CN101460495B - 具有杂环的化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开下式(I)表示的新的噁唑烷酮衍生物和含噁唑烷酮衍生物的抗菌剂。(I)[在式中，环A可为取代的或稠合的，并且表示(A-1)至少3个N原子的至少7-元单环杂环，(A-2)含至少2个N原子和至少1个O原子的至少6-元单环杂环，或者(A-3)含至少2个N原子和至少1个S原子的至少7-元单环杂环；X1表示单键、-O-、-S-、-NR2-、-CO-、-CS-、-CONR3-、-NR4CO-、-SO2NR5-、-NR6SO2-(其中R2-R6独立表示氢或低级烷基)，或低级亚烷基或低级亚烯基，其中前述任一基团可以插入；环B表示任选取代的碳环或杂环；R1表示氢或可结合至噁唑烷酮抗菌剂的噁唑烷酮环5-位上的有机基团。]
Description
发明领域
本发明涉及具有杂环，优选具有7-元杂环的三氮杂环庚烷(triazepane)和氧杂二氮杂环庚烷(oxadiazepane)衍生物的新化合物。本发明也涉及具有这样的7-元杂环的噁唑烷酮衍生物、含有它们的药用组合物(如，抗微生物剂)，及其合成的中间体。
发明背景
多种具有抗微生物活性的噁唑烷酮衍生物为本领域已知，如在以下文献中公开的，例如，美国专利号6255304(专利文件1)、美国专利号6218413(专利文件2)、美国专利号6362189(专利文件3)、美国专利号6342513(专利文件4)、美国专利号6537986(专利文件5)、WO2000/032599(专利文件6)、WO99/24428(专利文件7)、WO97/10223(专利文件8)、WO97/09328(专利文件9)、美国专利号5523403(专利文件10)、WO95/07271(专利文件11)、WO2004/014392(专利文件12)、美国专利号6956040(专利文件13)、美国专利号6734307(专利文件14)、WO2002/006278(专利文件15)、WO2003/008389(专利文件16)、WO2003/007870(专利文件17)、WO2005/058888(专利文件18)、WO2004/096221(专利文件19)、欧洲专利公布号EP697412A(专利文件20)、WO2000/027830(专利文件21)、日本专利公布号11-322729(专利文件22)、日本专利公布号9-221476(专利文件23)、WO95/34540(专利文件24)、WO002560(专利文件25)、WO99/64417(专利文件26)、欧洲专利号657440B(专利文件27)、WO2005/019213(专利文件28)、日本专利公布号2005-524660(专利文件29)、美国专 利号6239152(专利文件30)、美国申请公布号2005/4174A1(专利文件31)、日本专利公布号2003-513885(专利文件32)、WO99/37630(专利文件33)、日本专利公布号2003-519141(专利文件34)、日本专利公布号2000-204084(专利文件35)、日本专利公布号11-322729(专利文件36)、日本专利公布号11-158164(专利文件37)、WO2004/101552(专利文件38)、WO2004/026848(专利文件39)、WO2003/11859(专利文件40)、WO2004/002967(专利文件41)。
特别是，如在WO95/07271(专利文件11)中公开的(S)-N-[[3-氟代-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(“利奈唑胺(linezolid)”)，具有有效的针对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)和耐万古霉素肠球菌(VRE)的抗微生物活性，并且已经被批准和上市作为VRE抗感染药物。
三氮杂环庚烷衍生物也是已知的(专利文件42、专利文件43、专利文件44、非专利文件1)，但未公开其抗微生物活性。
此外，多种喹诺酮或新喹诺酮抗微生物剂已知为抗微生物药物。然而，经由其侧链与三氮杂环庚烷衍生物结合的这样的化合物尚未报道。
[专利文件1]美国专利号6255304
[专利文件2]美国专利号6218413
[专利文件3]美国专利号6362189
[专利文件4]美国专利号6342513
[专利文件5]美国专利号6537986
[专利文件6]WO2000/032599
[专利文件7]WO99/24428
[专利文件8]WO97/10223
[专利文件9]WO97/09328
[专利文件10]美国专利号5523403
[专利文件11]WO95/07271
[专利文件12]WO2004/014392
[专利文件13]美国专利号6956040
[专利文件14]美国专利号6734307
[专利文件15]WO2002/006278
[专利文件16]WO2003/008389
[专利文件17]WO2003/007870
[专利文件18]WO2005/058888
[专利文件19]WO2004/096221
[专利文件20]欧洲专利公布号EP697412A
[专利文件21]WO2000/027830
[专利文件22]日本专利公布号11-322729
[专利文件23]日本专利公布号9-221476
[专利文件24]WO95/34540
[专利文件25]WO002560
[专利文件26]WO99/64417
[专利文件27]欧洲专利号657440B
[专利文件28]WO2005/019213
[专利文件29]日本专利公布号2005-524660
[专利文件30]美国专利号6239152
[专利文件31]美国申请公布号2005/4174A1
[专利文件32]日本专利公布号2003-513885
[专利文件33]WO99/37630
[专利文件34]日本专利公布号2003-519141
[专利文件35]日本专利公布号2000-204084
[专利文件36]日本专利公布号11-322729
[专利文件37]日本专利公布号11-158164
[专利文件38]WO2004/101552
[专利文件39]WO2004/026848
[专利文件40]WO2003/11859
[专利文件41]WO2004/002967
[专利文件42]英国专利号1543081
[专利文件43]欧洲专利号358749
[专利文件44]美国专利号4801706
[非专利文件1]Dissertationes Pharmaceuticae et Pharmacologicae(1972)，24(4)，385-390
发明公开
[本发明要解决的问题]
仍有开发具有广谱微生物的强抗微生物活性的抗微生物剂的需求。另外，需要新
的有效对抗现行使用的抗微生物剂的耐药株的抗微生物剂。本发明提供用作抗微生物剂的、新的噁唑烷酮衍生物及其药学上可接受的盐，以及包含作为活性成分的同样的化合物的抗微生物药物。更优选的是，本发明提供具有良好溶解性和药动学等的化合物。还更优选的是，本发明提供具有与常规抗微生物剂相比减少的副作用的化合物。
本发明也提供新的喹诺酮抗微生物剂。本发明还提供用作药物的新的化合物。还有，本发明提供这样的化合物的合成的中间体。
[解决问题的方法]
本发明人发现具有抗微生物活性的新的噁唑烷酮衍生物。还有，本发明人发现具有杂环，诸如三氮杂环庚烷衍生物、氧杂二氮杂环庚烷衍生物等的、具有抗微生物活性的新化合物及其中间体。本发明基 于上述发现而得以完成。
(1)下式化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物
[化学式1]
其中
Y1是NP2或O；
P1和P2独立为氢、选自取代基组S1的取代基或氨基保护基团，或者P1和P2可与它们连接的N原子结合在一起，形成任选取代的杂环；
取代基组S1由任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基、任选取代的甲酰基、任选取代的低级烷基羰基、任选取代的环烷基羰基、任选取代的低级烷氧基羰基、任选取代的芳基羰基、任选取代的杂环羰基、任选取代的氨甲酰基、低级烷硫基、环烷硫基、芳硫基、任选取代的低级烷基磺酰基、任选取代的苯基磺酰基、任选取代的芳族杂环(低级)烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂环基组成；
环B是任选取代的和任选稠合的苯环或任选取代的杂环；
前提条件是，该化合物不是以下的化合物：
[化学式2]
其中Ph是苯基。
(2)依据(1)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中任选取代的环B的取代基是选自以下的1个或多个取代基：卤代、硝基、 氨基、以氨基保护基团保护的氨基、任选取代的酰胺基、甲酰基、羧基、甲酰胺、任选取代的烷基、低级烷氧基、羟基亚氨基、任选取代的噁唑烷酮、任选取代的异噁唑和任选取代的杂环基(优选5-或6-元的)。
(3)由下式表示的、依据(1)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
[化学式3]
其中
P1和P2独立为氢、选自取代基组S1的取代基或氨基保护基团，或者P1和P2可与它们连接的N原子结合在一起，形成任选取代的杂环；
环B1是由1个或多个卤原子任选取代的苯环；
R10是-NO2或-NHP3；
P3是氢或氨基保护基团。
(4)由下式表示的、依据(1)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
[化学式4]
其中
P1是氢、选自取代基组S1的取代基或氨基保护基团；
取代基组S1由任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基、任选取代的甲酰基、任选取代的低级烷基羰基、任选取代的环烷基羰基、任选取代的低级烷氧基羰基、任选取代的芳基羰基、任选取代的杂环羰基、任选取代的氨甲酰基、低级烷硫基、环烷硫基、芳硫基、任选取代的低级烷基磺酰基、任选取代的苯基磺酰基、任选取代的芳族杂环(低级)烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂环基组成；
环B是任选取代的和任选稠合的苯环或任选取代的杂环；
(5)依据(1)、(2)或(4)中任一项的化合物，其中环B是取代的喹啉环。
(6)依据(5)的化合物，其中环B是喹诺酮抗微生物化合物或新喹诺酮抗微生物化合物的基团并且在7-位连接。
(7)下式化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物
[化学式5]
其中
Y1是NP2或O；
P1和P2独立为氢、选自取代基组S1的取代基或氨基保护基团，或者P1和P2可与它们连接的N原子结合在一起，形成任选取代的杂环；
R10、R11、R12、R13、R14和R15独立为氢、低级烷基、环烷基、环 烷基低级烷基、卤代、低级烷氧基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基、低级烷基氨基、任选取代的芳基或任选取代的杂环基，或者R12和R13与它们相邻的原子结合在一起，形成任选取代的杂环。
(8)依据(7)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R10是氢，R11是卤代，R12是低级烷氧基，R13是环烷基，R14是氢，R15是羧基或低级烷氧基羰基。
(9)下式化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物
[化学式6]
其中
Y1是NP2或O；
P1和P2独立为氢、酰基或氨基保护基团；
R11是氢、酰基或氨基保护基团，条件是不包括-CO(CH2)3-CO2H、-Ph和-CH2Ph(Ph：苯基)。
(10)由下式表示的、依据(9)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
[化学式7]
其中
P1和P2独立为氢、酰基或氨基保护基团；
R11是氢、酰基或氨基保护基团，条件是不包括-CO(CH2)3-CO2H、-Ph和-CH2Ph(Ph：苯基)。
(11)依据(9)的化合物，其中P1和P2独立为氨基保护基团和R11是氢。
(12)下式化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物
[化学式8]
其中
环A是
(A-1)含至少3个N原子的至少7-元单环杂环；
(A-2)含至少2个N原子和至少1个O原子的至少6-元单环杂环；或
(A-3)含至少2个N原子和至少1个S原子的至少7-元单环杂环，其中所述单环杂环是被任选取代的，以及所述单环杂环与另一个环任选稠合，
X1是单键，或选自-O-、-S-、-NR2-、-CO-、-CS-、-CONR3-、-NR4CO-、-SO2NR5-和-NR6SO2-的含杂原子的基团，其中R2、R3、R4、R5和R6独立为氢或低级烷基，或各自被前述含杂原子的基团间隔的低级亚烷基或低级亚烯基；
环B是任选取代的碳环或任选取代的杂环；
R1是氢或可结合至噁唑烷酮抗微生物剂中的噁唑烷酮环的5-位上的有机基团。
(13)依据(12)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中环A是含至少3个N原子的至少7-元单环杂环(A-1)。
(14)依据(12)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中环A是含至少2个N原子和至少1个O原子的至少6-元单环杂环(A-2)。
(15)依据(12)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中环A是含至少2个N原子和至少1个S原子的至少7-元单环杂环(A-3)。
(16)由下式表示的、依据(12)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
[化学式9]
其中
Y1是NRb、O或S；
Rb和Ra独立为氢或选自取代基组S1的取代基，所述取代基组S1由任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基、任选取代的甲酰基、任选取代的低级烷基羰基、任选取代的环烷基羰基、任选取代的低级烷氧基羰基、任选取代的芳基羰基、任选取代的杂环羰基、任选取代的氨甲酰基、低级烷硫基羰基、环烷硫基羰基、芳硫基羰基、任选取代的低级烷基磺酰基、任选取代的苯基磺酰基、任选取代的芳族杂环基磺酰基、任选取代的氨基磺酰基、任选取代的芳基和任选取代的杂环基组成，或者
Ra和Rb与它们连接的N原子结合在一起，形成任选取代的杂环；
环A1可被除了Ra和Rb之外的取代基所取代；
p、q和r独立为0-3的整数，条件是当Y1是NRb或S时，则p+q+r≥4，当Y1是O时，则p+q+r≥3。
X1是单键或选自-O-、-S-、-NR2-、-CO-、-CS-、-CONR3-、-NR4CO-、-SO2NR5-和-NR6SO2-(其中R2、R3、R4、R5和R6独立为氢或低级烷基)的含杂原子的基团，或各自任选被前述含杂原子的基团间隔的低级亚烷基或低级亚烯基；
环B是任选取代的碳环或任选取代的杂环；
R1是氢或可结合至噁唑烷酮抗微生物剂中的噁唑烷酮环的5-位上的有机基团。
(17)依据(16)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Y1是NRb，Rb是氢或选自如上定义的取代基组S1的取代基。
(18)依据(16)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Ra是氢，Y1是NRb，Rb是氢或选自如上定义的取代基组S1的取代基。
(19)依据(16)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Ra是氢或低级烷基；Y1是NRb，Rb是氢、任选取代的低级烷基、任选取代的甲酰基、任选取代的低级烷基羰基或任选取代的氨甲酰基。
(20)依据(16)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中p是0；Y1是NRb；Ra和Rb与它们相邻的N原子结合在一起，形成任选取代的杂环。
(21)依据(16)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Y1是O。
(22)依据(16)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Ra是氢、任选取代的低级烷基、任选取代的甲酰基、任选取代的低级 烷基羰基或任选取代的氨甲酰基；Y1是O。
(23)依据(16)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Y1是S。
(24)依据(16)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Ra是氢或酰基；Y1是S。
(25)依据(16)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中p是0；q+r＝4。
(26)依据(16)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中p是0；q＝r＝2。
(27)依据(12)或(16)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X1是单键。
(28)依据(12)或(16)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中环B是任选取代的苯环或任选取代的5-至7-元芳族杂环。
(29)依据(12)或(16)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中环B是任选取代的苯环。
(30)依据(12)或(16)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中环B是被1个或2个卤素取代的苯环。
(31)依据(12)或(16)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1是任选取代的氨基亚甲基或任选取代的羟基亚甲基。
(32)依据(12)或(16)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1是取代的氨基亚甲基。
(33)依据(12)或(16)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1是-CH2NHCOR7(其中R7是任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、环烷基、任选取代的杂环、低级烷基氨基或任选取代的苯基)或-CH2NHCSR8(其中R8是任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、环烷基、任选取代的杂环、低级烷基氨基或任选取代的苯基)。
(34)依据(16)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Y1是NRb；Rb是氢或选自如上定义的取代基组S1的取代基；p是0；q+r＝4；X1是单键；环B是任选取代的苯环或任选取代的5-至7-元芳族杂环；R1是-CH2NHCOR7，其中R7是任选取代的低级烷基，或-CH2NHCSR8，其中R8是任选取代的低级烷氧基；环A1可被除了Ra和Rb之外的取代基进一步取代。
(35)依据(16)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Ra是氢或低级烷基；Y1是NRb，Rb是氢或任选取代的低级烷基、任选取代的甲酰基、任选取代的低级烷基羰基或任选取代的氨甲酰基；p是0；q＝r＝2；X1是单键；环B是任选取代的苯环；R1是-CH2NHCOR7，其中R7是任选取代的低级烷基，或-CH2NHCSR8，其中R8是任选取代的低级烷氧基；环A1可被除了Ra和Rb之外的取代基进一步取代。
(36)依据(16)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Ra是氢或低级烷基；Y1是NRb，Rb是氢或任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷基羰基或任选取代的氨甲酰基；p是0；q＝r＝2；X1是单键；环B是被1个或2个卤素任选取代的苯环；R1是-CH2NHCOR7，其中R7是任选取代的低级烷基，或-CH2NHCSR8，其中R8是任选取 代的低级烷氧基。
(37)依据(36)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Rb是-COCH2OH或-CONH-(任选取代的杂环基)。
(38)依据(16)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中p是0；q＝r＝2；Y1是NRb，Ra和Rb与它们相邻的N原子结合在一起，形成任选取代的杂环；X1是单键；环B是任选取代的苯环；R1是-CH2NHCOR7，其中R7是任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、环烷基、任选取代的杂环、低级烷基氨基或任选取代的苯基，或-CH2NHCSR8，其中R8是任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、环烷基、任选取代的杂环、低级烷基氨基或任选取代的苯基；环A1可被除了Ra和Rb之外的取代基进一步取代。
(39)依据(16)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中p是0；q＝r＝2；Y1是NRb，Ra和Rb与它们相邻的N原子结合在一起，形成被氧代任选取代的5-或6-元杂环，并且所述杂环上的其它位置被任选取代或稠合；X1是单键；环B是被1个或2个卤素任选取代的苯环；R1是-CH2NHCOR7，其中R7是任选取代的低级烷基，或-CH2NHCSR8，其中R8是任选取代的低级烷氧基。
(40)依据(39)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中环A1由下式表示：
[化学式10]
其中环H是任选取代的单环杂环。
(41)依据(16)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Y1是O；p是0；q+r＝4；X1是单键；环B是任选取代的苯环或任选取代的5-至7-元芳族杂环；R1是-CH2NHCOR7，其中R7是任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、环烷基、任选取代的杂环、低级烷基氨基或任选取代的苯基，或-CH2NHCSR8，其中R8是任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、环烷基、任选取代的杂环、低级烷基氨基或任选取代的苯基；环A1可被除了Ra和Rb之外的取代基进一步取代。
(42)依据(16)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Y1是O；Ra是氢、任选取代的低级烷基、任选取代的甲酰基、任选取代的低级烷基羰基、任选取代的氨甲酰基；p是0；q＝r＝2；X1是单键；环B是被1个或2个卤素任选取代的苯环；R1是-CH2NHCOR7，其中R7是任选取代的低级烷基，或-CH2NHCSR8，其中R8是任选取代的低级烷氧基。
(43)依据(42)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Ra是-COCH2OH、-CONH-(任选取代的杂环基)或-CONHC(＝NH)N(CH3)2。
(44)包含依据(1)-(43)中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的药用组合物。
(45)包含依据(1)-(43)中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的抗微生物剂。
如由式(I)代表的，噁唑烷酮衍生物在结构上以环A为特征，所述环A为至少6-元或7-元的，优选7-元的杂环，其经由一个碳环或杂 环和任选的间隔基结合至噁唑烷酮环3位的N原子上。
在另一个实施方案中，本发明化合物以其具有三氮杂环庚烷骨架为特征。
在进一步的实施方案中，本发明化合物以其具有氧杂二氮杂环庚烷骨架为特征，其中三氮杂环庚烷骨架中的1个N原子被O原子替代。
[本发明的作用]
本发明的噁唑烷酮衍生物、三氮杂环庚烷衍生物和氧杂二氮杂环庚烷衍生物被用作药用活性成分(如，抗微生物剂)或其合成的中间体。还有，本发明的噁唑烷酮衍生物对革兰氏阳性细菌和革兰氏阴性细菌具有有效的抗微生物活性。特别是，该化合物表现出广谱的、对抗耐药性革兰氏阳性细菌，包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐万古霉素肠球菌(VRE)和耐青霉素肺炎球菌(PRSP)的抗微生物活性。更优选的是，本发明化合物有效对抗耐利奈唑胺(LZD-R)有机体。本发明化合物更优选显示良好的溶解性或可吸收性，使其可通过注射给药。还更优选的是，本发明化合物减低与常规抗微生物剂(如，利奈唑胺)相关的副作用，诸如骨髓抑制、单胺氧化酶(MAO)抑制活性、神经毒性。降低的MAO抑制是优选的，因为副作用，诸如多巴胺、5-羟色胺等的代谢抑制、血压升高、烦躁不安(agitation)等与这样的抑制有关。另外，优选的本发明化合物还显示良好的药动学特性，诸如CYP抑制、PK特性、血浆稳定性。
还有，本发明化合物，其中三氮杂环庚烷骨架或氧杂二氮杂环庚烷骨架与喹诺酮骨架连接，显示针对多种细菌的潜在的抗微生物活性。尤其是，该化合物显示与市售的新喹诺酮抗微生物药(如，环丙沙星、加替沙星、莫西沙星)相同或更好(如，大于4倍)的、针对包括VRE(耐万古霉素肠球菌)、MRSA(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌)的多 种细菌的抗微生物活性。
因而，由于具有作为部分结构的三氮杂环庚烷骨架、氧杂二氮杂环庚烷骨架或其类似结构，本发明化合物显著改善其药理活性、药动学和/或副作用并且作为药用化合物非常有用。
再有，本发明的具有三氮杂环庚烷骨架、氧杂二氮杂环庚烷骨架的合成的中间体，用于制备包括抗微生物剂的多种药用化合物。
[实施本发明的最好模式]
以下描述本文使用的术语。每一个术语，单独或与另一个术语联合，具有以下含义，除非另有特别所指。
在取代基组S1中的针对术语“任选取代的”的取代基，选自氨基、任选取代的低级烷基氨基、任选取代的低级烷基羰基氨基、卤代、卤代低级烷基、卤代低级烷氧基、低级烷基、任选取代的低级烷氧基、羧基、氧代、羟基、低级烷氧基羰基、低级烷基羰基氧基、低级烷基羰基氨基、任选取代的苯基羰基氨基、任选取代的芳基、任选取代的芳基氧基、任选取代的芳基羰基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烷基氧基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环低级烷基、任选取代的杂环羰基、氨甲酰基、低级烷基氨甲酰基、硝基、环烷基等。
用于任选取代的芳基、任选取代的芳基氧基、任选取代的芳基羰基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烷基氧基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环低级烷基和任选取代的杂环羰基的取代基的实例，包括氨基、硝基、低级烷基氨基、卤代、卤代低级烷基、卤代低级烷氧基、低级烷基、低级烷氧基、羧基、氧代、羟基、低级烷基羰基、低级烷氧基羰基、吗啉代、氨甲酰基、低级烷基氨甲酰基等。
术语“低级烷基”指C1-C6直链或支链单价烃基。例如，甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基等。
术语“低级亚烷基”指C1-C6直链或支链亚烷基且包括亚甲基、亚乙基、三亚甲基、亚丙基、四亚甲基、乙基亚乙基、五亚甲基、己基亚甲基等。
术语“低级亚烯基”指在以上定义的“低级亚烷基”中具有一个或多个双键的、2-6个碳原子直链或支链基团，并且包括，例如，亚乙烯基、亚丙烯基、亚丁烯基等。
术语“碳环”指芳基、环烷基或环烯基，并且包括环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、苯、萘等。5-至7-元环是优选的，而6-元环是尤其优选的。
如本文使用的术语“杂环”和“杂环基”指其中上述“碳环”中的碳原子被独立选自N原子、氧原子或硫原子的至少1个杂原子置换的环。例如，用于该术语的实例有杂芳基、杂环等。
术语“单环杂环”指其环中含有选自N原子、氧原子或硫原子的至少1个杂原子的芳族环基或非芳族环基。
术语“杂芳基”指单环芳族杂环基团或稠合的芳族杂环基团。单环芳族杂环基团指由环中任选含1-4个O、S、P和/或N原子的、并且在任何可取代的位置上具有结合位置的5-至8-元芳环产生的基团。稠合的芳族杂环基团指这样的基团，其中环中任选含1-4个O、S、P和/或N原子的5-至8-元芳环与1-4个5-至8-元芳族碳环或其它的5-至8-元芳族杂环稠合，并且在任何可取代的位置上具有结合位置。“杂芳 基”的实例包括呋喃基(如，2-呋喃基、3-呋喃基)、噻吩基(如，2-噻吩基、3-噻吩基)、吡咯基(如，1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基)、咪唑基(如，1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基)、吡唑基(如，1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基)、三唑基(如，1，2，4-三唑-1-基、1，2，4-三唑-3-基、1，2，4-三唑-4-基)、四唑基(如，1-四唑基、2-四唑基、5-四唑基)、噁唑基(如，2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基)、异噁唑基(如，3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基)、噻唑基(如，2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基)、噻二唑基、异噻唑基(如，3-异噻唑基、4-异噻唑基、5-异噻唑基)、吡啶基(如，2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、哒嗪基(如，3-哒嗪基、4-哒嗪基)、嘧啶基(如，2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基)、呋咱基(如，3-呋咱基)、吡嗪基(如，2-吡嗪基)、噁二唑基(如，1，3，4-噁二唑-2-基)、苯并呋喃基(如，2-苯并[b]呋喃基、3-苯并[b]呋喃基、4-苯并[b]呋喃基、5-苯并[b]呋喃基、6-苯并[b]呋喃基、7-苯并[b]呋喃基)、苯并噻吩基(如，2-苯并[b]噻吩基、3-苯并[b]噻吩基、4--苯并[b]噻吩基、5-苯并[b]噻吩基、6-苯并[b]噻吩基、7-苯并[b]噻吩基)、苯并咪唑基(如，1-苯并咪唑基、2-苯并咪唑基、4-苯并咪唑基、5-苯并咪唑基)、二苯并呋喃基、苯并噁唑基(如，2-苯并噁唑基、4-苯并噁唑基、5-苯并噁唑基、6-苯并噁唑基、7-苯并噁唑基、8-苯并噁唑基)、喹喔啉基(如，2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、6-喹喔啉基)、噌啉基(如，3-噌啉基、4-噌啉基、5-噌啉基、6-噌啉基、7-噌啉基、8-噌啉基)、喹唑啉基(如，2-喹唑啉基、4-喹唑啉基、5-喹唑啉基、6-喹唑啉基、7-喹唑啉基、8-喹唑啉基)、喹啉基(如，2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、8-喹啉基)、酞嗪基(如，1-酞嗪基、5-酞嗪基、6-酞嗪基)、异喹啉基(如，1-异喹啉基、3-异喹啉基、4-异喹啉基、5-异喹啉基、6-异喹啉基、7-异喹啉基、8-异喹啉基)、嘌呤基(puryl)、蝶啶基(如，2-蝶啶基、4-蝶啶基、6-蝶啶基、7-蝶啶基)、咔唑基、菲啶基、吖啶基(如，1-吖啶基、2-吖啶基、3-吖啶基、4-啶基、9-吖啶基)、吲哚基(如，1-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基、7- 吲哚基)、异吲哚基、酚嗪基(如，1-酚嗪基、2-酚嗪基)或吩噻嗪基(如，1-吩噻嗪基、2-吩噻嗪基、3吩噻嗪基、4吩噻嗪基)等。
术语“杂环”指在环中具有至少1个N、O和/或S原子并且在任何可取代的位置具有结合位置的非芳族杂环基。术语“非芳族杂环基”指含1个或多个S、O或N原子的基团，由5-至7-元非芳族环或其稠合环产生，其中2个或更多个这样的环稠合。“杂环”的实例包括1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯烷子基(pyrrolidino)、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、1-咪唑啉基、2-咪唑啉基、4-咪唑啉基、1-咪唑烷基、2-咪唑烷基、4-咪唑烷基、1-吡唑啉基、3-吡唑啉基、4-吡唑啉基、1-吡唑烷基、3-吡唑烷基、4-吡唑烷基、哌啶子基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、哌嗪子基、2-哌嗪基、2-吗啉基、3-吗啉基、吗啉代、四氢吡喃基等。术语“非芳族杂环基”可为饱和的或非饱和的，只要其是非芳族的。
术语“环烷基”包括3-8个碳原子的环烷基。“环烷基”的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
术语“芳基”指单环或稠合的芳烃。“芳基”的实例包括苯基、1-萘基、2-萘基、蒽基等。
术语R1的“可结合至噁唑烷酮抗微生物剂中的噁唑烷酮环5-位上的有机基团”指可结合至噁唑烷酮抗微生物剂中的噁唑烷酮环5-位上的的任何有机基团，所述化合物已知在以上“发明背景”节中所列的专利中公开，可由本领域技术人员合成，或可在以后公开。这样的有机基团包括任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的烯基、任选取代的环烯基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-CN、任选取代的氨甲酰基、任选取代的低级烷氧基羰基、任选取代的氨基等。对于“任选取代的”的取代基的实例包括任选取代的氨基、任选取代的 羟基、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级烷氧基、低级烷基羰基、低级烷基磺酰基氧基、卤代、羧基、卤代低级烷基、卤代低级烷氧基、低级烷基羰基、低级烷氧基羰基、氨甲酰基、低级烷基氨甲酰基。对于任选取代的氨基的取代基的实例包括如以下描述的-COR7或-CSR8、低级烷基磺酰基、低级烷基氨基磺酰基、低级烷基、低级烷基羰基氨基。
优选地，R1是任选取代的烷基(取代基：任选取代的氨基、任选取代的羟基、叠氮基、卤代、-NCS等)，更优选地，任选取代的氨基亚甲基或任选取代的羟基亚甲基，还更优选的是取代的氨基亚甲基，尤其更优选的是-CH2NHCOR7或-CH2NHCSR8。R7可为任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、环烷基、任选取代的杂环(优选含氮的5-至7-元环)、低级烷基氨基、低级烷基磺酰基或任选取代的苯基，优选任选取代的低级烷基。所述氨基、低级烷基、杂环或苯基的优选取代基包括卤代、羟基、低级烷氧基、任选取代的苯基、任选取代的苯氧基、低级烷基、羧基、低级烷氧基羰基、低级烷基磺酰基，优选卤代、羟基、低级烷氧基，更优选卤素(如，F)。特别优选地，R7是被卤素任选取代的低级烷基(如，-CH3、-CHF2)。
R8可为任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、环烷基、任选取代的杂环(优选含氮的5-至7-元环)、低级烷基氨基或任选取代的苯基，优选任选取代的低级烷氧基。所述低级烷氧基的优选取代基是卤代、羟基、低级烷氧基、任选取代的苯基、任选取代的苯氧基，优选卤素(如，F)。更优选地，R8是低级烷氧基(如，-OCH3)。
任选取代的羟基亚甲基的取代基的实例包括R7。
“低级烷基羰基”的实例包括乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基、己酰基、辛酰基、甲氧基乙基羰基、2，2，2-三氟代乙基羰基、乙氧基羰基甲基羰基等。
“环烷基羰基”的实例包括环丙基羰基、环己基羰基等。
“低级烷氧基羰基”的实例包括甲基氧基羰基、乙基氧基羰基、正-丙基氧基羰基、异-丙基氧基羰基、正-丁基氧基羰基、叔-丁基氧基羰基、正-戊基氧基羰基等。
“芳基羰基”的实例包括苯甲酰基、萘基羰基等。
在“任选取代的碳环”、“任选取代的杂环”、“任选取代的低级烷基”、“任选取代的低级烷基羰基”、“任选取代的环烷基羰基”、“任选取代的低级烷氧基羰基”、“任选取代的芳基羰基”、“任选取代的杂环羰基”、“任选取代的氨甲酰基”等被取代的情况下，其可在任何位置被相同或不同的选自以下取代基组B的取代基取代。取代基组B包括，例如，羟基、羧基、卤素(F、Cl、Br、I)、卤代烷基(如，CF3、CH2CF3、CH2CCl3等)、卤代烷氧基(如，CF3)、烷基(如，甲基、乙基、异丙基、叔丁基等)、烯基(如，乙烯基)、炔基(如，乙炔基)、环烷基(如，环丙基)、环烯基(如，环丙烯基)、烷氧基(如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等)、烯基氧基(如，乙烯基氧基、烯丙基氧基等)、烷氧基羰基(如，甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧羰基等)、羧基、氨甲酰基、硝基、亚硝基、任选取代的氨基(如，烷基氨基(如，甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、用氨基保护基团保护的氨基等)、酰基氨基(如，乙酰基氨基、苯甲酰基氨基等)、任选取代的酰胺基、芳烷基氨基(如，苄基氨基、三苯甲游基氨基)、羟基氨基等)、叠氮基、芳基(如，苯基等)、芳烷基(如，苄基等)、氰基、异硫氰酸基(isothiocyano)、异氰酸基、氰硫基、异硫氰酸基(isothiocyanato)、巯基、烷硫基(如，甲硫基等)、烷基磺酰基(如，甲烷磺酰基、乙烷磺酰基)、任选取代的氨甲酰基(如，烷基氨甲酰基，诸如甲基氨甲酰基、乙基氨甲酰基、二甲基氨甲酰基等)、氨磺酰基、酰基(如，甲酰基、乙酰基等)、甲酰基、甲酰 基氧基、卤代甲酰基、草酰基(oxalo)、硫代甲酰基、硫代羧基、二硫代羧基、硫代氨甲酰基、亚磺基、磺基、磺氨基、肼基、叠氮基、脲基、脒基、胍基、邻苯二甲酰亚胺基、氧代、任选取代的烷基、低级烷氧基、任选取代的噁唑烷酮和任选取代的异噁唑或在以下实施例中公开的取代基。
