KR20060037435A - 2-아미노-5-벤조일싸이아졸 ｎｐｙ 길항물질 - Google Patents

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베르너 니트하르트
마티아스 하인리치 네테코벤
필립 플리거
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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르에 관한 것으로서, 이는 신경펩타이드 Y 수용체 리간드로서 약학 조성물의 형태로 사용될 수 있다:
화학식 I
Figure 112006009918670-PCT00038
상기 식에서,
R1 내지 R5, a 및 b는 청구범위 제 1 항에서 정의한 바와 같다.

Description

2-아미노-5-벤조일싸이아졸 ＮＰＹ 길항물질{2-AMINO-5-BENZOYLTHIAZOLE NPY ANTAGONISTS}
본 발명은 신경펩타이드 Y(NPY) 수용체 리간드, 특히 신경펩타이드 Y(NPY) 길항물질로서 유용한 신규 퀴나졸린 유도체에 관한 것이다.
본 발명은 특히 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터에 관한 것이다:
Figure 112006009918670-PCT00001
상기 식에서,
R1은 아미노, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R2는 수소 또는 알킬이고;
R3는 수소, 알킬 또는 할로겐이고;
R4는 알킬 또는 할로겐이고;
R5는 수소, 알킬 또는 할로겐이고;
a는 0 또는 1이고;
b는 0, 1 또는 2이다.
화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 신규하며, 유용한 약리학적 특성을 나타낸다. 이들은 신경펩타이드 리간드, 예를 들면 신경펩타이드 수용체 길항물질이며, 특히 이들은 선택적인 신경펩타이드 Y Y5 수용체 길항물질이다.
신경펩타이드 Y는 중추 및 말초 신경계에 광범위하게 분포되어 있는 36개 아미노산의 펩타이드이다. 상기 펩타이드는 그의 다양한 수용체 아형을 통해 많은 생리학적 작용을 매개한다. 동물 연구에서 신경펩타이드 Y는 음식물 섭취의 강력한 자극물인 것으로 나타났으며, 신경펩타이드 Y Y5 수용체의 활성화에 의해 과식증 및 열발생 감소가 야기되는 것으로 밝혀졌다. 그러므로, Y5 수용체 아형에서 신경펩타이드 Y에 길항작용하는 화합물은 비만증 및 과식증과 같은 섭식 장애의 치료에 한 접근 방법을 나타낸다.
현재의 접근방법은 체중 감소 또는 체중 증가 방지를 유도하는 의료적 중재를 목적으로 하고 있다. 이것은 음식물 섭취를 조절하는 것으로 입증된 중요한 뇌 영역인 시상하부에 의해 매개되는 식욕 조절을 간섭함으로써 달성된다. 본원에서, 신경펩타이드 Y(NPY)는 여러 동물 종에서 음식물 섭취의 가장 강한 중추 매개체 중 하나인 것으로 입증되었다. 증가된 NPY 수준은 많은 음식물 섭취를 야기한다. 신경펩타이드 Y(NPY)의 다양한 수용체들은 식욕 조절 및 체중 증가의 역할을 하는 것으로 언급되고 있다. 상기 수용체들에 대한 간섭은 식욕을 감소시키고 결과적으로 체중 증가를 감소시킬 것이다. 체중의 감소 및 장기간 유지는 또한 관절염, 심혈관 질환, 당뇨 및 신부전과 같은, 함께 관련된 위험 인자들에 대해서도 유리한 결과를 나타낼 수 있다.
따라서, 화학식 I의 화합물은 관절염, 심혈관 질환, 당뇨, 신부전, 특히 섭식 장애 및 비만증의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 목적은 화학식 I의 화합물 및 그의 전술한 염 및 에스터 자체 및 치료 활성 물질로서 그의 용도, 상기 화합물의 제조 방법, 중간체, 약학 조성물, 상기 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터를 함유하는 약제, 질병의 예방 및/또는 치료를 위한 상기 화합물, 에스터 및 염의 용도, 특히 관절염, 심혈관 질환, 당뇨, 신부전, 특히 과식증과 같은 식이 장애 및 특히 비만의 치료 또는 예방에 있어서의 상기 화합물, 에스터 및 염의 용도, 및 관절염, 심혈관 질환, 당뇨, 신부전, 및 특히 식이 장애 및 비만증의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한 상기 화합물, 염 및 에스터의 용도이다.
본 발명의 설명에서, 용어 "알킬"은, 단독으로 또는 조합되어, 1 내지 8개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 특히 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 의미한다. 직쇄 및 분지쇄 C1-C8 알킬기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, 아이소부틸, 3급-부틸, 이성질체 펜틸, 이성질체 헥실, 이성질체 헵틸 및 이성질체 옥틸, 바람직하게는 메틸 및 에틸, 가장 바람직하게는 메틸이다.
용어 "사이클로알킬"은, 단독으로 또는 조합되어, 3 내지 8개의 탄소원자를 갖는 사이클로알킬 고리, 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소원자를 갖는 사이클로알킬 고리를 의미한다. C3-C8 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 메틸-사이클로프로필, 다이메틸사이클로프로필, 사이클로부틸, 메틸-사이클로부틸, 사이클로펜틸, 메틸-사이클로펜틸, 사이클로헥실, 메틸-사이클로헥실, 다이메틸-사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸, 바람직하게는 사이클로프로필이다.
용어 "알콕시"는, 단독으로 또는 조합되어, 화학식 알킬-O-(여기서, 용어 "알킬"은 앞서 정의된 바와 같다)의 기, 예를 들면, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 아이소프로폭시, n-뷰톡시, 아이소뷰톡시, 2급 뷰톡시 및 3급 뷰톡시, 2-하이드록시에톡시, 2-메톡시에톡시, 바람직하게는 메톡시 및 에톡시, 가장 바람직하게는 메톡시이다.
용어 "아릴"은, 단독으로 또는 조합되어, 페닐 또는 나프틸기, 바람직하게는 서로 독립적으로 할로겐, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 아미노, 알킬, 알콕시, 알킬카보닐, 시아노, 카바모일, 알콕시카바모일, 메틸렌다이옥시, 카복시, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 다이알킬아미노카보닐, 하이드록시, 니트로, 알킬-SO2-, 아미노-SO2-, 사이클로알킬 등으로부터 선택된 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 3개의 치환체를 갖거나 갖지 않는 페닐기이다. 바람직하게는, 페닐 또는 나프틸, 특히 독립적으로 알킬, 할로겐, 알콕시, 트라이플루오로메톡시, 니트로 및 트라이플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이다.
용어 "헤테로아릴"은, 단독으로 또는 조합되어, 질소, 산소 및 황으로부터(질소가 바람직하다) 선택된 하나 이상, 바람직하게는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 방향족 5- 내지 10-원 헤테로사이클을 의미한다. 상기 라디칼은 하나 이상의 탄소 원자에서 시아노, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 알킬-SO2-, 아미노-SO2-, 할로겐, 알콕시, 하이드록시, 아미노, 사이클로알킬, 알킬카보닐, 아미노카보닐 니트로, 알킬 및/또는 알콕시카보닐로 치환될 수 있다. 바람직한 헤테로아릴 사이클은 싸이오페닐 또는 피롤리딘일이고, 이 때 상기 싸이오페닐 및 피롤리딘일은 독립적으로 알킬, 할로겐, 알콕시, 트라이플루오로메톡시, 니트로 및 트라이플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다.
용어 "아미노"는, 단독으로 또는 조합되어, 질소원자를 통해 결합된 1급, 2급 또는 3급 아미노를 의미하고, 이 때 상기 2급 아미노 기는 알킬 또는 사이클로알킬 치환체를 갖고 상기 3급 아미노기는 2개의 유사하거나 상이한 알킬 또는 사이클로알킬 치환체 또는 함께 고리를 형성하는 2개의 질소 치환체를 가지며, 예로는 -NH2, 메틸아미노, 에틸아미노, 다이메틸아미노, 다이에틸아미노, 메틸-에틸아미노, 피롤리딘-1-일 또는 피페리디노 등, 바람직하게는 1급 아미노, 다이메틸아미노 및 다이에틸아미노, 특히 1급 아미노를 들 수 있다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 바람직하게는 불소, 염소 또는 브롬을 의미한다.
용어 "카보닐"은, 단독으로 또는 조합되어, -C(O)- 기를 의미한다.
용어 "니트로"는, 단독으로 또는 조합되어, -NO2 기를 의미한다
용어 "시아노"는, 단독으로 또는 조합되어, -CN 기를 의미한다.
"약학적으로 허용가능한 염"이란 용어는 생물학적으로나 또는 달리 부적당하지 않은 유리 염기 또는 유리 산의 생물학적 효능 및 특성을 보유하는 염을 의미한다. 염은 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산, 바람직하게는 염산; 및 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥실산, 말레산, 말론산, 숙신산, 퓨마르산, 타타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, N-아세틸시스테인 등과 같은 유기산에 의해 형성된다. 또한, 이들 염은 유리 산에 무기 염기 또는 유기 염기를 부가하여 제조될 수 있다. 무기 염기로부터 유도된 염으로는 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘 염 등이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다. 유기 염기로부터 유도된 염으로는 1급, 2급 및 3급 아민, 자연발생적인 치환된 아민을 포함한 치환된 아민, 사이클릭 아민, 및 염기성 이온교환 수지, 예를 들면, 아이소프로필아민, 트라이메틸아민, 다이에틸아민, 트라이에틸아민, 트라이프로필아민, 에탄올아민, 라이신, 아르기닌, N-에틸피페리딘, 피페리딘, 폴리민 수지 등이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다. 화학식 I의 화합물은 또한 쯔비터이온의 형태로도 존재할 수 있다. 화학식 I 화합물의 특히 바람직한 약학적으로 허용가능한 염은 하이드로클로라이드 염이다.
화학식 I의 화합물은 또한 용매화, 예를 들면, 수화될 수 있다. 용매화는 제조 공정의 과정에서 이루어지거나, 또는 예를 들면, 화학식 I의 초기 무수 화합물의 흡습성의 결과로서(수화) 일어날 수 있다. "약학적으로 허용가능한 염"이란 용어는 또한 생리학적으로 허용가능한 용매화물을 포함한다.
"약학적으로 허용가능한 에스터"는 화학식 I의 화합물이 작용기에서 유도체화되어 생체내에서 모 화합물로 다시 전환될 수 있는 유도체를 제공할 수 있음을 의미한다. 상기 화합물의 예로는 생리학적으로 허용되며 대사적으로 불안정한 에스터 유도체를 포함하고, 예로는 메톡시메틸 에스터, 메틸싸이오메틸 에스터 및 피발로일옥시메틸 에스터를 들 수 있다. 또한, 생체내에서 화학식 I의 모 화합물을 생성할 수 있는, 대사적으로 불안정한 에스터와 유사한 화학식 I 화합물의 임의의 생리학적으로 허용가능한 등가물도 본 발명이 범주에 포함된다.
