実施することができ、正確な反応温度は、本発明に決定的に重要ではない。−７８℃ないし還流にての加熱で、反応を実施するのが好都合であることを本発明者らは見出した。反応に要する時間も、多くの要因、特に反応温度および試薬の性質に応じて、幅広く変化し得る。しかし、０．５時間ないし数日の期間が、通常、誘導体IIＣを得るのに充分であると思われる。そのような反応に影響する、文献に記載された反応条件については、たとえばJ. Org. Chem., 1984, 49, 566を参照されたい。
（ｃ）チオ尿素IIＤは、集中的または直線的な合成経路を通じて、商業的に入手できる様々な出発材料から出発して、合成により到達することができる。アミノベンジルカルバミン酸tert−ブチルエステル（商業的に入手できるか、またはたとえばBioorg. Med. Chem. Lett., 2002, 12, 1439のような、当技術に記載された様々な反応条件下で、Ｂｏｃ2Ｏとのアミノメチルアニリンの反応を通じて容易に合成により到達できる）と、ハロゲン化アルキルのような適切な求電子物質とを、Ｒ２＝ＨをＲ２＝アルキルへと転換しようとする場合には塩基性条件下で、反応させるのが好都合であることを本発明者らは見出した。反応は、溶媒の存在または不在下で実施することができる。用いる溶媒の性質は、それが関与する反応または試薬に不都合な効果がなければ、また少なくともある程度まで試薬を溶解することができれば、特に制限されない。適切な溶媒の例は、ＤＭＦ、クロロホルムまたはジオキサン、ＴＨＦなどを包含する。この段階に用いられる塩基の性質は特に制限されず、この種の反応に一般的に用いられるいかなる塩基も、等しくここに用いてよい。そのような塩基の例は、ＮａＨ、トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンなどを包含する。反応は、広い温度範囲にわたって実施することができ、正確な反応温度は、本発明に決定的に重要ではない。環境温度ないし還流にての加熱により、反応を実施するのが好都合であることを本発明者らは見出した。反応に要する時間も、多くの要因、特に反応温度および試薬の性質に応じて、幅広く変化し得る。しかし、０．５時間ないし数日の期間が、通常、アニリン中間体（Ｒ２＝アルキル）を得るのに充分であると思われる。そのような反応に影響する、文献に記載された反応条件については、たとえばOrg. Lett., 2001, 3, 3379を参照されたい。中間体のアニリン部分のチオ尿素部分へのその後の転換は、文献に記載されたいくつかの方法によって作用させることができる。しかし、中間体を溶媒中でベンゾイルイソチオシアナートと反応させ、次いで、ベンゾイル基を塩基的に除去して、チオ尿素IIＤを遊離させるのが好都合であることを本発明者らは見出した。そのような反応に影響する、文献に記載された反応条件は、たとえばTetrahedron 1963, 19, 1603を参照されたい。
（ｄ）IIＥの保護された前駆体に到達するための、IIＣとIIＤとの反応は、文献に記載された様々な方法によって作用させることができる。しかし、塩基の存在下、溶媒の存在または不在下でIIＣとIIＤとを反応させるのが好都合であることを本発明者らは見出した。用いる溶媒の性質は、それが関与する反応または試薬に不都合な効果がなければ、また少なくともある程度まで試薬を溶解することができれば、特に制限されない。適切な溶媒の例は、アセトン、メタノールおよびジオキサン、ＴＨＦなどを包含する。この段階に用いられる塩基の性質は特に制限されず、この種の反応に一般的に用いられるいかなる塩基も、等しくここに用いてよい。反応は、広い温度範囲にわたって実施することができ、正確な反応温度は、本発明に決定的に重要ではない。環境温度ないし還流にての加熱で、反応を実施するのが好都合であることを本発明者らは見出した。反応に要する時間も、多くの要因、特に反応温度および試薬の性質に応じて、幅広く変化し得る。しかし、０．５時間ないし数日の期間が、通常、保護された前駆体IIＥを得るのに充分であると思われる。しかし、得られる中間体は、本発明の化合物であり、所望の生成物であり得るが、あるいは、あり得る様々な反応条件下で、これを脱保護のような連続的反応に付して、IIＥを得てもよい。酸性の条件下、溶媒の存在または不在下で、Ｂｏｃ保護基を除去するのが好都合であることを本発明者らは見出した。用いる溶媒の性質は、それが関与する反応または試薬に不都合な効果がなければ、また少なくともある程度まで試薬を溶解することができれば、特に制限されない。適切な溶媒の例は、ジオキサン、ＴＨＦなどを包含する。この段階に用いられる酸の性質は特に制限されず、この種の反応に一般的に用いられるいかなる酸も、等しくここに用いてよい。そのような酸の例は、ＨＣｌ、ＴＦＡなどを包含する。反応は、広い温度範囲にわたって実施することができ、正確な反応温度は、本発明に決定的に重要ではない。環境温度ないし還流にての加熱により、反応を実施するのが好都合であることを本発明者らは見出した。反応に要する時間も、多くの要因、特に反応温度および試薬の性質に応じて、幅広く変化し得る。しかし、０．５時間ないし数日の期間が、通常、チアゾールIIＥまたはそのそれぞれの塩を得るのに充分であると思われる。そのような反応に影響する、文献に記載された反応条件は、たとえばHeterocycles, 1991, 32, 1699を参照されたい。
（ｅ）スルホンアミドおよびスルホン酸誘導体Ｉは、当技術に公知の方法に従って、適切な出発材料から製造することができる。スルホンアミドおよびスルホン酸誘導体に到達するための、ＩＥ中のアミノ部分の転換は、文献に記載された方法によって作用させることができる。たとえば、一般式Ｉの化合物に到達するための、アミン誘導体IIＥまたはそのそれぞれの塩の転換は、それぞれ、ジクロロメタンおよび／またはＭｅＯＨなどのような溶媒中、塩基の存在または不在下での、適切な塩化スルホニルまたは塩化スルファモイル（公知化合物、または公知の方法によって製造される化合物）とのIIＥの反応によって作用させる。用いる溶媒の性質は、それが関与する反応または試薬に不都合な効果がなければ、また少なくともある程度まで試薬を溶解することができれば、特に制限されない。適切な溶媒の例は、ＤＣＭ、クロロホルム、ＭｅＯＨまたはジオキサン、ＴＨＦなどを包含する。この段階に用いられる塩基の性質は特に制限されず、この種の反応に一般的に用いられるいかなる塩基も、等しくここに用いてよい。そのような塩基の例は、トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンなどを包含する。反応は、広い温度範囲にわたって実施することができ、正確な反応温度は、本発明に決定的に重要ではない。環境温度ないし還流にての加熱により、反応を実施するのが好都合であることを本発明者らは見出した。反応に要する時間も、多くの要因、特に反応温度および試薬の性質に応じて、幅広く変化し得る。しかし、０．５時間ないし数日の期間が、通常、チアゾール誘導体Ｉを得るのに充分であると思われる。そのような反応に影響する、文献に記載された反応条件については、たとえばComprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock, John Wiley & Sons, New York, NY, 1999を参照されたい。
