DE602004010529T2 - 2-amino-5-benzoylthiazol npy-antagonisten - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Thiazolderivate, die als Neuropeptid Y-Rezeptorliganden (NPY-Rezeptorliganden), insbesondere Neuropeptid Y-Antagonisten (NPY-Antagonisten), nützlich sind.
  • WO 99/62892 offenbart Thiazolformamidderivate, die als NPY-Antagonisten nützlich sind. WO 03/072577 und WO 2004/014884 , beide veröffentlicht nach dem Prioritätsdatum, offenbaren Thiazolderivate, die ebenso als NPY-Antagonisten Nutzen haben.
  • Die Erfindung betrifft speziell Verbindungen der Formel I und pharmazeutisch akzeptable Salze und Ester davon
    Figure 00010001
    worin
    R1 Amino, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Naphthyl oder gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl ist,
    R2 Wasserstoff oder Alkyl ist;
    R3 Wasserstoff, Alkyl oder Halogen ist;
    R4 Alkyl oder Halogen ist;
    R5 Wasserstoff, Alkyl oder Halogen ist;
    a Null oder 1 ist und
    b Null, 1 oder 2 ist.
  • Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze und Ester sind neu und besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie sind Neuropeptidliganden, beispielsweise Neuropeptidrezeptorantagonisten, und insbesondere sind sie selektive Neuropeptid Y Y5-Rezeptorantagonisten.
  • Neuropeptid Y ist ein 36-Aminosäurepeptid, das in dem zentralen und peripheren Nervensystem weit verbreitet ist. Dieses Peptid vermittelt eine Vielzahl an physiologischen Wirkungen durch seine verschiedenen Rezeptorsubtypen. Untersuchungen an Tieren haben gezeigt, daß Neuropeptid Y ein starker Stimulus für die Nahrungsaufnahme ist, und es wurde gezeigt, daß die Aktivierung der Neuropeptid Y Y5-Rezeptoren zu Hyperphagie und verringerter Thermogenese führt. Daher stellen Verbindungen, die Neuropeptid Y am Y5-Rezeptorsubtyp antagonisieren, einen Ansatz zur Behandlung von Ernährungsstörungen, wie Fettleibigkeit und Hyperphagie, dar.
  • Der gegenwärtige Ansatz bezweckt, durch medizinischen Eingriff Gewichtsverlust oder die Verhinderung von Gewichtszunahme zu induzieren. Dies wird erreicht, indem die Regelung des Appetits beeinflußt wird, die durch den Hypothalamus, einer wichtigen Hirnregion, die nachweislich die Nahrungsaufnahme regelt, übertragen wird. Hierin hat sich das Neuropeptid Y (NPY) als einer der stärksten Zentralmediatoren für Nahrungsaufnahme bei verschiedenen Tierarten erwiesen. Erhöhte NPY-Niveaus führen zu einer starken Nahrungsaufnahme. Von verschiedenen Neuropeptid Y-Rezeptoren (NPY-Rezeptoren) ist geschrieben worden, daß sie eine Rolle bei der Appetitregelung und Gewichtszunahme spielen. Die Beeinflussung dieser Rezeptoren verringert wahrscheinlich den Appetit und folglich die Gewichtszunahme. Verringerung und dauerhaftes Halten des Körpergewichtes können auch vorteilhafte Folgen in bezug auf Risikofaktoren, wie Arthritis, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Diabetes und Nierenversagen, haben.
  • Demgemäß können die Verbindungen der Formel I bei der Prophylaxe oder Behandlung von Arthritis, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Diabetes, Nierenversagen und insbesondere Eßstörungen und Fettleibigkeit verwendet werden.
  • Gegenstände der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen der Formel I und ihre zuvor genannten Salze und Ester an sich und ihre Verwendung als therapeutisch aktive Substanzen, ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen, pharmazeutische Zusammensetzungen, Medikamente, umfassend die Verbindungen, ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze und Ester, und die Verwendung der Verbindungen, Salze und Ester zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung oder Prophylaxe von Arthritis, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Diabetes, Nierenversagen und insbesondere Eßstörungen und Fettleibigkeit.
  • In der vorliegenden Beschreibung bezeichnet der Ausdruck „Alkyl", allein oder in Kombination, eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, bevorzugt eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und besonders bevorzugt eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispiele geradkettiger und verzweigter C1-C8-Alkylgruppen sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, die isomeren Pentyle, die isomeren Hexyle, die isomeren Heptyle und die isomeren Octyle, bevorzugt Methyl und Ethyl und am stärksten bevorzugt Methyl.
  • Der Ausdruck „Cycloalkyl", allein oder in Kombination, bezeichnet einen Cycloalkylring mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen und bevorzugt einen Cycloalkylring mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele von C3-C8-Cycloalkyl sind Cyclopropyl, Methylcyclopropyl, Dimethylcyclopropyl, Cyclobutyl, Methylcyclobutyl, Cyclopentyl, Methylcyclopentyl, Cyclohexyl, Methylcyclohexyl, Dimethylcyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl, bevorzugt Cyclopropyl.
  • Der Ausdruck „Alkoxy", allein oder in Kombination, bezeichnet eine Gruppe der Formel Alkyl-O-, worin der Ausdruck „Alkyl" die zuvor angegebene Bedeutung aufweist, wie Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sec.-Butoxy und tert.-Butoxy, bevorzugt Methoxy und Ethoxy und am stärksten bevorzugt Methoxy.
  • Der Ausdruck „Aryl", allein oder in Kombination, bezeichnet eine Phenyl- oder Naphthylgruppe, bevorzugt eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten, bevorzugt einen bis drei, trägt, die jeweils unabhängig aus Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Amino, Alkyl, Alkoxy, Alkylcarbonyl, Cyano, Carbamoyl, Alkoxycarbamoyl, Methylendioxy, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Dialkylaminocarbonyl, Hydroxy, Nitro, Alkyl-SO2-, Amino-SO2-, Cycloalkyl und dergleichen ausgewählt sind. Bevorzugt ist Phenyl oder Naphthyl, besonders Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit ein bis drei, bevorzugt ein oder zwei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Alkyl, Halogen, Alkoxy, Trifluormethoxy, Nitro und Trifluormethyl.
  • Der Ausdruck „Heteroaryl", allein oder in Kombination, bezeichnet einen aromatischen 5- bis 10gliedrigen Heterocyclus, der ein oder mehrere, bevorzugt ein oder zwei, besonders bevorzugt ein Heteroatom umfaßt, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, wobei Stickstoff bevorzugt ist. Es kann an einem oder mehreren Kohlenstoffatomen durch Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl-SO2-, Amino-SO2-, Halogen, Alkoxy, Hydroxy, Amino, Cycloalkyl, Alkylcarbonyl, Aminocarbonylnitro, Alkyl und/oder Alkoxycarbonyl substituiert sein. Bevorzugte Heteroarylcyclen sind Thiophenyl oder Pyrrolidinyl, wobei Thiophenyl und Pyrrolidinyl gegebenenfalls mit ein bis drei Substituenten, bevorzugt ein oder zwei, substituiert sind, unabhängig ausgewählt aus Alkyl, Halogen, Alkoxy, Trifluormethoxy, Nitro und Trifluormethyl.
  • Der Ausdruck „Amino", allein oder in Kombination, bezeichnet eine primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppe, die mittels des Stickstoffatoms gebunden ist, wobei die sekundäre Aminogruppe einen Alkyl- oder Cycloalkylsubstituenten trägt und die tertiäre Aminogruppe zwei gleiche oder unterschiedliche Alkyl- oder Cycloalkylsubstituenten trägt oder die zwei Stickstoffsubstituenten zusammen einen Ring bilden, wie beispielsweise -NH2, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Methylethylamino, Pyrrolidin-1-yl oder Piperidino usw., bevorzugt primäres Amino, Dimethylamino und Diethylamino und besonders Dimethylamino.
  • Der Ausdruck „Halogen" bezeichnet Fluor, Chlor, Brom oder Iod und bevorzugt Fluor, Chlor oder Brom.
  • Der Ausdruck „Carbonyl", allein oder in Kombination, bezeichnet die -C(O)-Gruppe.
  • Der Ausdruck „Nitro", allein oder in Kombination, bezeichnet die -NO2-Gruppe.
  • Der Ausdruck „Cyano", allein oder in Kombination, bezeichnet die -CN-Gruppe.
  • Der Ausdruck „pharmazeutisch akzeptable Salze" bezieht sich auf die Salze, die die biologische Wirksamkeit und Eigenschaften der freien Basen oder freien Säuren erhalten, die nicht biologisch oder anderweitig unerwünscht sind. Die Salze werden mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und dergleichen, bevorzugt Salzsäure, und organischen Säuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Glycolsäure, Pyruvinsäure, Oxylsäure, Maleinsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Salicylsäure, N-Acetylcystein und dergleichen, gebildet. Außerdem können diese Salze aus der Zugabe einer anorganischen Base oder einer organischen Base zu der freien Säure hergestellt werden. Salze, die von einer anorganischen Base abgeleitet sind, umfassen, sind aber nicht beschränkt auf die Natrium-, Kalium-, Lithium-, Ammonium-, Calcium-, Magnesiumsalze und dergleichen. Salze, die von organischen Basen abgeleitet sind, umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Salze von primären, sekundären und tertiären Aminen, substituierten Aminen, einschließlich natürlich vorkommenden substituierten Aminen, cyclischen Aminen und basischen Ionenaustauschharzen, wie Isopropylamin, Trimethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Tripropylamin, Ethanolamin, Lysin, Arginin, N-Ethylpiperidin, Piperidin, Polyminharze und dergleichen. Die Verbindung der Formel I kann ebenso in Form von Zwitterionen vorliegen. Besonders bevorzugte pharmazeutisch akzeptable Salze von Verbindungen der Formel I sind die Hydrochloridsalze.
  • Die Verbindungen der Formel I können auch solvatisiert, z. B. hydratisiert, sein. Die Solvatisierung kann im Verlauf des Herstellungsverfahrens erreicht werden oder kann z. B. als eine Folge der hygroskopischen Eigenschaften einer anfänglich wasserfreien Verbindung der Formel I (Hydratisierung) stattfinden. Der Ausdruck pharmazeutisch akzeptable Salze umfaßt auch physiologisch akzeptable Solvate.
  • „Pharmazeutisch akzeptable Ester" bedeuten, daß Verbindungen der allgemeinen Formel (I) an funktionellen Gruppen derivatisiert sein können, um Derivate bereitzustellen, die zur Rückumwandlung zu den Stammverbindungen in vivo fähig sind. Beispiele solcher Verbindungen umfassen physiologisch akzeptable und metabolisch labile Esterderivate, wie Methoxymethylester, Methylthiomethylester und Pivaloyloxymethylester.
  • Der Ausdruck „Lipaseinhibitor" bezieht sich auf Verbindungen, die die Wirkung von Lipasen, beispielsweise gastrischen und pankreatischen Lipasen, inhibieren können. Beispielsweise sind Orlistat und Lipstatin, wie in US-Patent Nr. 4,598,089 beschrieben, potente Inhibitoren von Lipasen. Lipstatin ist ein natürliches Produkt mikrobiellen Ursprungs und Orlistat ist das Ergebnis einer Hydrierung von Lipstatin. Andere Lipaseinhibitoren umfassen eine Klasse von Verbindungen, die üblicherweise als Panclicine bezeichnet wird. Panclicine sind Analoga von Orlistat (Mutoh et al., 1994). Der Ausdruck „Lipaseinhibitor" bezieht sich auch auf polymergebundene Lipaseinhibitoren, beispielsweise in der internationalen Patentanmeldung WO 99/34786 (Geltex Pharmaceuticals Inc.) beschrieben. Diese Polymere sind dadurch gekennzeichnet, daß sie mit einer oder mehreren Gruppen substituiert sind, die Lipasen inhibieren. Der Ausdruck „Lipaseinhibitor" umfaßt außerdem pharmazeutisch akzeptable Salze von diesen Verbindungen. Der Ausdruck „Lipaseinhibitor" bezieht sich bevorzugt auf Orlistat.
  • Orlistat ist eine bekannte Verbindung, die bei der Bekämpfung oder Vorbeugung von Fettleibigkeit und Hyperlipämie nützlich ist. Siehe US-Patent Nr. 4,598,089 , erteilt am 1. Juli 1986, das auch Verfahren zur Herstellung von Orlistat offenbart, und US-Patent Nr. 6,004,996 , das entsprechende pharmazeutische Zusammensetzungen offenbart. Weitere geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen sind beispielsweise in der internationalen Patentanmeldung WO 00/09122 und WO 00/09123 beschrieben. Weitere Verfahren zur Herstellung von Orlistat werden in den europäischen Patentanmeldungen Veröffentlichungs-Nr. 185,359 , 189,577, 443,449 und 524,495 offenbart.
  • Orlistat wird bevorzugt oral bei 60 bis 720 mg pro Tag in geteilten Dosen zwei- bis dreimal pro Tag verabreicht. Bevorzugt ist eine Verabreichung von 180 bis 360 mg, am stärksten bevorzugt 360 mg pro Tag eines Lipaseinhibitors an einen Probanden, bevorzugt in geteilten Dosen zwei- oder insbesondere dreimal pro Tag. Der Proband ist bevorzugt ein fettleibiger oder übergewichtiger Mensch, d. h. ein Mensch mit einem Bodymaßindex von 25 oder größer. Im allgemeinen ist es bevorzugt, den Lipaseinhibitor innerhalb etwa einer oder zwei Stunden nach der Aufnahme einer fettreichen Mahlzeit zu verabreichen. Im allgemeinen ist es für die Verabreichung eines wie oben definierten Lipaseinhibitors bevorzugt, daß die Behandlung bei einem Menschen angewandt wird, der eine starke Familiengeschichte in bezug auf Fettleibigkeit aufweist und einen Bodymaßindex von 25 oder größer hat.
