MXPA06001570A - Antagonistas del receptor de neuropeptido y (npy) 2-amino-5-benzoiltiazol. - Google Patents

Antagonistas del receptor de neuropeptido y (npy) 2-amino-5-benzoiltiazol.

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MXPA06001570A
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Abstract

La presente invencion se refiere a compuestos de la formula (I) asi como sales y esteres de los mismos farmaceuticamente aceptables, en donde R1 a R5, a y b tienen el significado dado en la reivindicacion 1, que se pueden usar en la forma de composiciones farmaceuticas como ligandos de receptor de neuropeptido Y.

Description

ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE NEUROPEPTIDO Y (NPY) 2-AMINO-5- BENZOILTIAZOL DESCRIPCION DE LA INVENCION1 .. La presente invención se relaciona con nuevos derivados de tlazol útiles como ligandos de receptor de neuropéptido Y (NPY) , particularmente antagonistas de neuropéptido Y (NPY) . La invención se relaciona especialmente con compuestos de la fórmula I y sales y esteres de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde R1 es amino,- arilo o heteroarilo; R2 es hidrógeno o alquilo; R3 es hidrógeno, alquilo o halógeno; R4 es alquilo o halógeno ,- R5 es hidrógeno, alquilo o halógeno; a es cero o 1; y b es cero, 1 ó 2. Los compuestos de la fórmula I y sus sales y esteres farmacéuticamente aceptables son nuevos y tienen Ref. 169806 propiedades farmacológicas valiosas . Son ligandos de neuropeptido, por ejemplo antagonistas de receptor de neuropeptido y en particular, son antagonistas de receptor de neuropéptidos YY5 selectivos. El neuropeptido Y es un péptido de 36 aminoácidos que es ampliamente distribuido en los sistemas nerviosos central y periférico. Este péptido media un número de efectos fisiológicos a través de sus varios subtipos de receptor. Los estudios en animales han mostrado que el neuropéptido Y es un estimulo potente de ingestión de alimentos, y se ha demostrado que la activación de receptores de neuropéptido YY5 resulta en hiperfagia y termogénesis disminuida. Por lo tanto, los compuestos que antagonizan el neuropéptido Y. en el subtipo de receptor Y5 representan un procedimiento para el tratamiento de trastornos por comer tal como obesidad e hiperfagia . El procedimiento actual se dirige a la intervención médica para inducir la pérdida de peso o prevención de ganancia de peso. Esto se logra interfiriendo con el control de apetito, el cual es mediado por el Hipotálamo, una región cerebral importante comprobada que controla la ingestión de alimentos. En la presente, se ha comprobado que el neuropéptido Y (NPY) es uno de los mediadores centrales más fuertes de ingestión de alimentos en diversas especies animales. Los niveles de NPY incrementados resultan en ingestión de alimentos profunda. Se ha descrito que varios receptores de nueropéptido Y (NPY) juegan un papel en el control de apetito y ganancia de peso. La interferencia con estos receptores probablemente es reducir el apetito y en consecuencia la ganancia de peso. La reducción y mantenimiento a largo plazo del peso corporal también pueden tener consecuencias benéficas en factores de riesgo asociados estudiados tales como artritis, enfermedades cardiovasculares, diabetes e insuficiencia renal. En consecuencia, los compuestos de la fórmula I se pueden usar en la profilaxis o tratamiento de artritis, enfermedades cardiovasculares, diabetes, insuficiencia renal y particularmente trastornos por comer y obesidad. Los objetos de la presente invención son los compuestos de la fórmula I y sus sales y ésteres antes mencionados per ser y su uso como sustancias terapéuticamente activas, un proceso para la manufactura de los compuestos, intermediarios, composiciones farmacéuticas, medicamentos que contienen los compuestos, sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables, el uso de los compuestos, ésteres y sales para la profilaxis y/o terapia de afecciones, especialmente en el tratamiento o profilaxis de artritis, enfermedades cardiovasculares, diabetes, insuficiencia renal y particularmente trastornos por comer tal como hiperfagia y particularmente obesidad, y el uso de los compuestos, sales y esteres para la producción de medicamentos para el tratamiento o profilaxis de artritis, enfermedades cardiovasculares, diabetes, insuficiencia renal y particularmente trastornos por comer y obesidad. En la presente descripción el término "alquilo", solo o en combinación, significa un grupo alquilo de cadena recta o cadena ramificada con 1 a 8 átomos de carbono, preferiblemente un grupo alquilo de cadena recta o cadena ramificada con 1 a 6 átomos de carbono y particularmente preferido un grupo alquilo de cadena recta o ramificada con 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo de C!_C8 de cadena recta y ramificada son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tere-butilo, los pentilos isoméricos, los hexilos isoméricos, los heptilos isoméricos y los octilos isoméricos, preferiblemente metilo y etilo y más preferido metilo. El término " cicloalquilo" , solo o en combinación, significa un anillo cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono y preferiblemente un anillo cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos de cicloalquilo de C3-C8 son ciclopropilo, metil-ciclopropilo, dimetilciclopropilo, ciclobutilo, metil-ciclobutilo, ciclopentilo, metil-ciclopentilo, ciclohexilo, metil-ciclohexilo, dimetil-ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo, preferiblemente ciclopropilo.
El término "alcoxi" , solo o en combinación, significa un grupo de la fórmula alquil-O- en el cual el término "alquilo" tiene el significado previamente dado, tal como metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y terc-butoxi, preferiblemente metoxi y etoxi y más preferido metoxi . El término "arilo", solo o en combinación, significa un grupo fenilo o naftilo, preferiblemente un grupo fenilo el cual opcionalmente porta uno o más sustituyentes , preferiblemente uno a tres, cada uno independientemente seleccionado de halógeno, trifluorometilo, tri luorometoxi , amino, alquilo, alcoxi, alquilcarbonilo, ciano, carbamoilo, alcoxicarbamoilo, metilendioxi , carboxi, alcoxi'carbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, hidroxi, nitro, alquil-S02-, amino-S02-, cicloalquilo y similares. Es preferido fenilo o naftilo, particularmente fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres, preferiblemente uno o dos sustituyentes independ entemente seleccionados de alquilo, halógeno, alcoxi, trifluorometoxi , nitro y trifluorometilo . El término "heteroarilo" , solo o en combinación, significa heterociclo de 5 a 10 miembros aromático el cual comprende uno o más, preferiblemente uno o dos, particularmente preferido un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el nitrógeno es preferido. Puede ser sustituido en uno o más átomos de carbono por ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi , alquil-S02-, amino-S02-, halógeno, alcoxi, hidroxi, amino, cicloalquilo, alquilcarbonilo, aminocarbonilo, nitro, alquilo, y/o alcoxicarbonilo . Los ciclos de heteroarilo preferidos son tiofenilo o pirrolidinilo, en donde tiofenilo y pirrolidinilo son opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes , preferiblemente uno o dos, independientemente seleccionados de alquilo, halógeno, alcoxi, trifluorometoxi , nitro y trifluorometilo . El término "amino", solo o en combinación, significa un grupo amino primario, secundario o terciario unido vía el átomo de nitrógeno, con el grupo amino secundario portando un sustituyente alquilo o cicloalquilo y el grupo amino terciario portando dos sustituyentes alquilo o cicloalquilo similares o diferentes o los dos sustituyentes nitrógeno conjuntamente formando un anillo, tal como, por ejemplo, -NH2, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, meti-etilamino, pirrolidin-l-ilo o piperidino, etc., preferiblemente amino primario, dimetilamino y dietilamino y particularmente dimetilamino. El término "halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo y preferiblemente flúor, cloro o bromo. El término "carbonilo", solo o en combinación,. significa el grupo -C(O)-.
El término "nitro", solo o en combinación, significa el grupo -M02. El término "ciano", solo o en combinación, - significa el grupo -CN. El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a aquellas sales las cuales retienen la efectividad biológica y propiedades de las bases libres o ácidos libres, los cuales no son biológicamente o de otra forma indeseables. Las sales se forman con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, preferiblemente ácido clorhídrico, y ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxílico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido salicílico, N-acetilcisteína y similares. Además, estas sales se pueden preparar a partir de la adición de una base inorgánica o una base orgánica al ácido libre. Las sales derivadas de una base inorgánica incluyen, pero no se limitan a, las sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio y similares. Las sales derivadas de bases orgánicas incluyen, pero no se limitan a sales de aminas primarias, secundarias, y terciarias, aminas sustituidas incluyendo aminas sustituidas que se presentan naturalmente, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básicas, tales como resinas de isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripro ilamina, etanolamina, lisina, arginina, N-etilpiperidina, piperidina, polimina y similares. El compuesto de la fórmula I también puede estar presente en la forma de zwitteriones . Las sales farmacéuticamente aceptables particularmente preferidas de los compuestos de la fórmula I son las sales de clorhidrato. Los compuestos de la fórmula I también se pueden solvatar, por ejemplo hidratar. La solvatación se puede efectuar en el transcurso del proceso de manufactura o puede tomar lugar, por ejemplo como una consecuencia de las propiedades higroscópicas de un compuesto inicialmente anhidro de la fórmula I (hidratación) . El término sales farmacéuticamente aceptables también incluye solvatos fisiológicamente aceptables. "Esteres farmacéuticamente aceptables" significa que los compuestos de la fórmula general (I) se pueden derivar en grupos funcionales para proporcionar derivados los cuales son capaces de convertirse de nuevo a los compuestos de origen in vivo. Los ejemplos de tales compuestos incluyen derivados de éster fisiológicamente aceptables y metabólicamente inestables, tales como ésteres de metoximetilo, ésteres de metiltiometilo y ésteres de pivaloiloximetilo . Adicionalmente, cualquiera de los equivalentes fisiológicamente aceptables de los compuestos de la fórmula general (I) , similares a los esteres metabólreamente inestables, los cuales son capaces de producir los compuestos de origen de la fórmula general (I) in vivo, están dentro del alcance de esta invención. El término "inhibidor de lipasa" se refiere a compuestos los cuales son capaces de inhibir la - acción de lipasas, por ejemplo lipasas gástricas y pancreáticas. Por ejemplo orlistat y lipstatina como se describe en la Patente de los Estados Unidos No. 4,598,089 son inhibidores potentes de lipasas. La lipstatina es un producto natural de origen microbiano, y orlistat es el resultado de una hidrogenación de lipstatina. Otros inhibidores de lipasa incluyen una clase de compuesto comúnmente referida como panclicinas. Las panclicinas son análogos de orlistat (Mutoh et al, 1994) . El término "inhibidor de lipasa" se refiere también a polímero unido a inhibidores de lipasa por ejemplo descrito en la Solicitud de Patente Internacional W099/34786 (Geltex Pharmaceuticals Inc.). Estos polímeros se caracterizan porque se han sustituido con uno o más grupos que inhiben las lipasas. El término "inhibidor de lipasa" también comprende sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos. El término "inhibidor de lipasa" preferiblemente se refiere a orlistat.
Orlistat es un compuesto conocido útil para el control o prevención de obesidad e hiperlipidemia . Véase, Patente de los Estados Unidos No. 4,598,089, emitida el 1 de Julio de 1986, la cual también describe procesos para hacer orlistat y Patente de los Estados Unidos No. 6,004,996, la cual describe composiciones farmacéuticas apropiadas. Las composiciones farmacéuticas adecuadas adicionales se describen, por ejemplo en las Solicitudes de Patente Internacional WO 00/09122 y WO 00/09123. Los procesos adicionales para la preparación de orlistat se describen en la Publicación de Solicitudes de Patente Europea Nos. 185,359, 189,577, 443,449 y 524,495. El Orlistat preferiblemente se administra oralmente desde 60 a 720 mg por día en dosis divididas dos a tres veces por día. Es preferido en donde desde 180 a 360 mg, más preferiblemente 360 mg por día de un inhibidor de lipasa se administran a un sujeto, preferiblemente en dosis divididas dos o, particularmente, tres veces por día. El sujeto preferiblemente es un humano obeso o con sobrepeso, es decir un humano con un índice de masa corporal de 25 o mayor. Generalmente, es preferido que el inhibidor de lipasa se administre dentro de aproximadamente una o dos horas de ingestión de una harina que contiene grasa. Generalmente, para la administración de un inhibidor de lipasa como se definió anteriormente es preferido que el tratamiento se administre a un humano quién tiene una fuerte historia familiar de obesidad y ha obtenido un Indice de masa corporal de 25 o mayor. El orlistat se puede administrar a humanos en composiciones orales convencionales, tales como tabletas, tabletas revestidas, cápsulas de gelatina dura y suave, emulsiones o suspensiones. Los ejemplos de portadores los cuales se pueden usar para tabletas, tabletas revestidas, grageas y cápsulas de gelatina dura son lactosa, otros azúcares y alcoholes de azúcar similares a sorbitol, manitol, maltodextrina, u otros reíleñadores ; tensioactivos similares a laurile sulfato de sodio, Brij 96, o Tween 80; desintegradores similares a glicolato de almidón de sodio, almidón de maíz o derivados de los mismos; polímeros similares a povidona, crospovidona; talco; ácido esteárico o sus sales y similares. Los portadores adecuados para cápsulas de gelatina suave son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semi-sólidos y líquidos y similares. Además, las preparaciones farmacéuticas pueden contener agentes conservadores, solubilizantes, agentes estabilizadores, agentes humectantes, agentes emulsionantes, agentes edulcorantes, agentes colorantes, agentes saborizantes, sales para variar la presión osmótica, amortiguadores, agentes de revestimiento y antioxidantes . También pueden contener aún otras sustancias terapéuticamente valiosas. Las formulaciones se pueden presentar convenientemente en forma de dosificación unitaria y se pueden preparar por cualquiera de los métodos conocidos en la técnica farmacéutica. Preferiblemente, el orlistat se administra de acuerdo con la formulación mostrada en los ejemplos y en la Patente de los Estados Unidos No. 6,004,996, respectivamente. Los compuestos de la fórmula I pueden contener diversos centros asimétricos y se pueden presentar en la forma de enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros tal como, por ejemplo, racematos, diastereoisómeros ópticamente puros, mezclas de diastereoisómeros , racematos diastereoisoméricos o mezclas de racematos diastereoisoméricos. Son preferidos los compuestos de la fórmula I y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, particularmente los compuestos de la fórmula I. Adicionalmente, son preferidos los compuestos de la fórmula I, en donde R2 es hidrógeno o metilo. Particularmente son preferidos aquellos compuestos de la fórmula I, en donde R2 es hidrógeno. Otra modalidad preferida de la presente invención son los compuestos de la fórmula I, en donde R3 es hidrógeno o alquilo, particularmente hidrógeno, metilo o etilo. Son particularmente preferidos aquellos compuestos de acuerdo con la fórmula I, en donde R3 es hidrógeno.
