JP2001518467A - 因子ｘａインヒビターとしてのベンズアミジン誘導体 - Google Patents
因子ｘａインヒビターとしてのベンズアミジン誘導体Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、式(I)；
【化1】
(式中、X、Y、R1、R2及びR3は、請求項1に記載の意味を有する)の新規化合物に関する。これは凝固因子Xaのインヒビターであり、血栓塞栓性疾患の予防又は治療に使用することができる。
Description
【０００１】 本発明は、式I；
【化15】 (式中、 R1は、-COA、-CO-[C(R6)2]n-Ar、-COOA、-OHによるか、又は慣用のアミノ保護基
；
；
【化16】 により単置換されていてもよい-C(=NH)-NH2であり、 R2は、H、A、OR6、N(R6)2、NO2、CN、Hal、NHCOA、NHCOAr、NHSO2A、NHSO2Ar、C
OOR6、CON(R6)2、CONHAr、COR6、COAr、S(O)nA又はS(O)nArであり、 R3は、A、シクロアルキル、-[C(R6)2]nAr、-[C(R6)2]n-O-Ar、-[C(R6)2]nHet又 は-C(R6)2=C(R6)2-Arであり、 R6は、H、A又はベンジルであり、 Xは、存在しないか、-CO-、-C(R6)2-、-C(R6)2-C(R6)2-、-C(R6)2-CO-、-C(R6)2 -C(R6)2-CO-、-C(R6)=C(R6)-CO-、-NR6CO-、-N{[C(R6)2]n-COOR6}-CO-又は-C(CO
OR6)R6-C(R6)2-CO-であり、 Yは、-C(R6)2-、-SO2-、-CO-、-COO-又は-CONR6-であり、 Aは、炭素原子1個から20個を有するアルキル基であって、1又は2のCH2基がO又は
S原子により、又は-CR6=CR6-基により置換されていてもよく、及び／又は1個か ら7個の水素原子がFにより置換されていてもよく、 Arは、未置換であるか、又はA、Ar'、OR6、N(R6)2、NO2、CN、Hal、NHCOA、NHCO
Ar'、NHSO2A、NHSO2Ar'、COOR6、CON(R6)2、CONHAr'、COR6、COAr'、S(O)nA又は
S(O)nArにより単置換、2置換又は3置換されているナフチル又はフェニルであり 、 Ar'は、未置換であるか、又はA、OR6、N(R6)2、NO2、CN、Hal、NHCOA、COOR6、C
ON(R6)2、COR6又はS(O)nAにより単置換、2置換又は3置換されているナフチル又 はフェニルであり、 Hetは、チッ素、酸素及びイオウのような1、2、3又は4つの同一であるか、又は 異なっているヘテロ原子を含み、未置換であるか、Hal、A、Ar'、COOR6、CN、N(
R6)2、NO2、Ar-CONH-CH2及び／又はCOOにより単置換又は多置換されている飽和 単環若しくは飽和2環又は不飽和複素環系であり、 Halは、F、Cl、Br又はIであり、 nは、0、1又は2である) の化合物及びそれらの塩に関する。
OOR6、CON(R6)2、CONHAr、COR6、COAr、S(O)nA又はS(O)nArであり、 R3は、A、シクロアルキル、-[C(R6)2]nAr、-[C(R6)2]n-O-Ar、-[C(R6)2]nHet又 は-C(R6)2=C(R6)2-Arであり、 R6は、H、A又はベンジルであり、 Xは、存在しないか、-CO-、-C(R6)2-、-C(R6)2-C(R6)2-、-C(R6)2-CO-、-C(R6)2 -C(R6)2-CO-、-C(R6)=C(R6)-CO-、-NR6CO-、-N{[C(R6)2]n-COOR6}-CO-又は-C(CO
OR6)R6-C(R6)2-CO-であり、 Yは、-C(R6)2-、-SO2-、-CO-、-COO-又は-CONR6-であり、 Aは、炭素原子1個から20個を有するアルキル基であって、1又は2のCH2基がO又は
S原子により、又は-CR6=CR6-基により置換されていてもよく、及び／又は1個か ら7個の水素原子がFにより置換されていてもよく、 Arは、未置換であるか、又はA、Ar'、OR6、N(R6)2、NO2、CN、Hal、NHCOA、NHCO
Ar'、NHSO2A、NHSO2Ar'、COOR6、CON(R6)2、CONHAr'、COR6、COAr'、S(O)nA又は
S(O)nArにより単置換、2置換又は3置換されているナフチル又はフェニルであり 、 Ar'は、未置換であるか、又はA、OR6、N(R6)2、NO2、CN、Hal、NHCOA、COOR6、C
ON(R6)2、COR6又はS(O)nAにより単置換、2置換又は3置換されているナフチル又 はフェニルであり、 Hetは、チッ素、酸素及びイオウのような1、2、3又は4つの同一であるか、又は 異なっているヘテロ原子を含み、未置換であるか、Hal、A、Ar'、COOR6、CN、N(
R6)2、NO2、Ar-CONH-CH2及び／又はCOOにより単置換又は多置換されている飽和 単環若しくは飽和2環又は不飽和複素環系であり、 Halは、F、Cl、Br又はIであり、 nは、0、1又は2である) の化合物及びそれらの塩に関する。
【０００２】 本発明は、光学活性体、ラセミ体、ジアステレオマー及びこれらの化合物の水
和物並びに溶媒和物をも提供する。
和物並びに溶媒和物をも提供する。
【０００３】 本発明は、特に薬剤の製造のために使用することができる、価値ある性質を有
する新規な化合物の発見という事実に基づいている。
する新規な化合物の発見という事実に基づいている。
【０００４】 式Iの化合物及びそれらの塩が、良好な耐用性を伴う格別に価値ある薬理学的 性質を有することが見出された。 特に、それらは因子Xaを阻害する性質を有し、そしてそれ故に血栓症、心筋梗
塞、動脈硬化、炎症、卒中、狭心症、血管形成後のレステノーシス(restenosis)
及び間欠性跛行のような血栓塞栓性疾患と闘うため又は予防するために使用する
ことができる。
塞、動脈硬化、炎症、卒中、狭心症、血管形成後のレステノーシス(restenosis)
及び間欠性跛行のような血栓塞栓性疾患と闘うため又は予防するために使用する
ことができる。
【０００５】 抗血栓症作用を有する芳香族アミジン誘導体は、例えばEP 0 540 051 B1によ り公知である。血栓症疾患の治療のための環状グアニジン類は、例えばWO 97/08
165に記載されている。因子Xa阻害活性を有する芳香族ヘテロ環類は、例えばWO
96/10022により公知である。
165に記載されている。因子Xa阻害活性を有する芳香族ヘテロ環類は、例えばWO
96/10022により公知である。
