KR101156367B1 - 티아졸 유도체 - Google Patents

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루돌프 이 민더
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Abstract

하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 에스터에 관한 것이고, 이는 약제학적 조성물 형태로 사용될 수 있다:
화학식 I
Figure 112008082388966-pct00012
상기 식에서,
R1 내지 R3는 청구항 1에 주어진 의미를 갖는다.

Description

티아졸 유도체{THIAZOLE DERIVATIVES}
본 발명은 FBPase 억제제로서 유용한 신규한 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 특히 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 에스터에 관한 것이다:
Figure 112008082388966-pct00001
상기 식에서,
R1은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 할로겐, 할로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아르알킬, -S-R4 , -O-R4 또는 나이트로이고;
R2은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 할로겐, 할로알킬, 알콕시알킬, 하이드록시알킬 또는 알콕시카보닐이거나; 또는
R1 및 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 아릴을 형성하고;
R3은 페닐, 티아졸일, 티오페닐, 피리딘일, 피리미딘일, 피라다이진일, 옥사조일 또 는 아이속사조일이고, 여기서 페닐, 티아졸일, 티오페닐, 피리딘일, 피리미딘일, 피라다이진일, 옥사조일 및 아이속사조일은 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 하이드록시, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴옥시, 아미노, 나이트로, 알콕시알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알콕시 및 하이드록시알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
R4는 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴알킬, 아르알킬 또는 할로알킬이되, 단 R1 및 R2는 모두 동시에 수소는 아니고, 여기서
N-((2-벤조티아졸일아미노)카보닐)-4-메틸-벤젠설폰아마이드;
N-((2-벤조티아졸일아미노)카보닐)-2-메틸-벤젠설폰아마이드;
N-(((5,6-다이메틸-2-벤조티아졸일)아미노)카보닐)-2-메틸-벤젠설폰아마이드;
N-(((4-클로로-2-벤조티아졸일)아미노)카보닐)-2-메틸-벤젠설폰아마이드;
2-메틸-N-(((4-메틸-2-티아졸일)아미노)카보닐)-벤젠설폰아마이드;
N-(((6-에톡시-2-벤조티아졸일)아미노)카보닐)-2-메틸-벤젠설폰아마이드; 및
4-메틸-N-(((4-메틸-2-티아졸일)아미노)카보닐)-벤젠설폰아마이드는 제외된다.
본 발명은 프럭토오즈-1,6-비스포스파타아제(FBPase), 즉 AMP에 의해 알로스테릭적으로(allosterically) 조절되고 프럭토오즈-1,6-비스포스페이트의 프럭토오즈-6-포스페이트로의 가수분해에 책임이 있는 당신생의 속도-조절 효소의 억제제인 신규한 화학적 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 신규한 FBPase AMP 자리 억제제이고, 사람 및 수의학적 약제 모두에서 적합한 가치있는 약리학적 성질을 갖는다.
FBPase의 억제제로서, 그리고 글루코즈-6-포스페이트, 즉 글루코즈, 글리코겐, ATP, 아미노산, 뉴클레오타이드, NADPH 등을 발생시키는 다양한 본질적인 대사성 경로를 위한 통상적인 전구체를 나타내는 대사산물로 역전환되는 프럭토오즈-6-포스페이트의 생성의 억제제로서, 본 발명의 화합물은 신체 기능항상성의 조절 및 대사성 기능장애의 방지와 관련된 매우 다양한 징후를 갖는다.
FBPase의 억제제로서, 그리고 간에서, 또는 신장 또는 장과 같은 글루코즈를 생성할 수 있는 다른 장기에서 당신생의 억제제로서, 본 발명의 화합물은 저혈당제이고 당뇨병, 특히 유형 II 및 유형 I 당뇨병(NIDDM 및 IDDM), 공복혈당장애(IFG), 내당능 장애(IGT)와 같은 글루코즈 항상성의 장애의 치료 및/또는 예방, 및 대사성 증후군(MetS, 증후군 X 또는 인슐린 내성 증후군으로도 설명됨)(그의 대부분의 주요 성분들은 인슐린 내성이다)(IGT를 갖고 또는 갖지 않고), 비만, 이상지혈증, 고혈압, 프로트롬빅 및 염증전 상태의 전개의 예방을 나타낸다. 이와 같이, 본 발명의 화합물은 또한 심근병증, 거대혈관 죽상경화성 장애와 같은 당뇨 합병증 또는 당뇨-관련된 질병(예: 관상, 뇌혈관 및 말초동맥 질환, 미세혈관 질병, 예를 들면 망막병증, 백내장, 실명 및 신장병증, 신경병증(말초 신경병증 및 교감신경 장애), 당뇨성 괴사, 감염 또는 우울증 등)의 예방 및/또는 치료에 필요하다.
또한, ATP의 해당 생성(glycolytic production)을 증가시킬 수 있는 프럭토오즈-1,6-비스포스페이트의 축적을 야기하는 FBPase의 억제제로서, 본 발명의 화합물은 항허혈성 제제로서 세포보호 효과를 갖고 허혈성-유도된 조직 손상을 보호하기 위해 유용하다. 따라서, 본 발명의 화합물은 조직 손상의 급성 관리가 유리할 수 있는 다양한 허혈성 및 염증성 질병(예: 수술후 외상, 심근경색증, 울혈심부전증, 발작, 겸상적혈구병 등)에 사용될 수 있고, 또한 심장보호에, 심장기능 및 운동에 대한 내성을 향상시키는데, 적혈구 및 폐내피 기능 향상에, 이식에서 기관보전 등에 유용성을 갖는다. 이와 같이, 본 발명의 화합물은 또한 천식 발작, 고혈압, 죽상경화증 등을 치료하는데 및 McArdle 질병(GSD-유형 V)과 같은 특정 과잉 글리코겐 저장 질병을 관리하는데 사용될 수도 있다.
FBPase의 억제제로서, 그리고 그로 인한 당신생 경로로부터 프럭토오즈-6-포스페이트 및 글루코즈-6-포스페이트[이들은 헥소오즈 대사의 다른 경로(예를 들면, 당단백질, 글리코스핀고리피드 또는 글리코스아미노글리칸의 생합성을 위해 사용된 아미노-당/헥소스아민의 합성, 및 글루쿠로네이트, 즉 프로테오글리칸 및 공액 글루쿠로나이드 등의 전구체 등을 유도하는 우론산 경로)를 위한, 또는 통상의 방향족 생합성 경로(뉴클레오타이드 및 아미노산 합성)를 위한 탄소 공급원을 공급하고 환원성 생합성을 위한 NADPH를 생성하는(지방형성, 스테로이드생성) 펜토오즈 포스페이트 경로(PPP, 포스포글루코네이트 경로로도 칭함)를 위한, 전구체로서 기능한다]의 생성의 억제제로서, 본 발명의 화합물은 또한 매우 다양한 질병(예: 비만, 죽상경화증, 염증, 알치하이머병, 종양 또는 과량의 점액 생성 및 알러지성 천식과 같은 호흡기 질병, 과량의 계면활성제 합성, 낭섬유증 등)의 예방 및/또는 관리에 유용성을 가질 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 하나 또는 다른 FBPase 동형체의 증가된 발현 및/또는 활성과 관련된 임의의 질병, 증후군, 징후 또는 기관 기능장애에 사용될 수 있되, FBPase 조절상승이 정상 신체 기능을 책임지는데 유리할 수 있는 특정 결핍, 예를 들면 특정 글리코겐 저장 장애, 예를 들면 GSD-유형 0(글리코겐 합성 결핍)은 당연히 제외한다.
화학식 I의 화합물 및 그들의 약제학적으로 허용가능한 염 및 에스터는 신규하고 가치있는 약리학적 성질을 갖는다. 특히 이들은 FBPase 억제제이고 당뇨병(예: 유형 I, 유형 II 및 유형 III 당뇨병), 공복혈당장애(IFG), 내당능 장애(IGT), 대사성 증후군, 인슐린 내성, 이상지혈증, 비만, 고혈압, 죽상경화증, 당뇨 합병증, 염증, 호흡기 질병 또는 허혈증의 예방 및/또는 치료에 사용될 수 있다. 당뇨병 유형 II, 당뇨병 유형 I, 당뇨병 유형 III, 공복혈당장애(IFG), 내당능 장애(IGT), 대사성 증후군, 당뇨 합병증, 및 허혈증의 전개의 예방 및/또는 방지 및/또는 치료가 바람직하다. 특히 당뇨병 유형 II 및 당뇨병 유형 I의 예방 및/또는 치료가 바람직하다.
본 발명의 목적은 화학식 I의 화합물 및 그들의 위에서 언급한 염 및 에스터 자체, 및 치료학적 활성 물질로서 그들의 용도, 상기 화합물, 중간체, 약제학적 조성물, 상기 화합물, 그들의 약제학적으로 허용가능한 염 및 에스터를 함유하는 약제의 제조방법, 질병의 예방 및/또는 치료, 특히 당뇨병 유형 II, 당뇨병 유형 I, 당뇨병 유형 III, 공복혈당장애(IFG), 내당능 장애(IGT), 당뇨 합병증, 또는 허혈증, 특히 당뇨병 유형 II 및 당뇨병 유형 I의 치료 및/또는 예방을 위한 상기 화합물, 에스터 및 염의 용도이다.
본 발명의 화합물은, 사람 및 수의학적 항상성의 관리를 위해 지시된 하나 이상의 부가적인 활성 물질과 임의의 적절한 비율로 결합될 수 있다. 이러한 물질은 인슐린 민감제, 예를 들면 퍼옥시좀 증식-활성화된 수용체 조절자(PPAR 알파, 감마, 델타 작용물질, 특히 로지글리타존 및 피오글리타존과 같은 티아졸린다이온과 함께), 인슐린 분비촉진제(설폰일우레아, 예를 들면 글리부라이드, 글림에피라이드 및 글리피자이드, 및 비-설폰일우레아 분비촉진제(예: 메글리티나이드 레파글리나이드 및 네이트글리나이드), 인슐린, 메트포민, 알파-글루코시다아제 억제제 (예를 들면, 아카보즈, 미글리톨), 글루카곤형 펩타이드(GLP-I) 유사체(예를 들면, 엑세나타이드), 다아펩티딜 펩티다아제-IV(DPP-IV) 억제제, 글리코겐 포스포릴라아제 억제제, 글리코겐 신타아제 키나아제-3 억제제, 11β-하이드록시스테로이드 탈수소효소-1 억제제, 카니틴 팔미토일트랜스퍼라아제-1 억제제, 글루코코르티코이드 수용체 길항물질, 글루카곤 수용체 길항물질, 아데노신(A2B) 수용체 작용물질, 아밀린 작용물질(예를 들면 프람린타이드), 리파아제 억제제(예를 들면, 오를리스태트), 또는 대사성 기능이상의 치료 및/또는 예방을 위해 유용한 가치있는 약리학적 성질을 나타내는 임의의 다른 합성 또는 천연 물질일 수 있다.
본 명세서에서, "알킬"이란 용어는 단독으로 또는 조합하여 탄소수 1 내지 8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 바람직하게는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 말하고, 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기가 특히 바람직하다. 직쇄 및 분지쇄 C1-C8 알킬기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, 아이소부틸, t-부틸, 이성질체성 펜틸, 이성질체성 헥실, 이성질체성 헵틸 및 이성질체성 옥틸, 바람직하게는 메틸 및 에틸, 가장 바람직하게는 메틸이다.
"사이클로알킬"이란 용어는 단독으로 또는 조합하여 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬, 바람직하게는 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬 고리를 의미한다. C3-C8-사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 메틸-사이클로프로필, 다이메틸사이클로프로필, 사이클로부틸, 메틸-사이클로부틸, 사이클로펜틸, 메틸-사이클로펜틸, 사이클로헥실, 메틸-사이클로헥실, 다이메틸-사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸, 바람직하게는 사이클로프로필이다.
"알콕시"란 용어는, 단독으로 또는 조합하여, 일반식 알킬-O-의 기를 의미하고, 여기서 "알킬"이란 용어는 앞에서 주어진 의미를 갖고, 예를 들면 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 아이소프로폭시, n-부톡시, 아이소부톡시, s-부톡시 및 t-부톡시, 바람직하게는 메톡시 및 에톡시, 가장 바람직하게는 메톡시이다.
"할로알킬"이란 용어는, 단독으로 또는 조합하여, 앞에서 정의한 알킬기를 의미하고, 여기서 1 내지 5개의 수소 원자는 할로겐, 바람직하게는 플루오로에 의해 치환된다. 바람직한 예는 펜타플루오로에틸, 특히 트라이플루오로메틸 및 다이플루오로메틸이다.
"할로알콕시"란 용어는, 단독으로 또는 조합하여, 일반식 할로알킬-O-의 기를 의미하고, 여기서 "할로알킬"이란 용어는 앞에서 정의한 바와 같다.
"하이드록시알킬"이란 용어는, 단독으로 또는 조합하여, 앞에서 정의한 바와 같은 알킬기를 의미하고, 여기서 하나 이상의 수소 원자, 바람직하게는 하나의 수소 원자는 하이드록시기에 의해 대체된다. 하이드록시알킬의 예는 하이드록시메틸 및 하이드록시에틸이다.
"아릴"이란 용어는, 단독으로 또는 조합하여, 페닐 또는 나프틸 기를 의미하고, 바람직하게는 각각 할로겐, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 아미노, 알킬, 알콕시, 알킬카보닐, 시아노, 카바모일, 알콕시카바모일, 메틸렌다이옥시, 카복시, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 다이알킬아미노카보닐, 하이드록시, 나이트로, 알킬-SO2-, 아미노-SO2-, 사이클로알킬 등으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체, 바람직하게는 1 내지 3개의 치환체를 선택적으로 수반하는 페닐기이다. 예를 들면 페닐 또는 나프틸, 특히 알킬, 할로겐, 알콕시, 트라이플루오로메톡시, 나이트로 및 트라이플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개, 바람직하게는 1 내지 2개의 치환체에 의해 선택적으로 치환된 페닐이다. 바람직한 예는 페닐 또는 알킬, 할로겐 및 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환체로 치환된 페닐이다.
"아릴옥시"란 용어는, 단독으로 또는 조합하여, 아릴-O-기를 의미하고, 여기서 "아릴"이란 용어는 앞에서 주어진 의미를 갖는다.
"알콕시알킬"이란 용어는, 단독으로 또는 조합하여, 앞에서 정의한 바와 같은 알킬기를 의미하고, 여기서 하나 이상의 수소 원자, 바람직하게는 하나의 수소원자는 앞에서 정의한 바와 같은 알콕시기로 대체된다. 알콕시알킬의 예는 메톡시메틸 및 메톡시에틸이다.
"알콕시카보닐"이란 용어는, 단독으로 또는 조합하여, 알콕시-CO- 기를 의미하고, 여기서 "알콕시"는 앞에서 주어진 의미를 갖는다.
"알콕시알콕시"란 용어는, 단독으로 또는 조합하여, 앞에서 정의된 알콕시 기를 의미하고, 여기서 하나 이상의 수소 원자, 바람직하게는 하나의 수소 원자는 앞에서 정의한 바와 같은 알콕시기에 의해 대체된다. 알콕시알콕시의 예는 메톡시메톡시 및 메톡시에톡시이다.
"하이드록시알콕시"이란 용어는, 단독으로 또는 조합하여, 앞에서 정의한 바와 같은 알콕시 기를 의미하고, 여기서 하나 이상의 수소 원자, 바람직하게는 하나의 수소 원자는 하이드록시기에 의해 대체된다. 하이드록시알콕시의 예는 하이드록시에톡시이다.
"헤테로사이클릴"이란 용어는, 단독으로 또는 조합하여, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 포화된, 부분적으로 불포화된 또는 방향족 5- 내지 10-원 헤테로사이클을 의미한다. 바람직하게는, 경우에 따라 하나 이상의 탄소원자상에서 할로겐, 알킬, 알콕시, 옥소 등에 의해 및/또는 2차 질소 원자상에서(즉, -NH-) 알킬, 사이클로알킬, 아르알콕시카보닐, 알카노일, 페닐 또는 페닐알킬에 의해 또는 3차 질소 원자상에서(즉 =N-) 옥사이도에 의해 치환될 수 있고, 할로겐, 알킬, 사이클로알킬 및 알콕시가 바람직하다. 이러한 헤테로사이클릴기의 예는 피롤리딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 모폴린일, 티오모폴린일, 피라조일, 이미다조일(예: 이미다졸-4-일 및 1-벤질옥시카보닐-이미다졸-4-일), 피라조일, 피리딜, 피라진일, 피리미딘일, 헥사하이드로-피리미딘일, 푸릴, 티엔일, 티아졸일, 옥사졸일, 인돌일(예를 들면, 2-인돌일), 퀴놀일(예를 들면, 2-퀴놀일, 3-퀴놀일 및 1-옥사이도-2-퀴놀일), 아이소퀴놀일 (예: 1-아이소퀴놀일 및 3-아이소퀴놀일), 테트라하이드로퀴놀일, 1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀일 및 퀴녹살린일이다. 옥사졸일, 티엔일, 피라졸일, 티아졸일, 1,2,3-티아다이아졸일 및 피롤리딘일이 바람직하고, 여기서 옥사졸일, 티엔일, 피라졸일, 티아졸일, 1,2,3-티아다이아졸일 및 피롤리딘일은 알킬, 할로겐 및 사이클로알킬, 특히 사이클로헥실로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
"헤테로사이클릴알킬"이란 용어는, 단독으로 또는 조합하여, 헤테로사이클릴-알킬 기를 의미하고, 여기서 "헤테로사이클릴" 및 "알킬"이란 용어는 앞에서 정의한 바와 같다.
"아미노"란 용어는, 단독으로 또는 조합하여, 질소 원자를 통해 결합된 1급, 2급 또는 3급 아미노기를 의미하고, 2급 아미노기는 알킬 또는 사이클로알킬 치환체를 수반하고 3급 아미노기는 2개의 유사한 또는 상이한 알킬 또는 사이클로알킬 치환체를 수반하거나 또는 2개의 질소 치환체는 함께 고리를 형성하고, 예를 들면, -NH2, 메틸아미노, 에틸아미노, 다이메틸아미노, 다이에틸아미노, 메틸-에틸아미노, 피롤리딘-1-일 또는 피페리디노 등, 바람직하게는 1급 아미노, 다이메틸아미노 및 다이에틸아미노, 특히 다이메틸아미노이다.