Adicionalmente son preferidos los compuestos de la fórmula I, en donde R4 es alquilo, particularmente metilo o etilo. Son particularmente preferidos aquellos, en donde R4 es metilo . También son preferidos los compuestos de la fórmula I, en donde Rs es hidrógeno o alquilo. Son particularmente preferidos los compuestos de la fórmula I, en donde R5 es hidrógeno . Adicionalmente son preferidos los compuestos de la fórmula I, en donde b es cero o 1. Son particularmente preferidos aquellos, en donde b es cero. Otro objeto preferido de la presente invención son los compuestos de acuerdo con la fórmula I, en donde a es cero. Adicionalmente son preferidos aquellos compuestos de la fórmula I, en donde a es 1. Son preferidos los compuestos de acuerdo con la fórmula I, en donde R1 es mono lquilami o, di lquilamino, fenilo, tiofenilo o pirrolidinilo, en donde fenilo, tiofenilo y pirrolidinilo son opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo, halógeno, alcoxi, trifluorometoxi , nitro y trifluorometilo . Son particularmente preferidos los compuestos de acuerdo con la fórmula I, en donde R1 es tiofen-3-ilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2-metilfenilo, 2-metoxi-5-metilfenilo, dimetilamino, tiofen-2-ilo , 5-fluoro-2-metilfenilo, 2 , 4-difluorofenilo, 5-cloro-2-metoxifenilo, 2 fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 2-cloro-5-trifluorometilfenilo 3-nitrofenilo, 4-nitrofenilo o 4-metoxifenilo . Los ejemplos de compuestos preferidos de la fórmúl (I) son: 1. {4- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2 -ilamino] -fenil}-amida del ácido tiofen-2-sulfónico; 2. {4- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -fenil} -amida del ácido tiofen-3-sulfónico; 3. {4- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -fenil } -amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-sulfónico; 4. 2-fluoro-N- {4- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] - fenil} -bencensulfonamida; 5. 3-fluoro-N- {4- [5- (2-metil-benzoil) ~tiazol-2-ilamino] - fenil} -bencensulfonamida; 6. 4-fluoro-N- {4- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] - fenil } -bencensulfonamida; 7. 2 , 4-difluoro-N- {4- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2- ilamino] -fenil}-bencensulfonamida; 8. 2-metil-N- (4- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] - fenil} -bencensulfonamida; 9. 2, 5-dimetil-N- {4- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] - fenil} -bencensulfonamida; 10. 5-fluoro-2 -metil-N- {4- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2- ilamino] -fenil } -bencensulfonamida; 3-metoxi-N- {4- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -fenil} -bencensulfonamida; 4-metoxi-N- (4- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -fenil} -bencensulfonamid ; 2-metoxi-5-metil-N- {4- [5- (2 -metil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -fenil}~bencensulfonamida; 2 , 5-dimetoxi-N- {4- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -fenil } -bencensulfonamida; 5-cloro-2-metoxi-N- {4- [5- (2 -metil-benzoil) -tiazol-2-i1amino] -feni1} -bencensulfonamida; N- {4- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -fenil}-4-trifluorometoxi-bencensulfonamida; N- {4- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -fenil } -3-nitro-bencensulfonamida; 2-cloro-N- {4- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -fenil} - 5-trifluorometil-bencensulfonamida; 4-cloro-N- {4- [5- (2 -metil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -fenil} -bencensulfonamida; N-{4- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -fenil}-4-nitro-bencensulfonamida; {4- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -fenil } -amida del ácido pirrolidin-l-sulfónico; (4- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -fenil} -amida del ácido dimetilamin-l-sulfónico; (3- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -fenil} -amida del ácido tiofen-2-sulfónico; {3- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -fenil} -amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-sulfónico; 3-fluoro-N- {3 - [5- (2-metil-benzpil) -tiazol-2-ilamino] -fenil} -bencensulfonamida; 4-fluoro-N- {3 - [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2-ilamíno] -fenil} -bencensulfonamida; 2-metil-N- {3- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -fenil} -bencensulfonamida; 2 , 5-dimetil-N- {3- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2 -ilamino] fenil} -bencensulfonamida; 5-fluoro-2-metil-N- {3- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -fenil } -bencensulfonamida; 3-metoxi-N- {3 - [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -fenil} -bencensulfonamida; 4-metoxi-N- (3- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -fenil) -bencensulfonamida; 2-metoxi-5-metil-N- {3- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -fenil} -bencensulfonamida; 2-cloro-N- {3- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -fenil} - -triflúororneti1-bencensulfonamida; 4-cloro-N- {3- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -fenil} -bencensulfonamida; N- {3- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -fenil}-3-nitro-bencensulfonamida; {3- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -fenil } -amida del ácido dimetilamin-l-sulfónico; 5-fluoro-2-metil-M- {4- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -bencil} -bencensulfonamida; 2,4-difluoro-N-{4- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -bencil} -bencensulfonamida; 4- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -bencilamida del ácido 5-cloro-tiofen-2 -sulfónico ; 5-cloro-2-metoxi-N- {4- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -bencil} -bencensulfonamida; 2-cloro-N- {4- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2 -ilamino] -bencil} -4-trifluorometil-bencensulfonamida; 4- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2 -ilamino] -bencilamida del ácido tiofen-3 -sulfónico; 4-fluoro-N- {4- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -bencil} -bencensulfonamida; 2-fluoro-N- {4- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -bencil} -bencensulfonamida; 3-fluoro-N- {4- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -bencill-bencensulfonamida; 2-cloro-N- {4- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -bencil} -5-trifluorometil-bencensulfonamida; N- {4- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -bencil} -3-nitro-bencensulfonamida; 4-cloro-N- (4- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2 -ilamino] - bencil} -bencensulfonamida; 49. N-{4- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -bencil } -4- nitro-bencensulfonamida ; 50. 4- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -bencilamida del ácido dimetilamin-l-sulfónico ; 51. 2-metil-N- {4- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] - bencil } -bencensulfonamida; 52. 2 , 5-dimetil-N- {4- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] - bencil} -bencensulfonamida; 53. 4-metoxi-N- {4- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] - bencil} -bencensulfonamida; 54. 3-metoxi-N- {4- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] - bencil} -bencensulfonamida; 55. 5-fluoro-2-metil-N- {3- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2- ilamino] -bencil} -bencensulfonamida; 56. 2 , 4-difluoro-N-{3- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2- ilamino] -bencil} -bencensulfonamida; 57. 3- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -bencilamida del ácido 5-cloro-tiofen-2-sulfónico; 58. 5-cloro-2 -metoxi-N- {3- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2- ilamino] -bencil} -bencensulfonamida; 59. 2-cloro-N- {3- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] - bencil} -4-trifluorometil-bencensulfonamida; 60. 2 , 5-dimetoxi-N-{3- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2- ilamino] -bencil} -bencensulfonamida; 61. 3-metoxi-N- {3- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] - bencil} -bencensulfonamida; 62. 2-cloro-N- {3- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] - bencil } -5-trifluorometil-bencensulfonamida; 63. N- {3- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -bencil } -3- nitro-bencensulfonamida; 64. 4-cloro-N- {3- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] - bencil } -bencensulfonamida; 65. N- {3- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -bencil} -4- nitro-bencensulfonamida; 66. C- (4-fluoro-fenil) -N- {3- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2- ilamino] -bencil} -metansulfonamida; 67. 4-metoxi-N- (3- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] - bencil } -bencensulfonamida; 68. 2, 5-dimetil-N-{3- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] - bencil} -bencensulfonamida; 69. 3- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -bencilamida del ácido pirrolidin-l-sulfónico; 70. 3- [5- (2 -metil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -bencilamida del ácido tiofen-2-sulfónico; 71. 3- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -bencilamida del ácido tiofen-3-sulfónico; 72. 2-metil-N- {3- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] - bencil } -bencensulfonamida; 73. 2-fluoro-N- {3- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] - bencil } -bencensulfonamida; y 74. 3-fluoro-N- {3- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] - bencil } -bencensulfonamid . Los ejemplos de compuestos de la formula I particularmente preferidos son: {4- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -fenil} -amida del ácido tiofen-3 -sulfónico ; 3-fluoro-N- {4- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -fenil} -bencensulfonamida,-4-fluoro-N- {4- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -fenil} -bencensulfonamida; 2-metil-N-{4- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -fenil}-bencensulfonamida; 2-metoxi-5-metil-N-{4- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -fenil} -bencensulfonamida; {4- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -fenil}-amida del ácido dimetilamin-1-sulfónico; {3- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -fenil} -amida del ácido tiofen-2-sulfónico; 5-fluoro-2-metil-N- {4- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -bencil } -bencensulfonamid ; 2 , 4-difluoro-N- {4- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -bencil} -bencensulfonamida; 5-cloro-2-metoxi-N- {4- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2 -ilamino] -bencil} -bencensulfonamida; 2 -fluoro-N- {4- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2 -ilamino] -bencil}-bencensul onamid ; 3-fluoro-N- {4- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2 -ilamino] -bencil } -bencensulfonamida ; 2-cloro-N- {4- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -bencil} -5-trifluorometi1-bencensulfonamida; N-{4- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -bencil } -3 -nitro-bencensulfonamida; N-{4- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2 -ilamino] -bencil} -4 -nitro-bencensulfonamida; 4- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol -2 -ilamino] -bencilamida del ácido dimetilamin-l-sulfónico; 2-metil-N- (4- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -bencil}-bencensulfonamida; y 4-metoxi-N- {4- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2 -ilamino] -bencil} -bencensulfonamida . Los procesos para la manufactura de los compuestos de la fórmula I son un objeto de la invención. La preparación de los compuestos de la fórmula I de la presente invención se puede realizar en rutas sintéticas consecutivas o convergentes. Las síntesis de la invención se muestran en los siguientes esquemas de reacción. La experiencia requerida para realizar la reacción y purificación de los productos resultantes se conocen por aquellos en la técnica. Los sustituyentes e índices usados en la siguiente descripción de los procesos tienen el significado dado anteriormente a menos que se indique lo contrario . Los compuestos de la fórmula general I, en donde a es cero -se pueden preparar de acuerdo con el esquema de reacción I como sigue: a) Las nitrotioureas IA, ya sea comercialícente disponibles o fácilmente sintéticamente disponibles por ejemplo a partir de nitroanilina y benzoilisotiocianato respectivos seguido por preparación acuosa básica (condiciones de reacción descritas en la literatura que afectan tal reacción, véase por ejemplo: Tetrahedron 1963, 19, 1603), se hacen reaccionar convenientemente con N,N- dimetilformamida dimetil acetal en la presencia o la ausencia de un solvente. No hay restricción particular sobre la naturaleza del solvente a ser empleado, siempre que no tenga efecto adverso sobre la reacción o los reactivos involucrados y que pueda disolver los reactivos, al menos a algún grado. Los ejemplos .de solventes adecuados incluyen: DMF y dioxano y similares. La reacción puede tomar lugar sobre un amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no es critica para la invención. Se encontró conveniente realizar la reacción con calentamiento desde la temperatura ambiente a reflujo. El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, notablemente la temperatura de reacción y la naturaleza de los reactivos. Sin embargo, un periodo de 0.5 h a varios días usualmente bastará para producir los derivados de dimetilaminometilen-tioureido IB. Para las condiciones de reacción descritas en la literatura que afectan tal reacción véase por ejemplo: Heterocycles 11, 313-318; 1978. Los derivados de dimetilaminometilen-tioureido IB se pueden convertir a derivados de tiazol IC por reacción de IB con a-bromocetonas (un compuesto conocido o compuesto preparado por métodos conocidos . La fuente de -bromocetonas empleadas se indica cuando sea apropiado) en un solvente tal como etanol, y similares, en la presencia o la ausencia de una base. No hay restricción particular sobre la naturaleza del solvente a ser empleado, siempre que no tenga efecto adverso sobre la reacción o los reactivos involucrados y que pueda disolver los reactivos, al menos a algún grado. Los ejemplos de solventes adecuados incluyen: diclorometano, cloroformo, o dioxano, metanol, etanol y