Figure 2007501823
薬学的に許容され得る塩への式Ｉの化合物の転換は、そのような化合物を、無機酸、たとえば塩酸または臭化水素酸のようなハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等々、またはたとえば酢酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、メタンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸のような有機酸で処理することによって実施することができる。対応するカルボン酸塩は、生理学的に適合できる塩基による処理によって、式Ｉの化合物から製造することもできる。
薬学的に許容され得るエステルまたはアミドへの式Ｉの化合物の転換は、たとえば、該分子内に存在する適切なアミノまたはヒドロキシル基を、酢酸のようなカルボン酸で、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム＝ヘキサフルオロホスファート（ＢＯＰ）またはＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣＩ）のような縮合剤で処理して、カルボン酸エステルまたはカルボン酸アミドを生成することによって実施することができる。
式Ｉの化合物を製造する好適な方法は、式III：
Figure 2007501823
で示される化合物を、式IV：
Figure 2007501823
で示される化合物の存在下で反応させて、Ｒ1〜Ｒ5、ａおよびｂが請求項１に定義されたとおりである式Ｉの化合物を得る工程を含む。特に好ましいのは、溶媒が、たとえばジクロロメタンおよび／またはＭｅＯＨである、塩基の存在または不在下での上記の反応である。好適な塩基は、たとえばトリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンである。
好適な中間体は、
［２−（４−アミノフェニルアミノ）チアゾール−４−イル］−ｏ−トリルメタノン、
［２−（３−アミノフェニルアミノ）チアゾール−５−イル］−ｏ−トリルメタノン、
［２−（４−アミノメチルフェニルアミノ）チアゾール−５−イル］−ｏ−トリルメタノン塩酸塩、
［２−（３−アミノメチルフェニルアミノ）チアゾール−５−イル］−ｏ−トリルメタノン塩酸塩
である。
治療活性物質として用いるための上記の式Ｉの化合物は、本発明の更に一つの目的である。
また、本発明の一つの目的は、ＮＰＹレセプターに関連する障害によって引き起こされる疾病の予防および治療のための医薬を製造するための、特に、関節炎、心血管疾患、糖尿病、腎不全、ならびに特に摂食障害および肥満症の予防および治療のための医薬を製造するための、上記化合物である。
同様に、本発明の一つの目的は、上記の式Ｉの化合物、および治療上不活性な担体を含有する医薬組成物である。
やはり本発明の一つの目的は、医薬品、特に、関節炎、心血管疾患、糖尿病、腎不全、ならびに特に摂食障害および肥満症の処置および予防のための医薬を製造するための上記化合物の使用である。
本発明の更に一つの目的は、上記の方法の一つに従って製造された化合物を含む。
本発明の更に一つの目的は、関節炎、心血管疾患、糖尿病、腎不全、ならびに特に摂食障害および肥満症の処置および治療の方法であって、上記化合物の有効量を投与する方法である。
本発明の更に一つの態様によれば、肥満症の処置を、そのような処置を必要とするヒトに施す方法であって、式Ｉに示された化合物の治療有効量、およびリパーゼ阻害剤の治療有効量を該ヒトに投与することを含み、特に好ましくは該リパーゼ阻害剤がオルリスタットである、方法が提供される。該投与が同時にか、分離してか、または逐次になされる、記載された方法も、本発明の主題である。
本発明の更に一つの好適実施態様は、リパーゼ阻害剤による処置も受けている患者の肥満症の処置および防止のための医薬を製造する際の、式Ｉの化合物の使用であって、特に好ましくは該リパーゼ阻害剤がオルリスタットである、使用である。
やはり本発明の一つの目的は、アルコール依存症の予防および治療のための医薬を製造するための上記化合物である。
本発明の更に一つの目的は、アルコール依存症の処置および予防の方法である。
アッセーの手順
マウスＮＰＹ５レセプターｃＤＮＡのクローニング
マウスＮＰＹ５（ｍＮＰＹ５）レセプターをコードしている完全長ｃＤＮＡを、公表された配列に基づいて設定された特異的プライマー、およびＰｆｕＤＮＡポリメラーゼを用いて、マウス脳ｃＤＮＡから増幅した。増幅産物を、ＥｃｏＲＩおよびＸｈｏＩ制限部位を用いて、哺乳動物の発現ベクターｐｃＤＮＡ３にサブクローニングした。陽性クローンを配列決定し、公表された配列をコードしている一クローンを選んで、安定な細胞クローンを生成した。
安定なトランスフェクション
リポフェクトアミン（lipofectamine）なる試薬を用いて、ヒト胚性腎２９３（ＨＥＫ２９３）細胞にｍＮＰＹ５ＤＮＡ１０μgをトランスフェクトした。トランスフェクトして２日後に、ジェネチシン（geneticin）選別（１mg/ml）を開始し、いくつかの安定なクローンを単離した。一つのクローンを、更に、薬理学的特徴付けに用いた。
放射性リガンド競合結合
マウスの組換えＮＰＹ５レセプター（ｍＮＰＹ５）を発現するヒト胚性腎２９３細胞（ＨＥＫ２９３）を、低張トリス緩衝液（５mM、pH７．４、１mMのＭｇＣｌ2）中で３回の凍結／融解の周期によって破壊し、均質化し、７２，０００ｘｇで１５分間遠心分離した。ペレットを、２５mMＭｇＣｌ2および２５０mMショ糖を含有する７５mMトリス緩衝液、pH７．４、０．１mMフェニルメチルスルホニルフルオリド、ならびに０．１mMの１，１０−フェナントロリンで２回洗浄し、同じ緩衝液に再懸濁させ、アリコートとして−８０℃で貯蔵した。ローリー法に従い、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を標準として用いて、タンパク質を決定した。
放射性リガンド競合結合アッセーは、２５mMのＨｅｐｅｓ緩衝液（pH７．４、２．５mMＣａＣｌ2、１mMＭｇＣｌ2、１％ウシ血清アルブミン、およびタンパク質５μgを含有する０．０１％のＮａＮ3、１００pMの［125Ｉ］標識化ペプチドＹＹ（ＰＹＹ））２５０μl、および増加する量の非標識化試験化合物を含有するＤＭＳＯ１０μl中で実施した。２２℃で１時間温置した後、結合および遊離リガンドを、ガラス繊維フィルター越しの濾過によって分離した。非特異的結合は、１μMの非標識化ＰＹＹの存在下で査定した。特異的結合は、総結合と非特異的結合との差として定義した。ＩＣ50値を、［125Ｉ］標識化神経ペプチドＹの結合を５０％置き換える、アンタゴニストの濃度として定義した。それは、結合データのロジット／log変換後の線形回帰分析によって決定される。
本発明の代表的な化合物を試験化合物として用いた、前記の試験で得られた結果を、下表に示す。
Figure 2007501823
上記の化合物は、１，０００nM未満のＩＣ50値を有し、より好適な化合物は、１００nM未満、特に１０nM未満のＩＣ50値を有する。最も好適な化合物は、２nM未満のＩＣ50値を有する。これらの結果は、前記の試験を用いることによって得られた。