对于“氨基保护基”，可使用本领域熟悉的任何氨基保护基，并且优选，其可为低级烷氧基羰基(如，叔丁氧羰基)、任选取代的芳基烷氧基羰基(如，苄氧羰基、对硝基苄氧羰基)、低级烷基。
本发明的第一个实施方案涉及新的下式化合物，其具有7-元单环杂环结构，优选1，2，5-三氮杂环庚烷(在此之后被称为“三氮杂环庚烷”)或1-氧杂-2，5-二氮杂环庚烷(在此之后被称为“氧杂二氮杂环庚烷”)，即三氮杂环庚烷衍生物和氧杂二氮杂环庚烷衍生物：
[化学式11]
其中
Y1是NP2或O，优选为N；
P1和P2独立为氢、选自取代基组S1的取代基或氨基保护基团，或者P1和P2与它们连接的N原子结合在一起，形成任选取代的杂环。P1和P2优选为如以下对化合物(I)定义的Ra和Rb。
取代基组S1由任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基、任选取代的甲酰基、任选取代的低级烷基羰基、任选取代的环烷基羰基、任选取代的低级烷氧基羰基、任选取代的芳基羰基、任选取代的杂环羰基、任选取代的氨甲酰基、低级烷硫基、环烷硫基、芳硫基、任选取代的低级烷基磺酰基、任选取代的苯基磺酰基、任选取代的芳族杂 环基、任选取代的芳基和任选取代的杂环基组成；
每一基团的实例为如下对化合物(I)所述。
环B是任选取代的或稠合的苯环或任选取代的杂环。杂环意为如上定义的杂环并且可为单环或稠合的环。当环B是苯环时，优选由下式表示：
[化学式12]
优选地，取代基Rb1至Rb5选自氢、卤代、硝基、氨基、由氨基保护基团保护的氨基、任选取代的酰胺基、甲酰基、羧基、甲酰胺基、任选取代的烷基、低级烷氧基、任选取代的噁唑烷酮、任选取代的异噁唑、低级烷基、环烷基、环烷基低级烷基、低级烷氧基羰基、低级烷基氨基、任选取代的芳基和任选取代的杂环基。
在一个优选的实施方案中，Rb1、Rb2、Rb和Rb5中的任何1个或2个是氢。
在一个优选的实施方案中，Rb4是硝基、氨基、由氨基保护基团保护的氨基或任选取代的噁唑烷酮。
在一个优选的实施方案中，Rb5、Rb1和Rb2分别是如下定义的R10、R11和R12。
在一个优选的实施方案中，2个彼此相邻的取代基，诸如Rb1和 Rb5、Rb5和Rb4、Rb4和Rb3或Rb3和Rb2，与相邻的碳原子结合在一起，形成任选取代的单环的、优选4-至7-元的碳环或杂环。所述杂环优选具有1-3个O、S和/或N原子。更优选地，其至少具有1个N原子。对于所述碳环或杂环的取代基的实例包括如用于对Rb1-Rb5、氧代描述的取代基以及如下描述的对于R13、R14和R15的取代基。
在一个优选的实施方案中，环B是抗微生物化合物的主链，并且包括，例如喹啉环、喹诺酮骨架、β-内酰胺骨架(如，头孢环(cephem)、头孢烷(cepham)环、碳青霉烯(carbapenem)环、碳青霉烷(carbapenam)环)、糖肽骨架(如，万古霉素、替考拉宁(teicoplanin))、大环内酯骨架(如，红霉素、serotomycin、替利霉素)、四环素骨架，和结合至噁唑烷酮抗微生物药物(如，利奈唑胺)的噁唑烷酮环的苯环。通过使7-元杂环结构连接至所述化合物的主链，本发明的抗微生物化合物可改善其抗微生物活性和药动学并且减少其副作用。
所述化合物的一个优选的实施方案由下式表示：
[化学式13]
其中
P1和P2是氢、选自取代基组S1的取代基或氨基保护基团，或者P1和P2与它们连接的N原子结合在一起，形成任选取代的杂环。
环B1是具有1个或多个卤原子的、任选取代的苯环。
R10是-NO2、-NHP3或其它反应性官能团(如，-OH、-COOR，其中R是氢或羧基保护基团、-SH)；
P3是氢或氨基保护基团。
以上化合物作为用于生产噁唑烷酮抗微生物剂的中间体是有用的，特别是如下描述的化合物(I)。
当环B是取代的喹啉环，优选喹诺酮抗微生物化合物或新喹诺酮抗微生物化合物的基团时，所述化合物如下表示。这样喹诺酮或新喹诺酮抗微生物化合物的的实例包括，例如，诺氟沙星(NFLX)、氧氟沙星(OFLX)、托氟沙星(TFLX)、氟罗沙星(FLRX)、环丙沙星(CPFX)、司帕沙星(SPFX)、左氧氟沙星(LVFX)、加替沙星(GFLX)、帕珠沙星(PFLX)。在本案中，优选环B结合至喹啉环的7-位上。
[化学式14]
其中
Y1是NP2或O，优选为NP2；
P1和P2独立为氢、选自取代基组S1的取代基或氨基保护基团，或者P1和P2与它们连接的N原子结合在一起，形成任选取代的杂环。
更优选地，P2是氢，P1是氢、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷羰基(取代基的实例：羟基、低级烷氧基、乙酰基、氨基、低级烷基氨基、卤代、羧基、氨甲酰基、低级烷基氨甲酰基、杂环)。
R10至R15独立为氢、低级烷基、环烷基、环烷基低级烷基、卤代、低级烷氧基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基、低级烷基氨基、任选取代的芳基或任选取代的杂环基；或者R12和R13与它们邻近的原子结合在一起，形成任选取代的杂环，优选5-或6-元杂环(取代基的实例：低级烷基、羧基、低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基、环烷基)。
更优选地，R10是氢，R11是卤代，R12是低级烷氧基，R13是环烷基，R14是氢，R15是羧基或低级烷氧基羰基。
本发明还涉及下式化合物：
[化学式15]
其中
Y1是NP2或O；
P1和P2独立为氢、酰基或氨基保护基团。
R11是氢、酰基或氨基保护基团，前提是排除-CO(CH2)3-CO2H、-Ph和-CH2Ph(Ph：苯基)。
这样的化合物在用作制备具有下式7-元杂环部分的多种化合物(如，抗微生物剂、抗病毒剂、抗肥胖剂、CNS疾病治疗剂、抗炎剂)的中间体是有用的：
[化学式16]
在另一个实施方案中，本发明提供下式的噁唑烷酮衍生物：
[化学式17]
(实施方案1)
在本发明的一个实施方案中，式I的环A是含至少3个氮原子的至少7-元单环杂环，优选含3个氮原子的7-元单环杂环。3个氮原子的位置不限，并且优选地，2个N原子处于邻近的位置。还有，环A和X1可在任何位置上相互结合，并且优选地，环A中的1个N原子与X1连接。更优选的是，以下基团是作为例证的。
[化学式18]
Y1是NRb。
p、q和r独立为0-3的整数；p+q+r≥4，并且优选p+q+r＝4。更优选，p＝0，q＝r＝2。
环A1可再被除了Ra和Rb之外的取代基(如，羟基、低级烷基、低级烷氧基、卤素)所取代；
还更优选的是，环A1以下式表示：
[化学式19]
Rb和Ra独立为氢或选自取代基组S1的取代基，并且优选地，其中之一是氢而其它的是选自取代基组S1的取代基，或两者均为选自 取代基组S1的取代基。
取代基组S1由任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基、任选取代的甲酰基、任选取代的低级烷基羰基、任选取代的环烷基羰基、任选取代的低级烷氧基羰基、任选取代的芳基羰基、任选取代的杂环羰基、任选取代的氨甲酰基、低级烷硫基羰基、环烷硫基羰基、芳硫基羰基、任选取代的低级烷基磺酰基、任选取代的苯基磺酰基、任选取代的芳族杂环基磺酰基和任选取代的氨基磺酰基组成。
用于取代基组S1中的“任选取代的”取代基，可选自氨基、任选取代的低级烷基氨基、任选取代的低级烷基羰基氨基、卤代、卤代低级烷基、低级烷基、任选取代的低级烷氧基(如，卤代低级烷氧基)、羧基、氧代、羟基、低级烷氧基羰基、低级烷基羰基氧基、任选取代的苯基羰基氨基、任选取代的芳基、任选取代的芳基氧基、任选取代的芳基羰基、任选取代的芳基烷基、任选取代的芳基烷氧基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环低级烷基、任选取代的杂环羰基、氨甲酰基、低级烷基氨甲酰基、硝基、环烷基等。
适于所述任选取代的芳基、任选取代的芳基氧基、任选取代的芳基羰基、任选取代的芳基烷基、任选取代的芳基烷氧基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环低级烷基、任选取代的杂环羰基的取代基的实例，包括氨基、硝基、低级烷基氨基、卤代、卤代低级烷基、卤代低级烷氧基、低级烷基、低级烷氧基、羧基、氧代、羟基、低级烷基羰基、低级烷氧基羰基、吗啉代等。
Ra优选为氢或低级烷基(如，甲基)。
Rb优选为氢、任选取代的低级烷基、任选取代的甲酰基、任选取代的低级烷基羰基或任选取代的氨甲酰基，更优选地，为任选取代的 低级烷基、任选取代的低级烷基羰基或任选取代的氨甲酰基。
适于所述任选取代的低级烷基的取代基的实例，优选包括羟基、低级烷氧基、羧基、低级烷氧基羰基、低级烷基羰基氧基、氨基、任选取代的低级烷基氨基、低级烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、羟基氨基、低级烷氧基氨基、卤代、氨甲酰基、低级烷基氨甲酰基、硝基、环烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯氧基、任选取代的苯基羰基、任选取代的杂环基(优选5-至6-元芳族杂环基)、任选取代的杂环氧基、任选取代的杂环羰基和氧代。适于所述任选取代的低级烷基氨基的取代基的实例，包括卤代、羟基、低级烷氧基、氨基、羧基、任选取代的杂环基(优选5-至6-元芳族杂环基)和苯基。适于所述任选取代的苯基或杂环基的取代基的实例，包括氨基、卤代、羟基、低级烷基、低级烷氧基、羧基、低级烷氧基羰基、低级烷基羰基氧基、硝基和吗啉代。
适于所述任选取代的甲酰基的取代基的实例，优选包括任选取代的氨基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的低级烷氧基羰基、羧基、任选取代的苯基、任选取代的苯氧基、任选取代的杂环基(优选5-至6-元的)、任选取代的杂环氧基(优选5-至6-元的)和任选取代的环烷基。适于所述任选取代的氨基的取代基的实例，包括羟基、低级烷氧基、低级烷氧基羰基、低级烷基、任选取代的杂环基(取代基：低级烷基、低级烷氧基、羟基、羧基、氨基、硝基、低级烷基氨基、羟基低级烷基；杂环基优选为5-至6-元的，更优选芳族杂环基(如，三唑、四唑、吡啶基))、任选取代的杂环低级烷基、单-或二-低级烷基氨基、-C(＝NH)N(CH3)2。适于所述任选取代的低级烷氧基的取代基的实例，包括任选取代的芳基(如，苯基)。适于所述任选取代的苯基或杂环基的取代基的实例，包括氨基、卤代、羟基、低级烷基、低级烷氧基、羧基、低级烷氧基羰基、低级烷基羰基氧基、硝基和吗啉代。适于所 述任选取代的环烷基的取代基的实例，包括低级烷基羰基、低级烷氧基羰基。
适于所述任选取代的低级烷基羰基的取代基的实例，优选包括羟基、任选取代的低级烷氧基(取代基：卤代、羧基、羟基、任选取代的苯基或杂环基(优选5-至6-元的芳族杂环基))、氰基、氨基、羟基氨基、低级烷氧基氨基、任选取代的低级烷基氨基(取代基：卤代、羧基、羟基、任选取代的苯基或杂环基(优选5-至6-元的芳族杂环基))、环烷基氨基、低级烷基羰基氧基、低级烷氧基羰基、任选取代的低级烷基羰基氨基、任选取代的苯基羰基氨基、羧基、卤代、任选取代的苯基、任选取代的苯氧基、任选取代的杂环基(优选5-至6-元的杂环基)、任选取代的杂环氧基、氨甲酰基、低级烷基氨甲酰基、低级烷基磺酰基氨基和氧代，并且优选地为，羟基、氨基、低级烷基羰基氨基和任选取代的苯基羰基氨基。更优选地，适于所述任选取代的低级烷基羰基的取代基的实例，包括-COCH3、-COCH2CH3、-COCH2OH、-COCH2NH2，尤其优选的是-COCH2OH。适于所述任选取代的苯基和任选取代的杂环基的取代基的实例，包括氨基、卤代、羟基、低级烷基、低级烷氧基、羧基、低级烷氧基羰基、低级烷基羰基氧基、硝基和吗啉代。
适于所述“任选取代的异噁唑”、“任选取代的杂环基(优选5-至6-元)的取代基的实例，包括为化合物(I)中R1定义的基团。
Ra和Rb可与它们连接的N原子结合在一起，形成任选取代的杂环，优选5-至7-元环。所述杂环可为稠合环。在这样的杂环上的取代基的实例，包括任选取代的氨基(如，低级烷基氨基、乙酰基氨基)、卤代、卤代低级烷基、卤代低级烷氧基、低级烷基、低级烷氧基、羧基、氧代、羟基、任选取代的苯基或杂环基等。优选Ra和Rb与它们连接的N原子结合在一起，形成1个或2个被氧代任选取代的5-至 6-元杂环D，其中所述杂环D在另一个位置上被取代基R任选取代。所述取代基R选自低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级烷氧基、环烷基、任选取代的苯基或杂环基(优选5-至6-元芳族杂环基；取代基的实例：羧基、氨基、卤代、低级烷氧基、卤代低级烷基)、任选取代的苯基低级烷基、任选取代的杂环低级烷基、酰基、羧基、低级烷氧基羰基、低级烷基磺酰基、羟基、卤代、氨基、低级烷基氨基、氨甲酰基、低级烷基氨甲酰基等。所述杂环D还与5-至6-元任选取代的碳环或任选取代的杂环(如，如下的环H)任选稠合。优选地，适于所述碳环或杂环的取代基的实例，包括羧基、氨基、任选取代的乙酰基氨基(取代基：羧基、羟基、氨基、吗啉代)、卤素。优选地，在这种情况下，环A1形成如下的稠环：
[化学式20]
其中环D如上定义；环H独立为任选取代的单环杂环；R是如上定义的取代基；N是1或2。
优选地，环H是任选取代的5-至6-元环，更优选是芳族杂环，还更优选是含氮芳族杂环(如，吡啶环、嘧啶环、吡嗪环)。适于所述环H的取代基的实例，包括低级烷基、羟基、羧基、低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基、任选取代的乙酰基氨基(取代基：羟基、羧基、氨基、低级烷氧基)、杂环基羰基氨基(优选杂环基是5-至6-元脂环)。
(实施方案2)
在本发明的一个实施方案中，式I的环A是含至少2个氮原子和至少1个氧原子的至少6-元单环杂环，并且优选为含2个氮原子和1个氧原子的6-或7-元单环杂环。氮原子和氧原子的位置不限，且优选，1个氮原子和氧原子处于邻近的位置上。还有，环A可在任何位置连接至X1，且优选，环A的1个N原子连接至X1。更优选地，以下基团为示例性的。
[化学式21]
Y1是O，并且其它变量如在以上实施方案1中定义。
p、q和r独立为0-3的整数，p+q+r≥3，优选p+q+r＝3或4，更优选为4。还更优选p＝0和q＝r＝2。
环A1可被不是Ra的取代基(如，羟基、低级烷基、低级烷氧基、卤素)进一步取代。优选地，环A1以下式表示：
[化学式22]
更优选地，Ra是氢、任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基、 任选取代的甲酰基、任选取代的低级烷基羰基、任选取代的环烷基羰基、任选取代的低级烷硫基、任选取代的苯基硫脲、任选取代的杂环基硫基(优选5-至6-元环)、任选取代的低级烷基磺酰基、任选取代的苯基磺酰基、-C(＝NH)NH2、任选取代的氨基硫代羰基、氨基磺酰基或低级烷基氨基磺酰基，并且优选为氢或任选取代的甲酰基。
优选地，适于在Ra中“任选取代的”取代基是羟基、任选取代的氨基、羧基、卤代、任选取代的低级烷氧基(取代基：羟基、羧基、低级烷氧基、氨基、卤素)、环烷基、低级烷基羰基、低级烷氧基羰基、低级烷基羰基氨基、任选取代的或稠合的杂环基(优选5-至6-元环基)、任选取代的或稠合的杂环基羰基、任选取代的或稠合的苯基、任选取代的或稠合的苯基羰基、任选取代的或稠合的苯氧基。适于所述任选取代的氨基的取代基的实例，包括任选取代的低级烷基(取代基：卤代、羧基、羟基、低级烷氧基、氨基、亚氨基、任选取代的杂环基(优选5-至6-元环))、环烷基、任选取代的或稠合的杂环基(优选5-至6-元环，稠合环诸如苯环)、羟基、低级烷氧基、低级烷氧基羰基、低级烷基羰基、任选取代的苯基羰基和任选取代的杂环羰基。适于所述任选取代的苯基、任选取代的杂环基的取代基的实例，包括羟基、低级烷氧基、低级烷氧基羰基、低级烯基氧基、低级烯基氧基羰基、氨基、低级烷基氨基、卤代、羧基、硝基、苯基、杂环基(优选5-至6-元环)、任选取代的低级烷基(取代基：羟基、氨基、卤代、羧基)。
(实施方案3)
在本发明的一个实施方案中，式I的环A是含至少2个氮原子和至少1个硫原子的至少7-元单环杂环，优选为含2个氮原子和1个硫原子的7-元单环杂环。这些氮原子和硫原子的位置不限，且优选，1个N原子和S原子处于邻近的位置上。还有，环A可在任何位置连接至X1，且优选，环A的1个N原子连接至X1。更优选地，以下基团为示例性的。
[化学式23]
其中Y1是S，并且其它变量如在以上实施方案1中定义。
p、q和r独立为0-3的整数，p+q+r≥4，优选p+q+r＝4。更优选地，p＝0和q＝r＝2。
环A1可被不是Ra的取代基(如，羟基、低级烷基、低级烷氧基、卤素)进一步取代。优选地，环A1以下式表示：
[化学式24]
Ra的实例包括如上在实施方案2中定义的基团，并且更优选是氢、任选取代的低级烷基或酰基(如，任选取代的低级烷基羰基；取代基优选是羟基)。
再有，如上定义的环A可与另一个环稠合。
在其中环A是稠合环的情况下，其可与1-4个5-至8-元碳环(5-至8-元芳族碳环)和/或其它的5-至8-元杂环(环中任选含1-4个O、S和/或N原子)稠合。对于将与环A稠合的环而言，5-至6-元环是优选的。
适于所述稠合环的取代基的实例，包括氨基、低级烷基氨基、卤代、卤代低级烷基、卤代低级烷氧基、低级烷基、低级烷氧基、羧基、氧代、羟基等。
更优选地，化合物(I)包括以下的化合物：
[化学式25]
环A1如在以上实施方案1-3中定义。
下面描述结构中的其它变量。
X1是单键或任何间隔基(spacer)部分。适于这样的间隔基的实例，包括选自-O-、-S-、-NR2-、-CO-、-CS-、-CONR3-、-NR4CO-、-SO2NR5-和-NR6SO2-(其中R2至R6独立为氢或低级烷基)的含杂原子的基团，或各自任选被所述含杂原子的基团间隔的低级亚烷基或低级亚烯基。在所述含杂原子的基团中间隔的位置不受限制，但其可在形成低级亚烷基或低级亚烯基的碳原子之间。也可在低级亚烷基或低级亚烯基的碳原子与环A1或环B之间进行间隔。所述含杂原子的基团的长度不限，且优选为1-3个原子。更优选地，X1是单键。低级亚烷基优选为C1-C3，低级亚烯基优选为C2-C3。
环B是任选取代的碳环或任选取代的杂环。优选地，其可为任选取代的碳环，更优选5-至6-元环，尤其优选的是6-元环，还更优选的是任选取代的苯环。
适于环B的取代基的实例包括氨基、低级烷基氨基、卤代、卤代低级烷基、卤代低级烷氧基、低级烷基、低级烷氧基、羧基、氧代、羟基等，且优选为卤素。这样的取代基的数量优选1-4个，更优选1-2个。
在环B是杂环时，其优选5-至6-元环，更优选芳族杂环(如吡啶)。
优选地，环B以下式表示：
[化学式26]
其中Y2和Y3独立为氢或卤素，优选其中至少一个是卤代，更优选地，其两个都是卤素(如，F)。
R1如上定义，更优选为取代的氨基亚甲基，但是除了这些特具体基团外的多种取代基在化合物的抗微生物活性方面是有希望的。
以下描述化合物(I-1)的优选实施方案。
(1)Y1是NRb；Rb是氢或选自如上定义的取代基组S1的取代基；p是0；q+r＝4；X1是单键；环B是任选取代的苯环或任选取代的5-至7-元芳族杂环；R1是-CH2NHCOR7(R7是任选取代的低级烷基)或-CH2NHCSR8(R8是任选取代的低级烷氧基)；环A1可被不是Ra和Rb的取代基所取代。
更优选地，
(2)Ra是氢或低级烷基；Y1是NRb，Rb是氢或任选取代的低级烷基、任选取代的甲酰基或任选取代的低级烷基羰基；p是0；q＝r＝2；X1是单键；环B是任选取代的苯环(取代基优选为1个或2个卤素)；R1是-CH2NHCOR7(其中R7是任选取代的低级烷基)或-CH2NHCSR8(其中R8是任选取代的低级烷氧基)；环A1可被不是Ra和Rb的取代基所取代。
更优选地，Rb的实例包括氢、任选取代的低级烷基(优选地，取代基选自羟基、低级烷氧基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基、任选取 代的低级烷基氨基、卤代、氨甲酰基、低级烷基氨甲酰基、硝基、环烷基、任选取代的苯基或任选取代的杂环基，且更优选的是羟基、低级烷氧基、羧基，以及还更优选的是羟基)，以及任选取代的甲酰基(优选地，取代基是任选取代的氨基、任选取代的低级烷氧基、羧基、任选取代的苯基或任选取代的杂环基(优选5-至6-元的；诸如噁二唑、异噁唑、三唑、四唑))。
还更优选地，
(3)Rb是-COCH2OH、-CONH-(任选取代的杂环基，优选5-至6-元环)或任选取代的低级烷氧基羰基。
在另一个优选的实施方案中，
(3)Ra和Rb与它们连接的N原子结合在一起，形成任选取代的或稠合的杂环，优选5-至7-元环；p是0；q+r＝4；X1是单键；环B是任选取代的苯环或任选取代的5-至7-元芳族杂环，优选为任选取代的苯环(取代基：卤素)；R1是-CH2NHCOR7(其中R7是任选取代的低级烷基)或-CH2NHCSR8(其中R8是任选取代的低级烷氧基)；环A1可被不是Ra和Rb的取代基所取代。
更优选地，如上定义的Ra和Rb与它们邻近的N原子结合在一起，形成被1个或2个氧代任选取代的5-或6-元杂环D，其中所述杂环D在其它位置被任选取代。在这种情况下，环A1形成以上由式(A-1)至(A-6)，更优选的是式(A-1)表示的杂环。如上定义的环H优选是任选取代的5-或6-元环，更优选芳族杂环，还更优选含氮芳族杂环(如，吡啶环、嘧啶环、吡嗪环)。
在还一个优选的实施方案中，
(5)Y1是O；p是0；q+r＝4；X1是单键；环B是任选取代的苯环或任选取代的5-至7-元芳族杂环，更优选的是任选取代的苯环；R1 是-CH2NHCOR7(其中R7是任选取代的低级烷基)或-CH2NHCSR8(其中R8是任选取代的低级烷氧基)；环A1可被不是Ra和Rb的取代基所取代。
(6)Y1是O；Ra是氢、任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基、任选取代的甲酰基、任选取代的低级烷基羰基；p是0；q＝r＝2；X1是单键；环B是被1个或2个卤素任选取代的苯环；R1是-CH2NHCOR7(其中R7是任选取代的低级烷基)或-CH2NHCSR8(其中R8是任选取代的低级烷氧基)。
优选地，适于任选取代的甲酰基的取代基是任选取代的氨基。适于任选取代的低级烷基羰基的取代基优选是羟基。
更优选地，Ra是-COCH2OH、-CONH-(任选取代的杂环基，优选5-至6-元环)、-CONHC(＝NH)N(CH3)2或任选取代的低级烷氧基羰基。
化合物(I)特别以可贡献改善抗微生物活性、水溶性、药动学、安全性等的环A为特征。
可依照如在流程I和II中显示的方法制备本发明化合物s。在反应中使用的试剂和条件可被本领域专业技术人员适当选用，例如，依照在日本专利公布号7-508665中的描述书。
[化学式27]
流程I
其中环A、X1和环B如上定义，Ph是苯基，MS是甲烷磺酰基，Z是苄氧羰基。
在步骤1中，依照适当的还原方法，诸如，例如，使用催化剂诸如氧化铂、雷尼镍(Raney nickel)、钯炭等的氢化还原，或者使用铁粉与盐酸、乙酸等的反应方法，使化合物a的硝基还原得到化合物b。化合物a是商业上可获得的或可易于由本领域专业技术人员从商业上可获得的试剂制备。
在步骤2中，化合物b在适当的有机溶剂中用二碳酸二叔丁酯进行氨基甲酸酯改性(urethanated)，或在碱诸如三乙胺、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠等的存在下，在水或有机溶剂诸如丙酮、甲醇、四氢呋喃或其组合溶剂中，用苄氧基碳酰氯进行氨基甲酸酯改性。然后，在适当的质子惰性有机溶剂，诸如四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺中，在从-78℃至溶剂的回流温度的温度范围下，用碱诸如正丁基锂处理，随后与缩水甘油丁酸酯反应得到化合物c。
此外，可依照以下的流程II，将在以上流程I中获得的化合物c 进一步转化为化合物g。
[化学式28]
流程II
在步骤3中，在碱诸如三乙胺的存在下，于有机溶剂诸如二氯甲烷、四氢呋喃等中，在从冰冷至溶剂的回流温度的温度范围下，使化合物c与甲烷磺酰氯反应，得到化合物d。
在步骤4中，于有机溶剂诸如四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺等中，在从冰冷至溶剂的回流温度的温度范围下，使化合物d与叠氮钠反应，得到化合物e。
在步骤5中，依照适当的还原方法，例如用催化剂诸如氧化铂、钯炭等的氢化还原法，使化合物e的叠氮基还原，得到化合物f。
在步骤6中，在碱性溶剂诸如吡啶中，使用适当的无水酸诸如乙 酸酐，使化合物f酰化，得到化合物g。
任选地，可用在噁唑烷酮环的5-位上的任何取代基进一步修饰如上得到的化合物，得到多种噁唑烷酮衍生物。也可进一步修饰环A、环B和X1。这样的修饰在本领域专业技术人员的水平范围内并且易于由本领域专业技术人员实现。
在任何中间体具有在以上合成中的反应过程中是反应性的基团(如，-OH、-NH2、-COOH)时，可在反应前将这样的基团进行适当的保护。例如，依据Greene，T.W.，Wuts，P.G.M.，“有机合成中的保护基团(Protective Groups in Organic Synthesis)”第2版；John Wiley & Sons：New York(1991)，可用适当的保护基团，诸如叔-丁氧基羰基和苄氧基羰基保护，然后易于在此后的适当时间去除。
本发明还提供包含作为活性成分的本发明化合物或其药学上可接受的盐或其水合物的药用组合物。基于所述化合物的抗微生物活性，这样的药用组合物的实例包括抗微生物药物。当本发明化合物用于治疗时，以有效治疗量将该化合物、其盐或其溶剂合物给予遭受感染的动物，包括人。给药途径可为口服或胃肠外。为此目的，将本发明化合物或其盐与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合，并且整合成为胶囊剂或压制成片剂。或者，该组合物可呈现为诸如散剂和颗粒剂的剂型。对于胃肠外给药，配制成适于皮下注射、静脉注射、腹膜内注射、肌肉注射等的水溶液剂或混悬剂。该组合物还可作为栓剂、局部用制剂、滴眼剂等提供。本发明化合物的药学上可接受的盐的实例包括与无机碱、氨、有机碱、无机酸、有机酸、碱性氨基酸、卤离子等所成的盐或分子内盐。所述无机碱的实例包括碱金属(Na、K等)、碱土金属(Ca、Mg等)。有机碱的实例包括三甲胺、三乙胺、胆碱、普鲁卡因、乙醇胺等。无机酸的实例包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。有机酸的实例包括对-甲苯磺酸、甲烷磺酸、蚁酸、三 氟乙酸盐、顺丁烯二酸等。氨基酸的实例包括赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、组氨酸等。以上盐可为溶剂合物。
可以依照常规方法制备的固体或液体剂型，诸如片剂、散剂、胶囊剂、颗粒剂、混悬剂、溶液剂、糖浆剂、菱形锭剂、舌下含片和其它剂型，实施口服给药。如果需要，可将适于口服给药的单位剂型微囊化。还有，可对这样的制剂施用包衣或包埋于聚合物或蜡中，以延长活性期或者提供缓释形式。
可以依照常规方法制备的液体剂型，诸如可注射的溶液剂和混悬剂，实施胃肠外给药。其中，口服给药和通过注射的静脉给药是优选的。当然，对于给药而言，应该以适宜于这样的给药的剂型实施。
就口服给药而言，优选剂量一般是每天约10mg至4000mg，优选100mg至2000mg。就胃肠外给药而言，优选剂量是每天约10mg至4000mg，优选50mg至2000mg。
虽然以下的实施例、试验实施例和制剂实施例进一步描述了本发明，但本发明不应受这些实施例、试验实施例和制剂实施例的限制。因此，通过参考，并且在需要时修订以上的总体描述和以下的实施例，选择反应中适宜的起始原料、试剂和条件，本领域专业技术人员应能易于制备本发明任何化合物。
在制备和实施例中使用的缩写具有以下含义。
Ac＝乙酰基，Et＝乙基，Me＝甲基，Ph＝苯基，Boc＝叔丁氧羰基，Cbz＝苄氧羰基，Bn＝苄基。
实施例1
化合物12和13的制备
[化学式29]
a.化合物3
向茄形烧瓶中装填NaH(60％于矿物油中；1.2714g，31.79mmol)并用正己烷(5cm3×3)洗涤3次。减压下去除残余的正己烷后，加入二甲基甲酰胺(50cm3)。于室温下加入化合物1(3.6313g，13.64mmol)然后在此温度下搅拌30分钟。然后于室温下逐滴加入化合物2(5.6310g，15.22mmol)，然后在此温度下搅拌20分钟。将该混合物倾入水(200cm3)中，随后加入乙酸乙酯(100cm3)用于分离，并用乙酸乙酯提取2次，用水洗涤1次和用饱和的氯化钠水溶液洗涤1次，经无水硫酸钠干燥。在滤去干燥试剂后，真空下浓缩溶剂。残余物经硅胶柱层析 (BW-200，120g，洗脱剂：从20％→40％乙酸乙酯/正己烷)纯化，得到化合物3(4.9678g，10.47mmol)。得率：77％。
1H NMR(CDCl3)δ＝1.32-1.48(9H，t-Bu)，3.21-4.32(8H)，5.03-5.25(2H，m，CH2Ph)，6.74-6.85(1H，m)，7.22-7.42(5H，m)，和7.84-7.95(2H，m).
b.化合物4
将化合物3(4.9678g，10.47mmol)溶解于乙醇(200cm3)中，加入SnCl2·2H2O(13.0278g，57.73mmol)。将该混合物加热至80-90℃并搅拌2小时。在此温度下，将NaBH4(0.2778g，7.34mmol)溶解于乙醇(10cm3)中，并将该溶液缓慢逐滴加入并再搅拌1小时。在大约2/3的乙醇去除后，小心加入饱和的碳酸氢钠水溶液直至不产生任何泡泡。用乙酸乙酯提取该混合物4次，用饱和的氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥。在滤去干燥试剂后，真空下浓缩溶剂。残余物经硅胶柱层析(BW-200，80g，洗脱剂：10％→20％→50％→100％乙酸乙酯/正己烷)纯化，得到化合物4(1.6021g，3.60mol)。还有，得到已经去除其中Boc-基团的化合物(M＝344.38，1.6304g，4.73mmol，45％)。得率：34％。
1H NMR(CDCl3)δ＝1.32-1.50(9H，Boc)，3.00-3.58(8H，m)，3.90-4.24(2H，m)，5.05-5.30(2H，m，CH2Ph)，6.30-6.45(2H，m)，6.72-6.82(1H，m)，和7.28-7.37(5H，m，CH2Ph).
c.化合物5
将化合物4(1.6021g，3.60mmol)溶解于甲醇(20cm3)中，并加入碳酸钠(0.5856g，5.53mmol)和Boc2O(1.1708g，5.36mmol)。于室温下将该混合物搅拌17小时。通过加入水(30cm3)和乙酸乙酯(50cm3)使该混合物分离，随后用乙酸乙酯洗涤2次，经无水硫酸钠干燥。滤去干燥试剂，真空下浓缩溶剂。残余物经硅胶柱层析(BW-200，50g， 洗脱剂：10％→20％→30％乙酸乙酯/正己烷)纯化，得到化合物5(1.8683g，3.43mmol)。得率：95％。
1H NMR(CDCl3)δ＝1.34-1.52(18H，Boc)，3.10-3.52(6H，m)，3.95-4.28(2H，m)，5.05-5.29(2H，m，CH2Ph)，6.38(1H，brs，NHBoc)，6.77-6.89(2H，m)，和7.21-7.36(6H，m).
d.化合物6
使于干燥的四氢呋喃(20cm3)中的化合物5(1.8683g，3.43mmol)经历芳基取代并且冷却至78℃。向该溶液中，缓慢逐滴加入n-BuLi(1.54M于正己烷中；2.5cm3，3.85mmol)，然后在此温度下搅拌10分钟。缓慢逐滴加入溶解于无水四氢呋喃(3cm3)中的(R)-缩水甘油丁酸酯(0.6084g，4.22mmol)，使该混合物冷却至室温并搅拌20分钟。加入水(30cm3)，并用乙酸乙酯提取该混合物5次，并经无水硫酸钠干燥。过滤后，去除溶剂，得到残余物(2.2370g)。将该残余物溶解于甲醇(20cm3)中，加入碳酸钾(5.0776g，36.74mmol)并于室温下搅拌6小时。加入水(30cm3)，并用乙酸乙酯提取该混合物5次，并经无水硫酸钠干燥。滤去干燥试剂，真空下浓缩溶剂。残余物经硅胶柱层析(BW-200，30g，洗脱剂：50％→100％乙酸乙酯/正己烷→2％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到化合物6(1.5838g，3.01mmol)。得率：88％。
1H NMR(CDCl3)δ＝1.34-1.47(9H，Boc)，2.59(1H，br，OH)，3.16-3.40(6H，m)，3.70-3.82(1H，m)，3.89-4.27(5H，m)，4.68-4.78(1H，m，CH2CHCH2OH)，5.06-5.30(2H，m，CH2Ph)，6.83-6.93(1H，m)，7.02-7.13(1H，m)，和7.27-7.46(6H，m).
e.化合物7
于0℃下，向已经冷却至0℃并用无水二氯甲烷(3cm3)稀释的化合物6(1.5834g，3.01mmol)、三乙胺(0.65cm3，4.62mmol)和无水二氯甲烷(30cm3)溶液中，逐滴加入甲烷磺酰氯(0.3cm3，3.88mmol) 并搅拌20分钟。加入饱和的NaHCO3水溶液(50cm3)，用三氯甲烷提取该混合物3次，并经无水硫酸钠干燥。过滤后，去除溶剂，得到残余物(1.9525g)。将该残余物溶解于二甲基甲酰胺(15cm3)中，加入叠氮钠(0.5870g，9.03mmol)并于80-90℃下搅拌2小时。加入水(50cm3)，用乙酸乙酯提取该混合物3次。用水和饱和的氯化钠水溶液顺序洗涤有机层，并经无水硫酸钠干燥。过滤后，去除溶剂，得到残余物。经硅胶柱层析(BW-200，40g，洗脱剂：25％→30％→50％乙酸乙酯/正己烷)纯化，得到化合物7(1.5894g，2.79mmol)。得率：93％。
1H NMR(CDCl3)δ＝1.34-1.47(9H，Boc)，3.18-4.28(12H，m)，4.73-4.83(1H，m，CH2CHCH2N3)，5.06-5.28(2H，m，CH2Ph)，6.85-6.93(1H，m)，7.02-7.13(1H，m)，和7.28-7.45(6H，m).
f.化合物8
于室温下，将化合物7(1.5894g，2.79mmol)溶于四氢呋喃(20cm3)中，随后加入三苯基膦(1.1128g，4.240mmol)和水(1cm3)，并于室温下(16小时)和在60℃下(2小时)搅拌该混合物。在确认消耗掉起始原料后，去除溶剂，然后使残余物经硅胶柱层析(BW-200，30g，洗脱剂：乙酸乙酯→5％→15％甲醇/三氯甲烷)纯化，得到化合物8(1.4394g，2.65mmol)。得率：95％。
1H NMR(CDCl3)δ＝1.34-1.48(9H，Boc)，2.95(1H，dd，J＝5.8，13.7Hz)，3.11(1H，dd，J＝4.0，13.7Hz)，3.16-3.59(6H，m)，3.76-3.84(1H，m)，3.94-4.27(3H，m)，4.62-4.72(1H，m，CH2CHCH2N3)，5.06-5.29(2H，m，CH2Ph)，6.84-6.92(1H，m)，7.03-7.14(1H，m)，和7.25-7.48(6H，m).
g.化合物9
于室温下，将化合物8(1.4394g，2.65mmol)溶于吡啶(20cm3)中， 随后加入乙酸酐(2.0cm3)，并搅拌1小时。去除溶剂，使残余物经硅胶柱层析(BW-200，30g，洗脱剂：0％→3％→5％甲醇/三氯甲烷)纯化，得到化合物9(1.4769g，2.52mmol)。得率：95％。
h.化合物10
将化合物9(1.1139g，1.902mmol)溶解于5％乙醇(50cm3)中，随后小心加入10％Pd/C(0.2073g)用于H2取代，然后于室温下搅拌该混合物90小时。经硅藻土过滤后，去除溶剂，并使残余物经硅胶柱层析(BW-200，30g，洗脱剂：0％→2％→4％甲醇/三氯甲烷)纯化，得到化合物10(0.8159g，1.807mmol)。得率：95％。
1H NMR(CDCl3)δ＝1.38(9H，brs，Boc)，2.03(3H，s，ac)，3.08-3.16(2H，m)，3.40-3.48(2H，m)，3.53-3.77(8H，m)，4.00(1H，t，J＝9.0Hz)，4.72-4.81(1H，m)，6.45(1H，brs，NHAc)，6.87(1H，t，J＝9.0Hz)，6.99(1H，dd，J＝2.4，9.0Hz)，和7.36(1H，dd，J＝2.4，15.1Hz).
i.化合物11
于室温下，将化合物10(0.2016g，0.477mmol)溶解于吡啶(5cm3)中，随后加入乙酸酐(3cm3)并搅拌18小时。去除溶剂，然后使残余物经硅胶柱层析(BW-200，15g，洗脱剂：50％→100％乙酸乙酯/正己烷→4％甲醇/三氯甲烷)纯化，得到化合物11(0.2055g，0.416mmol)。得率：93％。
1H NMR(CDCl3)δ＝1.48(9H，s，Boc)，2.03(3H，s，NHAc)，2.05(3H，s，NNAc)，3.08-3.78(10H，m)，4.01(1H，dt，J＝3.0，9.1Hz)，4.25-4.40(1H，m)，4.72-4.82(1H，m)，6.08(1H，t，J＝6.0Hz，NHAc)，6.89(1H，t，J＝9.1Hz)，7.05(1H，brd，J＝9Hz)，和7.40(1H，dd，J＝2.5，14.6Hz).
j.化合物12
将化合物11(0.1462g，0.296mmol)溶解于二氯甲烷(5cm3)中，随后加入三氯乙酸(1cm3)并于室温下搅拌2小时。加入饱和的碳酸钾水溶液以调节至中性pH，随后用三氯甲烷提取5次。并经无水硫酸钠干燥后，滤去干燥试剂并去除溶剂。使残余物经硅胶柱层析(BW-200，15g，洗脱剂：0％→5％→10％甲醇/三氯甲烷)纯化，得到化合物12(0.1034g，0.263mmol)。得率：89％。
1H NMR(CDCl3)δ＝1.97(3H，s，NNAc)，2.03(3H，s，NHAc)，3.06-3.14(1H，m)，3.16-3.23(1H，m)，3.34-3.44(3H，m)，3.54-3.80(6H，m)，3.88-3.94(1H，m)，4.01(1H，t，J＝8.8Hz)，4.72-4.81(1H，m)，6.08-6.16(1H，br)，6.84-6.93(1H，m)，6.96-6.75(1H，m)，和7.37-7.48(1H，m).
k.化合物13
将-2氨基噻唑(135.6mg，1.354mmol)溶解于二氯甲烷(10cm3)中，随后于0℃下加入三光气(138.1mg，0.465mmol)。逐滴加入三乙胺(0.4cm3，2.846mmol)后，加入化合物10(154.4mg，0.342mmol)。使该混合物冷却至室温并搅拌75小时。加入10％柠檬酸水溶液(20cm3)并用三氯甲烷提取2次。经无水硫酸钠干燥后，滤去干燥试剂，除去溶剂，然后将残余物溶解于二氯甲烷(10cm3)中，随后加入三氟乙酸(1.0cm3)并于室温下搅拌24小时。用饱和的碳酸钠水溶液中和该混合物，并用10％甲醇/三氯甲烷提取5次。经无水硫酸钠干燥后，滤去干燥试剂。去除溶剂，然后使残余物经硅胶柱层析(BW-200，10g，洗脱剂：1％→3％→5％甲醇/三氯甲烷)纯化，得到化合物13(80mg，0.168mmol)。得率：49％。
1H NMR(CDCl3)δ＝2.02(3H，s，ac)，3.22-4.25(12H，m)，4.70-4.81(1H，m)，6.73(1H，t，J＝6.1Hz，NHAc)，6.84-7.03(3H，m)，7.33-7.43(2H，m)，和9.84(1H，s，N＝C-NHC＝O).