similares. No hay restricción particular sobre la naturaleza de la base usada en esta etapa, y cualquier base comúnmente usada en este tipo de reacción igualmente se puede emplear en este punto. Los ejemplos de tales bases incluyen trietilamina y diisopropiletilamina, y similares. La reacción puede tomar lugar sobre un amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no es crítica para la invención. Se encontró conveniente realizar la reacción con calentamiento desde la temperatura ambiente a reflujo. El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, notablemente la temperatura de reacción y la naturaleza de los reactivos. Sin embargo, un período de 0.5 h a varios días usualmente bastará para producir los derivados de tiazol IC . Para condiciones de reacción descritas en la literatura que afectan tal reacción véase por ejemplo: J. Heterocycl . Chem. , 16(7), 1377-83; 1979. El compuesto resultante de la fórmula IC es un compuesto de la presente invención y puede ser el producto deseado; alternativamente se puede someter a reacciones consecutivas similares a reducción del grupo nitro por métodos descritos ampliamente en la literatura para producir los derivados de tiazol ID deseados. Se encontró conveniente reducir el grupo nitro en IC con hidrógeno sobre Pd/C en un solvente o con SnCl2 en un solvente . No hay restricción particular sobre la naturaleza del solvente a ser empleado, siempre que no tenga efecto adverso sobre la reacción o los reactivos involucrados y que pueda disolver los reactivos, al menos a algún grado. Los ejemplos de solventes adecuados incluyen: D F o dioxano, metanol, etanol y similares. La reacción puede tomar lugar sobre un amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no es crítica para la invención. Se encontró conveniente realizar la reacción con calentamiento desde la temperatura ambiente a reflujo. El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, notablemente la temperatura de reacción y la naturaleza de los reactivos. Sin embargo, un período de 0.5 h a varios días usualmente bastará para producir los derivados de amino ID. Para condiciones de reacción descritas en la literatura que afectan tal reacción véase por ejemplo: Tetrahedron Lett 1984, 25, 3415; J ed Chem 1983, 26, 1747. Sin embargo, el compuesto resultante de la fórmula ID es un compuesto de la presente invención y puede ser el producto deseado; alternativamente se puede someter a reacciones consecutivas . Las sulfonamidas y derivados de ácido sulfónico I se pueden preparar a partir de materiales de partida adecuados de acuerdo con los métodos conocidos en la técnica. La conversión de la porción amino en ID para acceder a las sulfonamidas o derivados de ácido sulfónico se puede afectar por los métodos descritos en la literatura. Por ejemplo, la conversión de los derivados de amina ID o sus sales respectivas para acceder a los compuestos de la fórmula general I se afectada por la reacción de ID con cloruros de sulfonilo adecuados, o cloruros de sulfamoilo (compuestos conocidos o compuestos preparados por métodos conocidos) respectivamente en un solvente similar a diclorometano y/o eOH y similares y en la presencia o la ausencia de una base . No hay restricción particular sobre la naturaleza del solvente a ser empleado, siempre que no tenga efecto adverso sobre la reacción o los reactivos involucrados y que pueda disolver los reactivos, al . menos a algún grado. Los ejemplos de solventes adecuados incluyen: DCM, cloroformo, MeOH o dioxano, THF, y similares. No hay restricción particular sobre la naturaleza de la base usada en esta etapa, y cualquier base comúnmente usada en este tipo de reacción igualmente se puede emplear en este punto. Los ejemplos de tales bases incluyen trietilamina y diisopropiletilamina, y similares. La reacción puede tomar lugar sobre un amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no es critica para la invención. Se encontró conveniente realizar la reacción con calentamiento desde la temperatura ambiente a reflujo. El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, notablemente la temperatura de reacción y la naturaleza de los reactivos. Sin embargo, un período de 0.5 h a varios días usualmente bastará para producir los derivados de tiazol I . Para condiciones de reacción descritas en la literatura que afectan tales reacciones véase por ejemplo: Comprehensive Organic Transformations : A Guide to Functional Group Preparations, 2a Edición, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999. Sin embargo, el compuesto resultante de la fórmula I (R2=H) es un compuesto de la presente invención y puede ser el producto deseado; alternativamente se puede someter a reacciones consecutivas similares a alquilación de la sulfonamida bajo condiciones adecuadas. La sulfonamidas I (R2=H) se convierten a sulfonamida I (R2=alquilo) por reacción de I (R2=H) con electrófilos adecuados tales como halogenuros de alquilo bajo condiciones básicas. La reacción se puede realizar en la presencia o ausencia de un solvente. No hay restricción particular sobre la naturaleza del solvente a ser empleado, siempre que no tenga efecto adverso sobre la reacción o los reactivos involucrados y que pueda disolver los reactivos, al menos a algún grado. Los ejemplos de solventes adecuados incluyen: cloroformo, o dioxano, THF, y similares. No hay restricción particular sobre la naturaleza de la base usada en esta etapa, y cualquier base comúnmente usada en esté tipo de reacción igualmente se puede emplear en este punto. Los ejemplos de tales bases incluyen NaH, trietilamina y diisopropiletilamina, y similares. La reacción puede tomar lugar sobre un amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no es critica para la invención. Se encontró conveniente realizar la reacción con calentamiento desde la temperatura ambiente a reflujo. El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, notablemente la temperatura de reacción y la naturaleza de los reactivos.. Sin embargo, un período de 0.5 h a varios días usualmente bastará para producir los derivados de tiazol I (R2=alquilo) . Para condiciones de reacción descritas en la literatura que afectan tal reacción véase por ejemplo: J Org Chem 1984, 49, 249.
Esquema de reacción I, en donde a es cero Los compuestos de la fórmula general I, en donde a es 1 se pueden preparar de acuerdo con el esquema de reacción 2 como sigue: a) Las benzofenonas IIA (ya sea comercialmente disponibles o sintéticamente accesibles vía varios métodos descritos en la técnica) se pueden someter a formilación bajo varias condiciones de reacción. Se encontró conveniente formilar IIA con formiato de etilo bajo condiciones básicas en la presencia o la ausencia de un solvente. No hay- restricción particular sobre la naturaleza del solvente a ser empleado, siempre que no tenga efecto adverso sobre la reacción o los reactivos involucrados y que pueda disolver los reactivos, al menos a algún grado. Los ejemplos de solventes adecuados incluyen: MeOH, etanol o dioxano, THF, y similares. No hay restricción particular sobre la naturaleza de la base usada en esta etapa, y cualquier base comúnmente usada en este tipo de reacción igualmente se puede emplear en este punto. Los ejemplos de tales bases incluyen metóxido de sodio, y similares. La reacción puede tomar lugar sobre un amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no es critica para la invención. Se encontró conveniente realizar la reacción desde 0°C a calentamiento a reflujo. El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, notablemente la temperatura de reacción y la naturaleza de los reactivos. Sin embargo, un período de 0.5 h a varios días usualmente bastará para producir los derivados IIB. Para las condiciones de reacción descritas en la literatura que afectan tales reacciones véase por ejemplo: J Am Chem Soc 1947, 69, 2942. Los compuestos IIB se pueden bromar bajo varias condiciones de reacción descritas descritas en la literatura. Se encontró conveniente bromar IIB con Br2 a bajas temperaturas en un solvente para producir los derivados IIC. No hay restricción particular sobre la naturaleza del solvente a ser empleado, siempre que no tenga efecto adverso sobre la reacción o los reactivos involucrados y que pueda disolver los reactivos, al menos a algún grado. Los ejemplos de solventes adecuados incluyen: DCM, THF, y similares. La reacción puede tomar lugar sobre un amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no es crítica para la invención. Se encontró conveniente realizar la reacción de -78°C a calentamiento a reflujo. El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, notablemente la temperatura de reacción y la naturaleza de los reactivos . Sin embargo, un período de 0.5 h a varios días usualmente bastará para producir los derivados IIC. Para condiciones de reacción descritas en la literatura que afectan tales reacciones véase por ejemplo: J Org Chem 1984, 49, 566.
Las tioureas IID son sintéticamente accesibles vía rutas sintéticas convergentes o lineales partiendo de varios materiales de partida comercialmente disponibles. Se encontró conveniente hacer reaccionar los ésteres terc-butílieos del ácido amino-bencil carbámico (los cuales son ya sea comercialmente disponibles o fácilmente sintéticamente accesibles vía la reacción de aminometilanilinas con Boc20 bajo varias condiciones de reacción descritas en la técnica similares por ejemplo: Bioorg Med Chem Lett 2002, 12, 1439) con electrófilos adecuados tales como halogenuros de alquilo bajo condiciones básicas en el caso que 2=H se convierta a R2=alquilo. La reacción se puede realizar en la presencia o ausencia de un solvente. No hay restricción particular sobre la naturaleza del solvente a ser empleado, siempre que no tenga efecto adverso sobre la reacción o los reactivos involucrados y que pueda disolver los reactivos, al menos a algún grado. Los ejemplos de solventes adecuados incluyen: DMF, cloroformo, o dioxano, THF, y similares. No hay restricción particular sobre la naturaleza de la base usada en esta etapa, y cualquier base comúnmente usada en este tipo de reacción igualmente se puede emplear en este punto. Los ejemplos de tales bases incluyen NaH, trietilamina y diisopropiletilamina, y similares. La reacción puede tomar lugar sobre un amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no es critica para la invención. Se encontró conveniente realizar la reacción con calentamiento desde la temperatura ambiente a reflujo. El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, notablemente la temperatura de reacción y la naturaleza de los reactivos. Sin embargo, un período de 0.5 h a varios días usualmente bastará para producir los intermediarios anilínicos (R2=alquilo) . Para condiciones de reacción descritas en la literatura que afectan tal reacción véase por ejemplo: Org Lett 2001, 3, 3379. La conversión subsiguiente de la porción de anilina de los intermediarios a la porción de tiourea se puede afectar por varios métodos descritos en la literatura. Sin embargo, se encontró conveniente hacer reaccionar los intermediarios con benzoilisotiocianato en un solvente y posteriormente la remoción básica del grupo benzoilo para liberar las tioureas IID. Para condiciones de reacción descritas en la literatura que afectan tal reacción véase por ejemplo: Tetrahedron 1963, 19, 1603. La reacción de IIC con IID para acceder al precursor protegido de HE se puede afectar por varios métodos descritos en la literatura. Sin embargo, se encontró conveniente hacer reaccionar IIC con IID en la presencia o la ausencia de un solvente en la presencia de una base . No hay restricción particular sobre la naturaleza del solvente a ser empleado, siempre que no tenga efecto adverso sobre la reacción o los reactivos involucrados y que pueda disolver los reactivos, al menos a algún grado. Los ejemplos de solventes adecuados incluyen: acetona, metanol y dioxano, THF, y similares. No hay restricción particular sobre la naturaleza de la base usada ' en esta etapa, y cualquier base comúnmente usada en este tipo de reacción igualmente se puede emplear en este punto. La reacción puede tomar lugar sobre un amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no es crítica para la invención. Se encontró conveniente realizar la reacción con calentamiento desde la temperatura ambiente a reflujo. El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, notablemente la temperatura de reacción y la naturaleza de los reactivos. Sin embargo, un período de 0.5 h a varios días usualmente bastará para producir el precursor protegido de IIE. Sin embargo, el intermediario resultante es un compuesto de la presente invención y puede ser el producto deseado; alternativamente se puede someter a reacciones consecutivas similares a desprotección, bajo varias condiciones de reacción posibles, para liberar IIE. Se encontró conveniente remover el grupo protector Boc bajo condiciones acidas en la presencia o ausencia de un solvente. No hay restricción particular sobre la naturaleza del solvente a ser empleado, siempre que no tenga efecto adverso sobre la reacción o los reactivos involucrados y que pueda disolver los reactivos, al menos a algún grado. Los ejemplos de solventes adecuados incluyen: dioxano, THF, y similares. No hay restricción particular sobre la naturaleza del ácido usado en esta etapa, y cualquier ácido comúnmente usado en este tipo de reacción igualmente se puede emplear en este punto. Los ejemplos de tales ácidos incluyen HC1, TFA y similares. La reacción puede tomar lugar sobre un amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no es crítica para la invención. Se encontró conveniente realizar la reacción con calentamiento desde la temperatura ambiente a reflujo. El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, notablemente la temperatura de reacción y la naturaleza de los reactivos. Sin embargo, un periodo de 0.5 h a varios días usualmente bastará para producir el tiazol IIE o la sal del mismo respectiva. Para condiciones de reacción descritas en la literatura que afectan tales reacciones véase por ejemplo: Heterocycles 1991, 32, 1699.