  • Orlistat kann an Menschen in konventionellen oralen Zusammensetzungen, wie Tabletten, Tabletten in Hüllenform, harten und weichen Gelatinekapseln, Emulsionen oder Suspensionen, verabreicht werden. Beispiele von Trägern, die für Tabletten, Tabletten in Hüllenform, Dragees und harte Gelatinekapseln verwendet werden können, sind Laktose, andere Zucker und Zuckeralkohole, wie Sorbitol, Mannitol, Maltodextrin, oder andere Füllstoffe; oberflächenaktive Mittel, wie Natriumlaurylsulfat, Brij 96 oder Tween 80; Desintegrationsmittel, wie Natriumstärkeglycolat, Maisstärke oder Derivate davon; Polymere, wie Povidon, Crospovidon; Talk; Stearinsäure oder ihre Salze und dergleichen. Geeignete Träger für weiche Gelatinekapseln sind beispielsweise pflanzliche Öle, Wachse, Fette, halbfeste und flüssige Polyole und dergleichen. Außerdem können die pharmazeutischen Präparate Konservierungsmittel, Löslichmacher, Stabilisierungsmittel, Feuchthaltemittel, Emulgatoren, Stißungsmittel, Färbemittel, Aromastoffe, Salze zum Variieren des osmotischen Drucks, Puffer, Beschichtungsmittel und Antioxidationsmittel enthalten. Sie können ferner noch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Die Formulierungen können üblicherweise in Einheitsdosierform vorliegen und können durch alle in der pharmazeutischen Technik bekannten Verfahren hergestellt werden. Bevorzugt wird Orlistat gemäß der in den Beispielen bzw. in US-Patent Nr. 6,004,996 gezeigten Formulierung verabreicht.
  • Die Verbindungen der Formel I können verschiedene asymmetrische Zentren enthalten und können in Form von optisch reinen Enantiomeren, Gemischen von Enantiomeren, wie beispielsweise Racematen, optisch reinen Diastereoisomeren, Gemischen von Diastereoisomeren, diastereoisomeren Racematen oder Gemischen von diastereoisomeren Racematen vorliegen.
  • Bevorzugt sind die Verbindungen der Formel l und pharmazeutisch akzeptable Salze davon, besonders die Verbindungen der Formel I.
  • Weiter bevorzugt sind Verbindungen gemäß Formel I, worin R2 Wasserstoff oder Methyl ist. Besonders bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I, worin R2 Wasserstoff ist.
  • Eine andere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel I, worin R3 Wasserstoff oder Alkyl ist, besonders Wasserstoff, Methyl oder Ethyl. Besonders bevorzugt sind die Verbindungen gemäß Formel I, worin R3 Wasserstoff ist.
  • Weiter bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin R4 Alkyl, besonders Methyl oder Ethyl ist. Besonders bevorzugt sind die, worin R4 Methyl ist.
  • Ebenso bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin R5 Wasserstoff oder Alkyl ist. Besonders bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I, worin R5 Wasserstoff ist.
  • Weiter bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I, worin b Null oder 1 ist. Besonders bevorzugt sind die, worin b Null ist.
  • Ein anderes bevorzugtes Ziel der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen gemäß Formel I, worin a Null ist. Weiter bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I, worin a 1 ist.
  • Bevorzugt sind die Verbindungen gemäß Formel I, worin R1 Monoalkylamino, Dialkylamino, Phenyl, Thiophenyl oder Pyrrolidinyl ist, wobei Phenyl, Thiophenyl und Pyrrolidinyl gegebenenfalls mit einem bis drei Substituenten substituiert sind, unabhängig ausgewählt aus Alkyl, Halogen, Alkoxy, Trifluormethoxy, Nitro und Trifluormethyl.
  • Besonders bevorzugt sind die Verbindungen gemäß Formel I, worin R1 Thiophen-3-yl, 3-Fluorphenyl, 4-Fluorphenyl, 2-Methylphenyl, 2-Methoxy-5-methylphenyl, Dimethylamino, Thiophen-2-yl, 5-Fluor-2-methylphenyl, 2,4-Difluorphenyl, 5-Chlor-2-methoxyphenyl, 2-Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 2-Chlor-5-trifluormethylphenyl, 3-Nitrophenyl, 4-Nitrophenyl oder 4-Methoxyphenyl ist.
  • Beispiele bevorzugter Verbindungen der Formel (I) sind:
    • 1. Thiophen-2-sulfonsäure{4-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-phenyl}amid;
    • 2. Thiophen-3-sulfonsäure{4-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-phenyl}amid;
    • 3. 5-Chlor-thiophen-2-sulfonsäure{4-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-phenyl}amid;
    • 4. 2-Fluor-N-{4-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-phenyl}benzolsulfonamid;
    • 5. 3-Fluor-N-{4-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-phenyl}benzolsulfonamid;
    • 6. 4-Fluor-N-{4-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-phenyl}benzolsulfonamid;
    • 7. 2,4-Difluor-N-{4-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-phenyl}benzolsulfonamid;
    • 8. 2-Methyl-N-{4-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-phenyl}benzolsulfonamid;
    • 9. 2,5-Dimethyl-N-{4-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-phenyl}benzolsulfonamid;
    • 10. 5-Fluor-2-methyl-N-{4-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-phenyl}benzolsulfonamid;
    • 11. 3-Methoxy-N-{4-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-phenyl}benzolsulfonamid;
    • 12. 4-Methoxy-N-{4-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-phenyl}benzolsulfonamid;
    • 13. 2-Methoxy-5-methyl-N-{4-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-phenyl}benzolsulfonamid;
    • 14. 2,5-Dimethoxy-N-{4-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-phenyl}benzolsulfonamid;
    • 15. 5-Chlor-2-methoxy-N-{4-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-phenyl}benzolsulfonamid;
    • 16. N-{4-[5-(2-Methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-phenyl}-4-trifluormethoxybenzolsulfonamid;
    • 17. N-{4-[5-(2-Methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-phenyl}-3-nitrobenzolsulfonamid;
    • 18. 2-Chlor-N-{4-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-phenyl}-5-trifluormethylbenzolsulfonamid;
    • 19. 4-Chlor-N-{4-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-phenyl}benzolsulfonamid;
    • 20. N-{4-[5-(2-Methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-phenyl}-4-nitrobenzolsulfonamid;
    • 21. Pyrrolidin-1-sulfonsäure{4-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-phenyl}amid;
    • 22. Dimethylamin-1-sulfonsäure{4-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]phenyl}amid;
    • 23. Thiophen-2-sulfonsäure{3-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-phenyl}amid;
    • 24. 5-Chlor-thiophen-2-sulfonsäure{3-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]phenyl}amid;
    • 25. 3-Fluor-N-{3-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-phenyl}benzolsulfonamid;
    • 26. 4-Fluor-N-{3-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-phenyl}benzolsulfonamid;
    • 27. 2-Methyl-N-{3-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-phenyl}benzolsulfonamid;
    • 28. 2,5-Dimethyl-N-{3-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-phenyl}benzolsulfonamid;
    • 29. 5-Fluor-2-methyl-N-{3-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-phenyl}benzolsulfonamid;
    • 30. 3-Methoxy-N-{3-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-phenyl}benzolsulfonamid;
    • 31. 4-Methoxy-N-{3-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-phenyl}benzolsulfonamid;
    • 32. 2-Methoxy-5-methyl-N-{3-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-phenyl}benzolsulfonamid;
    • 33. 2-Chlor-N-{3-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-phenyl}-4-trifluormethylbenzolsulfonamid;
    • 34. 4-Chlor-N-{3-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-phenyl}benzolsulfonamid;
    • 35. N-{3-[5-(2-Methyl-benzoyl)-tbiazol-2-ylamino]-phenyl}-3-nitrobenzolsulfonamid;
    • 36. Dimethylamin-1-sulfonsäure{3-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]phenyl}amid;
    • 37. 5-Fluor-2-methyl-N-{4-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-benzyl}benzolsulfonamid;
    • 38. 2,4-Difluor-N-{4-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-benzyl}benzolsulfonamid;
    • 39. 5-Chlor-thiophen-2-sulfonsäure-4-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]benzylamid;
    • 40. 5-Chlor-2-methoxy-N-{4-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-benzyl}benzolsulfonamid;
    • 41. 2-Chlor-N-{4-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-benzyl}-4-trifluormethyl-benzolsulfonamid;
    • 42. Thiophen-3-sulfonsäure-4-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]benzylamid;
    • 43. 4-Fluor-N-{4-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-benzyl}benzolsulfonamid;
    • 44. 2-Fluor-N-{4-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-benzyl}benzolsulfonamid;
    • 45. 3-Fluor-N-{4-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-benzyl}benzolsulfonamid;
    • 46. 2-Chlor-N-{4-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-benzyl}-5-trifluormethyl-benzolsulfonamid;
    • 47. N-{4-[5-(2-Methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-benzyl}-3-nitrobenzolsulfonamid;
    • 48. 4-Chlor-N-{4-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-benzyl}benzolsulfonamid;
    • 49. N-{4-[5-(2-Methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-benzyl}-4-nitrobenzolsulfonamid;
    • 50. Dimethylamin-1-sulfonsäure-4-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]benzylamid;
    • 51. 2-Methyl-N-{4-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-benzyl}benzolsulfonamid;
    • 52. 2,5-Dimethyl-N-{4-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-benzyl}benzolsulfonamid;
    • 53. 4-Methoxy-N-{4-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-benzyl}benzolsulfonamid;
    • 54. 3-Methoxy-N-{4-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-benzyl}benzolsulfonamid;
    • 55. 5-Fluor-2-methyl-N-{3-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-benzyl}benzolsulfonamid;
    • 56. 2,4-Difluor-N-{3-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-benzyl}benzolsulfonamid;
    • 57. 5-Chlor-thiophen-2-sulfonsäure-3-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]benzylamid;
    • 58. 5-Chlor-2-methoxy-N-{3-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-benzyl}benzolsulfonamid;
    • 59. 2-Chlor-N-{3-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-benzyl}-4-trifluormethyl-benzolsulfonamid;
    • 60. 2,5-Dimethoxy-N-{3-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-benzyl}benzolsulfonamid;
    • 61. 3-Methoxy-N-{3-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-benzyl}benzolsulfonamid;
    • 62. 2-Chlor-N-{3-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-benzyl}-5-trifluormethyl-benzolsulfonamid;
    • 63. N-{3-[5-(2-Methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-benzyl}-3-nitrobenzolsulfonamid;
    • 64. 4-Chlor-N-{3-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-benzyl}benzolsulfonamid;
    • 65. N-{3-[5-(2-Methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-benzyl}-4-nitrobenzolsulfonamid;
    • 66. C-(4-Fluor-phenyl)-N-{3-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-benzyl}methansulfonamid;
    • 67. 4-Methoxy-N-{3-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-benzyl}benzolsulfonamid;
    • 68. 2,5-Dimethyl-N-{3-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-benzyl}benzolsulfonamid;
    • 69. Pyrrolidin-1-sulfonsäure-3-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]benzylamid;
    • 70. Thiophen-2-sulfonsäure-3-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]benzylamid;
    • 71. Thiophen-3-sulfonsäure-3-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]benzylamid;
    • 72. 2-Methyl-N-{3-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-benzyl}benzolsulfonamid;
    • 73. 2-Fluor-N-{3-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-benzyl}benzolsulfonamid und
    • 74. 3-Fluor-N-{3-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-benzyl}benzolsulfonamid.
  • Beispiele besonders bevorzugter Verbindungen der Formel (I) sind:
    Thiophen-3-sulfonsäure{4-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-phenyl}amid;
    3-Fluor-N-{4-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-phenyl}benzolsulfonamid;
    4-Fluor-N-{4-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-phenyl}benzolsulfonamid;
    2-Methyl-N-{4-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-phenyl}benzolsulfonamid;
    2-Methoxy-5-methyl-N-{4-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-phenyl}benzolsulfonamid;
    Dimethylamin-1-sulfonsäure{4-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]phenyl}-amid;
    Thiophen-2-sulfonsäure{3-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-phenyl}amid;
    5-Fluor-2-methyl-N-{4-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-benzyl}benzolsulfonamid;
    2,4-Difluor-N-{4-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-benzyl}benzolsulfonamid;
    5-Chlor-2-methoxy-N-{4-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-benzyl}benzolsulfonamid;
    2-Fluor-N-{4-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-benzyl}benzolsulfonamid;
    3-Fluor-N-{4-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-benzyl}benzolsulfonamid;
    2-Chlor-N-{4-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-benzyl}-5-trifluormethyl-benzolsulfonamid;
    N-{4-[5-(2-Methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-benzyl}-3-nitrobenzolsulfonamid;
    N-{4-[5-(2-Methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-benzyl}-4-nitrobenzolsulfonamid;
    Dimethylamin-1-sulfonsäure-4-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]benzylamid;
    2-Methyl-N-{4-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-benzyl}benzolsulfonamid und
    4-Methoxy-N-{4-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-benzyl}benzolsulfonamid.
  • Die Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I sind ein Gegenstand der Erfindung.
  • Die Herstellung von Verbindungen der Formel I der vorliegenden Erfindung kann in aufeinanderfolgenden oder konvergenten Synthesewegen durchgeführt werden. Die Synthesen der Erfindung werden in den folgenden Schemen gezeigt. Die Techniken, die zur Durchführung der Reaktion und Reinigung der resultierenden Produkte erforderlich sind, sind in der Technik bekannt. Die Substituenten und Indizes, die in der folgenden Beschreibung der Verfahren verwendet werden, weisen die oben angegebene Bedeutung auf, wenn nichts Gegenteiliges angegeben ist.
  • Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin a Null ist, können wie folgt gemäß Schema 1 hergestellt werden:
    • a) Nitrothioharnstoffe IA, entweder kommerziell erhältlich oder leicht synthetisch erhältlich, beispielsweise aus dem jeweiligen Nitroanilin und Benzoylisothiocyanat, gefolgt von basischer Aufarbeitung (für Reaktionsbedingungen, die in der Literatur beschrieben sind, welche eine solche Reaktion bewirken, siehe beispielsweise: Tetrahedron 1963, 19, 1603), werden günstigerweise mit N,N-Dimethylformamiddimethylacetal in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels umgesetzt. Es gibt keine spezielle Einschränkung in bezug auf die Art des Lösungsmittels, das eingesetzt werden soll, vorausgesetzt, daß es keinen nachteiligen Einfluß auf die Reaktion oder die involvierten Reagenzien hat, und daß es die Reagenzien lösen kann, zumindest zu einem gewissen Maße. Beispiele geeigneter Lösungsmittel umfassen: DMF und Dioxan und dergleichen. Die Reaktion kann über einen breiten Temperaturbereich stattfinden, und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Wir finden es günstig, die Reaktion unter Erhitzen von Umgebungstemperatur auf Rückfluß durchzuführen. Die Zeit, die für die Reaktion erforderlich ist, kann ebenso in Abhängigkeit von vielen Faktoren, vor allem der Reaktionstemperatur und der Art der Reagenzien, weitgehend variieren. Jedoch wird ein Zeitraum von 0,5 h bis einige Tage normalerweise ausreichen, um die Dimethylaminomethylen-thioureidoderivate IB zu erhalten. Für Reaktionsbedingungen, die in der Literatur beschrieben sind, welche eine solche Reaktion bewirken, siehe beispielsweise: Heterocycles 11, 313–318; 1978.