实施例2
化合物24的制备
[化学式30]
a.化合物16
于0℃下，向于甲醇(80cm3)和水(40cm3)中的商业上可获得的二 (氯乙基)胺单水合物(5.7974g，32.48mmol)和碳酸钠(3.6300g，34.25mmol)的混悬液中，缓慢逐滴加入氯代甲酸苄酯(6.0cm3，33.77mmol)，并在此温度下将该混合物搅拌3小时。去除一半甲醇，加入水(50cm3)，随后用二氯甲烷提取数次，用饱和的氯化钠水溶液洗涤。经无水硫酸钠干燥后，过滤并浓缩，得到含化合物14作为主要产物的残余物(10.674g)。向另一个茄形烧瓶中装填NaH(60％于矿物油中；2.0544g，51.36mmol)并用正己烷(5cm3×3)洗涤。减压下去除残余的正己烷后，加入二甲基甲酰胺(80cm3)和取代的芳基。冷却至0℃后，加入化合物15(4.1983g，18.07mmol)并于此温度下搅拌10分钟。将含化合物14的上述残余物(10.674g)溶解于二甲基甲酰胺(20cm3)中并逐滴加至该混合物中，并且在一边冷却至室温时温和地搅拌41小时。将该混合物倾入水(400cm3)中，并用乙酸乙酯提取3次和用水提取1次，用饱和的氯化钠水溶液洗涤。经硅胶柱层析(BW-200，150g，洗脱剂：15％→20％→30％乙酸乙酯/正己烷)纯化，得到7.1642g的以含7-元环化合物(5-Cbz衍生物)作为主要产物的所需残余物。将该残余物溶解于甲醇(120cm3)和二氯甲烷(40cm3)中，随后加入10％Pd/C(0.7241g)用于H2取代并在此温度下搅拌23小时。经硅藻土过滤后，浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析(BW-200，100g，洗脱剂:乙酸乙酯→甲醇:三乙胺:二氯甲烷＝10:2:88)纯化，得到化合物16(3.4838g，11.56mmol)。得率：64％。
1H NMR(CDCl3)δ＝1.43-1.51(18H，Boc×2)，2.96-3.54(6H，m)，and 3.98-4.26(2H，m)，和6.62(1H，brs，NH).
b.化合物17
将化合物16(5.6532g，18.76mmol)溶解于CH3CN(40cm3)中，随后加入碳酸钾(2.8864g，20.88mmol)和2-氯-5-硝基吡啶(3.5675g，22.50mmol)，并将该混合物于回流下加热19小时。向该混合物中加入水(50cm3)，然后用乙酸乙酯提取该混合物4次。经无水硫酸钠干燥 后，滤去干燥试剂。去除溶剂，然后使残余物经硅胶柱层析(BW-200，120g，洗脱剂：10％→20％→30％乙酸乙酯/正己烷)纯化，得到固体化合物17(5.0881g，12.02mmol)。得率：64％
1H NMR(CDCl3)δ＝1.43(18H，s，Boc×2)，3.12-3.45(2H，m)，3.66-4.31(6H，m)，6.53(1H，d，J＝9.6Hz)，8.23(1H，dd，J＝2.8，9.6Hz)，和9.04(1H，m).
c.化合物18
将化合物17(5.2346g，12.36mmol)溶解于乙醇(100cm3)中，随后加入10％Pd/C(1.4253g)，得到混悬液。使该混悬液经历氢取代，并在室温下搅拌3.5小时。
在通过硅藻土过滤后，去除溶剂。使残余物(0.8354g)经硅胶柱层析(BW-200，80g，洗脱剂：30％→50％→100％乙酸乙酯/正己烷)纯化，得到化合物18(4.7463g，12.06mmol)。得率：98％。
d.化合物19
将化合物18(4.7463g，12.06mmol)溶解于丙酮(40cm3)和水(20cm3)中，随后加入碳酸钠(1.7605g，16.61mmol)和氯代甲酸苄酯(2.60cm3，14.63mmol)，并在室温下搅拌1小时。去除丙酮，并加入乙酸乙酯(100cm3)以使相分离。经无水硫酸钠干燥后，滤去干燥试剂。去除溶剂，使残余物经硅胶柱层析(BW-200，90g，洗脱剂：10％→35％乙酸乙酯/正己烷)纯化，得到化合物19(6.2841g，11.91mmol)。
e.化合物20
将化合物19(6.2841g，11.91mmol)溶解于无水四氢呋喃(50cm3)中，随后经历芳基取代并冷却至-78℃。向该溶液中，缓慢逐滴加入n-BuLi(1.58M于正己烷中；8.0cm3，12.64mmol)，随后在此温度下搅拌5分钟。缓慢滴加入无水四氢呋喃(2cm3)于中的(R)-缩水甘油丁 酸酯(1.9001g，13.18mmol)，冷却至室温后，将该混合物搅拌21小时。加入水(50cm3)并用乙酸乙酯提取该混合物4次，用饱和的氯化钠水溶液洗涤1次。经无水硫酸钠干燥后，滤去干燥试剂。去除溶剂，残余物经硅胶柱层析(BW-200，80g，洗脱剂：50％→100％乙酸乙酯/正己烷)纯化，得到化合物20(4.0759g，8.258mmol)。得率：69％。
1H NMR(CDCl3)δ＝1.43(18H，s，Boc×2)，2.75(1H，brs，OH)，3.10-4.26(12H，m)，4.69-4.79(1H，m)，6.53(1H，d，J＝9.3Hz)，7.82-7.92(1H，m)，和8.07-8.12(1H，m).
f.化合物21
于0℃下，向化合物20(4.0759g，8.26mmol)、三乙胺(1.8cm3，12.81mmol)和无水二氯甲烷(80cm3)的混合物中，逐滴加入甲烷磺酰氯(0.8cm3，10.34mmol)并在0℃下搅拌20分钟。将饱和的碳酸氢钠水溶液(50cm3)加至该混合物中以分离该相，并用三氯甲烷提取水层2次。合并有机层并经无水硫酸钠干燥。过滤后，去除溶剂。将残余物(4.8528g)溶解于二氯甲烷(40cm3)中，随后加入叠氮钠(1.0125g，15.57mmol)并在40-50℃下搅拌15小时。加入水(150cm3)并用乙酸乙酯提取3次，用饱和的氯化钠水溶液洗涤1次。经无水硫酸钠干燥后，滤去干燥试剂，并去除溶剂。将残余物(4.4467cm3)溶解于四氢呋喃(40cm3)中，随后于室温下加入三苯基膦(3.2983g，12.58mmol)和水(2.0cm3)，并于50℃下将该混合物搅拌2小时。去除溶剂，使残余物经硅胶柱层析(BW-200，100g，洗脱剂：乙酸乙酯→15％甲醇/三氯甲烷)纯化，得到化合物21(3.8884g，7.89mmol)。得率：96％。
1H NMR(CDCl3)δ＝1.43(18H，s，Boc×2)，2.88-4.26(12H，m)，4.63-4.75(1H，m)，6.55(1H，d，J＝9.3Hz)，7.86-7.96(1H，m)，和8.06-8.12(1H，m).
g.化合物22
将吡啶(1.0cm3)和乙酸酐(1.0cm3)加至二氯甲烷(10cm3)中的化合物21(1.0932g，2.219mmol)中，并于室温下搅拌该混合物25小时。去除溶剂，使残余物经硅胶柱层析(BW-200，40g，洗脱剂：50％乙酸乙酯/正己烷→3％甲醇/乙酸乙酯→3％甲醇/三氯甲烷)纯化，得到化合物22(0.9087g，1.700mmol)。得率：77％。
1H NMR(CDCl3)δ＝1.43(18H，s，Boc×2)，2.03(3H，s，ac)，3.10-4.26(12H，m)，4.73-4.82(1H，m)，6.02(1H，t，J＝6.2Hz，NHAc)，6.55(1H，d，J＝9.3Hz)，7.76-7.83(1H，m)，和8.07-8.11(1H，m).
h.化合物23
将三氟乙酸(1.0cm3)加至二氯甲烷(10cm3)中的化合物22(0.2444g，0.457mmol)中，并于室温下搅拌该混合物3小时。去除溶剂，将残余物溶解于二氯甲烷(10cm3)中，随后加入三乙胺(0.5cm3)和二氯甲烷(2cm3)中的BnOCH2COCl(0.1293g，0.700mmol)，并于室温下搅拌21小时。加入水(20cm3)和用10％甲醇/三氯甲烷提取5次。经无水硫酸钠干燥后，滤去干燥试剂。去除溶剂，使残余物经硅胶柱层析(BW-200，10g，洗脱剂：3％甲醇/三氯甲烷)纯化，得到化合物23(0.1010g，0.209mmol)。得率：46％。
i.化合物24
将10％Pd/C(0.0981g)加至乙醇(5cm3)中的化合物23(0.1010g，0.209mmol)中，得到混悬液。使该混悬液经历氢取代，并于室温下搅拌64小时。通过硅藻土过滤后，去除溶剂。使残余物(0.8354g)经硅胶柱层析(BW-200，80g，洗脱剂：3％→10％甲醇/三氯甲烷)纯化，得到化合物24(0.0190g，0.0484mmol)。得率：23％。
1H NMR(CDCl3)δ＝2.03(3H，s，ac)，3.00-4.04(12H，m)，4.33(2H，s，CH2OH)，4.73-4.83(1H，m)，6.37(1H，t，J＝ 6.0Hz，NHAc)，6.51-6.57(1H，m)，7.75-7.82(1H，m)，和8.09-8.12(1H，m).
实施例3
化合物35-36的制备
[化合物31]
a.化合物26
将于二乙醇胺(19.40g，184.5mmol)中的3，4，5-三氟硝基苯(25)(3.6970g，23.32mmol)于110-120℃下搅拌2小时。加水(50cm3)并用乙酸乙酯提取5次。经无水硫酸钠干燥后，滤去干燥试剂。去除溶剂，并使残余物经硅胶柱层析(BW-200，150g，洗脱剂：1％→2％→5％→10％甲醇/三氯甲烷)纯化，得到化合物26(7.5182g，28.67mmol)。得率：87％。
1H NMR(CDCl3)δ＝2.41(2H，brs，OH×2)，3.47-3.58(4H，m)，3.69-3.81(4H，m)，和7.80(2H，d，J＝9.1Hz).
b.化合物27
于0℃下，向化合物26(7.5182g，28.67mmol)、三乙胺(10.0cm3，71.15mmol)和无水二氯甲烷(100cm3)的溶液中，逐滴加入甲烷磺酰氯(5.0cm3，64.60mmol)并于0℃下搅拌1小时。加入饱和的碳酸氢钠水溶液(100cm3)以使相分离。用三氯甲烷提取水层3次，合并有机层并经无水硫酸钠干燥。过滤后，去除溶剂，并使残余物(4.8528g)经硅胶柱层析(BW-200，150g，洗脱剂：20％→50％乙酸乙酯/正己烷→1％→2％甲醇/三氯甲烷)纯化，得到化合物27(11.9906g，28.66mmol)。得率：100％。
1H NMR(CDCl3)δ＝3.00(6H，s，Ms×2)，3.71-3.76(4H，m)，4.29-4.34(4H，m)，和7.83(2H，d，J＝9.1Hz).
c.化合物28
向茄形烧瓶中装填NaH(60％于矿物油中；2.4320g，60.80mmol)并用正己烷(5cm3×3)洗涤。减压下去除残余的正己烷后，加入二甲基甲酰胺(80cm3)。于室温下加入化合物1(7.5056g，28.19mmol)，并在此温度下搅拌该混合物30分钟。于室温下逐滴加入于二甲基甲酰 胺(30cm3)中的化合物27(11.9906g，28.66mmol)，并在此温度下搅拌20分钟。将该混合物倾入水(400cm3)中，随后用乙酸乙酯提取4次，用水提取2次，和用饱和的氯化钠水溶液洗涤1次。在经无水硫酸钠干燥后，滤去干燥试剂，真空下浓缩溶剂。残余物经硅胶柱层析(BW-200，150g，洗脱剂：10％→20％→50％乙酸乙酯/正己烷)纯化，得到化合物28(6.3121g，12.82mmol)。得率：45％。
1H NMR(CDCl3)δ＝1.36(9H，s，Boc)，3.23-3.77(6H，m)，3.96-4.25(2H，m)，5.08-5.31(2H，m，OCH2Ph)，7.30-7.39(5H，m)，和7.77(2H，d，J＝9.9Hz).
d.化合物29
将化合物28(6.3121g，12.82mmol)溶解于乙醇(100cm3)和水(1cm3)的合并溶液中。向该溶液中加入10％Pd/C(0.6837g)得到混悬液。使该混悬液经历氢取代，并于室温下搅拌41小时。通过硅藻土过滤后，去除溶剂。使残余物(0.8354g)溶解于丙酮(60cm3)和水(30cm3)中，并在该混合物中加入碳酸钠(3.2019g，30.21mmol)和氯代甲酸苄酯(5.0cm3，28.14mmol)。将该混合物于室温下搅拌1小时。去除丙酮，加入水(100cm3)和乙酸乙酯(100cm3)以使相分离。在经无水硫酸钠干燥后，滤去干燥试剂，去除溶剂。残余物经硅胶柱层析(BW-200，120g，洗脱剂：10％→15％→30％乙酸乙酯/正己烷)纯化，得到化合物29(7.2419g，12.14mmol)。得率：95％。
e.化合物30
使在无水四氢呋喃(60cm3)中的化合物29(7.2419g，12.14mmol)经历芳基取代并冷却至-78℃。向该溶液中，缓慢逐滴加入n-BuLi(1.54M于正己烷中；8.8cm3，13.55mmol)。然后，在此温度下，搅拌分钟。然后缓慢逐滴加入无水四氢呋喃(2cm3)中的(R)-缩水甘油丁酸酯(1.9622g，13.61mmol)，并冷却至室温和搅拌20分钟。将水(50cm3) 加入该混合物中，用乙酸乙酯提取该混合物5次，经无水硫酸钠干燥。滤去干燥试剂，去除溶剂。使残余物(8.9592g)溶解于甲醇(50cm3)中并加入碳酸钾(5.0460g，36.51mmol)。将该混合物于室温下搅拌1小时。去除甲醇，加入水(50cm3)和用乙酸乙酯提取5次。经无水硫酸钠干燥后，滤去干燥试剂，去除溶剂。经硅胶柱层析(BW-200，120g，洗脱剂：50％→1％甲醇/乙酸乙酯)纯化，得到化合物30(5.5651g，9.89mmol)。得率：81％。
1H NMR(CDCl3)δ＝1.36(9H，s，Boc)，2.81(1H，t，J＝6.3Hz，CH2OH)，3.03-4.16(12H，m)，4.68-4.78(1H，m)，5.07-5.32(2H，m，OCH2Ph)，7.12(2H，br d，J＝9Hz)，和7.28-7.40(5H，m).
f.化合物31
于0℃下，向化合物30(5.5651g，9.89mmol)、三乙胺(2.0cm3，14.23mmol)和无水二氯甲烷(50cm3)的溶液中，逐滴加入甲烷磺酰氯(1.0cm3，12.92mmol)并于0℃下搅拌15分钟。加入甲醇(1cm3)和饱和的碳酸氢钠水溶液(30cm3)以使相分离。用三氯甲烷提取水层2次，合并有机层，并经无水硫酸钠干燥。过滤后，去除溶剂。使残余物溶解于二甲基甲酰胺(50cm3)中，加入叠氮钠(1.0848g，16.69mmol)并于40-500℃搅拌16小时。将水(100cm3)加至该混合物中，用乙酸乙酯提取3次，用饱和的氯化钠水溶液洗涤1次。在经无水硫酸钠干燥后，滤去干燥试剂，去除溶剂。残余物经硅胶柱层析(BW-200，100g，洗脱剂：20→30→50％乙酸乙酯/正己烷)纯化，得到化合物31(5.7033g，9.71mmol)。得率：98％。
1H NMR(CDCl3)δ＝1.37(9H，s，Boc)，3.05-4.20(12H，m)，4.74-4.84(1H，m)，5.08-5.33(2H，m，OCH2Ph)，7.12(2H，brd，J＝9Hz)，和7.30-7.40(5H，m).
g.化合物32
于室温下，将于四氢呋喃(50cm3)中的化合物31和三苯基膦(3.9751g，15.16mmol)和水(1.0cm3)加在一起，并于50℃下搅拌16小时。去除溶剂，并使残余物经硅胶柱层析(BW-200，120g，洗脱剂：乙酸乙酯→10％甲醇/三氯甲烷)纯化，得到化合物32(5.0795g，9.05mmol)。得率：93％。
1H NMR(CDCl3)δ＝1.37(9H，s，Boc)，2.88-4.18(12H，m)，4.63-4.73(1H，m)，5.08-5.33(2H，m，OCH2Ph)，7.13(2H，brd，J＝9Hz)，和7.30-7.40(5H，m).
h.化合物33
将于吡啶(5cm3)中的化合物32(0.9751g，1.736mmol)和乙酸酐(3.0cm3)加在一起，并于室温下搅拌1小时。去除溶剂，并将使残余物溶解于乙醇(20cm3)和水(2cm3)的合并的液体中，随后加入10％Pd/C(0.5584g)以得到混悬液。使该混悬液经历氢取代，并于室温下搅拌44小时。经硅藻土过滤后，去除溶剂。残余物经硅胶柱层析(BW-200，30g，洗脱剂：1％→3％甲醇/三氯甲烷)纯化，得到化合物33(0.7821g，1.666mmol)。得率：96％。
1H NMR(CDCl3)δ＝1.49(9H，s，Boc×2)，2.03(3H，s，ac)，3.02-3.08(2H，m)，3.23-3.30(2H，m)，3.37-3.44(2H，m)，3.57-3.75(5H，m)，3.99(1H，t，J＝9.1Hz)，4.73-4.82(1H，m)，6.12(1H，t，J＝6.0Hz，NHAc)，和7.08(2H，d，J＝10.7Hz).
i.化合物34
将于甲醇(5cm3)中的化合物32(0.9751g，1.736mmol)和三乙胺(1.0cm3)及(1.0cm3)加在一起，并于室温下搅拌该混合物1小时。去除溶剂，并使残余物溶解于乙醇(20cm3)和水(4cm3)的合并的液体中，并加 入10％Pd/C(0.4436g)以得到混悬液。使该混悬液经历氢取代，并于室温下搅拌42小时。经硅藻土过滤后，去除溶剂。残余物经硅胶柱层析(BW-200，30g，洗脱剂：2％→3％甲醇/三氯甲烷)纯化，得到化合物34(0.7005g，1.386mmol)。得率：93％。
1H NMR(CDCl3)δ＝1.49(9H，s，Boc×2)，3.02-3.08(2H，m)，3.23-3.30(2H，m)，3.37-3.45(2H，m)，3.57-3.73(4H，m)，3.79-3.90(1H，m)，4.05(1H，t，J＝9.1Hz)，4.77-4.87(1H，m)，5.94(1H，t，J＝54.0Hz，CHF2)，和6.99-7.12(3H，m).
i.化合物35
于0℃下，将于二氯甲烷(10cm3)中的3-氨基-5-甲基异噁唑(103.5mg，1.06mmol)和三光气(104.5mg，0.352mmol)加在一起，然后逐滴加入三乙胺(0.4cm3，2.85mmol)，并于该温度下搅拌该混合物10分钟。在此温度下，加入化合物33(87.4mg，0.187mmol)，冷却至室温并搅拌24小时。将10％柠檬酸水溶液(20cm3)加至该混合物中，用三氯甲烷提取该混合物3次。经无水硫酸钠干燥后，滤去干燥试剂。去除溶剂，并将使残余物溶解于二氯甲烷(5cm3)中，随后加入三氟乙酸(0.5cm3)，并于室温下搅拌该混合物16小时。用10％碳酸钠水溶液(20cm3)中和该混合物，并用10％甲醇/三氯甲烷提取4次。经无水硫酸钠干燥后，滤去干燥试剂，去除溶剂。残余物经硅胶柱层析(BW-200，8g，洗脱剂：2％→5％甲醇/三氯甲烷)纯化，得到化合物35(81.5mg，0.165mmol)。得率：88％。
1H NMR(CDCl3)δ＝2.03(3H，s，ac)，2.38(3H，s，C＝C-Me)，3.16-3.24(2H，m)，3.29-3.42(4H，m)，3.62-4.03(6H，m)，4.77-4.88(1H，m)，6.21-6.33(1H，br，NHC＝O)，6.65(1H，s，Me-C＝CH)，7.10(2H，d，J＝10.7Hz)，和9.14(1H，s，NHAr).
k.化合物36
于室温下，将于二氯甲烷(3cm3)中的化合物34(78.9mg，0.156mmol)和三乙胺(0.05cm3，0.356mmol)加在一起，并加入于二氯甲烷(1cm3)中的BnOCH2COCl(36.5mg，0.198mmol)，并搅拌1小时。加入少量的甲醇，然后加入水(20cm3)，并用三氯甲烷提取2次。经无水硫酸钠干燥后，滤去干燥试剂，去除溶剂。并将使残余物溶解于乙醇(5cm3)，随后加入10％Pd/C(88.9mg)并经历H2取代，并于室温下搅拌122小时。经硅藻土过滤后，去除溶剂。将使残余物溶解于二氯甲烷(5cm3)，随后加入三氯甲烷(0.5cm3)，并于室温下搅拌21小时。用10％碳酸钠水溶液(30cm3)中和该混合物，并用10％甲醇/三氯甲烷提取4次。经无水硫酸钠干燥后，滤去干燥试剂，去除溶剂。残余物经硅胶柱层析(BW-200，8g，洗脱剂：1％→2％→5％甲醇/三氯甲烷)纯化，得到化合物36(61.2mg，0.132mmol)。得率：85％。
1H NMR(CDCl3)δ＝3.11-3.19(2H，m)，3.26-3.42(4H，m)，3.63-3.90(5H，m)，4.06(1H，t，J＝9.1Hz)，4.39(2H，s，CH2OH)，4.79-4.90(1H，m)，5.95(1H，t，J＝54.1Hz，CHF2)，7.08(2H，d，J＝10.7Hz)，和7.45(1H，t，J＝6.2Hz，NHC＝O).
依照如在以上描述的实施例中的方法，制备结构和物理数据如下的实施例4-103的化合物。
实施例4
[化学式32]
1H NMR(CDCl3)δ 2.03(1H，s，Ac)，2.53(6H，s，Me×2)，3.15-3.21(4H，m)，3.36-3.43(4H，m)，3.61-3.68(2H，m)， 3.75(1H，dd，J＝6.6，9.1Hz)，4.01(1H，t，J＝9.1Hz)，4.73-4.82(1H，m，CH2CHCH2NHAc)，6.74-6.82(1H，br，NHAc)，6.80-6.87(1H，m)，6.96-7.03(1H，m)，和7.31-7.38(1H，m).
实施例5
[化学式33]
1H NMR(CDCl3)δ 1.09(3H，t，J＝7.1Hz，NCH2CH3)，2.03(3H，s，Ac)，2.53(3H，s，NMe)，2.72(2H，q，J＝7.1Hz)，3.12-3.27(4H，m)，3.34-3.42(4H，m)，3.55-3.76(3H，m)，4.01(1H，t，J＝9.1Hz)，4.71-4.81(1H，m，CH2CHCH2NHAc)，6.25(1H，t，J＝6.2Hz，NHAc)，6.82-6.90(1H，m)，6.98-7.04(1H，m)，和7.32-7.40(1H，m).
实施例6
[化学式34]
1H NMR(CDCl3)δ 2.03(3H，s，NHAc)，2.19(3H，s，NAc)，2.57(3H，NMe)，2.84-2.99(2H，m)，3.16-3.77(8H，m)，4.01(1H，t，J＝9.1Hz)，4.24-4.34(1H，m)，4.69-4.82(1H，m，CH2CHCH2NHAc)，6.28(1H，br，NHAc)，6.85-6.93(1H，m)，6.97-7.03(1H，m)，和7.38-7.47(1H，m).
实施例7
[化学式35]
1H NMR(CDCl3)δ 2.02(3H，s，Ac)，2.51(3H，s，NMe)，2.92(1H，dd，J＝7.8，12.5Hz)，3.12(1H，dd，J＝8.2，14.0Hz)，3.28-3.53(5H，m)，3.60(1H，dt，J＝6.1，14.6Hz)，3.68(1H，dd，J＝3.3，6.1Hz)，3.74(1H，dd，J＝6.9，9.1Hz)，4.02(1H，t，J＝9.1Hz)，4.44-4.53(1H，m)，4.72-4.82(1H，m，CH2CHCH2NHAc)，6.19(1H，t，J＝6.1Hz，NHAc)，6.90-6.98(1H，m)，7.00-7.06(1H，m)，和7.33-7.58(1H，m).
实施例8
[化学式36]
1H NMR(CDCl3)δ 2.17(3H，s，Ac)，2.51(3H，s，NMe)，2.87-2.97(1H，m)，3.06-3.16(1H，m)，3.28-3.52(5H，m)，3.70(1H，dd，J＝6.1，9.1Hz)，4.03-4.24(3H，m)，4.45-4.55(1H，m)，4.89-4.99(1H，m，CH2CHCH2NHAc)，6.89-7.08(2H，m)，和7.33-7.71(11H，m).
实施例9
[化学式37]
1H NMR(CDCl3)δ 2.02(3H，s，Ac)，2.64(1.5H，s，NMe)，2.77(1.5H，s，NMe)，2.82-3.77(11H，m)，3.94-4.05(2H，m)，4.70-4.81(1H，m，CH2CHCH2NHAc)，5.09-5.29(2H，m，CH2Ph)，6.14(1H，t，J＝6.0Hz，NHAc)，6.81-6.92(1H，m)，6.97-7.04(1H，m)，和
(6H，m).
实施例10
[化学式38]
1H NMR(CDCl3)δ 1.34(9H，s，Boc)，2.02(3H，s，Ac)，3.18-3.76(9H，m)，3.95-4.27(3H，m)，4.71-4.81(1H，m)，5.06-5.28(2H，m，CH2Ph)，6.13(1H，br t，J＝6Hz，NHAc)，6.87(1H，t，J＝9.1Hz)，6.98-7.07(1H，m)，和7.30-7.44(6H，m).
实施例11
[化学式39]
1H NMR(CDCl3)δ 1.38(9H，br s，Boc)，2.03(3H，s，Ac)，3.08-3.16(2H，m)，3.40-3.48(2H，m)，3.53-3.77(8H，m)，4.00(1H，t，J＝9.0Hz)，4.72-4.81(1H，m)，6.45(1H，br s，NHAc)，6.87(1H，t，J＝9.0Hz)，6.99(1H，dd，J＝2.4，9.0Hz)，和7.36(1H，dd，J＝2.4，15.1Hz).
实施例12
[化学式40]
1H NMR(CDCl3)δ 2.01(3H，s，Ac)，3.20-3.79(11H，m)，4.01(1H，t，J＝9.1Hz)，4.77(1H，br)，5.95(1H，br，NNH)，6.39(1H，br，NHAc)，6.84-6.95(1H，m)，6.98-7.15(2H，m)，和
(5H，m).
实施例13
[化学式41]
1H NMR(CDCl3)δ 2.02(3H，s，NHAc)，3.10-3.77(9H，m)，3.95-4.26(5H，m)，4.39-4.69(4H，m)，4.71-4.81(1H，m)，6.10-6.25(1H，br，NHAc)，6.97(1H，t，J＝9.1Hz)，7.03(1H，br d，J＝9Hz)，7.30-7.39(5H，m，CH2Ph)，和7.41(1H，br d，J＝15Hz).
实施例14
[化学式42]
1H NMR(CDCl3)δ 2.02(3H，s，Ac)，3.02(2H，t，J＝4.7Hz)，3.14-3.78(9H，m)，3.97-4.26(5H，m)，4.49-4.63(2H，m)， 4.72-4.82(1H，m)，6.06(1H，t，J＝6.0Hz，NHAc)，6.90(1H，t，J＝9.1Hz)，7.02-7.09(1H，m)，和
(1H，m).
实施例15
[化学式43]
1H NMR(CDCl3)δ 2.52(6H，s，Me×2)，3.12-3.20(4H，m)，3.34-3.43(4H，m)，3.59-3.78(3H，m)，4.01(1H，t，J＝9.0Hz)，4.11(2H，s，CH2OH)，4.73-4.83(1H，m)，6.82(1H，t，J＝9.1Hz)，7.01(1H，dd，J＝2.4，9.1Hz)，7.31(1H，dd，J＝2.4，14.8Hz)，和7.35(1H，br s，NH).
实施例16
[化学式44]
1H NMR(CDCl3)δ 3.10-3.62(9H，m)，3.74-4.30(10H，m)，4.68-4.79(1H，m)，5.05(1H，t，J＝6.0Hz)，5.60(1H，t，J＝6.0Hz，NH)，7.04-7.16(2H，m)，7.40-7.50(1H，m)，和8.08(1H，t，J＝6.0Hz).
实施例17
[化学式45]
1H NMR(CDCl3)δ 2.02(3H，s，Ac)，3.12-3.78(9H，m)，3.91- 4.05(3H，m)，4.37(2H，br s，CH2OH)，4.72-4.81(1H，m)，6.27(1H，br s，NHAc)，6.89(1H，t，J＝9.1Hz)，6.98-7.06(1H，m)，和7.37-7.46(1H，m).
实施例18
[化学式46]
1H NMR(CDCl3)δ 2.94-3.52(9H，m)，3.58-4.16(8H，m)，4.37(2H，br s)，4.74-4.84(1H，m)，6.89(1H，t，J＝9.1Hz)，6.99-7.16(2H，m)，和(1H，m).
实施例19
[化学式47]
1H NMR(CDCl3)δ 2.02(3H，s，Ac)，3.17-3.23(2H，m)，3.35-3.42(4H，m)，3.55-3.77(3H，m)，3.81-3.89(2H，m)，4.00(1H，t，J＝9.1Hz)，4.71-4.81(1H，m)，5.61(1H，br s，NHH)，6.38(1H，br，s，NHH)，6.89(1H，t，J＝9.1Hz)，7.02(1H，ddd，J＝0.8，2.5，9.1Hz)，和
(2H，m).
实施例20
[化学式48]
1H NMR(CDCl3)δ 2.02(3H，s，Ac)，3.12-3.78(11H，m)， 3.81-4.01(2H，m)，4.00(1H，t，J＝9.1Hz)，4.42(2H，AB)，4.71-4.81(1H，m)，6.14(1H，br)，6.76(1H，br t，J＝5.5Hz)，6.86-6.93(1H，m)，6.98-7.07(1H，m)，和
(6H，m).
实施例21
[化学式49]
1H NMR(DMSO-d6+CDCl3)δ 2.02(3H，s，Ac)，2.94-4.12(20H，m)，4.66-4.86(1H，m)，6.85-7.08(2H，m)，7.35-7.45(1H，m)，和7.95-8.10(1H，br，NHAc).
实施例22
[化学式50]
1H NMR(CDCl3)δ 2.02(3H，s，Ac)，3.13-3.76(19H，m)，4.00(1H，t，J＝8.9Hz)，4.71-4.81(1H，m，CH2CHCH2)，6.19(1H，brs，NHAc)，6.90(1H，t，J＝9.1Hz)，7.01(1H，br d，J＝9Hz)，和7.39(1H，dd，J＝2.6，14.8Hz).
实施例23
[化学式51]
实施例24
[化学式52]
1H NMR(CDCl3)δ 2.02(3H，s，NHAc)，2.80(3H，d，J＝4.8Hz，MeNH-C＝O)，3.10-4.04(12H，m)，4.71-4.81(1H，m，CH2CHCH2)，6.26-6.42(2H，br，MeNH-C＝O和NHAc)，6.88(1H，t，J＝9.1Hz)，6.96-7.04(1H，m)，和
(1H，m).
实施例25
[化学式53]
1H NMR(CDCl3)δ 2.02(3H，s，AC)，2.86(6H，s，NMe2)，3.12-4.06(12H，m)，4.71-4.81(1H，m，NCH2CHCH2)，6.25(1H，br s，NHAc)，6.90(1H，t，J＝9.1Hz)，7.01(1H，br d，J＝9Hz)，和7.38(1H，dd，J＝2.5，14.6Hz).
实施例26
[化学式54]
1H NMR(CDCl3)δ 2.02(3H，s，Ac)，3.05-3.11(4H，m)，3.43-3.50(4H，m)，3.61-3.68(2H，m)，3.75(1H，dd，J＝6.6，9.1Hz)，4.00(1H，t，J＝9.1Hz)，4.72-4.82(1H，m)，6.89(1H，t，J＝9.1Hz)，6.89-6.99(1H，br，NHAc)，7.01(1H，dd，J＝2.5，9.1Hz)，和7.34(1H，dd，J＝2.5，15.1Hz).
实施例27
[化学式55]
1H NMR(CDCl3)δ 1.46(18H，s，Boc×2)，3.17-3.78(9H，m)，3.92-4.23(5H，m)，4.55(2H，s，CH2Ph)，4.69-4.80(1H，m)，6.88(1H，t，J＝9.1Hz)，6.98-7.14(2H，m)，和(6H，m).
实施例28
[化学式56]
1H NMR(CDCl3)δ 2.40(1H，br s，OH)，3.10-4.04(10H，m)，4.15-4.36(2H，m)，4.65-4.78(1H，m)，4.95-5.20(4H，m，CH2Ph××2)，6.68(1H，d，J＝7.8Hz)，和7.15-7.45(2H，m).
实施例29
[化学式57]
1H NMR(CDCl3)δ 1.99(s，Ac，a1)，2.00(s，Ac，a2)，3.22-4.34(m，b3)，4.66-4.77(m，b2)，4.96-5.18(m，b3)，6.63- 6.71(m，c1)，7.17-7.34(m，c2).积分比例；a1+a2：b1：b2：b3：c1：c2+c3＝3：13：1：4：3：11.
实施例30
[化学式58]
1H NMR(CDCl3)δ 2.03(3H，s，Ac)，3.44-3.51(4H，m)，3.57-3.80(3H，m)，4.03(1H，t，J＝8.9Hz)，4.13-4.18(4H，m)，4.73-4.82(1H，m，CH2CHCH2)，5.99(1H，t，J＝6.3Hz，NHAc)，7.00(1H，t，J＝9.1Hz)，7.11(1H，br d，J＝9Hz)，7.49(1H，dd，J＝2.6，14.0Hz)，7.76-7.80(2H，m)，和8.69-8.73(2H，m).
实施例31
[化学式59]
1H NMR(DMSO-d6)δ 1.83(6H，s，Ac×2)，3.05-3.14(2H，m)，3.28-3.48(6H，m)，3.68(1H，dd，J＝6.3，9.2Hz)，3.73-3.82(2H，m)，4.06(1H，t，J＝9.1Hz)，4.64-4.74(1H，m)，4.98(2H，d，J＝6.3Hz，NCH2N)，5.36(1H，t，J＝6.1Hz)，7.00-7.15(2H，m)，7.44(1H，dd，J＝2.5，15.6Hz)，7.57-7.66(4H，m)，8.23(1H，t，J＝6.0Hz)，8.79(1H，s，N-CH＝C)，8.88(1H，t，J＝6.0Hz)，和9.07(1H，s).
实施例32
[化学式60]
1H NMR(DMSO-d6)δ 1.83(6H，s，Ac×2)，3.00-4.15(16H，m)，4.64-4.76(2H，m)，5.49(1H，t，J＝6.1Hz)，7.00-7.24(3H，m)，7.40-7.63(2H，m)，7.98(1H，t，J＝9.1Hz)，8.23(2H，br s)，和8.84(1H，s).
实施例33
[化学式61]
1H NMR(CDCl3)δ 2.00(3H，s，Ac)，3.08-3.76(9H，m)，3.92-4.21(5H，m)，4.38-4.80(7H，m)，6.52(1H，br s，NHAc)，6.84(1H，t，J＝9.1Hz)，6.97-7.05(1H，m)，和7.25-7.43(11H，m).
实施例34
[化学式62]
1H NMR(CDCl3)δ 2.02(3H，s，Ac)，2.38(3H，s，芳基-Me)， 3.22-4.04(12H，m)，4.71-4.81(1H，m)，6.20(1H，br s，NHAc)，6.63(1H，s，CH＝CMe)，6.90(1H，t，J＝9.1Hz)，7.03(1H，br d，J＝9Hz)，7.41(1H，dd，J＝2.5，14.6Hz)，和9.10(1H，s，芳基-NHC＝O).
实施例35
[化学式63]
1H NMR(CDCl3)δ 2.03(3H，s，NHAc)，3.10-3.16(1H，m)，3.23-3.29(1H，m)，3.34-3.39(1H，m)，3.41-3.45(2H，m)，3.55-3.86(6H，m)，3.96-4.05(1H，m)，4.71-4.82(1H，m，CH2CHCH2)，6.32(1H，br s，NHAc)，6.81-6.93(1H，m)，6.97-7.06(1H，m)，7.36-7.43(1H，m)，7.89(0.5H，s，CHO)和8.33(0.5H，s，CHO).
实施例36
[化学式64]
1H NMR(CDCl3)δ 2.03(3H，s，Ac)，3.23-3.45(6H，m)，3.56-3.78(4H，m)，3.91-4.05(2H，m)，4.44(2H，s，CH2Cl)，4.72-4.82(1H，m，CH2CHCH2)，6.30(1H，br s，NHAc)，6.85-6.93(1H，m)，6.98-7.06(1H，m)，和7.38-7.46(1H，m).
实施例37
[化学式65]
1H NMR(CDCl3)δ 2.02(3H，s，Ac)，3.09-3.22(2H，m)，3.32-3.44(4H，m)，3.52-3.77(6H，m)，3.89-3.94(1H，m)，3.97-4.04(1H，m)，4.72-4.81(1H，m，CH2CHCH2)，6.34(1H，br t，J＝6Hz，NHAc)，6.83-6.92(1H，m)，6.98-7.06(1H，m)，和7.40(1H，dd，J＝2.4，14.6Hz).
实施例38
[化学式66]
1H NMR(DMSO-d6)δ 1.83(3H，s，Ac)，2.92-3.72(11H，m)，4.06(1H，t，J＝9.1Hz)，4.64-4.74(1H，m，CH2CHCH2)，4.96(1H，t，J＝6.1Hz)，6.99(1H，t，J＝9.1Hz)，7.10(1H，dd，J＝2.5，9.1Hz)，7.41(1H，dd，J＝2.5，15.7Hz)，和8.24(1H，t，J＝6.1Hz).