"할로겐"이란 용어는, 단독으로 또는 조합하여, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이고, 바람직하게는 불소, 염소 또는 브롬이다.
"카보닐"이란 용어는, 단독으로 또는 조합하여, -C(O)- 기이다.
"아르알킬"이란 용어는, 단독으로 또는 조합하여, 아릴-알킬 기를 의미하고, 여기서 "아릴" 및 "알킬"이란 용어는 앞에서 정의한 바와 같다. 벤질이 바람직하다.
"옥시"란 용어는, 단독으로 또는 조합하여, -O- 기를 의미한다.
"하이드록시"란 용어는, 단독으로 또는 조합하여, 기 -OH를 의미한다.
"나이트로"란 용어는, 단독으로 또는 조합하여 -NO2 기를 의미한다.
"시아노"란 용어는, 단독으로 또는 조합하여 기 -CN를 의미한다.
"약제학적으로 허용가능한 염"이란 용어는 생리학적으로나 다른 쪽으로 불리하지 않은 유리 염기 또는 유리산의 생리학적 효과 및 성질을 보유하는 염을 말한다. 이들 염들은 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산, 바람직하게는 염화수소산; 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥실산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, N-아세틸시스테인 등과 같은 유기산과 같이 형성된다. 게다가, 이들 염은 유리산에 무기 염기 또는 유기 염기를 첨가하여 제조될 수 있다. 무기 염기로부터 유도된 염은 비제한적으로 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘 염 등을 포함한다. 유기염기로부터 유도된 염은 비제한적으로 1급, 2급, 및 3급 아민의 염, 자연적으로 발생하는 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 사이클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예를 들면 아이소프로필아민, 트라이메틸아민, 다이에틸아민, 트라이에틸아민, 트라이프로필아민, 에탄올아민, 라이신, 아르기닌, N-에틸피페리딘, 피페리딘, 폴리민 수지 등을 포함한다. 화학식 I의 화합물은 또한 쯔비터이온 형태로 존재할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 바람직한 약리학적으로 허용가능한 염은 나트륨 염이다.
화학식 I의 화합물은 또한 용매화될 수 있고, 예를 들면 수화될 수 있다. 용매화는 제작과정중에 수행되거나 예를 들면 화학식 I의 초기의 무수 화합물의 검습 성질의 결과로서 발생할 수 있다(수화). 약제학적으로 허용가능한 염이란 용어는 또한 약리학적으로 허용가능한 용매화물을 포함한다.
"약리학적으로 허용가능한 에스터"는, 화학식 I의 화합물이, 생체내에서 모 화합물로 역전환할 수 있는 유도체를 제공하도록 작용기에서 유도될 수 있음을 의미한다. 이러한 화합물의 예는 약리학적으로 허용가능하고 신진대사적으로 불안정한 에스터 유도체, 예를 들면 메톡시메틸 에스터, 메틸티오메틸 에스터 및 피발로일옥시메틸 에스터를 포함한다. 부가적으로, 화학식 I의 화합물의 임의의 약리학적으로 허용가능한 등가물은 신진대사적으로 불안정한 에스터와 유사하고, 이는 생체내에서 화학식 I의 모 화합물을 생성할 수 있고, 본 발명의 범위 안에 있다.
화학식 I의 화합물은 몇가지 비대칭 탄소를 함유하고 광학적으로 순수한 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 예를 들면 라세미체, 광학적으로 순수한 부분입체 이성질체, 부분입체 이성질체의 혼합물, 부분입체 이성질체 라세미체 또는 부분입체 라세미체의 혼합물 형태로 존재할 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 특히 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
하기 화학식 I의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 에스터가 또한 바람직하다:
화학식 I
Figure 112008082388966-pct00002
상기 식에서,
R1은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 할로겐, 할로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아르알킬, -S-R4 또는 -O-R4이고;
R2은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 할로겐 또는 할로알킬이거나; 또는
R1 및 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 아릴을 형성하고;
R3은 페닐, 티아졸일, 티오페닐, 피리딘일, 피리미딘일, 피라다이진일, 옥사조일 또는 아이속사조일이고, 여기서 페닐, 티아졸일, 티오페닐, 피리딘일, 피리미딘일, 피라다이진일, 옥사조일 및 아이속사조일은 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 하이드록시, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴옥시, 아미노 및 나이트로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
R4는 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴알킬 또는 아르알킬이되, 단 R1 및 R2는 모두 동시에 수소는 아니고, 여기서
N-((2-벤조티아졸일아미노)카보닐)-4-메틸-벤젠설폰아마이드;
N-((2-벤조티아졸일아미노)카보닐)-2-메틸-벤젠설폰아마이드;
N-(((5,6-다이메틸-2-벤조티아졸일)아미노)카보닐)-2-메틸-벤젠설폰아마이드;
N-(((4-클로로-2-벤조티아졸일)아미노)카보닐)-2-메틸-벤젠설폰아마이드;
2-메틸-N-(((4-메틸-2-티아졸일)아미노)카보닐)-벤젠설폰아마이드;
N-(((6-에톡시-2-벤조티아졸일)아미노)카보닐)-2-메틸-벤젠설폰아마이드; 및
4-메틸-N-(((4-메틸-2-티아졸일)아미노)카보닐)-벤젠설폰아마이드는 제외된다.
R1이 수소, 메틸, 할로겐, 티엔일 또는 -S-R4인 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다. R1이 브로모인 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
R1이 나이트로인 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다.
또한, R2가 수소, 메틸 또는 할로겐인 화학식 I의 화합물이 바람직하다. R2가 수소인 화합물이 특히 바람직하다.
R2가 알콕시알킬, 하이드록시알킬 또는 알콕시카보닐인 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다.
R1 및 R2가 이들이 부착된 탄소원자와 함께 페닐을 형성하는 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다.
본 발명의 또 다른 바람직한 태양은 R3이 페닐, 티오페닐 또는 피리딘일인 화학식 I의 화합물로서, 여기서 페닐, 티오페닐 및 피리딘일은 알킬, 사이클로알킬, 할로겐, 할로알콕시, 아릴옥시, 다이클로로-메틸-1H-피라졸일옥시, 메틸티아졸일, 사이클로헥실-메틸-옥사졸일, 옥사졸일, 티아다이아졸일, 메틸옥사졸일, 메틸피롤리딘일, (메톡시메틸)-피롤리딘일, (메틸에틸)-피롤리딘일 및 메톡시피리딘일로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
R3이 페닐, 티오페닐 또는 피리딘일인 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하고, 여기서 페닐, 티오페닐 및 피리딘일은 알킬, 사이클로알킬, 할로겐, 할로알콕시, 아릴옥시, 3,4-다이클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일옥시, 2-메틸-4-티아졸일, 4-사이클로헥실-2-메틸-5-옥사졸일, 옥사졸일, 1,2,3-티아다이아졸-4-일, 4-메틸-5-옥사졸일, 2-메틸-1-피롤리딘일, 2-(메톡시메틸)-1-피롤리딘일, 2-(1-메틸에틸)-1-피롤리딘일 및 6-메톡시피리딘-3-일로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
R3이 페닐, 티오페닐 또는 피리딘일인 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하고, 여기서 페닐, 티오페닐 및 피리딘일은 알킬, 사이클로프로필, 할로겐, 할로알콕시, 페닐, 다이플루오로페닐, 메틸페닐, 메톡시페닐, 메틸옥사졸일 및 메톡시피리딘일로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
R3이 페닐, 티오페닐, 피리딘일 또는 티아졸일인 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하고, 여기서 페닐, 티오페닐, 피리딘일 및 티아졸일은 알킬, 사이클로알킬, 할로겐, 할로알콕시, 알콕시알킬, 알콕시알콕시, 아릴옥시, 다이클로로-메틸-1H-피라졸일옥시, 메틸티아졸일, 사이클로헥실-메틸-옥사졸일, 옥사졸일, 티아다이아졸일, 메틸옥사졸일, 메틸피롤리딘일, (메톡시메틸)-피롤리딘일, (메틸에틸)-피롤리딘일, 메톡시피리딘일, 6-메톡시-4-메틸-피리딘-3-일, 알콕시-알킬-페닐, 알콕시피리딘일, 플루오로피리딘일 및 메톡시-티아졸일로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
R3이 페닐, 티오페닐, 피리딘일 또는 티아졸일인 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하고, 여기서 페닐, 티오페닐, 피리딘일 및 티아졸일은 알킬, 사이클로알킬, 할로겐, 할로알콕시, 알콕시알킬, 알콕시알콕시, 아릴옥시, 3,4-다이클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일옥시, 2-메틸-4-티아졸일, 4-사이클로헥실-2-메틸-5-옥사졸일, 옥사졸일, 1,2,3-티아다이아졸-4-일, 4-메틸-5-옥사졸일, 2-메틸-1-피롤리딘일, 2-(메톡시메틸)-1-피롤리딘일, 2-(1-메틸에틸)-1-피롤리딘일, 6-메톡시피리딘-3-일, 6-메톡시-4-메틸피리딘-3-일, 4-메톡시-2-메틸페닐, 메톡시-피리딘일, 5-아이소부틸-4-메틸티오페닐, 6-플루오로피리딘-3-일, 5-플루오로피리딘-3-일 및 2-메톡시-1,3-티아졸-4-일로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
본 발명의 또 다른 바람직한 태양은 R4가 알킬, 알킬옥사졸일메틸 또는 페닐메틸인 화학식 I의 화합물이다. R4가 메틸 또는 ((1,1-다이메틸에틸)-2-옥사졸일)메틸인 화합물이 특히 바람직하다.
R4가 할로알킬인 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
화학식 I의 바람직한 화합물의 예는 다음과 같다:
1. N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-3(다이플루오로메톡시)벤젠설폰아마이드;
2. 4-브로모-N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-5-클로로티오펜-2-설폰아마이드;
3. N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-3,4-다이클로로벤젠설폰아마이드;
4. N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-4-클로로-3-메틸벤젠설폰아마이드;
5. N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-3-메틸벤젠설폰아마이드;
6. N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-2',4'-다이플루오로바이페닐-4-설폰아마이드;
7. N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-3-클로로벤젠설폰아마이드;
8. N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-4,5-다이클로로티오펜-2-설폰아마이드;
9. N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-4-(2-클로로페녹시)-벤젠설폰아마이드;
10. N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-3,5-다이메틸벤젠설폰아마이드;
11. N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-4-[(3,4-다이클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)옥시] 벤젠설폰아마이드;
12. N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-4-(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)벤젠설폰아마이드;
13. N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-5-메틸티오펜-2-설폰아마이드;
14. N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-5-페닐티오펜-2-설폰아마이드;
15. N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]바이페닐-4-설폰아마이드;
16. N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-5-클로로티오펜-2-설폰아마이드;
17. N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-3-플루오로벤젠설폰아마이드;
18. N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-3-메톡시벤젠설폰아마이드;
19. N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-2,5-다이클로로티오펜-3-설폰아마이드;
20. N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-3,4-다이플루오로벤젠설폰아마이드;
21. N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-4-메톡시벤젠설폰아마이드;
22. N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-4-클로로벤젠설폰아마이드;
23. N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-4-(4-사이클로헥실-2-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-2-플루오로벤젠설폰아마이드;
24. N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-4-(2-메톡시페녹시)-벤젠설폰아마이드;
25. N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-3-나이트로벤젠설폰아마이드;
26. N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-4-(1,3-옥사졸-5-일)벤젠설폰아마이드;
27. N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-3,5-다이플루오로벤젠설폰아마이드;
28. N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-4-플루오로벤젠설폰아마이드;
29. N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-4-메틸벤젠설폰아마이드;
30. N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-4-에틸벤젠설폰아마이드;
31. N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]벤젠설폰아마이드;
32. N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-4-(1,2,3-티아다이아졸-4-일)벤젠설폰아마이드;
33. N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-3-(트라이플루오로메톡시)-벤젠설폰아마이드;
34. N-[(5-{[(5-tert-부틸-1,3-옥사졸-2-일)메틸]티오}-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-3-메틸벤젠설폰아마이드;
35. 3-메틸-N-{[5-(2-티엔일)-1,3-티아졸-2-일] 카바모일}벤젠설폰아마이드;
36. N-[(4-클로로-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-3-메틸벤젠설폰아마이드;
37. N-{[5-(벤질티오)-1,3-티아졸-2-일] 카바모일}-3-메틸벤젠설폰아마이드;
38. N-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3-메틸벤젠설폰아마이드;
39. N-[(4,5-다이메틸-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-3-메틸벤젠설폰아마이드;
40. N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-2-에틸-2'-메틸바이페닐-4-설폰아마이드;
41. N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-2-에틸바이페닐-4-설폰아마이드;
42. N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-2-에틸-3'-메틸바이페닐-4-설폰아마이드;
43. N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-2,6-다이메틸바이페닐-4-설폰아마이드;
44. N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-4-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)벤젠설폰아마이드;
45. N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-5-클로로-6-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-설폰아마이드;
46. N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-5-클로로-6-[(2S)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]피리딘-3-설폰아마이드;
47. N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-5-클로로-6-(2-아이소프로필피롤리딘-1-일)피리딘-3-설폰아마이드;
48. N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-3-에틸벤젠설폰아마이드;
49. N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-3-아이소프로필벤젠설폰아마이드;
50. N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-5-(4-메톡시페닐)티오펜-2-설폰아마이드;
51. N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-5-아이소부틸티오펜-2-설폰아마이드;
52. N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-5-(4-메톡시페닐)-4-메틸-티오펜-2-설폰아마이드;
53. N-[(5-클로로-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-3-메틸벤젠설폰아마이드;
54. 3-클로로-N-{[5-(메틸티오)-1,3-티아졸-2-일] 카바모일}벤젠설폰아마이드;
55. N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-3-사이클로프로필-벤젠설폰아마이드;
56. N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-2-클로로벤젠설폰아마이드; 및
57. N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-5-(6-메톡시피리딘-3-일)-4-메틸티오펜-2-설폰아마이드.
화학식 I의 특히 바람직한 화합물의 예는 다음과 같다:
N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-3-(다이플루오로메톡시)벤젠설폰아마이드;
4-브로모-N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-5-클로로티오펜-2-설폰아마이드;
N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-3,4-다이클로로벤젠설폰아마이드;
N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-4-클로로-3-메틸벤젠설폰아마이드;
N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-3-메틸벤젠설폰아마이드;
N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-2',4'-다이플루오로바이페닐-4-설폰아마이드;
N-[(5-{[(5-tert-부틸-1,3-옥사졸-2-일)메틸]티오}-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-3-메틸벤젠설폰아마이드;
N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-2-에틸-2'-메틸바이페닐-4-설폰아마이드;
N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-2-에틸바이페닐-4-설폰아마이드;
N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-4-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)벤젠설폰아마이드;
N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-3-에틸벤젠설폰아마이드;
N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-5-(4-메톡시페닐)티오펜-2-설폰아마이드;
N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-5-아이소부틸티오펜-2-설폰아마이드;
N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-5-(4-메톡시페닐)-4-메틸-티오펜-2-설폰아마이드;
N-[(5-클로로-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-3-메틸벤젠설폰아마이드;
3-클로로-N-{[5-(메틸티오)-1,3-티아졸-2-일] 카바모일}벤젠설폰아마이드;
N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-3-사이클로프로필-벤젠설폰아마이드 및
N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-5-(6-메톡시피리딘-3-일)-4-메틸티오펜-2-설폰아마이드.
화학식 I에 따른 추가의 바람직한 화합물은 다음과 같다:
58. N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-4-클로로-5-(2-메톡시에틸)티오펜-2-설폰아마이드;
59. N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-5-(4-메톡시-2-메틸페닐)-4-메틸티오펜-2-설폰아마이드;
60. N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-4-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸벤젠설폰아마이드;
61. N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-5-아이소부틸-4-메틸티오펜-2-설폰아마이드;
62. 3-메틸-N-({4-메틸-5-[(트라이플루오로메틸)티오]-1,3-티아졸-2-일}카바모일)벤젠설폰아마이드;
63. N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-5-(2-메톡시에틸)-4-메틸티오펜-2-설폰아마이드;
64. N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-4-(6-플루오로피리딘-3-일)-3-메틸벤젠설폰아마이드;
65. N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-5-(6-플루오로피리딘-3-일)-4-메틸티오펜-2-설폰아마이드;
66. N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-3-클로로-4-플루오로벤젠설폰아마이드;
67. N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-5-(3-메톡시프로필)-4-메틸티오펜-2-설폰아마이드;
68. N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-4-(2-메톡시-1,3-티아졸-4-일)-3-메틸벤젠설폰아마이드;
69. N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-4-(5-플루오로피리딘-3-일)-3-메틸벤젠설폰아마이드;
70. N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-5-메톡시-4-메틸티오펜-2-설폰아마이드;
71. N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-5-(2-메톡시에톡시)-4-메틸티오펜-2-설폰아마이드;
72. N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-5-(6-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)-4-메틸티오펜-2-설폰아마이드;
73. N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-5-(메톡시메틸)-4-메틸티오펜-2-설폰아마이드;
74. N-[(5-브로모-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-3-메틸벤젠설폰아마이드;
75. N-[(5-브로모-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-3-(다이플루오로메톡시)벤젠설폰아마이드;
76. 3-메틸-N-[(4-메틸-5-나이트로-1,3-티아졸-2-일)카바모일]벤젠설폰아마이드;
77. N-{[5-브로모-4-(메톡시메틸)-1,3-티아졸-2-일]카바모일}-3-메틸벤젠설폰아마이드;
78. 에틸 5-브로모-2-({[(3-메틸페닐)설폰일]카바모일}아미노)-1,3-티아졸-4-카복실레이트;
79. N-[(5-메톡시-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-3-메틸벤젠설폰아마이드; 및
80. N-{[5-브로모-4-(하이드록시메틸)-1,3-티아졸-2-일]카바모일}-3-메틸벤젠설폰아마이드.
또한 특히 바람직한 화학식 I의 화합물은 다음과 같다:
N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-5-아이소부틸-4-메틸티오펜-2-설폰아마이드;
N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-4-(6-플루오로피리딘-3-일)-3-메틸벤젠설폰아마이드;
N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-5-(3-메톡시프로필)-4-메틸티오펜-2-설폰아마이드;
N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-5-(2-메톡시에톡시)-4-메틸티오펜-2-설폰아마이드;
N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-5-(6-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)-4-메틸티오펜-2-설폰아마이드;
N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-5-(메톡시메틸)-4-메틸티오펜-2-설폰아마이드;
N-[(5-브로모-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-3-메틸벤젠설폰아마이드;
N-[(5-브로모-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-3-(다이플루오로메톡시)벤젠설폰아마이드;
에틸 5-브로모-2-({[(3-메틸페닐)설폰일]카바모일}아미노)-1,3-티아졸-4-카복실레이트; 및
N-[(5-메톡시-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-3-메틸벤젠설폰아마이드.