    • b) Dimethylaminomethylen-thioureidoderivate IB können in Thiazolderivate IC durch Umsetzung von IB mit α-Bromketonen (eine bekannte Verbindung oder Verbindung, hergestellt durch bekannte Verfahren; die Quelle für die eingesetzten α-Bromketone wird, wenn geeignet, angegeben) in einem Lösungsmittel, wie Ethanol und dergleichen, in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base umgewandelt werden. Es gibt keine spezielle Einschränkung in bezug auf die Art des Lösungsmittels, das eingesetzt werden soll, vorausgesetzt, daß es keinen nachteiligen Einfluß auf die Reaktion oder die involvierten Reagenzien hat, und daß es die Reagenzien auflösen kann, zumindest zu einem gewissen Maße. Beispiele geeigneter Lösungsmittel umfassen: Dichlormethan, Chloroform oder Dioxan, Methanol, Ethanol und dergleichen. Es gibt keine spezielle Einschränkung in bezug auf die Art der Base, die in dieser Stufe verwendet wird, und jede Base, die üblicherweise in diesem Reaktionstyp verwendet wird, kann gleichermaßen hier eingesetzt werden. Beispiele solcher Basen umfassen Triethylamin und Diisopropylethylamin und dergleichen. Die Reaktion kann über einen breiten Temperaturbereich durchgeführt werden, und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Wir finden es günstig, die Reaktion unter Erhitzen von Umgebungstemperatur auf Rückfluß durchzuführen. Die Zeit, die für die Reaktion erforderlich ist, kann ebenso in Abhängigkeit von vielen Faktoren, vor allem der Reaktionstemperatur und der Art der Reagenzien, weitgehend variieren. Jedoch wird ein Zeitraum von 0,5 h bis einigen Tagen normalerweise ausreichen, um die Thiazolderivate IC zu erhalten. Für die Reaktionsbedingungen, beschrieben in der Literatur, welche eine solche Reaktion bewirken, siehe beispiels weise: J. Heterocycl. Chem., 16 (7), 1377–83; 1979. Die resultierende Verbindung der Formel IC ist eine Verbindung der vorliegenden Erfindung und kann das gewünschte Produkt sein; alternativ kann es nachfolgenden Reaktionen, wie Reduktion der Nitrogruppe durch Verfahren, die weitgehend in der Literatur beschrieben sind, unterzogen werden, um die gewünschten Thiazolderivate ID zu erhalten.
    • c) Wir finden es günstig, die Nitrogruppe in IC mit Wasserstoff über Pd/C in einem Lösungsmittel oder mit SnCl2 in einem Lösungsmittel zu reduzieren. Es gibt keine spezielle Einschränkung in bezug auf die Art des Lösungsmittels, das eingesetzt werden soll, vorausgesetzt, daß es keinen nachteiligen Einfluß auf die Reaktion oder die involvierten Reagenzien hat, und daß es die Reagenzien lösen kann, zumindest zu einem gewissen Maße. Beispiele geeigneter Lösungsmittel umfassen: DMF oder Dioxan, Methanol, Ethanol und dergleichen. Die Reaktion kann über einen breiten Temperaturbereich stattfinden, und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Wir finden es günstig, die Reaktion unter Erhitzen von Umgebungstemperatur auf Rückfluß durchzuführen. Die Zeit, die für die Reaktion erforderlich ist, kann ebenso in Abhängigkeit von vielen Faktoren, vor allem der Reaktionstemperatur und der Art der Reagenzien, weitgehend variieren. Jedoch wird ein Zeitraum von 0,5 h bis einigen Tagen ausreichen, um die Aminoderivate ID zu erhalten. Für die Reaktionsbedingungen, beschrieben in der Literatur, welche eine solche Reaktion bewirken, siehe beispielsweise: Tetrahedron Lett 1984, 25, 3415; J Med Chem 1983, 26, 1747. Jedoch ist die resultierende Verbindung der Formel ID eine Verbindung der vorliegenden Erfindung und kann das gewünschte Produkt sein; alternativ kann es nachfolgenden Reaktionen unterzogen werden.
    • d) Sulfonamide und Sulfonsäurederivate I können aus geeigneten Ausgangsmaterialien gemäß in der Technik bekannten Verfahren hergestellt werden. Die Umwandlung der Aminokomponente in ID, um Sulfonamide oder Sulfonsäurederivate zu erhalten, kann durch in der Literatur beschriebene Verfahren bewirkt werden. Beispielsweise wird die Umwandlung der Aminderivate ID oder ihrer jeweiligen Salze, um Verbindungen der allgemeinen Formel I zu erhalten, durch die Umsetzung von ID mit geeigneten Sulfonylchloriden bzw. Sulfamoylchloriden (bekannte Verbindungen oder Verbindung, hergestellt durch bekannte Verfahren) in einem Lösungsmittel, wie Dichlormethan und/oder MeOH und dergleichen, und in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base bewirkt. Es gibt keine spezielle Einschränkung in bezug auf die Art des Lösungsmittels, das eingesetzt werden soll, vorausgesetzt, daß es keinen nachteiligen Einfluß auf die Reaktion oder die involvierten Reagenzien hat, und daß es die Reagenzien lösen kann, zumindest zu einem gewissen Maße. Beispiele geeigneter Lösungsmittel umfassen: DCM, Chloroform, MeOH oder Dioxan, THF und dergleichen. Es gibt keine spezielle Einschränkung in bezug auf die Art der Base, die in dieser Stufe verwendet wird, und jede Base, die üblicherweise in diesem Reaktionstyp verwendet wird, kann gleichermaßen hier eingesetzt werden. Beispiele solcher Basen umfassen Triethylamin und Diisopropylethylamin und dergleichen. Die Reaktion kann über einen breiten Temperaturbereich stattfinden und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Wir finden es günstig, die Reaktion unter Erhitzen von Umgebungstemperatur auf Rückfluß durchzuführen. Die Zeit, die für die Reaktion erforderlich ist, kann ebenso in Abhängigkeit von vielen Faktoren, vor allem der Reaktionstemperatur und der Art der Reagenzien, weitgehend variieren. Jedoch wird ein Zeitraum von 0,5 h bis einigen Tagen normalerweise ausreichen, um Thiazolderivate I zu erhalten. Für die Reaktionsbedingungen, beschrieben in der Literatur, welche diese Reaktionen bewirken, siehe beispielsweise: Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2. Auflage, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999. Jedoch ist die resultierende Verbindung der Formel I (R2 = H) eine Verbindung der vorliegenden Erfindung und kann das gewünschte Produkt sein; alternativ kann es nachfolgenden Reaktionen, wie Alkylierung des Sulfonamids unter geeigneten Bedingungen, unterzogen werden. Sulfonamide I (R2 = H) werden in Sulfonamide I (R2 = Alkyl) durch Umsetzung von I (R2 = H) mit geeigneten Elektrophilen, wie Alkylhalogeniden, unter basischen Bedingungen umgewandelt. Die Reaktion kann in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Es gibt keine spezielle Einschränkung in bezug auf die Art des Lösungsmittels, das eingesetzt werden soll, vorausgesetzt, daß es keinen nachteiligen Einfluß auf die Reaktion oder die involvierten Reagenzien hat, und daß es die Reagenzien lösen kann, zumindest zu einem gewissen Maße. Beispiele geeigneter Lösungsmittel umfassen: Chloroform oder Dioxan, THF und dergleichen. Es gibt keine spezielle Einschränkung in bezug auf die Art der Base, die in dieser Stufe verwendet wird, und jede Base, die üblicherweise in diesem Reaktionstyp verwendet wird, kann gleichermaßen hier eingesetzt werden. Beispiele solcher Basen umfassen NaH, Triethylamin und Diisopropylethylamin und dergleichen. Die Reaktion kann über einen breiten Temperaturbereich stattfinden, und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Wir finden es günstig, die Reaktion unter Erhitzen von Umgebungstemperatur auf Rückfluß durchzuführen. Die Zeit, die für die Reaktion erforderlich ist, kann ebenso in Abhängigkeit von vielen Faktoren, vor allem der Reaktionstemperatur und der Art der Reagenzien, weitgehend variieren. Jedoch wird ein Zeitraum von 0,5 h bis einigen Tagen ausreichen, um Thiazolderivate I (R2 = Alkyl) zu erhalten. Für die Reaktionsbedingungen, beschrieben in der Literatur, welche eine solche Reaktion bewirken, siehe beispielsweise: J Org Chem 1984, 49, 249.
  • Schema 1
    Figure 00160001
  • Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin a 1 ist, können gemäß Schema 2 folgendermaßen hergestellt werden:
    • a) Benzophenone IIA (entweder kommerziell erhältlich oder synthetisch zugänglich über verschiedene Verfahren, die in der Technik beschrieben sind) können unter verschiedenen Reaktionsbedingungen formyliert werden. Wir finden es günstig, IIA mit Ethylformiat unter basischen Bedingungen in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels zu formylieren. Es gibt keine spezielle Einschränkung in bezug auf die Art des Lösungsmittels, das eingesetzt werden soll, vorausgesetzt, daß es keinen nachteiligen Einfluß auf die Reaktion oder die involvierten Reagenzien hat, und daß es die Reagenzien lösen kann, zumindest zu einem gewissen Maße. Beispiele geeigneter Lösungsmittel umfassen: MeOH, Ethanol oder Dioxan, THF und dergleichen. Es gibt keine spezielle Einschränkung in bezug auf die Art der Base, die in dieser Stufe verwendet wird, und jede Base, die üblicherweise in diesem Reaktionstyp verwendet wird, kann gleichermaßen hier eingesetzt werden. Beispiele solcher Basen umfassen Natriummethoxid und dergleichen. Die Reaktion kann über einen breiten Temperaturbereich stattfinden, und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Wir finden es günstig, die Reaktion von 0°C bis Erhitzen unter Rückfluß durchzuführen. Die Zeit, die für die Reaktion erforderlich ist, kann ebenso in Abhängigkeit von vielen Faktoren, vor allem der Reaktionstemperatur und der Art der Reagenzien, weitgehend variieren. Jedoch wird ein Zeitraum von 0,5 h bis einigen Tagen normalerweise ausreichen, um Derivate IIB zu erhalten. Für die Reaktionsbedingungen, beschrieben in der Literatur, welche die Reaktionen bewirken, siehe beispielsweise: J Am Chem Soc 1947, 69, 2942.
    • b) Verbindungen IIB können unter verschiedenen Reaktionsbedingungen, die in der Literatur beschrieben sind, bromiert werden. Wir finden es günstig, IIB mit Br2 bei niedrigen Temperaturen in einem Lösungsmittel zu bromieren, um Derivate IIC zu erhalten. Es gibt keine spezielle Einschränkung in bezug auf die Art des Lösungsmittels, das eingesetzt werden soll, vorausgesetzt, daß es keinen nachteiligen Einfluß auf die Reaktion oder die involvierten Reagenzien hat, und daß es die Reagenzien lösen kann, zumindest zu einem gewissen Maße. Beispiele geeigneter Lösungsmittel umfassen: DCM, THF und dergleichen. Die Reaktion kann über einen breiten Temperaturbereich stattfinden, und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Wir finden es günstig, die Reaktion von –78°C bis Erhitzen unter Rückfluß durchzuführen. Die Zeit, die für die Reaktion erforderlich ist, kann ebenso in Abhängigkeit von vielen Faktoren, vor allem der Reaktionstemperatur und der Art der Reagenzien, weitgehend variieren. Jedoch wird ein Zeitraum von 0,5 h bis einigen Tagen normalerweise ausreichen, um Derivate IIC zu erhalten. Für die Reaktionsbedingungen, beschrieben in der Literatur, welche diese Reaktionen bewirken, siehe beispielsweise: J Org Chem 1984, 49, 566.
    • c) Thioharnstoffe IID sind synthetisch zugänglich über konvergente oder lineare synthetische Wege, ausgehend von verschiedenen kommerziell erhältlichen Ausgangsmaterialien. Wir finden es günstig, Amino-benzylcarbamidsäure-tert-butylester (die kommerziell erhältlich sind oder leicht synthetisch zugänglich sind über die Umsetzung von Aminomethylanilinen mit Boc2O unter verschiedenen Reaktionsbedingungen, die in der Technik beschrieben sind, wie beispielsweise: Bioorg Med Chem Lett 2002, 12, 1439) mit geeigneten Elektrophilen, wie Alkylhalogeniden, unter basischen Bedingungen in dem Fall, daß R2 = H in R2 = Alkyl umgewandelt werden soll, umzusetzen. Die Reaktion kann in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Es gibt keine spezielle Einschränkung in bezug auf die Art des Lösungsmittels, das eingesetzt werden soll, vorausgesetzt, daß es keinen nachteiligen Einfluß auf die Reaktion oder die involvierten Reagenzien hat, und daß es die Reagenzien lösen kann, zumindest zu einem gewissen Maße. Beispiele geeigneter Lösungsmittel umfassen: DMF, Chloroform oder Dioxan, THF und dergleichen. Es gibt keine spezielle Einschränkung in bezug auf die Art der Base, die in dieser Stufe verwendet wird, und jede Base, die üblicherweise in diesem Reaktionstyp verwendet werden kann, kann gleichermaßen hier eingesetzt werden. Beispiele solcher Basen umfassen NaH, Triethylamin und Diisopropylethylamin und dergleichen. Die Reaktion kann über einen breiten Temperaturbereich stattfinden, und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Wir finden es günstig, die Reaktion unter Erhitzen von Umgebungstemperatur auf Rückfluß durchzuführen. Die Zeit, die für die Reaktion erforderlich ist, kann ebenso in Abhängigkeit von vielen Faktoren, vor allem der Reaktionstemperatur und der Art der Reagenzien, weitgehend variieren. Jedoch wird ein Zeitraum von 0,5 h bis einigen Tagen normalerweise ausreichen, um die Anilinzwischenprodukte (R2 = Alkyl) zu erhalten. Für die Reaktionsbedingungen, beschrieben in der Literatur, welche eine solche Reaktion bewirken, siehe beispielsweise: Org Lett 2001, 3, 3379. Die anschließende Umwandlung der Anilinkomponente der Zwischenprodukte zu der Thioharnstoffkomponente kann durch mehrere in der Literatur beschriebene Verfahren bewirkt werden. Jedoch finden wir es günstig, die Zwischenprodukte mit Benzoylisothiocyanat in einem Lösungsmittel umzusetzen, und die Benzoylgruppe anschließend basisch zu entfernen, um die Thioharnstoffe IID freizusetzen. Für die Reaktionsbedingungen, beschrieben in der Literatur, welche eine solche Reaktion bewirken, siehe beispielsweise: Tetrahedron 1963, 19, 1603.