【０００６】 本発明による化合物の抗血栓症作用及び抗凝固作用は、因子Xaとして知られる
活性化凝固プロテアーゼにおける阻害作用に貢献する。 因子Xaは、血液凝固の複雑なプロセスに関連するプロテアーゼの1つである。 因子Xaは、順次、血栓形成に働くトロンビンへのプロトロンビンへの変換を触媒
する。トロンビンの活性化は、血栓塞栓性疾患の発症の結果として引き起こすこ
とができる。 従って、因子Xaの阻害は、トロンビン形成を妨害する。
活性化凝固プロテアーゼにおける阻害作用に貢献する。 因子Xaは、血液凝固の複雑なプロセスに関連するプロテアーゼの1つである。 因子Xaは、順次、血栓形成に働くトロンビンへのプロトロンビンへの変換を触媒
する。トロンビンの活性化は、血栓塞栓性疾患の発症の結果として引き起こすこ
とができる。 従って、因子Xaの阻害は、トロンビン形成を妨害する。
【０００７】 本発明による式Iの化合物及びそれらの塩は、因子Xaを阻害することにより血 液凝固プロセスに干渉し、従って、トロンビン形成を阻害する。 本発明の化合物による因子Xaの阻害及び抗凝固活性及び抗トロンビン活性の測
定は、慣用のインビトロまたはインビボの方法により決定できる。好適な方法は
、例えばHauptmann et al. in Thrombosis and Haemostasis 63, 220-223 (1990
)に記載されている。 因子Xaの阻害は、例えばT. Hara et al. in Thromb. Haemostas. 71, 314-319
(1994)の方法により決定することができる。
定は、慣用のインビトロまたはインビボの方法により決定できる。好適な方法は
、例えばHauptmann et al. in Thrombosis and Haemostasis 63, 220-223 (1990
)に記載されている。 因子Xaの阻害は、例えばT. Hara et al. in Thromb. Haemostas. 71, 314-319
(1994)の方法により決定することができる。
【０００８】 式Iの化合物は、特に血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、狭心症、血 管形成後のレステノーシス(restenosis)及び間欠性跛行のような血栓塞栓性疾患
と闘うため及び予防のためのヒト医学及び獣医学における薬剤として使用するこ
とができる。
と闘うため及び予防のためのヒト医学及び獣医学における薬剤として使用するこ
とができる。
【０００９】 本発明は、式Iの化合物及びそれらの塩、及び請求項1に記載の式Iの化合物及 びそれらの塩の製造方法であって、 a) それらが、 i) 水素化分解によりそのオキサジアゾール誘導体からアミノ基を遊離する
工程、 ii) 加溶媒分解試薬処理若しくは水素と水素化分解試薬処理によるか、又 は慣用の保護基により保護されているアミノ基を遊離することにより慣用のアミ
ノ保護基を置換する工程、 による加溶媒分解又は水素化分解試薬での処理によりそれらの官能基誘導体の1 つから遊離されることを特徴とするか、 又は
工程、 ii) 加溶媒分解試薬処理若しくは水素と水素化分解試薬処理によるか、又 は慣用の保護基により保護されているアミノ基を遊離することにより慣用のアミ
ノ保護基を置換する工程、 による加溶媒分解又は水素化分解試薬での処理によりそれらの官能基誘導体の1 つから遊離されることを特徴とするか、 又は
【００１０】 b) R1は、
【化17】 であり、 Xは、-CO-又は-C(R6)2-CO-であり、 R2、R3及びYは、請求項1に記載のとおりである式Iの化合物を製造するために、 式II；
【００１１】
【化18】 (式中、 R3及びYは、請求項1で定義のとおりである) の化合物を、式III；
【００１２】
【化19】 (式中、 R1は、
【化20】 であり、 Xは、-CO-又は-C(R6)2-CO-であり、 R2は、請求項1で定義のとおりであり、 そしてLは、Cl、Br、I又は遊離若しくは反応性の官能基由来OH基である) の化合物と反応させることを特徴とするか、 又は
【００１３】 c) R1は、
【化21】 であり、
【００１４】 Yは、-SO2-、-CO-、-COO-、又は-C(R6)2であり、 R2及びXは、請求項1で定義のとおりである、式Iの化合物を製造するために、 式IV；
【化22】 (式中、 Yは、-SO2-、-CO-、-COO-又は-C(R6)2であり、 R3は、請求項1で定義のとおりであり、 そしてLは、Cl、Br、I又は遊離若しくは反応性の官能基由来OH基である) の化合物を式V；
【００１５】
【化23】 (式中、R1は、
【化24】 であり、 R2及びXは、請求項1で定義のとおりである) の化合物と反応させることを特徴とするか、 又は
【００１６】 d) R1は、
【化25】 であり、 Yは、-CONH-であり、 そしてR2及びXは、請求項1で定義のとおりである、式Iの化合物を製造するため に、
【００１７】 R3は、請求項1で定義のとおりである式VI；
【化26】 の化合物を式V；
【化27】 (式中、R1は、
【化28】 であり、 R2及びXは、請求項1で定義のとおりである) の化合物と反応させることを特徴とするか、 又は
【００１８】 e) R1が-C(=NH)-NH2である式Iの化合物を製造するために、 シアノ基をアミジノ基に変換することを特徴とし、 f) 及び／又は式Iの化合物において、R1、R2及び／又はR3基1又は2以上が、例 えば i) カルボキシル基を得るためにエステル基を加水分解する工程、 ii) ニトロ基を還元する工程、 iii) アミノ基をアシル化する工程、 により、R1、R2及び／又はR3基1又は2以上に変換することを特徴とし、 g) 及び／又は式Iの塩基若しくは酸をその塩の1つに変換することを特徴とする
、前記方法を提供する。
、前記方法を提供する。
【００１９】 例えばR6のように、複数回現れる全ての基については、その意味が互いに独立
しているという条件である。 本明細書中、特に断りがない限り、基又はパラメーターL、X、Y、R1、R2及びR 3 は、式Iから式IIIで示した意味を有する。
しているという条件である。 本明細書中、特に断りがない限り、基又はパラメーターL、X、Y、R1、R2及びR 3 は、式Iから式IIIで示した意味を有する。
【００２０】 上記式中、Aはアルキルであり、炭素原子1個から20個、好ましくは1、2、3、4
、5、6、7、8、9、10、11又は12個を有する。Aは、好ましくはメチル、さらにエ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブ チルであり、さらにペンチル、1-、2-、又は3-メチルブチル、1,1-、1,2-又は2,