Las sulfonamidas y derivados de ácido sulfónico I se pueden preparar a partir de materiales de partida adecuados de acuerdo con los métodos conocidos en la técnica. La conversión de la porción amino en IE para acceder a las sulfonamidas o derivados de ácido sulfónico se puede afectar por los métodos descritos en la literatura. Por ejemplo, la conversión de los derivados de amina IIE o sus sales respectivas para acceder a los compuestos de la fórmula general I se afectada por la reacción de IIE con cloruros de sulfonilo adecuados, o cloruros de sulfamoilo (compuestos conocidos o compuestos preparados por métodos conocidos) respectivamente en un solvente similar a diclorometano y/o MeOH y similares y en la presencia o la ausencia de una base. No hay restricción particular sobre la naturaleza del solvente a ser empleado, siempre que no tenga efecto adverso sobre la reacción o los reactivos involucrados y que pueda disolver los reactivos, al menos a algún grado. Los ejemplos de solventes adecuados incluyen: DCM, cloroformo, MeOH o dioxano, THF, y similares. No hay restricción particular sobre la naturaleza de la base usada en esta etapa, y cualquier base comúnmente usada en este tipo de reacción igualmente se puede emplear en este punto. Los ejemplos de tales bases incluyen trietilamina y diisopropiletilamina, y similares. La reacción puede tomar lugar sobre un amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no es crítica para la invención. Se encontró conveniente realizar la reacción con calentamiento desde la temperatura ambiente a reflujo. El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, notablemente la temperatura de reacción y la naturaleza de los reactivos. Sin embargo, un período de 0.5 h a varios días usualmente bastará para producir los derivados de tiazol I . Para condiciones de reacción descritas en la literatura que afectan tales reacciones véase por ejemplo: Comprehensive Organic Transforma ions : A Guide to Functional Group Preparations , 2a Edición, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999. squema de reacción 2 I. en d nde a es 1 La conversión de un compuesto de la fórmula I en una sal farmacéuticamente aceptable se puede realizar por el tratamiento de tal compuesto con un ácido inorgánico, por ejemplo un ácido hidrohálico, tal como, por ejemplo, ácido clorhídrico o ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico etc., o con un ácido orgánico, tal como, por ejemplo, ácido acético, ácido cítrico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido metansulfónico o ácido p-toluensulfónico . Las sales de carboxilato correspondientes también se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula I por el tratamiento con bases fisiológicamente compatibles. La conversión de compuestos de la fórmula I en ésteres o amidas farmacéuticamente aceptables se puede realizar, por ejemplo por el tratamiento de grupos amino o hidroxilo adecuados presentes en las moléculas con un ácido carboxílico tal como ácido acético, con un reactivo de condensación tal como hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris (dimetilamino) fosfonio (BOP) o N,N-diciclohexilcarbodiimida (DCCI) para producir el éster carboxílico o amida carboxílica. Un proceso preferido para la preparación de un compuesto de la fórmula I comprende la reacción de un compuesto de acuerdo con la fórmula en la presencia de un compuesto de la fórmula para obtener un compuesto de la fórmula I, en donde R1 a R5, a y b se definen como en la reivindicación 1. Es particularmente preferido la reacción anterior, en donde el solvente es, por ejemplo, diclorometano y/o MeOH en la presencia o la ausencia de una base. Las bases preferidas son, por ejemplo trietilamina y diisopropiletilamina . Los intermediarios preferidos son: [2- (4-amino-fenilamino) -tiazol-4-il] -o-tolil-metanona; [2- (3 -amino-fenilamino) -tiazol-5-il] -o-tolil-metanona; clorhidrato de [2- (4-aminometi1-fenilamino) -tiazol-5-il] -o-tolil-metanona; clorhidrato de [2- (3 -aminometil-fenilamino) -tiazol-5-il] -o-tolil-metanona . Los compuestos de la fórmula I descritos anteriormente para el uso como sustancias terapéuticamente activas son un objeto adicional de la invención. También un objeto de la invención son los compuestos descritos anteriormente para la producción de medicamentos para la profilaxis y terapia de afecciones las cuales son originadas por trastornos asociados con el receptor de NPY, particularmente para la producción de medicamentos para la profilaxis y terapia de artritis, enfermedades cardiovasculares, diabetes, insuficiencia renal y particularmente trastornos por comer y obesidad. Igualmente un objeto de la invención son las composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de la fórmula I descrito anteriormente, y un portador terapéuticamente inerte. Un objeto de la invención también es el uso de los compuestos descritos anteriormente para la producción de medicamentos, particularmente para el tratamiento y profilaxis de artritis, enfermedades cardiovasculares, diabetes, insuficiencia renal y particularmente trastornos por comer y obesidad. Un objeto adicional de la invención comprende compuestos los cuales se manufacturan de acuerdo con uno de los procesos descritos. Un objeto adicional de la invención es un método para el tratamiento y profilaxis de artritis, enfermedades cardiovasculares, diabetes, insuficiencia renal y particularmente trastornos por comer y obesidad por lo cual una cantidad efectiva de un compuesto descrito anteriormente se administra.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona un método de tratamiento de obesidad en un humano en necesidad de tal tratamiento el cual comprende la administración al humano de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la fórmula I y una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de lipasa, particularmente preferido, en donde el inhibidor de lipasa es orlistat. También el objeto de la presente invención es el método mencionado, en donde la administración es simultánea, separada o consecutiva. Una modalidad adicional preferida de la presente invención es el uso de un compuesto de la fórmula I en la manufactura de un medicamento para el tratamiento y prevención de obesidad en un paciente quién también está recibiendo tratamiento con un inhibidor de lipasa, particularmente preferido, en donde el inhibidor de lipasa es orlistat. También un objeto de la invención son los compuestos descritos anteriormente para la producción de medicamentos para la profilaxis y terapia de alcoholismo. Un objeto adicional de la invención es un método para el tratamiento y profilaxis de alcoholismo.
Procedimientos de Ensayo Clonación de ADNc de receptor de ???5 de ratón El ADNc de longitud completa que codifica el receptor de NPY5 de ratón (m PY5) se amplificó de ADNc de cerebro de ratón usando cebadores específicos, designados basado en la secuencia publicada, y la polimerasa de ADN Pfu. El producto de amplificación se subclonó en el vector de expresión de mamífero pcDNA3 usando sitios de restricción Eco RI y Xhol . Los clones positivos se secuenciaron y un clon, que codifica la secuencia publicada se seleccionó para la generación de clones de células estables .
Transfección Estable: Células de riñon embriónico humano 293 (HE 293) se transfectaron con 10 g de ADN de mNPY5 usando el reactivo lipofectamina . Dos días después de la transfección, la selección de geneticina (1 mg/ml) se inició y diversos clones estables se aislaron. Un clon se utilizó adicionalmen e para la caracterización farmacológica.
Enlace de competición de radioligando Células de riñon embriónico humano 293 (HEK293) , que expresan receptor de NPY5 de ratón recombinante (m PY5) se dividieron por tres ciclos de congelación/deshielo en amortiguador Tris hipotónico (5 mM, pH 7.4, MgCl2 1 mM) , se homogenizaron y centrifugaron a 72000 x g por 15 min. La pelotilla se lavó dos veces con amortiguador Tris 75 mM, pH 7.4, que contiene MgCl2 25 mM y sucrosa 250 mM, fenilmetilsulfonilfluoruro 0.1 mM y 1 , 10-fenantrolina 0.1 mM, se resuspendió en el mismo amortiguador y se almacenó en alícuotas a -80°C. La proteína se determinó de acuerdo con el método de Lowry usando albúmina de suero bovino (BSA) como un estándar. Los ensayos de · enlace de competición de radioligando se realizaron en 250 µ? de amortiguador Hepes 25 mM (pH 7.4, CaCl2 2.5 mM, MgCl2 1 mM, 1% albúmina de suero bovino, y 0.01% NaN3 que contiene 5 µg de protexna, péptido YY (PYY) [12SI] etiquetado 10 pM y 10 µ? de DMSO que contiene cantidades incrementadas de compuestos de prueba no etiquetados. Después de la incubación por 1 h a 22°C, el ligando unido y libre se separaron por filtración sobre filtros de fibra de vidrio. El enlace no específico se valoró en la presencia de PYY no etiquetado 1 µ?. El enlace específico se define como la diferencia entre el enlace total y el enlace no específico. Los valores de IC50 se definen como la concentración de antagonista que desplaza 50% del enlace de neuropéptido Y [125I] etiquetado . Se determinó por análisis de regresión lineal después de la transformación de logit/log de los datos de enlace. Los resultados obtenidos en la prueba anterior usando compuestos representa ivos de la invención como los compuestos de prueba se muestran en la siguiente tabla: Compuesto NPY5-R (ratón) IC50 (nM) Ejemplo 5: 3-fluoro-N-{4- [5- (2-metil- 0.74 benzoil) -tiazol-2-ilamino] -fenil}- bencensulfonamida Ejemplo 23: {3- [5- (2-metil-benzoil) - 0.54 tiazol-2-ilamino] -fenil} -amida del ácido tiofen-2-sulfónico Ejemplo 37: 5-fl oro-2-metil-N- {4- [5- 0.99 (2-metil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] - bencil) -bencensulfonamida Los compuestos como se describió anteriormente tienen valores de IC50 por debajo de 1000 nM; los compuestos más preferidos tienen valores de IC50 por debajo de 100 nM, particularmente por debajo de 10 nM. Los compuestos más preferidos tienen valores de IC50 por debajo de 2 nM. Estos resultados se han obtenido usando la prueba anterior. Los compuestos de la fórmula I y sus sales y esteres farmacéuticamente aceptables se pueden usar como medicamentos (por ejemplo, en la forma de preparaciones f rmacéuticas) . Las preparaciones farmacéuticas se pueden administrar internamente, tal como oralmente (por ejemplo, en la forma de tabletas, tabletas revestidas, grageas, cápsulas de gelatina dura y suave, soluciones, emulsiones o suspensiones) , nasalmente (por ejemplo en la forma de pulverizadores nasales) o rectalmente (por ejemplo en la forma de supositorios) . Sin embargo, la administración también se puede efectuar parenteralmente, tal como intramuscularmente o intravenosamente (por ejemplo, en la forma de soluciones para inyección) .
Los compuestos de la fórmula I y sus sales y esteres farmacéuticamente aceptables se pueden procesar con adyuvantes inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente inertes para la producción de tabletas, tabletas revestidas, grageas y cápsulas de gelatina dura. La lactosa, almidón de maiz o derivados del mismo, talco, ácido esteárico o sus sales, etc, se pueden usar, por ejemplo, como tales adyuvantes para tabletas, grageas y cápsulas de gelatina dura. Los adyuvantes adecuados para cápsulas de gelatina suave son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, sustancias semi-sólidas y polioles líquidos, etc. Los adyuvantes adecuados para la producción de soluciones y jarabes .son, por ejemplo, agua, polioles, sacarosa, azúcar invertida, glucosa, etc. Los adyuvantes adecuados para soluciones para inyección son, por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerol, aceites vegetales, etc. Los adyuvantes adecuados para supositorios son, por ejemplo, aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas, polioles semi-sólidos o líquidos, etc. Además, las preparaciones farmacéuticas pueden contener conservadores, solubilizantes , sustancias que incrementan la viscosidad, estabilizadores, agentes de humectación, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes , sales para variar la presión osmótica, amortiguadores? , agentes de enmascaramiento o antioxidantes. También pueden contener aún otras sustancias terapéuticamente valiosas . De conformidad con la invención, los compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéu icamente aceptables se pueden usar para la profilaxis y tratamiento de artritis, enfermedades cardiovasculares, diabetes, insuficiencia renal y particularmente trastornos por comer y obesidad. La dosificación puede variar en amplios limites y, desde luego, será ajustada a los requerimientos individuales en cada caso particular. En general, en el caso de administración oral deberá ser apropiada una dosificación diaria de aproximadamen e 0.1 mg a 20 mg por kg de peso corporal, preferiblemente aproximadamente 0.5 mg a 4 mg por kg de peso corporal (por ejemplo, aproximadamente 300 mg por persona) , dividida en preferiblemente 1-3 dosis individuales, las cuales pueden consistir, por ejemplo, de las mismas cantidades. Sin embargo, será claro que el límite superior dado anteriormente se puede exceder cuando se muestra que es indicado. La invención se ilustra después por los e emplos, los cuales tienen carácter no limitante . Ej emplos Ejemplo A l-dimetilaminometilen-3- (4-nitro-fenil) -tiourea Una mezcla de 5 g (25.3 mmol) de (4-nitro-fenil) -tiourea y 33.8 mi (253 mmol) de N, -dimetilformamida dimetil acetal se calentó a 100°C por 1 h. El precipitado se separó por filtración, se lavó con éter dietílico y se secó para producir 4.74 g (74%) del compuesto del título como sólido naranj a . 1-H-RMN (300 MHz, DMSO d6) d = 3.13 (s, 3H, NMe2) , 3.30 (s, 3H-, W e2) , 8.05 (s, br, 2H, Ar) , 8.18 (d, 2H, J = 9.2, Ar) , 8.79 (s, 1H, PhNH) , 10.95 (s, 1H, N=CH-N e2) . EM (m/e) : 253.2 ( H+, 100%).