    • d) Die Umsetzung von IIC mit IID, um den geschützten Präkursor von IIE zu erhalten, kann durch verschiedene Verfahren, die in der Literatur beschrieben sind, bewirkt werden. Jedoch finden wir es günstig, IIC mit IID in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels in Gegenwart einer Base umzusetzen. Es gibt keine spezielle Einschränkung in bezug auf die Art des Lösungsmittels, das eingesetzt werden soll, vorausgesetzt, daß es keinen nachteiligen Einfluß auf die Reaktion oder die involvierten Reagenzien hat, und daß es die Reagenzien lösen kann, zumindest zu einem gewissen Maße. Beispiele geeigneter Lösungsmittel umfassen: Aceton, Methanol und Dioxan, THF und dergleichen. Es gibt keine spezielle Einschränkung in bezug auf die Art der Base, die in dieser Stufe verwendet wird, und jede Base, die üblicherweise in diesem Reaktionstyp verwendet werden kann, kann gleichermaßen hier eingesetzt werden. Die Reaktion kann über einen breiten Temperaturbereich stattfinden, und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Wir finden es günstig, die Reaktion unter Erhitzen von Umgebungstemperatur bis Rückfluß durchzuführen. Die Zeit, die für die Reaktion erforderlich ist, kann ebenso in Abhängigkeit von vielen Faktoren, vor allem der Reaktionstemperatur und der Art der Reagenzien, weitgehend variieren. Jedoch wird ein Zeitraum von 0,5 h bis einigen Tagen normalerweise ausreichen, um den geschützten Präkursor von IIE zu erhalten. Jedoch ist das resultierende Zwischenprodukt eine Verbindung der vorliegenden Erfindung und kann das gewünschte Produkt sein; alternativ kann es den nachfolgenden Reaktionen, wie Entschützung, möglicherweise unter verschiedenen Reaktionsbedingungen, unterzogen werden, um IIE freizusetzen. Wir finden es günstig, die Boc-Schutzgruppe unter sauren Bedingungen in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels zu entfernen. Es gibt keine spezielle Einschränkung in bezug auf die Art des Lösungsmittels, das eingesetzt werden soll, vorausgesetzt, daß es keinen nachteiligen Einfluß auf die Reaktion oder die involvierten Reagenzien hat, und daß es die Reagenzien lösen kann, zumindest zu einem gewissen Maße. Beispiele geeigneter Lösungsmittel umfassen: Dioxan, THF und dergleichen. Es gibt keine spezielle Einschränkung in bezug auf die Art der Säure, die in dieser Stufe verwendet wird, und jede Säure, die üblicherweise in diesem Reaktionstyp verwendet wird, kann gleichermaßen hier eingesetzt werden. Beispiele solcher Säuren umfassen HCl, TFA und dergleichen. Die Reaktion kann über einen breiten Temperaturbereich stattfinden, und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Wir finden es günstig, die Reaktion unter Erhitzen von Umgebungstemperatur auf Rückfluß durchzuführen. Die Zeit, die für die Reaktion erforderlich ist, kann ebenso in Abhängigkeit von vielen Faktoren, vor allem der Reaktionstemperatur und der Art der Reagenzien, weitgehend variieren. Jedoch wird ein Zeitraum von 0,5 h bis einigen Tagen normalerweise ausreichen, um Thiazol IIE oder das jeweilige Salz davon zu erhalten. Für die Reaktionsbedingungen, beschrieben in der Literatur, welche diese Reaktionen bewirken, siehe beispielsweise: Heterocycles 1991, 32, 1699.
    • e) Sulfonamide und Sulfonsäurederivate I können aus geeigneten Ausgangsmaterialien gemäß den in der Technik bekannten Verfahren hergestellt werden. Die Umwandlung der Aminokomponente in IE, um Sulfonamide oder Sulfonsäurederivate zu erhalten, kann durch in der Literatur beschriebene Verfahren bewirkt werden. Beispielsweise wird die Umwandlung der Aminderivate IIE oder ihrer jeweiligen Salze, um Verbindungen der allgemeinen Formel I zu erhalten, durch Umsetzung von IIE mit geeigneten Sulfonylchloriden bzw. Sulfamoylchloriden (bekannte Verbindungen oder Verbindung, hergestellt durch bekannte Verfahren) in einem Lösungsmittel, wie Dichlormethan und/oder MeOH und dergleichen, und in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base bewirkt. Es gibt keine spezielle Einschränkung in bezug auf die Art des Lösungsmittels, das eingesetzt werden soll, vorausgesetzt, daß es keinen nachteiligen Einfluß auf die Reaktion oder die involvierten Reagenzien hat, und daß es die Reagenzien lösen kann, zumindest zu einem gewissen Maße. Beispiele geeigneter Lösungsmittel umfassen: DCM, Chloroform, MeOH oder Dioxan, THF und dergleichen. Es gibt keine spezielle Einschränkung in bezug auf die Art der Base, die in dieser Stufe verwendet wird, und jede Base, die üblicherweise in diesem Reaktionstyp verwendet wird, kann gleichermaßen hier eingesetzt werden. Beispiele solcher Basen umfassen Triethylamin und Diisopropylethylamin und dergleichen. Die Reaktion kann über einen breiten Temperaturbereich stattfinden, und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Wir finden es günstig, die Reaktion unter Erhitzen von Umgebungstemperatur auf Rückfluß durchzuführen. Die Zeit, die für die Reaktion erforderlich ist, kann ebenso in Abhängigkeit von vielen Faktoren, vor allem der Reaktionstemperatur und der Art der Reagenzien, weitgehend variieren. Jedoch wird ein Zeitraum von 0,5 h bis einigen Tagen normalerweise ausreichen, um Thiazolderivate I zu erhalten. Für die Reaktionsbedingungen, beschrieben in der Literatur, welche diese Reaktionen bewirken, siehe beispielsweise: Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2. Auflage, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999.
  • Schema 2
    Figure 00210001
  • Die Umwandlung einer Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch akzeptables Salz kann durch Behandlung einer solchen Verbindung mit einer anorganischen Säure, beispielsweise einer Halogenwasserstoffsäure, wie beispielsweise Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure usw., oder mit einer organischen Säure, wie beispielsweise Essigsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, durchgeführt werden. Die entsprechenden Carboxylatsalze können ebenso aus den Verbindungen der Formel I durch Behandlung mit physiologisch verträglichen Basen hergestellt werden.
  • Die Umwandlung von Verbindungen der Formel I in pharmazeutisch akzeptable Ester oder Amide kann durchgeführt werden, z. B. durch Behandlung von geeigneten Amino- oder Hydroxylgruppen, die in den Molekülen vorliegen, mit einer Carbonsäure, wie Essigsäure, mit einem Kondensationsreagens, wie Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat (BOP) oder N,N-Dicyclohexylcarbodiimid (DCCI), um den Carbonsäureester oder das Carbonsäureamid herzustellen.
  • Ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I umfaßt die Umsetzung einer Verbindung gemäß der Formel
    Figure 00220001
    in Gegenwart einer Verbindung gemäß der Formel
    Figure 00220002
    um eine Verbindung der Formel I zu erhalten, worin R1 bis R5, a und b wie in Anspruch 1 definiert sind. Besonders bevorzugt ist die obige Reaktion, wobei das Lösungsmittel z. B. Dichlormethan und/oder MeOH ist, in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base. Bevorzugte Basen sind z. B. Triethylamin und Diisopropylethylamin.
  • Bevorzugte Zwischenprodukte sind:
    [2-(4-Amino-phenylamino)-thiazol-4-yl]-o-tolyl-methanon
    [2-(3-Amino-phenylamino)-thiazol-5-yl]-o-tolyl-methanon
    [2-(4-Aminomethyl-phenylamino)-thiazol-5-yl]-o-tolyl-methanon; Hydrochlorid
    [2-(3-Aminomethyl-phenylamino)-thiazol-5-yl]-o-tolyl-methanon; Hydrochlorid
  • Die oben beschriebenen Verbindungen der Formel I zur Verwendung als therapeutisch aktive Substanzen sind ein weiteres Ziel der Erfindung.
  • Ebenso ein Ziel der Erfindung sind die oben beschriebenen Verbindungen zur Herstellung von Medikamenten zur Prophylaxe und Therapie von Krankheiten, die durch Störungen verursacht werden, die mit dem NPY-Rezeptor in Verbindung stehen, besonders zur Herstellung von Medikamenten zur Prophylaxe und Therapie von Arthritis, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Diabetes, Nierenversagen und insbesondere Eßstörungen und Fettleibigkeit.
  • Ein Ziel der Erfindung sind ebenso pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine oben beschriebene Verbindung der Formel I und einen therapeutisch inerten Träger enthalten.
  • Ein Ziel der Erfindung ist ebenso die Verwendung der oben beschriebenen Verbindungen zur Herstellung von Medikamenten, besonders zur Behandlung und Prophylaxe von Arthritis, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Diabetes, Nierenversagen und insbesondere Eßstörungen und Fettleibigkeit.
  • Ein weiteres Ziel der Erfindung umfaßt Verbindungen, die gemäß einem der beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
  • Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung einer Verbindung der Formel I bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und Vorbeugung von Fettleibigkeit bei einem Patienten, der ebenso die Behandlung mit einem Lipaseinhibitor erhält, besonders bevorzugt, wobei der Lipaseinhibitor Orlistat ist.
  • Ebenso ein Ziel der Erfindung sind die oben beschriebenen Verbindungen zur Herstellung von Medikamenten für die Prophylaxe und Therapie von Alkoholismus.
  • Assayverfahren
  • Klonen von Maus-NPY5-Rezeptor-cDNAs:
  • Die Voll-Längen-cDNA, die den Maus-NPY5-Rezeptor (mNPY5-Rezeptor) kodiert, wurde aus Mausgehirn-cDNA unter Verwendung spezieller Primer, die basierend auf der veröffentlichten Sequenz konstruiert wurden, und Pfu-DNA-Polymerase amplifiziert. Das Amplifikationsprodukt wurde in den Säugerexpressionsvektor pcDNA3 unter Verwendung von Eco RI- und Xhol-Restriktionsorten subkloniert. Positive Klone wurden sequenziert und ein Klon, der die veröffentlichte Sequenz kodiert, wurde für die Erzeugung stabiler Zellklone gewählt.
  • Stabile Transfektion:
  • Menschliche embryonale Nieren-293-Zellen (HEK293) wurde mit 10 μg mNPY5 DNA unter Verwendung des Lipofectaminreagens transfektiert. Zwei Tage nach der Transfektion wurde die Geneticin-Selektion (1 mg/ml) initiiert, und verschiedene stabile Klone wurden isoliert. Ein Klon wurde ferner zur pharmakologischen Charakterisierung verwendet.
  • Radioligandenkonkurrenzbindung:
  • Menschliche embryonale Nieren-293-Zellen (HEK293), die den rekombinanten Maus-NPY5-Rezeptor (mNPY5) exprimieren, wurden durch drei Gefrier/Taukreisläufe in hypotonischem Trispuffer (5 mM, pH 7,4, 1 mM MgCl2) aufgeschlossen, homogenisiert und bei 72.000 × g für 15 min zentrifugiert. Das Pellet wurde zweimal mit 75 mM Trispuffer, pH 7,4, enthaltend 25 mM MgCl2 und 250 mM Saccharose, 0,1 mM Phenylmethylsulfonylfluorid und 0,1 mM 1,10-Phenanthrolin gewaschen, in demselben Puffer resuspendiert und in aliquoten Teilen bei –80°C gelagert. Das Protein wurde gemäß dem Verfahren von Lowry unter Verwendung von Rinderserumalbumin (BSA) als Standard bestimmt.
  • Radioligandenkonkurrenzbindungsassays wurden in 250 μl 25 mM Hepespuffer (pH 7,4, 2,5 mM CaCl2, 1 mM MgCl2), 1% Rinderserumalbumin und 0,01% NaN3, enthaltend 5 μg Protein, 100 pM [125I]-markiertes Peptid YY (PYY) und 10 μl DMSO, enthaltend zunehmende Mengen nicht markierte Testverbindungen, durchgeführt. Nach der Inkubation für 1 h bei 22°C wurden gebundener und freier Ligand durch Filtration über Glasfaserfilter getrennt. Die nicht-spezifische Bindung wurde in Gegenwart von 1 μM nicht markiertem PYY bewertet. Die spezifische Bindung wird als Differenz zwischen der gesamten Bindung und der nicht spezifischen Bindung definiert. Die IC50-Werte werden als die Konzentration an Antagonist definiert, die 50% der Bindung von [125I]-markiertem Neuropeptid Y verschiebt. Er wird durch lineare Regressionsanalyse nach logit/log-Transformation der Bindungsdaten bestimmt.
  • Die Ergebnisse, die in dem vorstehenden Test unter Verwendung repräsentativer Verbindungen der Erfindung als Testverbindungen erhalten wurden, werden in der folgenden Tabelle gezeigt:
    Verbindung NPY5-R (Maus) IC50 (nM)
    Beispiel 5: 3-Fluor-N-{4-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-yl-amino]-phenyl}-benzolsulfonamid 0,74
    Beispiel 23: Thiophen-2-sulfonsäure{3-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-phenyl}-amid 0,54
    Beispiel 37: 5-Fluor-2-methyl-N-{4-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-benzyl}-benzolsulfonamid 0,99
  • Verbindungen, wie oben beschrieben, haben IC50-Werte unter 1000 nM; stärker bevorzugte Verbindungen haben IC50-Werte unter 100 nM, insbesondere unter 10 nM. Die am stärksten bevorzugten Verbindungen haben IC50-Werte unter 2 nM. Diese Ergebnisse wurden unter Verwendung des vorstehenden Tests erhalten.
  • Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze und Ester können als Medikamente verwendet werden (z. B. in Form von pharmazeutischen Präparaten). Die pharmazeutischen Präparate können innerlich, wie oral (z. B. in Form von Tabletten, Tabletten in Hüllenform, Dragees, harten und weichen Gelatinekapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen), nasal (z. B. in Form von Nasensprays) oder rektal (z. B. in Form von Zäpfchen) verabreicht werden. Die Verabreichung kann jedoch auch parenteral, wie beispielsweise intramuskulär oder intravenös (z. B. in Form von Injektionslösungen), erfolgen.
  • Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze und Ester können mit pharmazeutisch inerten, anorganischen oder organischen Adjuvanzien für die Herstellung von Tabletten, Tabletten in Hüllenform, Dragees und harten Gelatinekapseln verarbeitet werden. Laktose, Maisstärke oder Derivate davon, Talk, Stearinsäure oder ihre Salze usw. können verwendet werden, beispielsweise als solche Adjuvanzien für Tabletten, Dragees und harte Gelatinekapseln.
  • Geeignete Adjuvanzien für weiche Gelatinekapseln sind beispielsweise pflanzliche Öle, Wachse, Fette, halbfeste Substanzen und flüssige Polyole, usw.
  • Geeignete Adjuvanzien für die Herstellung von Lösungen und Sirups sind beispielsweise Wasser, Polyole, Saccharose, Invertzucker, Glukose, usw.
  • Geeignete Adjuvanzien für Injektionslösungen sind beispielsweise Wasser, Alkohole, Polyole, Glycerol, pflanzliche Öle, usw.
  • Geeignete Adjuvanzien für Zäpfchen sind beispielsweise natürliche oder gehärtete Öle, Wachse, Fette, halbfeste oder flüssige Polyole, usw.
  • Außerdem können die pharmazeutischen Präparate Konservierungsmittel, Lösungsvermittler, Viskositäts-steigernde Substanzen, Stabilisatoren, Feuchthaltemittel, Emulgatoren, Süßungsmittel, Farbstoffe, Geschmacksstoffe, Salze zur Variierung des osmotischen Druckes, Puffer, Maskierungsmittel oder Antioxidationsmittel enthalten. Sie können außerdem noch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten.
  • Gemäß der Erfindung können die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze für die Prophylaxe und Behandlung von Arthritis, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Diabetes, Nierenversagen und insbesondere Eßstörungen und Fettleibigkeit verwendet werden. Die Dosierung kann innerhalb breiter Grenzen variieren und wird natürlich auf die individuellen Erfordernisse in jedem besonderen Fall angepaßt. Im allgemeinen sollte im Fall der oralen Verabreichung eine tägliche Dosis von etwa 0,1 mg bis 20 mg pro kg Körpergewicht, bevorzugt etwa 0,5 mg bis 4 mg pro kg Körpergewicht (z. B. etwa 300 mg pro Person), geteilt in bevorzugt 1 bis 3 einzelne Dosen, die beispielsweise aus gleichen Mengen bestehen können, geeignet sein. Es ist jedoch offensichtlich, daß die zuvor angegebene obere Grenze überschritten werden kann, wenn dies erforderlich zu sein scheint.
  • Die Erfindung wird hierin nachstehend durch die Beispiele ohne einschränkenden Charakter veranschaulicht.
  • Beispiele
  • Beispiel A
  • 1-Dimethylaminomethylen-3-(4-nitro-phenyl)-thioharnstoff
    Figure 00260001
  • Ein Gemisch aus 5 g (25,3 mmol) (4-Nitro-phenyl)-thioharnstoff und 33,8 ml (253 mmol) N,N-Dimethylformamiddimethylacetal wurde bei 100°C für 1 h erhitzt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Diethylether gewaschen und getrocknet, wodurch 4,74 g (74%) der Titelverbindung als ein orangefarbener Feststoff erhalten wurden.
    1-H-NMR (300 MHz, DMSO d6) δ = 3,13 (s, 3H, NMe2), 3,30 (s, 3H, NMe2), 8,05 (s, br, 2H, Ar), 8,18 (d, 2H, J = 9,2, Ar), 8,79 (s, 1H, PhNH), 10,95 (s, 1H, N=CH-NMe2).
    MS (m/e): 253,2 (MH+, 100%)
  • Beispiel B
  • [2-(4-Amino-phenylamino)-thiazol-4-yl]-o-tolyl-methanon
    Figure 00270001
  • Ein Gemisch aus 0,6 g (2,4 mmol) 1-Dimethylaminomethylen-3-(4-nitro-phenyl)-thioharnstoff, 0,61 g (2,88 mmol) 2-Brom-1-o-tolyl-ethanon ( WO9907666 ) und 1002 μl (7,2 mmol) NEt3 in 3 ml EtOH wurde bei 90°C für 16 h erhitzt. Nach der Konzentration unter Vakuum wurde das Gemisch mit verdünnter wässeriger NaHCO3-Lösung behandelt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden durch einen Pfropfen aus Siliciumdioxid, mit einer Schicht aus MgSO4 herausdestilliert, filtriert und unter Vakuum konzentriert, wodurch 549 mg (67%) des Zwischenproduktes [2-(4-Nitro-phenylamino)-thiazol-5-yl]-o-tolyl-methanon erhalten wurden. Der Rest wurde in MeOH aufgenommen und mit 1 bar H2 über Pd/C bei Raumtemperatur hydriert, wodurch nach der Filtration und Eindampfung 388 mg (78%) der Titelverbindung erhalten wurden.
    MS (m/e): 310,2 (MH+, 100%)
  • Beispiel 1
  • Thiophen-2-sulfonsäure{4-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-phenyl}-amid
  • Ein Gemisch aus 31 mg (0,1 mmol) [2-(4-Amino-phenylamino)-thiazol-4-yl]-o-tolyl-methanon und 44 μl (0,32 mmol) NEt3 in 1 ml MeOH wurde mit 21,9 mg (0,12 mmol) Thiophen-2-sulfonylchlorid (kommerziell erhältlich) in 3 ml DCM behandelt und bei 60°C für 16 h erhitzt. Nach der Eindampfung der flüchtigen Bestandteile wurde der Rest in 1,5 ml MeOH/Ameisensäure 3/2 aufgenommen und Umkehrphasen-HPLC-Reinigung unter Elution mit einem Acetonitril/Wasser-Gradienten unterzogen. Nach der Eindampfung der Produktfraktionen wurden 7 mg (16%) der Titelverbindung erhalten.
    MS (m/e): 454,2 (MH–, 100%)
  • Beispiele 2 bis 22 wurden gemäß dem für die Synthese von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt (siehe Tabelle 1).
  • Beispiel C
  • 1-Dimethylaminomethylen-3-(3-nitro-phenyl)-thioharnstoff
    Figure 00280001
  • Ein Gemisch aus 5 g (25,3 mmol) (4-Nitro-phenyl)-thioharnstoff und 38,2 ml (286 mmol) N,N-Dimethylformamiddimethylacetal wurde bei 100°C für 1 h erhitzt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Diethylether gewaschen und getrocknet, wodurch 6,31 g (99%) der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurden.
    1-H-NMR (300 MHz, DMSO d6) δ = 3,13 (s, 3H, NMe2), 3,26 (s, 3H, NMe2), 7,56 ppm (t, 2H, J = 8,1, H-5), 7,89 (m br, 2H, H-4/H-6), 8,81 (s, 1H, H-2) 8,94 (s, br, 1H, PhNH), 10,83 (s br, 1H, N=CH-NMe2).
    MS (m/e): 253,3 (MH+, 100%)
  • Beispiel D
  • [2-(3-Amino-phenylamino)-thiazol-5-yl]-o-tolyl-methanon
    Figure 00280002
  • Ein Gemisch aus 0,6 g (2,4 mmol) 1-Dimethylaminomethylen-3-(3-nitro-phenyl)-thioharnstoff, 0,61 g (2,88 mmol) 2-Brom-1-o-tolyl-ethanon ( WO9907666 ) und 1002 μl (7,2 mmol) NEt3 in 3 ml EtOH wurde bei 90°C für 16 h erhitzt. Nach der Konzentration unter Vakuum wurde das Gemisch mit verdünnter wässeriger NaHCO3-Lösung behandelt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurde durch einem Pfropfen aus Siliciumdioxid, mit einer Schicht aus MgSO4 herausdestilliert, filtriert und im Vakuum konzentriert, wodurch 570 mg (70%) des Zwischenproduktes [2-(4-Nitro-phenylamino)-thiazol-5-yl]-o-tolyl-methanon erhalten wurden. Der Rest wurde in H2O/THF aufgenommen und mit SnCl2·H2O bei Raumtemperatur innerhalb 16 h reduziert, wodurch nach der Filtration und Eindampfung 493 mg (95%) der Titelverbindung erhalten wurden.
    MS (m/e): 310,2 (MH+, 100%)
  • Beispiel 23
  • Thiophen-2-sulfonsäure{3-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-phenyl}-amid
  • Ein Gemisch aus 31 mg (0,1 mmol) [2-(3-Amino-phenylamino)-thiazol-4-yl]-o-tolyl-methanon und 44 μl (0,32 mmol) NEt3 in 1 ml MeOH wurde mit 21,9 mg (0,12 mmol) Thiophen-2-sulfonylchlorid (kommerziell erhältlich) in 3 ml DCM behandelt und bei 60°C für 16 h erhitzt. Nach der Eindampfung der flüchtigen Bestandteile wurde der Rest in 1,5 ml MeOH/Ameisensäure 3/2 aufgenommen und Umkehrphasen-HPLC-Reinigung unter Elution mit einem Acetonitril/Wasser-Gradienten unterzogen. Nach der Eindampfung der Produktfraktionen wurden 6 mg (12%) der Titelverbindung erhalten.
    MS (m/e): 454,2 (MH–, 100%)
  • Die Beispiele 24 bis 36 wurden gemäß dem für die Synthese von Beispiel 23 beschriebenen Verfahren hergestellt (siehe Tabelle 1).
  • Beispiel E
  • (4-Amino-benzyl)-carbamidsäure-tert-butylester
    Figure 00290001
  • Ein Gemisch aus 7 g (57,2 mmol) 4-Aminobenzylamin (kommerziell erhältlich), 13,7 g (63 mmol) Boc2O und 9,57 ml (68,7 mmol) NEt3 in 100 ml Aceton wurde weiter mit 3,74 g (17,1 mmol) Boc2O behandelt und bei Raumtemperatur für 16 h gerührt. Nach der Eindampfung aller flüchtigen Bestandteile wurde der Rest mit Ethylacetat extrahiert, und die organischen Fraktionen wurden mit 0,5 N wässeriger NaOH-Lösung gewaschen und mit MgSO4 getrocknet. Die Eindampfung des Lösungsmittels ergab 12,14 (95%) der Titelverbindung.
    MS (m/e): 223,3 (MH+, 100%)
  • Beispiel F
  • (4-Thioureido-benzyl)-carbamidsäure-tert-butylester
    Figure 00300001
  • Ein Gemisch aus 3 g (13,5 mmol) (4-Amino-benzyl)-carbamidsäure-tert-butylester und 1,81 ml (13,5 mmol) Benzoylisothiocyanat in 60 ml THF wurde bei Raumtemperatur für 1 h gerührt und danach unter reduziertem Druck eingedampft. 80 ml MeOH und 5,6 g (40,5 mmol) Kaliumcarbonat in 80 ml Wasser wurden zugegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 16 h gerührt. Das Gemisch wurde unter reduziertem Druck konzentriert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit gesättigter NaHCO3-Lösung gewaschen und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rest wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Siliciumdioxid unter Elution mit einem Hexan/Ethylacetat-Gradienten gereinigt, wodurch nach der Eindampfung der Produktfraktionen 3,67 g (97%) der Titelverbindung als gelber amorpher Feststoff erhalten wurden.
    1-H-NMR (300 MHz, DMSO d6) δ = 1,39 (s, 9H, Boc), 4,08 (d, J = 6,1 Hz, 2H, CH2), 7,17 (d, J = 8,2 Hz, 2H, H-3/H-5), 7,35 (d, J = 8,2 Hz, 2H, H-2/H-6), 7,36 (d, 1H, J = 6,1 Hz, NHBoc), 7,38 (s, br, 2H, NH2), 9,62 (s, 1H, NH).
    MS (m/e): 282,2 (MH+, 100%)
  • Beispiel G
  • Natrium; 3-Oxo-3-o-tolyl-propen-1-olat
    Figure 00300002
  • Eine Suspension aus 4,02 g (74,5 mmol) Natriummethoxid in 200 ml Diethylether wurde mit 10 g (74,5 mmol) 2-Methylacetophenon und 6 ml (74,5 mmol) Ethylformiat unter starkem mechanischem Rühren bei 30°C behandelt. Die Suspension wurde für 3 h bei 30°C gerührt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Suspension wurde filtriert, und der Niederschlag wurde mit Diethylether gewaschen und unter reduziertem Druck getrocknet, wodurch 8,09 g (59%) der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurden.
    1-H-NMR (300 MHz, DMSO d6) δ = 2,18 (s, 3H, PhMe), 4,78 (d, J = 10,1 Hz, 1H, CH), 7,07 (m, 4H, Ar), 8,50 (s, br, CH).
    MS (m/e): 161,0 (MH–, 100%)
  • Beispiel H
  • 2-Brom-3-hydroxy-1-o-tolyl-propenon
    Figure 00310001
  • Eine Lösung aus 8,09 g (43,9 mmol) Natrium; 3-Oxo-3-o-tolyl-propen-1-olat in 150 ml DCM bei –78°C wurde tropfenweise mit 2,14 ml (41,7 mmol) Br2 in 15 ml DCM behandelt und für 2 h bei –78°C gerührt. Das Gemisch wurde auf 0°C erwärmt und filtriert. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck bei 5°C konzentriert, wodurch 7,92 g (75%) der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurden.
    1-H-NMR (300 MHz, DMSO d6) δ = 2,18 (s, 3H, PhMe), 7,25 (m, 4H, Ar), 7,74 (s, br, 1H, CH), 11,9 (s, Br, 1H, OH).
    MS (m/e): 240,0 (MH–, 100%).