2-ジメチルプロピル、1-エチルプロピル、ヘキシル、1-、2-、3-又は4-メチルペ
ンチル、1,1-、1,2-、1,3-、2,2-、2,3-又は3,3-ジメチルブチル、1-又は2-エチ
ルブチル、1-エチル-1-メチルプロピル、1-エチル-2-メチルプロピル、1,1,2-又
は1,2,2-トリメチルプロピル、ヘプチル、オクチル、ノニル又はデシルである。
アルキルはさらに、例えばトリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、アリー
ル又はクロチルである。
、5、6、7、8、9、10、11又は12個を有する。Aは、好ましくはメチル、さらにエ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブ チルであり、さらにペンチル、1-、2-、又は3-メチルブチル、1,1-、1,2-又は2,
2-ジメチルプロピル、1-エチルプロピル、ヘキシル、1-、2-、3-又は4-メチルペ
ンチル、1,1-、1,2-、1,3-、2,2-、2,3-又は3,3-ジメチルブチル、1-又は2-エチ
ルブチル、1-エチル-1-メチルプロピル、1-エチル-2-メチルプロピル、1,1,2-又
は1,2,2-トリメチルプロピル、ヘプチル、オクチル、ノニル又はデシルである。
アルキルはさらに、例えばトリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、アリー
ル又はクロチルである。
【００２１】 シクロアルキルは、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルである。シクロアルキルは、特に例えば
3-メンチルのような2環式テルペンの基であり；格別に好ましくはカンファー-10
-イル基である。 COR6はアシルであって、好ましくはホルミル、アセチル、プロピオニル、さら
に又ブチリル、ペンタノイル又はヘキサノイルである。 Halは、好ましくはF、Cl又はBrであるが、Iでもよい。
ル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルである。シクロアルキルは、特に例えば
3-メンチルのような2環式テルペンの基であり；格別に好ましくはカンファー-10
-イル基である。 COR6はアシルであって、好ましくはホルミル、アセチル、プロピオニル、さら
に又ブチリル、ペンタノイル又はヘキサノイルである。 Halは、好ましくはF、Cl又はBrであるが、Iでもよい。
【００２２】 R2は、好ましくはH、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシル、メトキシ 、エトキシ、プロポキシ、ニトロ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エ
チルアミノ、ジエチルアミノ、アセトアミド、スルホンアミド、メチルスルホン
アミド、フェニルスルホンアミド、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニ
ル、エチルスルフィニル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、フェニルスル
フィニル、フェニルスルホニル、シアノ、カルボキシル、メトキシカルボニル、
エトキシカルボニルであり、さらにアシル又はベンゾイルでもよい。
チルアミノ、ジエチルアミノ、アセトアミド、スルホンアミド、メチルスルホン
アミド、フェニルスルホンアミド、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニ
ル、エチルスルフィニル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、フェニルスル
フィニル、フェニルスルホニル、シアノ、カルボキシル、メトキシカルボニル、
エトキシカルボニルであり、さらにアシル又はベンゾイルでもよい。
【００２３】 R3は、好ましくは例えばA、シクロアルキル、Ar、CH2Ar、CH2OAr、CH2CH2Ar、
CH2Het、CH2CH2Het又はCH=CH-Arである。 R6は、H、A又はベンジルであるが、好ましくはHである。
CH2Het、CH2CH2Het又はCH=CH-Arである。 R6は、H、A又はベンジルであるが、好ましくはHである。
【００２４】 Xは、好ましくは例えば存在しないか、-CO-、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CO-、-
CH2CH2-CO-、-CH=CH-CO-、-NR6CO-、-N{[CH2]n-COOR6}-CO-又は-CH(COOR6)-CH2-
CO-であり、 Yは、好ましくは例えば-SO2-又は-CO-であり、さらに-COO-、-CONH又は-CH2-で あり、
CH2CH2-CO-、-CH=CH-CO-、-NR6CO-、-N{[CH2]n-COOR6}-CO-又は-CH(COOR6)-CH2-
CO-であり、 Yは、好ましくは例えば-SO2-又は-CO-であり、さらに-COO-、-CONH又は-CH2-で あり、
【００２５】 Arは、好ましくは未置換のフェニル又はナフチルであり、さらに好ましくは例
えばA、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、プ ロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ベンジルオキシ、フェ
ネチルオキシ、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィ
ニル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、フェニルスルフィニル、フェニル
スルホニル、ニトロ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、
ジエチルアミノ、ホルムアミド、アセトアミド、プロピオニルアミノ、ブチリル
アミノ、メチルスルホンアミド、エチルスルホンアミド、プロピルスルホンアミ
ド、ブチルスルホンアミド、フェニルスルホンアミド、(4-メチルフェニル)スル
ホンアミド、カルボキシメトキシ、カルボキシエトキシ、メトキシカルボニルメ
トキシ、メトキシカルボニルエトキシ、ヒドロキシメトキシ、ヒドロキシエトキ