Ejemplo B [2- (4-amino-fenilamino) -tiazol-4-il] -o-tolil-metanona Una mezcla de 0.6 g (2.4 mmol) de 1-dimetilaminometilen-3- (4-nitro-fenil) -tiourea, 0.61 g (2.88 mmol) de 2-bromo-l-o-tolil-etanona (WO9907666) y 1002 µ? (7.2 mmol) de NEt3 en 3 mi de EtOH, se calentó a 90°C por 16 h. Después de la concentración bajo vacío la mezcla se trató con solución de NaHC03 diluido acuoso y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se filtraron a través de un tapón de sílice cubierto con una capa de MgS04 y se concentraron bajo vacío para producir 549 mg (67%) del intermediario [2- (4-nitro-fenilamino) -tiazol-5-il] -o-tolil-metanona. El residuo se recuperó en MeOH y se hidrogenó con ¾ 1 bar sobre Pd/C a temperatura ambiente para producir después de la filtración y evaporación 388 mg (78%) del compuesto del título . EM (m/e) : 310.2 (MH+, 100%).
Ej emplo 1 {4- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -fenil}-amida del ácido tiofen-2-sulfónico Una mezcla de 31 mg (0.1 mmol) de [2- (4-amino-fenilamino) -tiazol-4-il] -o-tolil-metanona y 44 µ? (0.32 mmol) de NEt3 en 1 mi de MeOH se trató con 21.9 mg (0.12 mmol) de cloruro de tiofen-2-sulfonilo (comercialmente disponible) en 3 mi de DCM y se calentó a 60°C por 1 6 h. Después de la evaporación de los volátiles el residuo se recuperó en 1.5 mi de MeOH/ácido fórmico 3/2 y se sometió a purificación por CLAR de fase inversa eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua. Después de la evaporación de las fracciones de producto se obtuvieron 7 mg (16%) del compuesto del título. EM (m/e) : 454.2 (MH~, 100%). Los ejemplos 2 a 22 se han preparado de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 1 (véase tabla 1) .
Ejemplo C l-dimetilaminometilen-3- (3-nitro-fenil) -tiourea Una mezcla de 5 g (25.3 mmol) de (4-nitro-fenil) -tiourea y 38.2 mi (286 mmol) de ?,?-dimetilformamida dimetil acetal se calentó a 100 °C por 1 h. El precipitado se separó por filtración, se lavó con éter dietílico y se secó para producir 6.31 g (99%) del compuesto del título como sólido blanco . 1-H-R N (300 MHz, DMSO d6) d = 3.13 (s, 3H, e2) , 3.26 (s, 3H, NMe2) , 7.56 ppm (t, 2H, J=8.1, H-5), 7.89 (m br, 2H, H-4/H-6) , 8.81 (s, 1H, H-2) 8.94 (s, br, 1H, PhNH) , 10.83 (s br, 1H, N=CH- Me2) · EM (m/e): 253.3 (MH+, 100%).
Ej emplo D [2- (3-amino-fenilamino) -tiazol-5-il] -o-tolil-metanona Una mezcla de 0.6 g (2.4 mmol) de 1-dimetilaminometilen-3- (3 -nitro-fenil) -tiourea, 0.61 g (2.88 mmol) de 2 -bromo-l-o-tolil-etanona (WO9907666) y 1002 µ? (7.2 mmol) de NEt3 en 3 mi de EtOH se calentó a 90 °C por 16 h. Después de la concentración bajo vacío la mezcla se trató con solución de NaHC03 diluido acuoso y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se filtraron a través de un tapón de sílice cubierto con una capa de MgS0 y se concentró in vacuo para producir 570 mg (70%) del intermediario [2- (4-nitro-fenilamino) -tiazol-5-il] -o-tolil-metanona. El residuo se recuperó en ¾0/THF y se redujo con SnCl2«H20 a temperatura ambiente durante 16 h para producir después de la filtración y evaporación 493 mg (95%) del compuesto del título . EM (m/e) : 310.2 (MH+, 100%).
Ejemplo 23 {3- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -fenil } -amida del ácido tiofen-2-sulfónico Una mezcla de 31 mg (0.1 mmol) de [2-(3-amino-fenilamino) -tiazol-4-il] -o-tolil-metanona ? 44 µ? (0.32 mmol) de NEt3 en 1 mi de MeOH se trató con 21.9 mg (0.12 mmol) de cloruro de tiofen-2-sulfonilo (comercialmente disponible) en 3 mi de DC y se calentó a 60°C por 16 h. Después de la evaporación de los volátiles el residuo se recuperó en 1.5 mi de MeOH/ácido fórmico 3/2 y se sometió a purificación por CLAR de fase inversa eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua . Después de la evaporación de fracciones de producto se produjeron 6 mg (12%) del compuesto del título. EM (m/e) : 454.2 (??' , 100%). Los ejemplos 24 a 36 se han preparado de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntésis del ejemplo 23 (véase tabla 1) .
Ejemplo E Ester terc-butílico del ácido (4-amino-bencil) carb mico Una mezcla de 7 g (57.2 mmol) de 4-aminobencilamina (comercialmente disponible), 13.7 g (63 mmol) de Boc20 y 9.57 mol (68.7 mmol) de NEt3 en 100 mi de acetona se trató adicionalmente con 3.74 g (17.1 mmol) de Boc20 y se agitó a temperatura ambiente por 16 h. Después de la evaporación de todos los volátiles el residuo se extrajo con acetato de etilo y las fracciones orgánicas se lavaron con solución de MaOH acuoso 0.5N y se secaron con MgS04. La evaporación del solvente produjo 12.14 (95%) del compuesto del título. EM (m/e) : 223.3 ( H+, 100%).
Ejemplo F Ester terc-butílico del ácido (4-tioureido-bencil) -carbámico Una mezcla de 3 g (13.5 mmol) de éster tere-butílico del ácido (4-amino-bencil) -carbámico y 1.81 mi (13.5 mmol) de isotiocianato de benzoilo en 60 mi de THf se agitó a temperatura ambiente por 1 h y después se evaporó bajo presión reducida. 80 mi de MeOH y 5.6 g (40.5 mmol) de carbonato de potasio en 80 mi de agua se adicionaron y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 16 h. La mezcla se concentró bajo presión reducida y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se lavaron con solución de NaHC03 saturado y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna instantánea sobre sílice eluyendo con un gradiente de hexano/acetato de etilo para producir después de la evaporación de fracciones de producro 3.67 g (97%) del compuesto del título como sólido amorfo amarillo. l-H-RMN (300 MHz, DMSO d6) d = 1. 39 (s, 9H, Boc) , 4.08 (d, J = 6.1 Hz, 2H, CH2) , 7.17 (d, J = 8.2 Hz, 2H, H-3/H-5) , 7.35 (d, J = 8.2 Hz, 2H, H-2/H-6), 7.36 (d, 1H, J =6.1Hz, NHBoc) , 7.38 (s, br, 2H, N¾) , 9.62 (s, 1H, NH) . EM (m/e) : 282.2 (MH+, 100%) . E emplo G 3-oxo-3~o-tolil~propen-l-olato de sodio Una suspensión de 4.02 ( 74.5 mmol) de metóxido de sodio en 200 mi de éter dietílico se trató con 10 g (74.5 mmol) de 2-metilacetofe ona y 56 mi (74.5 mmol) de formiato de etilo bajo agitación mecánica vigorosa a 30°C. La suspensión se agitó por 3 h a 30°C y se enfrió a temperatura ambiente . La suspensión se filtró y el precipitado se lavó con éter dietílico y se secó bajo presión reducida para producir 8.09 g (59%) del compuesto del título como sólido blanco . l-H-RMN (300 MHz, DMSO d6) d = 2.18 (s, 3H, PhMe) , 4.78 (d, J = 10.1 Hz, 1H, CH) , 7.07 (m, 4H , Ar ) , 8.50 ( s , br , CH) . EM (m/e) : 161.0 (??', 100%) .
E emplo H 2-bromo-3 - idroxi-l-o-tolil-propenona Una solución de 8.09 g (43.9 mmol) de 3-oxo-3-o-tolil-propen-l-olato de sodio en 150 mi de DCM a -78 °C se trató por goteo con 2.14 mi (41.7 mmol) de Br2 en 15 mi de DCM y se dejó agitar por 2 h a -78°C. La mezcla se calentó a 0°C y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida a 5°C para producir 7.92 g (75%) del compuesto del título como sólido blanco. 1-H-RM (300 MHz, DMSO d6) d = 2.18 (s, 3H, PhMe) , 7.25 (m, 4H, Ar) , 7.74 (s, br, 1H, CH) , 11.9 (s, Br, 1H, OH). EM (m/e) : 240.0 (MH~ , 100%).
Ej emplo I clorhidrato de [2- (4-aminometil-fenilamino) -tiazol-5-il] -o-tolil-metanona Una mezcla de 3.14 g (13 mmol) de 2-bromo-3-hidroxi-l-o-tolil-propenona y 3.67 g (13 mmol) de éster terc-butilico del ácido (4-tioureido-bencil) -carbámico en acetona se agitó a 60 °C por 16 h. Después de la remoción de todos los volátiles el residuo se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas se lavaron con solución de NaHC03 acuoso saturado, agua y salmuera, se secaron con MgS0 y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se recuperó en 150 mi de dioxano y 20 mi de una solución de HC1 dioxano 4N se adicionó y se agitó a temperatura ambiente por 16h. Después de la adición de éter dietílico el precipitado se separó por filtración, se lavó con éter dietílico y se secó bajo vacío para producir 2.79 g (59%) del compuesto del título. 1-H-RMN (300 MHz, DMSO d6) d = 2.36 (s, 3H, PhMe) , 4.15 (d, J = 6.0 Hz, 2H, C¾) , 7.2-7.8 (m, 9H, Ar + H) , 8.07 (s, 1H, H-5 tiazol) , 8.8 (s, br, 2H, N¾) . EM (m/e) : 324.2 (MH+, 100%).
Ejemplo 37 5-fluoro-2-metil-N- {4- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2 -ilamino] -bencil } -bencensulfonamida Una mezcla de 35.8 mg (0.1 rnmol) de clorhidrato de [2- (4-aminometil-fenilamino) -tiazol-5-il] -o-tolil-metanona, 25 mg (0.12 mmol) de cloruro de 5-fluoro-2-metil-bencensulfonilo (corriereialmente disponible) y 69 µ? (0.5 mmol) de NEt3 en 3 mi de DCM se agitó a 60 °C por 16 h. Después de la evaporación de los volátiles el residuo se recuperó en 1.5 mi de MeOH/ácido fórmico 2/1 y se sometió a purificación por CLAR de fase inversa eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua . Después de la evaporación de las fracciones de producto se obtuvieron- 10 mg (21%) del compuesto del título. EM (m/e) : 494.1 (MH~, 100%). Los ejemplos 38 a 54 se han preparado de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 37 (véase tabla 1) . ' Ej emplo J Ester terc-butílico del ácido (3 -tioureido-bencil) -carbámico Una mezcla de 3 g (13.5 mmol) de éster terc-butílico del ácido (3-amino-bencil) -carbámico (WO 9740028 Al) y 1.81 mi (13.5 mmol) de isotiocianato de benzoilo en 60 mi de THF se agitó a temperatura ambiente por 1 h y después se evaporó bajo presión reducida. 80 mi de MeOH y 5.6 g (40.5 mmol) de carbonato de potasio en 80 mi de agua se adicionaron y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 16 h. La mezcla se concentró bajo presión reducida y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se lavaron con solución de NaHC03 saturado y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna instantánea en sílice eluyendo con un gradiente de hexano/acetato de etilo para producir después de la evaporación de las fracciones de producto 3.56 g (94%) del compuesto del título como un sólido amorfo amarillo. 1-H- MN (300 Hz, DMSO d6) d = 1.39 (s, 9H, Boc) , 4.10 (d, J = 6.0 Hz, 2H, CH2), 6.9-7.4 (m, 7H, Ar + HBoc + N¾) , 9.69 ppm (s, 1H, NH) . EM (m/e) : 282.0 (MH+, 100%).
Ejemplo clorhidrato de [2- (3 -aminometil-fenilamino) -tiazol-5-il] -o-tolil-metanona Una mezcla de 3.04 g (12.6 mmol) de 2-bromo-3-hidroxi-l-o-tolil-propenona y 3.56 g (12.6 mmol) de éster terc-butxlico del ácido (4 -tioureido-bencil) -carbámico en acetona se agitó a 60°C por 16 h. Después de la remoción de todos los volátiles el residuo se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas se lavaron con solución de NaHC03 acuoso saturado, agua y salmuera, se secaron con gS04 y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se recuperó en 150 mi de dioxano y 20 mi de una solución de HCl dioxano 4N se adicionaron y se agitó a temperatura ambiente por 16 h. Después de la adición de éter dietilico el precipitado se separó por filtración, se lavó con éter dietílico y se secó bajo vacío para producir 2.81 g (62%) del compuesto del título. 1- H-RMN (300 MHz, DIVISO d6) d = 2.5 (s, 3H, PhMe) , 4.11 (m, br, 2H, CH2) , 7.2-7.7 (m, 10H, Ar + H-4 tiazol + NH) , 8.36 (s, br, H2) . EM (m/e) : 324.2 (MH\ 100%) .