  • Beispiel I
  • [2-(4-Aminomethyl-phenylamino)-thiazol-5-yl]-o-tolyl-methanon; Hydrochlorid
    Figure 00310002
  • Ein Gemisch aus 3,14 g (13 mmol) 2-Brom-3-hydroxy-1-o-tolyl-propenon und 3,67 g (13 mmol) (4-Thioureido-benzyl)-carbamidsäure-tert-butylester in Aceton wurde bei 60°C für 16 h gerührt. Nach der Entfernung aller flüchtigen Bestandteile wurde der Rest mit Ethylacetat extrahiert und die organischen Schichten mit gesättigter wässeriger NaHCO3-Lösung, Wasser und Salzlösung gewaschen, mit MgSO4 getrocknet und unter reduziertem Druck eingedampft. Der Rest wurde in 150 ml Dioxan aufgenommen, und 20 ml einer 4N HCl-Dioxan- Lösung wurden zugegeben und bei Raumtemperatur für 16 h gerührt. Nach der Zugabe von Diethylether wurde der Niederschlag abfiltriert, mit Diethylether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, wodurch 2,79 g (59%) der Titelverbindung erhalten wurden.
    1-H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 2,36 (s, 3H, PhMe), 4,15 (d, J = 6,0 Hz, 2H, CH2), 7,2-7,8 (m, 9H, Ar + NH), 8,07 (s, 1H, H-5 Thiazol), 8,8 (s, br, 2H, NH2).
    MS (m/e): 324,2 (MH+, 100%).
  • Beispiel 37
  • 5-Fluor-2-methyl-N-{4-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-benzyl}-benzolsulfonamid
  • Ein Gemisch aus 35,8 mg (0,1 mmol) [2-(4-Aminomethyl-phenylamino)-thiazol-5-yl]-o-tolyl-methanon; Hydrochlorid, 25 mg (0,12 mmol) 5-Fluor-2-methyl-benzolsulfonylchlorid (kommerziell erhältlich) und 69 μl (0,5 mmol) NEt3 in 3 ml DCM wurde bei 60°C für 16 h gerührt. Nach der Eindampfung der flüchtigen Bestandteile wurde der Rest in 1,5 ml MeOH/Ameisensäure 2/1 aufgenommen und Umkehrphasen-HPLC-Reinigung unter Elution mit einem Acetonitril/Wasser-Gradienten unterzogen. Nach der Eindampfung der Produktfraktionen wurden 10 mg (21%) der Titelverbindung erhalten.
    MS (m/e): 494,1 (MH–, 100%)
  • Die Beispiele 38 bis 54 wurden gemäß dem für die Synthese von Beispiel 37 beschriebenen Verfahren hergestellt (siehe Tabelle 1).
  • Beispiel J
  • (3-Thioureido-benzyl)-carbamidsäure-tert-butylester
    Figure 00320001
  • Ein Gemisch aus 3 g (13,5 mmol) (3-Amino-benzyl)-carbamidsäure-tert-butylester ( WO 9740028 A1 ) und 1,81 ml (13,5 mmol) Benzoylisothiocyanat in 60 ml THF wurde bei Raumtemperatur für 1 h gerührt und danach unter reduziertem Druck eingedampft. 80 ml MeOH und 5,6 g (40,5 mmol) Kaliumcarbonat in 80 ml Wasser wurden zugegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 16 h gerührt. Das Gemisch wurde unter reduziertem Druck konzentriert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit gesättigter NaHCO3-Lösung gewaschen und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rest wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Siliciumdioxid unter Elution mit einem Hexan/Ethylacetat-Gradienten gereinigt, wodurch nach der Eindampfung der Produktfraktionen 3,56 g (94%) der Titelverbindung als gelber amorpher Feststoff erhalten wurden.
    1-H-NMR (300 MHz, DMSO d6) δ = 1,39 (s, 9H, Boc), 4,10 (d, J = 6,0 Hz, 2H, CH2), 6,9-7,4 (m, 7H, Ar + NHBoc + NH2), 9,69 ppm (s, 1H, NH).
    MS (m/e): 282,0 (MH+, 100%).
  • Beispiel K
  • [2-(3-Aminomethyl-phenylamino)-thiazol-5-yl]-o-tolyl-methanon; Hydrochlorid
    Figure 00330001
  • Ein Gemisch aus 3,04 g (12,6 mmol) 2-Brom-3-hydroxy-1-o-tolyl-propenon und 3,56 g (12,6 mmol) (4-Thioureido-benzyl)-carbamidsäure-tert-butylester in Aceton wurde bei 60°C für 16 h gerührt. Nach der Entfernung aller flüchtigen Bestandteile wurde der Rest mit Ethylacetat extrahiert und die organischen Schichten mit gesättigter wässeriger NaHCO3-Lösung, Wasser und Salzlösung gewaschen, mit MgSO4 getrocknet und unter reduziertem Druck eingedampft. Der Rest wurde in 150 ml Dioxan aufgenommen, und 20 ml einer 4N HCl-Dioxan-Lösung wurden zugegeben und bei Raumtemperatur für 16 h gerührt. Nach der Zugabe von Diethylether wurde der Niederschlag abfiltriert, mit Diethylether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, wodurch 2,81 g (62%) der Titelverbindung erhalten wurden.
    1-H-NMR (300 MHz, DMSO d6) δ = 2,5 (s, 3H, PhMe), 4,11 (m, br, 2H, CH2), 7,2-7,7 (m, 10H, Ar + H-4 Thiazol + NH), 8,36 (s, br, NH2)
    MS (m/e): 324,2 (MH+, 100%)
  • Beispiel 55
  • 5-Fluor-2-methyl-N-{3-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-benzyl)-benzolsulfonamid
  • Ein Gemisch aus 35,8 mg (0,1 mmol) [2-(3-Aminomethyl-phenylamino)-thiazol-5-yl]-o-tolyl-methanon; Hydrochlorid, 25 mg (0,12 mmol) 5-Fluor-2-methyl-benzolsulfonylchlorid (kommerziell erhältlich) und 69 μl (0,5 mmol) NEt3 in 3 ml DCM wurde bei 60°C für 16 h gerührt. Nach der Eindampfung der flüchtigen Bestandteile wurde der Rest in 1,5 ml MeOH/Ameisensäure 2/1 aufgenommen und Umkehrphasen-HPLC-Reinigung unter Elution mit einem Acetonitril/Wasser-Gradienten unterzogen. Nach der Eindampfung der Produktfraktionen wurden 31 mg (62%) der Titelverbindung erhalten.
    MS (m/e): 494,1 (MH–, 100%)
  • Die Beispiele 56 bis 74 wurden gemäß dem für die Synthese von Beispiel 55 beschriebenen Verfahren hergestellt (siehe Tabelle 1). Tabelle 1:
    Bsp. MW Name Ausgangsmaterialien MW gefunden
    1 455,6 Thiophen-2-sulfonsäure{4-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-phenyl}-amid [2-(4-Amino-phenylamino)-thiazol-4-yl]-o-tolyl-methanon und Thiophen-2-sulfonylchlorid (kommerziell erhältlich) 454,2 (M-H)–
    2 455,6 Thiophen-3-sulfonsäure{4-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-phenyl}-amid [2-(4-Amino-phenylamino)-thiazol-4-yl]-o-tolyl-methanon und Thiophen-3-sulfonylchlorid (kommerziell erhältlich) 454,2 (M-H)–
    3 490 5-Chlor-thiophen-2-sulfonsäure{4-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-phenyl}-amid [2-(4-Amino-phenylamino)-thiazol-4-yl]-o-tolyl-methanon und 5-Chlor-thiophen-2-sulfonylchlorid (kommerziell erhältlich) 488,0 (M-H)–
    4 467,5 2-Fluor-N-{4-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-phenyl}-benzolsulfonamid [2-(4-Amino-phenylamino)-thiazol-4-yl]-o-tolyl-methanon und 2-Fluor-benzolsulfonylchlorid (kommerziell erhältlich) 466,1 (M-H)–
    5 467,5 3-Fluor-N-{4-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-phenyl}-benzolsulfonamid [2-(4-Amino-phenylamino)-thiazol-4-yl]-o-tolyl-methanon und 3-Fluor-benzolsulfonylchlorid (kommerziell erhältlich) 466,1 (M-H)–
    6 467,5 4-Fluor-N-{4-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-phenyl}-benzolsulfonamid [2-(4-Amino-phenylamino)-thiazol-4-yl]-o-tolyl-methanon und 2-Fluor-benzolsulfonylchlorid (kommerziell erhältlich) 466,1 (M-H)–
    7 485,5 2,4-Difluor-N-{4-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-yl-amino]-phenyl}-benzolsulfonamid [2-(4-Amino-phenylamino)-thiazol-4-yl]-o-tolyl-methanon und 2,4-Difluor-benzolsulfonylchlorid (kommerziell erhältlich) 484,1 (M-H)–
    8 463,6 2-Methyl-N-{4-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-phenyl}-benzolsulfonamid [2-(4-Amino-phenylamino)-thiazol-4-yl]-o-tolyl-methanon und 2-Methyl-benzolsulfonylchlorid (kommerziell erhältlich) 462,1 (M-H)–
    9 477,6 2,5-Dimethyl-N-{4-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-yl-amino]-phenyl}-benzolsulfonamid [2-(4-Amino-phenylamino)-thiazol-4-yl]-o-tolyl-methanon und 2,5-Dimethyl-benzolsulfonylchlorid (kommerziell erhältlich) 476,1 (M-H)–
    10 481,6 5-Fluor-2-methyl-N-{4-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-phenyl}-benzolsulfonamid [2-(4-Amino-phenylamino)-thiazol-4-yl]-o-tolyl-methanon und 5-Fluor-2-methylbenzolsulfonylchlorid (kommerziell erhältlich) 480,2 (M-H)–
    11 479,6 3-Methoxy-N-{4-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-yl-amino]-phenyl}-benzolsulfonamid [2-(4-Amino-phenylamino)-thiazol-4-yl)-o-tolyl-methanon und 3-Methoxy-benzolsulfonylchlorid (kommerziell erhältlich) 478,1 (M-H)–
    12 479,6 4-Methoxy-N-{4-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-yl-amino]-phenyl}-benzolsulfonamid [2-(4-Amino-phenylamino)-thiazol-4-yl]-o-tolyl-methanon und 4-Methoxy-benzolsulfonylchlorid (kommerziell erhältlich) 478,1 (M-H)–
    13 493,6 2-Methoxy-5-methyl-N-{4-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-phenyl}-benzolsulfonamid [2-(4-Amino-phenylamino)-thiazol-4-yl]-o-tolyl-methanon und 2-Methoxy-5-methyl-benzolsulfonylchlorid (kommerziell erhältlich) 492,1 (M-H)–
    14 509,6 2,5-Dimethoxy-N-{4-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-phenyl}-benzolsulfonamid [2-(4-Amino-phenylamino)-thiazol-4-yl]-o-tolyl-methanon und 2,5-Dimethoxy-benzolsulfonylchlorid (kommerziell erhältlich) 508,2 (M-H)–
    15 514 5-Chlor-2-methoxy-N-{4-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-phenyl}-benzolsulfonamid [2-(4-Amino-phenylamino)-thiazol-4-yl]-o-tolyl-methanon und 5-Chlor-2-methoxybenzolsulfonylchlorid (kommerziell erhältlich) 512,0 (M-H)–
    16 533,5 N-{4-[5-(2-Methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-phenyl}-4-trifluormethoxy-benzolsulfonamid [2-(4-Amino-phenylamino)-thiazol-4-yl]-o-tolyl-methanon und 4-Trifluormethoxybenzolsulfonylchlorid (kommerziell erhältlich) 532,0 (M-H)–
    17 494,6 N-{4-[5-(2-Methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-phenyl}-3-nitro-benzolsulfonamid [2-(4-Amino-phenylamino)-thiazol-4-yl]-o-tolyl-methanon und 3-Nitro-benzolsulfonylchlorid (kommerziell erhältlich) 493,1 (M-H)–
    18 552 2-Chlor-N-{4-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino)-phenyl}-5-trifluormethylbenzolsulfonamid [2-(4-Amino-phenylamino)-thiazol-4-yl]-o-tolyl-methanon und 2-Chlor-5-trifluormethyl-benzolsulfonylchlorid (kommerziell erhältlich) 549,9 (M-H)–
    19 484 4-Chlor-N-{4-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-phenyl}-benzolsulfonamid [2-(4-Amino-phenylamino)-thiazol-4-yl]-o-tolyl-methanon und 4-Chlor-benzolsulfonylchlorid (kommerziell erhältlich) 482,2 (M-H)–
    20 494,6 N-{4-[5-(2-Methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-phenyl}-4-nitro-benzolsulfonamid [2-(4-Amino-phenylamino)-thiazol-4-yl]-o-tolyl-methanon und 4-Nitro-benzolsulfonylchlorid (kommerziell erhältlich) 493,1 (M-H)–
    21 442,6 Pyrrolidin-1-sulfonsäure{4-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-phenyl}-amid [2-(4-Amino-phenylamino)-thiazol-4-yl]-o-tolyl-methanon und Pyrrolidin-1-sulfonylchlorid (kommerziell erhältlich) 441,2 (M-H)–
    22 416,5 Dimethylamin-1-sulfonsäure{4-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-phenyl}-amid [2-(4-Amino-phenylamino)-thiazol-4-yl]-o-tolyl-methanon und Dimethylamin-1-sulfonylchlorid (kommerziell erhältlich) 415,2 (M-H)–
    23 455,6 Thiophen-2-sulfonsäure{3-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-yl-amino]-phenyl}-amid [2-(3-Amino-phenylamino)-thiazol-4-yl]-o-tolyl-methanon und Thiophen-2-sulfonylchlorid (kommerziell erhältlich) 454,2 (M-H)–
    24 490 5-Chlor-thiophen-2-sulfonsäure{3-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-phenyl}-amid [2-(3-Amino-phenylamino)-thiazol-4-yl]-o-tolyl-methanon und 5-Chlor-thiophen2-sulfonylchlorid (kommerziell erhältlich) 488,0 (M-H)–
    25 467,5 3-Fluor-N-{3-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-phenyl}-benzolsulfonamid [2-(3-Amino-phenylamino)-thiazol-4-yl]-o-tolyl-methanon und 3-Fluor-benzolsulfonylchlorid (kommerziell erhältlich) 466,1 (M-H)–
    26 467,5 4-Fluor-N-{3-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-phenyl}-benzolsulfonamid [2-(3-Amino-phenylamino)-thiazol-4-yl]-o-tolyl-methanon und 4-Fluor-benzolsulfonylchlorid (kommerziell erhältlich) 466,1 (M-H)–
    27 463,6 2-Methyl-N-{3-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-phenyl}-benzolsulfonamid [2-(3-Amino-phenylamino)-thiazol-4-yl]-o-tolyl-methanon und 2-Methyl-benzolsulfonylchlorid (kommerziell erhältlich) 462,2 (M-H)–
    28 477,6 2,5-Dimethyl-N-{3-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-yl-amino]-phenyl}-benzolsulfonamid [2-(3-Amino-phenylamino)-thiazol-4-yl]-o-tolyl-methanon und 2,5-Dimethyl-benzolsulfonylchlorid (kommerziell erhältlich) 476,1 (M-H)–
    29 481,6 5-Fluor-2-methyl-N-{3-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-phenyl}-benzolsulfonamid [2-(3-Amino-phenylamino)-thiazol-4-yl]-o-tolyl-methanon und 5-Fluor-2-methylbenzolsulfonylchlorid (kommerziell erhältlich) 480,2 (M-H)–
    30 479,6 3-Methoxy-N-{3-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-yl-amino]-phenyl}-benzolsulfonamid [2-(3-Amino-phenylamino)-thiazol-4-yl]-o-tolyl-methanon und 3-Methoxy-benzolsulfonylchlorid (kommerziell erhältlich) 478,1 (M-H)–
    31 479,6 4-Methoxy-N-{3-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-yl-amino]-phenyl}-benzolsulfonamid [2-(3-Amino-phenylamino)-thiazol-4-yl]-o-tolyl-methanon und 3-Methoxy-benzolsulfonylchlorid (kommerziell erhältlich) 478,1 (M-H)–
    32 493,6 2-Methoxy-5-methyl-N-{3-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-phenyl}-benzolsulfonamid [2-(3-Amino-phenylamino)-thiazol-4-yl]-o-tolyl-methanon und 2-Methoxy-5-methyl-benzolsulfonylchlorid (kommerziell erhältlich) 492,1 (M-H)–