"리파제 억제제"란 용어는 리파제, 예를 들면, 위 및 췌장 리파제의 작용을 억제할 수 있는 화합물을 말한다. 예를 들면, 미국 특허 제 4,598,089 호에 기술된 바와 같은 오를리스타트(orlistat) 및 립스타틴(lipstatin)은 리파제의 유효한 억제제이다. 립스타틴은 미생물에서 유래된 천연 산물이고, 오를리스타트는 립스타틴의 수소화의 결과물이다. 다른 리파제 억제제로는 통상적으로 판클리신으로 지칭되는 화합물 부류가 포함된다. 판클리신은 오를리스타트의 유사체이다(뮤토(Mutoh) 등, 1994년). "리파제 억제제"란 용어는 또한, 예를 들면, 국제 특허출원 WO 99/34786 호(겔텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드(Geltex Pharmaceuticals Inc.))에 기술된 중합체 결합된 리파제 억제제를 말한다. 이들 중합체는 리파제를 억제하는 하나 이상의 기로 치환된 것을 특징으로 한다. "리파제 억제제"란 용어는 또한 이들 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. "리파제 억제제"란 용어는 바람직하게는 오를리스타트를 말한다.
오를리스타트는 비만증 및 고지혈증의 억제 또는 예방에 유용한 공지된 화합물이다(오를리스타트의 제조 방법을 또한 개시하고 있는, 1986년 7월 1일자로 허여된 미국 특허 제 4,598,089 호 및 적절한 약학 조성물을 개시하고 있는 미국 특허 제 6,004,996 호를 참조하시오). 또 다른 적합한 약학 조성물이, 예를 들면, 국제 특허출원 WO 00/09122 호 및 WO 00/09123 호에 기술되어 있다. 오를리스타트를 제조하는 또 다른 방법은 유럽 특허출원 공개공보 제 185,359 호, 제 189,577 호, 제 443,449 호 및 제 524,495 호에 개시되어 있다.
오를리스타트는 분할 용량으로 하루에 2 내지 3회, 1일 60 내지 720 ㎎이 경구 투여되는 것이 바람직하다. 바람직하게는 1일 180 내지 360 ㎎, 가장 바람직하게는 360 ㎎의 리파제 억제제를 바람직하게는 분할 용량으로 하루에 2회, 특히 3회 대상에게 투여한다. 대상은 비만 또는 과체중인 인간, 즉, 25 이상의 체질량 지수를 갖는 인간인 것이 바람직하다. 일반적으로, 리파제 억제제는 지방 함유 식사를 섭취한 지 약 1 또는 2 시간 이내에 투여되는 것이 바람직하다. 일반적으로, 상기 정의한 바와 같은 리파제 억제제를 투여하는 경우, 치료는 강한 비만 가족력을 가지고 25 이상의 체질량 지수를 얻은 인간에게 시행되는 것이 바람직하다.
오를리스타트는 통상적인 경구 조성물로서, 예를 들면, 정제, 코팅정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 유화액 또는 현탁액으로 인간에게 투여될 수 있다. 정제, 코팅정, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐에 사용될 수 있는 담체의 예는 락토스, 기타 당 및 당 알콜, 예를 들면, 솔비톨, 만니톨, 말토덱스트린 또는 기타 충전제; 나트륨 라우릴 설페이트, 브리즈(Brij) 96 또는 트윈(Tween) 80과 같은 계면활성제; 나트륨 전분 글라이콜레이트, 옥수수 전분 또는 그의 유도체와 같은 붕해제; 포비돈, 크로스포비돈과 같은 중합체; 활석; 스테아르산 또는 그의 염 등이다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 담체는, 예를 들면, 식물성유, 왁스, 지방, 반-고체 및 액체 폴리올 등이다. 또한, 약학 제제는 방부제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압 조절용 염, 완충액, 코팅제 및 산화방지제를 함유할 수 있다. 이들은 또한 다른 치료학적으로 유용한 물질을 함유할 수 있다. 제형은 편리하게 단위 투여형으로 제공될 수 있으며 제약 분야에 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 바람직하게는, 오를리스타트는 실시예, 및 미국 특허 제 6,004,996 호에 각각 나타낸 제형에 따라 투여된다.
화학식 I의 화합물은 여러 비대칭 중심을 함유할 수 있으며, 광학적으로 순수한 거울상이성질체, 예를 들면, 라세미체와 같은 거울상이성질체의 혼합물, 광학적으로 순수한 부분입체이성질체, 부분입체이성질체 혼합물, 부분입체이성질체 라세미체, 또는 부분입체이성질체 라세미체의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 특히 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
R2가 수소 또는 메틸인 화학식 I의 화합물이 보다 바람직하다. R2가 수소인 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
본 발명의 또다른 바람직한 실시양태는 R3이 수소 또는 알킬, 특히 수소, 메틸 또는 에틸인 화학식 I의 화합물이다. R3이 수소인 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
R4가 알킬, 특히 메틸 또는 에틸인 화학식 I의 화합물이 보다 바람직하다. R4가 메틸인 화합물이 특히 바람직하다.
R5가 수소 또는 알킬인 화학식 I의 화합물 또한 바람직하다. R5가 수소인 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
b가 0 또는 1인 화학식 I의 화합물이 보다 바람직하다. b가 0인 화학식 I의 화합무이 특히 바람직하다.
본 발명의 또다른 바람직한 양태는 a가 0인 화학식 I의 화합물이다. a가 1인 화학식 I의 화합물이 보다 바람직하다.
R1이 모노알킬아미노, 다이알킬아미노, 페닐, 싸이오페닐 또는 피롤리딘일이고, 이 때 상기 페닐, 싸이오페닐 및 피롤리딘일이 독립적으로 알킬, 할로겐, 알콕시, 트라이플루오로메톡시, 니트로 및 트라이플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환된, 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
R1이 싸이오펜-3-일, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2-메틸페닐, 2-메톡시-5-메틸페닐, 다이메틸아미노, 사이오펜-2-일, 5-플루오로-2-메틸페닐, 2,4-다이플루오로페닐, 5-클로로-2-메톡시페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 2-클로로-5-트라이플루오로메틸페닐, 3-니트로페닐, 4-니트로페닐 또는 4-메톡시페닐인 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
화학식 I의 화합물의 바람직한 예는 다음과 같다:
1. 싸이오펜-2-설폰산{4-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-페닐}-아마이드;
2. 싸이오펜-3-설폰산{4-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-페닐}-아마이드;
3. 5-클로로-싸이오펜-2-설폰산{4-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-페닐}-아마이드;
4. 2-플루오로-N-{4-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-페닐}-벤젠설폰아마이드;
5. 3-플루오로-N-{4-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-페닐}-벤젠설폰아마이드;
6. 4-플루오로-N-{4-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-페닐}-벤젠설폰아마이드;
7. 2,4-다이플루오로-N-{4-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-페닐}-벤젠설폰아마이드;
8. 2-메틸-N-{4-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-페닐}-벤젠설폰아마이드;
9. 2,5-다이메틸-N-{4-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-페닐}-벤젠설폰아마이드;
10. 5-플루오로-2-메틸-N-{4-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-페닐}-벤젠설폰아마이드;
11. 3-메톡시-N-{4-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-페닐}-벤젠설폰아마이드;
12. 4-메톡시-N-{4-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-페닐}-벤젠설폰아마이드;
13. 2-메톡시-5-메틸-N-{4-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-페닐}-벤젠설폰아마이드;
14. 2,5-다이메톡시-N-{4-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-페닐}-벤젠설폰아마이드;
15. 5-클로로-2-메톡시-N-{4-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-페닐}-벤젠설폰아마이드;
16. N-{4-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-페닐}-4-트라이플루오로메톡시-벤젠설폰아마이드;
17. N-{4-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-페닐}-3-니트로-벤젠설폰아마이드;
18. 2-클로로-N-{4-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-페닐}-5-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드;
19. 4-클로로-N-{4-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-페닐}-벤젠설폰아마이드;
20. N-{4-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-페닐}-4-니트로-벤젠설폰아마이드;
21. 피롤리딘-1-설폰산{4-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-페닐}-아마이드;
22. 다이메틸아민-1-설폰산{4-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-페닐}-아마이드;
23. 싸이오펜-2-설폰산{3-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-페닐}-아마이드;
24. 5-클로로-싸이오펜-2-설폰산{3-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-페닐}-아마이드;
25. 3-플루오로-N-{3-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-페닐}-벤젠설폰아마이드;
26. 4-플루오로-N-{3-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-페닐}-벤젠설폰아마이드;
27. 2-메틸-N-{3-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-페닐}-벤젠설폰아마이드;
28. 2,5-다이메틸-N-{3-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-페닐}-벤젠설폰아마이드;
29. 5-플루오로-2-메틸-N-{3-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-페닐}-벤젠설폰아마이드;
30. 3-메톡시-N-{3-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-페닐}-벤젠설폰아마이드;
31. 4-메톡시-N-{3-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-페닐}-벤젠설폰아마이드;
32. 2-메톡시-5-메틸-N-{3-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-페닐}-벤젠설폰아마이드;
33. 2-클로로-N-3-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-페닐}-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드;
34. 4-클로로-N-{3-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-페닐}-벤젠설폰아마이드;
35. N-{3-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-페닐}-3-니트로-벤젠설폰아마이드;
36. 다이메틸아민-1-설폰산{3-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-페닐}-아마이드;
37. 5-플루오로-2-메틸-N-{4-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-벤질}-벤젠설폰아마이드;
38. 2,4-다이플루오로-N-{4-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-벤질}-벤젠설폰아마이드;
39. 5-클로로-싸이오펜-2-설폰산 4-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-벤질아마이드;
40. 5-클로로-2-메톡시-N-{4-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-벤질}-벤젠설폰아마이드;
41. 2-클로로-N-{4-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-벤질}-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드;
42. 싸이오펜-3-설폰산 4-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-벤질아마이드;
43. 4-플루오로-N-{4-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-벤질}-벤젠설폰아마이드;
44. 2-플루오로-N-{4-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-벤질}-벤젠설폰아마이드;
45. 3-플루오로-N-{4-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-벤질}-벤젠설폰아마이드;
46. 2-클로로-N-{4-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-벤질}-5-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드;
47. N-{4-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-벤질}-3-니트로-벤젠설폰아마이드;
48. 4-클로로-N-{4-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-벤질}-벤젠설폰아마이드;
49. N-{4-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-벤질}-4-니트로-벤젠설폰아마이드;
50. 다이메틸아민-1-설폰산 4-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-벤질아마이드;
51. 2-메틸-N-{4-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-벤질}-벤젠설폰아마이드;
52. 2,5-다이메틸-N-{4-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-벤질}-벤젠설폰아마이드;
53. 4-메톡시-N-{4-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-벤질}-벤젠설폰아마이드;
54. 3-메톡시-N-{4-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-벤질}-벤젠설폰아마이드;
55. 5-플루오로-2-메틸-N-{3-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-벤질}-벤젠설폰아마이드;
56. 2,4-다이플루오로-N-{3-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-벤질}-벤젠설폰아마이드;
57. 5-클로로-싸이오펜-2-설폰산 3-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-벤질아마이드;
58. 5-클로로-2-메톡시-N-{3-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-벤질}-벤젠설폰아마이드;
59. 2-클로로-N-{3-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-벤질}-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드;
60. 2,5-다이메톡시-N-{3-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-벤질}-벤젠설폰아마이드;
61. 3-메톡시-N-{3-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-벤질}-벤젠설폰아마이드;
62. 2-클로로-N-{3-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-벤질}-5-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드;
63. N-{3-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-벤질}-3-니트로-벤젠설폰아마이드;
64. 4-클로로-N-{3-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-벤질}-벤젠설폰아마이드;
65. N-{3-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-벤질}-4-니트로-벤젠설폰아마이드;
66. C-(4-플루오로-페닐)-N-{3-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-벤질}-메탄설폰아마이드;
67. 4-메톡시-N-{3-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-벤질}-벤젠설폰아마이드;
68. 2,5-다이메틸-N-{3-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-벤질}-벤젠설폰아마이드;
69. 피롤리딘-1-설폰산 3-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-벤질아마이드;
70. 싸이오펜-2-설폰산 3-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-벤질아마이드;
71. 싸이오펜-3-설폰산 3-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-벤질아마이드;
72. 2-메틸-N-{3-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-벤질}-벤젠설폰아마이드;
73. 2-플루오로-N-{3-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-벤질}-벤젠설폰아마이드; 및
74. 3-플루오로-N-{3-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-벤질}-벤젠설폰아마이드.