式Ｉの化合物、および薬学的に許容され得るその塩およびエステルは、（たとえば薬学的製剤の形態での）医薬として用いることができる。この医薬製剤は、内科的に、たとえば、（たとえば錠剤、コーティング錠、糖衣錠、ハードおよびソフトゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤または懸濁液の形態で）経口的にか、（経鼻噴霧剤の形態で）経鼻的にか、または（坐薬の形態で）直腸に投与することができる。しかし、投与は、（たとえば注射液の形態で）非経口的に、たとえば筋内内または静脈内に実施することもできる。
式Ｉの化合物、および薬学的に許容され得るその塩およびエステルは、錠剤、コーティング錠、糖衣錠およびハードゼラチンカプセル剤の製造のための、薬学的に不活性な無機または有機補助剤とともに加工することができる。乳糖、トウモロコシ澱粉またはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩等々を、たとえば錠剤、糖衣錠およびハードゼラチンカプセル剤のための、そのような補助剤として用いることができる。
ソフトゼラチンカプセル剤に適切な補助剤は、たとえば、植物油、蝋、脂肪、半固体物質および液体ポリオール等々である。
液剤およびシロップ剤の製造に適切な補助剤は、たとえば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、グルコース等々である。
注射液に適切な補助剤は、たとえば、水、アルコール、ポリオール、グリセリン、植物油等々である。
坐薬に適切な補助剤は、たとえば、天然または硬化油、蝋、脂肪、半固体および液体ポリオール等々である。
その上、該医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、増粘性物質、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変えるための塩、緩衝剤、遮蔽剤または抗酸化剤を含有することができる。治療上価値のある更にその他の物質を含有することもできる。
本発明によれば、式Ｉの化合物、および薬学的に許容され得るその塩は、関節炎、心血管疾患、糖尿病、腎不全、ならびに特に摂食障害および肥満症の予防および処置に用いることができる。投与量は、広い限度内で変動することができ、当然、それぞれ特定の症例における個々の必要条件に合わせることになる。一般的には、経口投与の場合、体重１kgあたり約０．１〜２０mg、好ましくは体重１kgあたり約０．５〜４mg（たとえば一人あたり約３００mg）という、たとえば同じ量からなることができる、好ましくは１〜３回の個々の用量に分割された、１日当たりの投与量が適切であると思われる。しかし、上に示された上限は、これが指示されるべきであることが示されたときは、上回ることができるのは明らかであると思われる。
以下、本発明を実施例によって例示するが、これらは、限定するものではない。
〔実施例Ａ〕
１−ジメチルアミノメチレン−３−（４−ニトロフェニル）チオ尿素
Figure 2007501823
（４−ニトロフェニル）チオ尿素５g（２５．３mmol）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール３３．８ml（２５３mmol）の混合物を、１００℃に１時間加熱した。沈澱を、濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して、標記化合物４．７４g（７４％）を橙色の固体として得た。
Figure 2007501823
〔実施例Ｂ〕
［２−（４−アミノフェニルアミノ）チアゾール−４−イル］−ｏ−トリルメタノン
Figure 2007501823
ＥｔＯＨ３ml中の１−ジメチルアミノメチレン−３−（４−ニトロフェニル）チオ尿素０．６g（２．４mmol）、２−ブロモ−１−ｏ−トリルエタノン（WO9907666）０．６１g（２．８８mmol）およびＮＥｔ3１，００２μl（７．２mmol）の混合物を、９０℃に１６時間加熱した。減圧下で濃縮した後、混合物を、希釈した希ＮａＨＣＯ3水溶液で処理し、酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を、ＭｇＳＯ4の層で頂部を覆ったシリカの栓越しに濾過し、減圧下で濃縮して、中間体である［２−（４−ニトロフェニルアミノ）チアゾール−５−イル］−ｏ−トリルメタノン５４９mg（６７％）を得た。残渣を、ＭｅＯＨに溶解し、室温で、Ｐｄ／Ｃ上で１バールのＨ2で水素化して、濾過および蒸発後に、標記化合物３８８mg（７８％）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１０．２（ＭＨ+、１００％）。
例１
チオフェン−２−スルホン酸｛４−［５−（２−メチルベンゾイル）チアゾール−２−イルアミノ］フェニル｝アミド
ＭｅＯＨ１ml中の［２−（４−アミノフェニルアミノ）チアゾール−４−イル］−ｏ−トリルメタノン３１mg（０．１mmol）およびＮＥｔ3４４μl（０．３２mmol）の混合物を、ＤＣＭ３ml中のチオフェン−２−スルホニル＝クロリド（商業的に入手できる）２１．９mg（０．１２mmol）で処理し、６０℃に１６時間加熱した。揮発物の蒸発後、残渣を、ＭｅＯＨ／ギ酸（＝３／２）１．５mlに溶解し、アセトニトリル／水の勾配で溶離する、逆相ＨＰＬＣによる精製に付した。生成物画分の蒸発後、標記化合物７mg（１６％）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５４．２（ＭＨ-、１００％）。
例２〜２２は、例１の合成について記載した手順に従って製造した（表１を参照されたい）。
〔実施例Ｃ〕
１−ジメチルアミノメチレン−３−（３−ニトロフェニル）チオ尿素
Figure 2007501823
（４−ニトロフェニル）チオ尿素５g（２５．３mmol）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール３８．２ml（２８６mmol）の混合物を、１００℃に１時間加熱した。沈澱を、濾取し、湿潤ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して、標記化合物６．３１g（９９％）を白色固体として得た。
Figure 2007501823
〔実施例Ｄ〕
［２−（３−アミノフェニルアミノ）チアゾール−５−イル］−ｏ−トリルメタノン
Figure 2007501823
ＥｔＯＨ３ml中の１−ジメチルアミノメチレン−３−（３−ニトロフェニル）チオ尿素０．６g（２．４mmol）、２−ブロモ−１−ｏ−トリルエタノン（WO9907666）０．６１g（２．８８mmol）およびＮＥｔ3１，００２μl（７．２mmol）の混合物を、９０℃に１６時間加熱した。減圧下で濃縮した後、混合物を、希釈した希ＮａＨＣＯ3水溶液で処理し、酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を、ＭｇＳＯ4の層で頂部を覆ったシリカの栓越しに濾過し、減圧下で濃縮して、中間体である［２−（４−ニトロフェニルアミノ）チアゾール−５−イル］−ｏ−トリルメタノン５７０mg（７０％）を得た。残渣を、Ｈ2Ｏ／ＴＨＦに溶解し、室温でＳｎＣｌ2・Ｈ2Ｏで１６時間還元して、濾過および蒸発後に、標記化合物４９３mg（９５％）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１０．２（ＭＨ+、１００％）。