화학식 I의 화합물의 제조방법은 본 발명의 목적이다.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 제조방법은 순차적 합성 경로 또는 수렴형 합성 경로로 수행될 수 있다. 본 발명의 합성은 다음 반응식에 나타낸다. 반응을 수행하고 결과 생성물을 정제하는데 요구되는 기술은 당해 기술분야의 숙련인들에게 공지되어 있다. 다음 공정 설명에 사용된 치환체 및 표시는 달리 지시되지 않는 한 위에서 주어진 의미를 갖는다.
화학식 I의 화합물은 반응식 1 및 2 및 제조예 1 내지 55에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다. 화학식 II의 출발 물질은 공지된 화합물이거나 당해 기술분야에 잘 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
아미노티아졸(III)의 설폰일우레아 유도체는 주로 반응식 1에 설명된 접근에 의해 제조되었다. 아릴 또는 헤테로아릴 설폰일 클로라이드 유도체(II)는 피리딘중 나트륨 시아네이트와 반응시키고 중간 아이소시아네이트 착화합물로 전환된다(문헌: 미국 특허 제 5,550,238 호). 중간체를 아미노티아졸(III)과 직접 반응시켜 억제제(I)를 제조한다. 선택적으로, 아미노티아졸(III)을 페닐 클로로포르메이트(IV)와 피리딘의 존재하여 반응시켜 비스-카바메이트 유도체(V)를 수득한다(문헌: 독일 특허 제 19501174 호). 이어서 아릴 또는 헤테로아릴 설폰아마이드(VI)를 화합물(V)과 염기(예: DBU)의 존재하여 반응시켜 유형 I의 화합물을 수득하였다.
Figure 112008082388966-pct00003
상응하는 브롬화물(VII)를 우선 THF와 같은 불활성 용매중 저온에서 리튬 할로겐 교환하고 리튬첨가된 종을 SO2 기체로 붙잡아서 페닐 설폰일 클로라이드(IIA)로부터 제조하였다. 생성된 중간체를 설푸릴 클로라이드 또는 N-클로로석신이미드와 같은 염소화 시약과 반응시켜 화합물 IIA를 제조하였다. 선택적으로, 아릴 아민(VIII)은 아질산나트륨과 다이아조화반응을 진행하였다. 다이아조늄 염 중간체는 SO2 기체, 염화구리(I)의 존재하에 산성 용액중에 미르바인 반응(Meerwein reaction)을 진행하여 화합물(IIA)를 수득한다. 사용된 세번째 방법은 활성화된 페닐(IX) 및 클로로설폰산의 직접 반응이었다. 티오펜 설폰일 클로라이드(IIB)를 미리 형성된 DMF-SO2Cl2 착체와 반응시켜 티오펜 전구체(X)로부터 제조하였다. 선택적으로, 저온에서 부틸 리튬과의 리튬 첨가 및 설푸릴 클로라이드와의 후속적인 반응은 또한 유형 IIB의 화합물을 제공하였다(반응식 2).
Figure 112008082388966-pct00004
위에서 설명한 바와 같은 하기 화학식 I의 화합물의 바람직한 제조방법은 다음 반응들중 하나를 포함하고, 여기서 R1 내지 R3은 앞에서 정의한 바와 같다:
a) 화합물 NaOCN의 존재하에 하기 화학식 II의 화합물과 하기 화학식 III을 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득한다:
화학식 I
Figure 112008082388966-pct00005
R3-SO2Cl
Figure 112008082388966-pct00006
반응이 피리딘의 존재하에 수행되는 a)에 따른 반응이 특히 바람직하다; 또는
b) 하기 화학식 V의 화합물을 하기 화학식 VI의 화합물의 존재하에 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득한다:
Figure 112008082388966-pct00007
R3SO2NH2
반응이 예를 들면 DBU(1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데스-7-엔)과 같은 염기의 존재하에 수행되는 b)에 따른 반응이 특히 바람직하다.
바람직한 중간체는 다음과 같다:
4-(4-사이클로헥실-2-메틸-옥사졸-5-일)-2-플루오로-벤젠설폰아마이드;
2-에틸-2'-메틸-바이페닐-4-설폰일 클로라이드;
2-에틸-바이페닐-4-설폰일 클로라이드;
2,6-다이메틸-바이페닐-4-설폰일 클로라이드;
4-(4-메틸-옥사졸-5-일)-벤젠설폰일 클로라이드;
3-에틸-벤젠설폰일 클로라이드;
3-아이소프로필-벤젠설폰일 클로라이드;
3-사이클로프로필-벤젠설폰일 클로라이드;
5-아이소부틸-티오펜-2-설폰일 클로라이드;
5-(4-메톡시-페닐)-티오펜-2-설폰일 클로라이드;
5-(4-메톡시-페닐)-4-메틸-티오펜-2-설폰일 클로라이드;
5-(6-메톡시-피리딘-3-일)-4-메틸-티오펜-2-벤젠설폰일 클로라이드 및
5-(6-메톡시-피리딘-3-일)-4-메틸-티오펜-2-설폰산 아마이드.
치료 활성 물질로서 위에서 설명한 화학식 I의 화합물은 또한 본 발명의 목적이다.
본 발명의 추가의 목적은 효소 프럭토오즈-1,6-비스포스파타아제와 관련된 장애에 의해 야기되는 질병, 바람직하게는 당뇨병 유형 II, 당뇨병 유형 I, 당뇨병 유형 III, 공복혈당장애 (IFG), 내당능장애 (IGT), 당뇨 합병증 또는 허혈증의 예방 및/또는 치료를 위한 약제 제조를 위한 화학식 I의 화합물이다.
마찬가지로 위에서 설명한 화학식 I의 화합물 및 치료학적 불활성 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 바람직하다.
본 발명의 추가의 바람직한 실시태양은 당뇨병 유형 II, 당뇨병 유형 I, 당뇨병 유형 III, 공복혈당장애 (IFG), 내당능장애 (IGT), 당뇨 합병증 또는 허혈증의 치료 및/또는 예방을 위한 약제 제조를 위한, 특히 당뇨병 유형 II 또는 당뇨병 유형 I의 치료 및/또는 예방을 위해 바람직한 위에서 설명한 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도이다.
본 발명의 추가의 목적은 설명한 방법중 임의의 것에 따라 제조된 화학식 I의 화합물이다.
위에서 설명한 화학식 I의 화합물의 효과량을 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병 유형 II, 당뇨병 유형 I, 당뇨병 유형 III, 공복혈당장애(IFG), 내당능장애(IGT), 당뇨 합병증 또는 허혈증의 치료 및/또는 예방을 위한 방법이 마찬가지로 바람직하다. 당뇨병 유형 II 또는 당뇨병 유형 I의 치료 및/또는 예방을 위한 이러한 방법이 바람직하다.
평가(assay) 절차
FBPase 평가 설명:
사람 간 FBPase에 대한 본 발명의 화합물의 억제 활성을 평가하기 위한 다음 시험이 수행되었다(Swissprot Data base reference PO9467, entry F16P_HUMAN).
효소 제조: 사람 간 FBPase cDNA (NM_000507)을 오리젠 테크놀로지즈 인크(Origene Technologies, Inc.)로부터 구입하고, E.coli.중 발현을 위한 벡터에서 서브클로닝하고 시컨싱(sequencing)하였다. 재조합 사람 간 FBPase(hlFBPase)을 엘-마그라비(El-Maghrabi) 등에 의해 기술된 것과 유사하게 열 변성을 사용하는 다음 프로토콜에 따라 정제하였다[El-Maghrabi,M.R. et al. "Isolation of a human liver fructose-1,6-bisphosphatase cDNA and expression of the protein in Escherichia coli." J Biol Chem 268:9466-9472, 1993]. 요컨대, E. coli 세포는, 매우 높은 수준의 가용성이고 활성인 사람 간 FBPase를 일시적으로 발현하는데, 20 mM Tris-HCl pH 7.5, 1 mM EDTA, 1 mM DTT중 부유하고 프렌치 프레스(French press)에 의해 분해된다. 가용성 추출물은 65℃에서 5분 동안 열변성되었고, 불용성의 변성된 단백질은 원심분리에 의해 제거되었다. 이어서 추출물을 20 mM Tris-HCl pH 7.5, 1 mM EDTA, 1 mM DTT와 평형을 이룬 바이오레드 마크로-프렙 하이 Q 칼럼(BioRad Macro-Prep High Q column)에 적용하였고, 그 안의 유동물(FBPase 활성을 가짐)을 수거하고 20 mM HEPES pH 7.2, 1 mM DTT와 평형을 이룬 바이오레드 마크로-프렙 HS 칼럼에 적용하였다. 이어서 증가하는 NaCl 농도의 구배를 HS 칼럼에 적용하고 분획을 수거하였다. 활성 FBPase를 함유하는 분획을 풀링하고 20 mM Tris-HCl pH 7.5, 150 mM NaCl, 1 mM EDTA, 1 mM DTT에서 평형화된 세파크릴 S200 칼럼(Sephacryl S200 column)상에서 크기 배재 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하였다. 효소 제조의 순도는 질량 분석기로 평가할 때 90%보다 컸다.
생체외 활성: 재조합 사람 간 FBPase(hlFBPase) 활성을 무기 포스페이트 방출을 측정하여 평가하고, 상기 방출은 효소에 의한 프럭토오즈-1,6-비스포스페이트의 가수분해로부터 야기되었다. 문헌[Baykov A.A. 등, "Malachite Green procedure for orthophosphate determination and its use in alkaline phosphatase-based enzyme immunoassays". Anal. Biochem., 171:266-270, 1988]에 개시된 바와 같이, 무기 포스페이트를 암모늄 몰리브데이트/말라카이트 그린 시약으로 착체화한 후 620nm에서 분석기에 의해 용이하게 정량화할 수 있다. 효소 반응을 문헌[Wright S.W. 등 , "Anilinoquinazoline inhibitors of Fructose-1,6- bisphosphatase bind to a novel allosteric site: synthesis, in vitro characterization, and X-ray crystallography". J.Med.Chem. 45:3865-3877, 2002]에 개시된 절차의 변형법으로 수행하였다. 구체적으로, 반응은 알로스테릭 억제제의 존재 또는 부재하에 100㎕의 최종 체적의 96웰 플레이트중에서 수행하였다. 반응은 50 mM HEPES-KOH 완충제 pH 7.2, 2mM MgCl2, 2mM EDTA, 1mM DTT, 50 μM 프럭토오즈-1,6-비스포스페이트 및 1% DMSO를 함유하는 반응 혼합물에 25 ng의 hlFBPase를 첨가하여 출발하였다. 실온에서 50분 배양 후, 방출된 포스페이트를, 물중 0.03% 말라카이트 그린, 0.2% 암모늄 몰리브데이트, 0.05% Triton X-100 및 0.7 M H2SO4를 함유하는 150 ㎕의 암모늄 몰리브데이트/말라카이트 그린 시약을 첨가함으로써 10분 동안 착색된 착체를 형성하도록 하고, 이를 실온에서 30분 동안 교반하고 0.2 μm 필터를 통해 여과하였다. 이들 조건하에, 평가는 시간이 지남에 따라 선형이었고 620nm에서 분광광도계 판독 후 FBPase 억제를 검출할 수 있었다.
시험 화합물로서 본 발명의 대표 화합물을 사용하여 상기 평가에서 수득된 결과를 하기 표에 나타낸다:
화합물 FBPase 평가
IC50(nM)
실시예 5 250
실시예 52 65
위에서 설명된 바와 같은 화합물은 1.0 μM 내지 1 nM의 IC50 값을 갖는다: 바람직한 화합물은 500 내지 1nM의 IC50 값을 갖는다. 더욱 바람직한 화합물은 200 내지 1 nM의 IC50 값을 갖는다. 이들 결과는 앞서 시험을 사용하여 수득되었다.
생체내 활성: 본 발명의 대표 화합물의 당 저하 활성이 성체 수컷 당뇨병 db/db 마우스에서 급성 치료 후 입증되었다. db/db 마우스(12-20 주령)는 잭슨 래보러토리즈(Jackson laboratories)로부터 구매되었고, 혈당 수준에 대한 화합물의 시간-과정 효과를 형광계 방법(Glucotrend systems (Roche AG))을 사용하여 꼬리 정맥 샘플링으로부터 측정하였다.
화학식 I의 화합물 및 그들의 약제학적으로 허용가능한 염 및 에스터를 약제로서 사용할 수 있다(예를 들면, 약제학적 제제의 형태로). 약제학적 제제는 내부적으로 투여될 수 있는데, 예를 들면 경구적으로(예를 들면, 정제, 코팅 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액 형태로), 코로(예를 들면, 코 스프레이 형태로), 에어로졸 배합물 또는 직장으로(예를 들면, 좌제 형태로) 투여할 수 있다. 그러나, 투여는 또한 비경구적으로 투여될 수 있는데, 근육내로 또는 정맥내로 수행될 수 있다(예를 들면, 주사 용액 형태로).
화학식 I의 화합물 및 그들의 약제학적으로 허용가능한 염 및 에스터는 정제, 코팅 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐의 제조를 위한 약제학적으로 불활성, 무기 또는 유기 보조제와 함께 가공될 수 있다. 락토오즈, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염 등을 예를 들면 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 이러한 보조제로서 사용할 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐을 위한 적절한 보조제는 예를 들면 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고형물 물질 및 액체 폴리올 등이다.
용액 및 시럽의 제조를 위한 적절한 보조제는 예를 들면 물, 폴리올, 사카로 즈, 전화당 등이다.
주사 용액을 위한 적절한 보조제는 예를 들면, 물, 알콜, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이다.
좌제를 위한 적절한 보조제는 예를 들면 천연 또는 경화 오일, 왁스, 지방, 반고형물 또는 액체 폴리올 등이다.
게다가, 약제학적 제제는 보존제, 가용화제, 점도-증가 물질, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압 변화를 위한 염, 완충제, 차폐제 또는 산화방지제를 포함한다. 이들은 또한 다른 치료학적으로 가치 있는 물질을 함유할 수 있다.
본 발명에 따르면, 화학식 I의 화합물 및 그들의 약제학적으로 허용가능한 염을 예를 들면 당뇨병 유형 II, 당뇨병 유형 I, 당뇨병 유형 III, 공복혈당장애 (IFG), 내당능장애 (IGT), 당뇨 합병증 또는 허혈증의 예방 및/또는 치료를 위해 사용할 수 있다. 투여량은 매우 다양하고 물론 각각의 특정 경우 개별적인 요건에 맞춰질 것이다. 일반적으로, 경구 투여의 경우 체중 kg당 약 0.1 mg 내지 100 mg, 바람직하게는 약 0.5mg 내지 10mg(1인당 약 300mg)의 일일 투여량을 바람직하게는 1 내지 3회의 개별적인 투여량으로 나누어 투여하고, 이는 예를 들면 동일한 양으로 구성될 수 있으며, 적절해야 한다. 그러나 위에서 주어진 상한값이 지시로 표현될 때 초과될 수 있다는 것은 명백할 것이다.
본 발명은 이후 실시예에서 설명하고, 이는 제한적 성질을 갖는 것은 아니다.
실시예 1
N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-3-(다이플루오로메톡시)벤젠설폰아마이드
표제 화합물(MS: m/e 429.9 (MH+))을, 3-다이플루오로메톡시-벤젠설폰일 클로라이드를 사용하여 실시예 2에 대해 설명한 절차와 유사하게 제조하였다.
δH(400 MHz; d6-다이메틸설폭사이드) 7.84 (1H, d), 7.69-7.73 (2H, m), 7.50-7.54 (2H, m), 7.36 (1H, t)
실시예 2
4-브로모-N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-5-클로로티오펜-2-설폰아마이드
4-브로모-5-클로로-티오펜-2-설폰일 클로라이드 (0.44 g, 1.50 mmol) 및 피리딘(0.27 ml, 3.40 mmol)을 무수 아세토나이트라일(1 ml)중 소듐 시아네이트(0.14 g, 2.20 mmol)의 교반된 현탁액에 첨가하고 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 5-브로모-티아졸-2-일아민 하이드로브로마이드(0.26 g, 1.00 mmol)를 첨가하고 반응을 30분 동안 교반하였다. 물(2 ml) 및 아세트산(3 방울)을 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과하고 고형물을 물, 차가운 메탄올 및 다이에틸 에터로 세척하였다. 고형물을 감압하에 건조시키고 4-브로모-N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-5-클로로티오펜-2-설폰아마이드를 수득하였다. 0.29 g (60%), m/e 477.8 (MH-)을 수득하였다.
실시예 3
N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-3,4-다이클로로벤젠설폰아마이드
표제 화합물(MS: m/e 427.9 (MH-))을, 3,4-다이클로로-벤젠설폰일 클로라이드를 사용하여 실시예 2에 대해 설명한 바와 유사하게 제조하였다.
실시예 4
N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-4-클로로-3-메틸벤젠설폰아마이드
표제 화합물(MS: m/e 411.9 (MH+))을, 4-클로로-3-메틸-벤젠설폰일 클로라이드를 사용하여 실시예 2에 대해 설명한 바와 유사하게 제조하였다.