특히 바람직한 화학식 I의 화합물의 예는 다음과 같다:
싸이오펜-3-설폰산 {4-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-페닐}-아마이드;
3-플루오로-N-{4-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-페닐}-벤젠설폰아마이드;
4-플루오로-N-{4-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-페닐}-벤젠설폰아마이드;
2-메틸-N-{4-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-페닐}-벤젠설폰아마이드;
2-메톡시-5-메틸-N-{4-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-페닐}-벤젠설폰아마이드;
다이메틸아민-1-설폰산 {4-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-페닐}-아마이드;
싸이오펜-2-설폰산{3-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-페닐}-아마이드;
5-플루오로-2-메틸-N-{4-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-벤질}-벤젠설폰아마이드;
2,4-다이플루오로-N-{4-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-벤질}-벤젠설폰아마이드;
5-클로로-2-메톡시-N-{4-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-벤질}-벤젠설폰아마이드;
2-플루오로-N-{4-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-벤질}-벤젠설폰아마이드;
3-플루오로-N-{4-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-벤질}-벤젠설폰아마이드;
2-클로로-N-{4-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-벤질}-5-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드;
N-{4-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-벤질}-3-니트로-벤젠설폰아마이드;
N-{4-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-벤질}-4-니트로-벤젠설폰아마이드;
다이메틸아민-1-설폰산 4-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-벤질아마이드;
2-메틸-N-{4-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-벤질}-벤젠설폰아마이드; 및
4-메톡시-N-{4-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-벤질}-벤젠설폰아마이드.
화학식 I의 화합물의 제조방법은 본 발명의 목적이다.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 제조는 순차적 또는 병렬적 합성 경로로 수행될 수 있다. 본 발명의 합성은 하기 반응식에 나타내었다. 수득되는 생성물의 반응 및 정제를 수행하기 위해 요구되는 기술은 당분야의 숙련가에게 공지되어 있다. 하기 방법의 상세한 설명에 사용되는 치환기 및 지수는 달리 언급되지 않는 한 상기에서 정의된 의미를 갖는다.
화학식 I의 화합물(이 때, a는 0이다)을 하기 반응식 1에 따라 다음과 같이 제조할 수 있다:
a) 시판중이거나, 또는 예를 들어 염기성 수성 후처리(이러한 반응과 관련된 문헌, 예를 들어 문헌[Tetrahedron 1963, 19, 1603]에 개시된 반응 조건 참조)를 수행함으로써 용매의 존재 또는 부재하에서 각각 니트로아닐린 및 벤조일아이소싸이오시아네이트로부터 합성적으로 수득가능한 니트로싸이오유레아(IA)를 N,N-다이메틸포름아마이드 다이메틸 아세탈과 용이하게 반응시킨다. 용매는 관련된 반응 또는 시약에 부작용을 미치지 않고 시약을 상당한 범위 이상으로 용해시킬 수 있는 한, 사용되는 용매의 성질에 있어서 특정한 제한은 없다. 적합한 용매의 예로는 DMF 및 다이옥산 등을 들 수 있다. 이러한 반응은 광범위한 온도범위에 걸쳐 수행될 수 있으며, 정확한 반응 온도는 본 발명에서 중요하지 않다. 주변 온도로부터 환류로 가열하면서 반응을 용이하게 수행할 수 있음을 발견하였다. 또한, 반응을 위해 요구되는 시간은 많은 요인, 특히 반응 온도 및 시약의 성질에 따라 매우 광범위하게 변화될 수 있다. 그러나, 다이메틸아미노메틸렌-싸이오유레이도 유도체(IB)를 수득하는데 있어서는 대개 0.5시간 내지 수일의 기간이 충분하다. 이러한 반응과 관련된 문헌에 개시된 반응 조건, 예를 들어 문헌[Heterocycles 11, 313-318; 1978]을 참조한다.
b) 염기의 존재 또는 부재하의 에탄올 등과 같은 용매 중에서 다이메틸아미노메틸렌-싸이오유레이도 유도체(IB)를 유도체(IB)와 α-브로모케톤(공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조되는 화합물임. 사용되는 α-브로모케톤의 공급원은 적절히 지시된다)의 반응에 의해 싸이아졸 유도체로 전환시킬 수 있다. 용매는 관련된 반응 또는 시약에 부작용을 미치지 않고 시약을 상당한 범위 이상으로 용해시킬 수 있는 한, 사용되는 용매의 성질에 있어서 특정한 제한은 없다. 적합한 용매의 예로는 다이클로로메탄, 클로로폼, 다이옥산, 메탄올, 에탄올 등을 들 수 있다. 이러한 단계에서 사용되는 염기의 성질에 있어서는 특정한 제한이 없으며, 이러한 유형의 반응에서 일반적으로 사용되는 임의의 염기가 본원에서 동일하게 사용될 수 있다. 이러한 염기의 예로는 트라이에틸아민 및 다이아이소프로필에틸아민 등을 들 수 있다. 이러한 반응은 광범위한 온도범위에 걸쳐 수행될 수 있으며, 정확한 반응 온도는 본 발명에서 중요하지 않다. 주변 온도로부터 환류로 가열하면서 반응을 용이하게 수행할 수 있음을 발견하였다. 또한, 반응을 위해 요구되는 시간은 많은 요인, 특히 반응 온도 및 시약의 성질에 따라 매우 광범위하게 변화될 수 있다. 그러나, 싸이아졸 유도체(IC)를 수득하는데 있어서는 대개 0.5시간 내지 수일의 기간이 충분하다. 이러한 반응과 관련한 문헌에 개시된 반응 조건, 예를 들어 문헌[J. Heterocycl. Chem., 16(7), 1377-83; 1979]을 참조한다. 화학식 IC의 수득된 화합물은 본 발명의 화합물이며, 목적하는 생성물일 수 있다; 다르게는 목적하는 싸이아졸 유도체(ID)를 수득하기 위해 문헌에 광범위하게 개시된 방법에 따라 니트로 기의 환원과 같은 연속 반응을 수행할 수 있다.
c) 용매 중의 Pd/C상 수소 또는 용매 중 SnCl2를 사용하여 유도체(IC) 중의 니트로 기가 용이하게 환원됨을 발견하였다. 용매가 관련된 반응 또는 시약에 부작용을 미치지 않고, 시약을 상당한 범위 이상으로 용해시킬 수 있는 한 사용되는 용매의 성질에 있어서 특정한 제한은 없다. 적합한 용매의 예로는 DMF, 다이옥산, 메탄올, 에탄올 등을 들 수 있다. 이러한 반응은 광범위한 온도범위에 걸쳐 수행될 수 있으며, 정확한 반응 온도는 본 발명에서 중요하지 않다. 주변 온도로부터 환류로 가열하면서 반응을 용이하게 수행할 수 있음을 발견하였다. 또한, 반응을 위해 요구되는 시간은 많은 요인, 특히 반응 온도 및 시약의 성질에 따라 매우 광범위하게 변화될 수 있다. 그러나, 아미노 유도체(ID)를 수득하는데 있어서는 대개 0.5시간 내지 수일의 기간이 충분하다. 이러한 반응과 관련된 문헌에 개시된 반응 조건, 예를 들어 문헌[Tetrahedron Lett 1984, 25, 3415]; 및 문헌[J. Med Chem 1983, 26, 1747]을 참조한다. 그러나, 화학식 ID의 수득된 화합물은 본 발명의 화합물이며, 목적하는 생성물일 수 있다; 다르게는 연속 반응을 수행할 수 있다.