例２３
チオフェン−２−スルホン酸｛３−［５−（２−メチルベンゾイル）チアゾール−２−イルアミノ］フェニル｝アミド
ＭｅＯＨ１ml中の［２−（３−アミノフェニルアミノ）チアゾール−４−イル］−ｏ−トリルメタノン３１mg（０．１mmol）およびＮＥｔ3４４μl（０．３２mmol）の混合物を、ＤＣＭ３ml中のチオフェン−２−スルホニル＝クロリド（商業的に入手できる）２１．９mg（０．１２mmol）で処理し、６０℃に１６時間加熱した。揮発物の蒸発後、残渣を、ＭｅＯＨ／ギ酸（＝３／２）１．５mlに溶解し、アセトニトリル／水の勾配で溶離する、逆相ＨＰＬＣによる精製に付した。生成物画分の蒸発後、標記化合物６mg（１２％）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５４．２（ＭＨ-、１００％）。
例２４〜３６は、例２３の合成について記載した手順に従って製造した（表１を参照されたい）。
〔実施例Ｅ〕
（４−アミノベンジル）カルバミン酸tert−ブチルエステル
Figure 2007501823
アセトン１００ml中の４−アミノベンジルアミン（商業的に入手できる）７g（５７．２mmol）、Ｂｏｃ2Ｏ１３．７g（６３mmol）およびＮＥｔ3９．５７ml（６８．７mmol）の混合物を、Ｂｏｃ2Ｏ３．７４g（１７．１mmol）で更に処理し、室温で１６時間撹拌した。すべての揮発物の蒸発後、残渣を、酢酸エチルで抽出し、有機画分を、０．５NのＮａＯＨ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒の蒸発後、標記化合物１２．１４g（９５％）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２２３．３（ＭＨ+、１００％）。
〔実施例Ｆ〕
（４−チオウレイドベンジル）カルバミン酸tert−ブチルエステル
Figure 2007501823
ＴＨＦ６０ml中の（４−アミノベンジル）カルバミン酸tert−ブチルエステル３g（１３．５mmol）およびイソチオシアン酸ベンゾイル１．８１ml（１３．５mmol）の混合物を、室温で１時間撹拌し、その後、減圧下で蒸発させた。ＭｅＯＨ８０ml、および水８０ml中の炭酸カリウム５．６g（４０．５mmol）を加え、混合物を、室温で１６時間撹拌した。混合物を、減圧下で濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ3溶液で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン／酢酸エチルの勾配で溶離する、シリカ越しのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物画分の蒸発後に、標記化合物３．６７g（９７％）を黄色の無定形固体として得た。
Figure 2007501823
〔実施例Ｇ〕
ナトリウム＝３−オキソ−３−ｏ−トリルプロペン−１−オラート
Figure 2007501823
ジエチルエーテル２００ml中のナトリウムメトキシド４．０２g（７４．５mmol）の懸濁液を、３０℃での活溌な機械的撹拌下で、２−メチルアセトフェノン１０g（７４．５mmol）およびギ酸エチル６ml（７４．５mmol）で処理した。懸濁液を、３０℃で３時間撹拌し、室温まで冷却した。懸濁液を濾過し、沈澱を、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥して、標記化合物８．０９g（５９％）を白色固体として得た。
Figure 2007501823
〔実施例Ｈ〕
２−ブロモ−３−ヒドロキシ−１−ｏ−トリルプロペノン
Figure 2007501823
−７８℃のＤＣＭ１５０ml中のナトリウム＝３−オキソ−３−ｏ−トリルプロペン−１−オラート８．０９g（４３．９mmol）の溶液を、ＤＣＭ１５ml中のＢｒ2２．１４ml（４１．７mmol）で１滴ずつ処理し、−７８℃で２時間の撹拌を許した。混合物を、０℃まで暖め、濾過した。濾液を５℃にて減圧下で濃縮して、標記化合物７．９２g（７５％）を白色固体として得た。
Figure 2007501823
〔実施例Ｉ〕
［２−（４−アミノメチルフェニルアミノ）チアゾール−５−イル］−ｏ−トリルメタノン塩酸塩
Figure 2007501823
アセトン中の２−ブロモ−３−ヒドロキシ−１−ｏ−トリルプロペノン３．１４g（１３mmol）および（４−チオウレイドベンジル）カルバミン酸tert−ブチルエステル３．６７g（１３mmol）の混合物を、６０℃で１６時間撹拌した。すべての揮発物の除去後、残渣を酢酸エチルで抽出し、有機層を、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣をジオキサン１５０mlに溶解し、４NのＨＣｌジオキサン溶液２０mlを加え、室温で１６時間撹拌した。ジエチルエーテルを加えた後、沈澱を、濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥して、標記化合物２．７９g（５９％）を得た。
Figure 2007501823
例３７
５−フルオロ−２−メチル−Ｎ−｛４−［５−（２−メチルベンゾイル）チアゾールー２−イルアミノ］ベンジル｝ベンゼンスルホンアミド
ＤＣＭ３ml中の［２−（４−アミノメチルフェニルアミノ）チアゾール−５−イル］−ｏ−トリルメタノン塩酸塩３５．８mg（０．１mmol）、５−フルオロ−２−メチルベンゼンスルホニル＝クロリド（商業的に入手できる）２５mg（０．１２mmol）およびＮＥｔ3６９μl（０．５mmol）の混合物を、６０℃で１６時間撹拌した。揮発物の蒸発後、残渣を、ＭｅＯＨ／ギ酸（＝２／１）１．５mlに溶解し、アセトニトリル／水の勾配で溶離する、逆相ＨＰＬＣによる精製に付した。生成物画分の蒸発後、標記化合物１０mg（２１％）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９４．１（ＭＨ-、１００％）。
例３８〜５４は、例３７の合成について記載した手順に従って製造した（表１を参照されたい）。
〔実施例Ｊ〕
（３−チオウレイドベンジル）カルバミン酸tert−ブチルエステル
Figure 2007501823
ＴＨＦ６０ml中の（３−アミノベンジル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（WO 9740028 A1）３g（１３．５mmol）およびイソチオシアン酸ベンゾイル１．８１ml（１３．５mmol）の混合物を、室温で１時間撹拌し、その後、減圧下で蒸発させた。ＭｅＯＨ８０ml、および水８０ml中の炭酸カリウム５．６g（４０．５mmol）を加え、混合物を、室温で１６時間撹拌した。混合物を、減圧下で濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ3溶液で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン／酢酸エチルの勾配で溶離する、シリカ越しのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物画分の蒸発後に、標記化合物３．５６g（９４％）を黄色の無定形固体として得た。