실시예 5
N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-3-메틸벤젠설폰아마이드
표제 화합물(MS: m/e 374.0 (MH-))을, 3-메틸-벤젠설폰일 클로라이드를 사용하여 실시예 2에 대해 설명한 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예 6
N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-2',4'-다이플루오로바이페닐-4-설폰아마이드
표제 화합물(MS: m/e 475.9 (MH+))을, 2',4'-다이플루오로-바이페닐-4-설폰일 클로라이드를 사용하여 실시예 2에 대해 설명한 바와 유사한 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예 7
N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-3-클로로벤젠설폰아마이드
표제 화합물(MS: m/e 393.9 (MH-))을, 3-클로로-벤젠설폰일 클로라이드를 사용하여 실시예 2에 대해 설명한 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예 8
N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-4,5-다이클로로티오펜-2-설폰아마이드
표제 화합물은 4,5-다이클로로-티오펜-2-설폰일 클로라이드를 사용하여, 실시예 2에 대해 설명한 절차와 유사하게 제조하였다: δH (400 MHz; d6-다이메틸설폭사이드) 7.67 (1H, s), 7.46 (1H, s)
실시예 9
N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-4-(2-클로로페녹시)벤젠설폰아마이드
표제 화합물(MS: m/e 486.0 (MH-))을, 4-(2-클로로-페녹시)-벤젠설폰일 클로라이드를 사용하여 실시예 2에 대해 설명한 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예 10
N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-3,5-다이메틸벤젠설폰아마이드
표제 화합물(MS: m/e 388.0 (MH-))을, 3,5-다이메틸-벤젠설폰일 클로라이드를 사용하여 실시예 2에 대해 설명한 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예 11
N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-4-[(3,4-다이클로로-1-메틸-1H-피라졸-5- 일)옥시]벤젠설폰아마이드
i) 다이페닐 (5-브로모-1,3-티아졸-2-일)이미도다이카보네이트
페닐 클로로포르메이트(1.4 ml, 11.0 mmol)를 아르곤 분위기하에 20mL 피리딘중 5-브로모-티아졸-2-일아민 하이드로브로마이드 (1.3 g, 5.0 mmol)의 현탁액에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고 이어서 감압하에 농축하였다. 잔사를 물속에서 현탁하고 진한 HCl을 사용하여 산성화하여 밝은 갈색 결정을 수득하였다(2.3 g, 93%), m/e 419.2 (MH+).
ii) N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-4-[(3,4-다이클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)옥시]벤젠설폰아마이드
4-(4,5-다이클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일옥시)-벤젠설폰아마이드 (77.3 mg, 0.24 mmol) 및 다이페닐(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)이미도다이카보네이트(100mg, 0.24 mmol)를 DMF (0.4 ml)중에 현탁하였다. DMF (0.1 ml)중 DBU(0.04 ml, 0.26 mmol)의 용액을 적가하고 투명한 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 진탕하고 4℃에서 밤새 유지하였다. 혼합물을 아세트산(0.2 ml)을 이용하여 산성화하고 물(0.2 ml)로 희석하고 제조용 RP(C18) 크로마토그래피를 사용하여 직접 정제하였다: 동결건조물 9 mg , MS: m/e 523.8 (MH-).
실시예 12
N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-4-(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)벤젠설폰아마이드
표제 화합물[MS: m/e 457.1 (MH-)]을, 4-(2-메틸-티아졸-4-일)-벤젠설폰일 클로라이드를 사용하여 실시예 2에 대해 설명한 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예 13
N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-5-메틸티오펜-2-설폰아마이드
표제 화합물[MS: m/e 380.0 (MH+)]을, 5-메틸-티오펜-2-설폰일 클로라이드를 사용하여 실시예 2에 대해 설명한 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예 14
N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-5-페닐티오펜-2-설폰아마이드
표제 화합물[MS: m/e 445.7 (MH+)]을, 5-페닐-티오펜-2-설폰일 클로라이드를 사용하여 실시예 2에 대해 설명한 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예 15
N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]바이페닐-4-설폰아마이드
표제 화합물[MS: m/e 436.0 (MH-)]을, 바이페닐-4-설폰일 클로라이드를 사용하여 실시예 2에 대해 설명한 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예 16
N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-5-클로로티오펜-2-설폰아마이드
표제 화합물[MS: m/e 399.9 (MH-)]을, 5-클로로-티오펜-2-설폰일 클로라이드를 사용하여 실시예 2에 대해 설명한 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예 17
N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-3-플루오로벤젠설폰아마이드
표제 화합물[MS: m/e 378.0 (MH-)]을, 3-플루오로-벤젠설폰일 클로라이드를 사용하여 실시예 2에 대해 설명한 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예 18
N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-3-메톡시벤젠설폰아마이드
표제 화합물[MS: m/e 389.9 (MH-)]을, 3-메톡시-벤젠설폰일 클로라이드를 사용하여 실시예 2에 대해 설명한 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예 19
N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-2,5-다이클로로티오펜-3-설폰아마이드
표제 화합물[MS: m/e 437.6 (MH+)]을, 2,5-다이클로로-티오펜-3-설폰일 클로라이드를 사용하여 실시예 2에 대해 설명한 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예 20
N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-3,4-다이플루오로벤젠설폰아마이드
표제 화합물[MS: m/e 395.9 (MH-)]을, 3,4-다이플루오로-벤젠설폰일 클로라이드를 사용하여 실시예 2에 대해 설명한 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예 21
N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-4-메톡시벤젠설폰아마이드
표제 화합물[MS: m/e 389.9 (MH-)]을, 4-메톡시-벤젠설폰일 클로라이드를 사용하여 실시예 2에 대해 설명한 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예 22
N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-4-클로로벤젠설폰아마이드
표제 화합물[MS: m/e 394.0 (MH-)]을, 4-클로로-벤젠설폰일 클로라이드를 사용하여 실시예 2에 대해 설명한 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예 23
N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-4-(4-사이클로헥실-2-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-2-플루오로벤젠설폰아마이드
표제 화합물[MS: m/e 541.0 (MH-)]을, 4-(4-사이클로헥실-2-메틸-옥사졸-5-일)-2-플루오로-벤젠설폰아마이드를 사용하여 실시예 11에 대해 설명한 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예 24
N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-4-(2-메톡시페녹시)벤젠설폰아마이드
표제 화합물[MS: m/e 482.1 (MH-)]을, 4-(2-메톡시-페녹시)-벤젠설폰일 클로라이드를 사용하여 실시예 2에 대해 설명한 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예 25
N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-3-나이트로벤젠설폰아마이드
표제 화합물[MS: m/e 405 (MH+)]을, 3-나이트로-벤젠설폰일 클로라이드를 사용하여 실시예 2에 대해 설명한 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예 26
N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-4-(1,3-옥사졸-5-일)벤젠설폰아마이드
표제 화합물[MS: m/e 429.1 (MH-)]을, 4-옥사졸-5-일-벤젠설폰일 클로라이드를 사용하여 실시예 2에 대해 설명한 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예 27
N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-3,5-다이플루오로벤젠설폰아마이드
표제 화합물[MS: m/e 395.9 (MH+)]을, 3,5-다이플루오로-벤젠설폰일 클로라이드를 사용하여 실시예 2에 대해 설명한 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예 28
N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-4-플루오로벤젠설폰아마이드
표제 화합물[MS: m/e 378.0 (MH-)]을, 4-플루오로-벤젠설폰일 클로라이드를 사용하여 실시예 2에 대해 설명한 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예 29
N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-4-메틸벤젠설폰아마이드
CH2Cl2(10 ml)중 톨루엔-4-설폰일우레아 아이소시아네이트(2.6 g, 13 mmol)의 용액을 아르곤 대기하에 CH2Cl2(60 ml)중 2-아미노-5-브로모티아졸 하이드로클로 라이드 (3.4 g, 13 mmol) 및 트라이에틸아민(5.4 ml, 39 mmol)을 함유하는 혼합물에 서서히 첨가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고 에틸 아세테이트로 희석하고 NaHCO3(반 포화됨. 3x), 5% KHSO4/10% K2SO4, 물, 포화 NaCl로 세척하고 건조하고(MgSO4.2H2O), 여과하고 감압하에 농축하였다. MeOH/물로부터 재결정화하여 베이지색 고형물을 수득하였다: 2.8 g (58%), MS: m/e 376.1 (MH+).
실시예 30
N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-4-에틸벤젠설폰아마이드
표제 화합물[MS: m/e 390.1(MH-)]을, 4-에틸-벤젠설폰일 클로라이드를 사용하여 실시예 2에 대해 설명한 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예 31
N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]벤젠설폰아마이드
표제 화합물[MS: m/e 359.9 (MH-)]을, 벤젠설폰일 클로라이드를 사용하여 실시예 2에 대해 설명한 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예 32
N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-4-(1,2,3-티아다이아졸-4-일)벤젠설폰아마이드
표제 화합물[MS: m/e 443.9 (MH-)]을, 4-[1,2,3] 티아다이아졸-4-일-벤젠설 폰일 클로라이드를 사용하여 실시예 2에 대해 설명한 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예 33
N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-3-(트라이플루오로메톡시)벤젠설폰아마이드
표제 화합물[MS: m/e 444 (MH+)]을, 4-트라이플루오로메톡시-벤젠설폰일 클로라이드를 사용하여 실시예 2에 대해 설명한 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예 34
N-[(5-{[(5-Tert-부틸-1,3-옥사졸-2-일)메틸]티오}-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-3-메틸벤젠설폰아마이드
표제 화합물[MS: m/e 467 (MH+)]을, 5-(5-tert-부틸-옥사졸-2-일메틸설판일)-티아졸-2-일아민을 사용하여 실시예 39에 대해 설명한 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예 35
3-메틸-N-{[5-(2-티엔일)-1,3-티아졸-2-일]카바모일}벤젠설폰아마이드
표제 화합물[MS: m/e 378.1(MH-)]을, 5-티오펜-2-일-티아졸-2-일아민을 사용하여 실시예 39에 대해 설명한 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예 36
N-[(4-클로로-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-3-메틸벤젠설폰아마이드
표제 화합물[MS: m/e 332 (MH+)]을, 4-클로로-티아졸-2-일아민을 사용하여 실시예 39에 대해 설명한 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예 37
N-{[5-(벤질티오)-1,3-티아졸-2-일]카바모일}-3-메틸벤젠설폰아마이드
표제 화합물[MS: m/e 420 (MH+)]을, 5-벤질설판일-티아졸-2-일아민을 사용하여 실시예 39에 대해 설명한 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예 38
N-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3-메틸벤젠설폰아마이드
표제 화합물[MS: m/e 348 (MH+)]을, 벤조티아졸-2-일아민을 사용하여 실시예 39에 대해 설명한 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예 39
N-[(4,5-다이메틸-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-3-메틸벤젠설폰아마이드
m-톨루엔설폰일 클로라이드 (0.076 ml, 0.53 mmol, 1.4 당량) 및 피리딘 (0.103 ml, 1.27 mmol, 3.4 당량)을 무수 아세토나이트라일 (1 ml)중 소듐 시아네이트(56 mg, 0.86 mmol, 2.3 당량)의 교반된 현탁액에 첨가하고 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 2-아미노-4,5-다이메틸티아졸 하이드로클로라이드(34 mg, 0.28 mmol, 1.0 당량)를 첨가하고 반응을 1시간 동안 교반하였다. 물(2 ml) 및 아세트산(3 방울)을 첨가하였다. 생성된 침전물을 10분 동안 원심분리하고 상청액을 따라냈다. 고형물을 물(2 ml)로 세척하고, 물질을 원심분리하고 상청액을 따라냈다. 고형물을 40℃에서 감압하에 건조시켜 N-[(4,5-다이메틸-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-3-메틸벤젠설폰아마이드, 49 mg (55% 수율)를 수득하였다. LC @UV215nm; Rt 1.81: 93%, m/z (ES+): 326 (MH+), 651 (2MH+); δH (400 MHz; d4-메탄올) 7.54-7.98 (4H, m), 2.57 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.27 (3H, s).
실시예 40
N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-2-에틸-2'-메틸바이페닐-4-설폰아마이드, 모노소듐 염
표제 화합물[MS: m/e 478.0 (MH-)]을, 제 1 단계에서 4-브로모-2-에틸-1-요오도-벤젠 및 1-브로모-2-메틸-벤젠을 사용하여 실시예 43에 대해 설명한 절차와 유사하게 제조하였다. 소듐 염을 아세토나이트라일중 유리산을 용해시키고 pH를 0.01 M NaOH를 사용하여 7.2로 조절하고 동결건조시켜 동결건조물로서 제조하였다. 실시예 41
N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-2-에틸바이페닐-4-설폰아마이드
표제 화합물[MS: m/e 464.1 (MH-)]을, 제 1 단계에서 4-브로모-2-에틸-1-요오도-벤젠 및 브로모벤젠을 사용하여, 실시예 43에 대해 설명한 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예 42
N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-2-에틸-3'-메틸바이페닐-4-설폰아마이드, 모노소듐 염
표제 화합물[MS: m/e 480.2 (MH-)]을, 제 1 단계에서 4-브로모-2-에틸-1-요오도-벤젠 및 1-브로모-3-메틸-벤젠을 사용하여 실시예 43에 대해 설명한 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예 43
N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-2,6-다이메틸바이페닐-4-설폰아마이드
i) 4-브로모-2,6-다이메틸바이페닐의 제조
테트라하이드로푸란(1.42 ml, 3.54 mmol, 1.1 당량)중 2.5 M n-부틸리튬을 질소하에 -78℃에서 무수 테트라하이드로푸란 (18 ml)중 브로모벤젠(0.34 ml, 3.22 mmol, 1.0 당량)의 용액에 적가하고 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 아연 클로라이드(0.48 g, 3.54 mmol, 1.1 당량)를 첨가하고 혼합물을 실온까지 데우고 2시간 동안 교반하였다. 팔라듐 테트라키스트라이페닐포스핀(0.19 g, 0.16 mmol, 0.05 당량) 및 테트라하이드로푸란 (2 ml)중 5-브로모-2-요오도-1,3-다이메틸-벤젠 (1.00 g, 3.22 mmol, 1.0 당량)의 용액을 첨가하고 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 테트라하이드로푸란을 감압하에 증발시키고 조질 생성물을 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 헵테인)에 의해 정제하였다. 분획들을 취합하여 투명한 오일로서 4-브로모-2,6-다이메틸바이페닐, 278 mg (33% 수율)을 수득하였다. δH (400 MHz; d4-메탄올) 7.28-7.39 (3H, m), 7.18 (2H, s), 7.03 (2H, d), 1.90 (6H, s).
ii) 2,6-다이메틸바이페닐-4-설폰일 클로라이드의 제조방법
테트라하이드로푸란중 2.5 M n-부틸리튬(0.46 ml, 1.17 mmol, 1.1 당량)을 -78℃에서 질소하에 무수 테트라하이드로푸란 (5 ml)중 4-브로모-2,6-다이메틸바이페닐 (0.28 g, 1.06 mmol, 1.0 당량)의 용액에 적가하고 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 이러한 용액을 -78℃에서 질소하에 이산화황(3 mL) 및 테트라하이드로푸란 (3 ml)의 용액에 주입관에 의해 첨가하였다. 용액을 실온까지 데우고 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발하고 잔사를 헥세인(4 ml) 및 다이클로로메테인 (4 ml)중 현탁하였다. 현탁액을 0℃까지 냉각시키고, 헥세인(2 ml)중 설푸릴 클로라이드 (0.14 g, 1.06 mmol, 1.0 당량)의 용액을 첨가하고 혼합물을 1.5시간 동안 교반하면서 실온까지 데웠다. 헥세인 및 다이클로로메테인을 감압하에 증발시키고 조질 2,6-다이메틸바이페닐-4-설폰일 클로라이드, 0.22 g (74% 수율)를 적색 고무로서 수득하고, 이러한 물질을 다음 단계에 추가의 정제없이 사용하였다.
iii) N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-2,6-다이메틸바이페닐-4-설폰아마이드의 제조
2,6-다이메틸바이페닐-4-설폰일 클로라이드 (0.147 g, 0.53 mmol, 1.4 당량) 및 피리딘(0.152 ml, 1.87 mmol, 5.0 당량)을 무수 아세토나이트라일 (1.5 ml)중 소듐 시아네이트(56 mg, 0.86 mmol, 2.3 당량)의 교반된 현탁액에 첨가하고 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 5-브로모-티아졸-2-일아민 하이드로브로마이드 (97 mg, 0.38 mmol, 1.0 당량)를 첨가하고 반응을 1시간 동안 교반하였다. 물(2 ml) 및 아세트산 (3 방울)을 첨가하였다. 생성물을 다이클로로메테인(2 ml) 으로 추출하고, 황산나트륨상에서 건조하고 갈색 고무가 될 때까지 증발시켰다. 고무를 제조용 HPLC에 의해 정제하여 N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]- 2,6-다이메틸바이페닐-4-설폰아마이드, 15 mg (9% 수율)을 수득하였다. LC @UV215nm; Rt 2.64: 96%, m/z (ES+): 467, 468 (M+H).
실시예 44
N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-4-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)벤젠설폰아마이드
i) 4-메틸-5-페닐-옥사졸
에탄올(20mL)중 1-메틸-1-토실메틸 아이소시아나이드(2.1 g, 10 mmol)의 용액에 벤즈알데하이드(1.0 ml, 10 mmol) 및 탄산칼륨(2.1 g, 15 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤하에 5시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 농축하고 잔사를 에틸 아세테이트중 추출하고 물, 1 N HCl(3x), NaHCO3(1/2 포화, 3x), 포화 NaCl로 세척하고, 건조하고(MgSO4.2H2O), 여과하고 용매를 감압하에 제거하였다. 조질 갈색 오일을 실리카겔(에틸 아세테인/ n-헵테인 1:5 내지 1:3)상에서 정제하였다: 결정성 고형물, 0.75 g (45%), MS: m/e 160.2 (MH+).
ii) 4-(4-메틸-옥사졸-5-일)-벤젠설폰일 클로라이드
CHCl3(1 ml)중 4-메틸-5-페닐-옥사졸(0.2 g, 1.3 mmol)의 냉각된 용액(얼음욕)에 클로로설폰산(0.5 ml, 7.7 mmol)을 적가하였다. 어두운 갈색 반응 혼합물을 30분 동안 40℃에서 교반하고 서서히 가온하고 환류하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 얼음물 안으로 부어 넣고 에틸 아세테이트(3x)로 추출하였다. 취합된 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4.2H2O), 여과하고 증발시켜 밝은-갈색 고형물을 수득하였다: 0.19 g, (56%), MS: m/e 257.1 .
iii) N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-4-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)벤젠설폰아마이드
표제 화합물[MS: m/e 443.1 (MH-)]을, 4-(4-메틸-옥사졸-5-일)-벤젠설폰일 클로라이드를 사용하여 실시예 2에 대해 설명한 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예 45
N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-5-클로로-6-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-설폰아마이드
i) N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-5,6-다이클로로피리딘-3-설폰아마이드
표제 화합물[MS: m/e 529.0 (MH-)]을, 2,3-다이클로로피리딘-5-설폰일 클로라이드를 사용하여 실시예 2에 대해 설명한 절차와 유사하게 제조하였다.
ii) N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-5-클로로-6-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-설폰아마이드
N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-5,6-다이클로로피리딘-3-설폰아마이드 (20 mg, 0.05 mmol)를 DMF (1 ml)중에 용해하고 2.5시간 동안 50℃에서 2-메틸피롤리딘(0.10 ml, 1 mmol)과 반응시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 ml)로 희석하고 물, NaHCO3 (반 포화 3x) , 5% KHSO4/ 10% K2SO4, 포화 NaCl로 세척 하고, 건조시키고(MgSO4.2H2O), 여과하고 감압하에 농축하였다. 조질물을 제조용 RP-HPLC에 의해 정제하였다: 6 mg, MS: m/e 477.9 (MH-) .