シ、メトキシエトキシ、カルボキシル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、シアノ、フェニルアミノカルボニル、アシル又はベンゾイルにより1、2、又
は3置換されているナフチル又はフェニル、さらに又ビフェニルである。
えばA、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、プ ロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ベンジルオキシ、フェ
ネチルオキシ、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィ
ニル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、フェニルスルフィニル、フェニル
スルホニル、ニトロ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、
ジエチルアミノ、ホルムアミド、アセトアミド、プロピオニルアミノ、ブチリル
アミノ、メチルスルホンアミド、エチルスルホンアミド、プロピルスルホンアミ
ド、ブチルスルホンアミド、フェニルスルホンアミド、(4-メチルフェニル)スル
ホンアミド、カルボキシメトキシ、カルボキシエトキシ、メトキシカルボニルメ
トキシ、メトキシカルボニルエトキシ、ヒドロキシメトキシ、ヒドロキシエトキ
シ、メトキシエトキシ、カルボキシル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、シアノ、フェニルアミノカルボニル、アシル又はベンゾイルにより1、2、又
は3置換されているナフチル又はフェニル、さらに又ビフェニルである。
【００２６】 従って、Arは、好ましくは例えばo-、m-又はp-トリル、o-、m-又はp-エチルフ
ェニル、o-、m-又はp-プロピルフェニル、o-、m-又はp-イソプロピルフェニル、
o-、m-又はp-tert-ブチルフェニル、o-、m-又はp-ヒドロキシフェニル、o-、m- 又はp-ニトロフェニル、o-、m-又はp-アミノフェニル、o-、m-又はp-(N-メチル アミノ)フェニル、o-、m-又はp-アセトアミドフェニル、o-、m-又はp-メトキシ フェニル、o-、m-又はp-エトキシフェニル、o-、m-又はp-カルボキシフェニル、
o-、m-又はp-メトキシカルボニルフェニル、o-、m-又はp-(N,N-ジメチルアミノ)
フェニル、o-、m-又はp-(N-エチルアミノ)フェニル、o-、m-又はp-(N,N-ジエチ ルアミノ)フェニル、o-、m-又はp-アセチルフェニル、o-、m-又はp-ホルミルフ ェニル、o-、m-又はp-フルオロフェニル、o-、m-又はp-ブロモフェニル、o-、m-
又はp-クロロフェニル、o-、m-又はp-メチルスルホニルフェニル、o-、m-又はp-
(フェニルスルホンアミド)フェニル、o-、m-又はp-(メチルスルホンアミド)フェ
ニル、o-、m-又はp-メチルチオフェニルであり、さらに好ましくは2,3-、2,4-、
2,5-、2,6-、3,4-又は3,5-ジフルオロフェニル、2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-
又は3,5-ジクロロフェニル、2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-又は3,5-ジブロモフ
ェニル、2,4-又は2,5-ジニトロフェニル、2,5-又は3,4-ジメトキシフェニル、3-
ニトロ-4-クロロフェニル、3-アミノ-4-クロロ-、2-アミノ-3-クロロ-、2-アミ ノ-4-クロロ-、2-アミノ-5-クロロ-、又は2-アミノ-6-クロロフェニル、2-ニト ロ-4-N,N-ジメチルアミノ-又は3-ニトロ-4-N,N-ジメチルアミノフェニル、2,3- ジアミノフェニル、2,3,4-、2,3,5-、2,3,6-、2,4,6-又は3,4,5-トリクロロフェ
ニル、2,4,6-トリメトキシフェニル、2-ヒドロキシ-3,5-ジクロロフェニル、p- ヨードフェニル、3,6-ジクロロ-4-アミノフェニル、4-フルオロ-3-クロロフェニ
ル、2-フルオロ-4-ブロモフェニル、2,5-ジフルオロ-4-ブロモフェニル、3-ブロ
モ-6-メトキシフェニル、3-クロロ-6-メトキシフェニル、3-クロロ-4-アセトア ミドフェニル、3-フロロ-4-メトキシフェニル、3-アミノ-6-メチルフェニル、3-
クロロ-4-アセトアミドフェニル又は2,5-ジメチル-4-クロロフェニルである。
ェニル、o-、m-又はp-プロピルフェニル、o-、m-又はp-イソプロピルフェニル、
o-、m-又はp-tert-ブチルフェニル、o-、m-又はp-ヒドロキシフェニル、o-、m- 又はp-ニトロフェニル、o-、m-又はp-アミノフェニル、o-、m-又はp-(N-メチル アミノ)フェニル、o-、m-又はp-アセトアミドフェニル、o-、m-又はp-メトキシ フェニル、o-、m-又はp-エトキシフェニル、o-、m-又はp-カルボキシフェニル、
o-、m-又はp-メトキシカルボニルフェニル、o-、m-又はp-(N,N-ジメチルアミノ)
フェニル、o-、m-又はp-(N-エチルアミノ)フェニル、o-、m-又はp-(N,N-ジエチ ルアミノ)フェニル、o-、m-又はp-アセチルフェニル、o-、m-又はp-ホルミルフ ェニル、o-、m-又はp-フルオロフェニル、o-、m-又はp-ブロモフェニル、o-、m-
又はp-クロロフェニル、o-、m-又はp-メチルスルホニルフェニル、o-、m-又はp-
(フェニルスルホンアミド)フェニル、o-、m-又はp-(メチルスルホンアミド)フェ
ニル、o-、m-又はp-メチルチオフェニルであり、さらに好ましくは2,3-、2,4-、
2,5-、2,6-、3,4-又は3,5-ジフルオロフェニル、2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-
又は3,5-ジクロロフェニル、2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-又は3,5-ジブロモフ
ェニル、2,4-又は2,5-ジニトロフェニル、2,5-又は3,4-ジメトキシフェニル、3-
ニトロ-4-クロロフェニル、3-アミノ-4-クロロ-、2-アミノ-3-クロロ-、2-アミ ノ-4-クロロ-、2-アミノ-5-クロロ-、又は2-アミノ-6-クロロフェニル、2-ニト ロ-4-N,N-ジメチルアミノ-又は3-ニトロ-4-N,N-ジメチルアミノフェニル、2,3- ジアミノフェニル、2,3,4-、2,3,5-、2,3,6-、2,4,6-又は3,4,5-トリクロロフェ