d) 설폰아마이드 및 설폰산 유도체(I)를 당분야에 공지된 방법에 따라 적합한 출발물질로부터 제조할 수 있다. 설폰아마이드 또는 설폰산 유도체를 수득하기 위한 유도체(ID) 중의 아미노 잔기의 전환은 문헌에 개시된 방법에 의해 수행될 수 있다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물을 수득하기 위한 아민 유도체(ID) 또는 이의 각 염의 전환은 각각 염기의 존재 또는 부재하에 다이클로로메탄 및/또는 MeOH 등과 같은 용매 중에서 유도체(ID)와 적합한 설포닐 클로라이드 또는 설파모일 클로라이드(공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조되는 화합물)의 반응에 의해 수행된다. 용매가 관련된 반응 또는 시약에 부작용을 미치지 않고 시약을 상당한 범위 이상으로 용해시킬 수 있는 한, 사용되는 용매의 성질에 있어서 특정한 제한은 없다. 적합한 용매의 예로는 DCM, 클로로포름, MeOH, 다이옥산, THF 등을 들 수 있다. 이러한 단계에서 사용되는 염기의 성질에 있어서는 특정한 제한이 없으며, 이러한 유형의 반응에서 일반적으로 사용되는 임의의 염기는 본원에서 동일하게 사용될 수 있다. 이러한 염기의 예로는 트라이에틸아민 및 다이아이소프로필에틸아민 등을 들 수 있다. 이러한 반응은 광범위한 온도범위에 걸쳐 수행될 수 있으며, 정확한 반응 온도는 본 발명에서 중요하지 않다. 주변 온도로부터 환류로 가열하면서 반응을 용이하게 수행할 수 있음을 발견하였다. 또한, 반응을 위해 요구되는 시간은 많은 요인, 특히 반응 온도 및 시약의 성질에 따라 매우 광범위하게 변화될 수 있다. 그러나, 싸이아졸 유도체(I)를 수득하는데 있어서는 대개 0.5시간 내지 수일의 기간이 충분하다. 이러한 반응과 관련된 문헌에 개시된 반응 조건, 예를 들어 문헌[Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Fuctional Group Preparation, 2nd Edition, Richard, C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999]을 참조한다. 그러나, 화학식 I(R2가 수소임)의 수득된 화합물은 본 발명의 화합물이며, 목적하는 생성물일 수 있다; 다르게는 적합한 조건하에서 설폰아마이드의 알킬화와 같은 연속 반응을 수행할 수 있다. 설폰아마이드(I)(R2가 수소임)를 염기성 조건하에서 화합물(I)(R2가 수소임)과 적합한 친전자체, 예컨대 알킬 할로겐화물의 반응에 의해 설폰아마이드(I)(R2가 알킬임)로 전환시킨다. 이러한 반응은 용매의 존재 또는 부재하에 수행될 수 있다. 용매가 관련된 반응 또는 시약에 부작용을 미치지 않고 시약을 상당한 범위 이상으로 용해시킬 수 있는 한, 사용되는 용매의 성질에 있어서 특정한 제한은 없다. 적합한 용매의 예로는 클로로포름, 다이옥산, THF 등을 들 수 있다. 이러한 단계에서 사용되는 염기의 성질에 있어서는 특정한 제한이 없으며, 이러한 유형의 반응에서 일반적으로 사용되는 임의의 염기는 본원에서 동일하게 사용될 수 있다. 이러한 염기의 예로는 NaH, 트라이에틸아민, 다이아이소프로필에틸아민 등을 들 수 있다. 이러한 반응은 광범위한 온도범위에 걸쳐 수행될 수 있으며, 정확한 반응 온도는 본 발명에서 중요하지 않다. 주변 온도로부터 환류로 가열하면서 반응을 용이하게 수행할 수 있음을 발견하였다. 또한, 반응을 위해 요구되는 시간은 많은 요인, 특히 반응 온도 및 시약의 성질에 따라 매우 광범위하게 변화될 수 있다. 그러나, 싸이아졸 유도체(I)(R2가 알킬임)를 수득하는데 있어서는 대개 0.5시간 내지 수일의 기간이 충분하다. 이러한 반응과 관련된 문헌에 개시된 반응 조건, 예를 들어 문헌[J Org Chem 1984, 49, 249]을 참조한다.
Figure 112006009918670-PCT00002
화학식 I(이 때, a는 1이다)의 화합물을 하기 반응식 2에 따라 하기와 같은 제조할 수 있다:
a) 벤조페논(IIA)(상업적으로 입수가능하거나 또는 당분야에 개시된 다양한 방법에 의해 합성적으로 수득가능함)을 다양한 반응 조건하에서 포밀화시킬 수 있다. 용매의 존재 또는 부재하의 염기성 조건하에서 벤조페논(IIA)이 에틸 포메이트에 의해 용이하게 포밀화됨을 발견하였다. 용매가 관련된 반응 또는 시약에 부 작용을 미치지 않고, 시약을 상당한 범위 이상으로 용해시킬 수 있는 한 사용되는 용매의 성질에 있어서 특정한 제한은 없다. 적합한 용매의 예로는 MeOH, 에탄올, 다이옥산, THF 등을 들 수 있다. 이러한 단계에서 사용되는 염기의 성질에 있어서는 특정한 제한이 없으며, 이러한 유형의 반응에서 일반적으로 사용되는 임의의 염기는 본원에서 동일하게 사용될 수 있다. 이러한 염기의 예로는 나트륨 메톡사이드 등을 들 수 있다. 이러한 반응은 광범위한 온도범위에 걸쳐 수행될 수 있으며, 정확한 반응 온도는 본 발명에서 중요하지 않다. 0℃로부터 환류로 가열하면서 반응을 용이하게 수행할 수 있음을 발견하였다. 또한, 반응을 위해 요구되는 시간은 많은 요인, 특히 반응 온도 및 시약의 성질에 따라 매우 광범위하게 변화될 수 있다. 그러나, 유도체(IIB)를 수득하는데 있어서는 대개 0.5시간 내지 수일의 기간이 충분하다. 이러한 반응과 관련된 문헌에 개시된 반응 조건, 예를 들어 문헌[J Am Chem Soc 1947, 69, 2942]을 참조한다.
b) 화합물(IIB)을 문헌에 개시된 다양한 반은 조건하에서 브롬화시킬 수 있다. 용매 중에서 저온에서 화합물(IIB)을 Br2로 브롬화시켜 유도체(IIC)를 용이하게 수득됨이 발견되었다. 용매가 관련된 반응 또는 시약에 부작용을 미치지 않고 시약을 상당한 범위 이상으로 용해시킬 수 있는 한, 사용되는 용매의 성질에 있어서 특정한 제한은 없다. 적합한 용매의 예로는 DCM, THF 등을 들 수 있다. 이러한 반응은 광범위한 온도범위에 걸쳐 수행될 수 있으며, 정확한 반응 온도는 본 발명에서 중요하지 않다. -78℃로부터 환류로 가열하면서 반응을 용이하게 수행할 수 있음을 발견하였다. 또한, 반응을 위해 요구되는 시간은 많은 요인, 특히 반응 온도 및 시약의 성질에 따라 매우 광범위하게 변화될 수 있다. 그러나, 유도체(IIC)를 수득하는데 있어서는 대개 0.5시간 내지 수일의 기간이 충분하다. 이러한 반응과 관련된 문헌에 개시된 반응 조건, 예를 들어 문헌[J Org Chem Soc 1984, 49, 566]을 참조한다.
c) 싸이오유레아(IID)를 상업적으로 입수가능한 다양한 출발물질로부터 출발하는 병렬적 또는 직렬적 합성 경로를 통해 합성적으로 수득할 수 있다. R2가 수소인 화합물이 R2가 알킬인 화합물로 전환되는 경우, 염기성 조건하에서 아미노-벤질 카밤산 t-부틸 에스터(상업적으로 입수가능하거나 또는 예를 들어 문헌[Bioorg Med Chem Lett 2002, 12, 1439]에 개시된 다양한 반응 조건하에서 아미노메틸아닐린과 Boc2O의 반응을 통해 합성적으로 용이하게 수득가능함)와 적합한 친전자체, 예컨대 알킬 할로겐화물을 반응시키는 것이 통상적이라는 것을 발견하였다. 이러한 반응은 용매의 존재 또는 부재하에 수행될 수 있다. 용매가 관련된 반응 또는 시약에 부작용을 미치지 않고, 시약을 상당한 범위 이상으로 용해시킬 수 있는 한 사용되는 용매의 성질에 있어서 특정한 제한은 없다. 적합한 용매의 예로는 DMF, 클로로포름, 다이옥산, THF 등을 들 수 있다. 이러한 단계에서 사용되는 염기의 성질에 있어서는 특정한 제한이 없으며, 이러한 유형의 반응에서 일반적으로 사용되는 임의의 염기는 본원에서 동일하게 사용될 수 있다. 이러한 염기의 예로는 NaH, 트라이에틸아민, 다이아이소프로필에틸아민 등을 들 수 있다. 이러한 반응은 광범위한 온도범위에 걸쳐 수행될 수 있으며, 정확한 반응 온도는 본 발명에서 중요하지 않다. 주변 온도부터 환류로 가열하면서 반응을 용이하게 수행할 수 있음을 발견하였다. 또한, 반응을 위해 요구되는 시간은 많은 요인, 특히 반응 온도 및 시약의 성질에 따라 매우 광범위하게 변화될 수 있다. 그러나, 아닐린성 중간체(R2가 알킬임)를 수득하는데 있어서는 대개 0.5시간 내지 수일의 기간이 충분하다. 이러한 반응과 관련된 문헌에 개시된 반응 조건, 예를 들어 문헌[Org Lett 2001, 3, 3379]을 참조한다. 중간체의 아닐린 잔기의 싸이오유레아 잔기로의 후속적 전환은 문헌에 개시된 몇가지 방법에 의해 수행될 수 있다. 그러나, 용매 중에서 중간체와 벤조일아이소싸이오카보네이트를 반응시키고, 이어서 벤조일 기를 염기적으로 제거시킴으로써 싸이오유레아(IID)를 용이하게 유리시킬 수 있음을 발견하였다. 이러한 반응과 관련된 문헌에 개시된 반응 조건은 예를 들어 문헌[Tetrahedron 1963, 19, 1603]을 참조한다.