Ejemplo 55 5-f luoro-2-metil-N- {3- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol- 2- ilamino] -bencil } -bencensulf onamida Una mezcla de 35.8 mg (0.1 mmol) de clorhidrato de [2- (3-aminometil-f enilamino) -tiazol-5-il] -o-tolil-metanona, 25 mg (0.12 mmol) de cloruro de 5-fluoro-2-metil-bencensulfonilo (comercialmente disponible) y 69 µ? (0.5 mmol) de NEt3 en 3 mi de DCM se agitó a 60°C por 16 h. Después de la evaporación de los volátiles el residuo se recuperó en 1.5 mi de MeOH/ácido fórmico 2/1 y se sometió a purificación por CLAR de fase inversa eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua. Después de la evaporación de las fracciones de producto se obtuvieron 31 mg (62%) del compuesto del título. EM (m/e): 494.1 (MH~, 100%). Los ejemplos 56 a 74 se han preparado de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 55 (véase tabla 1) .
Tabla 1 : Ej. PM nombre Materiales de partida PM encontrado 1 455.5 {4- [5- (2-metil- [2- (4-amino-fenilamino) - 454.2 benzoil) -tiazol-2- tiazol-4-il] -o-tolil- (M-H) " ilamino] -fenil}-amida metanona y cloruro de del ácido tiofen-2- tiofen-2-sulfonilo 2 455.6 {4- [5- (2-metil- [2- (4-amino-fenilamino) - 454.2 benzoil) -tiazol-2- tiazol-4-il] -o-tolil- (M-H) " ilamino] -fenil}-amida metanona y cloruro de del ácido tiofen-3- tiofen-3-sulfonilo sulfónice (comercialmente disponible) 3 490 {4- t5- (2-metil- [2- (4-amino-fenilamino) - 488.0 benzoil) -tiazol-2- tiazol-4-il] -o-tolil- (M-H) " ilamino] -fenil} -amida metanona y cloruro de 5- del ácido 5-cloro- cloro-tiofen-2-sulfonilo iofen-2-sulfónico (comercialmente disponible) 4 467.5 2-fluoro-N- {4- [5- (2- [2- (4-amino-fenilamino) - 466.1 metil-benzoil) -tiazol- tiazol-4-il] -o-tolil- (M-H)" 2-ilamino] -fenil}- metanona y cloruro de 2- bencensulfonamida fluoro-bencensulfonilo (comercialmente disponible) 5 467.5 3-fluoro-N-{4- [5- (2- [2- (4-amino-fenilamino) - 466.1 metil-benzoil) -tiazol- tiazol-4-il] -o-tolil- (M-H) " 2-ilamino] -fenil} - metanona y cloruro de 3- bencensulfonamida fluoro-bencensulfonilo (comercialmente disponible) 6 467.5 4-fluoro-N- {4- [5- (2- [2- (4-amino-fenilamino) - 466.1 metil-benzoil) -tiazol- tiazol-4-il] -o-tolil- (M-H) " 2-ilamino] -fenil } - metanona y cloruro de 2- bencens lfonamida fluoro-bencensulfonilo (comercialmente disponible) 7 485.5 2,4-difluoro-N-{4- [5- [2- (4-amino-fenilamino) - 484.X ( -metil-benzoil) - tiazol-4-il] -o-tolil- (M-H) " tiazol-2-ilamino] - metanona y cloruro de 2,4- fenil}- difluoro-bencensulfonilo bencensulfonamida (comercialmente disponible) 8 463.6 2-metil-N- {4- [5- (2- [2- (4-amino-fenilamino) - 462.1 metil-benzoil) -tiazol- tiazol-4-il] -o-tolil- (M-H) " 2-ilamino] -fenil }- metanona y cloruro de 2- bencensulfonamida metil-bencensulfonilo (comercialmente disponible) 9 477.6 2 , 5-dimetil-N- {4- [5- (2- [2- (4-amino-fenilamino) - 476.1 metil-benzoil) -tiazol- tiazol-4-il] -o-tolil- (M-H)" 2-ilamino] -fenil }- metanona y cloruro de 2,5- bencensulfonamida dimetil-bencensulfonilo (comercialmente disponible) · PM nombre Materiales de partida PM encontrado 481.6 5-fluoro-2-metil-N- {4- [2- (4-amino- 480.2 (M-H) " [5- (2-metil-benzoil) - fenilamino) -tiazol-4- tiazol-2-ilamino] - il] -o-tolil-metanona y fenil}- cloruro de 5-fluoro-2- bencensulfonamida metil-bencensulfonilo (comercialmente disponible) 479.6 3-metoxi-N-{4- [5- (2- [2- (4-amino- 478.1 (M-H) " metil-benzoil) -tiazol- fenilamino) -tiazol-4- 2-ilamino] -fenil}- il] -o-tolil-metanona y bencensulfonamida cloruro de 3-metoxi- bencensulfonilo (comercialmente disponible) 479.6 4-metoxi-N-{4- [5- (2- [2- (4-amino- 478.1 (M-H)" raetil-benzoil) -tiazol- fenilamino) -tiazol-4- 2-ilamino] -fenil}- il] -o-tolil-metanona y bencensulfonamida cloruro de 4-metoxi- bencensulfonilo (comercialmente d sponible) 493.6 2-metoxi-5-metil-N- {4- [2- (4-amino- 492.1 (M-H) " [5- (2-metil-benzoil) - fenilamino) -tiazol-4- tiazol-2-ilamino] - il] -o-tolil-metanona y fenil } - cloruro de 2-metoxi-5- bencensulfonamida metil-bencensulfonilo (comercialmente disponible) 509.6 2 , 5-dimetoxi-N- {4- [5- [2- (4-amino- 508.2 (M-H) " (2-metil-benzoil) - fenilamino) -tiazol-4- tiazol-2-ilamino] - il] -o-tolil-metanona y fenil}- cloruro de 2,5- bencensulfonamida dimetoxi- bencensulfonilo (comercialmente disponible) 514 5~cloro~2-metoxi-N- {4- [2- (4-amino- 512.0 (M-H) ~ [5- (2-metil-benzoil) - fenilamino) -tiazol-4- tiazol-2-ilamino] - il] -o-tolil-metanona y fenil}- cloruro de 5-cloro-2- bencensulfonamida metoxi-bencensulfonilo (comercialmente disponible) 533.5 N-{4- [5- (2-metil- [2- (4-ámino- 532.0 (M-H)" benzoil) -tiazol-2- fenilamino) -tiazol-4- ilamino] -fenil}-4- il] -o-tolil-metanona y trifluorometoxi- cloruro de 4- bencensulfonamida trifluorometoxi- bencensulfonilo (comercialmen e disponible) 494.6 N-{4- [5- (2-metil- [2- (4-amino- 493.1 (M-H) " benzoil) -tiazol-2- fenilamino) -tiazol-4- ilamino] ~fenil}-3- il] -o-tolil-metanona y nitro-bencensulfonamida cloruro de 3-nitro- bencensulfonilo (comercialmente disponible) PM nombre Materiales de partida PM encontrado 552 2-cloro-N-{4- [5- (2- [2- (4-amino- 549.9 (M-H) " metil-benzoil) -tiazol- fenilamino) -tiazol-4- 2-ilamino] -fenil}-5- il] -o-tolil~metanona y trifluorometil- cloruro de 2-cloro-5- bencensulfonamida trifluorometil- bencensulfonilo (comercialmente disponible) 484 4-cloro-N-{4- [5- (2- [2- (4-amino- 482.2 (M-H) " metil-benzoil) -tiazol- fenilamino) -tiazol-4- 2-llamlno] -fenil}- il] -o-tolil-metanona y bencensulfonamida cloruro de 4-cloro- bencensulfonilo (comercialmente disponible) 494.6 N-{4- [5- (2-metil- [2- (4-aminc- 493.1 (M-H)" benzoil) -tiazol-2- fenilamino) -tiazol-4- ilaraino] -fenil}-4- il] -o-tolil-metanona y nitro-bencensulfonamida cloruro de 4-nitro- bencensulfonilo (comercialmente disponible) 442.6 {4- [5- (2-metil- [2- (4-amino- 441.2 (M-H) " benzoil) -tiazol-2- fenilamino) -tiazol-4- ilamino] -fenil } -amida il] -o-tolil-metanona y del ácido pirrolidin-1- cloruro de pirrolidin- sulfónico l-sulfonilo (comercialmente disponible) 416.5 {4- [5- (2-metil- [2- (4-amino- 415.2 (M-H) " benzoil) -tiazol-2- fenilamino) -tiazol-4- ilamino] -fenil } -amida il] -o-tolil-metanona y del ácido dimetilamin- cloruro de dimetilamin- 1-sulfónico 1-sulfonilo (comercialmente disponible) 455.6 {3- [5- (2-metil- [2- (3-amino- 454.2 (M-H)" benzoil) -tiazol-2- fenilamino) -tiazol-4- ilamino] -fenil } -amida il] -o-tolil-metanona y del ácido tiofen-2- cloruro de tiofen-2- sulfónico sulfonilo (comercialmente disponible) 490 {3- [5- (2-metil- [2- (3-amino- 488.0 (M-H) ~ benzoil) -tiazol-2- fenilamino) -tiazol-4- ilamino] -fenil} -amida il] -o-tolil-metanona y del ácido 5-cloro- cloruro de 5-cloro- tiofen-2-sulfónico tiofen-2-sulfonilo (comercialmente disponible) 467.5 3-fluoro-N-{3- [5- (2- [2- (3-amino- 466.1 (M-H) " metil-benzoil) -tiazol- fenilamino) -tiazol-4- 2-ilamino] -fenil}- il] -o-tolil-metanona y bencensulfonamida cloruro de 3-fluoro- bencensulfonilo (comercialmente disponible) Ej. PM nombre Materiales de partida PM encentrado 26 467.5 4-fluoro-N-{3- [5- (2- [2- (3-amino- 466.1 (M-H) " metil-benzoil) -tiazol- fenilamino) -tiazol-4- 2-ilamino] -fenil}- il] -o-tolil-metanona y bencensulfonamida cloruro de 4-fluoro- bencensulfonilo (comercialmente disponible) 27 463.6 2-metil-N-{3- [5- (2- [2- (3-amino- 462.2 (M-H) ~ metil-benzoil) -tiazol- fenilamino) -tiazol-4- 2-ilamino] -fenil}- il] -o-tolil-metanona y bencensulfonamida cloruro de 2-metil- bencensulfonilo (comercialmente disponible) 28 477.6 2,5-dimetil-N-{3- [5- (2- [2- (3-amino- 476.1 (M-H) ~ metil-benzoil) -tiazol- fenilamino) -tiazol-4- 2-ilamino] -fenil}- il] -o-tolil-metanona y bencensulfonamida cloruro de 2,5-dimetil- bencensulfonilo (comercialmente disponible) 29 481.6 5-fl oro-2-metil-N-{3- [2- (3-amino- 480.2 (M-H)" [5- (2-metil-benzoil) - fenilamino) -tiaz l-4- tiazol-2-ilamino] - il] -o-tolil-metanona y fenil}- cloruro de 5-fluoro-2- bencens lfonamida metil-bencensulfonilo (comercialmente disponible) 30 479.6 3-metoxi-N-{3- [5- (2- [2- (3-amino- 478.1 (M-H) " metil-benzoil) -tiazol- fenilamino) -tiazol-4- 2-ilamino] -fen l}- il] -o-tolil-metanona y bencensulfonamida cloruro de 3-metoxi- bencensulfonilo (comercialmente disponible) 31 479.6 4-metoxi-N-{3- [5- (2- [2- (3-amino- 478.1 (M-H) " metil-banzoil) -tiazol- fenilamino) -tiazol-4- 2-ilamino] -fenil}- il] -o-tolil-metanona y bencensulfonamida cloruro de 3-metoxi- bencensulfonilo (comercialmente disponible) 32 493.6 2-metoxi-5-metil-N- {3- [2- (3-amino- 492.1 (M-H) " [5- (2-matil-benzoil) - fenilamino) -tiazol-4- tiazol-2-ilamino] - il] -o-tolil-metanona y fenil}- cloruro de 2-metoxi-5- bencensulfonamida metil-bencensulfonilo (comercialmente disponible) 33 552 2-cloro-N-{3- [5- (2- [2- (3-amino- 549.9 (M-H) " metil-banzoil) -tiazol- fenilamino) -tiazol-4- 2-ilamino] -fenil}-4- il] -o-tolil-metanona y trifluorometil- cloruro de 2-cloro-4- bencensulfonamida trifluorometil- bencensulfonilo (comercialmente disponible) El. nombre Materiales de partida P encontiado 34 484 4-cloro-N-{3- [5- (2- [2- (3-amino-fenil- 482.1 (M-H) " metil-benzoil) -tiazol- amino) -tiazol-4-il] -o- 2-ilamino] -fenil}- tolil-metanona y bencensulfonamida cloruro de 4-cloro- bencensulfonilo (comercialTtiente disponible) 35 494.6 N-{3- [5- (2-metil- [2- (3-amino-fenil- 493.0 (M-H)" benzoil) -tiazol-2- amino) -tiazol-4-il] -o- ilamino] -fenil}-3- tolil-metanona y cloruro nitro-bencensulfonamida de 3-nitro-bencen- sulfonilo (comercialmente disponible) 36 416.5 {3- [5- (2-metil- [2- (3-amino-fenil- 415.1 (M-H) " benzoil) -tiazol-2- amino) -tiazol-4-il] -o- ilamino] -fenil} -amida tolil-metanona y del ácido dimetilamin- cloruro de 1-sulfónico dimetilamine-1- sulfonilo (comercialmente disponible) 37 495.6 5-fluoro-2-metil-N- (4- clorhidrato de [2-(4- 494.1 (M-H) " [5- (2-metil-benzoil) - aminometil-fenilamino) - tiazol-2-ilamino] - tiazol-5-il] -o-tolil- bencil}- metanona y cloruro de bencensulfonamida 5-fluoro-2-metil- bencensulfonilo (comercialmente disponible) 38 499.6 2,4-difluoro-N-{4- [5- clorhidrato de [2-(4- 498.0 (M-H) " (2-metil-benzoil) - aminometil-fenilamino) - tiazol-2-ilamino] - tiazol-5-il] -o-tolil- bencil}- metanona y cloruro de bencensulfonamida 2,4-difluoro- bencensulfonilo (comercialmente disponible) 39 504.1 4- [5- (2-metil-benzoil) - clorhidrato de [2-(4- 502.0 (M-H) " tiazol-2-ilamino] - aminometil-fenilamino) - bencilamida del ácido tiazol-5-il] -o-tolil- 5-cloro-tiofen-2- metanona y cloruro de sulfónico 5-cloro-tiofen-2- sulfonilo (comercialmente disponible) 40 528.1 5-cloro-2-metoxi-N- {4- clorhidrato de [2-(4- 526.0 (M-H) " [5- (2-metil-benzoil) - aminometil-fenilamino) - tiazol-2-ilamino] - tiazol-5-il] -o-tolil- bencil}- metanona y cloruro de bencensulfonamida 5-cloro-2-metoxi- bencensulfonilo (comercialmente disponible) Ej . PM nombre Materiales de partida PM encontrado 41 566 2-cloro-N-{4- [5- (2- clorhidrato de [2- (4- 564.1 (?