ニル、2,4,6-トリメトキシフェニル、2-ヒドロキシ-3,5-ジクロロフェニル、p- ヨードフェニル、3,6-ジクロロ-4-アミノフェニル、4-フルオロ-3-クロロフェニ
ル、2-フルオロ-4-ブロモフェニル、2,5-ジフルオロ-4-ブロモフェニル、3-ブロ
モ-6-メトキシフェニル、3-クロロ-6-メトキシフェニル、3-クロロ-4-アセトア ミドフェニル、3-フロロ-4-メトキシフェニル、3-アミノ-6-メチルフェニル、3-
クロロ-4-アセトアミドフェニル又は2,5-ジメチル-4-クロロフェニルである。
【００２７】 Arは、格別に特に好ましくは未置換のフェニル又はナフチルであり、さらに好
ましくは例えばA、塩素、メトキシ、アミノ又はジメチルアミノにより、単、2、
3置換されているフェニル又はナフチルであるか、又はさらにビフェニルでもよ い。
ましくは例えばA、塩素、メトキシ、アミノ又はジメチルアミノにより、単、2、
3置換されているフェニル又はナフチルであるか、又はさらにビフェニルでもよ い。
【００２８】 Ar'は、特に例えばフェニル又はナフチルであり、さらに好ましくは例えばo- 、m-又はp-トリル、o-、m-又はp-エチルフェニル、o-、m-又はp-プロピルフェニ
ル、o-、m-又はp-イソプロピルフェニル、o-、m-又はp-tert-ブチルフェニル、o
-、m-又はp-ヒドロキシフェニル、o-、m-又はp-ニトロフェニル、o-、m-又はp- アミノフェニル、o-、m-又はp-(N-メチルアミノ)フェニル、o-、m-又はp-アセト
アミドフェニル、o-、m-又はp-メトキシフェニル、o-、m-又はp-エトキシフェニ
ル、o-、m-又はp-カルボキシフェニル、o-、m-又はp-メトキシカルボニルフェニ
ル、o-、m-又はp-(N,N-ジメチルアミノ)フェニル、o-、m-又はp-(N-エチルアミ ノ)フェニル、o-、m-又はp-(N,N-ジエチルアミノ)フェニル、o-、m-又はp-アセ チルフェニル、o-、m-又はp-ホルミルフェニル、o-、m-又はp-フルオロフェニル
、o-、m-又はp-ブロモフェニル、o-、m-又はp-クロロフェニル又はo-、m-又はp-
メチルスルホニルフェニルである。
ル、o-、m-又はp-イソプロピルフェニル、o-、m-又はp-tert-ブチルフェニル、o
-、m-又はp-ヒドロキシフェニル、o-、m-又はp-ニトロフェニル、o-、m-又はp- アミノフェニル、o-、m-又はp-(N-メチルアミノ)フェニル、o-、m-又はp-アセト
アミドフェニル、o-、m-又はp-メトキシフェニル、o-、m-又はp-エトキシフェニ
ル、o-、m-又はp-カルボキシフェニル、o-、m-又はp-メトキシカルボニルフェニ
ル、o-、m-又はp-(N,N-ジメチルアミノ)フェニル、o-、m-又はp-(N-エチルアミ ノ)フェニル、o-、m-又はp-(N,N-ジエチルアミノ)フェニル、o-、m-又はp-アセ チルフェニル、o-、m-又はp-ホルミルフェニル、o-、m-又はp-フルオロフェニル
、o-、m-又はp-ブロモフェニル、o-、m-又はp-クロロフェニル又はo-、m-又はp-
メチルスルホニルフェニルである。
【００２９】 Hetは、好ましくは例えば2-又は3-フリル、2-又は3-チエニル、1-、2-又は3- ピロリル、1-、2-、4-又は5-イミダゾリル、1-、3-、4-又は5-ピラゾリル、2-、
4-又は5-オキサゾリル、3-、4-又は5-イソキサゾリル、2-、4-又は5-チアゾリル
、3-、4-又は5-イソチアゾリル、2-、3-又は4-ピリジル、2-、4-、5-又は6-ピリ
ミジニルであり、さらに好ましくは1,2,3-トリアゾール-1-、-4-又は-5-イル、1
,2,4-トリアゾール-1-、-3-又は-5-イル、1-又は5-テトラゾリル、1,2,3-オキサ
ジアゾール-4-又は-5-イル、1,2,4-オキサジアゾール-3-又は-5-イル、1,3,4-チ
アジアゾール-2-又は-5-イル、1,2,4-チアジアゾール-3-又は-5-イル、1,2,3-チ
アジアゾール-4-又は-5-イル、3-又は4-ピリダジニル、ピラジニル、1-、2-、3-
、4-、5-、6-又は7-インドリル、4-又は5-イソインドリル、1-、2-、4-又は5-ベ
ンズイミダゾリル、1-、3-、4-、5-、6-又は7-ベンゾピラゾリル、2-、4-、5-、
6-又は7-ベンゾキサゾリル、3-、4-、5-、6-又は7-ベンズイソキサゾリル、2-、
4-、5-、6-又は7-ベンゾチアゾリル、2-、4-、5-、6-又は7-ベンズイソチアゾリ
ル、4-、5-、6-又は7-ベンズ-2,1,3-オキサジアゾリル、2-、3-、4-、5-、6-、7
-又は8-キノイル、1-、3-、4-、5-、6-、7-又は8-イソキノイル、3-、4-、5-、6
-、7-又は8-シンノリニル、2-、4-、5-、6-、7-又は8-キナゾリニル、5-又は6- キノキサリニル、2-、3-、5-、6-、7-又は8-2H-ベンゾ[1,4]オキサジニルであり
、さらに好ましくは1,3-ベンゾジオキソール-5-イル、1,4-ベンゾジオキサン-6-
イル、2,1,3-ベンゾチアジアゾール-4-又は-5-イル、2,1,3-ベンゾキサジアゾー
ル-5-イル又はジベンゾフラニルである。
4-又は5-オキサゾリル、3-、4-又は5-イソキサゾリル、2-、4-又は5-チアゾリル
、3-、4-又は5-イソチアゾリル、2-、3-又は4-ピリジル、2-、4-、5-又は6-ピリ
ミジニルであり、さらに好ましくは1,2,3-トリアゾール-1-、-4-又は-5-イル、1
,2,4-トリアゾール-1-、-3-又は-5-イル、1-又は5-テトラゾリル、1,2,3-オキサ
ジアゾール-4-又は-5-イル、1,2,4-オキサジアゾール-3-又は-5-イル、1,3,4-チ
アジアゾール-2-又は-5-イル、1,2,4-チアジアゾール-3-又は-5-イル、1,2,3-チ
アジアゾール-4-又は-5-イル、3-又は4-ピリダジニル、ピラジニル、1-、2-、3-
、4-、5-、6-又は7-インドリル、4-又は5-イソインドリル、1-、2-、4-又は5-ベ
ンズイミダゾリル、1-、3-、4-、5-、6-又は7-ベンゾピラゾリル、2-、4-、5-、
6-又は7-ベンゾキサゾリル、3-、4-、5-、6-又は7-ベンズイソキサゾリル、2-、
4-、5-、6-又は7-ベンゾチアゾリル、2-、4-、5-、6-又は7-ベンズイソチアゾリ
ル、4-、5-、6-又は7-ベンズ-2,1,3-オキサジアゾリル、2-、3-、4-、5-、6-、7
-又は8-キノイル、1-、3-、4-、5-、6-、7-又は8-イソキノイル、3-、4-、5-、6