    33 552 2-Chlor-N-{3-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-phenyl}-4-trifluormethylbenzolsulfonamid [2-(3-Amino-phenylamino)-thiazol-4-yl]-o-tolyl-methanon und 2-Chlor-4-trifluormethyl-benzolsulfonylchlorid (kommerziell erhältlich) 549,9 (M-H)–
    34 484 4-Chlor-N-{3-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-phenyl}-benzolsulfonamid [2-(3-Amino-phenylamino)-thiazol-4-yl]-o-tolyl-methanon und 4-Chlor-benzolsulfonylchlorid (kommerziell erhältlich) 482,1 (M-H)–
    35 494,6 N-{3-[5-(2-Methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-phenyl}-3-nitro-benzolsulfonamid [2-(3-Amino-phenylamino)-thiazol-4-yl]-o-tolyl-methanon und 3-Nitro-benzolsulfonylchlorid (kommerziell erhältlich) 493,0 (M-H)–
    36 416,5 Dimethylamin-1-sulfonsäure-{3-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-phenyl}amid [2-(3-Amino-phenylamino)-thiazol-4-yl]-o-tolyl-methanon und Dimethylamin-1-sulfonylchlorid (kommerziell erhältlich) 415,1 (M-H)–
    37 495,6 5-Fluor-2-methyl-N-{4-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-benzyl}-benzolsulfonamid [2-(4-Aminomethyl-phenylamino)-thiazol-5-yl]-o-tolyl-methanon; Hydrochlorid und 5-Fluor-2-methyl-benzolsulfonylchlorid (kommerziell erhältlich) 494,1 (M-H)–
    38 499,6 2,4-Difluor-N-{4-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-yl-amino]-benzyl}-benzolsulfonamid [2-(4-Aminomethyl-phenylamino)-thiazol-5-yl]-o-tolyl-methanon; Hydrochlorid und 2,4-Difluor-benzolsulfonylchlorid (kommerziell erhältlich) 498,0 (M-H)–
    39 504,1 5-Chlor-thiophen-2-sulfonsäure-4-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-benzylamid [2-(4-Aminomethyl-phenylamino)-thiazol-5-yl]-o-tolyl-methanon; Hydrochlorid und 5-Chlor-thiophen-2-sulfonylchlorid (kommerziell erhältlich) 502,0 (M-H)–
    40 528,1 5-Chlor-2-methoxy-N-{4-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-benzyl}benzolsulfonamid [2-(4-Aminomethyl-phenylamino)-thiazol-5-yl]-o-tolyl-methanon; Hydrochlorid und 5-Chlor-2-methoxy-benzolsulfonylchlorid (kommerziell erhältlich) 526,0 (M-H)–
    41 566 2-Chlor-N-{4-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-benzyl}-4-trifluormethylbenzolsulfonamid [2-(4-Aminomethyl-phenylamino)-thiazol-5-yl]-o-tolyl-methanon; Hydrochlorid und 2-Chlor-4-trifluormethylbenzolsulfonylchlorid (kommerziell erhältlich) 564,1 (M-H)–
    42 469,6 Thiophen-3-sulfonsäure-4-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-benzylamid [2-(4-Aminomethyl-phenylamino)-thiazol-5-yl]-o-tolyl-methanon; Hydrochlorid und Thiophen-3-sulfonylchlorid (kommerziell erhältlich) 468,0 (M-H)–
    43 481,6 4-Fluor-N-{4-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-benzyl}-benzolsulfonamid [2-(4-Aminomethyl-phenylamino)-thiazol-5-yl]-o-tolyl-methanon; Hydrochlorid und 4-Fluor-benzolsulfonylchlorid (kommerziell erhältlich) 480,2 (M-H)–
    44 481,6 2-Fluor-N-{4-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-benzyl}-benzolsulfonamid [2-(4-Aminomethyl-phenylamino)-thiazol-5-yl]-o-tolyl-methanon; Hydrochlorid und 2-Fluor-benzolsulfonylchlorid (kommerziell erhältlich) 480,2 (M-H)–
    45 481,6 3-Fluor-N-{4-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-benzyl}-benzolsulfonamid [2-(4-Aminomethyl-phenylamino)-thiazol-5-yl]-o-tolyl-methanon; Hydrochlorid und 3-Fluor-benzolsulfonylchlorid (kommerziell erhältlich) 480,2 (M-H)–
    46 566 2-Chlor-N-{4-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-benzyl}-5-trifluormethylbenzolsulfonamid [2-(4-Aminomethyl-phenylamino)-thiazol-5-yl]-o-tolyl-methanon; Hydrochlorid und 2-Chlor-5-trifluormethylbenzolsulfonylchlorid (kommerziell erhältlich) 564,2 (M-H)–
    47 508,6 N-{4-[5-(2-Methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino}-benzyl}-3-nitro-benzolsulfonamid [2-(4-Aminomethyl-phenylamino)-thiazol-5-yl]-o-tolyl-methanon; Hydrochlorid und 3-Nitro-benzolsulfonylchlorid (kommerziell erhältlich) 507,2 (M-H)–
    48 498 4-Chlor-N-{4-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-benzyl}-benzolsulfonamid [2-(4-Aminomethyl-phenylamino)-thiazol-5-yl]-o-tolyl-methanon; Hydrochlorid und 4-Chlor-benzolsulfonylchlorid (kommerziell erhältlich) 496,0 (M-H)–
    49 508,6 N-{4-[5-(2-Methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-benzyl}-4-nitro-benzolsulfonamid [2-(4-Aminomethyl-phenyl-amino)-thiazol-5-yl]-o-tolyl-methanon; Hydrochlorid und 4-Nitro-benzolsulfonylchlorid (kommerziell erhältlich) 507,2 (M-H)–
    50 430,6 Dimethylamin-1-sulfonsäure-4-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-benzylamid [2-(4-Aminomethyl-phenylamino)-thiazol-5-yl]-o-tolyl-methanon; Hydrochlorid und Dimethylamin-1-sulfonylchlorid (kommerziell erhältlich) 429,3 (M-H)–
    51 477,6 2-Methyl-N-{4-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-benzyl}-benzolsulfonamid [2-(4-Aminomethyl-phenylamino)-thiazol-5-yl]-o-tolyl-methanon; Hydrochlorid und 2-Methyl-benzolsulfonylchlorid (kommerziell erhältlich) 476,1 (M-H)–
    52 491,6 2,5-Dimethyl-N-{4-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-yl-amino]-benzyl}-benzolsulfonamid [2-(4-Aminomethyl-phenylamino)-thiazol-5-yl]-o-tolyl-methanon; Hydrochlorid und 2,5-Dimethyl-benzolsulfonylchlorid (kommerziell erhältlich) 490,2 (M-H)–
    53 493,6 4-Methoxy-N-{4-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-yl-amino]-benzyl}-benzolsulfonamid [2-(4-Aminomethyl-phenylamino)-thiazol-5-yl]-o-tolyl-methanon; Hydrochlorid und 4-Methoxy-benzolsulfonylchlorid (kommerziell erhältlich) 492,1 (M-H)–
    54 493,6 3-Methoxy-N-{4-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-yl-amino]-benzyl}-benzolsulfonamid [2-(4-Aminomethyl-phenylamino)-thiazol-5-yl]-o-tolyl-methanon; Hydrochlorid und 3-Methoxy-benzolsulfonylchlorid (kommerziell erhältlich) 492,1 (M-H)–
    55 495,6 5-Fluor-2-methyl-N-{3-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-benzyl}-benzolsulfonamid [2-(3-Aminomethyl-phenylamino)-thiazol-5-yl]-o-tolyl-methanon; Hydrochlorid und 5-Fluor-2-methyl-benzolsulfonylchlorid (kommerziell erhältlich) 494,1 (M-H)–
    56 499,6 2,4-Difluor-N-{3-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-yl-amino]-benzyl}-benzolsulfonamid [2-(3-Aminomethyl-phenylamino)-thiazol-5-yl]-o-tolyl-methanon; Hydrochlorid und 2,4-Difluor-benzolsulfonylchlorid (kommerziell erhältlich) 498,0 (M-H)–
    57 504,1 5-Chlor-thiophen-2-sulfonsäure-3-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-benzylamid [2-(3-Aminomethyl-phenylamino)-thiazol-5-yl]-o-tolyl-methanon; Hydrochlorid und 5-Chlor-thiophen-2-sulfonylchlorid (kommerziell erhältlich) 502,0 (M-H)–
    58 528,1 5-Chlor-2-methoxy-N-{3-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-benzyl}-benzolsulfonamid [2-(3-Aminomethyl-phenylamino)-thiazol-5-yl]-o-tolyl-methanon; Hydrochlorid und 5-Chlor-2-methoxy-benzolsulfonylchlorid (kommerziell erhältlich) 526,0 (M-H)–
    59 566 2-Chlor-N-{3-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-benzyl}-4-trifluormethyl-benzolsulfonamid [2-(3-Aminomethyl-phenylamino)-thiazol-5-yl]-o-tolyl-methanon; Hydrochlorid und 2-Chlor-4-trifluormethyl-benzolsulfonylchlorid (kommerziell erhältlich) 564,2 (M-H)–
    60 523,6 2,5-Dimethoxy-N-{3-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-benzyl}-benzolsulfonamid [2-(3-Aminomethyl-phenylamino)-thiazol-5-yl]-o-tolyl-methanon; Hydrochlorid und 2,5-Dimethoxy-benzolsulfonylchlorid (kommerziell erhältlich) 522,1 (M-H)–
    61 493,6 3-Methoxy-N-{3-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-yl-amino]-benzyl}-benzolsulfonamid [2-(3-Aminomethyl-phenylamino)-thiazol-5-yl]-o-tolyl-methanon; Hydrochlorid und 3-Methoxy-benzolsulfonylchlorid (kommerziell erhältlich) 492,1 (M-H)–
    62 566 2-Chlor-N-{3-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-benzyl}-5-trifluormethylbenzolsulfonamid [2-(3-Aminomethyl-phenylamino)-thiazol-5-yl]-o-tolyl-methanon; Hydrochlorid und 2-Chlor-5-trifluormethyl-benzolsulfonylchlorid (kommerziell erhältlich) 564,1 (M-H)–
    63 508,6 N-{3-[5-(2-Methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-benzyl}-3-nitro-benzolsulfonamid [2-(3-Aminomethyl-phenylamino)-thiazol-5-yl]-o-tolyl-methanon; Hydrochlorid und 3-Nitro-benzolsulfonylchlorid (kommerziell erhältlich) 507,2 (M-H)–
    64 498 4-Chlor-N-{3-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-benzyl}-benzolsulfonamid [2-(3-Aminomethyl-phenylamino)-thiazol-5-yl]-o-tolyl-methanon; Hydrochlorid und 4-Chlor-benzolsulfonylchlorid (kommerziellerhältlich) 496,1 (M-H)–
    65 508,6 N-{3-[5-(2-Methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-benzyl}-4-nitro-benzolsulfonamid [2-(3-Aminomethyl-phenylamino)-thiazol-5-yl]-o-tolyl-methanon; Hydrochlorid und 4-Nitro-benzolsulfonylchlorid (kommerziell erhältlich) 507,2 (M-H)–
    66 495,6 C-(4-Fluor-phenyl)-N-{3-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-benzyl}-methansulfonamid [2-(3-Aminomethyl-phenylamino)-thiazol-5-yl]-o-tolyl-methanon; Hydrochlorid und (4-Fluor-phenyl)-methansulfonylchlorid (kommerziell erhältlich) 494,1 (M-H)–
    67 493,6 4-Methoxy-N-{3-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-yl-amino]-benzyl}-benzolsulfonamid [2-(3-Aminomethyl-phenylamino)-thiazol-5-yl]-o-tolyl-methanon; Hydrochlorid und 4-Methoxy-benzolsulfonylchlorid (kommerziell erhältlich) 492,1 (M-H)–
    68 491,6 2,5-Dimethyl-N-{3-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-yl-amino]-benzyl}-benzolsulfonamid [2-(3-Aminomethyl-phenylamino)-thiazol-5-yl]-o-tolyl-methanon; Hydrochlorid und 2,5-Dimethyl-benzolsulfonylchlorid (kommerziell erhältlich) 490,2 (M-H)–
    69 456,6 Pyrrolidin-1-sulfonsäure-3-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-benzylamid [2-(3-Aminomethyl-phenylamino)-thiazol-5-yl]-o-tolyl-methanon; Hydrochlorid und Pyrrolidin-1-sulfonylchlorid (kommerziell erhältlich) 455,3 (M-H)–
    70 469,6 Thiophen-2-sulfonsäure-3-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-benzylamid [2-(3-Aminomethyl-phenylamino)-thiazol-5-yl]-o-tolyl-methanon; Hydrochlorid und Thiophen-2-sulfonylchlorid (kommerziell erhältlich) 468,0 (M-H)–
    71 469,6 Thiophen-3-sulfonsäure-3-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-benzylamid [2-(3-Aminomethyl-phenylamino)-thiazol-5-yl]-o-tolyl-methanon; Hydrochlorid und Thiophen-3-sulfonylchlorid (kommerziell erhältlich) 468,0 (M-H)–
    72 477,6 2-Methyl-N-{3-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-benzyl}-benzolsulfonamid [2-(3-Aminomethyl-phenylamino)-thiazol-5-yl]-o-tolyl-methanon; Hydrochlorid und 2-Methyl-benzolsulfonylchlorid (kommerziell erhältlich) 476,1 (M-H)–
    73 481,6 2-Fluor-N-{3-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-benzyl}-benzolsulfonamid [2-(3-Aminomethyl-phenylamino)-thiazol-5-yl]-o-tolyl-methanon; Hydrochlorid und 2-Fluor-benzolsulfonylchlorid (kommerziell erhältlich) 480,2 (M-H)–
    74 481,6 3-Fluor-N-{3-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-benzyl}-benzolsulfonamid [2-(3-Aminomethyl-phenylamino)-thiazol-5-yl]-o-tolyl-methanon; Hydrochlorid und 3-Fluor-benzolsulfonylchlorid (kommerziell erhältlich) 480,2 (M-H)–
  • Beispiel A
  • Eine Verbindung der Formel I kann in einer an sich bekannten Weise als Wirkstoff für die Herstellung von Tabletten der folgenden Zusammensetzung verwendet werden: pro Tablette
    Wirkstoff 200 mg
    mikrokristalline Cellulose 155 mg
    Maisstärke 25 mg
    Talk 25 mg
    Hydroxypropylmethylcellulose 20 mg
    425 mg
  • Beispiel B
  • Eine Verbindung der Formel I kann in einer an sich bekannten Weise als Wirkstoff für die Herstellung von Kapseln der folgenden Zusammensetzung verwendet werden: pro Kapsel
    Wirkstoff 100,0 mg
    Maisstärke 20,0 mg
    Lactose 95,0 mg
    Talk 4,5 mg
    Magnesiumstearat 0,5 mg
    220,0 mg

Claims (23)

  1. Verbindungen der Formel I
    Figure 00490001
    worin R1 eine Amino-, Phenyl- oder Naphthylgruppe ist, wobei die Phenylgruppe gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten oder einen aromatischen 5- bis 10gliedrigen Heterocyclus trägt, der ein oder mehrere Heteroatome umfaßt, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, und wobei in dem Heterocyclus ein oder mehrere Kohlenstoffatome substituiert sein können; wobei der Ausdruck „Amino" eine primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppe darstellt, die über das Stickstoffatom gebunden ist, wobei die sekundäre Aminogruppe einen Alkyl- oder Cycloalkylsubstituenten trägt und die tertiäre Aminogruppe zwei gleiche oder verschiedene Alkyl- oder Cycloalkylsubstituenten trägt oder die zwei Stickstoffsubstituenten zusammen einen Ring bilden; R2 Wasserstoff oder Alkyl ist; R3 Wasserstoff, Alkyl oder Halogen ist; R4 Alkyl oder Halogen ist; R5 Wasserstoff, Alkyl oder Halogen ist; a Null oder 1 ist; b Null, 1 oder 2 ist; und pharmazeutisch akzeptable Salze und Ester davon.