실시예 46
N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-5-클로로-6-[(2S)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]피리딘-3-설폰아마이드
표제 화합물[MS: m/e 508.0 (MH-)]을, 단계 2에서 (S)-2-(메톡시메틸) 피롤리딘을 사용하여 실시예 45에 대해 설명한 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예 47
N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-5-클로로-6-(2-아이소프로필피롤리딘-1-일)피리딘-3-설폰아마이드
표제 화합물[MS: m/e 506.0 (MH-)]을, 단계 2에서 2-(메틸에틸)피롤리딘을 사용하여 실시예 45에 대해 설명한 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예 48
N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-3-에틸벤젠설폰아마이드
i) 3-에틸-벤젠설폰일 클로라이드
3-에틸-페닐아민(2.4 g, 20 mmol)을 5℃(얼음-염 욕조)에서 진한 HCl(37%, 12 ml) 및 아세트산(5 ml)을 함유하는 교반된 혼합물에 적가하였다. 물(3 ml)중 아질산나트륨(1.5 g, 22 mmol)의 용액을 0℃에서 적가하고 생성된 검은색 슬러리를 저온에서 30분 동안 추가로 교반하였다. 아세트산(50 ml)중 염화구리(I)(0.5 g, 5 mmol) 용액을 SO2 기체로 포화하였다. 이러한 포화된 용액에 상기 검은색 슬러리를 0 내지 5℃에서 첨가하고 반응을 실온까지 데우고 45분 동안 추가로 교반하였다. 얼음-물(300 ml)을 생성된 혼합물에 첨가하고 에틸 아세테이트(3x)로 추출하고 취합된 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고 건조시키고(MgSO4?H2O) 여과하고 감압하에 농축하였다. 조질 검은색 오일을 실리카겔상에서 정제하였다(다이에틸 에터/n-헵테인 1:10): 황색 오일, 0.68 g (14%), MS: m/e 204.2 (MH+).
ii) N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-3-에틸벤젠설폰아마이드
표제 화합물[MS: m/e 388.0 (MH-)]을, 3-에틸-벤젠설폰일 클로라이드를 사용하여 실시예 2에 대해 설명한 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예 49
N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-3-아이소프로필벤젠설폰아마이드
표제 화합물[MS: m/e 402.2 (MH-)]을 제 1 단계에서 3-아이소프로필-페닐아민을 사용하여 실시예 48에 대해 설명한 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예 50
N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-5-(4-메톡시페닐)티오펜-2-설폰아마이드
i) 5-(4-메톡시-페닐)-티오펜-2-설폰일 클로라이드
설푸릴 클로라이드(0.32 g, 2.34 mmol)를 아르곤 대기하에 0℃에서 무수 DMF(0.18 ml, 2.34 mmol)의 교반된 용액에 적가하고 백색 고형물이 형성되었다. 15분 후, 2-(4-메톡시-페닐)-티오펜(0.38 g, 2 mmol)을 첨가하고 혼합물을 100℃까지 가온하고 용융물을 45분 동안 추가로 교반하였다. 얼음을 부수어서 첨가하고 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(2x)로 추출하고 취합된 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고 건조하고(MgSO4.2H2O) 여과하고 감압하에 농축하였다. 조질 초록색 고형물을 실리카겔상에서 정제하였다(에틸 아세테이트/ n-헵테인 1:9): 초록색 고형물, 0.13 g (18%).
ii) N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-5-(4-메톡시페닐)티오펜-2-설폰아마이드
표제 화합물[MS: m/e 471.9 (MH-)]을, 5-(4-메톡시-페닐)-티오펜-2-설폰일 클로라이드를 사용하여 실시예 2에 대해 설명한 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예 51
N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-5-아이소부틸티오펜-2-설폰아마이드
i) 2-메틸-1-티오펜-2-일-프로판-1-온:
티오펜(10.1 g, 120 mmol), 아이소부티르산(8.8 g, 100 mmol) 및 20 g의 폴리인산을 함유하는 혼합물을 75℃에서 2시간 동안 자기적으로 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100mL)로 희석하고, CH2Cl2(2x)로 추출하였다. 취합된 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고 건조하고(Na2SO4), 여과하고 감압하에 농축하여 갈색 오일을 수득하였다: 14 g (77%) GC-MS: M= 154.0.
ii) 2-아이소부틸-티오펜
다이에틸렌 글리콜 (25 ml)중 수산화칼륨(2.24 g, 40 mmol) 및 하이드라진 모노하이드레이트(3.0 g, 60 mmol)의 혼합물에 2-메틸-1-티오펜-2-일-프로판-1-온(1.54 g, 10 mmol)을 첨가하였다. 취합된 혼합물을 1시간 동안 180℃에서 가열하고 이어서 추가로 2시간 동안 210℃에서 가열하였다. 혼합물을 실온까지 냉각하고 물(100 ml)로 희석하고 다이에틸 에터(3x)로 추출하였다. 취합된 유기 추출액을 물, 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고 감압하에 농축하여 노란색 오일을 수득하였다: 0.9 g (61%) GC-MS: M= 140.0.
iii) 5-아이소부틸-티오펜-2-설폰일 클로라이드
표제 화합물[GC-MS: M = 238.0]을, 제 1 단계에서 2-아이소부틸-티오펜을 사용하여 실시예 50에 대해 설명한 절차와 유사하게 제조하였다.
iv) N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-5-아이소부틸티오펜-2-설폰아마이드
표제 화합물[MS: m/e 422.0 (MH-)]을, 5-아이소부틸-티오펜-2-설폰일 클로라이드를 사용하여 실시예 2에 대해 설명한 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예 52
N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-5-(4-메톡시페닐)-4-메틸-티오펜-2-설폰아마이드
i) 2-(4-메톡시-페닐)-3-메틸-티오펜
2-브로모-3-메틸-티오펜(0.53 g, 3.00 mmol)을 아르곤 대기하에 1,4-다이옥 세인 (35 ml)중 용해하였다. 이러한 용액에 Pd(PPh3)4(0.33 g, 0.28 mmol), 4-메톡시페닐 붕소산(0.50 g, 3.30 mmol) 및 2M Na2CO3(6 ml)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 실온까지 냉각하고 t-부틸 메틸 에터로 희석하고 물로 부어 넣고 t-부틸 메틸 에터(2x)로 추출하였다. 취합된 추출물을 물, 염수로 세척하고 건조하고(MgSO4.2H2O), 여과하고 감압하에 농축하여 노란색 오일을 수득하고 이를 실리카겔(n-헵테인)상에서 정제하여 오일을 수득하였다: 0.32 g (48%), GC-MS: M= 204.
ii) 5-(4-메톡시-페닐)-4-메틸-티오펜-2-설폰일 클로라이드
상기 설폰일 클로라이드[EI-MS: M= 304.1]을 제 1 단계에서 2-(4-메톡시-페닐)-3-메틸-티오펜을 사용하여 실시예 50과 유사하게 제조하였다.
ii) N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-5-(4-메톡시페닐)-4-메틸-티오펜-2-설폰아마이드
표제 화합물[MS: m/e 486.2 (MH-)]을, 5-(4-메톡시-페닐)-4-메틸-티오펜-2-설폰일 클로라이드를 사용하여 실시예 2에 대해 설명한 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예 53
N-[(5-클로로-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-3-메틸벤젠설폰아마이드
표제 화합물[MS: m/e 330.1 (MH-)]을, 5-클로로-티아졸-2-일아민을 사용하여 실시예 39에 대해 설명한 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예 54
3-클로로-N-{[5-(메틸티오)-1,3-티아졸-2-일]카바모일}벤젠설폰아마이드
소듐메테인 티올레이트(0.42 g, 6.0 mmol)를 메탄올(30 ml)중 N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-3-클로로벤젠설폰아마이드 (0.60 g, 1.5 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 60시간 동안 환류하면서 가열하고 감압하에 농축하였다. 조질물(80 mg)의 일부를 아세토나이트라일-물속에 용해하고 아세트산을 사용하여 산성화하였다. 형성된 침전물을 DMSO중에 다시 용해하고 제조용 RP-HPLC에 의해 정제하였다: 14 mg 동결건조물, MS: m/e 362.1 (MH-) .
실시예 55
N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-3-사이클로프로필-벤젠설폰아마이드
i) 3-사이클로프로필-벤젠설폰일 클로라이드
1-브로모-3-사이클로프로필-벤젠(1.0 g, 5.1 mmol) [prep.: J.Org.Chem. vol. 41, 2262-6(1976)]을 아르곤 대기하에 무수 THF/다이에틸 에터(1:1, 30 ml)중에 용해하고 -78℃까지 냉각시켰다. BuLi(1.6 M/헥세인, 3.2 ml, 5.1 mmol)를 적가하고 반응 혼합물을 15분 동안 저온에서 추가로 교반하였다. 반응 혼합물을 주입관을 통해, -78℃까지 미리 냉각시킨 다이에틸 에터(20mL)의 SO2 기체 포화된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 감압하에 농축하였다. 조질 중간생성물을 n-헥세인(4A 체 건조됨, 20 ml)중에 현탁하고 냉각하였다(얼음- 물). 무수 헥세인(8 ml)중 설푸릴 클로라이드 (0.3 ml, 3.6 mmol)의 용액을 교반된 현탁액에 적가하고 차가운 욕조를 제거하였다. 실온에서 90분 후, 반응 혼합물을 여과하고(스피덱스 패드(Speedex pad)) 여액을 감압하에 농축하여 노란색 오일로서 수득하였다: 0.6 g, (67%) GC-MS: M= 216.
ii) N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-3-사이클로프로필-벤젠설폰아마이드
표제 화합물[MS: m/e 402.3 (MH-)]을, 3-사이클로프로필-벤젠설폰일 클로라이드를 사용하여 실시예 2에 대해 설명한 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예 56
N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-2-클로로벤젠설폰아마이드
표제 화합물[MS: m/e 393.9 (MH-)]을, 2-클로로-벤젠설폰일 클로라이드를 사용하여 실시예 2에 대해 설명한 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예 57
N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-5-(6-메톡시피리딘-3-일)-4-메틸티오펜-2-설폰아마이드
i) 2-메톡시-5-(3-메틸-티오펜-2-일)-피리딘
표제 중간생성물[MS: m/e 206.1 (MH+)]을, 2-브로모-3-메틸-티오펜 및 2-메톡시-5-피리딘붕소산으로부터 실시예 52와 유사하게 제조하였다.
ii) 5-(6-메톡시-피리딘-3-일)-4-메틸-티오펜-2-설폰일 클로라이드
2-메톡시-5-(3-메틸-티오펜-2-일)-피리딘(0.32 g, 1.6 mmol)을 THF/다이에틸 에터(10 ml, 1:1 v/v)중에 용해하고 -70℃까지 냉각하였다. BuLi(1.6M 헥세인, 1 ml, 1.6 ml)을 적가하고 -70℃에서 추가로 15분 후, 반응 혼합물을 반응 혼합물을 주입관을 통해 다이에틸 에터(10ml)중 SO2 (5 ml)의 진한 용액에 첨가하였다. 노란색 착색된 반응 혼합물을 서서히 실온까지 가온하고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고 잔사를 다이에틸 에터로 세척하고 건조하였다. 조질 고형물(0.31 g)을 무수 n-헥세인(7 ml)중 현탁하고, 얼음 욕조를 사용하여 0℃까지 냉각하고 CH2Cl2중 설푸릴 클로라이드(1M, 1.2 ml, 1.2 mmol)의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온까지 서서히 가온하고 분석하면(TLC) 어떠한 출발물질도 나타내지 않는다. 용매를 감압하에 제거하고 조질 생성물을 실리카겔상에서 정제하여(n-헵테인/tert.부틸메틸 에터 1:9 내지 1:4 v/v) 백색 고형물을 수득하였다: 0.19g(38%), MS: m/e 304.0 (MH+)
iii) 5-(6-메톡시-피리딘-3-일)-4-메틸-티오펜-2-설폰산 아마이드
5-(6-메톡시-피리딘-3-일)-4-메틸-티오펜-2-설폰일 클로라이드(0.19 g, 0.63 mmol)를 아세톤(6 ml)중 용해하고 수성 수산화암모늄 용액에 적가하였다(25%, 1.2 ml). 1시간 후, 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다(3x). 취합된 유기 추출액을 물, 염수로 세척하고 건조하고(MgSO4?2H2O), 여과하고 감압하에 농축하여 조질물을 수득하고, 이를 실리카겔상에서 정제하여(n-헵테인-에틸 아세테이트 1:2 내지 2:1 v/v) 베이지색 고형물을 수득하였 다: 0.12 g (62%), MS: m/e 283.0 (MH-).
iv) N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-5-(6-메톡시피리딘-3-일)-4-메틸티오펜-2-설폰아마이드
실시예 58
N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-4-클로로-5-(2-메톡시에틸)티오펜-2-설폰아마이드
i) 3-브로모-2-(2-메톡시-에틸)-티오펜
순수 THF(125 mL)중 2,3-다이브로모티오펜(12.6 g, 50 mmol)의 용액에 30분 동안 -75℃에서 n-BuLi(1.6M/헥세인, 31 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 -75℃에서 추가로 교반하고, p-톨루엔설폰산-2-메톡시에틸에스터(11.8 g, 50 mmol)를 1시간 동안 적가하였다. 혼합물을 2시간 동안 냉각없이 교반하고, 염수로 급랭하고, 에터로 추출하였다. 유기물을 세척하고, 건조하고 농축하였다. 잔사를 용리액으로서 헵테인/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 3-브로모-2-(2-메톡시-에틸)-티오펜 (1.8 g)을 무색 액체로서 수득하였다. MS (EI): 221.1 (M)
ii) 3-클로로-2-(2-메톡시-에틸)-티오펜
DMF(8 mL)중 3-브로모-2-(2-메톡시-에틸)-티오펜(1.7 g, 8 mmol)의 용액에 염화구리(I)(1.42 g, 12 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 140℃에서 교반하고, 얼음/물로 급랭하고, 에터로 추출하고, 유기물을 세척하고, 건조하 고, 농축하고, 잔사를 용리액으로서 헵테인/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 3-클로로-2-(2-메톡시-에틸)-티오펜(1.25 g)을 밝은 갈색 액체로서 수득하였다. MS (EI) m/e 176.1 (M)
iii) 4-클로로-5-(2-메톡시-에틸)-티오펜-2-설폰일 클로라이드
1,2-다이클로로에탄(10 mL)중 삼산화황 다이메틸포름아마이드 착물(1.40 g, 9 mmol)의 현탁액에 3-클로로-2-(2-메톡시-에틸)-티오펜을 첨가하였다[Yun, Sangmin; Kim, Eun Sook; Kim, Hee Seock; Ha, Tae Hee; Suh, Kwee-Hyun; Lee, Gwan Sun, WO 2005087779](1.35 g, 8 mmol). 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 티오닐 클로라이드(1.2 g, 10 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 55 내지 60℃에서 3 내지 4시간 동안 교반하고 헵테인/에틸 아세테이트 또는 다이클로로메테인/에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하여 실리카겔상에서 직접 크로마토그래피하여 4-클로로-5-(2-메톡시-에틸)-티오펜-2-설폰일 클로라이드(1.6 g)를 밝은 노란색 액체로서 수득하였다. MS (EI) m/e 274.0 (M)
iv) N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-4-클로로-5-(2-메톡시에틸)티오펜-2-설폰아마이드
표제 화합물을 4-클로로-5-(2-메톡시-에틸)-티오펜-2-설폰일 클로라이드로부터 출발하여 실시예 2에 대해 설명한 절차와 유사하게 제조하여 바람직한 화합물을 갈색 고형물로서 수득하였다. MS (ISN): m/e 458.0, 459.9, (M-H)+
실시예 59
N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-5-(4-메톡시-2-메틸페닐)-4-메틸티오펜-2-설폰아마이드
i) 2-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-3-메틸-티오펜
화합물을 4-메톡시-2-메틸-페닐 붕소산을 사용하여 실시예 52i)에 대해 설명한 절차와 유사하게 제조하여 2-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-3-메틸-티오펜을 수득하였다. 910 mg, m/e 218.2 (MH+).
ii) 5-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-4-메틸-티오펜-2-설폰일 클로라이드
화합물을 2-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-3-메틸-티오펜을 사용하여 실시예 50i)에 대해 설명한 절차와 유사하게 제조하여 5-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-4-메틸-티오펜-2-설폰일 클로라이드를 밝은 노란색 오일로서 수득하였다. 350 mg, m/e 316.1 (MH+).
iii) N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-5-(4-메톡시-2-메틸페닐)-메틸티오펜-2-설폰아마이드
5-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-4-메틸-티오펜-2-설폰일 클로라이드(95 mg, 0.30 mmol, 1.5 당량)를 0.3 ml MeCN중 용해하고, 이어서 소듐 시아네이트(28.6 mg, 0.44 mmol, 2.2 당량)를 부가하였다. 강한 교반하에, 피리딘(0.055 ml, 0.68 mmol, 3.4 당량)을 반응 혼합물에 적가하고, 이를 추가로 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 2-아미노-5-브로모티아졸. HBr(52 mg, 0.20 mmol, 1.0 당량)을 첨가하고 반응을 1시간 동안 교반하였다. 물(20 ml) 및 70% 아세트산(2 ml)을 현탁액에 첨가하고, 이를 여과하고, 물 및 차가운 MeOH로 세척하였다. 조질 고형물을 MeCN -DMSO중 용해하고 HPLC 75x30 mm RP 18 5 μm 칼럼(A = 0.1% HCOOH 및 B=MeCN이고 10분 안에 40% 내지 90% 구배)상에서 크로마토그래피하였다. 원하는 분획을 동결건조하고 N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-5-(4-메톡시-2-메틸페닐)-4-메틸티오펜-2-설폰아마이드를 수득하였다. 16 mg, m/e 499.9 (MH-).