-、7-又は8-シンノリニル、2-、4-、5-、6-、7-又は8-キナゾリニル、5-又は6- キノキサリニル、2-、3-、5-、6-、7-又は8-2H-ベンゾ[1,4]オキサジニルであり
、さらに好ましくは1,3-ベンゾジオキソール-5-イル、1,4-ベンゾジオキサン-6-
イル、2,1,3-ベンゾチアジアゾール-4-又は-5-イル、2,1,3-ベンゾキサジアゾー
ル-5-イル又はジベンゾフラニルである。
【００３０】 複素環基は、部分的に又は完全に水素化されていてもよい。 Hetは、例えば2,3-ジヒドロ-2-、-3-、-4-又は-5-フリル、2,5-ジヒドロ-2-、-3
-、-4-又は-5-フリル、テトラヒドロ-2-又は-3-フリル、1,3-ジオキソラン-4-イ
ル、テトラヒドロ-2-又は-3-チエニル、2,3-ジヒドロ-1-、-2-、-3-、-4-又は-5
-ピロリル、2,5-ジヒドロ-1-、-2-、-3-、-4-又は-5-ピロリル、1-、2-又は3-ピ
ロリジニル、テトラヒドロ-1-、-2-又は-4-イミダゾリル、2,3-ジヒドロ-1-、-2
-、-3-、-4-又は-5-ピラゾリル、テトラヒドロ-1-、-3-又は-4-ピラゾリル、1,4
-ジヒドロ-1-、-2-、-3-又は-4-ピリジル、1,2,3,4-テトラヒドロ-1-、-2-、-3-
、-4-、-5-、又は-6-ピリジル、1-、2-、3-又は4-ピペリジニル、2-、3-又は4- モルホリニル、テトラヒドロ-2-、-3-又は-4-ピラニル、1,4-ジオキサニル、1,3
-ジオキサン-2-、-4-又は-5-イル、ヘキサヒドロ-1-、-3-又は-4-ピリダジニル 、ヘキサヒドロ-1-、-2-、-4-又は-5-ピリミジニル、1-、2-又は3-ピペラジニル
、1,2,3,4-テトラヒドロ-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-又は-8-キノリル、
1,2,3,4-テトラヒドロ-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-又は-8-イソキノイル
、2-、3-、5-、6-、7-又は8-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジニルであり 、さらに好ましくは2,3-メチレンジオキシフェニル、3,4-メチレンジオキシフェ
ニル、2,3-エチレンジオキシフェニル、3,4-エチレンジオキシフェニル、3,4-( ジフルオロメチレンジオキシ)フェニル、2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-又は-6- イル、2,3-(2-オキソ-メチレンジオキシ)フェニル又は他に3,4-ジヒドロ-2H-1,5
-ベンゾジオキセピン-6-又は-7-イルであり、さらに好ましくは2,3-ジヒドロベ ンゾフラニル又は2,3-ジヒドロ-2-オキソフラニルである。
-、-4-又は-5-フリル、テトラヒドロ-2-又は-3-フリル、1,3-ジオキソラン-4-イ
ル、テトラヒドロ-2-又は-3-チエニル、2,3-ジヒドロ-1-、-2-、-3-、-4-又は-5
-ピロリル、2,5-ジヒドロ-1-、-2-、-3-、-4-又は-5-ピロリル、1-、2-又は3-ピ
ロリジニル、テトラヒドロ-1-、-2-又は-4-イミダゾリル、2,3-ジヒドロ-1-、-2
-、-3-、-4-又は-5-ピラゾリル、テトラヒドロ-1-、-3-又は-4-ピラゾリル、1,4
-ジヒドロ-1-、-2-、-3-又は-4-ピリジル、1,2,3,4-テトラヒドロ-1-、-2-、-3-
、-4-、-5-、又は-6-ピリジル、1-、2-、3-又は4-ピペリジニル、2-、3-又は4- モルホリニル、テトラヒドロ-2-、-3-又は-4-ピラニル、1,4-ジオキサニル、1,3
-ジオキサン-2-、-4-又は-5-イル、ヘキサヒドロ-1-、-3-又は-4-ピリダジニル 、ヘキサヒドロ-1-、-2-、-4-又は-5-ピリミジニル、1-、2-又は3-ピペラジニル
、1,2,3,4-テトラヒドロ-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-又は-8-キノリル、
1,2,3,4-テトラヒドロ-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-又は-8-イソキノイル
、2-、3-、5-、6-、7-又は8-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジニルであり 、さらに好ましくは2,3-メチレンジオキシフェニル、3,4-メチレンジオキシフェ
ニル、2,3-エチレンジオキシフェニル、3,4-エチレンジオキシフェニル、3,4-( ジフルオロメチレンジオキシ)フェニル、2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-又は-6- イル、2,3-(2-オキソ-メチレンジオキシ)フェニル又は他に3,4-ジヒドロ-2H-1,5
-ベンゾジオキセピン-6-又は-7-イルであり、さらに好ましくは2,3-ジヒドロベ ンゾフラニル又は2,3-ジヒドロ-2-オキソフラニルである。
【００３１】 Hetは、未置換であるか、又はHal、A、Ar'、COOR6、CN、N(R6)2、NO2、Ar-CON
H-CH2により、単置換あるいは多置換されていてもよい。 ”ポリ”とは、ジ、トリ、テトラ又はペンタを意味する。
H-CH2により、単置換あるいは多置換されていてもよい。 ”ポリ”とは、ジ、トリ、テトラ又はペンタを意味する。
【００３２】 式Iの化合物は、1又は2以上のカイラル中心を有していてもよく、それ故に種 々のステレオイソマー形態であることができる。式Iはこれらの基の全てを包含 する。
【００３３】 従って、本発明は、特に、前記の基の少なくとも1つが上記の好適な意味の1つ
を有する式Iの化合物を提供する。化合物のいくつかの好適な基は、式Iに対応す
る以下の式Iaから式Ifの集合により表され、ここで詳細に示されていない基が、
を有する式Iの化合物を提供する。化合物のいくつかの好適な基は、式Iに対応す
る以下の式Iaから式Ifの集合により表され、ここで詳細に示されていない基が、
【００３４】 Iaでは、 R1は、-COA、-CO-[C(R6)2]n-Ar、-COOA、-OHによるか、又は慣用のアミノ保護基
；
；
【化29】 により単置換されていてもよい-C(=NH)-NH2であり、 R2は、H、A、OR6、N(R6)2、NO2、CN、Hal、NHCOA、NHCOAr、NHSO2A、NHSO2Ar、C