Figure 2007501823
〔実施例Ｋ〕
［２−（３−アミノメチルフェニルアミノ）チアゾール−５−イル］−ｏ−トリルメタノン塩酸塩
Figure 2007501823
アセトン中の２−ブロモ−３−ヒドロキシ−１−ｏ−トリルプロペノン３．０４g（１２．６mmol）および（４−チオウレイドベンジル）カルバミン酸tert−ブチルエステル３．５６g（１２．６mmol）の混合物を、６０℃で１６時間撹拌した。すべての揮発物の除去後、残渣を酢酸エチルで抽出し、有機層を、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣をジオキサン１５０mlに溶解し、４NのＨＣｌジオキサン溶液２０mlを加え、室温で１６時間撹拌した。ジエチルエーテルを加えた後、沈澱を、濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥して、標記化合物２．８１g（６２％）を得た。
Figure 2007501823
例５５
５−フルオロ−２−メチル−Ｎ−｛３−［５−（２−メチルベンゾイル）チアゾールー２−イルアミノ］ベンジル｝ベンゼンスルホンアミド
ＤＣＭ３ml中の［２−（３−アミノメチルフェニルアミノ）チアゾール−５−イル］−ｏ−トリルメタノン塩酸塩３５．８mg（０．１mmol）、５−フルオロ−２−メチルベンゼンスルホニル＝クロリド（商業的に入手できる）２５mg（０．１２mmol）およびＮＥｔ3６９μl（０．５mmol）の混合物を、６０℃で１６時間撹拌した。揮発物の蒸発後、残渣を、ＭｅＯＨ／ギ酸（＝２／１）１．５mlに溶解し、アセトニトリル／水の勾配で溶離する、逆相ＨＰＬＣによる精製に付した。生成物画分の蒸発後、標記化合物３１mg（６２％）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９４．１（ＭＨ-、１００％）。
例５６〜７４は、例５５の合成について記載した手順に従って製造した（表１を参照されたい）。
Figure 2007501823
Figure 2007501823

Figure 2007501823

Figure 2007501823

Figure 2007501823

Figure 2007501823

Figure 2007501823

Figure 2007501823

Figure 2007501823
〔実施例Ａ〕
式Ｉの化合物は、下記の組成の錠剤を製造するための活性成分として、それ自体は公知である方式で用いることができた：
１錠あたり
活性成分 ２００mg
微結晶質セルロース １５５mg
トウモロコシ澱粉 ２５mg
タルク ２５mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２０mg
計 ４２５mg
〔実施例Ｂ〕
式Ｉの化合物は、下記の組成のカプセル剤を製造するための活性成分として、それ自体は公知である方式で用いることができた：
１カプセルあたり
活性成分 １００．０mg
トウモロコシ澱粉 ２０．０mg
乳糖 ９５．０mg
タルク ４．５mg
ステアリン酸マグネシウム ０．５mg
計 ２２０．０mg

Claims (28)

  1. 式Ｉ：
    Figure 2007501823
    ［式中、Ｒ1は、アミノ、アリールまたはヘテロアリールであり；
    Ｒ2は、水素またはアルキルであり；
    Ｒ3は、水素、アルキルまたはハロゲンであり；
    Ｒ4は、アルキルまたはハロゲンであり；
    Ｒ5は、水素、アルキルまたはハロゲンであり；
    ａは、０または１であり；
    ｂは、０、１または２である］
    で示される化合物、ならびに薬学的に許容され得るその塩およびエステル。
  2. Ｒ2が水素である、請求項１記載の化合物。
  3. Ｒ3が水素である、請求項１または２記載の化合物。
  4. Ｒ4がアルキルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. Ｒ4がメチルである、請求項４記載の化合物。
  6. Ｒ5が水素である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. ｂが０である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
  8. ａが０である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
  9. ａが１である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
  10. Ｒ1が、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、フェニル、チオフェニルまたはピロリジニルであって、フェニル、チオフェニルおよびピロリジニルが、場合により、アルキル、ハロゲン、アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ニトロおよびトリフルオロメチルから独立して選ばれる、１〜３個の置換基で置換されている、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
  11. Ｒ1が、チオフェン−３−イル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−メチルフェニル、２−メトキシ−５−メチルフェニル、ジメチルアミノ、チオフェン−２−イル、５−フルオロ−２−メチルフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、５−クロロ−２−メトキシフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル、３−ニトロフェニル、４−ニトロフェニルまたは４−メトキシフェニルである、請求項１０記載の化合物。
  12. チオフェン−２−スルホン酸｛４−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−フェニル｝−アミド；
    チオフェン−３−スルホン酸｛４−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−フェニル｝−アミド；
    ５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸｛４−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−フェニル｝−アミド；
    ２−フルオロ−Ｎ−｛４−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド；
    ３−フルオロ−Ｎ−｛４−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド；
    ４−フルオロ−Ｎ−｛４−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド；