실시예 60
N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-4-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸벤젠설폰아마이드
i) N-tert-부틸-4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-벤젠설폰아마이드
표제 화합물을, 4-브로모-n-tert-부틸-3-메틸-벤젠(1g, 3.26 mmol) 및 2-메톡시-5-피리딘붕소산(550 mg, 3.6 mmol, 1.1 당량)으로 출발하여 실시예 64와 유사하게 제조하여 995 mg의 표제 화합물을 무색 고무로서 수득하였다. MS (ES): m/e 333.3 (M-H)
ii) 4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-벤젠설폰아마이드
표제 화합물을, n-tert-부틸-4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-벤젠설폰아마이드(930mg, 2.78 mmol)로 시작하여 실시예 64와 유사하게 제조하여 750 mg의 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다. MS (ES): m/e 277.3 (M-H)
iii) N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-4-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸벤젠설폰아마이드
표제 화합물을 4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-벤젠설폰아마이드(200mg, 0.72 mmol)로 출발하여 실시예 64와 유사하게 제조하여 33 mg의 표제 화합물을 밝은 갈색 비결정성 고형물로서 수득하였다. MS (ES): m/e 481.2 (M-H)
실시예 61
N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-5-아이소부틸-4-메틸티오펜-2-설폰아마이드
i) 2-아이소부틸-3-메틸-티오펜
무수 다이에틸 에터중 2-브로모-3-메틸티오펜(1.5 g, 8.5 mmol)을 함유하는 용액의 일부를 무수 다이에틸 에터중 마그네슘의 현탁액(308mg, 12.7 mmol, 1.5 당량)에, 혼합물이 환류를 시작할 때까지 적가하였다. 남아 있는 용액을 적가하였다. 무수 다이에틸 에터중 톨루엔-4-설폰산 아이소부틸 에스터(2.9 g, 12.7 mmol, 1.5 당량)의 용액을 실온에서 적가하고 혼합물을 2시간 동안 추가로 환류하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 혼합물을 포화 암모늄 클로라이드 용액으로 급랭시키고 t-부틸메틸에터로 추출하였다. 취합된 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고, 마그네슘설페이트-이수화물상에서 건조시키고 여과하고 증발시켜 노란색 오일을 수득하였다. 쿠겔로흐-증류(Kugelrohr-distillation)후, 630 mg의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. GC-MS (EI): M= 154
ii) 5-아이소부틸-4-메틸-티오펜-2-설폰일 클로라이드
2-아이소부틸-3-메틸-티오펜(350 mg, 1.93 mmol)으로부터 출발하여 190 mg의 표제 화합물(GC-MS: M=252)을 실시예 50에 대해 설명한 절차와 유사하게 제조하였 다.
iii) N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-5-아이소부틸-4-메틸티오펜-2-설폰아마이드
표제 화합물을 5-아이소부틸-4-메틸-티오펜-2-설폰일 클로라이드 (187 mg, 0.74 mmol) 및 5-브로모-티아졸-2-일아민 하이드로브로마이드(140 mg, 0.54 mmol, 0.73 당량)로 출발하여 실시예 2와 유사한 절차에 따라 제조하였다. 제조용 HPLC상에서 정제한 후, 49 mg의 표제 화합물을 백색 비결정성 고형물로서 수득하였다. MS (ES): m/e 436.1 (M-H)
실시예 62
3-메틸-N-({4-메틸-5-[(트라이플루오로메틸)티오]-1,3-티아졸-2-일}카바모일)벤젠설폰아마이드
표제 화합물을, 3-메틸-벤젠설폰일 클로라이드(122 mg, 0.64 mmol) 및 4-메틸-5-트라이플루오로메틸설판일-티아졸-2-일아민(100 mg, 0.466 mmol, 0.73 당량)으로 출발하여 실시예 2와 유사하게 제조하였다. 제조용 HPLC상에서 정제한 후, 46 mg의 표제 화합물을 백색 비결정성 고형물로서 수득하였다. MS (ES): m/e 410.0 (M-H)
실시예 63
N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-5-(2-메톡시에틸)-4-메틸티오펜-2-설폰아마이드
i) 2-(2-메톡시-에틸)-3-메틸-티오펜
표제 화합물을, 2-브로모-3-메틸티오펜(1.5 g, 8.5 mmol) 및 톨루엔-4-설폰산 2-메톡시-에틸 에스터(2.9 g, 12.7 mmol, 1.5 당량)로 출발하여, 실시예 61과 유사하게 제조하였다. 조질 생성물을 용리액 n-헵테인 및 tert.부틸메틸 에터로 실리카겔상에서 정제하였다. 표제 화합물을 밝은 노란색 오일로서 수득하였다, 490mg. GC-MS (EI) : M= 156
ii) 5-(2-메톡시-에틸)-4-메틸-티오펜-2-설폰일 클로라이드
표제 화합물을, 2-(2-메톡시-에틸)-3-메틸-티오펜로 시작하여 실시예 61과 유사하게 제조하였다(250 mg, 1.6 mmol). 표제 화합물을 밝은 노란색 오일로서 수득하였다. 220 mg . GC-MS (EI): M=254.
iii) N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-5-(2-메톡시에틸)-4-메틸티오펜-2-설폰아마이드
표제 화합물을 5-(2-메톡시-에틸)-4-메틸-티오펜-2-설폰일 클로라이드(210 mg, 0.742 mmol) 및 5-브로모-티아졸-2-일아민 하이드로브로마이드(141 mg, 0.542 mmol, 0.73 당량)로 출발하여 실시예 2와 유사하게 제조하였다. 제조용 HPLC상에서 정제한 후, 표제 화합물을 백색 비결정성 동결건조된 고형물로서 수득하였다: 38 mg. MS (ES): m/e 438.0 (M-H)
실시예 64
N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-4-(6-플루오로피리딘-3-일)-3-메틸벤젠설폰아마이드
i) 4-브로모-N-tert-부틸-3-메틸-벤젠설폰아마이드
다이클로로메테인중 교반된 빙냉 4-브로모-3-메틸-벤젠설폰일 클로라이드(H g, 40.8 mmol) 및 N'N-다이아이소프로필에틸아민(8.5 ml, 49 mmol,1.2 당량)의 용액에 t-부틸아민(5.2 ml, 49 mmol, 1.2 당량)을 적가하였다. 실온에서 2시간 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기 추출물을 감압하에 농축하고, 잔사를 n-헵테인으로 교반하고 여과하여 11.2 g의 원하는 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다. MS (ES) : m/e 304.2 (M-H)
ii) N-tert-부틸-4-(6-플루오로-피리딘-3-일)-3-메틸-벤젠설폰아마이드
표제 화합물을 4-브로모-n-tert-부틸-3-메틸-벤젠설폰아마이드(11 g, 36.2 mmol)로부터 시작하여 실시예 52와 유사하게 제조하여 10.8g의 원하는 화합물을 밝은 노란색 고무로서 수득하였다. MS (ES): m/e 321.3 (M-H)
iii) 4-(6-플루오로-피리딘-3-일)-3-메틸-벤젠설폰아마이드
n-tert-부틸-4-(6-플루오로-피리딘-3-일)-3-메틸-벤젠설폰아마이드(10.4 g, 32.4 mmol)를 225 mL의 트라이플루오로아세트산과 25 mL 물의 혼합물로 예를 들면 50℃에서 2시간 동안 처리하였다. 혼합물을 농축하고 잔사를 에틸 아세테이트중 용해하고 수성 중탄산나트륨 용액으로 추출하였다. 취합된 유기 추출액을 염수로 세척하고, 마그네슘설페이트-이수화물상에서 건조시키고, 여과하고 증발하여 7.3 g의 표제 화합물을 밝은 노란색 고형물로서 수득하였다. MS (ES): m/e 264.9 (M-H)
iv) N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-4-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸벤젠설폰아마이드
130 ml 아세토나이트라일중 4-(6-플루오로-피리딘-3-일)-3-메틸-벤젠설폰아 마이드 (4.2 g, 16 mmol) 및 트라이에틸아민 (5.1 ml, 36.8 mmol, 2.3 당량)의 용액에 0℃에서 페닐 클로로포르메이트(2.4 ml, 19.2 mmol, 1.2 당량)를 적가하였다. 실온에서 1시간 동안 용액을 교반한 후, 5-브로모-티아졸-2-일아민(4.3 g, 24 mmol, 1.5 당량)을 한번에 첨가하였다. 혼합물을 60℃까지 데우고, 이어서 메테인설폰산(1.5 ml, 24 mmol, 1.5 당량)을 첨가하고 반응 혼합물을 1시간 동안 60℃에서 교반하였다. 실온까지 냉각한 후, 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 취합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, 마그네슘-이수화물상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 조질 생성물을 에틸 아세테이트/n-헵테인을 사용하여 실리카겔상에서 정제하여 2.67 g의 표제 화합물을 밝은 갈색 고형물로서 수득하였다. MS (ES): m/e 470.7 (M-H)
실시예 65
N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-5-(6-플루오로피리딘-3-일)-4-메틸티오펜-2-설폰아마이드
i) 2-플루오로-5-(3-메틸-티오펜-2-일)-피리딘
표제 화합물을 2-브로모-3-메틸티오펜(2.6 g, 15 mmol) 및 2-플루오로-5-피리딘-붕소산(2.3 g, 16.5 mmol, 1.1 당량)으로부터 출발하여 실시예 52와 유사하게 제조하여 2.2 g의 원하는 화합물을 밝은 노란색 오일로서 수득하였다. MS (ES): m/e 194.2 (M+H)
ii) 5-(6-플루오로-피리딘-3-일)-4-메틸-티오펜-2-설폰일 클로라이드
표제 화합물을 2-플루오로-5-(3-메틸-티오펜-2-일)-피리딘(1.1 g, 5.7 mmol) 으로 출발하여 실시예 5Oi)과 유사하게 제조하였다. 350 mg의 표제 화합물을 밝은 노란색 고형물로서 수득하였다. MS (EI): M=291.1
iii) 5-(6-플루오로-피리딘-3-일)-4-메틸-티오펜-2-설폰산 아마이드
5-(6-플루오로-피리딘-3-일)-4-메틸-티오펜-2-설폰일 클로라이드(310 mg, 1.06 mmol)를 다이옥세인중에 용해하고 얼음욕으로 냉각하였다. 교반하에 과량의 수산화암모늄 용액 25%를 적가하였다. 실온에서 2시간 후, 반응을 중성화하고 다이옥세인을 증발시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 취합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, 마그네슘설페이트-이수화물상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 조질 생성물을 용리액 에틸 아세테이트/n-헵테인을 사용하여 실리카겔상에서 정제하여 218 mg의 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다. MS (ES): m/e 271.2 (M-H)
iv) N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-5-(6-플루오로피리딘-3-일)-4-메틸티오펜-2-설폰아마이드
표제 화합물을 5-(6-플루오로-피리딘-3-일)-4-메틸-티오펜-2-설폰산 아마이드(200 mg, 0.734 mmol) 및 5-브로모-티아졸-2-일아민 하이드로브로마이드 (286 mg, 1.1 mmol, 1.5 당량)로 출발하여 실시예 64 iv)와 유사하게 제조하였다. 제조용 HPLC상에서 정제한 후, 13 mg의 표제 화합물을 백색 비결정성 고형물로서 수득하였다. MS (ES) : m/e 474.7 (M-H)
실시예 66
N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-3-클로로-4-플루오로벤젠설폰아마이드
표제 화합물을, 3-클로로-4-플루오로-벤젠설폰일 클로라이드를 사용하여 실시예 59iii)에 대해 설명한 절차와 유사하게 제조하여, 결정화 후, N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-3-클로로-4-플루오로벤젠설폰아마이드를 수득하였다, 257 mg, m/e 412.1 (MH-).
실시예 67
N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-5-(3-메톡시프로필)-4-메틸티오펜-2-설폰아마이드
i) 톨루엔-4-설폰산 3-메톡시-프로필 에스터
4-메틸-벤젠설폰일 클로라이드(21 g, 110.0 mmol, 1.1 당량)를 0℃에서 피리딘(16.1 ml, 200.0 mmol, 2.0 당량)중 3-메톡시-프로판-1-올(9 g, 100.0 mmol, 1.0 당량)의 용액에 첨가하였다. 0℃에서 1시간 후, 백색 고형물이 형성되었다. 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 취합된 유기물을 KHSO4/K2SO4 및 염수로 세척하고 Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 증발시키고 에터(흡습성)로부터 재결정화하여 톨루엔-4-설폰산 3-메톡시-프로필 에스터를 수득하였다, 21.4 g, m/e 245.0 (MH+).
ii) 2-(3-메톡시-프로필)-3-메틸-티오펜
마그네슘 터닝(365 mg, 15.0 mmol, 1.5 당량)을 15 ml 무수 다이에틸 에터중에 현탁하였다. 10mL 에터중 요오드 결정과 수개의 방울의 2-브로모-3-메틸티오펜 을 반응이 시작할 때까지 첨가하였다(3 분 30℃까지 가열). 2-브로모-3-메틸티오펜 (총 2.44 g, 10.0 mmol, 1.0 당량)의 남아 있는 용액을 환류시 반응을 유지시키기 위해 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 환류하였다. 5 mL 다이에틸 에터중 용해된 톨루엔-4-설폰산 3-메톡시-프로필 에스터(2.13 g, 12.0 mmol, 1.2 당량)를 적가하고 노란색 용액을 2시간 동안 다시 환류하였다. 갈색 현탁액을 냉각시키고 1N HCl로 산성화하고 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 취합된 유기물을 KHSO4/K2SO4 및 염수로 세척하고 Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고, 증발하고 50 g 실리카겔(Silicagel) 카트리지상에서 헵테인 및 이이서 MTBE-헵테인 1:9을 용매로서 사용하여 크로마토그래피하여 2-(3-메톡시-프로필)-3-메틸-티오펜을 수득하였다. 410 mg, m/e 170.0 (MH+), GC/MS.
iii) 5-(3-메톡시-프로필)-4-메틸-티오펜-2-설폰일 클로라이드
1 ml DCE중 용해된 2-(3-메톡시-프로필)-3-메틸-티오펜(409 mg, 2.4 mmol, 1.0 당량)을 2 ml DCE중 삼산화황 다이메틸포름아마이드 착물(441 mg, 2.88 mmol, 1.2 당량)의 현탁액에 적가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 55℃까지 가열하고, 이어서 실온까지 냉각시켰다. 티오닐 클로라이드 (0.21 ml, 2.88 mmol, 1.2 당량) 를 상기 혼합물에 적가하고, 이를 80℃까지 1시간 동안 가열하였다. 실온에서, 반응을 15분 동안 얼음으로 처리하고 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 취합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고, 증발시키고 20 g 실리카겔 카트리지상에서 에틸 아세테이트-헵테인 1:2를 용매로서 사용하여 크로마토그 래피하여 갈색 액체를 수득하고, 이는 5-(3-메톡시-프로필)-4-메틸-티오펜-2-설폰일 클로라이드로 식별되었다. 400 mg, m/e 268.0 (MH+).
iiii) N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-5-(3-메톡시프로필)-4-메틸티오펜-2-설폰아마이드
화합물을 5-(3-메톡시-프로필)-4-메틸-티오펜-2-설폰일 클로라이드를 사용하여 실시예 59iii)에 대해 설명한 절차와 유사하게 제조하여 결정화 후 N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-5-(3-메톡시프로필)-4-메틸티오펜-2-설폰아마이드를 수득하였다, 18 mg, m/e 452.0 (MH-).