OOR6、CON(R6)2、CONHAr、COR6、COAr、S(O)nA又はS(O)nArであり、 R3は、A、シクロアルキル、Ar、CH2Ar、CH2OAr、CH2CH2Ar、CH2Het、CH2CH2Het 又はCH2=CH2-Arであり、 R6は、H又はAであり、 Xは、存在しないか、-CO-、-CH2-CO-、-CH2-CH2-CO-、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH=C
H-CO-、-NHCO-、-N(CH2COOR6)-CO-又は-CH(COOR6)-CH2-CO-であり、 Yは、-SO2-、-CO-、-COO-、-CO-NH-又は-CH2-であり、 Aは、炭素原子1個から20個を有するアルキル基であって、1又は2のCH2基がO又は
S原子により、又は-CR6=CR6-基により置換されていてもよく、及び／又は1個か ら7個の水素原子がFにより置換されていてもよく、 Arは、未置換であるか、又はA、Ar'、OR6、N(R6)2、NO2、CN、Hal、NHCOA、NHCO
Ar'、NHSO2A、NHSO2Ar'、COOR6、CON(R6)2、CONHAr'、COR6、COAr'、S(O)nA又は
S(O)nArにより単置換、2置換又は3置換されているナフチル又はフェニルであり 、 Ar'は、未置換であるか、又はA、OR6、N(R6)2、NO2、CN、Hal、NHCOA、COOR6、C
ON(R6)2、COR6又はS(O)nAにより単置換、2置換又は3置換されているナフチル又 はフェニルであり、 Hetは、チッ素、酸素及びイオウのような1、2、3又は4つの同一であるか、又は 異なっているヘテロ原子を含み、未置換であるか、Hal、A、Ar'、COOR6、CN、N(
R6)2、NO2、Ar-CONH-CH2及び／又はカルボニルオキシジェンにより単置換又は多
置換されている飽和単環若しくは飽和2環又は不飽和複素環系であり、 Halは、F、Cl、Br又はIであり、 nは、0、1又は2である。
OOR6、CON(R6)2、CONHAr、COR6、COAr、S(O)nA又はS(O)nArであり、 R3は、A、シクロアルキル、Ar、CH2Ar、CH2OAr、CH2CH2Ar、CH2Het、CH2CH2Het 又はCH2=CH2-Arであり、 R6は、H又はAであり、 Xは、存在しないか、-CO-、-CH2-CO-、-CH2-CH2-CO-、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH=C
H-CO-、-NHCO-、-N(CH2COOR6)-CO-又は-CH(COOR6)-CH2-CO-であり、 Yは、-SO2-、-CO-、-COO-、-CO-NH-又は-CH2-であり、 Aは、炭素原子1個から20個を有するアルキル基であって、1又は2のCH2基がO又は
S原子により、又は-CR6=CR6-基により置換されていてもよく、及び／又は1個か ら7個の水素原子がFにより置換されていてもよく、 Arは、未置換であるか、又はA、Ar'、OR6、N(R6)2、NO2、CN、Hal、NHCOA、NHCO
Ar'、NHSO2A、NHSO2Ar'、COOR6、CON(R6)2、CONHAr'、COR6、COAr'、S(O)nA又は
S(O)nArにより単置換、2置換又は3置換されているナフチル又はフェニルであり 、 Ar'は、未置換であるか、又はA、OR6、N(R6)2、NO2、CN、Hal、NHCOA、COOR6、C
ON(R6)2、COR6又はS(O)nAにより単置換、2置換又は3置換されているナフチル又 はフェニルであり、 Hetは、チッ素、酸素及びイオウのような1、2、3又は4つの同一であるか、又は 異なっているヘテロ原子を含み、未置換であるか、Hal、A、Ar'、COOR6、CN、N(
R6)2、NO2、Ar-CONH-CH2及び／又はカルボニルオキシジェンにより単置換又は多
置換されている飽和単環若しくは飽和2環又は不飽和複素環系であり、 Halは、F、Cl、Br又はIであり、 nは、0、1又は2である。
【００３５】 Ibでは、 R1は、-COA、-CO-[C(R6)2]n-Ar、-COOA、-OHによるか、又は慣用のアミノ保護基
；
；
【化30】 により単置換されていてもよい-C(=NH)-NH2であり、 R2は、Hであり、 R3は、A、シクロアルキル、Ar、-CH2Ar、-CH2OAr、-CH2CH2Ar、CH2Het、CH2CH2H
et又はCH2=CH2-Arであり、 R6は、H又はAであり、 Xは、存在しないか、-CO-、-CH2-CO-、-CH2-CH2-CO-、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH=C
H-CO-、-NHCO-、-N(CH2COOR6)-CO-又は-CH(COOR6)-CH2-CO-であり、 Yは、-SO2-、-CO-、-COO-、-CO-NH-又は-CH2-であり、 Aは、炭素原子1個から20個を有するアルキル基であって、1又は2のCH2基がO又は
S原子により、又は-CR6=CR6-基により置換されていてもよく、及び／又は1個か ら7個の水素原子がFにより置換されていてもよく、 Arは、未置換であるか、又はA、Ar'、OR6、NH2、NO2、CN、Hal、NHCOA、NHCOAr'
、NHSO2A、NHSO2Ar'、COOR6、CON(R6)2、CONHAr'、COR6、COAr'、S(O)nA又はS(O
)nArにより単置換、2置換又は3置換されているナフチル又はフェニルであり、 Ar'は、未置換であるか、又はA、OR6、N(R6)2、NO2、CN、Hal、NHCOA、COOR6、C
ON(R6)2、COR6又はS(O)nAにより単置換、2置換又は3置換されているナフチル又 はフェニルであり、 Hetは、チッ素、酸素及びイオウのような1、2、3又は4つの同一であるか、又は 異なっているヘテロ原子を含み、未置換であるか、Hal、A、Ar'、COOR6、CN、N(
R6)2、NO2、Ar-CONH-CH2及び／又はカルボニルオキシジェンにより単置換又は多
置換されている飽和単環若しくは飽和2環又は不飽和複素環系であり、 Halは、F、Cl、Br又はIであり、 nは、0、1又は2である。
et又はCH2=CH2-Arであり、 R6は、H又はAであり、 Xは、存在しないか、-CO-、-CH2-CO-、-CH2-CH2-CO-、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH=C
H-CO-、-NHCO-、-N(CH2COOR6)-CO-又は-CH(COOR6)-CH2-CO-であり、 Yは、-SO2-、-CO-、-COO-、-CO-NH-又は-CH2-であり、 Aは、炭素原子1個から20個を有するアルキル基であって、1又は2のCH2基がO又は