实施例39
[化学式67]
1H NMR(CDCl3)δ 2.03(3H，s，Ac)，2.59(6H，s，NMe2)，3.11-3.19(2H，m)，3.34-3.41(4H，m)，3.52-3.78(5H，m)，4.00(1H，t，J＝9.1Hz)，4.72-4.82(1H，m，CH2CHCH2)，6.46(1H，t，J＝6.0Hz，NHAc)，6.89(1H，t，J＝9.1Hz)，7.01 (1H，br d，J＝9Hz)，7.17(1H，s，NHNMe2)，和7.39(1H，dd，J＝2.5，14.6Hz).
实施例40
[化学式68]
实施例41
[化学式69]
1H NMR(CDCl3)δ 0.68-0.96(4H，m)，1.62-1.67(1H，m)，2.03(3H，s，Ac)，3.06-3.44(5H，m)，3.55-3.95(6H，m)，4.01(1H，t，J＝9.1Hz)，4.72-4.81(1H，m，CH2CHCH2)，6.18(1H，br，NHAc)，6.89(1H，br t，J＝9Hz)，7.01(1H，br t，J＝9Hz)，和7.41(1H，br t，J＝15Hz).
实施例42
[化学式70]
1H NMR(CDCl3)δ 1.99(3H，s，Ac)，3.09-3.17(2H，m)，3.33-3.42(2H，m)，3.50-3.91(8H，m)，3.96(1H，t，J＝8.9Hz)，4.30(2H，d，J＝6.0Hz，NH CH2-Aryl)，4.68-4.77(1H，m，CH2CHCH2)，6.53-6.67(3H，m)，6.75(1H，t，J＝6.1Hz)，6.83-6.91(2H，m)，6.99(1H，br d，J＝9Hz)，7.04-7.11(1H， m)，和7.37(1H，dd，J＝2.8，14.8Hz).
实施例43
[化学式71]
1H NMR(CDCl3)δ 3.17-3.25(2H，m)，3.32-3.47(4H，m)，3.57-4.00(5H，m)，4.07(1H，t，J＝9.1Hz)，4.37(2H，s，CH2OH)，4.76-4.86(1H，m)，5.94(1H，t，J＝54.1Hz，CHF2)，6.86-7.07(3H，m)，和7.36-7.44(1H，m).
实施例44
[化学式72]
1H NMR(DMSO-d6)δ 2.97-3.76(11H，m)，4.06(1H，t，J＝8.8Hz)，4.19(2H，s，CH2OH)，4.62-4.75(1H，m)，7.02(1H，t，J＝9.9Hz)，7.11(1H，dd，J＝2.5，9.9Hz)，7.43(1H，dd，J＝2.5，15.7Hz)，8.24(1H，t，J＝5.8Hz)，和8.32(1H，s).
实施例45
[化学式73]
实施例46
[化学式74]
1H NMR(CDCl3)δ 2.02(3H，s，Ac)，2.09(6H，s，AcN-NAc)，3.14-3.26(4H，m)，3.43-3.54(2H，m)，3.56-3.78(3H，m)，3.79-4.05(1H，m)，4.48-4.60(2H，m)，4.72-4.82(1H，m)，6.25(1H，t，J＝6.0Hz，NHAc)，6.89(1H，t，J＝9.1Hz)，7.05(1H，br d，J＝9Hz)，和7.41(1H，dt，J＝14.6，2.5Hz).
实施例48
[化学式75]
1H NMR(CDCl3)δ 1.40-1.52(18H，Boc×2)，3.05-4.36(20H，m)，4.68-4.78(1H，m)，4.96-5.20(5H，m)，6.67(2H，br d，J＝8.8Hz)，和7.17-7.35(12H，m).
实施例49
[化学式76]
1H NMR(CDCl3)δ 1.36-1.43(18H，Boc×2)，3.12-4.36(16H，m)，4.69-4.79(1H，m)，4.96-5.20(4H，m)，5.34-5.52(1H，m)，6.60-6.70(5H，m)，和7.02-7.38(14H，m).
实施例50
[化学式77]
实施例51
[化学式78]
实施例52
[化学式79]
1H NMR(CDCl3)δ 1.31(3H，t，J＝7.2Hz，O CH2CH3)，1.99(3H，s，Ac)，3.15-3.25(2H，m)，3.28-3.35(2H，m)，3.38-3.45(2H，m)，3.57-3.85(5H，m)，3.98(1H，t，J＝8.8Hz)，4.29(2H，q，J＝7.2Hz，O CH2CH3)，4.69-4.79(1H，m)，6.72(1H，t，J＝6.1Hz，NHAc)，6.86(1H，t，J＝9.1Hz)，6.94-7.03(1H，m)，和7.37(1H，dd，J＝2.5，14.6Hz).
实施例53
[化学式80]
1H NMR(CDCl3)δ 1.34(3H，t，J＝7.1Hz)，1.37(3H，t，J＝7.1Hz)，2.47(3H，s，Ac)，3.20-3.47(6H，m)，3.70-4.20(6H，m)，4.32(2H，q，J＝7.1Hz)，4.37(2H，q，J＝7.1Hz)，4.80-4.91(1H，m)，6.91(1H，t，J＝9.1Hz)，6.99-7.08(1H，m)，和7.40(1H，dd，J＝2.5，14.6Hz).
实施例54
[化学式81]
1H NMR(CDCl3)δ 2.02(3H，s，Ac)，3.20-3.76(10H，m)，3.95-4.15(2H，m)，4.70-4.81(1H，m)，6.30-6.40(1H，br)，6.48(1H，dd，J＝1.7，3.6Hz)，6.86-7.03(2H，m)，7.38(1H，dd，J＝2.6，14.8Hz)，和7.53(1H，s).
实施例55
[化学式82]
1H NMR(CDCl3)δ 2.01(3H，s，Ac)，3.02-4.12(12H，m)，4.72-4.82(1H，m)，6.38(1H，br s，NHAc)，和6.82-7.44(7H，m).
实施例56
[化学式83]
1H NMR(CDCl3)δ 1.96(3H，s，Ac)，3.16-3.76(11H，m)，3.97(1H，t，J＝8.8Hz)，4.69-4.79(1H，m)，5.87(1H，br s)，和6.81-7.38(7H，m).
实施例57
[化学式84]
1H NMR(CDCl3)δ 2.03(3H，s，Ac)，3.38-3.50(4H，m)，3.65-3.69(2H，m)，3.79(1H，dd，J＝6.5，9.1Hz)，4.03(1H，t，J＝9.1Hz)，4.38-4.47(4H，m)，4.75-4.85(1H，m)，6.82(1H，t，J＝6.1Hz，NHAc)，6.99(1H，t，J＝9.1Hz)，7.05-7.11(2H，m)，7.46(1H，dd，J＝2.5，14.0Hz)，8.16(1H，dd，J＝1.7，8.0Hz)，和8.53(1H，dd，J＝1.7，5.0Hz).
实施例58
[化学式85]
1H NMR(CDCl3)δ 2.03(3H，s，Ac)，2.24(3H，s，芳基-Me)， 3.24-4.05(12H，m)，4.72-4.82(1H，m)，6.03(1H，s)，6.35(1H，t，J＝6.0Hz，NHAc)，6.90(1H，t，J＝9.0Hz)，7.00-7.06(1H，m)，7.41(1H，dd，J＝2.5，14.6Hz)，和9.29(1H，s，芳基-NHC＝O).
实施例59
[化学式86]
1H NMR(CDCl3)δ 2.02(3H，s，Ac)，2.37(3H，s，芳基-Me)，3.23-4.03(12H，m)，4.71-4.80(1H，m)，6.42(1H，t，J＝6.0Hz，NHAc)，6.48(1H，s)，6.88(1H，t，J＝9.2Hz)，7.00(1H，br dd，J＝3，9Hz)，7.40(1H，dd，J＝2.5，14.6Hz)，和9.33(1H，s，芳基-NHC＝O).
实施例60
[化学式87]
1H NMR(CDCl3)δ 2.02(3H，s，Ac)，2.37(3H，s，芳基-Me)，3.24-4.04(12H，m)，4.70-4.81(1H，m)，6.40(1H，t，J＝6.0Hz，NHAc)，6.48(1H，s)，6.88(1H，t，J＝9.2Hz)，7.00(1H，br dd，J＝3，9Hz)，7.40(1H，dd，J＝2.7，14.4Hz)，和9.33(1H，s，芳基-NHC＝O).
实施例61
[化学式88]
1H NMR(CDCl3)δ 2.02(3H，s，Ac)，3.26-4.08(12H，m)，4.71-4.81(1H，m)，6.16(1H，t，J＝6.0Hz)，6.87-7.81(5H，m)，7.68-7.81(2H，m)，和9.96(1H，s，芳基-NHC＝O).
实施例62
[化学式89]
1H NMR(CDCl3)δ 3.11-3.18(2H.m)，3.35-3.43(4H，m)，3.53-3.78(6H，m)，3.84-4.02(2H，m)，4.41(2H，AB)，4.68-4.78(1H，m)，6.76(1H，t，J＝6.0Hz，CHCH2NHC＝O)，6.84-7.05(2H，m)，7.20-7.45(6H，m)，和7.74(1H，t，J＝6.3Hz，NH CH2Ph).
实施例63
[化学式90]
实施例64
[化学式91]
1H NMR(DMSO-d6)δ 2.95-4.11(13H，m)，4.20(2H，s)，4.63-4.74(1H，m)，6.98-7.14(2H，m)，7.44(1H，br d，J＝16Hz)，和8.26(1H，br t，J＝6Hz).
实施例65
[化学式92]
1H NMR(CDCl3)δ 2.16(3H，s，Ac)，3.13-4.10(12H，m)，4.78-4.88(1H，m)，4.93(2H，s，CH2 OAC)，6.04(1H，s，CHCl2)，6.50-6.57(1H，m)，7.52(1H，t，J＝6.1Hz，NHC＝O)，7.73(1H，dd，J＝2.8，9.1Hz)，和8.09(1H，d，J＝2.8Hz).
实施例66
[化学式93]
1H NMR(CDCl3)δ 3.00-4.10(12H，m)，4.34(2H，AB，CH2OH)，4.79-4.88(1H，m)，5.98(1H，s，CHCl2)，6.52-6.58(1H，m)，7.11(1H，t，J＝6.0Hz，NHC＝O)，7.77-7.82(1H，m)，和8.08-8.11(1H，m).
实施例67
[化学式94]
1H NMR(CDCl3)δ 1.43(18H，s，Boc×2)，2.88-4.26(12H，m)，4.63-4.75(1H，m)，6.55(1H，d，J＝9.3Hz)，7.86-7.96(1H，m)，和8.06-8.12(1H，m).
实施例68
[化学式95]
1H NMR(CDCl3)δ 1.43(18H，s，Boc×2)，2.03(3H，s，Ac)，3.10-4.26(12H，m)，4.73-4.82(1H，m)，6.02(1H，t，J＝6.2Hz，NHAc)，6.55(1H，d，J＝9.3Hz)，7.76-7.83(1H，m)，和8.07-8.11(1H，m).
实施例69
[化学式96]
1H NMR(CDCl3)δ 1.43(18H，s，Boc×2)，3.10-4.26(12H，m)，4.79-4.89(1H，m)，5.98(1H，s，CHCl2)，6.55(1H，d，J＝9.3Hz)，7.28(1H，brs，NHC＝O)，7.72-7.81(1H，m)，和8.06-8.11(1H，m).
实施例70
[化学式97]
1H NMR(CDCl3)δ 2.03(3H，s，NHAc)，2.10(3H，s，OAC)，3.06-3.52(6H，m)，3.63-3.78(3H，m)，3.99(1H，t，J＝9.1Hz)，4.19(2H，AB，CH2 OAC)，4.40-4.50(2H，m)，4.74-4.84(1H，m)，6.34(1H，br t，J＝6Hz，NHAc)，和7.11(2H，d，J＝10.7Hz).
实施例71
[化学式98]
1H NMR(CDCl3)δ 2.10(3H，s，OAC)，3.06-3.52(6H，m)，3.62-3.74(2H，m)，3.79-3.89(1H，m)，4.06(1H，t，J＝9.1Hz)，4.19(2H，AB，CH2 OAC)，4.40-4.50(2H，m)，4.78-4.89(1H，m)，5.94(1H，t，J＝54.1Hz，CHF2)，6.97-7.10(1H，br，NHC＝O)，和7.10(2H，d，J＝10.7Hz).
实施例72
[化学式99]
1H NMR(CDCl3)δ 1.02-1.15(3H，m，CH3 CH2C＝O)，2.02(3H，s，Ac)，2.20(1H，q，J＝7.6Hz，CH3 CHHC＝O)，2.58(1H，q，J＝7.6Hz，CH3 CHHC＝O)，3.05-3.13(1H，m)，3.16-3.22(1H，m)，3.30-3.45(3H，m)，3.56-3.78(5H，m)，3.86-4.05(2H，m)， 4.72-4.82(1H，m)，6.64-6.76(1H，br，NHAc)，6.87(1H，t，J＝9.1Hz)，6.96-7.04(1H，m)，和7.34-7.45(1H，m).
实施例73
[化学式100]
1H NMR(CDCl3)δ 2.01(3H，s，Ac)，3.04-3.39(6H，m)，3.54-4.05(6H，m)，3.92(2H，s，CH2Ph)，4.70-4.81(1H，m)，6.28(1H，br t，J＝6Hz，NHAc)，6.78-7.05(2H，m)，和7.13-7.42(6H，m).
实施例74
[化学式101]
1H NMR(CDCl3)δ 2.02(3H，s，Ac)，3.16-3.21(2H，m)，3.32-3.41(4H，m)，3.45(3H，s，OMe)，3.60-4.02(6H，m)，4.35(2H，s，CH2OMe)，4.71-4.82(1H，m)，6.70(1H，t，J＝6.1Hz，NHAc)，6.87(1H，t，J＝9.1Hz)，7.01(1H，dd，J＝2.5，9.1Hz)，和7.39(1H，dd，J＝2.5，14.6Hz).
实施例75
[化学式102]
1H NMR(CDCl3)δ 1.99(3H，s，Ac)，3.21-3.28(2H，m)，3.33-3.44(4H，m)，3.56-4.01(6H，m)，4.68-4.79(1H，m)，4.94(2H，s，CH2OPh)，6.70-7.03(6H，m)，7.22-7.29(2H，m)，和7.39(1H，dd，J＝2.5，14.6Hz).
实施例76
[化学式103]
1H NMR(CDCl3)δ 1.25(3H，t，J＝7.5Hz，CH3CH2O)，2.03(3H，s，Ac)，2.45-2.93(4H，m)，3.06-3.78(10H，m)，3.86-3.92(1H，m)，4.01(1H，t，J＝9.1Hz)，4.13(2H，q，J＝7.5Hz，CH3CH2O)，4.72-4.82(1H，m)，6.56(1H，br s，NHAc)，6.88(1H，t，J＝9.1Hz)，6.97-7.05(1H，m)，和7.34-7.45(1H，m).
实施例77
[化学式104]
1H NMR(CDCl3)δ 2.38(3H，s，芳基-Me)，3.16-3.24(2H，m)，3.29-3.42(4H，m)，3.62-3.76(2H，m)，3.78-3.91(2H，m)，3.98(1H，t，J＝6.0Hz)，4.06(1H，t，J＝9.1Hz)，4.79- 4.89(1H，m)，5.94(1H，t，J＝54.1Hz，CHF2)，6.64(1H，s，Me-C＝CH)，7.09(2H，d，J＝10.7Hz)，和9.15(1H，s，芳基-NHC＝O).
实施例78
[化学式105]
1H NMR(CDCl3)δ 3.44-3.50(4H，m)，3.61-3.77(2H，m)，3.87(1H，ddd，J＝3.3，6.6，14.6Hz)，4.10(1H，t，J＝9.1Hz)，4.13-4.19(4H，m)，4.78-4.88(1H，m)，5.94(1H，t，J＝54.1Hz，CHF2)，6.84(1H，br t，J＝6Hz，NHC＝O)，7.00(1H，t，J＝9.0Hz)，7.10(1H，dd，J＝2.5，9.0Hz)，7.46(1H，dd，J＝2.5，13.9Hz)，7.78(2H，d，J＝4.7Hz，)，和8.71(2H，d，J＝4.7Hz).
实施例79
[化学式106]
1H NMR(CDCl3)δ 3.41-3.50(4H，m)，3.63-3.76(2H，m)，3.84(1H，ddd，J＝3.3，6.3，14.6Hz)，4.07(1H，t，J＝9.1Hz)，4.10-4.16(4H，m)，4.79-4.89(1H，m)，5.94(1H，t，J＝54.1Hz，CHF2)，7.07-7.15(1H，br，NHC＝O)，7.14(2H，d，J＝10.7Hz)，7.78(2H，d，J＝4.7Hz)，和8.71(2H，d，J＝4.7Hz).
实施例80
[化学式107]
1H NMR(CDCl3)δ 3.39-3.51(4H，m)，3.60-3.77(2H，m)，3.86(1H，ddd，J＝3.2，6.6，14.2Hz)，4.10(1H，t，J＝9.1Hz)，4.39-4.48(4H，m)，4.78-4.88(1H，m)，5.94(1H，t，J＝54.1Hz，CHF2)，6.90-7.02(1H，br，NHAc)，7.00(1H，t，J＝9.1Hz)，7.06-7.11(2H，m)，7.46(1H，dd，J＝2.5，13.7Hz)，8.18(1H，dd，J＝1.7，7.7Hz)，和8.55(1H，dd，J＝1.7，4.7Hz).
实施例81
[化学式108]
1H NMR(CDCl3)δ 2.04(3H，s，Ac)，3.38-3.50(4H，m)，3.64-3.71(2H，m)，3.78(1H，dd，J＝6.9，9.1Hz)，4.01(1H，t，J＝9.1Hz)，4.35-4.50(4H，m)，4.76-4.86(1H，m)，6.71(1H，t，J＝6.0Hz，NHAc)，7.07(1H，dd，J＝4.8，7.8Hz)，7.13(2H，d，J＝10.7Hz)，8.16(1H，dd，J＝1.7，7.8Hz)，和8.53(1H，dd，J＝1.7，4.8Hz).
实施例82
[化学式109]
1H NMR(CDCl3)δ 3.38-3.49(4H，m)，3.65-3.80(2H，m)，3.83 (1H，ddd，J＝3.9，6.3，14.6Hz)，4.07(1H，t，J＝9.1Hz)，4.35-4.49(4H，m)，5.96(1H，t，J＝54.1Hz，CHF2)，7.07(1H，dd，J＝4.7，8.0Hz)，7.12(2H，d，J＝10.5Hz)，7.53(1H，br t，J＝6Hz，NHC＝O)，8.16(1H，dd，J＝1.6，8.0Hz)，和8.53(1H，dd，J＝1.6，4.7Hz).
实施例83
[化学式110]
1H NMR(CDCl3)δ 2.03(3H，s，Ac)，3.17-3.26(2H，m)，3.29-3.36(2H，m)，3.37-3.44(2H，m)，3.62-3.70(2H，m)，3.72(1H，dd，J＝6.5，9.1Hz)，3.84-3.95(1H，m)，3.96(1H，t，J＝9.1Hz)，4.14(1H，br t，J＝6Hz)，4.74-4.84(1H，m)，6.52(1H，t，J＝6.1Hz，NHAc)，6.87(1H，d，J＝3.6Hz)，7.09(2H，d，J＝10.7Hz)，7.37(1H，d，J＝3.6Hz)，和9.87(1H，br s，芳基-NHC＝O).
实施例84
[化学式111]
1H NMR(CDCl3)δ 3.18-3.26(2H，m)，3.30-3.37(2H，m)，3.37-3.45(2H，m)，3.62-3.74(2H，m)，3.78-3.96(2H，m)，4.02-4.10(2H，m)，4.78-4.88(1H，m)，5.94(1H，t，J＝54.1 Hz，CHF2)，6.88(1H，d，J＝3.6Hz)，7.09(2H，d，J＝10.7Hz)，7.19(1H，br t，J＝6Hz，NHC＝O)，7.37(1H，d，J＝3.6Hz)，和9.85(1H，s，芳基-NHC＝O).
实施例85
[化学式112]
1H NMR(CDCl3)δ 2.03(3H，s，Ac)，3.19-3.27(2H，m)，3.32-3.44(4H，m)，3.62-3.70(3H，m)，3.74(1H，dd，J＝6.8，9.1Hz)，3.95-4.04(2H，m)，4.73-4.83(1H，m)，6.43(1H，t，J＝6.2Hz，NHAc)，7.11(2H，d，J＝10.7Hz)，7.44(2H，d，J＝4.8Hz)，和8.42(2H，d，J＝4.8Hz).
实施例86
[化学式113]
1H NMR(CDCl3)δ 3.19-3.28(2H，m)，3.33-3.44(4H，m)，3.61-3.74(3H，m)，3.84(1H，ddd，J＝3.5，6.3，14.6Hz)，3.96(1H，t，J＝6.3Hz)，4.06(1H，t，J＝9.1Hz)，4.78-4.88(1H，m)，5.94(1H，t，J＝54.1Hz，CHF2)，7.07-7.14(1H，br，芳基-NHC＝O)，7.10(2H，d，J＝10.7Hz)，7.44(2H，d，J＝5.0Hz)，和8.43(2H，d，J＝5.0Hz).
实施例87
[化学式114]
1H NMR(CDCl3)δ 2.02(3H，s，Ac)，3.18-3.30(2H，m)，3.36-3.46(4H，m)，3.55-3.77(3H，m)，3.87-4.05(3H，m)，4.71-4.81(1H，m)，6.28(1H，br t，J＝6Hz，NHAc)，6.91(1H，t，J＝9.1Hz)，7.00(1H，d，J＝1.6Hz)，7.03(1H，dd，J＝2.5，9.1Hz)，7.41(1H，dd，J＝2.5，14.6Hz)，8.23(1H，d，J＝1.6Hz)，和9.22(1H，s，芳基-NHC＝O).
实施例88
[化学式115]
1H NMR(CDCl3)δ 2.03(3H，s，Ac)，3.17-3.26(2H，m)，3.30-3.42(4H，m)，3.63-3.69(2H，m)，3.74(1H，dd，J＝6.9，9.1Hz)，3.82-3.94(1H，m)，3.96-4.04(2H，m)，4.74-4.84(1H，m)，6.36(1H，t，J＝6.1Hz，NHAc)，7.02(1H，d，J＝1.7Hz)，7.10(2H，d，J＝10.7Hz)，8.24(1H，d，J＝1.7Hz)，和9.26(1H，s，芳基-NHC＝O).
实施例89
[化学式116]
1H NMR(CDCl3)δ 2.03(3H，s，Ac)，2.25(3H，s，Aryl-Me)，3.18-3.26(2H，m)，3.29-3.42(4H，m)，3.62-3.70(2H，m)，3.74(1H，dd，J＝6.6，9.1Hz)，3.80-3.94(1H，m)，4.00(1H，t，J＝9.1Hz)，4.07(1H，t，J＝6.1Hz)，4.74-4.84(1H，m)，6.03(1H，s，O-C＝CH)，6.48(1H，t，J＝6.3Hz，NHAc)，7.10(2H，d，J＝10.7Hz)，和9.34(1H，s，芳基-NHC＝O).
实施例90
[化学式117]
1H NMR(CDCl3)δ 2.26(3H，s，芳基-Me)，3.20-3.27(2H，m)，3.30-3.43(4H，m)，3.61-4.09(6H，m)，4.78-4.88(1H，m)，5.94(1H，t，J＝54.1Hz)，6.24(1H，s，O-C＝CH)，6.96(1H，br t，J＝6Hz，NHC＝O)，7.10(2H，d，J＝10.7Hz)，和9.34(1H，s，芳基-NHC＝O).
实施例91
[化学式118]
1H NMR(CDCl3)δ 2.03(3H，s，Ac)，3.10-3.22(2H，m)，3.25-3.31(2H，m)，3.34-3.42(2H，m)，3.63-3.70(2H，m)，3.75(1H，dd，J＝6.6，9.1Hz)，3.88-3.93(2H，m)，4.01(1H，t，J＝9.1Hz)，4.39(2H，s，CH2OH)，4.75-4.85(1H，m)，6.77(1H，t，J＝6.1Hz，NHAc)，和7.09(2H，d，J＝10.7Hz).
实施例92
[化学式119]
1H NMR(CDCl3)δ 2.01(3H，s，Ac)，2.84-2.92(1H，m)，3.26-3.32(1H，m)，3.36-3.41(1H，m)，3.49-3.54(1H，m)，3.58-3.86(6H，m)，3.95-4.08(2H，m)，4.71-4.81(1H，m)，6.73-6.82(1H，m，NHAc)，6.84-7.04(2H，m)，7.27-7.85(3H，m)，和8.55(1H，br d，J＝5Hz).
实施例93
[化学式120]
1H NMR(CDCl3)δ 2.01(3H，s，Ac)，3.46-3.82(9H，m)，3.96-4.15(2H，m)，4.46-4.57(1H，m)，4.72-4.82(1H，m)，6.54(1H，t，J＝6.0Hz，NHAc)，和6.91-8.58(9H，m).
实施例94
[化学式121]
1H NMR(CDCl3)δ 2.03(3H，s，Ac)，2.32(3H，s，N-Me)， 2.54-2.68(4H，m)，2.76-2.93(4H，m)，3.12-3.20(2H，m)，3.33-3.40(4H，m)，3.56-3.88(5H，m)，4.00(1H，t，J＝9.1Hz)，4.72-4.82(1H，m)，6.54(1H，t，J＝6.1Hz，NHAc)，6.88(1H，t，J＝9.1Hz)，7.01(1H，dd，J＝2.4，9.1Hz)，7.19(1H，s，N-NHC＝O)，和7.39(1H，dd，J＝2.4，14.6Hz).
实施例95
[化学式122]
1H NMR(CDCl3)δ 2.02(3H，s，Ac)，3.17-3.26(2H，m)，3.36-3.44(4H，m)，3.54-3.77(4H，m)，3.84-3.93(1H，m)，4.00(1H，t，J＝9.1Hz)，4.54(2H，AB，Ar CH2N)，4.71-4.81(1H，m)，6.38(1H，t，J＝6.2Hz，NHAc)，6.89(1H，t，J＝9.1Hz)，7.01(1H，dd，J＝2.2，9.1Hz)，7.16(1H，dd，J＝4.9，7.8Hz)，7.24(1H，t，J＝5.8Hz，CH2NHC＝O)，7.30(1H，d，J＝7.8Hz)，7.39(1H，dd，J＝2.2，14.6Hz)，7.64(1H，dt，J＝1.9，7.8Hz)，和8.54(1H，br d，J＝5Hz).
实施例96
[化学式123]
1H-NMR于CDCl3：δ 2.02(3H，s)，3.22(2H，t，6Hz)，3.56(1H，m)，3.68(2H，t，6Hz)，3.74(1H，m)，3.78(2H，t，6Hz)，4.00 (1H，t，9Hz)，4.74(1H，m)，6.07(1H，bt)，6.73(2H，d，9Hz)，7.31(2H，d，9Hz)
实施例97
[化学式124]
1H-NMR于CDCl3：δ 2.03(3H，s)，3.58(1H，m)，3.76(5H，m)，4.01(3H，m)，4.12(2H，t，6Hz)，4.29(2H，bs)，4.75(1H，m)，5.97(1H，bt)，6.72(2H，d，9Hz)，7.36(2H，d，9Hz)
实施例98
[化学式125]
1H-NMR于CDCl3：δ 3.22(2H，t，6Hz)，3.60-3.84(2H，m)，3.68(2H，t，6Hz)，3.78(2H，t，6Hz)，4.06(1H，t，9Hz)，4.78(1H，m)，5.95(1H，s)，6.73(2H，d，9Hz)，7.00(1H，bt)，7.30(2H，d，9Hz)
实施例99
[化学式126]
实施例100
[化学式127]
1H-NMR于CDCl3：δ 2.03(3H，s)，3.27(2H，t，6Hz)，3.56(2H，t，6Hz)，3.57-3.74(4H，m)，3.93(2H，t，6Hz)，4.01(1H，t，9Hz)，4.75(1H，m)，5.79(1H，bs)，5.93(1H，bt)，6.91(1H，t，9Hz)，7.03(1H，dd，3，9Hz)，7.86(1H，dd，3，9Hz)
实施例101
[化学式128]
1H-NMR于CDCl3：δ 2.03(3H，s)，3.08(1H，bs)，3.52(4H，m)，3.58-3.76(2H，m)，4.01(3H，m)，4.13(2H，t，6Hz)，4.33(2H，s)，4.75(1H，m)，5.96(1H，bs)，6.90(1H，t，9Hz)，7.05(1H，dd，3，9Hz)，7.43(1H，dd，3，9Hz)
实施例102
[化学式129]
1H-NMR于CDCl3：δ 2.03(3H，s)，2.59(3H，s)，2.93(2H，t，6Hz)，3.55-3.69(3H，m)，3.73(4H，t，6Hz)，3.95(2H，t，6Hz)，4.01(1H，t，9Hz)，4.73(1H，m)，6.00(1H，bt)，6.73(2H，d，10Hz)，7.31(2H，d，10Hz)
实施例103
[化学式130]
1H-NMR于CDCl3：δ 2.03(3H，s)，2.65(3H，s)，2.96(2H，t，6Hz)，3.55(3H，t，6Hz)，3.61(2H，t，6Hz)，3.69-3.75(3H，m)，3.94(2H，t，6Hz)，4.00(1H，t，9Hz)，4.74(1H，m)，5.93(1H，bt)，6.89(1H，t，10Hz)，7.02(1H，dd，10，4Hz)，7.35(1H，dd，10，4Hz)
实施例104
[化学式131]
实施例105
[化学式132]
实施例106
[化学式133]
实施例107
[化学式134]
实施例108
[化学式135]
实施例109
[化学式136]
实施例110
[化学式137]
实施例111
[化学式138]
实施例112
[化学式139]
实施例113
[化学式140]
实施例114
[化学式141]
实施例115
[化学式142]
实施例116
[化学式143]
实施例117
[化学式144]
实施例118
[化学式145]
实施例119
[化学式146]
实施例120
[化学式147]
实施例121
[化学式148]
实施例122
[化学式149]
实施例123
[化学式150]
实施例124
[化学式151]
实施例125
[化学式152]
实施例126
[化学式153]
实施例127
[化学式154]
实施例128
[化学式155]
实施例129
[化学式156]
实施例130
[化学式157]
实施例131
[化学式158]
实施例132
[化学式159]
实施例133
[化学式160]
实施例134a
[化学式161]
实施例134b
[化学式162]
实施例135
[化学式163]
实施例136
[化学式164]
实施例137
[化学式165]
实施例138
[化学式166]
实施例139
[化学式167]
实施例140
[化学式168]
实施例141
[化学式169]
实施例142
[化学式170]
实施例143
[化学式171]
实施例144
[化学式172]
实施例145
[化学式173]
实施例146
[化学式174]
实施例147
[化学式175]
实施例148
[化学式176]
实施例149
[化学式177]
实施例150
[化学式178]
实施例151
[化学式179]
实施例152
[化学式180]
实施例153
[化学式181]
实施例154
[化学式182]
实施例155
[化学式183]
实施例156
[化学式184]
实施例157
[化学式185]
实施例158
[化学式186]
实施例159
[化学式187]
实施例160
[化学式188]
实施例161
[化学式189]
实施例162
[化学式190]
实施例163
[化学式191]
实施例164
[化学式192]
实施例165
[化学式193]
实施例166
[化学式194]
实施例167
[化学式195]
实施例168
[化学式196]
实施例169
[化学式197]
实施例170
[化学式198]
实施例171
[化学式199]
实施例172
[化学式200]
实施例173
[化学式201]
实施例174
[化学式202]
实施例175
[化学式203]
实施例176
[化学式204]
实施例177
[化学式205]
实施例178
[化学式206]
实施例179
[化学式207]
实施例180
[化学式208]
实施例181
[化学式209]
实施例182
[化学式210]
实施例183
[化学式211]
实施例184
[化学式212]
实施例185
[化学式213]
实施例186
[化学式214]
实施例187
[化学式215]
实施例188
[化学式216]
实施例189
[化学式217]
实施例190
[化学式218]
实施例191
[化学式219]
实施例192
[化学式220]
实施例193
[化学式221]
实施例194
[化学式222]
实施例195
[化学式223]
实施例196
[化学式224]
实施例197
[化学式225]
实施例198
[化学式226]
实施例199
[化学式227]
实施例200
[化学式228]
实施例201
[化学式229]
实施例202
[化学式230]
实施例203
[化学式231]
实施例204
[化学式232]
实施例205
[化学式233]
实施例206
[化学式234]
实施例207
[化学式235]
实施例208
[化学式236]
实施例209
[化学式237]
实施例210
[化学式238]
实施例211
[化学式239]
实施例212
[化学式240]
实施例213
[化学式241]
实施例214
[化学式242]
实施例215
[化学式243]
实施例216
[化学式244]
实施例217
[化学式245]
实施例218
[化学式246]
实施例219
[化学式247]
实施例220
[化学式248]
实施例221
[化学式249]
实施例222
[化学式250]
实施例223
[化学式251]
实施例224
[化学式252]
实施例225
[化学式253]
实施例226
[化学式254]
实施例227
[化学式255]
实施例228
[化学式256]
实施例229
[化学式257]
实施例230
[化学式258]
实施例231
[化学式259]
实施例232
[化学式260]
实施例233
[化学式261]
实施例234
[化学式262]
实施例235
[化学式263]
实施例236
[化学式264]
实施例237
[化学式265]
实施例238
[化学式266]
实施例239
[化学式267]
实施例240
[化学式268]
实施例241
[化学式269]
实施例242
[化学式270]
实施例243
[化学式271]
实施例244
[化学式272]
实施例245
[化学式273]
实施例246
[化学式274]
实施例247
[化学式275]
实施例248
[化学式276]
实施例249
[化学式277]
实施例250
[化学式278]
实施例251
[化学式279]
实施例252
[化学式280]
实施例253
[化学式281]
实施例254
[化学式282]
实施例255
[化学式283]
实施例256
[化学式284]
实施例257
[化学式285]
实施例258
[化学式286]
实施例259
[化学式287]
实施例260
[化学式288]
实施例261
[化学式289]
实施例262
[化学式290]
实施例263
[化学式291]
实施例264
[化学式292]
实施例265
[化学式293]
实施例266
[化学式294]
实施例267
[化学式295]
实施例268
[化学式296]
实施例269
[化学式297]
实施例270
[化学式298]
实施例271
[化学式299]
实施例272
[化学式300]
实施例273
[化学式301]
实施例274
[化学式302]
实施例275
[化学式303]
实施例276
[化学式304]
实施例277
[化学式305]
实施例278
[化学式306]
实施例279
[化学式307]
实施例280
[化学式308]
实施例281
[化学式309]
实施例282
[化学式310]
实施例283
[化学式311]
实施例283
[化学式312]
实施例285
[化学式313]
实施例286
[化学式314]
实施例287
[化学式315]
实施例288
[化学式316]
实施例289
[化学式317]
实施例290
[化学式318]
实施例291
[化学式319]
实施例292
[化学式320]
实施例293
[化学式321]
实施例294
[化学式322]
实施例295
[化学式323]
实施例296
[化学式324]
实施例297
[化学式325]
实施例298
[化学式326]
实施例299
[化学式327]
实施例300
[化学式328]
实施例301
[化学式329]
实施例302
[化学式330]
实施例303
[化学式331]
实施例304
[化学式332]
实施例305
[化学式333]
实施例306
[化学式334]
实施例307
[化学式335]
实施例308
[化学式336]
实施例309
[化学式337]
实施例310
[化学式338]
实施例311
[化学式339]
实施例312
[化学式340]
实施例313
[化学式341]
实施例314
[化学式342]
实施例315
[化学式343]
实施例316
[化学式344]
实施例317
[化学式345]
实施例318
[化学式346]
实施例319
[化学式347]
实施例320
[化学式348]
实施例321
[化学式349]
实施例322
[化学式350]
实施例323
[化学式351]
实施例324
[化学式352]
实施例325
[化学式353]
实施例326
[化学式354]
实施例327
[化学式355]
实施例328
[化学式356]
实施例329
[化学式357]
实施例330
[化学式358]
实施例331
[化学式359]
实施例332
[化学式360]
实施例333
[化学式361]
实施例334
[化学式362]
实施例335
[化学式363]
实施例336
[化学式364]
实施例337
[化学式365]
实施例338
[化学式366]
实施例339
[化学式367]
实施例340
[化学式368]
实施例341
[化学式369]
实施例342
[化学式370]
实施例343
[化学式371]
实施例344
[化学式372]
实施例345
[化学式373]
实施例346
[化学式374]
实施例347
[化学式375]
实施例348
[化学式376]
实施例349
[化学式377]
实施例350
[化学式378]
实施例351
[化学式379]
实施例352
[化学式380]
实施例353
[化学式381]
实施例354
[化学式382]
实施例355
[化学式383]
实施例356
[化学式384]
实施例357
[化学式385]
实施例358
[化学式386]
实施例359
[化学式387]
实施例360
[化学式388]
实施例361
[化学式389]
实施例362
[化学式390]
实施例363
[化学式391]
实施例364
[化学式392]
实施例365
[化学式393]
实施例366
[化学式394]
实施例367
[化学式395]
实施例368
[化学式396]
实施例369
[化学式397]
实施例370
[化学式398]
实施例371
[化学式399]
实施例372
[化学式400]
实施例373
[化学式401]
实施例374
[化学式402]
实施例375
[化学式403]
实施例376
[化学式404]
实施例377
[化学式405]
实施例378
[化学式406]
实施例379
[化学式407]
实施例380
[化学式408]
实施例381
[化学式409]
实施例382
[化学式410]
实施例383
[化学式411]
实施例384
[化学式412]
实施例385
[化学式413]
实施例386
[化学式414]
实施例387
[化学式415]
实施例388
[化学式416]
实施例389
[化学式417]
实施例390
[化学式418]
实施例391
[化学式419]
实施例392
[化学式420]
实施例393
[化学式421]
实施例394
[化学式422]
实施例395
[化学式423]
实施例396
[化学式424]
实施例397
[化学式425]
实施例398
[化学式426]
实施例399
[化学式427]
实施例400
[化学式428]
实施例401
[化学式429]
实施例402
[化学式430]
实施例403
[化学式431]
实施例404
[化学式432]
实施例405
[化学式433]
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实施例671
[化学式701]
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[化学式715]
实施例686
[化学式716]
实施例687
[化学式717]
实施例688
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[化学式719]
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[化学式720]
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[化学式721]
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[化学式722]
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[化学式723]
实施例694
[化学式724]
实施例695
[化学式725]
实施例696
[化学式726]
实施例697
[化学式727]
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[化学式729]
实施例700
[化学式730]
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[化学式731]
实施例702
[化学式732]
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[化学式733]
实施例704
[化学式734]
实施例705
[化学式735]
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[化学式736]
实施例707
[化学式737]
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[化学式738]
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[化学式739]
实施例710
[化学式740]
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[化学式741]
实施例712
[化学式742]
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实施例714
[化学式744]
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[化学式745]
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[化学式746]
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[化学式747]
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[化学式748]
实施例719
[化学式749]
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[化学式750]
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[化学式751]
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[化学式754]
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[化学式756]
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[化学式757]
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[化学式758]
实施例729
[化学式759]
实施例730
[化学式760]
实施例731
[化学式761]
实施例732
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[化学式763]
实施例734
[化学式764]
实施例735
[化学式765]
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[化学式766]
实施例737
[化学式767]
实施例738
[化学式768]
实施例739
[化学式769]
实施例740
[化学式770]
实施例741-743
[化学式771]
(2＝-COO CH2Ph；Ph＝苯基)
化合物(44)的合成
于室温下，向于DMF(40ml)中的羟基胺-BOC化合物(4.01g)的溶液中，逐滴加入60％NaH(2.61g)，同时产生泡腾。15分钟后，缓慢滴加于DMF(40ml)中的甲磺酰基化合物(11.59g)，并于室温下搅拌15分钟。将温度升至100-110℃并继续小心地搅拌另外15分钟。反应后，减压下去除溶剂，加入NH4Cl水溶液并用乙酸乙酯提取。干燥(Na2SO4)后，去除溶剂，残余物经硅胶层析(己烷-乙酸乙酯(2:1))纯化，得到无色油样化合物(44)(6.11g，62％)。
44：无色油；
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 1.48(s，9H)，3.56-3.75(m，6H)，3.94-4.05(m，2H)，5.14(s，2H)，7.32(s，5H)；IR(CHCl3)vmax 1693cm-1；MS e/m 277(3)，206(3)，115(10)，101(29)，91(99)，57(100).