d) 보호된 전구체(IIE)를 수득하기 위한 유도체(IIC)와 싸이오유레아(IID)의 반응은 문헌에 개시된 다양한 방법에 의해 수행될 수 있다. 그러나, 염기의 존재하의 용매의 존재 또는 부재하에서 유도체(IIC)와 싸이오유레아(IID)를 용이하게 반응시킬 수 있음을 발견하였다. 용매가 관련된 반응 또는 시약에 부작용을 미치지 않고, 시약을 상당한 범위 이상으로 용해시킬 수 있는 한 사용되는 용매의 성질에 있어서 특정한 제한은 없다. 적합한 용매의 예로는 아세톤, 메탄올, 다이옥산, THF 등을 들 수 있다. 이러한 단계에서 사용되는 염기의 성질에 있어서는 특정한 제한이 없으며, 이러한 유형의 반응에서 일반적으로 사용되는 임의의 염기는 본원에서 동일하게 사용될 수 있다. 이러한 반응은 광범위한 온도범위에 걸쳐 수행될 수 있으며, 정확한 반응 온도는 본 발명에서 중요하지 않다. 주변 온도부터 환류로 가열하면서 반응을 용이하게 수행할 수 있음을 발견하였다. 또한, 반응을 위해 요구되는 시간은 많은 요인, 특히 반응 온도 및 시약의 성질에 따라 매우 광범위하게 변화될 수 있다. 그러나, 보호된 전구체(IIE)를 수득하는데 있어서는 대개 0.5시간 내지 수일의 기간이 충분하다. 그러나, 수득된 중간체는 본 발명의 화합물이고 목적하는 생성물일 수 있다; 다르게는 보호된 전구체(IIE)를 유리시키기 위해 다양한 반응 조건하에서 가능한 탈보호와 같은 연속 반응을 수행할 수 있다. 용매의 존재 또는 부재하의 산성 조건하에서 Boc 보호기가 용이하게 제거됨이 발견되었다. 용매가 관련된 반응 또는 시약에 부작용을 미치지 않고 시약을 상당한 범위 이상으로 용해시킬 수 있는 한, 사용되는 용매의 성질에 있어서 특정한 제한은 없다. 적합한 용매의 예로는 다이옥산, THF 등을 들 수 있다. 이러한 단계에서 사용되는 염기의 성질에 있어서는 특정한 제한이 없으며, 이러한 유형의 반응에서 일반적으로 사용되는 임의의 염기는 본원에서 동일하게 사용될 수 있다. 이러한 염기의 예로는 HCl, TFA 등을 들 수 있다. 이러한 반응은 광범위한 온도범위에 걸쳐 수행될 수 있으며, 정확한 반응 온도는 본 발명에서 중요하지 않다. 주변 온도부터 환류로 가열하면서 반응을 용이하게 수행할 수 있음을 발견하였다. 또한, 반응을 위해 요구되는 시간은 많은 요인, 특히 반응 온도 및 시약의 성질에 따라 매우 광범위하게 변화될 수 있다. 그러나, 싸이아졸(IIE) 또는 이의 각 염을 수득하는 데 있어서는 대개 0.5시간 내지 수일의 기간이 충분하다. 이러한 반응과 관련된 문헌에 개시된 반응 조건, 예를 들어 문헌[Heterocycles 1991, 32, 1699]을 참조한다.
e) 설폰아마이드 및 설폰산 유도체(I)를 당분야에 공지된 방법에 따라 적합한 출발물질로부터 제조할 수 있다. 설폰아마이드 또는 설폰산 유도체를 수득하기 위한 유도체(IIE) 중의 아미노 잔기의 전환은 문헌에 개시된 방법에 의해 수행될 수 있다. 예를 들어 화학식 I의 화합물을 수득하기 위한 아민 유도체(IIE) 또는 이의 각 염의 전환은 각각 염기의 존재 또는 부재하에 다이클로로메탄 및/또는 MeOH 등과 같은 용매 중에서 유도체(IIE)와 적합한 설포닐 클로라이드 또는 설파모일 클로라이드(공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조되는 화합물)의 반응에 의해 수행된다. 용매가 관련된 반응 또는 시약에 부작용을 미치지 않고 시약을 상당한 범위 이상으로 용해시킬 수 있는 한, 사용되는 용매의 성질에 있어서 특정한 제한은 없다. 적합한 용매의 예로는 DCM, 클로로포름, MeOH, 다이옥산, THF 등을 들 수 있다. 이러한 단계에서 사용되는 염기의 성질에 있어서는 특정한 제한이 없으며, 이러한 유형의 반응에서 일반적으로 사용되는 임의의 염기는 본원에서 동일하게 사용될 수 있다. 이러한 염기의 예로는 트라이에틸아민 및 다이아이소프로필에틸아민 등을 들 수 있다. 이러한 반응은 광범위한 온도범위에 걸쳐 수행될 수 있으며, 정확한 반응 온도는 본 발명에서 중요하지 않다. 주변 온도로부터 환류로 가열하면서 반응을 용이하게 수행할 수 있음을 발견하였다. 또한, 반응을 위해 요구되는 시간은 많은 요인, 특히 반응 온도 및 시약의 성질에 따라 매우 광범위하게 변화될 수 있다. 그러나, 싸이아졸 유도체(I)를 수득하는데 있어서는 대개 0.5시간 내지 수일의 기간이 충분하다. 이러한 반응과 관련된 문헌에 개시된 반응 조건, 예를 들어 문헌[Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Grop Preparation, 2nd Edition, Richard, C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999]을 참조한다.
Figure 112006009918670-PCT00003
화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 반응은 상기 화합물을 무기산, 예를 들어 할로겐화수소산, 예를 들어, 염산 또는 브롬산, 황산, 질산, 인산 등; 또는 유기산, 예를 들어 아세트산, 시트르산, 말레산, 퓨마르산, 타르산, 메탄설폰산 또는 p-톨루엔설폰산으로 처리함으로써 수행할 수 있다. 상응하는 카복실레이트 염은 또한 생리학적으로 상용가능한 염기로 처리하여 화학식 I 의 화합물로부터 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용가능한 에스터 또는 아마이드로 전환시키는 반응은, 예를 들어 벤조트라이아졸-1-일옥시트리스(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP) 또는 N,N-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCCI)와 같은 축합 시약을 사용하여, 분자에 존재하는 적당한 아미노 또는 하이드록실 기를 아세트산과 같은 카복실산으로 처리하여 수행함으로써 카복실산 에스터 또는 카복실산 아마이드를 수득할 수 있다.
화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 바람직한 방법은 하기 화학식 IV의 화합물의 존재하에 하기 화학식 III의 화합물을 반응시킴을 포함한다:
Figure 112006009918670-PCT00004
Figure 112006009918670-PCT00005
상기 식에서,
R1은 아미노, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R2는 수소 또는 알킬이고;
R3은 수소, 알킬 또는 할로겐이고;
R4는 알킬 또는 할로겐이고;
R5는 수소, 알킬 또는 할로겐이고;
a는 0 또는 1이고;
b는 0, 1 또는 2이다.
염기의 존재 또는 부재하에 용매가 예를 들어 다이클로로메탄 및/또는 MeOH인 상기 반응이 특히 바람직하다. 바람직한 염기는 예를 들어 트라이에틸아민 및 다이아이소프로필에틸아민이다.
바람직한 중간체는,
[2-(4-아미노-페닐아미노)-싸이아졸-4-일]-o-톨릴-메타논;
[2-(3-아미노-페닐아미노)-싸이아졸-5-일]-o-톨릴-메타논;
[2-(4-아미노메틸-페닐아미노)-싸이아졸-5-일]-o-톨릴-메타논, 염산염; 또는
[2-(3-아미노메틸-페닐아미노)-싸이아졸-5-일]-o-톨릴-메타논, 염산염이다.
치료학적 활성 물질로서 사용하기 위한 전술한 화학식 I의 화합물도 본 발명의 또 다른 목적이다.
NPY 수용체와 관련된 장애에 의해 유발된 질병의 예방 및 치료를 위한 약제, 특히 관절염, 심혈관 질환, 당뇨, 신부전, 및 특히 섭식 장애 및 비만증의 예방 및 치료를 위한 약제를 제조하기 위한 전술한 화합물도 또한 본 발명의 목적이다.
마찬가지로, 전술한 화학식 I의 화합물 및 치료학적으로 불활성인 담체를 함 유하는 약학 조성물도 본 발명의 목적이다.
약제, 특히 관절염, 심혈관 질환, 당뇨, 신부전, 및 특히 섭식 장애 및 비만증의 치료 및 예방을 위한 약제를 제조하기 위한 전술한 화합물의 용도도 또한 본 발명의 목적이다.
본 발명의 또 다른 목적은 전술한 방법들 중 하나에 따라 제조된 화합물을 포함한다.
본 발명의 또 다른 목적은 효과량의 전술한 화합물을 투여함으로써, 관절염, 심혈관 질환, 당뇨, 신부전, 및 특히 섭식 장애 및 비만증을 치료 및 예방하는 방법이다.
본 발명의 또 다른 태양에 따라서, 비만증 치료를 필요로 하는 인간에게 치료 효과량의 화학식 I에 따른 화합물 및 치료 효과량의 리파제 억제제, 특히 바람직하게는 리파제 억제제로서 오를리스타트를 투여함을 포함하는, 상기 치료를 필요로 하는 인간에서 비만증을 치료하는 방법이 제공된다. 언급한 방법도 또한 본 발명의 주제이며, 이 때 상기 투여는 동시 투여, 개별적 투여 또는 순차적 투여로서 수행된다.
본 발명의 또 다른 바람직한 태양은 리파제 억제제, 특히 바람직하게는 리파제 억제제로서 오를리스타트를 사용하여 치료받고 있는 환자에서의 비만증을 치료 및 예방하기 위한 약제를 제조하기 위한 화학식 I 화합물의 용도이다.
알콜중독의 예방 및 치료를 위한 약제를 제조하기 위한 전술한 화합물도 또한 본 발명의 목적이다.
본 발명의 또 다른 목적은 알콜중독을 치료 및 예방하는 방법이다.
분석 절차
마우스 NPY5 수용체 cDNA의 클로닝:
마우스 NPY5(mNPY5) 수용체를 암호화하는 전장 cDNA를, 공개된 서열을 기초로 고안된 특정 프라이머, 및 Pfu DNA-폴리머라제를 이용하여 마우스의 뇌 cDNA로부터 증폭시켰다. 증폭 생성물을 EcoRI 및 XhoI 제한 부위를 이용하여 포유동물의 발현 벡터 pcDNA3에 서브클로닝하였다. 양성 클론을 서열분석하고, 공개된 서열을 암호화하는 하나의 클론을 안정한 세포 클론을 생산하기 위해 선택하였다.
안정한 형질감염:
인간 태아 신장 293(HEK293) 세포를 리포펙타민 시약을 이용하여 10 ㎍의 mNPY5 DNA로 형질감염시켰다. 형질감염 2일후에, 제네티신 선별(1 ㎎/㎖)을 개시하고 여러개의 안정한 클론을 단리하였다. 하나의 클론을 약리학적 특성화를 위해 더 사용하였다.
방사성리간드 경쟁 결합:
재조합 마우스 NPY5-수용체(mNPY5)를 발현하는 인간 태아 신장 293 세포(HEK293)를 저장성 트리스(Tris) 완충액(5 mM, pH 7.4, 1 mM MgCl2) 중에서 3회의 동결/해동 사이클에 의해 파괴하고, 균질화하고, 72,000 x g에서 15 분간 원심분리하였다. 25 mM MgCl2 및 250 mM 슈크로스, 0.1 mM 페닐메틸설포닐플루오라이드 및 0.1 mM 1,10-펜안트롤린을 함유하는 75 mM 트리스 완충액(pH 7.4)으로 펠릿을 2회 세척하고, 동일 완충액에 재현탁하고 -80 ℃에서 분취량으로 나누어 저장하였다. 표준으로서 소 혈청 알부민(BSA)을 사용하여 로리(Lowry) 방법에 따라 단백질을 측정하였다.