    ２，４−ジフルオロ−Ｎ−｛４−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド；
    ２−メチル−Ｎ−｛４−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド；
    ２，５−ジメチル−Ｎ−｛４−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド；
    ５−フルオロ−２−メチル−Ｎ−｛４−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド；
    ３−メトキシ−Ｎ−｛４−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド；
    ４−メトキシ−Ｎ−｛４−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド；
    ２−メトキシ−５−メチル−Ｎ−｛４−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド；
    ２，５−ジメトキシ−Ｎ−｛４−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド；
    ５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−｛４−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−｛４−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−フェニル｝−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−｛４−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−フェニル｝−３−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−｛４−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−フェニル｝−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド；
    ４−クロロ−Ｎ−｛４−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−｛４−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−フェニル｝−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド；
    ピロリジン−１−スルホン酸｛４−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−フェニル｝−アミド；
    ジメチルアミン−１−スルホン酸｛４−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−フェニル｝−アミド；
    チオフェン−２−スルホン酸｛３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−フェニル｝−アミド；
    ５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸｛３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−フェニル｝−アミド；
    ３−フルオロ−Ｎ−｛３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド；
    ４−フルオロ−Ｎ−｛３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド；
    ２−メチル−Ｎ−｛３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド；
    ２，５−ジメチル−Ｎ−｛３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド；
    ５−フルオロ−２−メチル−Ｎ−｛３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド；
    ３−メトキシ−Ｎ−｛３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド；
    ４−メトキシ−Ｎ−｛３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド；
    ２−メトキシ−５−メチル−Ｎ−｛３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−｛３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−フェニル｝−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド；
    ４−クロロ−Ｎ−｛３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−｛３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−フェニル｝−３−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド；
    ジメチルアミン−１−スルホン酸｛３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−フェニル｝−アミド；
    ５−フルオロ−２−メチル−Ｎ−｛４−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ベンジル｝−ベンゼンスルホンアミド；
    ２，４−ジフルオロ−Ｎ−｛４−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ベンジル｝−ベンゼンスルホンアミド；
    ５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸４−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ベンジルアミド；
    ５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−｛４−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ベンジル｝−ベンゼンスルホンアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−｛４−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ベンジル｝−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド；