化合物(45)的合成
向于甲醇(70ml)中的氧杂二氮杂环庚烷化合物(44，6.84g)的溶液中，加入10％Pd/C(1.01g)，使其经历氢化6小时。反应后，过滤该混合物，去除溶剂，残余物经硅胶层析(氯仿-甲醇(9:1))纯化，自乙醇中再结晶得到无色非晶型化合物(45)(2.80g，68％)。
45：无色非晶型物mp：156.5-157.5℃(EtOH)(分解的)；
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 1.51(s，9H)，3.41-3.53(m，4H)，3.99(t，6，2H)，4.32(t，5，2H))；IR(KBr)vmax 1705，1667cm-1；MS e/m 202(M+，1)，129(9)，99(12)，72(17)，57(100)，43(86).
化合物(46)的合成
向于乙腈(60ml)中的胺化合物(45，6.84g)和3，4，5-三氟硝基苯(3.11g)的溶液中，加入碳酸钾(3.19g)，并于回流下使该混合物加热15小时。反应后，加入NH4Cl水溶液并用氯仿-甲醇(9:1)提取。干燥(Na2SO4)后，去除溶剂，使残余物经硅胶层析(己烷-乙酸乙酯(2:1))纯化。从己烷中再结晶得到3.31g(52％)黄色针样结晶样化合物(46)。
46：黄色针样结晶物mp：87-88℃(己烷)；
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 1.51(s，9H)，3.63-3.71(m，4H)，3.84(t，6，2H)，4.13(t，5，2H)，7.72-7.84(m，2H)；IR(KBr)vmax1678cm-1；MS e/m 359(M+，0.3)，303(1)，286(1)，256(4)，201(7)，172(7)，57(100).
化合物(47)的合成
向于甲醇(40ml)中的硝基化合物(46，2.90g)的溶液中，加入10％Pd/C(646mg)，使该混合物经历氢化2小时。反应后，过滤混合物，去除溶剂。干燥后，将碳酸钾(4.6g)加入于THF(50ml)中的残余物和苄氧甲酰氯(3.0ml)的溶液中，并使该溶液搅拌15小时。反应后，加入冰水，并用氯仿提取。干燥(Na2SO4)后，去除溶剂。使残余物经硅胶层析(己烷-乙酸乙酯(2:1))纯化。自氯仿-己烷中再结晶得到3.19g(85％)无色棱镜样化合物(47)。
47：无色棱镜样物mp：100-101℃(CHCl3-己烷)；
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 1.51(s，9H)，3.63-3.71(m，4H)，3.84(t，6，2H)，4.13(t，5，2H)，7.72-7.84(m，2H)；IR(KBr)vmax 1731，1687cm-1；MS e/m 463(M+，4)，334(4)，305(4)，225(6)，197(6)，165(14)，108(10)，91(91)，79(12)，57(100).
化合物(48)的合成
向于THF(10ml)中的苄氧甲酰基化合物(47，363mg)的溶液中，加入1.54M BuLi己烷溶液(0.6ml)，并于-78℃、氩气氛下进行搅拌。10分钟后，加入于THF(2ml)中的(R)-缩水甘油丁酸酯(241mg)，并在此温度下搅拌10分钟，且于室温下再搅拌19小时。反应后，加入NH4Cl水溶液并用氯仿-甲醇(9:1)提取。干燥(Na2SO4)后，去除溶剂。用碳酸钾(173mg)加入在甲醇(10ml)中的残余物中，并搅拌15分钟。加入NH4Cl水溶液并用氯仿-甲醇(9:1)提取。干燥(Na2SO4)后，去除溶剂。使残余物经硅胶层析(氯仿-甲醇(9:1))纯化，得到291mg(87％)无色浆样化合物(48)。
48：无色浆样物；
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 1.51(s，9H)，3.33-3.43(m，4H)，3.71-3.82(m，3H)，3.90-4.02(m，3H)，4.07(t，5，2H)，4.70-4.79(m，1H)，7.06-7.17(m，2H)；IR(CHCl3)νmax 1752，1705，1690cm-1；MS e/m 429(M+，6)，326(5)，299(9)，271(17)，242(11)，168(10)，154(8)，57(100).
化合物(49)的合成
向于氯仿(10ml)中的羟基化合物(48，364mg)和三乙胺(0.5ml)的无色溶液中，加入甲烷磺酰氯(0.2ml)，并于冰冷下搅拌15分钟。反应后，加入NaHCO3水溶液，并用氯仿-甲醇(9:1)提取。干燥(Na2SO4)后，去除溶剂。使残余物经硅胶层析(氯仿-甲醇(19:1))纯化，得到409mg(95％)无色浆样化合物(49)。
49：无色浆样物；
1H-NMR(300M4z，CDCl3)δ 1.51(s，9H)，3.11(s，3H)，3.33-3.45(m，4H)，3.77(t，6，2H)，3.89(dd，9，6，1H)，4.07(t，5，2H)，4.13(dd，9，9，1H)，4.43(dd，12，3.5，1H)，4.53(dd，12，3，1H)，4.96(dddd，9，6，3.5，3，1H)，7.07-7.18(m，2H)；IR(CHCl3)vmax 1760，1702，1688cm-1；MS e/m 507(M+，6)，404(4)，378(10)，349(10)，335(16)，320(10)，180(12)，79(9)，57(100).
化合物(50)的合成
向于DMF(3ml)中的甲磺酰基化合物(49，406mg)和18-冠-6(77mg)的溶液中，加入NaN3(213mg)，并加热至100-110℃。1小时后，去除溶剂。加入水，用氯仿提取该混合物。干燥(Na2SO4)后，去除溶剂。使残余物经柱层析(氯仿-甲醇(19:1))纯化，得到360mg(99％)无色胶样化合物(50)。
50：无色胶；
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 1.51(s，9H)，3.34-3.44(m，4H)，3.60(dd，13.5，4，1H)，3.71-3.85(m，4H)，4.01-4.13(m，3H)，4.78-4.88(m，1H)，7.08-7.19(m，2H)；IR(CHCl3)vmax 2105，1757，1690cm-1；MS e/m 454(M+，5)，404(4)，325(4)，267(5)，154(11)，57(100).
化合物(51)的合成
将于THF(5ml)和水(0.5ml)中的叠氮基化合物(50，101mg)和三苯基膦(123mg)的合并的溶液于回流下加热。1小时后，去除溶剂。用乙酸酐(0.25m1)逐滴加入氯仿(10ml中的干燥的残余物和三乙胺(1ml)中，并搅拌1小时。反应后，加入NaHCO3水溶液，并用氯仿-甲醇(9:1) 提取该混合物。干燥(Na2SO4)后，去除溶剂。使残余物经制备型薄层层析(氯仿-甲醇(19:1))纯化，得到101mg(97％)无色胶样化合物(51)。
51：无色胶；
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 1.51(s，9H)，2.03(s，3H)，3.34-3.43(m，4H)，3.60-3.71(m，2H)，3.72-3.81(m，3H)，4.01(dd，9，9，1H)，4.07(t，5，2H)，4.76-4.85(m，1H)，6.99(br t，6，NH)，7.04-7.15(m，2H))；IR(CHCl3)vmax 1750，1673cm-1；MS e/m 470(M+，14)，367(6)，341(9)，312(10)，298(10)，239(14)，183(9)，180(13)，154(9)，57(100).
化合物(52)的合成
将于THF(10ml)和水(1ml)中的叠氮基化合物(50，633mg)和三苯基膦(579mg)的合并的溶液于回流下加热。30分钟后，去除溶剂。用CHF2COOEt(1ml)逐滴加入甲醇(10ml中的干燥的残余物和三乙胺(2ml)中，并搅拌3小时。反应后，去除溶剂。使残余物经柱层析(氯仿-甲醇(19:1))纯化，得到587mg(83％)无色胶样化合物(52)。
52：无色胶；
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 1.51(s，9H)，3.33-3.43(m，4H)，3.63-3.82(m，5H)，4.02-4.11(m，3H)，4.80-4.90(m，1H)，5.96(t，54，1H)，7.02-7.14(m，2H)，7.65-7.84(br，NH)；IR(CHCl3)vmax 1758，1706cm-1；MS e/m506(M+，5)，403(4)，377(9)，348(9)，334(12)，319(7)，180(11)，57(100).
实施例741
化合物(53)的合成
[化学式772]
于室温下，向于氯仿(10ml)中的BOC化合物(51，73mg)的溶液中，逐滴加入三氟乙酸(0.5ml)并搅拌15小时。反应后，加入饱和的NaHCO3水溶液，并用甲醇-氯仿(1:9)提取该混合物。用水洗涤和干燥(Na2SO4)后，去除溶剂。使残余物经制备型薄层层析(甲醇-氯仿(1:9))纯化，得到41mg(71％)无色玻璃样化合物(53)。
53：无色玻璃样物；
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 2.03(s，3H)，3.22(t，6，2H)，3.40(br t，6，2H)，3.49(t，5.5，2H)，3.66(dd，6，4.5，2H)，3.74(dd，9，6.5，1H)，3.90(t，5.5，2H)，4.00(dd，9，9，1H)，4.79(dddd，9，6.5，4.5，4.5，1H)，6.68(br t，6，NH)，7.01-7.12(m，2H)；IR(CHCl3)vmax 1749，1669cm-1；MS e/m 370(M+，17)，341(11)，312(18)，298(15)，256(11)，239(21)，195(14)，183(16)，180(25)，168(14)，126(8)，85(11)，56(100)，43(72).
实施例742
化合物(54)的合成
[化学式773]
于室温下，向于氯仿(5ml)中的BOC化合物(52，36mg)的溶液中，逐滴加入三氟乙酸(0.3ml)并搅拌15小时。反应后，加入饱和的 NaHCO3水溶液，并用甲醇-氯仿(1:9)提取该混合物。用水洗涤和干燥(Na2SO4)后，去除溶剂。使残余物经制备型薄层层析(甲醇-氯仿(1:9))纯化，并用醚研磨，得到22mg(76％)无色粉末样化合物(54)。
54：无色粉末；
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 3.22(t，5，2H)，3.40(br t，5，2H)，3.49(t，5.5，2H)，3.66(ddd，14.56.5，6.5，1H)，3.70(dd，9，6.5，1H)，3.83(ddd，14.5，6.5，3，1H)，3.90(t，5.5，2H)，4.05(dd，9，9，1H)，4.78-4.88(m，1H)，5.94(t，54，1H)，7.26(br t，6，NH)，7.00-7.11(m，2H)；IR(CHCl3)vmax 1755，1706cm-1；MS e/m 406(M+，13)，388(8)，377(22)，361(10)，348(27)，334(31)，319(14)，195(14)，180(25)，168(20)，154(21)，56(100).
实施例743
化合物(55)的合成
[化学式774]
向于氯仿(5ml)中的氨基化合物(53，41mg)和三乙胺(0.3ml)的溶液中，加入乙酸基乙酰基氯(0.1ml)，并将该混合物于冰冷下搅拌20分钟。反应后，加入NaHCO3水溶液，并用甲醇-氯仿(1:9)提取该混合物。用水洗涤和干燥后，去除溶剂。用K2CO3(99mg)加至于甲醇(5ml)溶液中的残余物中，并搅拌该混合物30分钟。反应后，加入NH4Cl水溶液，并用甲醇-氯仿(1:9)提取该混合物。用水洗涤和干燥后，去除溶剂。使残余物经制备型薄层层析(甲醇-氯仿(1:9))纯化，并用醚研磨，得到18mg(38％)无色粉末样化合物(55)。
55：无色粉末；
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 2.03(s，3H)，3.41(t，5，2H)，3.47(t，5.5，2H)，3.61-3.71(m，2H)，3.75(dd，9，6.5，1H)，3.95(t，5.5，2H)，4.00(dd，9，9，1H)，4.12(t，5，2H)，4.36(s，2H)，4.74-4.84(m，1H)，6.39(br t，6，NH)，7.06-7.17(m，2H)；IR(CHCl3)vmax 1753，1662cm-1；MS e/m 428(M+，9)，384(23)，323(10)，309(15)，298(13)，239(12)，213(12)，183(16)，180(14)，169(23)，85(26)，56(100)，44(28)，43(33).
实施例744
[化学式775]
1H NMR(CDCl3)δ＝0.13-0.19(2H，m)，0.44-0.54(2H，m)，0.84-0.96(1H，m)，2.62(3H，s，N-N-CH3)，2.67(2H，d，J＝6.6Hz，环丙基-CH2N-N)，3.12-3.17(2H，m)，3.20-3.26(2H，m)，3.29-3.38(4H，m)，3.77-4.13(4H，m)，4.01(3H，s，CH3OC＝S)，4.87-4.97(1H，m)，6.78(1H，t，J＝5.9Hz)，和7.07(2H，d，J＝10.7Hz).
实施例745
[化学式776]
1H NMR(CDCl3)δ＝2.63(3H，s，N-N-CH3)，3.02-3.08(2H，m)，3.12-3.17(2H，m)，3.25-3.31(2H，m)，3.33-3.40(2H，m)，3.91(2H，s，杂环-CH2N)，3.92(3H，s，杂环-OCH3)，4.01(3H，s，CH3OC＝S)，4.88-4.97(1H，m)，6.71(1H，d，J＝8.5Hz)，6.83(1H，t，J＝6.0Hz)，7.09(2H，d，J＝10.7Hz)，7.64(1H，dd，J＝2.4，8.5Hz)，和8.10(1H，d，J＝2.4Hz).
实施例746
[化学式777]
1H NMR(CDCl3)δ＝0.01-0.07(2H，m)，0.35-0.42(2H，m)，0.68-0.80(1H，m)，2.68(2H，d，J＝6.5Hz，环丙基-CH2N-N)，3.15-3.21(2H，m)，3.26-3.41(6H，m)，3.78-4.14(4H，m)，4.01(3H，s，CH3OC＝S)，4.05(2H，s，杂环-CH2N)，4.88-4.98(1H，m)，6.67(1H，br t，J＝6Hz)，7.09(2H，d，J＝10.7Hz)，7.20-7.25(1H，m)，7.90(1H，br d，J＝7Hz)，和8.27(1H，m).
实施例747
[化学式778]
1H NMR(CDCl3)δ＝2.61(3H，s，N-N-CH3)，3.09-3.14(2H，m)，3.17-3.22(2H，m)，3.32-3.39(4H，m)，3.60-4.14(4H，m)，4.01(3H，s，CH3OC＝S)，4.05(2H，s，杂环-CH2N)，4.88-4.98(1H，m)，6.52(1H，d，J＝3.6Hz)，6.76(1H，t，J＝6.1Hz)，7.10(2H，d，J＝10.7Hz)，和7.29(1H，d，J＝3.6Hz).
实施例748
[化学式779]
1H NMR(CDCl3)δ＝2.63(3H，s，N-N-CH3)，3.14-3.43(8H，m)，3.61-4.15(4H，m)，4.01(3H，s，CH3OC＝S)，4.50(2H，s，杂环-CH2N)，4.87-4.97(1H，m)，6.73(1H，br t，J＝6Hz)，7.10(2H，d，J＝10.7Hz)，和8.49(1H，s，S-CH＝C)
实施例749
[化学式780]
1H NMR(CDCl3)δ＝2.53(6H，s，CH3N-NCH3)，3.15-3.21(4H，m)，3.37-3.43(4H，m)，3.60-3.86(2H，m)，3.91-4.11(2H，m)，4.00(3H，s，CH3OC＝S)，4.87-4.97(1H，m)，6.85(1H，t，J＝ 9.3Hz)，7.02(1H，br d，J＝9Hz)，7.17(1H，t，J＝6.1Hz，NHC＝S)，和7.34(1H，br d，J＝15Hz).
实施例750
[化学式781]
1H NMR(CDCl3)δ＝2.60(6H，s，CH3N-NCH3)，3.10-3.16(4H，m)，3.32-3.38(4H，m)，3.60-3.85(2H，m)，3.94-4.13(2H，m)，4.01(3H，s，CH3OC＝S)，4.87-4.97(1H，m)，6.81(1H，t，J＝6.1Hz，NHC＝S)，和7.08(2H，d，J＝10.7Hz).
实施例751
[化学式782]
1H NMR(CDCl3)δ＝2.94-3.52(9H，m)，3.58-4.16(8H，m)，4.37(2H，br s)，4.74-4.84(1H，m)，6.89(1H，t，J＝9.1Hz)，6.99-7.16(2H，m)，和7.36-7.45(1H，m)
实施例752
[化学式783]
1H NMR(CDCl3)δ＝2.03(3H，s，CH3C＝O)，3.00-4.04(12H，m)，4.33(2H，s，CH2OH)，4.73-4.83(1H，m)，6.37(1H，t，J＝6.0Hz，NHC＝O)，6.51-6.57(1H，m)，7.75-7.82(1H，m)，和8.09-8.12(1H，m).
实施例753
[化学式784]
1H NMR(CDCl3)δ＝3.11-3.19(2H，m)，3.26-3.42(4H，m)，3.63-3.90(5H，m)，4.06(1H，t，J＝9.1Hz)，4.39(2H，s，CH2OH)，4.79-4.90(1H，m)，5.95(1H，t，J＝54.1Hz，CHF2)，7.08(2H，d，J＝10.7Hz)，和7.45(1H，t，J＝6.2Hz，NHC＝O)
实施例754
[化学式785]
1H NMR(CDCl3)δ＝3.12-3.48(6H，m)，3.64-3.73(2H，m)，3.81(1H，dd，J＝7.2，9.1Hz)，3.90-4.15(3H，m)4.01(3H，s，CH3OC＝S)，4.37(2H，br s，CH2OH)，4.85-4.96(1H，m)，6.73(1H，br t，J＝6Hz，NHC＝S)，6.90(1H，t，J＝9.1Hz)，7.05(1H，dd，J＝2.5，9.1Hz)，和7.41(1H，dd，J＝2.5，14.6Hz).
实施例755
[化学式786]
1H NMR(CDCl3)δ＝3.12-3.18(2H，m)，3.26-3.32(2H，m)，3.35-3.41(2H，m)，3.69-4.14(6H，m)，4.01(3H，s，CH3OC＝S)，4.39(2H，s，CH2OH)，4.88-4.98(1H，m)，6.76(1H，br t，J＝6Hz，NHC＝S)，和7.11(2H，d，J＝10.7Hz).
实施例756
[化学式787]
1H NMR(CDCl3)δ＝2.05(3H，s，CH3C＝O)，3.17-3.25(2H，m)，3.43-3.54(4H，m)，3.62-3.71(3H，m)，3.73(1H，dd，J＝6.3，9.1Hz)，3.93-3.99(1H，m)，4.01(1H，t，J＝9.1Hz)，4.37(2H，s，CH2OH)，4.76-4.86(1H，m)，6.17(1H，br t，J＝6Hz，NHC＝O)，6.64(1H，br t，J＝9Hz)，和7.05(1H，br t，J＝9Hz).
实施例757
[化学式788]
1H NMR(CDCl3)δ＝1.76-1.88(2H，m，NHCH2CH2CH2C＝O)，1.93(3H，s，CH3C＝O)，1.99(3H，s，CH3C＝O)，2.36&2.65(2H，t，J＝6.9Hz，NHCH2CH2CH2C＝O)，2.92-3.82(13H，m)，3.96(1H，t，J＝9.1Hz)，4.71-4.81(1H，m)，6.40-6.55(1H，br，NHC＝O)，6.88(1H，t，J＝6.1Hz，NHC＝O)，和7.06(2H，d，J＝10.7Hz).
实施例758
[化学式789]
1H NMR(CDCl3)δ＝1.82-1.97(2H，m，NHCH2CH2CH2C＝O)，2.02(3H，s，CH3C＝O)，2.39 & 2.68(2H，t，J＝7.1Hz，NHCH2CH2CH2C＝O)，2.96-4.10(16H，m)，4.74-4.84(1H，m)，6.54(1H，br t，J＝6Hz，NHC＝O)，和7.08(2H，d，J＝10.7Hz).
实施例759
[化学式790]
1H NMR(CDCl3)δ＝1.84-1.98(2H，m，NHCH2CH2CH2C＝O)，2.00(3H，s，CH3C＝O)，2.42 & 2.71(2H，t，J＝6.9Hz，NHCH2CH2CH2C＝O)，2.93(3H，s，CH3SO2)，2.93-3.85(13H，m)，3.971H，t，J＝9.1Hz)，4.72-4.81(1H，m)，5.38 & 5.40(1H，t，J＝5.8Hz，NHCH2CH2CH2C＝O)，6.59(1H，t，J＝6.1Hz，NHC＝O)，和7.06(2H，d，J＝10.7Hz).
实施例760
[化学式791]
1H NMR(CDCl3)δ＝1.78-1.92(2H，m，NHCH2CH2CH2C＝O)，2.02(3H，s，CH3C＝O)，2.35-2.65(6H，m)，2.96-3.85(17H，m)，4.00(1H，t，J＝9.1Hz)，4.74-4.83(1H，m)，6.78(1H，br t，J＝6Hz，NHC＝O)，和7.08(2H，d，J＝10.7Hz).
实施例761
[化学式792]
1H NMR(CDCl3)δ＝2.02(3H，s，CH3C＝O)，2.60-2.67(1H，m)，2.90-3.86(14H，m)，3.99(1H，t，J＝9.0Hz)，4.73-4.83(1H，m)，6.44(1H，t，J＝5.9Hz，NHC＝O)，7.08(2H，d，J＝10.7Hz)，7.21(1H，dd，J＝4.7，7.8Hz)，7.58(1H，br d，J＝8Hz)，8.44(1H，d，J＝4.7Hz)，和8.50(1H，br s).
实施例762
[化学式793]
1H NMR(CDCl3)δ＝2.03(3H，s，CH3C＝O)，2.52-2.64(4H，m，O[CH2CH2]2N)，2.98-3.84(17H，m)，3.99(1H，t，J＝9.1Hz)，4.74-4.83(1H，m)，6.38(1H，br t，J＝6Hz，NHC＝O)，和7.10(2H，d，J＝10.7Hz).
实施例763
[化学式794]
1H NMR(CDCl3)δ＝2.03(3H，s，CH3C＝O)，2.33 & 2.36 & 2.40(3H，s，CH3N)，2.51-2.75(8H，m，CH3N[CH2CH2]2N)，2.98-3.83(13H，m)，3.99(1H，t，J＝9.1Hz)，4.74-4.83(1H，m)，6.59(1H，br t，J＝6Hz，NHC＝O)，和7.08(2H，d，J＝10.7Hz).
实施例764
[化学式795]
1H NMR(CDCl3)δ＝0.37-0.48(4H，m)，2.03(3H，s，CH3C＝O)，2.18-2.27(1H，m)，2.99-3.87(13H，m)，3.99(1H，t，J＝9.1Hz)，4.74-4.83(1H，m)，6.79(1H，br t，J＝6Hz，NHC＝O)，和7.09(2H，d，J＝10.7Hz).
实施例765
[化学式796]
实施例766
[化学式797]
1H NMR(CDCl3)δ＝2.02(3H，s，CH3C＝O)，2.30-2.39(1H，m)，2.53(1H，t，J＝6.6Hz)，2.62-2.68(1H，m)，2.91-2.97(1H，m)，3.18-4.05(12H，m)，4.71-4.81(1H，m)，6.29(1H，t，J＝6.0Hz，NHC＝O)，6.81-7.04(2H，m)，和7.37-7.45(1H，m)
实施例767
[化学式798]
1H NMR(CD3OD)δ＝3.13(2H，m)，3.39(2H，m)，3.46(4H，m)，3.60 and 3.95(2H，m，N-CH2CH-O)，3.85(2H，m，O-CHCH2NH)，4.01(3H，s，CH3O)，4.09 and 4.11(4H，m，NH3CH2CO)，4.78(1H，m，O-CHCH2)，6.61(1H，s，NHCS)，7.21(1H，s，芳族的-CFCH)，和7.25(1H，s，芳族的-CFCH).
实施例768
[化学式799]
1H NMR(DMSO-d6)δ＝3.01(2H，m)，3.21(2H，m)，3.27(2H，m)，3.60(2H，m)，3.71and3.83(2H，m，N-CH2CH-O)，3.75(2H，m，O-CHCH2NH)，3.88(3H，s，CH3O)，4.12(2H，m，NH3CH2CO)，4.90(1H，m，O-CHCH2)，6.56(3H，s，NH3C1)，7.26(1H，s，芳族的-CFCH)，7.30(1H，s，芳族的-CFCH)，8.09(2H，br，NH2Cl)和9.59(1H，br，NHCS).
实施例769
[化学式800]
1H NMR(CDCl3+DMSO-d6)δ＝3.08-3.17(2H，m)，3.24-3.32(2H，m)，3.36-3.42(2H，m)，3.83-4.20(6H，m)，4.38(2H，AB，HOCH2C＝O)，4.82-4.93(1H，m)，6.61(2H，br s，NH2)，7.13(2H，d，J＝10.7Hz)，和8.12(1H，br t，J＝6Hz，CH2NHC＝S).
实施例770
[化学式801]
1H NMR(CD3OD)δ＝1.42(1H，s，NH2)，1.47(1H，s，NH2)，3.05(2H，m)，3.26(2H，m)，3.31(2H，m)，3.83(2H，m)，3.63 and 4.10(2H，m，N-CH2CH-O)，3.90(2H，m，O-CHCH2NH)，3.95(3H，s，CH3O)，4.95(1H，m，O-CHCH2)，5.48(1H，s，NHCS)，7.18(1H，s，芳族的-CFCH)，and 7.22(1H，s，芳族的-CFCH).
实施例771
[化学式802]
1H NMR(CDCl3)δ＝1.14 & 1.17(3H，t，J＝7.4Hz，CH3CH2C＝O，2个构象异构体)，2.35 & 2.60(2H，q，J＝7.4Hz，CH3CH2C＝O，2个构象异构体)，2.96-4.12(12H，m)，4.00(3H，s，CH3OC＝S)，4.88-4.98(1H，m，NCH2CHCH2NHC＝O)，7.05(1H，br t，J＝6Hz，NHC＝S)，和7.09(2H，d，J＝10.7Hz).
实施例772
[化学式803]
1H NMR(CD3OD)δ＝2.95-3.15(2H，dd，C6H5CH2)，3.06(2H，m)，3.25(2H，m)，3.40(2H，m)，3.50-3.80(2H，m)，3.90(2H，m，O-CHCH2NH)，3.90-4.00 and 4.10(2H，m，N-CH2CH-O)，3.95(3H，s，CH3O)，4.77-4.90(1H，m，NH2CH-CO)，4.95-5.00(1H，m，O-CHCH2)，7.20-7.40(5H，m，C6H5)，7.30(1H，s，芳族的-CFCH)和7.34(1H，s，芳族的-CFCH).
实施例773
[化学式804]
1H NMR(CD3OD)δ＝1.00-1.20(6H，d+d，CH3CH)，1.52-1.54(1H，m，CH3CH)，3.17(2H，m)，3.30(2H，m)，3.42(4H，m)，3.89(2H，m，O-CHCH2NH)，3.95(3H，s，CH3O)，3.96 and 4.14(2H，m，N-CH2CH-O)，4.80-4.85(1H，m，NH3CHCO)，4.95-5.00(1H，m，O-CHCH2)，7.21(1H，s，芳族的-CFCH)和7.25(1H，s，芳族的-CFCH).
实施例774
[化学式805]
1H NMR(CD3OD)δ＝1.96(3H，s，CH3CONH)，3.30-3.32(2H，m)，3.35-3.43(4H，m)，3.55(2H，d，COCH2CN)，3.79 and 4.11(2H，dd+dd，N-CH2CH-O)，3.94(4H，m)，4.52(2H，m，NHCO)，4.70-4.90(1H，m，O-CHCH2)，7.05-7.20(2H，m，芳族的-CHCH)，和7.50(1H，dd，芳族的-CFCH).
N-08
实施例775
[化学式806]
1H NMR(CDCl3)δ＝2.03(3H，8，CH3C＝O)，3.03-3.10(2H，m)，3.24-3.31(2H，m)，3.38-3.45(2H，m)，3.58-3.76(5H，m)，3.77(3H，s，CH3O)，3.99(1H，t，J＝8.8Hz)，4.73-4.83(1H，m)，6.32(1H，t，J＝6.0Hz，NHC＝O)，和7.07(2H，d，J＝10.7Hz).
实施例776
[化学式807]
1H NMR(CDCl3)δ＝1.29(3H，t，J＝7.1Hz，CH3CH2O)，2.03(3H，s，CH3C＝O)，3.04-3.09(2H，m)，3.25-3.30(2H，m)，3.39-3.45(2H，m)，3.58-3.76(5H，m)，3.99(1H，t，J＝9.0Hz)，4.21(2H，q，J＝7.1Hz，CH3CH2O)，4.73-4.83(1H，m)，6.33(1H，t，J＝6.0Hz，NHC＝O)，和7.07(2H，d，J＝10.7Hz).
实施例777
[化学式808]
1H NMR(CDCl3)δ＝2.02(3H，s，CH3C＝O)，3.10-3.90(11H，m)， 3.99(1H，t，J＝9.0Hz)，4.73-4.83(1H，m)，6.22(1H，t，J＝6.0Hz，NHC＝O)，6.97-7.08(1H，br s，NHC＝O)，7.12(2H，d，J＝10.7Hz)，7.34(1H，dd，J＝4.7，8.2Hz)，7.56(1H，br d，J＝8Hz)，和8.44-8.50(2H，m).
实施例778
[化学式809]
1H NMR(CDCl3)δ＝3.10-3.90(12H，m)，4.77-4.88(1H，m)，5.94(1H，t，J＝54.1Hz，CHF2C＝O)，6.97-7.08(1H，br s，NHC＝O)，7.11(2H，d，J＝10.6Hz)，7.36(1H，dd，J＝5.0，8.0Hz)，7.56(1H，br d，J＝8Hz)，和8.43-8.51(2H，m).
实施例779
[化学式810]
1H NMR(CDCl3)δ＝3.08-4.14(12H，m)，4.01(3H，s，CH3OC＝S)，4.88-4.98(1H，m)，6.90(1H，t，J＝6.0Hz，NHC＝S)，7.12(2H，d，J＝10.5Hz)，7.35(1H，dd，J＝4.7，8.3Hz)，7.56(1H，br d，J＝8Hz)，和8.43-8.52(2H，m).
实施例780
[化学式811]
1H NMR(CDCl3)δ＝3.10-3.17(2H，m)，3.40-3.45(2H，m)，3.54-3.75(6H，m)，3.68(3H，s，CH3OC＝0)，3.83(1H.ddd，J＝3.3，6.3，14.6Hz)，4.06(1H，t，J＝9.1Hz)，4.80(1H，ddt，J＝3.3，9.1，6.3Hz，CHCH2NHC＝O)，5.94(1H，t，J＝54.1Hz，CHF2)，6.87(1H，t，J＝9.2Hz)，7.00(1H，dd，J＝1.8，9.2Hz)，7.22(1H，br t，J＝6Hz，NHC＝O)，和7.32(1H，dd，J＝1.8，14.8Hz).
实施例781
[化学式812]
1H NMR(CD3OD)δ＝3.13-3.18(2H，m)，3.34-3.39(2H，m)，3.48-3.54(2H，m)，3.70-3.97(6H，m)，3.86(3H，s，CH3OC＝O)，4.14(1H，t，J＝9.1Hz)，4.75-4.85(1H，m，NCH2CHCH2NHC＝O)，5.94(1H，t，J＝54.0Hz，CHF2)，7.04(2H，d，J＝10.7Hz)，和7.24(1H，br t，J＝6Hz，NHC＝O).
实施例782
[化学式813]
1H NMR(CDCl3)δ＝3.04-3.09(2H，m)，3.25-3.30(2H，m)，3.38-3.45(2H，m)，3.62-3.69(2H，m)，3.77(3H，s，CH3OC＝O)，3.77-4.12(4H，m)，4.01(3H，s，CH3OC＝S)，4.88-4.98(1H，m，NCH2CHCH2NHC＝O)，6.96(1H，br t，J＝8Hz)，和7.08(2H，d，J＝10.7Hz).
实施例783
[化学式814]
1H NMR(CDCl3)δ＝3.02-3.08(2H，m)，3.24-3.30(2H，m)，3.37-3.45(2H，m)，3.57-3.63(2H，m)，3.81(1H，dd，J＝7.1，9.1Hz)，3.93-4.14(3H，m)，4.01(3H，s，CH3OC＝S)，4.87-4.97(1H，m，NCH2CHCH2NHC＝O)，6.72(1H，br t，J＝6Hz，NHC＝S)，和7.08(2H，d，J＝10.7Hz).
实施例784
[化学式815]
1H NMR(CDCl3)δ＝2.02(3H，s，CH3C＝O)，2.93-4.11(12H，m)，4.74-4.85(1H，m)，6.42-6.53(1H，m，NHC＝O)，7.06-7.15(2H，m)，7.54-7.62(1H，m)，和8.13-8.21(2H，m).
实施例785
[化学式816]
1H NMR(CDCl3)δ＝2.00(3H，s，CH3C＝O)，2.97(6H，s，CH3NCH3)，3.18-3.24(2H，m)，3.44-3.50(2H，m)，3.53-3.82(7H，m)，3.98(1H，t，J＝9.1Hz)，4.69-4.79(1H，m)，6.55-6.65(4H，m)，6.89(1H，t，J＝9.1Hz)，6.99(1H，dd，J＝2.5，9.1Hz)，7.20(1H，brs，NHC＝O)，和7.38(1H，dd，J＝2.5，14.6Hz).
实施例786
[化学式817]
1H NMR(CDCl3)δ＝2.01(3H，s，CH3C＝O)，3.10-3.17(2H，m)，3.29-3.35(2H，m)，3.46-3.52(2H，m)，3.61-3.67(2H，m)，3.72(1H，dd，J＝6.6，9.1Hz)，3.90-4.02(3H，m)，4.72-4.83(1H，m，NCH2CHCH2NHC＝O)，6.48(1H，br t，J＝6Hz，NHC＝O)，6.85(1H，br t，J＝8Hz)，6.97(1H，br d，J＝8Hz)，7.09(2H，d，J＝10.7Hz)，7.33(1H，br t，J＝8Hz)，和7.76(1H，br s).
实施例787
[化学式818]
1H NMR(CDCl3)δ＝3.10-3.17(2H，m)，3.29-3.36(2H，m)，3.47-3.53(2H，m)，3.60-3.73(2H，m)，3.79-4.00(3H，m)，4.05(1H，t，J＝9.1Hz)，4.72-4.83(1H，m，NCH2CHCH2NHC＝O)，5.93(1H，t，J＝53.8Hz，CHF2)，6.85(1H，br t，J＝8Hz)，6.98(1H，br d，J＝8Hz)，7.09(2H，d，J＝10.7Hz)，7.34(1H，br t，J＝8Hz)，和7.78(1H，br s).
实施例788
[化学式819]
1H NMR(CDCl3)δ＝2.03(3H，s，CH3C＝O)，3.08-3.14(2H，m)，3.29-3.35(2H，m)，3.40-3.46(2H，m)，3.50-3.88(13H，m)，4.00(1H，t，J＝9.0Hz)，4.75-4.85(1H，m)，6.51(1H，t，J＝4.7Hz)，6.58(1H，t，J＝6.0Hz，NHC＝O)，7.09(2H，d，J＝10.7Hz)，和8.32(2H，d，J＝4.7Hz).