실시예 68
N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-4-(2-메톡시-1,3-티아졸-4-일)-3-메틸벤젠설폰아마이드
i) N-tert-부틸-3-메틸-벤젠설폰아마이드 붕소산
4-브로모-N-tert-부틸-3-메틸-벤젠설폰아마이드(10 g, 32.6 mmol)를 무수 테트라하이드로푸란중에 용해하고, 이어서 -78℃까지 냉각하였다. 트라이아이소프로필 보레이트(27.7 ml, 120.8 mmol, 3.7 당량)를 한번에 첨가하고, 이어서 -78℃에서 n-부틸리튬 용액 1.6M (75.5 ml, 120.8 mmol, 3.7 당량)을 적가하였다. 혼합물을 밤새 교반하고, 이어서 물을 적하하여 급랭하였다. 유기 용매를 증발시키고 pH를 3까지 0.5 M HCl로 조절하였다. 잔사를 에틸 아세테이트로 추출하고 취합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, 마그네슘설페이트-이수화물상에서 건조하고, 여과하 고 증발시켰다. 조질 생성물을 에틸 아세테이트/n-헵테인으로 실리카겔상에서 정제하여 2.82 g의 표제 생성물을 노란색 왁스성 고형물로서 수득하였다. MS (ES): m/e 270 (M-H)
ii) 4-(2-메톡시-4H-l람다*4*-티아졸-4-일)-3-메틸-벤젠설폰아마이드
표제 화합물을 N-tert-부틸-3-메틸-벤젠설폰아마이드 붕소산(1.0 g, 3.69 mmol) 및 4-브로모-2-메톡시-티아졸(0.78 g, 4.05 mmol, 1.1 당량)로부터 출발하여 실시예 52와 유사하게 제조하였다. n-헵테인/tert.부틸메틸 에터로 실리카-겔상에서 정제한 후, 510 mg의 t-부틸 보호된 설폰아마이드를 수득하였다. 실시예 98과 유사하게 탈보호화하여 260 mg의 표제 화합물을 밝은 노란색 고형물로서 수득하였다. MS (ES): m/e 270 (M-H)
iii) N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-4-(2-메톡시-1,3-티아졸-4-일)-3-메틸벤젠설폰아마이드
표제 화합물을 4-(2-메톡시-4H-l람다*4*-티아졸-4-일)-3-메틸-벤젠설폰아마이드(180 mg, 0.633 mmol)로부터 출발하여 실시예 64와 유사하게 제조하여 118 mg의 원하는 화합물을 밝은 갈색 고형물로서 수득하였다. MS (ES): m/e 487.0 (M-H)
실시예 69
N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-4-(5-플루오로피리딘-3-일)-3-메틸벤젠설폰아마이드
i) N-tert-부틸-4-(5-플루오로피리딘-3-일)-3-메틸-벤젠설폰아마이드
표제 화합물을 N-tert-부틸-3-메틸-벤젠설폰아마이드 붕소산 (0.5 g, 1.84 mmol) 및 5-브로모-3-플루오로피리딘(357 mg, 2.03 mmol, 1.1 당량)으로부터 출발하여 실시예 52와 유사하게 제조하였다. 실리카-겔상에서 n-헵테인/에틸 아세테이트로 정제하여, 335 mg의 표제 화합물을 밝은 노란색 고형물로서 수득하였다 MS (ES): m/e 321.1 (M-H)
ii) N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-4-(5-플루오로피리딘-3-일)-3-메틸벤젠설폰아마이드
표제 화합물을 N-tert-부틸-4-(5-플루오로-피리딘-3-일)-3-메틸-벤젠설폰아마이드(174 mg; 0.653 mmol)로부터 출발하여 실시예 64와 유사하게 제조하였다. 실리카겔상에서 에틸 아세테이트/n-헵테인을 사용하여 정제 후, 107 mg의 표제 화합물을 밝은 갈색 고형물로서 수득하였다. MS (ES): m/e 468.9 (M-H)
실시예 70
N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-5-메톡시-4-메틸티오펜-2-설폰아마이드 i) 5-메톡시-4-메틸-티오펜-2-설폰산 아마이드
2-메톡시-3-메틸-티오펜(1 g, 7.8 mmol)을 무수 테트라하이드로푸란중 용해하였다. -78℃에서 헥세인중 n-부틸리튬 1.6 M(5.1 ml, 8.2 mmol, 1.1 당량)을 적가하였다. -78℃에서 1시간 후, 이산화황 기체를 30분 동안 반응 혼합물의 표면상에 버블링하였다. 반응 혼합물을 다이에틸 에터로 희석하고 실온까지 가온하였다. 용매를 증발시키고 잔사를 다이클로로메테인중 용해하였다. N-클로로석신이마이드(1.1 g, 8.2 mmol, 1.1 당량)를 한번에 첨가하였다. 2시간 교반 후, 혼합물을 여과하고 여액을 감압하에 농축하였다. 잔사를 아세톤중 용해하고 과량의 25% 수 성 수산화암모늄 용액을 첨가하고 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시키고 남아 있는 오일을 에틸 아세테이트중 용해하고 물로 추출하고, 염수로 세척하고 마그네슘설페이트 이수화물상에서 건조시키고 여과하고, 증발시켰다. 에틸 아세테이트/n-헵테인으로 실리카겔상에서 정제후, 210 mg의 표제 화합물을 밝은 갈색 고형물로서 수득하였다. MS (ES): m/e 206.0 (M-H)
ii) N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-5-메톡시-4-메틸티오펜-2-설폰아마이드
표제 화합물을 5-메톡시-4-메틸-티오펜-2-설폰산 아마이드(100 mg, 0.482 mmol)로부터 출발하여 실시예 64와 유사하게 제조하였다. 에틸 아세테이트/n-헵테인을 사용하여 실리카겔상에서 정제한 후, 53 mg의 표제 화합물을 밝은 갈색 고형물로서 수득하였다. MS (ES): m/e 409.9 (M-H)
실시예 71
N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-5-(2-메톡시에톡시)-4-메틸티오펜-2-설폰아마이드
i) 2-(2-메톡시-에톡시)-3-메틸-티오펜
2-메톡시-3-메틸-티오펜(1.5 g, 11.7 mmol), 2-메톡시-에탄올 (3.8 g, 50.5 mmol, 4.3 당량) 및 황산수소나트륨 무수물(100 mg, 0.833 mmol, 0.07 당량)을 3.5시간 동안 120℃에서 톨루엔중 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 중탄산나트륨 용액으로 추출하였다. 유기 용매를 염수로 세척하고 황산마그네슘 이수화물상에서 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 쿠겔로르 증류 후, 980 mg의 표 제 화합물을 밝은 노란색 오일로서 수득하였다. GC-MS (EI) M= 172.
ii) 5-(2-메톡시-에톡시)-4-메틸-티오펜-2-설폰산 아마이드
표제 화합물을 2-(2-메톡시-에톡시)-3-메틸-티오펜 (910 mg, 5.28 mmol)로부터 출발하여 실시예 70과 유사한 방식으로 제조하였다. 에틸 아세테이트/n-헵테인을 사용하여 실리카겔상에서 정제한 후, 180 mg의 표제 화합물을 밝은 갈색 고형물로서 수득하였다. MS (ES): m/e 250.0 (M-H)
iii) N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-5-(2-메톡시에톡시)-4-메틸티오펜-2-설폰아마이드
표제 화합물을 5-(2-메톡시-에톡시)-4-메틸-티오펜-2-설폰산 아마이드(165 mg, 0.657 mmol)로부터 출발하여 실시예 64와 유사하게 제조하였다. 실리카겔상에서 에틸 아세테이트/n-헵테인으로 정제 후, 106 mg의 표제 화합물을 밝은 갈색 고형물로서 수득하였다. MS (ES): m/e 453.8 (M-H)
실시예 72
N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-5-(6-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)-4-메틸티오펜-2-설폰아마이드
i) 5-브로모-2-메톡시-4-메틸-피리딘 붕소산
표제 화합물[MS: m/e 166.0 (M-H)]을, 5-브로모-2-메톡시-4-메틸-피리딘을 사용하여 실시예 68에 대해 설명한 절차와 유사하게 제조하였다.
ii) 2-메톡시-4-메틸-5-(3-메틸-티오펜-2-일)-피리딘
표제 화합물[MS: m/e 220.3 (M+H)]을 5-브로모-2-메톡시-4-메틸-피리딘 붕소 산을 사용하여 실시예 52에 대해 설명한 절차와 유사하게 제조하였다.
iii) 5-(6-메톡시-4-메틸-피리딘-3-일)-4-메틸-티오펜-2-설폰산 아마이드
표제 화합물[MS: m/e 297.2 (M-H)]을 2-메톡시-4-메틸-5-(3-메틸-티오펜-2-일)-피리딘을 사용하여 실시예 70에 대해 설명한 절차와 유사하게 제조하였다.
iv) N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-5-(6-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)-4-메틸티오펜-2-설폰아마이드
표제 화합물[MS: m/e 500.8 (M-H)]을 5-(6-메톡시-4-메틸-피리딘-3-일)-4-메틸-티오펜-2-설폰산 아마이드를 사용하여 실시예 64에 대해 설명한 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예 73
N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-5-(메톡시메틸)-4-메틸티오펜-2-설폰아마이드
i) (3-메틸-티오펜-2-일)-메탄올
소듐 보로하이드라이드(6.0 g, 158.5 mmol, 2 당량)를 불활성 대기하에 무수 테트라하이드로푸란중 현탁하였다. 10℃에서 무수 테트라하이드로푸란중 3-메틸-티오펜-2-카브알데하이드(10 g, 79.2 mmol, 1 당량)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 묽은 산으로 급랭하고 여과하였다. 여액을 다이에틸 에터로 추출하였다. 취합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, 마그네슘설페이트 이수화물 상에서 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 조질 생성물의 쿠겔로르 증류로 8.33 g의 표제 화합물을 밝은 노란색 오일로서 수득하였 다. GC-MS (EI) M=128
ii) 2-메톡시메틸-3-메틸-티오펜
소듐 하이드라이드(2.2 g ~60%, 55.2 mmol, 1.2 당량)를 불활성 대기하에 무수 테트라하이드로푸란중 현탁하였다. 5℃에서 무수 테트라하이드로푸란중 (3-메틸-티오펜-2-일)-메탄올(5.16 g, 46 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 요오도메테인(7.8 g, 55.2 mmol, 1.2 당량)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 묽은 산으로 급랭하고 다이에틸 에터로 추출하였다. 취합된 유기 추출물을 염수로 세척하고 마그네슘설페이트 이수화물상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 5.7 g의 표제 화합물을 밝은 초록색 오일로서 수득하였다. GC-MS (EI) M= 142.
iii) 5-메톡시메틸-4-메틸-티오펜-2-설폰산 아마이드
표제 화합물[MS: m/e 204.0 (M-H)]을 2-메톡시메틸-3-메틸-티오펜을 사용하여 실시예 70에 대해 설명한 절차와 유사하게 제조하였다.
iv) N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-5-(메톡시메틸)-4-메틸티오펜-2-설폰아마이드
표제 화합물[MS: m/e 423.7 (M-H)]을 5-메톡시메틸-4-메틸-티오펜-2-설폰산 아마이드를 사용하여 실시예 64에 대해 설명한 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예 74
N-[(5-브로모-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-3-메틸벤젠설폰아마이드
표제 화합물[MS: m/e 388.0 (M-H)]을 톨루엔-3-설폰아마이드 및 5-브로모-4- 메틸-티아졸-2-일아민을 사용하여 실시예 64에 대해 설명한 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예 75
N-[(5-브로모-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-3-(다이플루오로메톡시)벤젠설폰아마이드
표제 화합물[MS: m/e 439.9 (M-H)]을 3-다이플루오로메톡시-벤젠설폰일 클로라이드 및 5-브로모-4-메틸-티아졸-2-일아민을 사용하여 실시예 2에 대해 설명한 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예 76
3-메틸-N-[(4-메틸-5-나이트로-1,3-티아졸-2-일)카바모일]벤젠설폰아마이드
표제 화합물[MS: m/e 355.0 (M-H)]을 톨루엔-3-설폰아마이드 및 4-메틸-5-나이트로-티아졸-2-일아민을 사용하여 실시예 64에 대해 설명한 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예 77
N-{[5-브로모-4-(메톡시메틸)-1,3-티아졸-2-일]카바모일}-3-메틸벤젠설폰아마이드
i) 4-메톡시메틸-티아졸-2-일아민
메탄올중 1,3-다이브로모아세톤(15 g, 52 mmol) 및 티오우레아(4.05 g, 53.2 mmol, 1.02 당량)를 밤새 환류하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 pH를 HCl 25%로 1까지 조절하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수성층의 pH를 고형 탄산나트륨을 사용하여 8-9로 조절하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 취합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, 마그네슘설페이트 이수화물상에서 건조하고 여과하고 증발하였다. 조질 생성물을 용리액으로서 에틸 아세테이트/n-헵테인을 사용하여 실리카겔상에서(NH2-변형됨) 정제하여 백색 고형물을 수득하였다: 340 mg. MS (ES) m/e 145 (M+H)
ii) 5-브로모-4-메톡시메틸-티아졸-2-일아민
4-메톡시메틸-티아졸-2-일아민(170 mg, 1.1 mmol)을 아세토나이트라일중 용해하고 N-브로모석신이마이드(231 mg, 1.3 mmol, 1.1 당량)를 한번에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 여과하고 여액을 증발하였다. 실리카겔상에서 용리액으로 에틸 아세테이트/n-헵테인을 사용하여 정제한 후, 260 mg 의 밝은 적색 고형물을 수득하였다: MS: m/e 222.8 (M+H).
iii) N-{[5-브로모-4-(메톡시메틸)-1,3-티아졸-2-일]카바모일}-3-메틸벤젠설폰아마이드
표제 화합물[MS: m/e 417.9 (M-H)]을 톨루엔-3-설폰아마이드 및 5-브로모-4-메톡시메틸-티아졸-2-일아민을 사용하여 실시예 64에 대해 설명한 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예 78
에틸 5-브로모-2-({[(3-메틸페닐)설폰일]카바모일}아미노)-1,3-티아졸-4-카복실레이트
i) 2-아미노-5-브로모-티아졸-4-카복실산 에틸 에스터
2-아미노-티아졸-4-카복실산 에틸 에스터 (1.4 g, 8 mmol)를 아세토나이트라일(15 ml)중 용해하고 N-브로모석신이마이드(1.7 g, 9.6 mmol, 1.2 당량)를 한번에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 여과하고 여액을 증발시켰다. 용리액으로서 에틸 아세테이트/n-헵테인을 사용하여 실리카겔상에서 정제한 후, 0.71 g의 회백색 고형물을 수득하였다: MS: m/e 248.9 (M-H).
ii) 에틸 5-브로모-2-({[(3-메틸페닐)설폰일]카바모일}아미노)-1,3-티아졸-4-카복실레이트
표제 화합물[MS: m/e 449.9 (M+H)]을 톨루엔-3-설폰아마이드 및 2-아미노-5-브로모-티아졸-4-카복실산 에틸 에스터를 사용하여 실시예 64에 대해 설명한 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예 79
N-[(5-메톡시-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-3-메틸벤젠설폰아마이드
N-[(5-브로모-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-3-메틸벤젠설폰아마이드 (41 mg, 0.11 mmol)를 80℃에서 4일 동안 메탄올(3.1 ml)중 소듐 메테인티올레이트(31 mg, 0.42 mmol)로 처리하였다. 제조용 HPLC상에서 정제한 후, 9 mg의 표제 화합물을 예기치 않게 백색 비결정성 동결건조된 고형물로서 수득하였다. MS (ES): m/e 340.1 (M-H)
실시예 80
N-{[5-브로모-4-(하이드록시메틸)-1,3-티아졸-2-일]카바모일}-3-메틸벤젠설폰아마이드
에틸 5-브로모-2-({[(3-메틸페닐)설폰일]카바모일}아미노)-1,3-티아졸-4-카복실레이트(50 mg, 0.11 mmol)를 테트라하이드로푸란 (2 ml)중 소듐 보로하이드라이드(21 mg, 0.56 mmol)로 2일 동안 실온에서 처리하였다. 0.5 M HCl을 첨가하고 급랭된 반응 혼합물을 제조용 HPLC상에서 정제하여 21 mg의 표제 화합물을 비결정성 고형물로서 수득하였다. MS (ES): m/e 404.1 (M-H)
표제 화합물[MS: m/e 487.1 (MH-)]을, 5-(6-메톡시-피리딘-3-일)-4-메틸-티오펜-2-설폰산 아마이드를 사용하여 실시예 11에 대해 설명한 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예 A
화학식 I의 화합물이 다음 조성의 정제의 제조를 위한 활성 성분으로서, 자체로서 공지된 방식으로, 사용될 수 있다:
정제당
활성 성분 200mg
미세결정성 셀룰로오즈 155mg
옥수수 전분 25mg
활석 25mg
하이드록시프로필메틸셀룰로오즈 20mg
425mg
실시예 B
화학식 I의 화합물을 다음 조성의 캡슐의 제조를 위한 활성 성분으로서, 자체로서 공지된 방식으로, 사용할 수 있다:
캡슐당
활성 성분 100.0mg
옥수수 전분 20.0mg
락토오즈 95.0mg
활석 4.5mg
마그네슘 스테아레이트 0.5mg
220.0mg

Claims (27)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    Figure 112011075241599-pct00013
    상기 식에서,
    R1은 수소, C1-6 알킬, 할로겐, 티엔일, -S-R4 , -O-C1-6 알킬 또는 NO2이고;
    R2은 수소, 하이드록시 또는 C1-6 알콕시로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 할로겐 또는 C1-6 알콕시카보닐이거나; 또는
    R1 및 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 페닐을 형성하고;
    R3은 페닐, 티오페닐 또는 피리딘일이고,
    여기서 페닐은 할로겐, NO2, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알콕시, 할로-C1-6 알콕시, 할로겐 또는 C1-6 알콕시로 치환된 페녹시, 할로겐 또는 C1-6 알킬로 치환된 피라졸일옥시, 할로겐 또는 C1-6 알킬로 선택적으로 치환된 페닐, 할로겐으로 치환된 피리딘, C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시로 치환된 티아졸, C1-6 알킬 또는 C3-8 사이클로알킬로 선택적으로 치환된 옥사졸 및 티아다이아졸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고,
    여기서 티오페닐은 할로겐, C1-6 알콕시로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 알콕시로 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시, C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시로 선택적으로 치환된 페닐, 및 할로겐, C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시로 치환된 피리딘으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고,
    여기서 피리딘일은 할로겐 및 C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시-C1-6 알킬로 치환된 피롤리딘으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    R4는 할로겐, 페닐 또는 C1-6 알킬-옥사졸일로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이되,
    단 R1 및 R2는 모두 동시에 수소는 아니고, 여기서
    N-((2-벤조티아졸일아미노)카보닐)-4-메틸-벤젠설폰아마이드;
    N-((2-벤조티아졸일아미노)카보닐)-2-메틸-벤젠설폰아마이드;
    N-(((5,6-다이메틸-2-벤조티아졸일)아미노)카보닐)-2-메틸-벤젠설폰아마이드;
    N-(((4-클로로-2-벤조티아졸일)아미노)카보닐)-2-메틸-벤젠설폰아마이드;
    2-메틸-N-(((4-메틸-2-티아졸일)아미노)카보닐)-벤젠설폰아마이드;
    N-(((6-에톡시-2-벤조티아졸일)아미노)카보닐)-2-메틸-벤젠설폰아마이드;
    4-메틸-N-(((4-메틸-2-티아졸일)아미노)카보닐)-벤젠설폰아마이드;
    2-클로로-N-(((6-메틸-2-벤조티아졸일)아미노)카보닐)-벤젠설폰아마이드;
    N-(((6-에톡시-2-벤조티아졸일)아미노)카보닐)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드;
    3-클로로-N-(((6-에톡시-2-벤조티아졸일)아미노)카보닐)-벤젠설폰아마이드;
    N-(((6-에톡시-2-벤조티아졸일)아미노)카보닐)-3-플루오로-벤젠설폰아마이드;
    4-클로로-N-(((6-에톡시-2-벤조티아졸일)아미노)카보닐)-벤젠설폰아마이드;
    N-(((6-에톡시-2-벤조티아졸일)아미노)카보닐)-2-플루오로-벤젠설폰아마이드;
    3,4-다이클로로-N-(((6-에톡시-2-벤조티아졸일)아미노)카보닐)-벤젠설폰아마이드;
    N-(((5-(2-푸란일)-2-티아졸일)아미노)카보닐)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드;
    N-(((6-에톡시-2-벤조티아졸일)아미노)카보닐)-2,4-다이플루오로-벤젠설폰아마이드;
    N-(((6-에톡시-2-벤조티아졸일)아미노)카보닐)-4-트라이플루오로메톡시-벤젠설폰아마이드;
    N-(((5-(2-푸란일)-2-티아졸일)아미노)카보닐)-4-트라이플루오로메톡시-벤젠설폰아마이드;
    4-플루오로-N-(((5-(2-푸란일)-2-티아졸일)아미노)카보닐)-벤젠설폰아마이드;
    4-메틸-N-(((6-나이트로-2-벤조티아졸일)아미노)카보닐)-벤젠설폰아마이드; 및
    N-((2-벤조티아졸일아미노)카보닐)-2-클로로-벤젠설폰아마이드
    는 제외된다.