방사성리간드 경쟁 결합 분석은 250 ㎕의 25 mM 헤페스(Hepes) 완충액(pH 7.4, 2.5 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 1% 소 혈청 알부민, 및 5 ㎍의 단백질, 100 pM [125I] 표지된 펩타이드 YY(PYY)를 함유하는 0.01% NaN3) 및 증가량의 비표지된 시험 화합물을 함유하는 10 ㎕의 DMSO 중에서 수행하였다. 22 ℃에서 1 시간동안 배양한 후, 결합 리간드 및 유리 리간드를 유리 섬유 필터상에서 여과하여 분리하였다. 비특이적 결합은 1 μM의 비표지된 PYY의 존재하에 평가하였다. 특이적 결합은 전체 결합과 비특이적 결합 사이의 차이로 정의된다. IC50 값은 [125I] 표지된 신경펩타이드 Y의 결합의 50%를 대체하는 길항물질의 농도로 정의된다. 상기 값은 결합 데이터의 로짓/로그 변환 후에 선형 회귀 분석에 의해 측정한다.
시험 화합물로서 본 발명의 대표 화합물을 이용한 상기 시험에서 수득된 결과는 하기 표에 나타내었다:
Figure 112006009918670-PCT00006
전술한 바와 같은 바람직한 화합물은 1000 nM 미만의 IC50 값을 가지며; 보다 바람직한 화합물은 100 nM 미만, 특히 10 nM 미만의 IC50 값을 갖는다. 가장 바람직한 화합물은 2 nM 미만의 IC50 값을 갖는다. 상기 결과는 상기 시험을 이용하여 수득하였다.
화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터는 약제(예를 들어 약학 제제의 형태로)로 사용될 수 있다. 약학 제제는 내적으로, 예를 들어 경구로(예를 들어 정제, 코팅정, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로), 비강내로(예를 들어 코 스프레이의 형태로) 또는 직장내로(예를 들어 좌약의 형태로) 투여될 수 있다. 그러나, 상기 투여는 또한 비경구적으로, 예를 들어 근육내 또는 정맥내로(예를 들어 주사액의 형태로) 수행될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터는 정제, 코팅정, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 제조하기 위한 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 보조제와 함께 가공될 수 있다. 락토스, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염 등을, 예를 들어 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡 슐용 상기 보조제로서 사용할 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐에 적합한 보조제는, 예를 들어 식물성유, 왁스, 지방, 반고체 물질 및 액체 폴리올 등이다.
용액 및 시럽의 제조에 적합한 보조제는, 예를 들어 물, 폴리올, 사카로스, 전화당, 글루코스 등이다.
주사액에 적합한 보조제는, 예를 들어 물, 알콜, 폴리올, 글리세롤, 식물성유 등이다.
좌약에 적합한 보조제는, 예를 들어 천연 또는 경화유, 왁스, 지방, 반고체 또는 액체 폴리올 등이다.
또한, 약학 제제는 방부제, 가용화제, 점도-증가 물질, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압 조절용 염, 완충액, 은폐제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 이들은 또한 다른 치료학적으로 유용한 물질을 함유할 수 있다.
본 발명에 따라서, 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 관절염, 심혈관 질환, 당뇨, 신부전 및 특히 섭식 장애 및 비만증의 예방 및 치료에 사용될 수 있다. 투여량은 광범위한 한계내에서 변할 수 있으며, 물론 각각의 특정한 경우에 개별적인 필요 조건들에 맞춰질 수 있다. 일반적으로, 경구 투여의 경우, 예를 들어 동일한 양으로 이루어질 수 있는, 바람직하게는 1 내지 3회의 개별적 용량으로 분할된, 약 0.1 내지 20 ㎎/㎏ 체중, 바람직하게는 약 0.5 내지 4 ㎎/㎏ 체중(예를 들어, 사람 당 약 300 ㎎)의 일일 투여량이 적절하다. 그러나, 상기에 주어진 상한치는 지적하여 나타낸 경우 초과될 수 있음이 명백할 것이다.
본 발명을 하기에서 실시예로 예시하나, 이러한 특징을 제한하는 것이 아니다.
실시예 A
1-다이메틸아미노메틸렌-3-(4-니트로-페닐)-싸이오유레아
Figure 112006009918670-PCT00007
(4-니트로-페닐)-싸이오유레아 5g(25.3mmol) 및 N,N-다이메틸포름아마이드 다이메틸 아세탈 33.8ml(253mmol)의 혼합물을 1시간동안 100℃까지 가열하였다. 침전물을 여과하여 분리하고 다이에틸 에터로 세척하고 건조하여 주황색 고체인 표제 화합물 4.74g(74%)을 수득하였다.
1-H-NMR(300MHz, DMSO d6) δ=3.13(s, 3H, NMe2), 3.30(s, 3H, NMe2), 8.05(s, br, 2H, Ar), 8.18(d, 2H, J=9.2, Ar), 8.79(s, 1H, PhNH), 10.95(s, 1H, N=CH-NMe2).
MS(m/e): 253.2(MH+, 100%)
실시예 B
[2-(4-아미노-페닐아미노)-싸이아졸-4-일]-o-톨릴-메탄온
Figure 112006009918670-PCT00008
3ml EtOH중의 1-다이메틸아미노메틸렌-3-(4-니트로-페닐)-싸이오유레아 0.6g(2.4mmol), 2-브로모-1-o-톨릴-에탄온(국제 공개 제 WO9907666호) 0.61g(2.88mmol) 및 NEt3 1002ul(7.2mmol)의 혼합물을 16시간동안 90℃까지 가열하였다. 진공하에서 농축 후, 혼합물을 희석된 NaHCO3 수용액으로 처리하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기층을 상부에 MgSO4 층을 갖는 실리카 플러그(plug)를 통해 여과하고 진공하에서 농축하여 중간 생성물 [2-(4-니트로-페닐아미노)-싸이아졸-5-일]-o-톨릴-메탄온 549mg(67%)을 수득하였다. 잔류물을 MeOH에 첨가하고 실온에서 Pd/C상 1bar H2로 수소화하고 여과 및 증발시킨 후, 표제 화합물 388mg(78%)을 수득하였다.
MS(m/e): 310.2(MH+, 100%)
실시예 1
싸이오펜-2-설폰산 {4-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-페닐}-아마이드
1ml MeOH중 [2-(4-아미노-페닐아미노)-싸이아졸-4-일]-o-톨릴-메탄온 31mg(0.1mmol) 및 NEt3의 혼합물 44ul(0.32mmol)을 3ml DCM중 싸이오펜-2-설포닐 클 로라이드(시판중) 21.9mg(0.12mmol)로 처리하고 16시간동안 60℃까지 가열하였다. 휘발성 물질을 증발시킨 후, 잔류물을 MeOH/포름산(3/2) 1.5ml에 첨가하고 아세토니트릴/물 구배 용리하는 역상 HPLC 정제를 수행하였다. 생성물 분획을 증발시킨 후, 표제 화합물 7mg(16%)을 수득하였다.
MS(m/e): 454.2(MH-, 100%)
실시예 2 내지 22는 상기 실시예 1의 합성에서 기술한 과정에 따라 제조하였다(표 1 참조).
실시예 C
1-다이메틸아미노메틸렌-3-(3-니트로-페닐)-싸이오유레아
Figure 112006009918670-PCT00009
(4-니트로-페닐)-싸이오유레아 5g(25.3mmol) 및 N,N-다이메틸포름아마이드 다이메틸 아세탈 38.2ml(286mmol)의 혼합물을 1시간동안 100℃까지 가열하였다. 침전물을 여과하여 분리하고 다이에틸 에터로 세척하고 건조하여 백색 고체인 6.31g(99%) 표제 화합물을 수득하였다.
1-H-NMR(300MHz, DMSO d6) δ=3.13(s, 3H, NMe2), 3.26(s, 3H, NMe2), 7.56ppm(t, 2H, J=8.1, H-5), 7.89(m br, 2H, H-4/H-6), 8.81(s, 1H, H-2) 8.94(s, br, 1H, PhNH), 10.83(s br, 1H, N=CH-NMe2).
MS(m/e): 253.3(MH+, 100%)
실시예 D
[2-(3-아미노-페닐아미노)-싸이아졸-5-일]-o-톨릴-메탄온
Figure 112006009918670-PCT00010
3ml EtOH중 1-다이메틸아미노메틸렌-3-(3-니트로-페닐)-싸이오유레아 0.6g(2.5mmol), 2-브로모-1-o-톨릴-에탄온(국제 공개 제 WO9907666호) 0.61g(2.88mmol) 및 NEt3 1002ul(7.2mmol)를 16시간동안 90℃까지 가열하였다. 진공하에서 농축 후 혼합물을 희석된 NaHCO3 수용액으로 처리하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기층을 상부에 MgSO4 층을 갖는 실리카 플러그를 통해 여과하고, 진공하에서 농축하여 중간 생성물 [2-(4-니트로-페닐아미노)-싸이아졸-5-일]-o-톨릴-메탄온 570mg(70%)을 수득하였다. 잔류물을 H2O/THF에 첨가하고 16시간동안 실온에서 SnCl2·H2O로 환원시키고 여과 및 증발시킨 후, 표제 화합물 493mg(95%)을 수득하였다.
MS(m/e): 310.2(MH+, 100%)
실시예 23
싸이오펜-2-설폰산 {3-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-페닐}-아마이드
1ml MeOH중 [2-(3-아미노-페닐아미노)-싸이아졸-4-일]-o-톨릴-메탄온 31mg(0.1mmol) 및 NEt3 44ul(0.32mmol)의 혼합물을 3ml DCM중 21.9mg(0.12mmol) 싸이오펜-2-설포닐 클로라이드(시판중)로 처리하고 16시간동안 60℃까지 가열하였다. 휘발성 물질을 증발시킨 후, 잔류물을 MeOH/포름산(3/2) 1.5ml에 첨가하고 아세토니트릴/물 구배 용리하는 역상 HPLC 정제를 수행하였다. 생성물 분획을 증발시킨 후, 표제 화합물 6mg(12%)을 수득하였다.
MS(m/e): 454.2(MH-, 100%)
실시예 24 내지 36은 상기 실시예 23의 합성에서 기술한 과정에 따라 제조하였다(표 1 참조).
실시예 E
(4-아미노-벤질)-카밤산 t-부틸 에스터
Figure 112006009918670-PCT00011
100ml 아세톤중 4-아미노벤질아민(시판중) 7g(57.2mmol), Boc2O 13.7g(63mmol) 및 NEt3 9.57ml(68.7mmol)의 혼합물을 Boc2O 3.74g(17.1mmol)로 추가로 처리하고 16시간동안 실온에서 교반시켰다. 휘발성 물질을 증발시킨 후, 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기 분획을 0.5N NaOH 수용액으로 세척하고 MgSO4로 건조하였다. 용매를 증발시켜 표제 화합물 12.14(95%)를 수득하였다.