实施例789
[化学式820]
1H NMR(CDCl3)δ＝2.00 & 2.01(3H，2个单峰，CH3C＝O)，3.04-4.02(19H，m)，4.36-4.46(1H，m)，4.71-4.81(1H，m)，6.13-6.23(1H，m，NHC＝O)，6.79-7.15(3H，m)，和7.47-8.54(2H，m).
实施例790
[化学式821]
1H NMR(CDCl3)δ＝1.94 & 1.95(3H，2个单峰，CH3C＝O)，2.25 & 2.28(3H，2个单峰，CH3-N)，2.35-2.50(4H，m)，2.96-3.93(15H，m)，4.65-4.76(1H，m)，6.29-6.39(1H，m，NHC＝O)，6.72 & 6.85(1H，two dd peaks，J＝4.4，7.4Hz)，6.96-7.05(2H，m)，7.42 & 7.62(1H，2个dd峰，J＝1.9，7.4Hz)，和8.16 & 8.23(1H，2个dd峰，J＝1.9，4.4Hz).
实施例791
[化学式822]
1H NMR(CDCl3)δ＝2.02(3H，s，CH3C＝O)，2.35(3H，s，CH3N)，2.51(4H，t-样，J＝5Hz)，3.10-3.18(2H，m)，3.28-3.35(2H，m)，3.43-3.49(2H，m)，3.56-3.75(9H，m)，3.98(1H，t，J＝9.0Hz)，4.72-4.82(1H，m)，6.16(1H，t，J＝6.0Hz，NHC＝O)，6.62(1H，d，J＝8.8Hz)，7.09(2H，d，J＝10.7Hz)，7.70-7.85(1H，br)，和8.51(1H，br s).
实施例792
[化学式823]
1H NMR(CDCl3)δ＝3.08-3.15(2H，m)，3.30-3.37(2H，m)，3.40-3.46(2H，m)，3.51-3.57(4H，m)，3.63-3.69(2H，m)，3.78-4.13(8H，m)，4.01(3H，s，CH3OC＝S)，4.88-4.98(1H，m)，6.51(1H，t，J＝4.7Hz)，6.86(1H，t，J＝6.0Hz，NHC＝S)，7.10(2H，d，J＝10.7Hz)，和8.32(2H，d，J＝4.7Hz).
实施例793
[化学式824]
1H NMR(CDCl3+DMSO-d6)δ＝2.01(3H，s，NHC＝O)，3.28-3.42(4H，m)，3.46-3.53(2H，m)，3.58-3.66(2H，m)，3.74(1H，dd，J＝7.1，9.1Hz)，4.00(1H，t，J＝9.1Hz)，4.02-4.10(2H，m)，4.71-4.81(1H，m)，6.80(1H，br t，J＝6Hz，NHC＝O)，6.91(1H，t，J＝9.1Hz)，7.03(1H，br d，J＝9Hz)，7.07(1H，t，J＝4.5Hz)，7.42(1H，br d，J＝15Hz)，7.51(1H，d，J＝4.5Hz)，和8.05(1H，br s).
实施例794
[化学式825]
1H NMR(CDCl3)δ＝1.60-1.74(1H，m)，1.98-2.12(1H，m)，2.86(2H，br s，NH2)，3.06-3.13(2H，m)，3.23-3.39(5H，m)，3.50-3.85(8H，m)，3.93-4.14(2H，m)，4.01(3H，s，CH3OC＝S)，4.88-4.98(1H，m)，6.72(1H，br t，J＝6Hz，NHC＝S)，和7.07(2H，d，J＝10.7Hz).
实施例795
[化学式826]
1H NMR(CD3OD)d＝3.14(4H，m)，3.49(4H，m)，3.89(2H，m，O-CHCH2NH)，3.94(3H，s，CH3O)，4.10(2H，m，N-CH2CH-O)，4.93(1H，m，O-CHCH2)，6.70(1H，s，NHCS)，7.01(1H，br，芳族的--N-CHCH-)，7.21(2H，s+s，芳族的-CFCH)和7.66(1H，br，芳族的-N-CHCH-)
实施例796
[化学式827]
1H NMR(CDCl3)δ＝2.03(3H，s，CH3C＝O)，3.20-3.46(6H，m)，3.63-3.71(2H，m)，3.73(1H，dd，J＝6.8，9.1Hz)，3.86-3.96(1H，m)，3.99(1H，t，J＝9.1Hz)，4.14(1H，t，J＝6.0Hz)，4.73-4.84(1H，m)，6.37(1H，t，J＝6.3Hz，NHC＝O)，7.11(2H，d，J＝10.7Hz)，和8.75(1H，s，N＝CH-S).
实施例797
[化学式828]
1H NMR(CDCl3)δ＝2.02(3H，s，CH3C＝O)，3.24-3.31(2H，m)，3.39-3.47(4H，m)，3.56-3.77(3H，m)，3.83-4.04(3H，m)，3.92(3H，s，OMe)，4.72-4.81(1H，m)，6.13(1H，t，J＝6.0Hz，NHC＝O)，6.78(1H，d，J＝11.3Hz)，6.91(1H，t，J＝9.1Hz)，7.03(1H，dd，J＝2.0，9.1Hz)，7.23-7.31(1H，m)，7.42(1H，dd，J＝2.5，14.6Hz)，7.64(1H，br d，J＝11Hz)，和8.71(1H，s，NH-环庚三烯酚酮).
实施例798
[化学式829]
1H NMR(CDCl3)δ＝2.02(3H，s，CH3C＝O)，3.23-3.48(6H，m)，3.56-3.78(3H，m)，3.90-4.05(3H，m)，4.71-4.81(1H，m)，6.47(1H，t，J＝6.3Hz，NHC＝O)，6.86-7.05(3H，m)，7.39(1H，dd，J＝2.5，14.6Hz)，7.64(1H，ddd，J＝1.9，7.7，8.5Hz)，8.11(1H，d，J＝8.5Hz)，8.22(1H，br d，J＝5Hz)，和9.22(1H，s，NH-杂环).
实施例799
[化学式830]
1H NMR(CDCl3)δ＝3.24-3.31(2H，m)，3.38-3.46(4H，m)，3.59-4.10(6H，m)，4.00(3H，s，CH3OC＝S)，4.85-4.96(1H，m)，6.90(1H，t，J＝8.8Hz)，7.02(1H，br d，J＝9Hz)，7.32(1H，t，J＝6.5Hz，NHC＝S)，7.36-7.44(4H，m)8.41(2H，d-样，J＝5Hz)，和8.84(1H，s，NH-杂环).
实施例800
[化学式831]
1H NMR(CDCl3)δ＝3.19-3.27(2H，m)，3.33-3.43(4H，m)，3.61-4.13(6H，m)，4.01(3H，s，CH3OC＝S)，4.88-4.98(1H，m)，6.85(1H，br t，J＝6Hz，NHC＝S)，7.11(2H，d，J＝10.7Hz)，7.44(2H，br d，J＝5Hz)，8.43(2H，br d，J＝5Hz)，和8.87(1H，s，NH-杂环).
实施例801
[化学式832]
1H NMR(CDCl3)δ＝3.22-3.31(2H，m)，3.34-3.48(4H，m)，3.59-4.12(6H，m)，4.00(3H，s，CH3OC＝S)，4.85-4.96(1H，m)，6.86(1H，d，J＝3.6Hz)，6.90(1H，t，J＝8.8Hz)，7.00-7.10(2H，m)，7.36(1H，d，J＝3.6Hz)，7.40(1H，dd，J＝2.5，14.3Hz)，和9.85(1H，br s，NH-杂环).
实施例802
[化学式833]
1H NMR(CDCl3)δ＝3.19-3.26(2H，m)，3.31-3.37(2H，m)，3.38-3.44(2H，m)，3.82(1H，dd，J＝7.1，9.1Hz)，3.86-4.16(5H，m)，4.01(3H，s，CH3OC＝S)，4.87-4.97(1H，m)，6.71(1H，br t，J＝6Hz，NHC＝S)，6.88(1H，d，J＝3.6Hz)，7.11(2H，d，J＝10.7Hz)，7.37(1H，d，J＝3.6Hz)，和9.83(1H，br s，NH-杂环).
实施例803
[化学式834]
1H NMR(CDCl3)δ＝3.22-3.34(2H，m)，3.38-3.44(2H，m)，3.45-3.50(2H，m)，3.82(1H，dd，J＝7.1，9.1Hz)，3.90-4.14(5H，m)，4.00(3H，s，CH3OC＝S)，4.85-4.95(1H，m)，6.70(1H，br t，J＝6Hz，NHC＝S)，6.92(1H，t，J＝8.8Hz)，7.05(1H，br d，J＝9Hz)，7.21-7.33(1H，m)，7.37-7.46(2H，m)，7.71(1H，d，J＝8.0Hz)，7.79(1H，d，J＝8.0Hz)，和9.95(1H，br s，NH-杂环).
实施例804
[化学式835]
1H NMR(CDCl3)δ＝3.20-3.29(2H，m)，3.31-3.38(2H，m)，3.39-3.47(2H，m)，3.81(1H，dd，J＝7.1，9.1Hz)，3.86-4.15(5H，m)，4.01(3H，s，CH3OC＝S)，4.88-4.97(1H，m)，6.80(1H，br t，J＝6Hz，NHC＝S)，7.11(2H，d，J＝10.7Hz)，7.21-7.33(1H，m)，7.40(1H，br t，J＝8Hz)，7.71(1H，d，J＝8.0Hz)，7.79(1H，d，J＝8.0Hz)，和10.00(1H，br s，NH-杂环).
实施例805
[化学式836]
1H NMR(CDCl3)δ＝3.20-3.47(6H，m)，3.59-4.13(6H，m)，4.01(3H，s，CH3OC＝S)，4.87-4.98(1H，m)，6.74(1H，br t，J＝6Hz，NHC＝S)，7.12(2H，d，J＝10.5Hz)，8.74(1H，s，N＝CH-S)，和10.09(1H，s，NH-杂环).
实施例806
[化学式837]
1H NMR(CDCl3)δ＝3.12-3.19(2H，m)，3.28-3.36(4H，m)，3.72-4.10(6H，m)，4.01(3H，s，CH3OC＝S)，4.88-4.98(1H，m)，5.42(2H，brs，H2NC＝O)，7.05(1H，t，J＝6.0Hz，NHC＝S)，和7.11(2H，d，J＝10.7Hz).
实施例807
[化学式838]
1H NMR(CDCl3)δ＝2.30(6H，s，CH3NCH3)，2.48(2H，t，J＝6.3Hz，Me2NCH2)，3.07-3.15(2H，m)，3.26-3.38(6H，m)，3.64-4.10(6H，m)，4.00(3H，s，CH3OC＝S)，4.88-4.98(1H，m)，6.72(1H，t，J＝5.5Hz)，7.09(2H，d，J＝10.7Hz)，和7.29(1H，br t，J＝6Hz).
实施例808
[化学式839]
1H NMR(CDCl3)δ＝3.20-4.11(12H，m)，4.00(3H，s，CH3OC＝S)，4.34-4.47(1H，m，CHNHC＝O)，4.88-4.98(1H，m)，7.07(1H，t-样，J＝6Hz，NHC＝S)，7.09(2H，d，J＝10.7Hz)，7.23(1H，dd，J＝4.7，8.4Hz)，8.14(1H，br d，J＝8Hz)，8.24(1H，br d，J＝5Hz)，8.51(1H，br s)，和8.74(1H，s，杂芳基-NHC＝O).
实施例809
[化学式840]
1H NMR(CDCl3)δ＝1.69-1.84(1H，m)，2.00-2.58(3H，m)，2.47(3H，s，N-CH3)，2.68-2.86(2H，m)，3.00-3.15(2H，m)，3.25-3.36(4H，m)，3.61-4.14(6H，m)，4.01(3H，s，CH3OC＝S)，4.34-4.47(1H，m，CHNHC＝O)，4.87-4.97(1H，m)，6.81(1H，d，J＝7.7Hz，CHNHC＝O)，6.94(1H，t-1ike，J＝6Hz，NHC＝S)，和7.09(2H，d，J＝10.7Hz).
实施例810
[化学式841]
1H NMR(CDCl3)δ＝3.12-3.20(2H，m)，3.28-3.36(4H，m)，3.75-4.08(6H，m)，3.99(3H，s，CH3OC＝S)，4.55(2H，d，J＝5.9Hz，杂芳基-CH2NHC＝O)，4.88-4.98(1H，m)，7.09(2H，d，J＝10.7Hz)，7.17(1H，ddd，J＝1.1，4.9，7.5Hz)，7.27(1H，t，J＝5.8Hz)，7.32(1H，d，J＝7.5Hz)，7.48(1H，t，J＝6.2Hz)，7.65(1H，dt，J＝1.9，7.5Hz)，和8.54(1H，ddd，J＝1.1，1.9，4.9Hz).
实施例811
[化学式842]
1H NMR(CDCl3)δ＝3.07-3.14(2H，m)，3.28-3.37(4H，m)，3.59-4.16(6H，m)，4.00(3H，s，CH3OC＝S)，4.34(2H，d，J＝5.8Hz，芳基-CH2NHC＝O)，4.86-4.96(1H，m)，6.55-6.92(5H，m)，和7.03-7.14(3H，m).
实施例812
[化学式843]
1H NMR(CDCl3)δ＝2.75-2.87(4H，m)，3.08-3.15(2H，m)，3.25-3.32(4H，m)，3.64-4.12(10H，m)，4.00(3H，s，CH3OC＝S)，4.90-5.00(1H，m)，7.09(2H，d，J＝10.7Hz)，7.31(1H，s，N-NHC＝O)，和7.45(1H，t，J＝5.9Hz，NHC＝S).
实施例813
[化学式844]
1H NMR(CDCl3)δ＝3.08-3.15(2H，m)，3.30-3.37(2H，m)，3.40-3.46(2H，m)，3.51-3.57(4H，m)，3.63-3.69(2H，m)，3.78-4.13(8H，m)，4.01(3H，s，CH3OC＝S)，4.88-4.98(1H，m)，6.51(1H，t，J＝4.7Hz)，6.86(1H，t，J＝6.0Hz，NHC＝S)，7.10(2H，d，J＝10.7Hz)，和8.32(2H，d，J＝4.7Hz).
实施例814
[化学式845]
1H NMR(CDCl3)δ＝2.47(3H，s，CH3-杂芳基)，3.05-3.14(2H，m)，3.25-3.36(4H，m)，3.60-4.13(6H，m)，4.01(3H，s，CH3OC＝S)，4.26(2H，d，J＝6.9Hz，杂芳基-CH2NHC＝O)，4.88-4.98(1H，m)，6.21(2H，br s，杂芳基-NH2)，6.82(1H，t，J＝6.0Hz)，7.10(2H，d，J＝10.7Hz)，7.14(1H，t，J＝6.0Hz)，和7.96(1H，s).
实施例815
[化学式846]
1H NMR(CDCl3)δ＝2.56(3H，s，CH3-杂芳基)，3.10-3.19(2H，m)，3.29-3.37(4H，m)，3.63-4.13(6H，m)，4.00(3H，s，CH3OC＝S)，4.56(2H，d，J＝5.9Hz，杂芳基-CH2NHC＝O)，4.87-4.97(1H，m)，6.92(1H，t，J＝6.0Hz)，7.10(2H，d，J＝10.7Hz)，7.16(1H，t，J＝6.0Hz)，8.39(1H，s)，和8.52(1H，s).
实施例816
[化学式847]
1H NMR(CDCl3)δ＝2.23(3H，s，CH3-C＝C-)，3.05-3.14(2H，m)，3.27-3.36(4H，m)，3.62-4.12(6H，m)，3.73(3H，CH3-N-N＝C)，4.00(3H，s，CH3OC＝S)，4.35(2H，d，J＝5.9Hz，杂环-CH2NHC＝O)，4.87-4.97(1H，m)，5.98(1H，s，Me-C＝CH-C)，6.80(1H，t，J＝6.0Hz)，6.89(1H，t，J＝6.0Hz)，和7.09(2H，d，J＝10.7Hz).
实施例817
[化学式848]
1H NMR(CDCl3)δ＝3.07-3.15(2H，m)，3.27-3.38(4H，m)，3.62-4.13(6H，m)，4.00(3H，s，CH3OC＝S)，4.42(2H，d，J＝6.3Hz，杂芳基-CH2NHC＝O)，4.87-4.97(1H，m)，6.86(1H，t，J＝6.0Hz)，6.88(1H，t，J＝6.0Hz)，7.10(2H，d，J＝10.7Hz)，7.29(1H，d，J＝8.0Hz)，7.66(1H，dd，J＝2.5，8.0Hz)，和8.33(1H，d，J＝2.5Hz).
实施例818
[化学式849]
1H NMR(CDCl3)δ＝3.09-3.16(2H，m)，3.29-3.38(4H，m)，3.60-4.13(6H，m)，4.01(3H，s，CH3OC＝S)，4.52(2H，d，J＝6.1Hz，杂芳基-CH2NHC＝O)，4.87-4.97(1H，m)，6.81(1H，t，J＝6.0Hz)，6.94(1H，t，J＝6.0Hz)，7.10(2H，d，J＝10.7Hz)，7.65(1H，d，J＝8.2Hz)，7.87(1H，br d，J＝8Hz)，和8.67(1H，br s).
实施例819
[化学式850]
1H NMR(CDCl3)δ＝3.08-3.17(2H，m)，3.30-3.41(4H，m)，3.65-4.13(6H，m)，4.01(3H，s，CH3OC＝S)，4.51(2H，d，J＝6.0Hz，芳基-CH2NHC＝O)，4.87-4.97(1H，m)，6.77(1H，t，J＝6.0Hz)，6.93(1H，t，J＝6.0Hz)，7.10(2H，d，J＝10.7Hz)，7.40(2H，d，J＝8.5Hz)，和8.02(2H，d，J＝8.5Hz).
实施例820
[化学式851]
1H NMR(CDCl3)δ＝2.93(6H，s，CH3NCH3)，3.04-3.12(2H，m)，3.26-3.37(4H，m)，3.58-4.09(6H，m)，3.99(3H，s，CH3OC＝S)，4.32(2H，d，J＝5.8Hz，芳基-CH2NHC＝O)，4.86-4.96(1H，m)，6.67(1H，t，J＝6.0Hz)，6.71(2H，d，J＝8.8Hz)，7.06(1H，t，J＝6.0Hz)，7.09(2H，d，J＝10.7Hz)，和7.20(2H，d，J＝8.8Hz).
实施例821
[化学式852]
1H NMR(CDCl3)δ＝3.09-3.18(2H，m)，3.29-3.41(4H，m)，3.60-4.10(6H，m)，3.99(3H，s，CH3OC＝S)，4.87-4.97(1H，m)，4.93(2H，d，J＝6.0Hz，杂芳基-CH2NHC＝O)，6.94(1H，t，J＝6.0Hz)，7.01(1H，t，J＝6.0Hz)，7.10(2H，d，J＝10.7Hz)，7.39(1H，d，J＝4.4Hz)，7.60(1H，t-样，J＝8Hz)，7.73(1H，t-样，J＝8Hz)，8.07(1H，br d，J＝8Hz)，8.11(1H，br d，J＝8Hz)，和8.88(1H，d，J＝4.4Hz).
实施例822
[化学式853]
1H NMR(CDCl3)δ＝3.09-3.17(2H，m)，3.30-3.39(4H，m)，3.62-4.10(6H，m)，4.01(3H，s，CH3OC＝S)，4.50(2H，d，J＝6.0Hz，芳基-CH2NHC＝O)，4.87-4.97(1H，m)，6.90(1H，t，J＝6.0Hz)，6.97(1H，t，J＝6.0Hz)，7.09(2H，d，J＝10.7Hz)，7.46(2H，d，J＝8.3Hz)，8.00(2H，d，J＝8.3Hz)，和8.64(1H，s).
实施例823
[化学式854]
1H NMR(CDCl3)δ＝3.08-3.15(2H，m)，3.27-3.37(4H，m)，3.60-4.12(6H，m)，4.01(3H，s，CH3OC＝S)，4.42(2H，d，J＝6.0Hz，杂环-CH2NHC＝O)，4.87-4.97(1H，m)，6.21(1H，d，J＝3.0Hz)，6.32(1H，dd，J＝1.9，3.0Hz)，6.76(2H，brt，J＝6Hz)，7.09(2H，d，J＝10.7Hz)，和7.36(1H，d，J＝1.9Hz).
实施例824
[化学式855]
1H NMR(CDCl3)δ＝3.07-3.15(2H，m)，3.27-3.38(4H，m)，3.65-4.12(6H，m)，4.00(3H，s，CH3OC＝S)，4.60(2H，d，J＝6.0Hz，杂环-CH2NHC＝O)，4.87-4.97(1H，m)，6.77-6.86(2H，m)，6.92-7.00(2H，m)，7.10(2H，d，J＝10.7Hz)，和7.20(1H，dd，J＝1.4，4.9Hz).
实施例825
[化学式856]
1H NMR(CDCl3)δ＝2.00(1H，s，CH3C＝O)，3.10-3.20(2H，m)，3.34-3.43(4H，m)，3.55-3.92(5H，m)，3.99(1H，t，J＝9.1Hz)，4.42(2H，d，J＝6.2Hz，杂芳基-CH2NHC＝O)，4.73-4.83(1H，m)，6.84-6.93(2H，m)，7.01(1H，br d，J＝9Hz)，7.22-7.26(1H，m)，7.06(1H，t，J＝6.1Hz)，7.24(1H，dd，J＝5.0，7.4Hz)，7.38(1H，br d，J＝15Hz)，7.64(1H，br d，J＝7Hz)，8.48(1H，br d，J＝5Hz)，和8.54(1H，br s).
实施例826
[化学式857]
1H NMR(CDCl3)δ＝3.12-3.20(2H，m)，3.36-3.45(4H，m)，3.57-3.94(5H，m)，4.07(1H，t，J＝9.1Hz)，4.43(2H，d，J＝6.3Hz，杂芳基-CH2NHC＝O)，4.75-4.86(1H，m)，5.93(1H，t，J＝54.0Hz，CHF2)，6.83(1H，t，J＝6.1Hz，NHC＝O)，6.90(1H，t，J＝9.1Hz)，7.01(1H，dd，J＝2.8，9.1Hz)，7.22-7.26(1H，m)，7.38(1H，dd，J＝2.8，14.6Hz)，7.65(1H，brd，J＝7Hz)，8.50(1H，dd，J＝1.4，4.7Hz)，和8.55(1H，d，J＝1.4Hz).
实施例827
[化学式858]
1H NMR(CDCl3)δ＝2.01(1H，s，CH3C＝O)，3.08-3.15(2H，m)，3.27-3.37(4H，m)，3.60-3.85(5H，m)，3.98(1H，t，J＝9.1Hz)，4.44(2H，d，J＝6.2Hz，杂芳基-CH2NHC＝O)，4.73-4.82(1H，m)，6.89(1H，t，J＝6.1Hz)，6.91(1H，t，J＝6.1Hz)，7.08(2H，d，J＝10.6Hz)，7.26(1H，dd，J＝4.9，7.6Hz)，7.68(1H，br d，J＝8Hz)，8.49(1H，br d，J＝5Hz)，和8.56(1H，br s).
实施例828
[化学式859]
1H NMR(CDCl3)δ＝3.08-3.15(2H，m)，3.28-3.38(4H，m)，3.60-3.87(5H，m)，4.05(1H，t，J＝9.1Hz)，4.45(2H，d，J＝6.3Hz，杂芳基-CH2NHC＝O)，4.77-4.87(1H，m)，5.93(1H，t，J＝54.0Hz，CHF2)，6.87(1H，t，J＝6.1Hz，NHC＝O)，6.90(1H，t，J＝9.1Hz)，7.08(2H，d，J＝10.6Hz)，7.22-7.40(2H，m)，7.67(1H，br d，J＝8Hz)，8.50(1H，dd，J＝1.5，4.7Hz)，和8.57(1H，d，J＝1.5Hz).
实施例829
[化学式860]
1H NMR(CDCl3)δ＝3.07-3.15(2H，m)，3.28-3.38(4H，m)，3.60-3.87(5H，m)，4.05(1H，t，J＝9.1Hz)，4.41(2H，d，J＝6.3Hz，杂芳基-CH2NHC＝O)，4.77-4.84(1H，m)，5.93(1H，t，J＝54.0Hz，CHF2)，6.88(1H，t，J＝6.1Hz，NHC＝O)，7.08(2H，d，J＝10.6Hz)，7.29(1H，d，J＝8.2Hz)，7.66(1H，dd，J＝2.5，8.2Hz)，和8.33(1H，d，J＝2.5Hz).
实施例830
[化学式861]
1H NMR(CDCl3)δ＝3.05-4.12(20H，m)，4.35(2H，d，J＝6.0Hz，芳基-CH2NHC＝O)，4.86-4.97(1H，m)，6.71(1H，t，J＝6.0Hz)，6.79(1H，t，J＝6.0Hz)，6.88(2H，d，J＝8.9Hz)，7.10(2H，d，J＝10.7Hz)，和7.24(2H，d，J＝8.9Hz)
实施例831
[化学式862]
1H NMR(CDCl3)δ＝3.05-3.13(2H，m)，3.27-3.36(4H，m)，3.63-4.11(6H，m)，4.00(3H，s，CH3OC＝S)，4.27(2H，d，J＝6.0Hz，杂环-CH2NHC＝O)，4.87-4.97(1H，m)，6.40(1H，br s)，6.63(1H，t，J＝6.1Hz)，6.97(1H，t，J＝6.1Hz)，7.09(2H，d，J＝10.7Hz)，和7.37(2H，br s).
实施例832
[化学式863]
1H NMR(CDCl3)δ＝2.02(3H，s，CH3C＝O)，3.02-3.13(2H，m)，3.08(6H，s，CH3NCH3)，3.26-3.38(4H，m)，3.56-3.85(5H，m)，3.98(1H，t，J＝9.8Hz)，4.28(2H，d，J＝5.8Hz，NHCH2-杂环)，4.72-4.83(1H，m，NCH2CHCH2NHC＝O)，6.24(1H，t，J＝6.0Hz)，6.51(1H，d，J＝8.8Hz)，6.65(1H，t，J＝5.8Hz)，7.09(2H，d，J＝10.7Hz)，7.48(1H，dd，J＝2.5，8.8Hz)，和8.10(1H，d，J＝2.5Hz).
实施例833
[化学式864]
1H NMR(CD3OD)δ＝2.38(3H，s，heterc杂环-CH3)，2.55(3H，s，杂环-CH3)，3.26-3.40(6H，m)，3.81-3.92(5H，m)，3.94(3H，s，CH3OC＝S)，4.10(1H，t，J＝9.1Hz)，4.26(2H，s，NHCH2-杂环)，4.90-5.00(1H，m，NCH2CHCH2NHC＝O)，和7.23(2H，d，J＝11.0Hz).
实施例834
[化学式865]
1H NMR(CDCl3)δ＝3.18-3.25(2H，m)，3.32-3.38(4H，m)，3.75-4.14(6H，m)，4.01(3H，s，CH3OC＝S)，4.72(2H，d，J＝5.8Hz，NHCH2-杂环)，4.87-4.97(1H，m，NCH2CHCH2NHC＝O)，6.74(1H，t，J＝5.8Hz)，7.10(2H，d，J＝10.4Hz)，7.19(1H，t，J＝5.0Hz)，7.38(1H，t，J＝6.0Hz)，和8.72(2H，d，J＝5.0Hz).
实施例835
[化学式866]
1H NMR(CDCl3)δ＝1.97-2.03(4H，m，NCH2CH2CH2CH2N)，3.09-3.17(2H，m)，3.30-3.38(4H，m)，3.42-3.50(4H，m，NCH2CH2CH2CH2N)，3.65-4.14(6H，m)，4.01(3H，s，CH3OC＝S)，4.37(2H，d，J＝6.1Hz，NHCH2-杂环)，4.87-4.97(1H，m，NCH2CHCH2NHC＝O)，6.30(1H，s)，6.48(1H，d，J＝5.2Hz)，6.81(2H，br t，J＝6Hz)，7.10(2H，d，J＝10.7Hz)，和8.09(1H，d，J＝5.2Hz).
实施例836
[化学式867]
1H NMR(CDCl3)δ＝3.09-3.17(2H，m)，3.30-3.39(4H，m)，3.46-3.54(4H，m，NCH2CH2OCH2CH2N)，3.65-4.12(6H，m)，3.78-3.86(4H，m，NCH2CH2OCH2CH2N)，4.01(3H，s，CH3OC＝S)，4.36(2H，d，J＝6.2Hz，NHCH2-杂环)，4.87-4.97(1H，m，NCH2CHCH2NHC＝O)，6.59(1H，s)，6.62(1H，d，J＝5.2Hz)，6.76(1H，br t，J＝6Hz)，6.84(1H，br t，J＝6Hz)，7.09(2H，d，J＝10.7Hz)，和8.14(1H，d，J＝5.2Hz).
实施例837
[化学式868]
1H NMR(CDCl3)δ＝2.43(3H，s，杂环-CH3)，3.01-3.08(2H，m)，3.24-3.38(4H，m)，3.40(3H，s，杂环-CH2OCH3)，3.60-4.14(6H，m)，4.01(3H，s，CH3OC＝S)，4.27(2H，br s，杂环-NH2)，4.41(2H，d，J＝5.5Hz，NHCH2-杂环)，4.60(2H，s，杂环-CH2OCH3)，4.88-4.97(1H，m，NCH2CHCH2NHC＝0)，6.57(1H，br t，J＝6Hz)，6.87(1H，br t，J＝6Hz)，7.10(2H，d，J＝10.7Hz)，和7.88(1H，s).
实施例838
[化学式869]
1H NMR(CDCl3)δ＝3.08-3.20(2H，m)，3.32-3.41(4H，m)，3.72-4.14(6H，m)，4.01(3H，s，CH3OC＝S)，4.70(2H，d，J＝6.0Hz，NHCH2-杂环)，4.88-4.98(1H，m，NCH2CHCH2NHC＝O)，6.75(1H，br t，J＝6Hz)，7.05(1H，br t，J＝6Hz)，7.11(2H，d，J＝10.7Hz)，7.78(1H，br d，J＝9Hz)，8.00(1H，s)，8.09(1H，d，J＝8.6Hz)，和8.82-8.86(2H，m).
实施例839
[化学式870]
1H NMR(CDCl3)δ＝2.97-3.05(2H，m)，3.22-3.33(4H，m)，3.48-4.12(6H，m)，4.00(3H，s，CH3OC＝S)，4.40(2H，d，J＝ 6.0Hz，NHCH2-杂环)，4.87-4.97(1H，m，NCH2CHCH2NHC＝O)，6.69-6.80(2H，m)，7.06(1H，br t，J＝6Hz)，7.09(2H，d，J＝10.7Hz)，7.28-7.38(2H，m)，7.49(1H，dd，J＝1.7，7.4Hz)，8.08(1H，br s)，8.26(1H，d，J＝2.8Hz)，和8.47(1H，brs).
实施例840
[化学式871]
1H NMR(CDCl3)δ＝3.08-3.15(2H，m)，3.29-3.38(4H，m)，3.64-4.16(6H，m)，4.00(3H，s，CH3OC＝S)，4.29(3H，s，N＝N-N-CH3)，4.60(2H，br d，J＝6Hz，NHCH2-杂环)，4.88-4.98(1H，m，NCH2CHCH2NHC＝O)，6.88-6.98(2H，m)，7.10(2H，d，J＝10.5Hz)，7.44-7.54(2H，m)，和7.94(1H，s).
实施例841
[化学式872]
1H NMR(CDCl3)δ＝3.08.-3.15(2H，m)，3.29-3.39(4H，m)，3.60-4.16(6H，m)，4.01(3H，s，CH3OC＝S)，4.46(2H，d，J＝6.0Hz，NHCH2-杂环)，4.87-4.97(1H，m，NCH2CHCHzNHC＝O)， 6.46(1H，dd，J＝1.7，2.5Hz)，6.75(1H，br t，J＝6Hz)，6.85(1H，br t，J＝6Hz)，7.10(2H，d，J＝10.7Hz)，7.41(2H，d，J＝8.5Hz)，7.65(2H，d，J＝8.5Hz)，7.72(1H，d，J＝1.7Hz)，和7.91 1H，d，J＝2.5Hz).
实施例842
[化学式873]
1H NMR(CDCl3)δ＝2.28(3H，s，CH3N)，2.08-2.80(8H，m)，3.06-3.20(2H，m)，3.26-3.38(4H，m)，3.49(2H，br s，NCH2Ph)，3.66-3.12(6H，m)，3.99(3H，s，CH3OC＝S)，4.41(2H，br s，NHCH2-杂环)，4.87-4.97(1H，m，NCH2CHCH2NHC＝O)，6.79(1H，br t，J＝6Hz)，7.10(2H，d，J＝10.7Hz)，和7.26(1H，br t，J＝6Hz).
实施例843
[化学式874]
1H NMR(CDCl3)δ＝2.40(3H，s，杂环-CH3)，3.08-3.15(2H，m)，3.26-3.37(4H，m)，3.65-4.16(6H，m)，4.01(3H，s， CH3OC＝S)，4.44(2H，d，J＝6.0Hz，NHCH2-杂环)，4.87-4.97(1H，m，NCH2CHCH2NHC＝O)，6.01(1H，s)，6.81(1H，br t，J＝6Hz)，6.90(1H，br t，J＝6Hz)，和7.10(2H，d，J＝10.7Hz).
实施例844
[化学式875]
1H NMR(CDCl3+DMSO-d6)δ＝2.97(3H，d，J＝4.0Hz，NHCH3)，3.15-3.29(4H，m)，3.34-3.41(2H，m)，3.76-3.82(2H，m)，3.82-4.04(4H，m)，4.00(3H，s，CH3OC＝S)，4.88-4.98(1H，m，NCH2CHCH2NHC＝O)，7.12(2H，d，J＝10.5Hz)，8.16(1H，br t，J＝6Hz)，和9.85(1H，br s).
实施例845
[化学式876]
1H NMR(CDCl3)δ＝2.40(3H，s，杂环-CH3)，3.03-3.11(2H，m)，3.21-3.28(2H，m)，3.31-3.37(2H，m)，3.68-4.12(6H，m)，4.00(3H，s，CH3OC＝S)，4.90-5.00(1H，m， NCH2CHCH2NHC＝O)，4.99(2H，d，J＝6.2Hz，NHCH2-杂环)，6.87(1H，br t，J＝6Hz)，7.09(2H，d，J＝10.7Hz)，7.11(1H，br t，J＝6Hz)，7.25-7.36(2H，m)，7.73(1H，br d，J＝10Hz)，和8.59(1H，br d，J＝7Hz).
实施例846
[化学式877]
1H NMR(CDCl3)δ＝2.95-3.02(4H，m，NCH2CH2OCH2CH2N)，3.11-3.18(2H，m)，3.30-3.39(4H，m)，3.64-4.12(6H，m)，3.71-3.78(4H，m，NCH2CH2OCH2CH2N)，4.00(3H，s，CH3OC＝S)，4.52(2H，d，J＝6.2Hz，NHCH2-杂环)，4.88-4.98(1H，m，NCH2CHCH2NHC＝O)，6.93-7.00(2H，m)，7.10(2H，d，J＝10.7Hz)，7.50(2H，br d，J＝8Hz)，和7.70(2H，br d，J＝8Hz).
实施例847
[化学式878]
1H NMR(CDCl3)δ＝3.16-3.24(2H，m)，3.31-3.38(4H，m)， 3.65-4.10(6H，m)，3.93 & 3.95(6H，s，杂环-OCH3×2，2个构象异构体)，4.01(3H，s，CH3OC＝S)，4.50 & 4.51(2H，d，J＝5.5Hz，NHCH2-杂环，2个构象异构体)，4.89-4.99(1H，m，NCH2CHCH2NHC＝O)，5.73 & 7.18(1H，br t，J＝6Hz，2个构象异构体)，5.91(1H，br s)，7.10(2H，d，J＝10.7Hz)，和7.45(1H，br t，J＝6Hz).(1H，m，NCH2CHCH2NHC＝O)，5.73 & 7.18(1H，br t，J＝6Hz，2个构象异构体)，5.91(1H，br s)，7.10(2H，d，J＝10.7Hz)，和7.45(1H，br t，J＝6Hz).
实施例848
[化学式879]
1H NMR(CDCl3)δ＝3.19-3.26(2H，m)，3.37-3.43(4H，m)，3.59-3.67(2H，m)，3.78-4.14(4H，m)，4.00(3H，s，CH3OC＝S)，4.59(2H，d，J＝5.6Hz，NHCH2-杂环)，4.86-4.96(1H，m，NCH2CHCH2NHC＝O)，6.79(1H，br t，J＝6Hz，NHC＝S)，6.90(1H，t，J＝9.1Hz)，7.02(1H，br d，J＝9Hz)，7.14-7.30(2H，m)，7.39(1H，dd，J＝2.8，14.7Hz)，和8.26-8.30(1H，m).
实施例849
[化学式880]
1H NMR(CDCl3)δ＝2.45(6H，s，CH3-杂芳基-×2)，3.24-3.32(2H，m)，3.39-3.47(4H，m)，3.61-3.68(2H，m)，3.78-4.14(4H，m)，4.00(3H，s，CH3OC＝S)，4.60(2H，d，J＝5.4Hz，NHCH2-杂芳基)，4.85-4.95(1H，m，NCH2CHCH2NHC＝O)，6.72(1H，br t，J＝6Hz，NHC＝S)，6.89(1H，s)，6.91(1H，t，J＝9.1Hz)，7.02(1H，dd，J＝2.5，9.1Hz)，7.38(1H，t，J＝5.4Hz，NHCH2-杂芳基)，和7.40(1H，dd，J＝2.5，14.6Hz).