  2. 삭제
  3. 제 1 항에 있어서,
    R1이 수소, 메틸, 할로겐, 티엔일 또는 -S-R4인 화합물,
  4. 제 1 항에 있어서,
    R1이 브로모인 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    R2이 수소, 메틸 또는 할로겐인 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    R2가 수소인 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    R1 및 R2가 이들이 부착된 탄소원자와 함께 페닐을 형성하는 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    R3가 페닐, 티오페닐 또는 피리딘일이고,
    여기서 페닐은 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, 할로겐, 할로-C1-6 알콕시, 할로겐 또는 C1-6 알콕시로 치환된 페녹시, 다이클로로메틸-1H-피라졸일옥시, 메틸티아졸일, 사이클로헥실-메틸-옥사졸일, 옥사졸일, 티아다이아졸일, 메틸옥사졸일, 플루오로피리딘일 및 메톡시-티아졸일로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고,
    티오페닐은 C1-6 알킬, 할로겐, 메톡시피리딘일, 6-메톡시-4-메틸-피리딘-3-일, C1-6 알콕시-C1-6 알킬-페닐, C1-6 알콕시피리딘일 및 플루오로피리딘일로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고,
    피리딘일은 할로겐, 메틸피롤리딘일, (메톡시메틸)-피롤리딘일 및 (메틸에틸)-피롤리딘일로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환되는 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서,
    R3이 페닐, 티오페닐 또는 피리딘일이고,
    여기서 페닐은 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, 할로겐, 할로-C1-6 알콕시, 할로겐 또는 C1-6 알콕시로 치환된 페녹시, 3,4-다이클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일옥시, 2-메틸-4-티아졸일, 4-사이클로헥실-2-메틸-5-옥사졸일, 옥사졸일, 1,2,3-티아다이아졸-4-일, 4-메틸-5-옥사졸일, 6-플루오로피리딘-3-일, 5-플루오로피리딘-3-일 및 2-메톡시-1,3-티아졸-4-일로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고,
    티오페닐은 C1-6 알킬, 할로겐, 4-메톡시-2-메틸페닐, 6-메톡시피리딘-3-일, 6-메톡시-4-메틸피리딘-3-일, 메톡시-피리딘일, 6-플루오로피리딘-3-일 및 5-플루오로피리딘-3-일로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고,
    피리딘일은 할로겐, 2-메틸-1-피롤리딘일, 2-(메톡시메틸)-1-피롤리딘일 및 2-(1-메틸에틸)-1-피롤리딘일로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환되는 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서,
    R3이 페닐, 티오페닐 또는 피리딘일이고,
    여기서 페닐은 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, 할로겐, 할로-C1-6 알콕시, 할로겐 또는 C1-6 알콕시로 치환된 페녹시, 다이클로로-메틸-1H-피라졸일옥시, 메틸티아졸일, 사이클로헥실메틸-옥사졸일, 옥사졸일, 티아다이아졸일 및 메틸옥사졸일로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고,
    티오페닐은 C1-6 알킬, 할로겐 및 메톡시피리딘일로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고,
    피리딘일은 할로겐, 메틸피롤리딘일, (메톡시메틸)-피롤리딘일 및 (메틸에틸)-피롤리딘일로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환되는 화합물.
  11. 제 1 항에 있어서,
    R3이 페닐, 티오페닐 또는 피리딘일이고,
    여기서 페닐은 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, 할로겐, 할로-C1-6 알콕시, 할로겐 또는 C1-6 알콕시로 치환된 페녹시, 3,4-다이클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일옥시, 2-메틸-4-티아졸일, 4-사이클로헥실-2-메틸-5-옥사졸일, 옥사졸일, 1,2,3-티아다이아졸-4-일 및 4-메틸-5-옥사졸일로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고,
    티오페닐은 C1-6 알킬, 할로겐 및 6-메톡시피리딘-3-일로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고,
    피리딘일은 할로겐, 2-메틸-1-피롤리딘일, 2-(메톡시메틸)-1-피롤리딘일 및 2-(1-메틸에틸)-1-피롤리딘일로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환되는 화합물.
  12. 제 1 항에 있어서,
    R3이 페닐, 티오페닐 또는 피리딘일이고,
    여기서 페닐은 C1-6 알킬, 사이클로프로필, 할로겐, 할로-C1-6 알콕시, 페닐, 다이플루오로페닐, 메틸페닐 및 메틸옥사졸일로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고,
    티오페닐은 C1-6 알킬, 할로겐, 페닐 및 메톡시피리딘일로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고,
    피리딘일은 할로겐으로 선택적으로 치환되는 화합물.
  13. 제 1 항에 있어서,
    R4가 C1-6 알킬, C1-6 알킬옥사졸일메틸 또는 페닐메틸인 화합물.
  14. 제 1 항에 있어서,
    R4가 메틸 또는 ((1,1-다이메틸에틸)-2-옥사졸일)메틸인 화합물.
  15. 제 1 항에 있어서,
    N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-3(다이플루오로메톡시)벤젠설폰아마이드;
    4-브로모-N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-5-클로로티오펜-2-설폰아마이드;
    N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-3,4-다이클로로벤젠설폰아마이드;
    N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-4-클로로-3-메틸벤젠설폰아마이드;
    N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-3-메틸벤젠설폰아마이드;
    N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-2',4'-다이플루오로바이페닐-4-설폰아마이드;
    N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-3-클로로벤젠설폰아마이드;
    N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-4,5-다이클로로티오펜-2-설폰아마이드;
    N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-4-(2-클로로페녹시)-벤젠설폰아마이드;
    N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-3,5-다이메틸벤젠설폰아마이드;
    N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-4-[(3,4-다이클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)옥시] 벤젠설폰아마이드;
    N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-4-(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)벤젠설폰아마이드;
    N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-5-메틸티오펜-2-설폰아마이드;
    N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-5-페닐티오펜-2-설폰아마이드;
    N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]바이페닐-4-설폰아마이드;
    N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-5-클로로티오펜-2-설폰아마이드;
    N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-3-플루오로벤젠설폰아마이드;
    N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-3-메톡시벤젠설폰아마이드;
    N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-2,5-다이클로로티오펜-3-설폰아마이드;
    N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-3,4-다이플루오로벤젠설폰아마이드;
    N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-4-메톡시벤젠설폰아마이드;
    N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-4-클로로벤젠설폰아마이드;
    N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-4-(4-사이클로헥실-2-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-2-플루오로벤젠설폰아마이드;
    N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-4-(2-메톡시페녹시)-벤젠설폰아마이드;
    N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-3-나이트로벤젠설폰아마이드;
    N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-4-(1,3-옥사졸-5-일)벤젠설폰아마이드;
    N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-3,5-다이플루오로벤젠설폰아마이드;
    N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-4-플루오로벤젠설폰아마이드;
    N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-4-메틸벤젠설폰아마이드;
    N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-4-에틸벤젠설폰아마이드;
    N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]벤젠설폰아마이드;
    N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-4-(1,2,3-티아다이아졸-4-일)벤젠설폰아마이드;
    N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-3-(트라이플루오로메톡시)-벤젠설폰아마이드;
    N-[(5-{[(5-tert-부틸-1,3-옥사졸-2-일)메틸]티오}-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-3-메틸벤젠설폰아마이드;
    3-메틸-N-{[5-(2-티엔일)-1,3-티아졸-2-일] 카바모일}벤젠설폰아마이드;
    N-[(4-클로로-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-3-메틸벤젠설폰아마이드;
    N-{[5-(벤질티오)-1,3-티아졸-2-일] 카바모일}-3-메틸벤젠설폰아마이드;
    N-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3-메틸벤젠설폰아마이드;
    N-[(4,5-다이메틸-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-3-메틸벤젠설폰아마이드;
    N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-2-에틸-2'-메틸바이페닐-4-설폰아마이드;
    N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-2-에틸바이페닐-4-설폰아마이드;
    N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-2-에틸-3'-메틸바이페닐-4-설폰아마이드;
    N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-2,6-다이메틸바이페닐-4-설폰아마이드;
    N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-4-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)벤젠설폰아마이드;
    N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-5-클로로-6-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-설폰아마이드;
    N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-5-클로로-6-[(2S)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]피리딘-3-설폰아마이드;
    N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-5-클로로-6-(2-아이소프로필피롤리딘-1-일)피리딘-3-설폰아마이드;
    N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-3-에틸벤젠설폰아마이드;
    N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-3-아이소프로필벤젠설폰아마이드;
    N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-5-(4-메톡시페닐)티오펜-2-설폰아마이드;
    N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-5-아이소부틸티오펜-2-설폰아마이드;
    N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-5-(4-메톡시페닐)-4-메틸-티오펜-2-설폰아마이드;
    N-[(5-클로로-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-3-메틸벤젠설폰아마이드;
    3-클로로-N-{[5-(메틸티오)-1,3-티아졸-2-일] 카바모일}벤젠설폰아마이드; 및
    N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-3-사이클로프로필-벤젠설폰아마이드
    로부터 선택된 화합물.
  16. 제 1 항에 있어서,
    N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-3-(다이플루오로메톡시)벤젠설폰아마이드;
    4-브로모-N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-5-클로로티오펜-2-설폰아마이드;
    N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-3,4-다이클로로벤젠설폰아마이드;
    N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-4-클로로-3-메틸벤젠설폰아마이드;
    N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-3-메틸벤젠설폰아마이드;
    N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-2',4'-다이플루오로바이페닐-4-설폰아마이드;
    N-[(5-{[(5-tert-부틸-1,3-옥사졸-2-일)메틸]티오}-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-3-메틸벤젠설폰아마이드;
    N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-2-에틸-2'-메틸바이페닐-4-설폰아마이드;
    N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-2-에틸바이페닐-4-설폰아마이드;
    N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-4-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)벤젠설폰아마이드;
    N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-3-에틸벤젠설폰아마이드;
    N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-5-(4-메톡시페닐)티오펜-2-설폰아마이드;
    N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-5-아이소부틸티오펜-2-설폰아마이드;
    N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-5-(4-메톡시페닐)-4-메틸-티오펜-2-설폰아마이드;
    N-[(5-클로로-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-3-메틸벤젠설폰아마이드;
    3-클로로-N-{[5-(메틸티오)-1,3-티아졸-2-일] 카바모일}벤젠설폰아마이드;
    N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-3-사이클로프로필-벤젠설폰아마이드;
    N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-2-클로로벤젠설폰아마이드;
    N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-5-(6-메톡시피리딘-3-일)-4-메틸티오펜-2-설폰아마이드; 및
    N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-5-(6-메톡시피리딘-3-일)-4-메틸티오펜-2-설폰아마이드로부터 선택된 화합물.
  17. 제 1 항에 있어서,
    N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-4-클로로-5-(2-메톡시에틸)티오펜-2-설폰아마이드;
    N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-5-(4-메톡시-2-메틸페닐)-4-메틸티오펜-2-설폰아마이드;
    N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-4-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸벤젠설폰아마이드;
    N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-5-아이소부틸-4-메틸티오펜-2-설폰아마이드;
    3-메틸-N-({4-메틸-5-[(트라이플루오로메틸)티오]-1,3-티아졸-2-일}카바모일)벤젠설폰아마이드;
    N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-5-(2-메톡시에틸)-4-메틸티오펜-2-설폰아마이드;
    N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-4-(6-플루오로피리딘-3-일)-3-메틸벤젠설폰아마이드;
    N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-5-(6-플루오로피리딘-3-일)-4-메틸티오펜-2-설폰아마이드;
    N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-3-클로로-4-플루오로벤젠설폰아마이드;
    N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-5-(3-메톡시프로필)-4-메틸티오펜-2-설폰아마이드;
    N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-4-(2-메톡시-1,3-티아졸-4-일)-3-메틸벤젠설폰아마이드;
    N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-4-(5-플루오로피리딘-3-일)-3-메틸벤젠설폰아마이드;
    N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-5-메톡시-4-메틸티오펜-2-설폰아마이드;
    N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-5-(2-메톡시에톡시)-4-메틸티오펜-2-설폰아마이드;
    N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-5-(6-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)-4-메틸티오펜-2-설폰아마이드;
    N-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-5-(메톡시메틸)-4-메틸티오펜-2-설폰아마이드;
    N-[(5-브로모-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-3-메틸벤젠설폰아마이드;
    N-[(5-브로모-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-3-(다이플루오로메톡시)벤젠설폰아마이드;
    3-메틸-N-[(4-메틸-5-나이트로-1,3-티아졸-2-일)카바모일]벤젠설폰아마이드;
    N-{[5-브로모-4-(메톡시메틸)-1,3-티아졸-2-일]카바모일}-3-메틸벤젠설폰아마이드;
    에틸 5-브로모-2-({[(3-메틸페닐)설폰일] 카바모일}아미노)-1,3-티아졸-4-카복실레이트;
    N-[(5-메톡시-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)카바모일]-3-메틸벤젠설폰아마이드; 및
    N-{[5-브로모-4-(하이드록시메틸)-1,3-티아졸-2-일]카바모일}-3-메틸벤젠설폰아마이드로부터 선택된 화합물.
  18. a) 화합물 NaOCN의 존재하에 하기 화학식 II의 화합물과 하기 화학식 III의 화합물의 반응; 또는 b) 하기 화학식 VI의 화합물의 존재하에 하기 화학식 V의 화합물의 반응중 하나를 포함하는, 제 1 항 및 제 3 항 내지 제 17 항중 어느 한 항에 따른 하기 화학식 I의 화합물의 제조방법:
    화학식 I
    Figure 112011010085831-pct00009
    화학식 II
    R3-SO2Cl
    화학식 III
    Figure 112011010085831-pct00010
    화학식 V
    Figure 112011010085831-pct00011
    화학식 VI
    R3SO2NH2
    상기 식에서,
    R1 내지 R3은 제 1 항 및 제 3 항 내지 제 17 항중 어느 한 항에 정의된 바와 같다.
  19. 제 1 항 및 제 3 항 내지 제 17 항중 어느 한 항에 따른 화합물 또는
    2-클로로-N-(((6-메틸-2-벤조티아졸일)아미노)카보닐)-벤젠설폰아마이드;
    N-(((6-에톡시-2-벤조티아졸일)아미노)카보닐)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드;
    3-클로로-N-(((6-에톡시-2-벤조티아졸일)아미노)카보닐)-벤젠설폰아마이드;
    N-(((6-에톡시-2-벤조티아졸일)아미노)카보닐)-3-플루오로-벤젠설폰아마이드;
    4-클로로-N-(((6-에톡시-2-벤조티아졸일)아미노)카보닐)-벤젠설폰아마이드;
    N-(((6-에톡시-2-벤조티아졸일)아미노)카보닐)-2-플루오로-벤젠설폰아마이드;
    3,4-다이클로로-N-(((6-에톡시-2-벤조티아졸일)아미노)카보닐)-벤젠설폰아마이드;
    N-(((5-(2-푸란일)-2-티아졸일)아미노)카보닐)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드;
    N-(((6-에톡시-2-벤조티아졸일)아미노)카보닐)-2,4-다이플루오로-벤젠설폰아마이드;
    N-(((6-에톡시-2-벤조티아졸일)아미노)카보닐)-4-트라이플루오로메톡시-벤젠설폰아마이드;
    N-(((5-(2-푸란일)-2-티아졸일)아미노)카보닐)-4-트라이플루오로메톡시-벤젠설폰아마이드;
    4-플루오로-N-(((5-(2-푸란일)-2-티아졸일)아미노)카보닐)-벤젠설폰아마이드;
    4-메틸-N-(((6-나이트로-2-벤조티아졸일)아미노)카보닐)-벤젠설폰아마이드; 및
    N-((2-벤조티아졸일아미노)카보닐)-2-클로로-벤젠설폰아마이드로부터 선택된 화합물을 포함하는, 당뇨병 유형 I, 당뇨병 유형 II, 당뇨병 유형 III, 공복혈당장애(IFG), 내당능 장애(IGT), 대사성 증후군, 인슐린 내성, 이상지혈증, 비만, 고혈압, 죽상경화증, 당뇨 합병증, 염증, 호흡기 질병 또는 허혈증의 치료 또는 예방을 위한 약제학적 조성물.
  20. 삭제
  21. 제 1 항 및 제 3 항 내지 제 17 항중 어느 한 항에 따른 화합물 또는
    2-클로로-N-(((6-메틸-2-벤조티아졸일)아미노)카보닐)-벤젠설폰아마이드;
    N-(((6-에톡시-2-벤조티아졸일)아미노)카보닐)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드;
    3-클로로-N-(((6-에톡시-2-벤조티아졸일)아미노)카보닐)-벤젠설폰아마이드;
    N-(((6-에톡시-2-벤조티아졸일)아미노)카보닐)-3-플루오로-벤젠설폰아마이드;
    4-클로로-N-(((6-에톡시-2-벤조티아졸일)아미노)카보닐)-벤젠설폰아마이드;
    N-(((6-에톡시-2-벤조티아졸일)아미노)카보닐)-2-플루오로-벤젠설폰아마이드;
    3,4-다이클로로-N-(((6-에톡시-2-벤조티아졸일)아미노)카보닐)-벤젠설폰아마이드;
    N-(((5-(2-푸란일)-2-티아졸일)아미노)카보닐)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드;
    N-(((6-에톡시-2-벤조티아졸일)아미노)카보닐)-2,4-다이플루오로-벤젠설폰아마이드;
    N-(((6-에톡시-2-벤조티아졸일)아미노)카보닐)-4-트라이플루오로메톡시-벤젠설폰아마이드;
    N-(((5-(2-푸란일)-2-티아졸일)아미노)카보닐)-4-트라이플루오로메톡시-벤젠설폰아마이드;
    4-플루오로-N-(((5-(2-푸란일)-2-티아졸일)아미노)카보닐)-벤젠설폰아마이드;
    4-메틸-N-(((6-나이트로-2-벤조티아졸일)아미노)카보닐)-벤젠설폰아마이드; 및
    N-((2-벤조티아졸일아미노)카보닐)-2-클로로-벤젠설폰아마이드로부터 선택된 화합물 및 치료적으로 불활성인 담체를 포함하는, 당뇨병 유형 II, 당뇨병 유형 I, 당뇨병 유형 III, 공복혈당장애(IFG), 내당능 장애(IGT), 당뇨 합병증 또는 허혈증의 치료 또는 예방을 위한 약제학적 조성물.
  22. 삭제
  23. 제 21 항에 있어서,
    당뇨병 유형 II 또는 당뇨병 유형 I의 치료 또는 예방을 위한 약제 제조를 위한 약제학적 조성물.
  24. 삭제
  25. 삭제
  26. 삭제
  27. 삭제
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