MS(m/e): 223.3(MH+, 100%)
실시예 F
(4-싸이오유레이도-벤질)-카밤산 t-부틸 에스터
Figure 112006009918670-PCT00012
60ml THF중 (4-아미노-벤질)-카밤산 t-부틸 에스터 3g(13.5mmol) 및 벤조일 이소싸이오시아네이트 1.81ml(13.5mmol)의 혼합물을 1시간동안 실온에서 교반시키고, 그 후에 감압하에서 증발시켰다. MeOH 80ml 및 물 80ml중 5.6g(40.5mmol) 탄산 칼륨을 첨가하고 혼합물을 16시간동안 실온에서 교반시켰다. 혼합물을 감압하에서 농축하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 NaHCO3 포화용액으로 세척하고 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 구배 용리하는 실리카상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 생성물 분획을 증발시킨 후, 황색 비결정질 고체인 표제 화합물 3.67g(97%)을 수득하였다.
1-H-NMR(300MHz, DMSO d6) δ=1.39(s, 9H, Boc), 4.08(d, J=6.1Hz, 2H, CH2), 7.17(d, J=8.2Hz, 2H, H-3/H-5), 7.35(d, J=8.2Hz, 2H, H-2/H-6), 7.36(d, 1H, J=6.1Hz, NHBoc), 7.38(s, br, 2H, NH2), 9.62(s, 1H, NH).
MS(m/e): 282.2(MH+, 100%)
실시예 G
나트륨; 3-옥소-3-o-톨릴-프로펜-1-올레이트
Figure 112006009918670-PCT00013
30℃에서 격렬한 기계적 교반하에서 다이에틸 에터 200ml중 나트륨 메톡사이드 4.02g(74.5mmol)의 현탁액을 2-메틸아세토페논 10g(74.5mmol) 및 에틸 포메이트 6ml(74.5mmol)로 처리하였다. 현탁액을 30℃에서 3시간동안 교반시키고 실온에서 냉각시켰다. 현탁액을 여과하고 침전물을 다이에틸 에터로 세척하고 감압하에서 건조하여 백색 고체인 표제 화합물 8.09g(59%)을 수득하였다.
1-H-NMR(300MHz, DMSO d6) δ=2.18(s, 3H, PhMe), 4.78(d, J=10.1Hz, 1H, CH), 7.07(m, 4H, Ar), 8.50(s, br, CH).
MS(m/e): 161.0(MH-, 100%)
실시예 H
2-브로모-3-하이드록시-1-o-톨릴-프로펜온
Figure 112006009918670-PCT00014
-78℃의 150ml DCM중 나트륨 8.09g(43.9mmol) 및 3-옥소-3-o-톨릴-프로펜-1- 올레이트의 용액을 15ml DCM중 Br2 2.14ml(41.7mmol)로 적상 처리하고 -78℃에서 2시간동안 교반시켰다. 혼합물을 0℃까지 가온하고 여과하였다. 여과액을 5℃에서 감압하에서 농축하여 백색 고체인 표제 화합물 7.92g(75%)을 수득하였다.
1-H-NMR(300MHz, DMSO d6) δ=2.18(s, 3H, PhMe), 7.25(m, 4H, Ar), 7.74(s, br, 1H, CH), 11.9(s, Br, 1H, OH).
MS(m/e): 240.0(MH-, 100%).
실시예 I
[2-(4-아미노메틸-페닐아미노)-싸이아졸-5-일]-o-톨릴-메탄온; 하이드로클로라이드
Figure 112006009918670-PCT00015
아세톤중 2-브로모-3-하이드록시-1-o-톨릴-프로펜온 3.14g(13mmol) 및 (4-싸이오유레이도-벤질)-카밤산 t-부틸 에스터 3.67g(13mmol)의 혼합물을 16시간동안 60℃에서 교반시켰다. 모든 휘발성 물질을 제거한 후, 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 NaHCO3 포화 수용액, 물 및 식염수로 세척하고 MgSO4로 건조하고 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 다이옥산 150ml에 첨가하고 4N HCl 다이옥산 용액 20ml을 첨가하고 16시간동안 실온에서 교반시켰다. 다이에틸 에터의 첨가 후, 침전물을 여과하여 분리하고, 다이에틸 에터로 세척하고 진공하에서 건조하여 표제 화합물 2.79g(59%)을 수득하였다.
1-H-NMR(300MHz, CDC13) δ=2.36(s, 3H, PhMe), 4.15(d, J=6.0Hz, 2H, CH2), 7.2-7.8(m, 9H, Ar + NH), 8.07(s, 1H, H-5 싸이아졸), 8.8(s, br, 2H, NH2).
MS(m/e): 324.2(MH+, 100%).
실시예 37
5-플루오로-2-메틸-N-{4-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-벤질}-벤젠설폰아마이드
3ml DCM중 [2-(4-아미노메틸-페닐아미노)-싸이아졸-5-일]-o-톨릴-메탄온; 하이드로클로라이드 35.8mg(0.1mmol), 5-플루오로-2-메틸-벤젠설포닐 클로라이드(시판중) 25mg(0.12mmol) 및 NEt3 69ul(0.5mmol)의 혼합물을 16시간동안 60℃에서 교반 시켰다. 휘발성 물질을 증발시킨 후, 잔류물을 1.5ml MeOH/포름산(2/1)에 첨가하고 아세토니트릴/물 구배 용리하는 역상 HPLC 정제를 수행하였다. 생성물 분획을 증발시킨 후, 표제 화합물 10mg(21%)을 수득하였다.
MS(m/e): 494.1(MH-, 100%)
실시예 38 내지 54는 상기 실시예 37의 합성에서 기술한 과정에 따라 제조하였다(표 1 참조).
실시예 J
(3-싸이오유레이도-벤질)-카밤산 t-부틸 에스터
Figure 112006009918670-PCT00016
60ml THF중 (3-아미노-벤질)-카밤산 t-부틸 에스터(국제 공개 제 WO9740028 A1호) 3g(13.5mmol) 및 벤조일 이소싸이오시아네이트 1.81ml(13.5mmol)의 혼합물을 1시간동안 실온에서 교반시키고, 그 후에 감압하에서 증발시켰다. MeOH 80ml 및 80ml 물중 탄산 칼륨 5.6g(40.5mmol)을 첨가하고 혼합물을 16시간동안 실온에서 교반시켰다. 혼합물을 감압하에서 농축하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 NaHCO3 포화용액으로 세척하고 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 구배 용리하는 실리카상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 생성물 분획을 증발시킨 후, 황색 비결정질 고체인 표제 화합물 3.56g(94%)을 수득하였다.
1-H-NMR(300MHz, DMSO d6) δ=1.39(s, 9H, Boc), 4.10(d, J=6.0Hz, 2H, CH2), 6.9-7.4(m, 7H, Ar + NHBoc +NH2), 9.69ppm(s, 1H, NH).
MS(m/e): 282.0(MH+, 100%).
실시예 K
[2-(3-아미노메틸-페닐아미노)-싸이아졸-5-일]-o-톨릴-메탄온; 하이드로클로라이드
Figure 112006009918670-PCT00017
아세톤중 2-브로모-3-하이드록시-1-o-톨릴-프로펜온 3.04g(12.6mmol) 및 (4-싸이오유레이도-벤질)-카밤산 t-부틸 에스터 3.56g(12.6mmol)를 16시간동안 60℃에서 교반시켰다. 모든 휘발성 물질을 제거한 후, 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 NaHCO3 포화 수용액, 물 및 식염수로 세척하고 MgSO4로 건조하고 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 다이옥산 150ml에 첨가하고 4N HCl 다이옥산 용액 20ml을 첨가하고 16시간동안 실온에서 교반시켰다. 다이에틸 에터의 첨가 후 침전물을 여과하여 분리하고 다이에틸 에터로 세척하고 진공하에서 건조하여 표제 화합물 2.81g(62%)을 수득하였다.
1-H-NMR(300MHz, DMSO d6) δ=2.5(s, 3H, PhMe), 4.11(m, br, 2H, CH2), 7.2-7.7(m, 10H, Ar + H-4 싸이아졸 + NH), 8.36(s, br, NH2)
MS(m/e): 324.2(MH+, 100%)
실시예 55
5-플루오로-2-메틸-N-{3-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-벤질}-벤젠설폰아마이드
3ml DCM중 [2-(3-아미노메틸-페닐아미노)-싸이아졸-5-일]-o-톨릴-메탄온; 하이드로클로라이드 35.8mg(0.1mmol), 5-플루오로-2-메틸-벤젠설포닐 클로라이드(시 판중) 25mg(0.12mmol) 및 NEt3 69ul(0.5mmol)의 혼합물을 16시간동안 60℃에서 교반시켰다. 휘발성 물질을 증발시킨 후, 잔류물을 MeOH/포름산(2/1) 1.5ml에 첨가하고 아세토니트릴/물 구배 용리하는 역상 HPLC 정제를 수행하였다. 생성물 분획을 증발시킨 후, 표제 화합물 31mg(62%)을 수득하였다.
MS(m/e): 494.1(MH-, 100%)
실시예 56 내지 74는 상기 실시예 55의 합성에서 기술한 과정에 따라 제조하였다(표 1 참조).
Figure 112006009918670-PCT00018
Figure 112006009918670-PCT00019
Figure 112006009918670-PCT00020
Figure 112006009918670-PCT00021
Figure 112006009918670-PCT00022
Figure 112006009918670-PCT00023
Figure 112006009918670-PCT00024
Figure 112006009918670-PCT00025
Figure 112006009918670-PCT00026
Figure 112006009918670-PCT00027
Figure 112006009918670-PCT00028
Figure 112006009918670-PCT00029
Figure 112006009918670-PCT00030
Figure 112006009918670-PCT00031
Figure 112006009918670-PCT00032
제형 실시예 A
공지된 방식으로 화학식 I의 화합물을 하기 표의 조성을 갖는 정제를 제조하기 위한 활성 성분으로서 사용할 수 있다:
Figure 112006009918670-PCT00033
제형 실시예 B
공지된 방식으로 화학식 I의 화합물을 하기 표의 조성을 갖는 캡슐을 제조하기 위한 활성 성분으로서 사용할 수 있다:
Figure 112006009918670-PCT00034

Claims (28)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 에스테르:
    화학식 I
    Figure 112006009918670-PCT00035
    상기 식에서,
    R1은 아미노, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R2는 수소 또는 알킬이고;
    R3은 수소, 알킬 또는 할로겐이고;
    R4는 알킬 또는 할로겐이고;
    R5는 수소, 알킬 또는 할로겐이고;
    a는 0 또는 1이고;
    b는 0, 1 또는 2이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R2가 수소인 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R3이 수소인 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 알킬인 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    R4가 메틸인 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5가 수소인 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    b가 0인 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    a가 0인 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    a가 1인 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 모노알킬아미노, 다이알킬아미노, 페닐, 싸이오페닐 또는 피롤리딘일이고, 이 때 상기 페닐, 싸이오페닐 및 피롤리딘일이 독립적으로 알킬, 할로겐, 알콕시, 트라이플루오로메톡시, 니트로 및 트라이플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 화합물.