实施例850
[化学式881]
1H NMR(CDCl3)δ＝3.15-3.23(2H，m)，3.35-3.45(4H，m)，3.62-3.71(2H，m)，3.78-4.11(4H，m)，4.00(3H，s，CH3OC＝S)，4.50(2H，d，J＝6.2Hz，NHCH2-芳基)，4.86-4.96(1H，m，NCH2CHCH2NHC＝O)，6.85-6.95(2H，m)，7.02(1H，dd，J＝2.5，9.1Hz)，7.17(1H，t，J＝6.2Hz)，7.32-7.49(3H，m)，7.55(1H，br d，J＝8Hz)，7.64(1H，s)，8.09(1H，s)，和8.57(1H，s).
实施例851
[化学式882]
1H NMR(CDCl3)δ＝2.39(3H，s，CH3-杂芳基)，3.14-3.22(2H，m)，3.35-3.42(4H，m)，3.63-3.75(2H，m)，3.78-4.12(4H，m)，4.00(3H，s，CH3OC＝S)，4.55(2H，d，J＝6.1Hz，NHCH2-杂芳基)，4.86-4.97(1H，m，NCH2CHCH2NHC＝O)，6.88(1H，t，J＝9.1Hz)，6.94(1H，br t，J＝6Hz，NHC＝S)，7.01(1H，dd，J＝2.5，9.1Hz)，7.11(1H，t，J＝6.1Hz，NHCH2-杂芳基)，和7.38(1H，dd，J＝2.5，14.6Hz).
实施例852
[化学式883]
1H NMR(CDCl3)δ＝3.43-3.50(4H，m)，3.85(1H，dd，J＝7.1，9.1Hz)，3.91-4.21(7H，m)，4.01(3H，s，OMe)，4.87-4.98(1H，m)，6.96-7.13(3H，m)，7.48(1H，dd，J＝2.5，15.0Hz)，7.78(2H，d，J＝4.7Hz)，和8.70(2H，d，J＝4.7Hz).
实施例853
[化学式884]
1H NMR(CDCl3)δ＝3.42-3.49(4H，m)，3.84(1H，dd，J＝7.1，9.1Hz)，3.90-4.19(7H，m)，4.01(3H，s，OMe)，4.88-4.99(1H，m)，6.79(1H，t，J＝6.3Hz，NHC＝S)，7.16(2H，d，J＝10.7Hz)，7.79(2H，d，J＝4.7Hz)，和8.71(2H，d，J＝4.7Hz).
实施例854
[化学式885]
1H NMR(CDCl3)δ＝3.41-3.50(4H，m)，3.63-3.76(2H，m)，3.84(1H，ddd，J＝3.3，6.3，14.6Hz)，4.07(1H，t，J＝9.1Hz)，4.10-4.16(4H，m)，4.79-4.89(1H，m)，5.94(1H，t，J＝54.1Hz，CHF2)，7.07-7.15(1H，br，NHC＝O)，7.14(2H，d，J＝10.7Hz)，7.78(2H，d，J＝4.7Hz)，和8.71(2H，d，J＝4.7Hz).
实施例855
[化学式886]
1H NMR(CDCl3)δ＝3.38-3.50(4H，m)，3.62-4.14(4H，m)，4.00(3H，s，CH3OC＝S)，4.37-4.48(4H，m)，4.88-4.98(1H，m)，6.95(1H，t，J＝6.0Hz，NHC＝S)，7.00(1H，t，J＝9.1Hz)，7.05-7.12(2H，m)，7.47(1H，dd，J＝2.5，14.0Hz)，8.18(1H，dd，J＝1.7，7.7Hz)，和8.54(1H，dd，J＝1.7，4.7Hz).
实施例856
[化学式887]
1H NMR(CDCl3)δ＝3.35-3.50(4H，m)，3.62-4.14(4H，m)，4.00(3H，s，CH3OC＝S)，4.34-4.49(4H，m)，4.88-5.01(1H，m)，7.02-7.19(4H，m)，8.17(1H，dd，J＝1.7，7.7Hz)，和8.53(1H，dd，J＝1.7，4.7Hz)
实施例857
[化学式888]
1H NMR(CDCl3)δ＝2.55(1H，br t，J＝6Hz，OH)，3.38-3.50(4H，m)，3.77(1H，ddd，J＝3.6，7.1，12.6Hz)，3.95-4.06(3H，m)，4.37-4.48(4H，m)，4.72-4.81(1H，m)，7.07(1H，dd，J＝4.7，7.7Hz)，7.17(2H，d，J＝10.8Hz)，8.18(1H，dd，J＝1.7，7.7Hz)，和8.53(1H，dd，J＝1.7，4.7Hz).
实施例858
[化学式889]
1H NMR(CDCl3)δ＝3.02(3H，s，CH3SO2)，3.38-3.52(4H，m)，3.84-3.95(1H，m)，4.11(1H，t，J＝9.1Hz)，4.37-4.54(6H，m)，4.89-4.99(1H，m)，7.07(1H，dd，J＝4.7，7.7Hz)，7.17(2H，d，J＝10.8Hz)，8.18(1H，dd，J＝1.7，7.7Hz)，和8.53(1H，dd，J＝1.7，4.7Hz).
实施例859
[化学式890]
1H NMR(CDCl3)δ＝3.39-3.51(4H，m)，3.58(1H，dd，J＝7.1，10.7Hz，CHHBr)，3.65(1H，dd，J＝3.8，10.7Hz，CHHBr)，3.83(1H，dd，J＝5.8，9.1Hz)，4.12(1H，t，J＝9.1Hz)，4.37-4.48(4H，m)，4.84-4.95(1H，m)，7.07(1H，dd，J＝4.7，7.7Hz)，7.18(2H，d，J＝10.7Hz)，8.18(1H，dd，J＝1.7，7.7Hz)，和8.53(1H，dd，J＝1.7，4.7Hz).
实施例860
[化学式891]
1H NMR(CDCl3)δ＝3.39-3.51(4H，m)，3.87-4.15(4H，m)，4.37-4.52(4H，m)，4.85-4.95(1H，m)，7.11(1H，dd，J＝4.7，7.7Hz)，7.17(2H，d，J＝10.7Hz)，8.18(1H，dd，J＝1.6，7.7Hz)，和8.53(1H，dd，J＝1.6，4.7Hz).
实施例861
[化学式892]
1H NMR(CDCl3)δ＝2.02(3H，s，CH3C＝O)，3.36-3.48(4H，m)，3.61-3.77(3H，m)，3.99(1H，t，J＝9.1Hz)，4.35-4.45(4H，m)，4.73-4.83(1H，m，NCH2CHCH2NHC＝O)，6.11(1H，br t，J＝6Hz)，7.13(2H，d，J＝10.7Hz)，8.12(1H，dd，J＝1.4，2.5Hz)，和8.45(1H，dd，J＝1.4，2.5Hz).
实施例862
[化学式893]
1H NMR(CDCl3)δ＝3.30-3.40(4H，m)，3.54-3.83(3H，m)，4.00(1H，t，J＝9.1Hz)，4.28-4.39(4H，m)，4.72-4.82(1H，m，NCH2CHCH2NHC＝O)，5.87(1H，t，J＝59.0Hz，CHF2)，6.96(1H，br t，J＝6Hz，NHC＝O)，7.07(2H，d，J＝10.7Hz)，8.06(1H，dd，J＝1.4，2.5Hz)，和8.39(1H，dd，J＝1.4，2.5Hz).
实施例863
[化学式894]
1H NMR(CDCl3)δ＝2.03(3H，s，CH3C＝O)，3.37-3.49(4H，m)，3.63-3.82(3H，m)，4.00(1H，t，J＝9.1Hz)，4.35-4.46(4H，m)，4.74-4.84(1H，m，NCH2CHCH2NHC＝0)，6.38(1H，br t，J＝6Hz，NHC＝O)，7.13(2H，d，J＝10.7Hz)，8.26(1H，br s)，和8.54(1H，br s)
实施例864
[化学式895]
1H NMR(CDCl3)δ＝2.03(3H，s，CH3C＝O)，2.98(6H，s，CH3NCH3)，3.35-3.52(4H，m)，3.63-3.79(3H，m)，4.00(1H，t，J＝9.1Hz)，4.20-4.35(4H，m)，4.75-4.84(1H，m，NCH2CHCH2NHC＝O)，6.32(1H，br t，J＝6Hz，NHC＝O)，7.13(2H，d，J＝10.7Hz)，7.45(1H，d，J＝3.0Hz)，和8.24(1H，d，J＝3.0Hz).
实施例865
[化学式896]
1H NMR(CDCl3)δ＝2.03(3H，s，CH3C＝O)，3.35-3.52(4H，m)，3.61-3.79(3H，m)，4.00(1H，t，J＝9.1Hz)，4.20-4.35(4H，m)，4.75-4.84(1H，m，NCH2CHCH2NHC＝O)，6.19(1H，br t，J＝6Hz，NHC＝O)，7.13(2H，d，J＝10.7Hz)，7.46(1H，d，J＝2.2Hz)，和8.13(1H，d，J＝2.2Hz).
实施例866
[化学式897]
1H NMR(CDCl3)δ＝3.35-3.52(4H，m)，3.61-3.90(3H，m)，4.07(1H，t，J＝9.1Hz)，4.20-4.35(4H，m)，4.79-4.88(1H，m，NCH2CHCH2NHC＝O)，5.94(1H，t，J＝54.0Hz，CHF2)，7.01(1H，br t，J＝6Hz，NHC＝O)，7.13(2H，d，J＝10.7Hz)，7.46(1H，d，J＝2.8Hz)，和8.13(1H，d，J＝2.8Hz).
实施例867
[化学式898]
1H NMR(CDCl3)δ＝2.05(3H，s，CH3C＝O)，3.40-3.52(4H，m)，3.68(2H，dd，J＝4.7，6.1Hz)，3.79(1H，dd，J＝6.7，9.1Hz)，4.00(1H，t，J＝9.1Hz)，4.44-4.50(4H，m)，4.75-4.85(1H，m，NCH2CHCH2NHC＝O)，6.47(1H，br t，J＝6Hz，NHC＝O)，7.14(2H，d，J＝10.7Hz)，8.47(1H，d，J＝8.8Hz)，和8.48(1H，d，J＝8.8Hz).
实施例868
[化学式899]
1H NMR(CDCl3)δ＝2.03(3H，s，CH3C＝O)，3.44-3.52(4H，m)，3.62-3.78(3H，m)，4.00(1H，t，J＝9.1Hz)，4.40-4.45(2H，m)，4.61-4.66(2H，m)，4.74-4.84(1H，m，NCH2CHCH2NHC＝O)，5.93(1H，br t，J＝6Hz，NHC＝O)，7.16(2H，d，J＝10.7Hz)，和7.92(1H，s).
实施例869
[化学式900]
1H NMR(CDCl3)δ＝2.02(3H，s，CH3C＝O)，3.30-4.01(12H，m)，4.72-4.82(1H，m)，6.10(1H，t，J＝6.0Hz，NHC＝O)，7.08(2H，d，J＝10.7Hz)，7.49(1H，brs)，7.60(1H，br d，J＝8Hz)，7.76(1H，dt，J＝1.7，7.7Hz)，和8.53(1H，br d，J＝8Hz).
实施例870
[化学式901]
1H NMR(CDCl3)δ＝2.03(3H，s，CH3C＝O)，3.05-3.13(2H，m)，3.25-3.32(2H，m)，3.40-3.47(2H，m)，3.64-3.79(3H，m)，3.93-4.04(3H，m)，4.75-4.85(1H，m，NCH2CHCH2NHC＝O)，6.36(1H，br t，J＝6Hz，NHC＝O)，7.09(2H，d，J＝10.7Hz)，7.29(1H，s)，和11.46(1H，br s，CO2H).
实施例871
[化学式902]
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 3.22(br t，5.5，2H)，3.39(br t，5，2H)，3.48(br t，5，2H)，3.52-3.62(m，2H)，3.68(s，3H)，3.75(dd，9，7.5，1H)，3.90(t，5.5，2H)，4.00(dd，9，9，1H)，4.72-4.82(m，1H)，5.65(br t，6，NH)，7.01-7.14(m，2H)
实施例872
[化学式903]
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 3.22(t，5.5，2H)，3.40(br t，5.5，2H)，3.49(t，5.5，2H)，3.80(dd，9，7，1H)，3.90(t，5.5，2H)，3.94-4.12(m，3H)，4.00(s，3H)，4.88-4.98(m，1H)，7.00(br t，6，NH)，7.02-7.13(m，2H)
实施例873
[化学式904]
1H-NMR(300MHz，CDCl3-CD3OD(9:1))δ 3.00(s，3H)，3.19-3.30(m，2H)，3.30-3.46(m，2H)，3.46-3.56(m，3H)，3.92(t，5.5，2H)，3.92(dd，9，6.5，1H)，4.03(dd，9，9，1H)，4.75-4.84(m，1H)，7.06-7.17(m，2H)
实施例874
[化学式905]
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 3.22(t，5.5，2H)，3.40(t，5.5，2H)，3.49(t，5.5，2H)，3.64-3.81(m，2H)，3.75(dd，9，7，1H)，3.90(t，5.5，2H)，4.01(dd，9，9，1H)，4.77-4.86(m，1H)，5.79(br s，NH)，6.65(br t，6，NH)，7.02-7.12(m，2H)，8.28(d，2，1H)
实施例875
[化学式906]
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 2.73(d，5，3H)，3.22(br t，5，2H)，3.39(br t，5，2H)，3.48(br t，5.5，2H)，3.56(ddd，15，6，3，1H)，3.70(ddd，15，6，4.5，1H)，3.83-3.92(m，3H)，3.99(dd，9，9，1H)，4.75-4.84(m，1H)，5.51(br q，5，NH)，5.98(br t，6，NH)，7.01-7.12(m，2H)；
实施例876
[化学式907]
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 3.22(t，5.5，2H)，3.40(t，5.5，2H)，3.49(t，5.5，2H)，3.58(dd，12，7，1H)，3.64(dd，12，4，1H)，3.84(dd，9，6，1H)，3.90(t，5.5，2H)，4.11(dd，9，9，1H)，4.88(dddd，9，7，6，4，1H)，5.74(br s，NH)，7.05-7.16(m，2H)
实施例877
[化学式908]
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 2.81(s，6H)，3.22(br t，5.5，2H)，3.40(br t，5，2H)，3.43-3.54(m，4H)，3.88(dd，9，6，1H)，3.90(t，5.5，2H)，4.01(dd，9，9，1H)，4.76-4.86(m，1H)，5.44(br s，NH)，7.03-7.14(m，2H)
实施例878
[化学式909]
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 3.11(s，3H)，3.23(t，5，2H)，3.41(t，5，2H)，3.50(t，5，2H)，3.85-3.93(m，3H)，4.10(dd，9，9，1H)，4.42(dd，12，4，1H)，4.51(dd，12，3.5，1H)，4.89-4.98(m，1H)，7.04-7.15(m，2H)；
实施例879
[化学式910]
1H-NMR(300MHz，CDCl3-CD3OD(9:1))δ 3.21(t，5，2H)，3.39(br t，5，2H)，3.47(br t，5.5，2H)，3.90(t，5.5，2H)，3.74-3.88(m，3H)，4.07(dd，9，9，1H)，4.85-4.94(m，1H)，6.88(ddd，8，8，1，1H)，6.94(dd，8，1，1H)，7.01-7.12(m，2H)，7.39(ddd，8，8，1.5，1H)，7.68(dd，8，1.5，1H)；
实施例880
[化学式911]
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 2.02(s，3H)，3.06(t，5.5，2H)，3.54-3.78(m，9H)，3.72(s，3H)，3.99(dd，9，9，1H)，4.00(t，6，2H)，4.70-4.80(m，1H)，6.41(br t，6，NH)，6.89(dd，9，9，1H)，7.01(br dd，9，2.5，1H)，7.34(dd，15.5，2.5，1H)
实施例881
[化学式912]
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 2.02(s，3H)，3.14(br t，5.5，2H)，3.55-3.71(m，6H)，3.73(dd，9，7，1H)，3.88(br t，5.5，2H)，3.99(dd，9，9，1H)，4.16(br s，2H)，4.71-4.81(m，1H)，6.47(br t，6，NH)，6.88(dd，9，9，1H)，7.01(br dd，9，2.5，1H)，7.33(dd，15.5，2.5，1H)，7.44(dd，7.5，7.5，2H)，7.56(dddd，7.5，7.5，1，1，1H)，7.96(dd，7.5，1，2H)；
实施例882
[化学式913]
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 2.94(s，6H)，2.96(t，5.5，2H)，3.37(br t，5，2H)，3.45(br t，5.5，2H)，3.76(br t，5.5，2H)，3.81(s，2H)，3.91-4.12(m，4H)，4.00(s，3H)，4.86-4.95(m，1H)，6.70(A2B2，J＝9，2H)，6.84(br t，6，NH)，6.99-7.11(m，2H)，7.24(A2B2，J＝9，2H)；
实施例883
[化学式914]
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 3.11(t，5.5，2H)，3.40-3.50(m，4H)，3.80(dd，9，7，1H)，3.90(br t，5.5，2H)，3.94-4.14(m，4H)，4.00(s，3H)，4.10(s，2H)，4.86-4.96(m，1H)，6.79-6.94(m，3H)，7.00-7.15(m，2H+NH)，7.20(ddd，8.5，8.5，1.5，1H)，9.29(br s，OH)；
实施例884
[化学式915]
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 3.06(t，5.5，2H)，3.38-3.48(m，4H)，3.65(t，5.5，2H)，3.80(dd，9，7，1H)，3.88(s，2H)，3.91-4.12(m，3H)，4.03(s，3H)，4.87-4.97(m，1H)，7.00-7.14(m，2H+NH)，7.27(dd，7.5，5，1H)，7.74(ddd，7.5，1.5，1.5，1H)，8.52(dd，5，1.5，1H)，8.62(d，1.5，1H)；
实施例885
[化学式916]
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 3.02(t，5.5，2H)，3.36-3.46(m，4H)，3.67(br t，5.5，2H)，3.80(dd，9，7，1H)，3.80(s，2H)，3.93(s，3H)，3.96-4.11(m，3H)，4.00(s，3H)，4.87-4.97(m，1H)，6.72(d，8.5，1H)，6.99-7.11(m，2H+NH)，7.64(dd，8.5，2.5，1H)，8.12(d，2.5，1H)
实施例886
[化学式917]
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 2.98(t，5，2H)，3.37(br t，5，2H)，3.42(br t，5.5，2H)，3.74-3.86(m，3H)，3.92-4.10(m，3H)，3.95(s，2H)，4.00(s，3H)，4.88-4.98(m，1H)，6.99(d，0.5，1H)，6.98-7.09(m，2H)，7.48(br t，6，NH)，7.64(d，0.5，1H)；
实施例887
[化学式918]
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 3.03(t，5，2H)，3.37(br t，5，2H)，3.45(br t，5.5，2H)，3.67(s，3H)，3.76-3.87(m，3H)，3.92-4.10(m，3H)，3.90(s，2H)，4.00(s，3H)，4.88-4.98(m，1H)，6.86(d，1，1H)，6.98-7.10(m，2H)，7.39(d，1，1H)，7.50(br t，6，NH)；
实施例888
[化学式919]
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 3.07(t，5.5，2H)，3.40-3.50(m，4H)，3.76-3.85(m，3H)，3.94-4.12(m，3H)，3.98(s，2H)，4.00(s，3H)，4.88-4.98(m，1H)，6.57(d，3.5，1H)，6.95(br t，6，NH)，7.01-7.13(m，2H)，7.30(d，3.5，1H)，7.50(br t，6，NH)；
实施例889
[化学式920]
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 2.03(s，3H)，2.59(s，3H)，2.93(t，6，2H)，3.55-3.69(m，3H)，3.73(t，6，4H，)，3.95(t，6，2H)，4.01(t，9，1H)，4.73(m，1H)，6.00(bt，NH)，6.73(d，10，2H)，7.31(d，10，2H)；
实施例890
[化学式921]
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 2.03(s，3H)，2.65(s，3H)，2.96(t，6，2H)，3.55(t，6，3H)，3.61(t，6，2H)，3.69-3.75(m，3H)，3.94(t，6，2H)，4.00(t，9，1H)，4.74(m，1H)，5.93(bt，NH)，6.89(t，10，1H)，7.02(dd，10，4，1H)，7.35(dd，10，4，1H)
实施例891
[化学式922]
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 2.68(s，3H)，2.93(t，5.5，2H)，3.40(br t，5，2H)，3.45(br t，5，2H)，3.80(dd，9，7，1H)，3.91(t，5.5，2H)，3.95-4.12(m，3H)，4.01(s，3H)，4.88-4.98(m，1H)，6.99(br s，NH)，7.00-7.12(m，2H)；
实施例892
[化学式923]
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 1.34(t，7，3H)，2.02(s，3H)，3.48-3.57(m，4H)，3.57-3.72(m，2H)，3.76(dd，9，6.5，1H)，3.98(t，6，2H)，4.02(dd，9，9，1H)，4.22(t，5，2H)，4.36(q，7，2H)，4.73-4.82(m，1H)，6.47(br t，6，NH)，6.91(dd，9，9，1H)，7.05(br dd，9，3，1H)，7.42(dd，15，3，1H)；
实施例893
[化学式924]
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 1.28(t，7，3H)，2.02(s，3H)，3.46-3.55(m，4H)，3.55-3.71(m，2H)，3.56(s，2H)，3.75(dd，9，6.5，1H)，4.01(t，5.5，2H)，4.01(dd，9，9，1H)，4.16(t，5，2H)，4.20(q，7，2H)，4.72-4.82(m，1H)，6.37(br t，6，NH)，6.90(dd，9，9，1H)，7.04(br dd，9，2.5，1H)，7.41(dd，15，2.5，1H)；
实施例894
[化学式925]
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 1.26(t，7，3H)，2.02(s，3H)，2.65(br t，7，2H)，2.79(br t，7，2H)，3.45-3.56(m，4H)，3.56-3.71(m，2H)，3.75(dd，9，7，1H)，3.97(t，6，-2H)，4.01(dd，9，9，1H)，4.14(q，7，2H)，4.18(t，5.5，2H)，4.72-4.82(m，1H)，6.67(br t，6，NH)，6.89(dd，9，9，1H)，7.03(br dd，9，2.5，1H)，7.39(dd，15，2.5，1H)；
实施例895
[化学式926]
1H-NMR(300MHz，CDCl3-CD3OD(9:1))δ 2.19(s，3H)，3.48-3.58(m，4H)，3.62(dd，14.5，6.5，1H)，3.73(dd，14.5，4，1H)，3.75(dd，9，6.5，1H)，3.97(t，5.5，2H)，4.08(dd，9，9，1H)，4.22(t，5，2H)，4.81(dddd，9，6.5，6.5，4，1H)，4.88(s，2H)，5.95(t，54，1H)，6.93(dd，9，9，1H)，7.05(br dd，9，2.5，1H)，7.39(dd，15，2.5，1H)；
实施例896
[化学式927]
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 2.01(s，3H)，3.41-3.50(m，4H)，3.73(dd，9，7，1H)，3.81(s，2H)，3.95-4.05(m，5H)，4.71-4.80(m，1H)，6.38(br t，6，NH)，6.85(dd，9，9，1H)，7.02(br dd，9，2.5，1H)，7.20-7.34(m，5H)，7.39(dd，15，2.5，1H)；
实施例897
[化学式928]
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 2.19(s，3H)，3.67(ddd，14.5，6，6，1H)，3.72(dd，9，6，1H)，3.81(ddd，14.5，6，3.5，1H)，3.90(t，5.5，2H)，4.05(dd，9，9，1H)，4.18(t，5，2H)，4.79-4.91(m，1H)，4.89(s，2H)，5.95(t，54，1H)，7.46(brt，6，NH)，7.03-7.14(m，2H)；
实施例898
[化学式929]
1H-NMR(300MHz，CDCl3-CD3OD(9:1))δ 2.01(s，3H)，3.38-3.48(m，4H)，3.54-3.68(m，4H)，3.73(dd，9，6.5，1H)，3.92(t，5.5，2H)，4.01(dd，9，9，1H)，4.11(t，5，2H)，4.72-4.82(m，1H)，7.07-7.17(m，2H)；
实施例899
[化学式930]
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 3.36-3.47(m，4H)，3.62-3.85(m，2H)，3.65(br s，2H)，3.72(dd，9，6.5，1H)，3.90(t，5.5，2H)，4.05(dd，9，9，1H)，4.11(t，5，2H)，4.79-4.89(m，1H)，5.94(t，54，1H)，7.03-7.14(m，2H)，7.83(br s，NH)；
实施例900
[化学式931]
1H-NMR(300MHz，CDCl3-CD3OD(9:1))δ 2.74(t，6，2H)，3.06(t，6，2H)，3.37-3.47(m，4H)，3.64(dd，14.5，6，1H)，3.69-3.78(m，4H)，3.90(t，5.5，2H)，4.05(dd，9，9，1H)，4.13(t，5，2H)，4.77-4.87(m，1H)，5.93(t，54，1H)，7.05-7.16(m，2H).
实施例901
[化学式932]
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 1.46(s，9H)，3.37-3.47(m，4H)，3.67(ddd，14.5，6，6，1H)，3.72(dd，9，6.5，1H)，3.82(ddd，14.5，6，3.5，1H)，3.90(t，5.5，2H)，4.06(dd，9，9，1H)，4.11-4.18(m4H)，4.79-4.89(m，1H)，5.35(br s，NH)，5.94(t，54，1H)，7.07-7.17(m，2H)，7.34(br t，6，NH)；
实施例902
[化学式933]
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 1.43(s，9H)，2.71(t，5.5，2H)，3.36-3.48(m，6H)，3.68(ddd，14.5，6，6，1H)，3.74(dd，9，6，1H)，3.81(ddd，14.5，6，3.5，1H)，3.89(t，5.5，2H)，4.06(dd，9，9，1H)，4.10(t，5，2H)，4.80-4.90(m，1H)，5.28(br s，NH)，5.95(t，54，1H)，7.03-7.14(m，2H)，7.60(br t，6，NH)；
实施例903
[化学式934]
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 3.37-3.48(m，4H)，3.66(br s，2H)，3.83(dd，9，7，1H)，3.92(t，5.5，2H)，3.96-4.07(m，3H)，4.00(s，3H)，4.11(t，5，2H)，4.88-4.98(m，1H)，7.05-7.16(m，2H)，7.18(br s，NH)；
实施例904
[化学式935]
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 2.07(s，3H)，3.41(br t，5，2H)，3.45(br t，5，2H)，3.83(dd，9，7，1H)，3.95-4.12(m，3H)，4.00(s，3H)，4.14(t，5，2H)，4.17(br t，5，2H)，4.25(d，4.5，2H)，4.89-4.99(m，1H)，6.45(br s，NH)，7.02(br t，6，NH)，7.06-7.17(m，2H)
实施例905
[化学式936]
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 2.69(t，6，2H)，3.06(t，6，2H)，3.37-3.46(m，4H)，3.83(dd，9，7，1H)，3.91(t，5.5，2H)，3.94-4.10(m，3H)，4.00(s，3H)，4.12(t，5，2H)，4.88-4.98(m，1H)，7.03-7.14(m，2H)；
实施例906
[化学式937]
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 3.41-3.53(m，4H)，3.82(dd，9，7，1H)，3.94-4.12(m，5H)，4.00(s，3H)，4.21(t，5，2H)，4.42(d，4，2H)，4.88-4.97(m，1H)，6.85(br t，6，NH)，6.87(ddd，8，8，1，1H)，6.98(dd，8，1，1H)，7.06-7.17(m，2H)，7.37(br s，NH)，7.40(ddd，8，8，1.5，1H)，7.52(dd，8，1.5，1H)；
实施例907
[化学式938]
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 2.20(s，3H)，3.39-3.48(m，4H)，3.54(ddd，15，6.5，5.5，1H)，3.63(ddd，15，6.5，4，1H)，3.69(s，3H)，3.75(dd，9，7，1H)，3.92(m，2H)，3.99(dd，9，9，1H)，4.18(t，5，2H)，4.78(dddd，9，7，5.5，4，1H)，4.89(s，2H)，5.20(br t，6.5，NH)，7.07-7.18(m，2H)；
实施例908
[化学式939]
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 3.37-3.47(m，4H)，3.49-3.72(m，2H)，3.64(br s，2H)，3.69(s，3H)，3.76(dd，9，7，1H)，3.99(dd，9，9，1H)，4.11(br t，5，2H)，4.72-4.82(m，1H)，5.49(br t，6，NH)，7.06-7.17(m，2H)；
实施例909
[化学式940]
1H-NMR(300MHz，CDCl3-CD3OD(9:1))δ 201(s，3H)，3.40-3.53(m，4H)，3.53-3.67(m，2H)，3.73(dd，9，6.5，1H)，3.96(t，6，2H)，4.02(dd，9，9，1H)，4.24(t，5，2H)，4.43(s，2H)，4.72-4.82(m，1H)，6.91(br dd，8，8，1H)，6.97(br d，8，1H)，7.08-7.19(m，2H)，7.41(ddd，8，8，1.5，1H)，7.65(dd，8，1.5，1H)；
实施例910
[化学式941]
1H-NMR(300MHz，CDCl3-CD3OD(9:1))δ 3.41-3.63(m，6H)，3.68(s，3H)，3.77(dd，9，7，1H)，3.97(t，6，2H)，4.02(dd，9，9，1H)，4.24(t，5，2H)，4.43(s，2H)，4.72-4.82(m，1H)，6.91(ddd，8.5，8，1，1H)，6.97(dd，8.5，1，1H)，7.09-7.19(m，2H)，7.41(ddd，8.5，8，1.5，1H)，7.64(dd，8，1.5，1H)；
实施例911
[化学式942]
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 2.02(s，3H)，2.16(s，3H)，3.45-3.56(m，4H)，3.58-3.71(m，2H)，3.75(dd，9，6，1H)，3.98(t，5，2H)，4.01(dd，9，9，1H)，4.14(t，5，2H)，4.72-4.82(m，1H)，6.47(br t，6，NH)，6.89(dd，9，9，1H)，7.03(brdd，9，2.5，1H)，7.40(dd，15，2.5，1H)；
实施例912
[化学式943]
实施例913
[化学式944]
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 1.24(ddd，8.5，8.5，5，1H)，1.73(ddd，6.5，6.5，5，1H)，2.02(s，3H)，2.10(ddd，8.5，8.5，6.5，1H)，2.47(ddd，8.5，8.5，6.5，1H)，3.38-3.71(m，6H)，3.64(s，3H)，3.75(dd，9，6.5，1H)，3.87-4.08(m，2H)，4.01(dd，9，9，1H)，4.19(t，5，2H)，4.72-4.82(m，1H)，6.57(br t，6，NH)，6.88(dd，9，9，1H)，7.03(br dd，9，2.5，1H)，7.40(dd，15，2.5，1H)；
实施例914
[化学式945]
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 0.79-0.88(m，2H)0.96-1.03(m，2H)，(s，3H)，2.12-2.23(m，1H)，3.49(t，6，2H)，3.56(t，5，2H)，3.58-3.71(m，2H)，3.75(dd，9，6.5，1H)，3.96-4.05(m，3H)，4.72-4.82(m，1H)，6.52(br t，6，NH)，6.90(dd，9，9，1H)，7.03(br dd，9，2.5，1H)，7.40(dd，15，2.5，1H)；
实施例915
[化学式946]
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 2.03(s，3H)，3.36-3.47(m，4H)，3.60-3.70(m，2H)，3.74(dd，9，6，1H)，3.80(s，3H)，3.83(t，5.5，2H)，3.97(dd，9，9，1H)，4.74-4.83(m，1H)，6.36(br t，6，NH)，7.04-7.15(m，2H)；
实施例916
[化学式947]
1H-NMR(300MHz，CDCl3-CD3OD(9:1)50℃)δ 1.99(s，3H)，3.46-3.59(m，5H)，3.63(dd，14.5，3.5，1H)，3.74(dd，9，6.5，1H)，3.96(br s，2H)，4.02(dd，9，9，1H)，4.11(br s，2H)，4.70-4.79(m，1H)，6.90-7.23(m，4H)，7.25-7.47(m，3H)；
实施例917
[化学式948]
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 2.29(s，3H)，3.36(br s，2H)，3.47(br s，2H)，3.72-3.87(m，2H)，3.81(dd，9，7，1H)，3.90-4.11(m，6H)，3.99(s，3H)，4.86-4.96(m，1H)，7.05(br t，6，NH)，7.04-7.16(m，2H)，7.19(br d，8，1H)，7.28(ddd，7.5，7.5，1，1H)，7.45(ddd，8，7.5，2，1H)，7.51(brd，7.5，1H).