  2. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R2 Wasserstoff ist.
  3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, wobei R3 Wasserstoff ist.
  4. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei R4 Alkyl ist.
  5. Verbindungen nach Anspruch 4, wobei R4 Methyl ist.
  6. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei R5 Wasserstoff ist.
  7. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei b Null ist.
  8. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei a Null ist.
  9. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei a 1 ist.
  10. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei R1 Monoalkylamino, Dialkylamino, Phenyl, Thiophenyl oder Pyrrolidinyl ist, wobei Phenyl, Thiophenyl und Pyrrolidinyl gegebenenfalls mit einem bis drei Substituenten substituiert sind, unabhängig ausgewählt aus Alkyl, Halogen, Alkoxy, Trifluormethoxy, Nitro und Trifluormethyl.
  11. Verbindungen nach Anspruch 10, wobei R1 Thiophen-3-yl, 3-Fluorphenyl, 4-Fluorphenyl, 2-Methylphenyl, 2-Methoxy-5-methylphenyl, Dimethylamino, Thiophen-2-yl, 5-Fluor-2-methylphenyl, 2,4-Difluorphenyl, 5-Chlor-2-methoxyphenyl, 2-Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 2-Chlor-5-trifluormethylphenyl, 3-Nitrophenyl, 4-Nitrophenyl oder 4-Methoxyphenyl ist.
  12. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 11, ausgewählt aus Thiophen-2-sulfonsäure{4-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-Phenyl}amid; Thiophen-3-sulfonsäure{4-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-Phenyl}amid; 5-Chlor-thiophen-2-sulfonsäure{4-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-phenyl}-amid; 2-Fluor-N-{4-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-Phenyl}benzolsulfonamid; 3-Fluor-N-{4-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-Phenyl}benzolsulfonamid; 4-Fluor-N-{4-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-Phenyl}benzolsulfonamid; 2,4-Difluor-N-{4-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-Phenyl}benzolsulfonamid; 2-Methyl-N-{4-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-phenyl}benzolsulfonamid; 2,5-Dimethyl-N-{4-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-phenyl}benzolsulfonamid; 5-Fluor-2-methyl-N-{4-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-phenyl}benzolsulfonamid; 3-Methoxy-N-{4-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-phenyl}benzolsulfonamid; 4-Methoxy-N-{4-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-phenyl}benzolsulfonamid; 2-Methoxy-5-methyl-N-{4-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-phenyl}benzolsulfonamid; 2,5-Dimethoxy-N-{4-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-phenyl}benzolsulfonamid; 5-Chlor-2-methoxy-N-{4-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-phenyl}benzolsulfonamid; N-{4-[5-(2-Methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-phenyl}-4-trifluormethoxybenzolsulfonamid; N-{4-[5-(2-Methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-phenyl}-3-nitrobenzolsulfonamid; 2-Chlor-N-{4-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-phenyl}-5-trifluormethyl-benzolsulfonamid; 4-Chlor-N-{4-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-phenyl}benzolsulfonamid; N-{4-[5-(2-Methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-phenyl}-4-nitrobenzolsulfonamid; Pyrrolidin-1-sulfonsäure{4-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-phenyl}amid; Dimethylamin-1-sulfonsäure{4-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]phenyl}amid; Thiophen-2-sulfonsäure{3-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-phenyl}amid; 5-Chlor-thiophen-2-sulfonsäure{3-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]phenyl}amid; 3-Fluor-N-{3-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-phenyl}benzolsulfonamid; 4-Fluor-N-{3-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-phenyl}benzolsulfonamid; 2-Methyl-N-{3-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-phenyl}benzolsulfonamid; 2,5-Dimethyl-N-{3-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-phenyl}benzolsulfonamid; 5-Fluor-2-methyl-N-{3-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-phenyl}benzolsulfonamid; 3-Methoxy-N-{3-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-phenyl}benzolsulfonamid; 4-Methoxy-N-{3-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-phenyl}benzolsulfonamid; 2-Methoxy-5-methyl-N-{3-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-phenyl}benzolsulfonamid; 2-Chlor-N-{3-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-phenyl}-4-trifluormethyl-benzolsulfonamid; 4-Chlor-N-{3-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-phenyl}benzolsulfonamid; N-{3-[5-(2-Methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-phenyl}-3-nitrobenzolsulfonamid; Dimethylamin-1-sulfonsäure{3-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]phenyl}amid; 5-Fluor-2-methyl-N-{4-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-benzyl}benzolsulfonamid; 2,4-Difluor-N-{4-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-benzyl}benzolsulfonamid; 5-Chlor-thiophen-2-sulfonsäure-4-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]benzylamid; 5-Chlor-2-methoxy-N-{4-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-benzyl}benzolsulfonamid; 2-Chlor-N-{4-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-benzyl}-4-trifluormethyl-benzolsulfonamid; Thiophen-3-sulfonsäure-4-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]benzylamid; 4-Fluor-N-{4-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-benzyl}benzolsulfonamid; 2-Fluor-N-{4-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-benzyl}benzolsulfonamid; 3-Fluor-N-{4-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-benzyl}benzolsulfonamid; 2-Chlor-N-{4-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-benzyl}-5-trifluormethyl-benzolsulfonamid; N-{4-[5-(2-Methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-benzyl}-3-nitrobenzolsulfonamid; 4-Chlor-N-{4-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-benzyl}benzolsulfonamid; N-{4-[5-(2-Methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-benzyl}-4-nitrobenzolsulfonamid; Dimethylamin-1-sulfonsäure-4-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]benzylamid; 2-Methyl-N-{4-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-benzyl}benzolsulfonamid; 2,5-Dimethyl-N-{4-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-benzyl}benzolsulfonamid; 4-Methoxy-N-{4-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-benzyl}benzolsulfonamid; 3-Methoxy-N-{4-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-benzyl}benzolsulfonamid; 5-Fluor-2-methyl-N-{3-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-benzyl}benzolsulfonamid; 2,4-Difluor-N-{3-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-benzyl}benzolsulfonamid; 5-Chlor-thiophen-2-sulfonsäure-3-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]benzylamid; 5-Chlor-2-methoxy-N-{3-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-benzyl}benzolsulfonamid; 2-Chlor-N-{3-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-benzyl}-4-trifluormethyl-benzolsulfonamid; 2,5-Dimethoxy-N-{3-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-benzyl}benzolsulfonamid; 3-Methoxy-N-{3-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-benzyl}benzolsulfonamid; 2-Chlor-N-{3-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-benzyl}-5-trifluormethyl-benzolsulfonamid; N-{3-[5-(2-Methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-benzyl}-3-nitrobenzolsulfonamid; 4-Chlor-N-{3-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-benzyl}benzolsulfonamid; N-{3-[5-(2-Methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-benzyl}-4-nitrobenzolsulfonamid; C-(4-Fluor-phenyl)-N-{3-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-benzyl}methansulfonamid; 4-Methoxy-N-{3-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-benzyl}benzolsulfonamid; 2,5-Dimethyl-N-{3-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-benzyl}benzolsulfonamid; Pyrrolidin-1-sulfonsäure-3-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]benzylamid; Thiophen-2-sulfonsäure-3-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]benzylamid; Thiophen-3-sulfonsäure-3-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]benzylamid; 2-Methyl-N-{3-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-benzyl}benzolsulfonamid; 2-Fluor-N-{3-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-benzyl}benzolsulfonamid und 3-Fluor-N-{3-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-benzyl}benzolsulfonamid.
  13. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 12, ausgewählt aus Thiophen-3-sulfonsäure{4-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-phenyl}amid; 3-Fluor-N-{4-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-phenyl}benzolsulfonamid; 4-Fluor-N-{4-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-phenyl}benzolsulfonamid; 2-Methyl-N-{4-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-phenyl}benzolsulfonamid; 2-Methoxy-5-methyl-N-{4-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-phenyl}benzolsulfonamid; Dimethylamin-1-sulfonsäure{4-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]phenyl}-amid; Thiophen-2-sulfonsäure{3-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-phenyl}amid; 5-Fluor-2-methyl-N-{4-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-benzyl}benzolsulfonamid; 2,4-Difluor-N-{4-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-benzyl}benzolsulfonamid; 5-Chlor-2-methoxy-N-{4-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-benzyl}benzolsulfonamid; 2-Fluor-N-{4-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-benzyl}benzolsulfonamid; 3-Fluor-N-{4-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-benzyl}benzolsulfonamid; 2-Chlor-N-{4-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-benzyl}-5-trifluormethylbenzolsulfonamid; N-{4-[5-(2-Methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-benzyl}-3-nitrobenzolsulfonamid; N-{4-[5-(2-Methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-benzyl}-4-nitrobenzolsulfonamid; Dimethylamin-1-sulfonsäure-4-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]benzylamid; 2-Methyl-N-{4-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-benzyl}benzolsulfonamid und 4-Methoxy-N-{4-[5-(2-methyl-benzoyl)-thiazol-2-ylamino]-benzyl}benzolsulfonamid.
  14. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, umfassend die Umsetzung einer Verbindung gemäß Formel
    Figure 00540001
    in Gegenwart einer Verbindung gemäß Formel
    Figure 00540002
    unter Erhalt einer Verbindung der Formel I, wobei R1 bis R5, a und b wie in Anspruch 1 definiert sind.
  15. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 13 zur Verwendung als therapeutisch aktive Substanz.
  16. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 13 zur Herstellung von Medikamenten zur Vorbeugung und Therapie von Krankheiten, die durch Störungen verursacht werden, die mit dem NPY-Rezeptor in Verbindung stehen.
  17. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 13 und einen therapeutisch inerten Träger.
  18. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 13 zur Herstellung von Medikamenten für die Behandlung und Vorbeugung von Arthritis, Diabetes, Eßstörungen und Fettleibigkeit.
  19. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, hergestellt gemäß dem Verfahren nach Anspruch 14.
  20. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 13 bei der Herstellung eines Medikaments für die Behandlung und Vorbeugung von Fettleibigkeit bei einem Patienten, der ebenso Behandlung mit einem Lipaseinhibitor erhält.
  21. Verwendung nach Anspruch 20, wobei der Lipaseinhibitor Orlistat ist.
  22. Pharmazeutische Zusammensetzung von Anspruch 17, ferner umfassend eine therapeutisch wirksame Menge eines Lipaseinhibitors.
  23. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 22, wobei der Lipaseinhibitor Orlistat ist.
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