-?G metil-benzoil) -tiazol- aminometil-fenilamino) - 2-ilamino] -bencil}-4- tiazol-5-il] -o-tolil- trifluorometil- metanona y cloruro de bencensulfonamida 2-cloro-4- trifluorometil- bencensulfonilo (comercialmente disponible) 42 469.6 4- [5- (2-metil-benzoil) - clorhidrato de [2- (4- 468.0 (M-H)" tiazol-2-ilamino] - aminometil-fenilamino) - bencilamida del ácido tiazol-5-il] -o-tolil- tiofen-3-sulfónico metanona y cloruro de tiofen-3-sulfonilo (comercialmente disponible) 43 481.6 4-fluoro-N- {4- [5- (2- clorhidrato de [2- (4- 480.2 (M-H) " metil-benzoil) -tiazol- aminometil-fenilamino) - 2-ilamino] -bencil}- tiazol-5-il] -o-tolil- bencensulfonamida metanona y cloruro de 4- fluoro-bencensulfonilo (comercialmente disponible) 44 481.6 2-fluoro-N- {4- [5- (2- clorhidrato de [2- (4- 480.2 (M-H) " metil-benzoil) -tiazol- aminometil-fenilamino) - 2-ilamino] -bencil}- tiazol-5-il] -o-tolil- bencensulfonamida metanona y cloruro de 2-fluoro- bencensulfonilo (comercialmente disponible) 45 481.6 3-fl oro-N- {4- [5- (2- clorhidrato de [2- (4- 480.2 (M-H) " metil-benzoil) -tiazol- aminometil-fenilamino) - 2-ilamino] -bencill- tiazol-5-il] -o-tolil- bencensulfonamida metanona y cloruro de 3-fluoro- bencensulfonilo (comercialmente disponible) 46 566 2-cloro-N-{4- [5- (2- clorhidrato de [2-(4- 564.2 (M-H) ~ metil-benzoil) -tiazol- aminometil-fenilamino) - 2-ilamino] -bencil}-5- tiazol-5-il] -o-tolil- trifluorometil- metanona y cloruro de bencensulfonamida 2-cloro-5- trifluorometil- bencensulfonilo (comercialmente disponible) 47 508.6 N-{4- [5- (2-metil- clorhidrato de [2- (4- 507.2 (M-H) " bcnzoil) -tiazol-2- aminomefcil-fenilamino) - ilamino] -bencil}-3- tiazol-5-il] -o-tolil- nitro-bencens lfonamida metanona y cloruro de 3-nitro-bencensulfonilo (comercialmente disponible) Ej. PM nombre Materiales de partida PM encontrado 48 498 4-cloro-N- {4- [5- (2- clorhidrato de [2-(4- 496.0 (?-?G metil-benzoil) -tiazol- aminometil-fenilamino) - 2-ilamino] -bencil}- tiazol-5-il] -o-tolil- bencensulfonamida metanona y cloruro de 4-cloro-bencensulfonilo (comercialmente disponible) 49 508.6 N-{4- [5- (2-metil- clorhidrato de [2- (4- 507.2 (?-? benzo l) -tiazol-2- aminometil-fenilamino) - ilamino] ~bencil}-4- tiazol-5-il] -o-tolil- nitro-bencensulfonamida metanona y cloruro de 4-nitro-bencensulfonilo (comercialmente disponible) SO 430.6 4- [5- (2-metil-benzo±l) - clorhidrato de [2- (4- 429.3 (M-H) " tiazol-2-ilamino] - aminometil-fenilamino) - bencilamida del ácido tiazol-5-il] -o-tolil- dimetilamin-1-sulfónico metanona y cloruro de dimetilamin-1-sulfonilo (comercialmente disponible) 51 477.6 2-metil-N-{4- [5- (2- clorhidrato de [2- (4- 476.1 (M-H)" tnetil-benzoil) -tiazol- aminometil-fenilamino) - 2-ilamino] -bencil}- tiazol-5-il] -o-tolil- bencensulfonamida metanona y cloruro de 2-metil-bencensulfonilo (comercialmente disponible) 52 491.6 2,5-dimetil-M-{4- [5- (2- clorhidrato de [2- (4- 490.2 (M-H) " metil-benzoil) -tiazol- aminometil-fenilamino) - 2-ilamino] -bencil}- tiazol-5-il] -o-tolil- bencensulfonamida metanona y cloruro de 2,5-dimetil- bencensulfonilo (comercialmente disponible) 53 493.6 4-metoxi-N- {4- [5- (2- clorhidrato de [2- (4- 492.1 (M-H)" metil-benzoil) -tlazol- aminometil-fenilamino) - 2-ilamino] -bencil}- tiazol-5-il] -o-tolil- bencensulfonamida metanona y cloruro de 4- metoxi-beiicensulfonilo (comercialmente disponible) 54 493.6 3-metoxi-N- {4- [5- (2- clorhidrato de [2- (4- 492.1 (M-H)" metil-bsnzoil) -tiazol- aminometil-fenilamino) - 2-ilamino] -bencil} - tiazol-5-il] -o-tolil- bencensulfonamida metanona y cloruro de 3-metoxi- bencensulfonilo (comercialmente disponible) 55 495.6 5-fluoro-2-metil-N- {3- clorhidrato de [2- (3- 494.1 (M-H) " [5- (2-metil-benzoil) - aminometil-fenilamino) - tiazol-2-ilamino] - tiazol-5-il] -o-tolil- bencil}- metanona y cloruro de 5- bencensulfonamida fluoro-2-metil- bencensulfonilo (comercialmente disponible) Ej. P nombre Materiales de partida PM encontrado 56 499.6 2,4-difluoro-N- {3- [5- clorhidrato de [2- (3- 498.0 (?-?G (2-metil-benzoil) - aminometil-fenilamino) - tiazol-2-ilamino] - tiazol-5-il] -o-tolil- bencil}- metanona y cloruro de bencens lfonamida 2,4-difluoro- bencensulfonilo , (comercialmente disponible) 57 504.1 3- [5- (2-metil-benzoil) - clorhidrato de [2- (3- 502.0 ( -H) " tiazol-2-ilamino] - aminometil-fenilamino) - bencilamida del ácido tiazol-5-il] -o-tolil- 5-cloro-tiofen-2- metanona y cloruro de sulfónico 5-cloro-tiofen-2- sulfonilo (comercialmente disponible) 58 528.1 5-cloro-2-metoxi-N- {3- clorhidrato de [2-(3- 526.0 (M-H)" [5- (2-metil-benzoil) - aminometil-fenilamino) - tiazol~2-ilamino] - tiazol-5-il] -o-tolil- bencil}- metanona y cloruro de 5- bencens lfonamida cloro-2-metoxi- bencensulfonilo (comercialmente disponible) 59 566 2-cloro-N-{3- [5- (2- clorhidrato de [2- (3- ?64.2 (M-H)" metil-benzoil) -tiazol- aminometil-fenilamino) - 2-ilamino] -bencil} -4- tiazol-5-il] -o-tolil- trifluorometil- metanona y cloruro de bencensulfonamida 2-cloro-4- trifluorometil- bencensulfonilo (comercialmente disponible) 60 523.6 2 , 5-dimetoxi-N- {3- [5- clorhidrato de [2-(3- 522.1 (M-H) " (2-metil-benzoil) - aminometil-fenilamino) - tiazol-2-ilamino] - tiazol-5-il] -o-tolil- bencil}- metanona y cloruro de bencensulfonamida 2, 5-dimetoxi- bencensulfonilo (comercialmente disponible) ei 493.6 3-raetoxi-N-{3- [5- (2- clorhidrato de [2- (3- 492.1 (M-H)" metil-benzoil) -tiazol- aminometil-fenilamino) - 2-ilamino] -bencil}- tiazol-5-il] -o-toli - bencensulfonaraida metanona y cloruro de 3-metoxi- bencensulfonilo (comercialmente disponible) 62 566 2-cloro-N-{3- [5- (2- clorhidrato de [2-(3- 564.1 (M-H) " metil-benzoil) -t azol- aminometil-fenilamino) - 2-ilamino] -bencil}-5- tiazol-5-il] -o-tolil- trifluorometil- metanona y cloruro de bencensulfonamida 2-cloro-5- trifluorometil- bencensulfonilo (comercialmente d sponible) Ej. PM nombre Materiales de partida PM encentrado 63 508.6 N- {3- [5- (2-metil- clorhidrato de [2- (3- 507.2 ( -?G benzoil) -tiazol-2- aminometil-fenilamino) - ilamino] -bencil}-3- tiazol-5-il] -o-tol l- nitro-bencensulfonamida metanona y cloruro de 3-nitro-bencensulfonilo (comercialtnente disponible) 64 498 4-cloro-N- {3- [5- (2- clorhidrato de [2- (3- 496.1 (M-H)" metil-benzoil) -tiazol- aminometil-fenilamino) - 2-ilamino] -bencil}- tiazol-5-il] -o-tolil- bencens lfonamida me anona y cloruro de 4-cloro-bencensulfonilo (comercialmente disponible) 65 508.6 N-{3- [5- (2-metil- clorhidrato de [2- (3- 507.2 (M-H) " benzoil) -tiazol-2- aminometil-fenilamino) - ilamino] -bencil}-4- tiazol-5-il] -o-tolil- nitro-bencensulfonamida metanona y cloruro de 4-nitro-bencensulfonilo (comercialmente disponible) 66 495.6 C- (4-fl orq-fenil) -N- clorhidrato de [2- (3- 494.1 (M-H) ~ {3- [5- (2-metil- aminometil-fenilamino) - benzoil) -tiazol-2- tiazol-5-il] -o-tolil- ilamino] -bencil}- me nona y cloruro de metansulfonamida (4-fluoro-fenil) - metansulfonilo (comercialmente disponible) 67 493.6 4-metoxi-N- {3- [5- (2- clorhidrato de [2- (3- 492.1 (M-H) " metil-benzoil) -tiazol- aminometil-fenilamino) - 2-ilamino] -bencil}- tiazol-5-il] -o-tolil- bencensulfonamida metanona y cloruro de 4-metoxi- bencensulfonilo (comercialmente disponible) 68 491.6 2, 5-aimetil-N- {3- [5- (2- clorhidrato de [2-(3- 490.2 (M-H) " metil-benzoil) -tiazol- aminometil-fenilamino) - 2-ilamino] -bencil}- tiazol-5-il] -o-tolil- bencensulfonamida metanona y cloruro de 2, 5-dimetil- bencensulfonilo (comercialmente disponible) 69 456.6 3- [5- (2-metil-benzoil) - clorhidrato de [2- (3- 455.3 (M-H)" tiazol-2-ílamino] - aminometil-fenilamino) - bencilarnida del ácido tiazol-5-il] -o-tolil- pirrolidin-l-sulfónico metanona y cloruro de pirrolidin-l-sulfonilo (comercialmente disponible) 70 469.6 3- [5- (2-metil-benzoil) - clorhidrato de [2- (3- 468.0 (M-H)" tiazol-2-ilamino] - aminometil-fenilamino) - bencilamida del ácido tiazol-5-il] -o-tolil- tiofen-2-sulfónico metanona y cloruro de tiofen-2-sulfonilo (comercialmente disponible) Ej. PM nombre Materiales de partida PM encentrado 71 •4S9. e 3- [5- (2-metil-benzoil) - clorhidrato de [2- (3- 458.0 (M-H) " tiazol-2-ilamino] - aminometil-fenilaraino) - bencilamida del ácido tiazol-5-il] -o-tolil- tiofen-3-s lfónico metanona y cloruro de tiofen-3-sulfonilo (comercialmente disponible) 72 477. S 2-metil-N- {3- [5- (2- clorhidrato de [2- (3- 476.1 (M-H) " metil-benzoil) -tiazol- aminometil-fenilamino) - 2-ilamino] -bencil}- tiazol-5-il] -o-tolil- bencensulfonamida metanona y cloruro de 2-metil- bencensulfonilo (comercialmente disponible) 73 481.6 2-£l oro-N- {3- [5- (2- clorhidrato de [2- (3- 480.2 (M-H) ~ metil-benzoil) -tiazol- aminometil-fenilamino) - 2-ilamino] -bencil}- tiazol-5-il] -o-tolil- bencensulfonamida metanona y cloruro de 2-fluoro- bencensulfonilo (comercialmente disponible) 74 481.5 3-fluoro-N-{3- [5- (2- clorhidrato de [2- (3- 480.2 (M-H) " metil-benzoil) -tiazol- aminometil-fenilamino) - 2-ilamino] -bencil} - tiazol-5-il] -o-tolil- bencensulfonamida metanona y cloruro de 3- fluoro-bencens lfonilo (comercialmente disponible) Ejemplo A Un compuesto de la fórmula I se puede usar de una manera conocida per se como el ingrediente activo para la producción de tabletas de la siguiente composición: Por tableta Ingrediente activo 200 mg Celulosa microcristalina 155 mg Almidón de maiz 25 mg Talco 25 mg Hidroxipropilmetilcelulosa 20 mg 425 mg Ejemplo B Un compuesto de la fórmula I se puede usar de una manera conocida per se como el ingrediente activo para la producción de cápsulas de la siguiente composición: Por cápsula Ingrediente activó- 100.0 mg Almidón de maíz 20.0 mg Lactosa 95.0 mg Talco 4.5 mg Estearato de magnesio 0.5 mg 220.0 mg Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido . en las siguientes reivindicaciones : 1. Compuestos de la fórmula I caracterizados porque R1 es amino, arilo o heteroarilo; R2 es hidrógeno o alquilo; R3 es hidrógeno, alquilo o halógeno; R4 es alquilo o halógeno; Rs es hidrógeno, alquilo o halógeno; a es cero o 1; b es cero, 1 ó 2 y sales y esteres de los mismos farmacéuticamente aceptables. 2. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R2 es hidrógeno. 3. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizados porque R3 es hidrógeno. . Compuestos de conformidad con alguna de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados porque R4 es alquilo. 5. Compuestos de conformidad con la reivindicación 4, caracterizados porque R4 es metilo. 6. Compuestos de conformidad con alguna de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizados porque R5 es hidrógeno. 7. Compuestos de conformidad con alguna de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizados porque b es cero. 8. Compuestos de conformidad con alguna de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizados porque a es cero. 9. Compuestos de conformidad con alguna de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizados porque a es 1. 10. Compuestos de conformidad con alguna de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizados porque R1 es monoalquilamino, dialquilamino, fenilo, tiofenilo o pirrolidinilo , en donde fenilo, tiofenilo y pirrolidinilo son opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo, halógeno, alcoxi, trifluorometoxi , nitro y trifluorometilo . 11. Compuestos de conformidad con la reivindicación 10, caracterizados porque R1 es tiofen-3-ilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2-metilfenilo, 2~metoxi~5-metilfenilo, dimetilamino, tiofen-2-ilo, 5-fluoro-2-metilfenilo, 2,4-difluorofenilo, 5-cloro-2 -metoxifenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 2-cloro-5-trifluorometilfenilo, 3-nitrofenilo, 4-nitrofenilo o 4-metoxifenilo . 