    チオフェン−３−スルホン酸４−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ベンジルアミド；
    ４−フルオロ−Ｎ−｛４−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ベンジル｝−ベンゼンスルホンアミド；
    ２−フルオロ−Ｎ−｛４−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ベンジル｝−ベンゼンスルホンアミド；
    ３−フルオロ−Ｎ−｛４−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ベンジル｝−ベンゼンスルホンアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−｛４−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ベンジル｝−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−｛４−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ベンジル｝−３−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド；
    ４−クロロ−Ｎ−｛４−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ベンジル｝−ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−｛４−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ベンジル｝−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド；
    ジメチルアミン−１−スルホン酸４−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ベンジルアミド；
    ２−メチル−Ｎ−｛４−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ベンジル｝−ベンゼンスルホンアミド；
    ２，５−ジメチル−Ｎ−｛４−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ベンジル｝−ベンゼンスルホンアミド；
    ４−メトキシ−Ｎ−｛４−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ベンジル｝−ベンゼンスルホンアミド；
    ３−メトキシ−Ｎ−｛４−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ベンジル｝−ベンゼンスルホンアミド；
    ５−フルオロ−２−メチル−Ｎ−｛３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ベンジル｝−ベンゼンスルホンアミド；２，４−ジフルオロ−Ｎ−｛３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ベンジル｝−ベンゼンスルホンアミド；
    ５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ベンジルアミド；
    ５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−｛３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ベンジル｝−ベンゼンスルホンアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−｛３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ベンジル｝−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド；
    ２，５−ジメトキシ−Ｎ−｛３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ベンジル｝−ベンゼンスルホンアミド；
    ３−メトキシ−Ｎ−｛３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ベンジル｝−ベンゼンスルホンアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−｛３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ベンジル｝−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−｛３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ベンジル｝−３−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド；
    ４−クロロ−Ｎ−｛３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ベンジル｝−ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−｛３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ベンジル｝−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド；
    Ｃ−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−｛３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ベンジル｝−メタンスルホンアミド；
    ４−メトキシ−Ｎ−｛３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ベンジル｝−ベンゼンスルホンアミド；
    ２，５−ジメチル−Ｎ−｛３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ベンジル｝−ベンゼンスルホンアミド；
    ピロリジン−１−スルホン酸３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ベンジルアミド；
    チオフェン−２−スルホン酸３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ベンジルアミド；
    チオフェン−３−スルホン酸３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ベンジルアミド；
    ２−メチル−Ｎ−｛３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ベンジル｝−ベンゼンスルホンアミド；