  11. 제 10 항에 있어서,
    R1이 싸이오펜-3-일, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2-메틸페닐, 2-메톡시-5-메틸페닐, 다이메틸아미노, 싸이오펜-2-일, 5-플루오로-2-메틸페닐, 2,4-다이플루오로페닐, 5-클로로-2-메톡시페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 2-클로로-5-트라이플루오로메틸페닐, 3-니트로페닐, 4-니트로페닐 또는 4-메톡시페닐인 화합물.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    싸이오펜-2-설폰산{4-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-페닐}-아마이드;
    싸이오펜-3-설폰산{4-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-페닐}-아마이드;
    5-클로로-싸이오펜-2-설폰산{4-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-페닐}-아마이드;
    2-플루오로-N-{4-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-페닐}-벤젠설폰아마이드;
    3-플루오로-N-{4-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-페닐}-벤젠설폰아마이드;
    4-플루오로-N-{4-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-페닐}-벤젠설폰아마이드;
    2,4-다이플루오로-N-{4-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-페닐}-벤젠설폰아마이드;
    2-메틸-N-{4-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-페닐}-벤젠설폰아마이드;
    2,5-다이메틸-N-{4-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-페닐}-벤젠설폰아마이드;
    5-플루오로-2-메틸-N-{4-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-페닐}-벤젠설폰아마이드;
    3-메톡시-N-{4-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-페닐}-벤젠설폰아마이드;
    4-메톡시-N-{4-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-페닐}-벤젠설폰아마이드;
    2-메톡시-5-메틸-N-{4-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-페닐}-벤젠설폰아마이드;
    2,5-다이메톡시-N-{4-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-페닐}-벤젠설폰아마이드;
    5-클로로-2-메톡시-N-{4-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-페닐}-벤젠설폰아마이드;
    N-{4-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-페닐}-4-트라이플루오로메톡시-벤젠설폰아마이드;
    N-{4-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-페닐}-3-니트로-벤젠설폰아마이드;
    2-클로로-N-{4-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-페닐}-5-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드;
    4-클로로-N-{4-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-페닐}-벤젠설폰아마이드;
    N-{4-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-페닐}-4-니트로-벤젠설폰아마이드;
    피롤리딘-1-설폰산{4-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-페닐}-아마이드;
    다이메틸아민-1-설폰산{4-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-페닐}-아마이드;
    싸이오펜-2-설폰산{3-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-페닐}-아마이드;
    5-클로로-싸이오펜-2-설폰산{3-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-페닐}-아마이드;
    3-플루오로-N-{3-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-페닐}-벤젠설폰아마이드;
    4-플루오로-N-{3-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-페닐}-벤젠설폰아마이 드;
    2-메틸-N-{3-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-페닐}-벤젠설폰아마이드;
    2,5-다이메틸-N-{3-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-페닐}-벤젠설폰아마이드;
    5-플루오로-2-메틸-N-{3-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-페닐}-벤젠설폰아마이드;
    3-메톡시-N-{3-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-페닐}-벤젠설폰아마이드;
    4-메톡시-N-{3-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-페닐}-벤젠설폰아마이드;
    2-메톡시-5-메틸-N-{3-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-페닐}-벤젠설폰아마이드;
    2-클로로-N-3-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-페닐}-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드;
    4-클로로-N-{3-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-페닐}-벤젠설폰아마이드;
    N-{3-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-페닐}-3-니트로-벤젠설폰아마이드;
    다이메틸아민-1-설폰산{3-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-페닐}-아마이드;
    5-플루오로-2-메틸-N-{4-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-벤질}-벤젠설폰아마이드;
    2,4-다이플루오로-N-{4-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-벤질}-벤젠설폰아마이드;
    5-클로로-싸이오펜-2-설폰산 4-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-벤질아마이드;
    5-클로로-2-메톡시-N-{4-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-벤질}-벤젠설폰아마이드;
    2-클로로-N-{4-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-벤질}-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드;
    싸이오펜-3-설폰산 4-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-벤질아마이드;
    4-플루오로-N-{4-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-벤질}-벤젠설폰아마이드;
    2-플루오로-N-{4-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-벤질}-벤젠설폰아마이드;
    3-플루오로-N-{4-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-벤질}-벤젠설폰아마이드;
    2-클로로-N-{4-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-벤질}-5-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드;
    N-{4-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-벤질}-3-니트로-벤젠설폰아마이드;
    4-클로로-N-{4-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-벤질}-벤젠설폰아마이드;
    N-{4-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-벤질}-4-니트로-벤젠설폰아마이드;
    다이메틸아민-1-설폰산 4-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-벤질아마이드;
    2-메틸-N-{4-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-벤질}-벤젠설폰아마이드;
    2,5-다이메틸-N-{4-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-벤질}-벤젠설폰아마이드;
    4-메톡시-N-{4-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-벤질}-벤젠설폰아마이드;
    3-메톡시-N-{4-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-벤질}-벤젠설폰아마이드;
    5-플루오로-2-메틸-N-{3-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-벤질}-벤젠설폰아마이드;
    2,4-다이플루오로-N-{3-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-벤질}-벤젠설폰아마이드;
    5-클로로-싸이오펜-2-설폰산 3-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-벤질아마이드;
    5-클로로-2-메톡시-N-{3-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-벤질}-벤젠설폰아마이드;
    2-클로로-N-{3-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-벤질}-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드;
    2,5-다이메톡시-N-{3-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-벤질}-벤젠설폰아마이드;
    3-메톡시-N-{3-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-벤질}-벤젠설폰아마이드;
    2-클로로-N-{3-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-벤질}-5-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드;
    N-{3-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-벤질}-3-니트로-벤젠설폰아마이드;
    4-클로로-N-{3-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-벤질}-벤젠설폰아마이드;
    N-{3-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-벤질}-4-니트로-벤젠설폰아마이드;
    C-(4-플루오로-페닐)-N-{3-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-벤질}-메탄설폰아마이드;
    4-메톡시-N-{3-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-벤질}-벤젠설폰아마이드;
    2,5-다이메틸-N-{3-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-벤질}-벤젠설폰아마이드;
    피롤리딘-1-설폰산 3-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-벤질아마이드;
    싸이오펜-2-설폰산 3-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-벤질아마이드;
    싸이오펜-3-설폰산 3-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-벤질아마이드;
    2-메틸-N-{3-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-벤질}-벤젠설폰아마이드;
    2-플루오로-N-{3-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-벤질}-벤젠설폰아마이드; 및
    3-플루오로-N-{3-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-벤질}-벤젠설폰아마이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    싸이오펜-3-설폰산 {4-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-페닐}-아마이드;
    3-플루오로-N-{4-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-페닐}-벤젠설폰아마이드;
    4-플루오로-N-{4-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-페닐}-벤젠설폰아마이드;
    2-메틸-N-{4-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-페닐}-벤젠설폰아마이드;
    2-메톡시-5-메틸-N-{4-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-페닐}-벤젠설폰아마이드;
    다이메틸아민-1-설폰산 {4-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-페닐}-아마이드;
    싸이오펜-2-설폰산{3-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-페닐}-아마이드;
    5-플루오로-2-메틸-N-{4-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-벤질}-벤젠설폰아마이드;
    2,4-다이플루오로-N-{4-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-벤질}-벤젠설폰아마이드;
    5-클로로-2-메톡시-N-{4-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-벤질}-벤젠설폰아마이드;
    2-플루오로-N-{4-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-벤질}-벤젠설폰아마이드;
    3-플루오로-N-{4-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-벤질}-벤젠설폰아마이드;
    2-클로로-N-{4-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-벤질}-5-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드;
    N-{4-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-벤질}-3-니트로-벤젠설폰아마이드;
    N-{4-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-벤질}-4-니트로-벤젠설폰아마이드;
    다이메틸아민-1-설폰산 4-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-벤질아마이드;
    2-메틸-N-{4-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-벤질}-벤젠설폰아마이드; 및
    4-메톡시-N-{4-[5-(2-메틸-벤조일)-싸이아졸-2-일아미노]-벤질}-벤젠설폰아마이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  14. 하기 화학식 IV의 화합물의 존재하에 하기 화학식 III의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득함을 포함하는,
    제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조방법:
    화학식 III
    Figure 112006009918670-PCT00036
    화학식 IV
    Figure 112006009918670-PCT00037
    상기 식에서,
    R1 내지 R5, a 및 b는 제 1 항에서 정의한 바와 같다.
  15. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료학적 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
  16. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    NPY 수용체와 관련된 질환에 의해 유발되는 질병을 예방 및 치료하기 위한 약제를 제조하기 위한 화합물.
  17. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 치료학적 불활성 담체를 포함하는 약학 조성물.
  18. 관절염, 당뇨, 섭식 장애 및 비만증을 치료 및 예방하기 위한 약제를 제조하기 위한, 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  19. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    제 14 항의 제조방법에 의해 제조된 화합물.
  20. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 효과량으로 투여함을 포함 하는, 관절염, 당뇨, 섭식 장애 및 비만증을 치료 및 예방하는 방법.
  21. 치료학적 효과량의 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 치료학적 효과량의 리파제 억제제를 비만증의 치료가 필요한 인간에게 투여함을 포함하는, 상기 인간의 비만증을 치료하는 방법.
  22. 제 21 항에 있어서,
    리파제 억제제가 오를리스타트인 방법.
  23. 제 21 항 또는 제 22 항에 있어서,
    투여가 동시 투여, 개별적 투여 또는 순차적 투여되는 방법.
  24. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    리파제 억제제를 사용하여 치료받는 환자의 비만증을 치료 및 예방하기 위한 약제를 제조하기 위한, 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  25. 제 24 항에 있어서,
    리파제 억제제가 오를리스타트인 용도.
  26. 제 17 항에 있어서,
    치료학적 효과량의 리파제 억제제를 추가로 포함하는 약학 조성물.
  27. 제 26 항에 있어서,
    리파제 억제제가 오를리스타트인 약학 조성물.
  28. 전술한 본 발명.
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