12. Compuestos de conformidad con alguna de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizados porque se seleccionan de (4- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -fenil} -amida del ácido tiofen-2-sulfónico; {4- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -fenil} -amida del ácido tiofen-3-sulfónico; {4- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -fenil} -amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-sulfónico ; 2-fluoro-N- {4- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2 -ilamino] -fenil}-bencensulfonamida; 3-fluoro-N- {4- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -fenil } -bencensulfonamida; 4-fluoro-N- (4- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -fenil } -bencensulfonamida; 2 , 4-difluoro-N- {4- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -fenil } -bencensulfonamida,- 2-metil-N- {4- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2 -ilamino] -fenil} -bencensulfonamida; 2 , 5-dimetil-N- {4- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -fenil } -bencensulfonamida; 5-fluoro-2 -metil-N- {4- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -fenil } -bencensulfonamida; 3-metoxi-N- (4- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -fenil} -bencensulfonamida; 4-metoxi-N- (4- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -fenil} -bencensulfonamida; 2-metoxi-5-metil-N- {4- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -fenil } -bencensulfonamida; 2 , 5-dimetoxi-N- {4- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -fenil } -bencensulfonamida; 5-cloro-2-metoxi-N- {4- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2 -ilamino] -fenil } -bencensulfonamida; N- (4- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -fenil}-4-trifluorometoxi-bencensulfonamida; · N- {4- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -fenil} -3-nitro-bencensulfonamida; 2-cloro-N- {4- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -fenil} -5-trifluorometil-bencensulfonamida; 4-cloro-N- {4- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -fenil}-bencensulfonamida; N- {4- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -fenil} -4-nitro-bencensulfonamida; {4- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -fenil} -amida del ácido pirrolidin-l-sulfónico; {4- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2-iiamino] -fenil}-amida del ácido dimetilamin-l-sulfónico; {3- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2 -ilamino] -fenil} -amida del ácido tiofen-2-sulfónico; {3- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -fenil } -amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-sulfónico; 3-fluoro-N-{3- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2 -ilamino] -fenil} -bencensulfonamida,· 4-fluoro-N- {3- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2 -ilamino] -fenil}-bencensulfonamida; 2-metil-N- {3- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2 -ilamino] -fenil} -bencensulfonamida 2 , 5-dimetil-N- {3- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -fenil } -bencensulfonamida,· 5 -fluoro-2 -metil-N- {3 - [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -fenil } -bencensulfonamida; 3 -metoxi-N- { 3 - [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -fenil} -bencensulfonamida; 4-tnetoxi-N- {3- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -fenil} -bencensulfonamida,-2-metoxi-5-metil-N- {3- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -fenil } -bencensulfonamida; 2-cloro-N- {3- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -fenil} -4-trifluorometil-bencensulfonamida; 4-cloro-N- {3 - [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -fenil}-bencensulfonamida ; N-{3- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -fenil} -3-nitro-bencensulfonamid ; {3- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -fenil} -amida del ácido dimetilamin-l-sulfónico; 5-fluoro-2-metil-N- {4- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -bencil } -bencensulfonamida; 2 , -difluoro-N- {4- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -bencil } -bencensulfonamida; 4- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -bencilamida del ácido 5-cloro-tiofen-2-sulfónico; 5-cloro-2~metoxi-N- {4- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -bencil} -bencensulfonamida; 2 -cloro-N- {4- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -bencil} -4-trifluorometil-bencensulfonamida; 4- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -bencilamida del ácido tiofen-3-sulfónico; 4-fluoro-N- {4- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2 -alamino] -bencil} -bencensulfonamida; 2-fluoro-N- {4- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -bencil} -bencensulfonamida; 3-fluoro-N- {4- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -bencill-bencensulfonamida; 2-cloro-N- {4- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -bencil} - 5-trifluorometil-bencensulfonamida; N- {4- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2 -ilamino] -bencil} -3-nitro-bencensulfonamida; 4-cloro-N- {4- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -bencil} -bencensulfonamida; N- {4- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -bencil} -4-nitro-bencensulfonamida; 4- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -bencilamida del ácido dimetilamin-l-sulfónico; 2-metil-N- {4- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -bencil} -bencensulfonamida; 2 , 5-dimetil-N- {4- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -bencil } -bencensulfonamid ; 4-metoxi-N- (4- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -bencil} -bencensulfonamida ; 3-metoxi-N- {4- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -bencil} -bencensulfonamida; 5-fluoro-2-metil-N-{3- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2 -ilamino] -bencil } -bencensulfonamid ; 2 , 4-difluoro-N- {3- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -bencil } -bencensulfonamida; 3- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -bencilamida del ácido 5-cloro-tiofen-2-sulfónico; 5-cloro-2-metoxi-M- {3- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2 -ilamino] -bencil} -bencensulfonamida; 2-cloro-N- {3- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -bencil }-4-1rifluorome i1-bencensulfonamida; 2 , 5-dimetoxi-N- {3- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -bencil} -bencensulfonamida; 3-metoxi-N- {3- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2 -ilamino] -bencil} -bencensulfonamida; 2-cloro-N- {3- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2 -ilamino] -bencil}-5-1rifluororneti1-bencensulfonamida; N- {3- [5- (2 -metil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -bencil} -3-nitro-bencensulfonamida; 4-cloro-N- {3- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2 -ilamino] -bencil}-bencensulfonamida; N- {3- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2 -ilamino] -bencil} -4-nitro-bencensulfonamida; C- (4-fluoro-fenil) -N- (3- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2-i1amino] -bencil}-metansulfonamida; 4-metoxi-N- {3- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -bencil}-bencens lfonamida; 2 , 5-dimetil-N- {3- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -bencil } -bencensulfonamida; 3- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2 -ilamino] -bencilamida del ácido pirrolidin-l-sulfónico; 3- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -bencilamida del ácido tiofen-2-sulfónico; 3- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -bencilamida del ácido tiofen-3 -sulfónico ; 2-metil-N- {3- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2 -ilamino] -bencil} -bencensulfonamida; 2-fluoro-M- {3- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -bencil}-bencensulfonamida y 3-fluoro-N- (3- [5-.(2-metil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -bencil}-bencensulfonamida . 13. Compuestos de conformidad con alguna de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizados porque se seleccionan de {4- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2 -ilamino] -fenil} -amida del ácido tiofen-3 -sulfónico; 3-fluoro-N- {4- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -fenil } -bencensulfonamida; 4-fluoro-W- {4- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -fenil} -bencensulfonamida; 2-metil-N- {4- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -fenil} -bencensulfonamida; 2-metoxi-5-metil-N- {4- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -fenil } -bencensulfonamida; {4- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -fenil} -amida del ácido dimetilamin-l-sulfónico; {3- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -fenil} -amida del ácido tiofen-2 -sulfónico ; 5-fluoro-2 -metil-N- {4- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -bencil } -bencensulfonamida; 2 , 4-difluoro-N- {4- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -bencil } -bencensulfonamida; 5-cloro-2-metoxi-N- {4- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2 -ilamino] -bencil} -bencensulfonamida; 2-fluoro-N- {4 - [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -bencil} -bencensulfonamida; 3-fluoro-N- {4- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -bencil} -bencensulfonamida; 2-cloro-N-{4- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -bencil}-5-t ifluorometil-bencensulfonamida; N- {4- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2 -ilamino] -bencil} -3-nitro-bencensulfonamida N- {4- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2-ílamino] -bencil} -4-nitro-bencensulfonamida; 4- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2 -ilamino] -bencilamida del ácido dimetilamin-l-sulfónico; 2-metil-N- {4- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -bencil} -bencensulfonamida; y 4-metoxi-N- {4- [5- (2-metil-benzoil) -tiazol-2 -ilamino] -bencil} -bencensulfonamida . 14. Proceso para la preparación de un compuesto de conformidad con alguna de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque comprende la reacción de un compuesto de acuerdo con la fórmula en la presencia de un compuesto de acuerdo con la fórmula para obtener un compuesto de la fórmula I, en donde R1 a R5, a y b son de conformidad con la reivindicación 1. 15. Compuestos de conformidad con alguna de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizados porque son para el uso como sustancia terapéuticamente activa. 16. Compuestos de conformidad con alguna de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizados porque son para la preparación de medicamentos para la profilaxis y terapia de afecciones las cuales son originadas por trastornos relacionados con el receptor de NPY. 17. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con alguna de las reivindicaciones 1 a 13 y un portador terapéuticamente inerte. 18. Uso de un compuesto de conformidad con alguna de las reivindicaciones 1 a 13 , para la preparación de medicamentos para el tratamiento y profilaxis de artritis, diabetes, trastornos por comer y obesidad. 19. Compuesto de conformidad con alguna de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque se manufactura de conformidad con un proceso de la reivindicación 14. 20. Uso de un compuesto de conformidad con alguna de las reivindicaciones 1 a 13, en la manufactura de un medicamento para el tratamiento y prevención de obesidad en un paciente quién también está recibiendo tratamiento con un inhibidor de lipasa. 21. Uso de conformidad con la reivindicación 20, en donde el inhibidor de lipasa es orlistat. 22. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque adicionalmente comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de lipasa. 23. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 22, caracterizada porque el inhibidor de lipasa es orlistat.
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