    ２−フルオロ−Ｎ−｛３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ベンジル｝−ベンゼンスルホンアミド；および
    ３−フルオロ−Ｎ−｛３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ベンジル｝−ベンゼンスルホンアミド
    から選ばれる、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
  13. チオフェン−３−スルホン酸｛４−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−フェニル｝−アミド；
    ３−フルオロ−Ｎ−｛４−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド；
    ４−フルオロ−Ｎ−｛４−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド；
    ２−メチル−Ｎ−｛４−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド；
    ２−メトキシ−５−メチル−Ｎ−｛４−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド；
    ジメチルアミン−１−スルホン酸｛４−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−フェニル｝−アミド；
    チオフェン−２−スルホン酸｛３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−フェニル｝−アミド；
    ５−フルオロ−２−メチル−Ｎ−｛４−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ベンジル｝−ベンゼンスルホンアミド；
    ２，４−ジフルオロ−Ｎ−｛４−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ベンジル｝−ベンゼンスルホンアミド；
    ５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−｛４−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ベンジル｝−ベンゼンスルホンアミド；
    ２−フルオロ−Ｎ−｛４−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ベンジル｝−ベンゼンスルホンアミド；３−フルオロ−Ｎ−｛４−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ベンジル｝−ベンゼンスルホンアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−｛４−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ベンジル｝−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−｛４−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ベンジル｝−３−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−｛４−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ベンジル｝−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド；
    ジメチルアミン−１−スルホン酸４−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ベンジルアミド；
    ２−メチル−Ｎ−｛４−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ベンジル｝−ベンゼンスルホンアミド；および
    ４−メトキシ−Ｎ−｛４−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ベンジル｝−ベンゼンスルホンアミド
    から選ばれる、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
  14. 請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物を製造する方法であって、式III：
    Figure 2007501823
    で示される化合物を、式IV：
    Figure 2007501823
    で示される化合物の存在下で反応させて、式Ｉの化合物を得る工程を含み、ここで、Ｒ1〜Ｒ5、ａおよびｂが、請求項１に定義されたとおりである方法。
  15. 治療活性物質として用いるための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
  16. ＮＰＹレセプターに関連する障害によって引き起こされる疾病の予防および治療のための医薬を製造するための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
  17. 請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物、および治療上不活性な担体を含む医薬組成物。
  18. 関節炎、糖尿病、摂食障害および肥満症の処置および予防のための医薬を製造するための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  19. 請求項１４記載の方法に従って製造される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
  20. 関節炎、糖尿病、摂食障害および肥満症の処置および予防の方法であって、請求項１〜１３のいずれか一項に定義されたとおりの化合物の有効量を投与することを含む方法。
  21. 肥満症の処置を、そのような処置を必要とするヒトに施す方法であって、請求項１〜１３のいずれか一項に定義されたとおりの化合物の治療有効量、およびリパーゼ阻害剤の治療有効量を該ヒトに投与することを含む方法。
  22. リパーゼ阻害剤がオルリスタットである、請求項２１記載の方法。
  23. 同時、分離または逐次投与のための、請求項２１または２２記載の方法。
  24. リパーゼ阻害剤による処置も受けている患者の肥満症の処置および防止のための医薬を製造するための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  25. リパーゼ阻害剤がオルリスタットである、請求項２４記載の使用。
  26. 治療有効量のリパーゼ阻害剤を更に含む、請求項１７記載の医薬組成物。
  27. リパーゼ阻害剤がオルリスタットである、請求項２６記載の医薬組成物。
  28. 上記に記載された限りでの発明。
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