实施例918
[化学式949]
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 3.39(t，5.5，2H)，3.52(t，5，2H)，3.82(dd，9，7，1H)，3.94-4.17(m，7H)，4.00(s，3H)，4.88-4.98(m，1H)，6.85(ddd，8，8，1，1H)，6，88(br t，6，NH)，7.00(dd，8.5，1，1H)，7.06-7.18(m，2H)，7.38(ddd，8.5，8，2，1H)，8.05(dd，8，2，1H)，11.24(br s，OH)；
实施例919
[化学式950]
1H-NMR(300MHz，CDCl3-CD3OD(9:1))δ 3.40(br t，5，2H)，3.53(br t，5.5，2H)，3.63(dd，14.5，6，1H)，3.73(dd，9，6.5，1H)，3.75(dd，14.5，3.5，1H)，4.04(t，5，2H)，4.06(dd，9，9，1H)，4.13(br t，5.5，2H)，4.77-4.87(m，1H)，5.93(t，54，1H)，6.88(ddd，8，8，1，1H)，7.00(dd，8，1，1H)，7.06-7.17(m，2H)，7.38(ddd，8，8，1.5，1H)，7.99(dd，8，1.5，1H)；
实施例920
[化学式951]
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 2.29(s，9H)，3.36(br t，4.5，2H)，3.44-3.51(m，4H)，3.80(dd，9，7，1H)，3.92-4.03(m，3H)，3.99(s，3H)，4.07(br t，5，2H)，4.85-4.95(m，1H)，7.05-7.16(m，2H)，7.61(s，2H)；
实施例921
[化学式952]
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 0.69-0.83(m，2H)，0.85-1.01(m， 2H)，1.38-1.48(m，1H)，3.38(t，5，2H)，3.51(br t，5.5，2H)，3.65-3.72(m，2H)，3.76(dd，9，6.5，1H)，3.98(dd，9，9，1H)，4.03(br t，5，2H)，4.13(t，5.5，2H)，4.74-4.83(m，1H)，6，53(br t，6，NH)，6.86(ddd，8，8，1，1H)，7.00(dd，8，1，1H)，7.05-7.16(m，2H)，7.38(ddd，8.5，8，1.5，1H)，8.04(dd，8，1.5，1H)，11.25(br s，OH)；
实施例922
[化学式953]
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 3.38(t，5.5，2H)，3.51(t，5，2H)，3.61-3.80(m，2H)，3.76(dd，9，6.5，1H)，4.01(dd，9，9，1H)，4.03(br t，5，2H)，4.12(br t，5.5，2H)，4.76-4.86(m，1H)，6，83(br t，6，NH)，6.86(ddd，8，8，1，1H)，6.99(dd，8，1，1H)，7.04-7.14(m，2H)，7.37(ddd，8，8，1.5，1H)，8.03(dd，8，1.5，1H)，8.26(d，2，1H)，11.19(br s，OH)；
实施例923
[化学式954]
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 2.74(d，5，3H)，3.38(t，5，2H)，3.51(t，5.5，2H)，3.55(ddd，15，6，3，1H)，3.69(ddd，15，6，4.5，1H)，3.87(dd，9，7，1H)，3.98(dd，9，9，1H)，4.03(br t，5，2H)，4.12(br t，5.5，2H)，4.73-4.82(m，1H)，5.22(br q，5，NH)，5.71(br t，6，NH)，6.85(ddd，8，8，1，1H)，6.99(dd，8，1，1H)，7.04-7.15(m，2H)，7.37(ddd，8，8，1.5，1H)，8.02(dd，8，1.5，1H)，11.17(br s，OH)；
实施例924
[化学式955]
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 2.81(s，6H)，3.32-3.60(m，6H)，3.88(dd，9，6，1H)，4.01(dd，9，9，1H)，4.13(br t，5.5，2H)，4.76-4.85(m，1H)，5.33(br s，NH)，6.86(ddd，8，8，1，1H)，6.99(dd，8，1，1H)，7.07-7.17(m，2H)，7.38(ddd，8，8，1.5，1H)，8.04(dd，8，1.5，1H)，11.24(br s，OH)；
实施例925
[化学式956]
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 3.40(br t，5，2H)，3.51(br t，5.5，2H)，3.57(dd，11，6.5，1H)，3.64(dd，11，4，1H)，3.84(dd，9，6，1H)，4.04(t，5，2H)，4.10(dd，9，9，1H)，4.14(t，5.5，2H)，4.83-4.93(m，1H)，6.86(ddd，8，8，1，1H)，7.00(dd，8，1，1H)，7.10-7.21(m，2H)，7.36(ddd，8，8，2，1H)，8.06(dd，8，2，1H)，11.29(br s，OH)；
实施例926
[化学式957]
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 3.10(s，3H)，3.40(br t，5，2H)，3.53(br t，5.5，2H)，3.89(dd，9，6，1H)，4.04(t，5，2H)，4.09(dd，9，9，1H)，4.14(t，5.5，2H)，4.88-4.97(m，1H)，4.42(dd，12，3.5，1H)，4.50(dd，12，3.5，1H)，6.86(ddd，8，8，1，1H)，7.00(br d，8，1H)，7.08-7.19(m，2H)，7.38(ddd，8，8，1.5，1H)，8.01(dd，8，1.5，1H)，11.29(br s，OH)；
实施例927
[化学式958]
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 3.67(br t，4.5，2H)，3.50(br t，5.5，2H)，3.74-3.84(m，2H)，3.91(ddd，15，6，3.5，1H)，4.02(t，5.5，2H)，4.05(dd，9，9，1H)，4.09-4.15(m，2H)，4.84-4.94(m，1H)，6.82(ddd，8，8，1，1H)，6.85(ddd，8，8，1，1H)，6.96(dd，8，1，1H)，6.98(dd，8，1，1H)，7.02-7.14(m，2H)，7.29-7.42(m，2H)，7.48(dd，8，1.5，1H)，8.04(dd，8，1.5，1H)，11.23(br，OH)；
实施例928
[化学式959]
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 2.02(s，3H)，3.47(t，5，2H)，3.57(t，6，2H)，3.61-3.73(m，2H)，3.76(dd，9，7，1H)，3.93(br s，2H)，4.02(dd，9，9，1H)，4.16(br s，2H)，4.73-4.82(m，1H)，6.55(br t，6，NH)，6.92(dd，9，9，1H)，7.06(br dd，9，2.5，1H)，7.42(dd，15.5，2.5，1H)；
实施例929
[化学式960]
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 3.37(br t，4.5，2H)，3.51(br t，5.5，2H)，3.80-3.98(m，5H)，4.08(dd，9，9，1H)，4.11(br7，5.5，2H)，4.88-4.98(m，1H)，7.05-7.16(m，2H)，7.56(brt，6，NH)，7.38(dd，8，5，1H)，7.40(dd，8，5，1H)，8.07(ddd，8，2，1.5，1H)，8.14(ddd，8，2，1.5，1H)，8.69(dd，5，1.5，1H)，8.72(dd，5，1.5，1H)，9.00(d，2，1H)，9.06(d，2，1H)；
实施例930
[化学式961]
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 2.02(s，3H)，3.52-3.71(m，6H)，3.75(dd，9，7，1H)，4.00(dd，9，9，1H)，4.14(br t，5.5，2H)，4.23(t，5，2H)，4.72-4.82(m，1H)，6.47(br t，6，NH)，6.52(dd，3.5，2，1H)，6.91(dd，9，9，1H)，7.03(dd，9，3，1H)，7.19(d，3.5，1H)，7.40(dd，15，3，1H)，7.60(d，2，1H)；
实施例931
[化学式962]
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 2.02(s，3H)，2.95(s，6H)，3.47-3.59(m，4H)，3.59-3.69(m，2H)，3.69-3.80(m，3H)，4.00(dd，9，9，1H)，4.10(t，5，2H)，4.71-4.81(m，1H)，6.52(br t，6，NH)，6.90(dd，9，9，1H)，7.01(br dd，9，2.5，1H)，7.38(dd，14.5，2.5，1H)；
实施例932
[化学式963]
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 3.45-3.76(m，4H)，3.82(dd，9，6.5，1H)，3.93(br t，5.5，2H)，3.96-4.15(m，3H)，4.01(s，3H)，4.21(t，5，2H)，4.88-4.98(m，1H)，6.71(br，NH)，7.07-7.19(m，2H)，7.27(dd，8，5，1H)，8.11(ddd，8，3，1.5，1H)，8.32(dd，5，1.5，1H)，8.54(d，3，1H)；
实施例933
[化学式964]
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 1.43(t，7，3H)，3.46-3.55(m，4H)，3.81(br t，5.5，2H)，3.95-4.15(m，3H)，4.01(s，3H)，4.28(t，5，2H)，4.38(q，7，2H)，4.88-4.97(m，1H)，6.64(br t，6，NH)，7.02(ddd，8，8，1，1H)，7.06-7.17(m，2H)，7.52(ddd，8，8，2，1H)，8.05(dd，8，2，1H)，8.62(br d，8，1H)；
实施例934
[化学式965]
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 2.85(d，5，3H)，3.40(br t，5，2H)，3.47(br t，5.5，2H)，3.79(br t，5.5，2H)，3.82(dd，9，7，1H)，3.93-4.15(m，5H)，4.00(s，3H)，4.88-4.98(m，1H)，5.84(br q，5，NH)，7.00(br t，6，NH)，7.03-7.14(m，2H)；
实施例935
[化学式966]
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 2.98(s，6H)，3.38-3.50(m，4H)，3.73(br t，5.5，2H)，3.82(dd，9，7，1H)，3.95-4.12(m，5H)，4.00(s，3H)，4.88-4.98(m，1H)，7.02-7.14(m，2H+NH)；
实施例936
[化学式967]
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 2.63(s，6H)，3.38(br t，5.5，2H)，3.46(br t，5，2H)，3.78(br t，5.5，2H)，3.85(dd，9，6.5，1H)，3.96-4.10(m，5H)，4.00(s，3H)，4.90-5.00(m，1H)，6.62(br s，NH)，7.04-7.1.6(m，2H)，7.21(br t，6，NH)；
实施例937
[化学式968]
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 2.03(s，3H)，3.44-3.54(m，4H)，3.57-3.70(m，2H)，3.74(dd，9，6.5，1H)，4.00(dd，9，9，1H)，4.02(t，5，2H)，4.74-4.84(m，1H)，6.63(br t，6，NH)，7.05-7.17(m，2H)，7.27(dd，8，5，1H)，7.90(br s，NH)，8.11(ddd，8，3，1.5，1H)，8.30(dd，5，1.5，1H)，8.56(d，3，1H)；
实施例938
[化学式969]
1H-NMR(300MHz，CDCl3-CD3OD(9:1))δ 3.34-3.50(m，4H)，3.74-3.90(m，3H)，3.94-4.12(m，5H)，4.00(s，3H)，4.89-4.99(m，1H)，7.05-7.17(m，2H)；
实施例939
[化学式970]
1H-NMR(300MHz，CDCl3-CD3OD(9:1))δ 3.38-3.48(m，4H)，3.79(br t，5.5，2H)，3.84(dd，9，7，1H)，3.92-4.11(m，5H)，4.00(s，3H)，4.88-4.99(m，1H)，7.04-7.15(Im，2H)
实施例940
[化学式971]
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 3.38-3.47(m，4H)，3.76-3.84(m，2H)，3.79(s，3H)，3.82(dd，9，7，1H)，3.94-4.11(m，5H)，4.00(s，3H)，4.89-4.98(m，1H)，7.03-7.16(m，2H+NH)，8.39(br s，NH)；
实施例941
[化学式972]
1H-NMR(300MHz，CDCl3-CD3OD(9:1))δ 3.38-3.48(m，4H)，3.81(dd，9，7，1H)，3.92(br t，5.5，2H)，3.97-4.12(m，3H)，4.01(s，3H)，4.19(br t，5，2H)，4.88-4.98(m，1H)，7.04-7.15(m，2H)；
实施例942
[化学式973]
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 3.44-3.52(m，4H)，3.82(dd，9，7，1H)，3.92(br t，5.5，2H)，3.95-4.11(m，3H)，3.97(s，3H)，4.00(s，3H)，4.19(t，5，2H)，4.89-4.98(m，1H)，7.03(brt，6，NH)，7.05-7.16(m，2H)，7.47(d，1，1H)，8.33(br s，NH)，8.44(d，1，1H)；
实施例943
[化学式974]
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 3.38-3.49(m，4H)，3.78-3.86(m，3H)，3.96-4.16(m，5H)，4.00(s，3H)，4.47(s，2H)，4.88-3.98(m，1H)，6.33(t，6，NH)，7.03-7.14(m，2H)，7.27(dd，8，4.5，1H)，7.47(br t，6，NH)，7.69(ddd，8，2，1，1H)，8.52(dd，4.5，1，1H)，8.57(d，2，1H)；
实施例944
[化学式975]
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 2.24(s，3H)，3.40(br t，5.5，2H)，3.45(br t，5.5，2H)，3.67-3.86(m，3H)，3.73(s，3H)，3.95-4.10(m，3H)，4.00(s，3H)，4.37(d，6，2H)，4.88-3.98(m，1H)，5.97(s，1H)，6.25(t，6，NH)，7.02-7.14(m，2H)，7.24(br t，6，NH)；
实施例945
[化学式976]
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 2.01(s，6H)，3.36-3.44(m，4H)，3.81(dd，9，7，1H)，3.93-4.09(m，5H)，4.00(s，3H)，4.14(br t，5，2H)，4.88-4.98(m，1H)，7.02-7.13(m，2H)，7.29(br t，6，NH)；
实施例946
[化学式977]
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 1.33(t，7，3H)，3.38-3.48(m，4H)，3.79-3.91(m，3H)，4.00(s，3H)，4.07-4.11(m，3H)，4.15(t，5，2H)，4.26(q，7，2H)，4.90-5.00(m，1H)，7.14(br t，6，NH)，7.06-7.17(m，2H)，8.00(br s，NH)；
实施例947
[化学式978]
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 3.40-3.49(m，8H)，3.78-3.88(m，6H)，3.96-4.10(m，6H)，4.00(s，6H)，4.13(t，5，4H)，4.89-4.99(m，2H)，7.01-7.14(m，4H+NH)；
实施例948
[化学式979]
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 3.36-3.48(m，4H)，3.64(dd，14.5，6，1H)，3.70-3.83(m，4H)，3.90(br t，5，2H)，4.07(dd，9，9，1H)，4.78-4.88(m，1H)，5.95(t，54，1H)，7.04-7.16(m，2H)；
实施例949
[化学式980]
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 2.62(s，6H)，3.37(br t，5，2H)，3.45(br t，5，2H)，3.64-3.83(m，5H)，4.04-4.16(m，3H)，4.84-4.94(m，1H)，5.36(br s，NH2)，7.08-7.19(m，2H)；
实施例950
[化学式981]
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 3.39-3.52(m，4H)，3.58(dd，12，7，1H)，3.65(dd，12，4，1H)，3.80-3.92(m，3H)，3.90(br t，5，2H)，4.07(dd，9，9，1H)，4.78-4.88(m，1H)，5.95(t，54，1H)，7.04-7.16(m，2H)；
实施例951
[化学式982]
1H-NMR(300MHz，CDCl3-CD3OD(9:1))δ 3.40-3.50(m，4H)，3.82(br t，2H)，3.91(dd，9，6，1H)，4.11(t，5，2H)，4.13(dd，9，9，1H)，4.44(dd，12，4，1H)，4.53(dd，12，3.5，1H)，4.96(dddd，9，6，4，3.5，1H)，5.65(br s，NH)，7.09-7.20(m，2H)；
实施例952
[化学式983]
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 2.03(s，3H)，2.94(s，3H)，3.55-3.78(m，9H)，4.01(dd，9，9，1H)，4.13(t，5.5，2H)，4.72-4.82(m，1H)，6.21(br t，6，NH)，6.90(dd，9，9，1H)，7.05(dd，9，2.5，1H)，7.38(dd，15，2.5，1H)；
实施例953
[化学式984]
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 2.03(s，3H)，3.04(s，6H)，3.44-3.54(m，4H)，3.59(t，5.5，2H)，3.61-3.69(m，2H)，3.73(dd，9，6.5，1H)，3.99(dd，9，9，1H)，4.04(t，5.5，2H)，4.73-4.83(m，1H)，6.18(br t，6，NH)，7.04-7.15(m，2H)；
实施例954
[化学式985]
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 3.04(s，6H)，3.44-3.54(m，4H)，3.59(t，5.5，2H)，3.81(dd，9，7，1H)，3.97-4.12(m，5H)，4.01(s，3H)，4.88-4.98(m，1H)，7.04-7.15(m，2H)；
实施例955
[化学式986]
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 2.03(s，3H)，3.40(br t，6，NH)，3.37-3.49(m，4H)，3.58-3.70(m，2H)，3.74(dd，9，6.5，1H)，3.94-4.03(m，3H)，4.13(t，5，2H)，4.74-4.83(m，1H)，5.78(dd，10.5，2，1H)，6.46(dd，17，2，1H)，6.80(dd，17，10.5，1H)，7.04-7.15(m，2H)
实施例956
[化学式987]
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 2.03(s，3H)，3.47(t，5.5，2H)，3.59-3.70(m，4H)，3.75(t，5.5，2H)，3.75(dd，9，6，1H)，4.00(dd，9，9，1H)，4.18(t，5，2H)，4.74-4.84(m，1H)，6.41(br s，NH)，6.91(A2B2，J＝9.5，2H)，7.06-7.17(m，2H)，8.16(A2B2，J＝9.5，2H).
实验实施例1
对以上实施例的化合物进行抗微生物活性实验。
(实验方法)
依据由CLSI(临床和实验室标准化研究所)推荐的标准方法，检验对抗不同株细菌的最小抑制浓度(MIC：μg/ml)。通过用DMSO进行2倍(系列)稀释从于DMSO(1280μg/mL)中的测试化合物溶液中制备样品。以5％的浓度将样品加至细菌混悬液中，测定MIC。将已调节阳离子浓度的水解酪蛋白胨肉汤(Mueller Hinton Broth)用于本实验的培养基中。接种浓度为约5×105CFU/mL。
(结果)
本发明化合物显示强的抗微生物活性，在对抗多个株细菌方面，诸如VRE(耐万古霉素肠球菌)、VISA(万古霉素中介的金黄色葡萄球菌)，与利奈唑胺、万古霉素相当，或更强(4倍或更多)。例如，针对细菌诸如金黄色葡萄球菌(S.aureus)FDA 209P、金黄色葡萄球菌(S.aureus)smith、金黄色葡萄球菌(S.aureus)ATCC 700787、粪肠球菌(E.faecalis)ATCC 29212、粪肠球菌(E.faecalis)SR7914、屎肠球菌(E.faecium)SR7917而言，工作实施例(working examples)的化合物(如，实施例81、82、83、84、85、86和91)的MIC值(μg/ml)相同或小于1。
实施例957
喹诺酮化合物的合成
依据以下方法制备其中在式I中环B是喹诺酮的本发明化合物。
7-双(羟基乙基)氨基化合物(62)
[化学式988]
将二乙醇胺(4.20g，40mmol)加至二氟代复合物(61)(686mg，2.0 mmol)中并于搅拌下加热至60℃。在经TLC检测不存在化合物61后，加入水使其溶解，并用稀盐酸中和该溶液至pH 6-7。用氯仿提取该溶液，用水洗涤并干燥。去除溶剂，得到黄色固体(820mg)。将该黄色固体溶解于氯仿中，加入预先制备的于乙醚中的重氮甲烷溶液。
经TLC确定羧酸消失后，除去溶剂。残余物经硅胶柱层析(WAKOGEL B0，40ml，氯仿至2-5％甲醇/氯仿)纯化，得到所需282mg(36％)的7-双(羟基乙基)氨基化合物(62)和269mg(43％)二氟化合物(63)。
62：1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ 0.93(m，2H)，1.18(m，2H)，3.43(br t，5.1，4H)，3.74(br t，5.1，4H)，3.89(s，3H)，3.92(m，1H)，3.92(s，3H)，7.95(d，12.3，1H)，8.64(s，1H).
63：1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ 1.05(m，2H)，1.22(m，2H)，3.93(s，3H)，3.99(m，1H)，4.09(d，1.8，3H)，8.05(dd，10.2，8.4，1H)，8.63(s，1H).
实施例958
7-双(甲烷磺酰基氧基乙基)氨基化合物(64)
[化学式989]
于冰冷却、搅拌下，向氨基化合物(62，282mg，0.7mmol)的溶液中，逐滴加入乙腈(15ml)中的三乙胺(0.5ml)和甲烷磺酰氯(0.5ml)。在经检测不存在起始原料后，将该溶液倾入稀盐酸中，用氯仿提取。用水洗涤并干燥后，去除溶剂。残余物经硅胶柱层析(WAKO GEL B0，30ml，氯仿至2％甲醇/氯仿)纯化，得到397mg(定量)的黄色油样7-双(甲烷磺酰基氧基乙基)氨基化合物(64)。
64：1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ 0.87(m，2H)，1.18(m，2H)，2.96(s，6H)，3.79(br t，5.1，4H)，3.87(s，3H)，3.92(m，1H)，3.93(s，3H)，4.34(br t，5.2，4H)，7.95(d，12.3，1H)，8.65(s，1H).
实施例959
7-双BOC三氮杂环庚基化合物(65)
[化学式990]
于氩气氛下，用正己烷洗涤60％NaH(92mg，2.3mmol)并悬浮于DMF(5ml)中。于冰冷下，逐滴加入于DMF(5ml)中的双-Boc-肼(243mg，1.04mmol)并于此温度下搅拌5分钟和于室温下再搅拌10分钟。于冰冷下，向得到的浅黄色溶液中逐滴加入于DMF(10ml)中的甲磺酰基化合物(64，480mg，0.87mmol)，于室温下搅拌30分钟，随后在边搅拌下加热至80-90℃。在经检测不存在起始原料后，减压下去除溶剂。加入稀盐酸水溶液，并用氯仿提取该溶液。用水洗涤并干燥后，去除溶剂。残余物经硅胶柱层析(WAKO GEL B0，40ml，氯仿至2％甲醇/氯仿)纯化，得到195mg(38％)的黄色油样三氮杂环庚基化合物(65)。
65：1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ 0.94(m，2H)，1.15(m，2H)，1.48-1.49(br s，18H)，3.27-3.38(m，4H)，3.60-3.70(m，3H)，3.74(s，3H)，3.92(s，3H)，3.92(m，1H)，4.16(m，1H)，7.95(d，12.3，1H)，8.60(s，1H).
实施例960
7-双三氮杂环庚基化合物(66)
[化学式991]
于冰冷下，向于甲醇(10ml)中的双Boc三氮杂环庚基化合物(65，114mg)溶液中，加入10％氢氧化钾水溶液(5ml)，并于室温下搅拌该溶液4小时。反应后，用稀盐酸调节pH至4，并用氯仿提取该溶液。用水洗涤并干燥后，去除溶剂。将残余物溶解于二氯甲烷(1ml)中，加入TFA(1ml)。将该混合物静置过夜。去除溶剂和从甲醇-乙醚中再结晶，得到83mg黄色针样结晶样的标题化合物(46)。
66：黄色针样结晶样物mp：169-172℃(MeOH-Et2O)；
1H-NMR(300MHz，DMSO)：δ 1.02-1.11(m，4H)，3.63(m，4H)，3.72(s，3H)，4.16(m，1H)，7.77(d，12，1H)，8.71(s，1H).
实施例961
7-双-三氮杂-环庚基化合物的单乙酰基衍生物(67)
[化学式992]
向于二氯甲烷(2ml)中的双-Boc-三氮杂-环庚基化合物(65，72mg，0.12mmol)溶液中，加入TFA(2ml)，并将该混合物静置过夜。加入碳酸氢钠溶剂，用氯仿提取，用水洗涤并干燥，并去除溶剂。将残余物(52mg)溶解于氯仿(5ml)中，加入乙酸酐(15μmL，1.5eq.)并于室温下搅拌10分钟。加入碳酸氢钠溶剂，用氯仿提取，用水洗涤，干燥， 并去除溶剂。残余物经硅胶柱层析(WAKO GEL B0，30ml，氯仿至1-4％甲醇/氯仿)纯化，得到34mg(64％)的单乙酰基甲酯化合物。
于冰冷下，向于甲醇(2ml)中的单乙酰基甲酯化合物(34mg)溶液中，加入10％氢氧化钾水溶液(2ml)，并于室温下搅拌30分钟。反应后，用稀盐酸调节pH至5-6，用氯仿提取该溶液。用水洗涤和干燥后，去除溶剂。将残余物溶解于二氯甲烷(1ml)中，并加入TFA(1ml)。将该混合物静置过夜。去除溶剂，残余物经硅胶柱层析(WAKO GEL B0，20ml，氯仿至5％甲醇/氯仿)纯化，并从甲醇-己烷中再结晶，得到25mg(76％)如浅橙色针样结晶的标题化合物(67)。
67：浅橙色针样结晶mp：193-196℃(MeOH-己烷)；
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ 0.94(m，2H)，1.15(m，2H)，2.13 & 2.25(s，3H)，3.09-3.72(m，7.5H)，3.73 & 3.74(s，3H)，3.92(m，1H)，4.56(m，0.5H)，7.92(d，12，1H)，8.60(s，1H).
实施例962
7-双-三氮杂-环庚基化合物的单羟基乙酰基衍生物(69)
[化学式993]
向于二氯甲烷(2ml)中的双-BOC-三氮杂-环庚基化合物(65，100mg，0.18mmol)溶液中，加入TFA(2ml)，并搅拌30分钟。加入碳酸氢钠溶剂，用氯仿提取，用水洗涤并干燥，去除溶剂。并将残余物(70mg)溶解于氯仿(5ml)中，并于室温下加入乙酸基乙酰基氯(18μmL， 1.5eq.)并搅拌5分钟。加入碳酸氢钠溶剂，用氯仿提取，用水洗涤，干燥，并去除溶剂。残余物经硅胶柱层析(WAKO GEL B0，20ml，氯仿至1％甲醇/氯仿)纯化，得到19mg(19％)的单乙酸基乙酰基甲基酯化合物(68)。
68：1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ 0.94(m，2H)，1.15(m，2H)，2.14(s，3H)，3.09-3.90(m，8H)，3.73 & 3.76(s，3H)，3.92(s，3H)，3.92(m，1H)，5.00(s，2H)，7.93(d，12，1H)，8.61(s，1H).
于冰冷下，向于甲醇(2ml)中的单乙酸基乙酰基甲基酯化合物(48，27mg)溶液中，加入10％氢氧化钾水溶液(2ml)，并于室温下搅拌该溶液10分钟。反应后，用稀盐酸调节pH至5-6，用氯仿提取该溶液。用水洗涤和干燥后，去除溶剂。将残余物从乙醇-己烷中再结晶，得到10mg(42％)如浅橙色针样结晶的标题化合物(69)。
69：浅橙色针样结晶mp：157-159℃(EtOH-己烷)；
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ 1.00(m，2H)，1.22(m，2H)，3.23-3.90(m，8H)，3.77(s，3H)，4.03(m，1H)，7.93(d，12，1H)，8.84(s，1H).
实施例963
7-BOC-二氮杂氧基环庚基化合物(70)
[化学式994]
于氩气氛下，用正己烷洗涤60％NaH(96mg，2.4mmol)并悬浮于DMF(3ml)中。逐滴加入于DMF(5ml)中的N-BOC羟基胺(106mg，0.8mmol)并于室温下搅拌10分钟。于冰冷下，向得到的浅黄色溶液 中逐滴加入于DMF(3ml)中的甲磺酰基化合物(64，430mg，0.78mmol)，并用2小时在边搅拌下加热至70-80℃。在经检测不存在起始原料后，用乙酸乙酯稀释该混合物，用水洗涤并干燥后，去除溶剂。残余物经硅胶柱层析(WAKO GEL B0，40ml，氯仿至1％甲醇/氯仿)纯化，得到88mg(23％)的橙色油样标题化合物(70)。
70：1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ 0.94(m，2H)，1.15(m，2H)，1.48-1.49(br s，18H)，3.27-3.38(m，4H)，3.60-3.70(m，3H)，3.74(s，3H)，3.92(s，3H)，3.92(m，1H)，4.16(m，1H)，7.95(d，12.3，1H)，8.60(s，1H).
实施例964
7-二氮杂氧基环庚基化合物(71)
[化学式995]
向于二氯甲烷(1ml)中的N-BOC-二氮杂氧基环庚基化合物(50，88mg)溶液中，加入TFA(1ml)，并于室温下搅拌10分钟。加入甲苯，去除溶剂。于冰冷下，向于甲醇(2ml)中的残余物溶液中加入10％氢氧化钾水溶液(2ml)，并于室温下搅拌该溶液10分钟。反应后，用稀盐酸调节pH至5-6，并用氯仿提取该溶液。用水洗涤和干燥后，去除溶剂。将残余物(80mg)从乙醇-乙醚中再结晶，得到如橙色针样结晶的标题化合物(71)。
71：橙色针样结晶mp：222-224℃(MeOH-己烷)；
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.01(m，2H)，1.22(m，2H)，3.66(t，J＝6Hz，4H)，3.83(t，J＝6Hz，4H)，3.88(s，3H)，4.06(m，1H)，7.94(d，J＝12Hz，1H)，8.86(s，1H).
实验实施例2
本发明的喹诺酮化合物的抗微生物活性
依据在实验实施例1中的方法，对本发明的喹诺酮化合物进行抗微生物活性实验。
(结果)
本发明的喹诺酮化合物显示强的抗微生物活性，在对抗多个株细菌方面，诸如VRE(耐万古霉素肠球菌)、MRSA(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌)，与商业上可获得的新喹诺酮抗微生物剂(如，环丙沙星、加替沙星、莫西沙星)相当，或更强(4倍或更多)。例如，针对细菌诸如金黄色葡萄球菌(S.aureus)FDA 209P、金黄色葡萄球菌(S.aureus)SR3637、粪肠球菌(E.faecalis)ATCC 29212、粪肠球菌(E.faecalis)SR7914而言，实施例960的化合物(66)、实施例964的化合物(71)的MIC值(μg/ml)相同或小于1。
实施例965
化合物88的合成
[化学式996]
化合物82和83
向50cm3的茄形烧瓶中装填化合物81(3.1291g，10.38mmo1)、4-氟苯甲醛(1.9321g，15.57mmol)和K2CO3(2.9080g，21.04mmol)，加入吡啶(10cm3)得到混悬液。于边搅拌下将该混悬液加热88小时。去除吡啶得到残余物，然后将H2O(100cm3)加入其中，用AcOEt提取3次，用饱和的NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤和浓缩。
使得到的残余物经硅胶柱层析(BW-200，30g，洗脱剂：5％→10％→50％AcOEt/正己烷→10％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到化合物82(0.7581g，1.87mmol)和化合物83(0.3143g，1.03mmol)。
也得到其中甲酰基被氧化的化合物82和83的代表性的羧基化合物。
得率：18％(化合物82)，10％(化合物83)，回收未反应的化合物81(65％)。
化合物82：
1H NMR(CDCl3)δ＝1.33 & 1.36 & 1.41(18H，构象异构体的3个单峰，t-Bu×2)，3.14-3.91(6H，m)，4.10-4.32(2H，m)，6.77(2H，d，J＝9.1Hz)，7.74(2H，d，J＝9.1Hz)，和9.75(1H，s，CHO)
化合物83：
1H NMR(CDCl3)δ＝1.20(9H，s，t-Bu)，3.09(2H，t，J＝5.2Hz)，3.70(2H，t，J＝5.2Hz)，3.70-3.86(4H，m)，4.82(1H，br s，NH)，6.76(2H，d，J＝8.5Hz)，7.73(2H，d，J＝8.5Hz)，和9.73(1H，s，CHO).
实施例966
化合物84
向装填化合物82(1.2082g，2.98mmol)的100cm3的茄形烧瓶中，加入吡啶(1cm3)和MeOH(10cm3)以制备溶液。向该溶液中加入HONH2·HCl(0.3584g，5.16mmol)，并将该混合物于室温下搅拌21小时。去除吡啶和MeOH后，加入H2O(50cm3)和AcOEt(100cm3)以使相分离，并用AcOEt提取水层1次。用H2O洗涤合并的有机层1次和饱和的NaCl水溶液洗涤1次，经Na2SO4干燥，过滤和浓缩，得到含化合物84作为主要产物的残余物(1.1838g)。
实施例967
化合物85
向装填含化合物84作为主要产物的残余物(1.1838g)的100cm3的茄形烧瓶中，加入吡啶(3cm3)和CH2Cl2(15cm3)以使其溶解。于0℃下，向该溶液中加入HCS(0.5020g，3.76mmol)，并将该混合物于此温度下搅拌3小时并再于室温下搅拌15小时。将H2O(50cm3)和AcOEt(100cm3)加入该残留物中以使相分离，并用AcOEt提取水层1次。用H2O洗涤合并的有机层1次和饱和的NaCl水溶液洗涤1次，经Na2SO4干燥，过滤和浓缩，得到含化合物85作为主要产物的残余物。
实施例968
化合物86
向装填含化合物85作为主要产物的残余物(1.1838g)的100cm3的茄形烧瓶中，加入Et3N(0.80cm3，5.69mmol)和CH2Cl2(20cm3)以使其溶解。于室温下，向该溶液中加入烯丙醇(0.40cm3，5.85mmol)，并在此温度下搅拌24小时。使通过去除溶剂得到的残余物经历硅胶柱层析(BW-200，30g，洗脱剂：AcOEt→5％MeOH/CH2Cl2)纯化，但是存在含大量副产物的流分。因此，仅收集含化合物86的流分。
1H NMR(CDCl3)δ＝1.34-1.42(18H，t-Bu)，2.19(1H，brs，OH)，3.13-3.86(10H)，4.09-4.28(2H)，4.74-4.86(1H，m)，6.71(2H，d，J＝8.8Hz)，和7.53(2H，d，J＝8.8Hz).
实施例969
化合物87
使以上的含化合物86的流分浓缩成残余物(1.0953g)，然后将其溶解于CH2Cl2(20cm3)中，并加入Et3N(0.80cm3，5.69mmol)。于0℃下，逐滴加入于CH2Cl2(5cm3)中的MsCl(0.40cm3，5.17mmol)，并温热至室温和搅拌2.5小时。
用饱和的NaHCO3水溶液(30cm3)猝灭反应，用CH2Cl2提取4次，用饱和的NaCl水溶液洗涤1次，经硫酸钠干燥，过滤和浓缩，得到残余物(1.2848g)。将该残余物溶解于DMF(20cm3)中，加入NaN3(0.6000g，9.23mmol)并于60℃下搅拌3小时，并于室温下再搅拌40小时。向该溶液加入H2O(50cm3)和AcOEt(40cm3)以使相分离，并用AcOEt提取水层1次。用H2O洗涤合并的有机层1次和饱和的NaCl水溶液洗涤1次，经Na2SO4干燥，过滤和浓缩，残余物经历硅胶柱层析(BW-200，30g，洗脱剂：50％→80％AcOEt/正己烷)纯化，得到0.3171g(0.632mmol)的化合物87。
得率(得自82)：21％。
1H NMR(CDCl3)δ＝1.34-1.48(18H，t-Bu)，3.06-3.86(10H)，4.07-4.28(2H)，4.78-4.91(1H，m)，6.65-6.73(2H，m)，和7.44-7.56(2H，m).
实施例970
化合物8的合成
向装填化合物87(0.3171g，0.623mmol)的50cm3的茄形烧瓶中，加入THF(3cm3)以使其溶解。于室温下，向该溶液中加入Ph3P(0.2525g，0.963mmol)和H2O(0.20cm3，11.1mmol)，并于室温下搅拌52小时。使通过去除溶剂得到的残余物经硅胶柱层析(BW-200，30g，洗脱剂：50％→100％AcOEt/正己烷→10％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到0.2413g(0.507mmol，80％)的胺。
将胺(0.2413g，0.507mmol)装填入50cm3的茄形烧瓶中，加入吡啶(5cm3)以使其溶解。于室温下，加入Ac2O(2.0cm3)并在此温度下搅拌15小时。去除溶剂，得到如化合物88的残余物(0.2556g)。
得率：78％。
1H NMR(CDCl3)δ＝1.27-1.41(18H，t-Bu)，1.90(3H，s，Ac)，2.80-3.68(10H)，4.02-4.20(2H)，4.66-4.78(1H，m)，6.10(1H，t，J＝6.0Hz)，6.63(2H，d，J＝8.8Hz)，和7.42(2H，d，J＝8.8Hz).
实施例971
化合物94的合成
[化学式997]
化合物91
将装填入200cm3的茄形烧瓶中的NaH(60％于矿物油中；3.4311g，85.8mmol)用正己烷洗涤3次。减压下去除残余的正己烷后，加入DMF(150cm3)。于室温下加入化合物90(10.26g，34.2mmol)，然后在此温度下搅拌该混合物10分钟。然后于室温下向该混合物中逐滴加入于DMF(50cm3)中的化合物89(9.8497g，40.7mmol)，然后在此温度下搅拌该混合物18小时。将该混合物倾入H2O(500cm3)中，用AcOEt提取3次，用水洗涤1次和用饱和的NaCl水溶液洗涤1次，经无水Na2SO4干燥。过滤和浓缩。
将得到的残留物经硅胶柱层析(BW-200，150g，洗脱剂：10％→20％→30％→50％AcOEt/正己烷)纯化，得到3.9235g(8.36mmol)的化合物91。
得率：25％。
1H NMR(CDCl3)δ＝1.31-1.43(9H，t-Bu)，3.08-3.74(6H)，4.00-4.28(2H)，4.98-5.24(4H，m，CH2Ph)，和7.20-7.38(10H，m).
实施例972
化合物93和94
向装填化合物91(3.9235g，8.36mmol)和10％Pd/C(0.7777g)的500cm3的茄形烧瓶中，加入MeOH(60cm3)和CH2Cl2(20cm3)，得到混悬 液。使该混悬液经历H2取代并搅拌7天。通过硅藻土过滤反应物，浓缩滤液得到粗产物(92)。将该粗产物(2.2861g)溶解于MeCN(50cm3)中，加入K2CO3(3.3520g，24.25mmol)和3，4-二氟硝基苯(3.6271g，22.80mmol)，并在边搅拌下将该混合物加热14小时。加入H2O(50cm3)，用AcOEt提取该混合物5次，用饱和的NaCl水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤和浓缩。将得到的经硅胶柱层析(BW-200，60g，洗脱剂：10％→20％→30％→40％AcOEt/正己烷)纯化，得到化合物93(0.5019g，1.47mmol)和化合物94(0.4347g，0.91mmol)。
得率：18％(化合物93)，11％(化合物94)。
化合物93：
1H NMR(CDCl3)δ＝1.45(9H，s，t-Bu)，3.00-3.14(2H)，3.36-3.74(7H)，7.48(1H，t＝9.1Hz)，和7.84-8.01(2H，m).
化合物94：
1H NMR(CDCl3)δ＝1.53-1.57(9H，t-Bu)，3.38-5.76(8H)，6.61(2H，t，J＝8.6Hz)，和7.84-8.01(4H，m).
实施例973
化合物103的合成
[化学式998]
化合物102
向于氯仿(25ml)中的BOC化合物(101，1.01g)溶液中，加入三氟乙酸(2ml)并于室温下搅拌19小时。
反应后，加入饱和的Na2HCO3，用氯仿-甲醇(9:1)提取该混合物。 干燥(Na2SO4)后，去除溶剂。使残余物经硅胶层析(己烷-乙酸乙酯(1:1))纯化，得到526mg(74％)的无色浆样化合物(102)。
102：无色浆样物；
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 3.09(t，5.5，1H)，3.14(t，5.5，1H)，3.54-3.70(m，4H)，3.82(t，5.5，1H)，3.91(t，5.5，1H)，5.16(s，2H)，5.84(br，NH)，7.29-7.40(m，5H)
实施例974
化合物103
向于乙腈(12ml)中氨基化合物(102，321mg)和3，4，5-三氟硝基苯(487mg)的溶液中，加入K2CO3(561mg)，并在边搅拌下将该混合物加热21小时。反应后，加入NH4Cl水溶液，用氯仿-甲醇(9:1)提取该混合物。干燥(Na2SO4)后，去除溶剂。使残余物经硅胶层析(己烷-乙酸乙酯(2:1))纯化，在第一流分中得到45mg(8％)的浅黄色糖果样化合物(103)，和用己烷-乙酸乙酯(1:1)回收在洗脱液中的258mg(80％)的起始原料。
103：浅黄色糖果样物；
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 3.55(br t，5.5，1H)，3.62(br t，5.5，1H)，3.70-3.81(m，4H)，4.01(t，5.5，1H)，4.09(t，5.5，1H)，5.19(s，2H)，7.31-7.39(m，5H)，7.75-7.84(m，2H)
[工业上的适用性]
本发明化合物用作药用活性成分或在合成其的中间体。具体地，本发明化合物用作基于其抗微生物活性的抗微生物剂。
Claims (12)
1.以下式表示的化合物：
[化学式9]
或其药学上可接受的盐，其中
Y1是NRb、O或S；
Ra为氢或C1-C6烷基；
Rb为氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的甲酰基、任选取代的C1-C6烷基羰基或被5-或6元杂环基任选取代的氨甲酰基；
对于所述任选取代的C1-C6烷基的取代基为羟基、C1-C6烷氧基、羧基；
对于所述任选取代的甲酰基的取代基为任选取代的氨基、C1-C6烷氧基、羧基、任选取代的苯基或任选取代的5-至6-元杂环基；其中对于所述任选取代的氨基的取代基为羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基、任选被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、羧基、氨基、硝基、C1-C6烷基氨基和羟基C1-C6烷基取代的5-或6-元杂环基和杂环C1-C6烷基、单-或二-C1-C6烷基氨基、-C(=NH)N(CH3)2，对于所述任选取代的苯基或任选取代的5-至6-元杂环基的取代基为氨基、卤代、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基氧基、硝基和吗啉代；
对于所述任选取代的C1-C6烷基羰基的取代基为羟基、氨基、C1-C6烷基羰基氨基和苯基羰基氨基；
或
Ra和Rb与它们连接的N原子结合在一起，形成任选与5-至6-元碳环或杂环稠合并被氧代基任选取代的5-或6-元杂环；
p为0；
q＝r= 2；
X1是单键；
环B是被卤素任选取代的苯环或5-至7-元芳族杂环；
R1是-CH2NHCOR7或-CH2NHCSR8，其中R7是被卤素任选取代的C1-C6烷基，R8是被卤素任选取代的C1-C6烷氧基。
2.依据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y1是NRb。
3.依据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ra是氢，Y1是NRb。
4.依据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y1是NRb；Ra和Rb与它们相邻的N原子结合在一起，形成5-或6-元杂环。
5.依据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y1是O。
6.依据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y1是S。
7.依据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中环B是被1个或2个卤素取代的苯环。
8.依据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ra和Rb与它们相邻的N原子结合在一起，形成被氧代任选取代的5-或6-元杂环。
9.依据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中环A1由下式表示：
[化学式10]
其中环H是5-或6-元单环杂环。
10.依据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rb是-COCH2OH、-CONH-任选取代的5-至6-元杂环基，所述5-至6-元杂环基的取代基为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、羧基、氨基、硝基、C1-C6烷基氨基和羟基C1-C6烷基。
11.．一种药用组合物，其包含依据权利要求1-10中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
12.一种抗微生物剂，其包含依据权利要求1-10中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20130814 Termination date: 20150330 |
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| EXPY | Termination of patent right or utility model |