S原子により、又は-CR6=CR6-基により置換されていてもよく、及び／又は1個か ら7個の水素原子がFにより置換されていてもよく、 Arは、未置換であるか、又はA、Ar'、OR6、NH2、NO2、CN、Hal、NHCOA、NHCOAr'
、NHSO2A、NHSO2Ar'、COOR6、CON(R6)2、CONHAr'、COR6、COAr'、S(O)nA又はS(O
)nArにより単置換、2置換又は3置換されているナフチル又はフェニルであり、 Ar'は、未置換であるか、又はA、OR6、N(R6)2、NO2、CN、Hal、NHCOA、COOR6、C
ON(R6)2、COR6又はS(O)nAにより単置換、2置換又は3置換されているナフチル又 はフェニルであり、 Hetは、チッ素、酸素及びイオウのような1、2、3又は4つの同一であるか、又は 異なっているヘテロ原子を含み、未置換であるか、Hal、A、Ar'、COOR6、CN、N(
R6)2、NO2、Ar-CONH-CH2及び／又はカルボニルオキシジェンにより単置換又は多
置換されている飽和単環若しくは飽和2環又は不飽和複素環系であり、 Halは、F、Cl、Br又はIであり、 nは、0、1又は2である。
【００３６】 Icでは、 R1は、-COA、-CO-[C(R6)2]n-Ar、-COOA、-OHによるか、又は慣用のアミノ保護基
；
；
【化31】 により単置換されていてもよい-C(=NH)-NH2であり、 R2は、Hであり、 R3は、A、シクロアルキル、Ar、-CH2Ar、-CH2OAr、-CH2CH2Ar、CH2Het、CH2CH2H
et又はCH=CH-Arであり、 R6は、H又はAであり、 Xは、存在しないか、-CO-、-CH2-CO-、-CH2-CH2-CO-、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH=C
H-CO-、-NHCO-、-N(CH2COOR6)-CO-又は-CH(COOR6)-CH2-CO-であり、 Yは、-SO2-、-CO-、-COO-、-CO-NH-又は-CH2-であり、 Aは、炭素原子1個から20個を有するアルキル基であって、1又は2のCH2基がO又は
S原子により、又は-CR6=CR6-基により置換されていてもよく、及び／又は1個か ら7個の水素原子がFにより置換されていてもよく、 Arは、未置換であるか、又はA、Ar'、OR6、N(R6)2、NO2、CN、Hal、NHCOA、NHCO
Ar'、NHSO2A、NHSO2Ar'、COOR6、CON(R6)2、CONHAr'、COR6、COAr'、S(O)nA又は
S(O)nArにより単置換、2置換又は3置換されているナフチル又はフェニルであり 、 Ar'は、未置換であるか、又はA、OR6、N(R6)2、NO2、CN、Hal、NHCOA、COOR6、C
ON(R6)2、COR6又はS(O)nAにより単置換、2置換又は3置換されているナフチル又 はフェニルであり、 Hetは、チオフェン、テトラヒドロキノリン、クロマン、ピラゾール、イソキサ ゾール、ピリジン、ベンゾジオキソール又はベンゾチオフェンからなる群から選
択されるHal、A、Ar'、COOR6、CN、N(R6)2、NO2、Ar-CONH-CH2及び／又はカルボ
ニルオキシジェンにより単置換又は多置換されている単環又は2環式複素環系で あり、 Halは、F、Cl、Br又はIであり、 nは、0、1又は2である。
et又はCH=CH-Arであり、 R6は、H又はAであり、 Xは、存在しないか、-CO-、-CH2-CO-、-CH2-CH2-CO-、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH=C
H-CO-、-NHCO-、-N(CH2COOR6)-CO-又は-CH(COOR6)-CH2-CO-であり、 Yは、-SO2-、-CO-、-COO-、-CO-NH-又は-CH2-であり、 Aは、炭素原子1個から20個を有するアルキル基であって、1又は2のCH2基がO又は
S原子により、又は-CR6=CR6-基により置換されていてもよく、及び／又は1個か ら7個の水素原子がFにより置換されていてもよく、 Arは、未置換であるか、又はA、Ar'、OR6、N(R6)2、NO2、CN、Hal、NHCOA、NHCO
Ar'、NHSO2A、NHSO2Ar'、COOR6、CON(R6)2、CONHAr'、COR6、COAr'、S(O)nA又は
S(O)nArにより単置換、2置換又は3置換されているナフチル又はフェニルであり 、 Ar'は、未置換であるか、又はA、OR6、N(R6)2、NO2、CN、Hal、NHCOA、COOR6、C
ON(R6)2、COR6又はS(O)nAにより単置換、2置換又は3置換されているナフチル又 はフェニルであり、 Hetは、チオフェン、テトラヒドロキノリン、クロマン、ピラゾール、イソキサ ゾール、ピリジン、ベンゾジオキソール又はベンゾチオフェンからなる群から選
択されるHal、A、Ar'、COOR6、CN、N(R6)2、NO2、Ar-CONH-CH2及び／又はカルボ
ニルオキシジェンにより単置換又は多置換されている単環又は2環式複素環系で あり、 Halは、F、Cl、Br又はIであり、 nは、0、1又は2である。
【００３７】 Idでは、 R1は、-COA、-CO-[C(R6)2]n-Ar、-COOA、-OHによるか、又は慣用のアミノ保護基
；
；
【化32】 により単置換されていてもよい-C(=NH)-NH2であり、 R2は、Hであり、 R3は、A、シクロアルキル、Ar、-CH2Ar、-CH2OAr、-CH2CH2Ar、CH2Het、CH2CH2H
et又はCH=CH-Arであり、 R6は、H又はAであり、 Xは、存在しないか、-CO-、-CH2-CO-、-CH2-CH2-CO-、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH=C
H-CO-、-NHCO-、-N(CH2COOR6)-CO-又は-CH(COOR6)-CH2-CO-であり、 Yは、-SO2-、-CO-、-CO-NH-又は-CH2-であり、 Aは、炭素原子1個から20個を有するアルキル基であって、1又は2のCH2基がO又は
S原子により、又は-CR6=CR6-基により置換されていてもよく、及び／又は1個か ら7個の水素原子がFにより置換されていてもよく、 Arは、未置換であるか、又はA、Ar'、OR6、N(R6)2、NO2、CN、Hal、NHCOA、NHCO
Ar'、NHSO2A、NHSO2Ar'、COOR6、CON(R6)2、CONHAr'、COR6、COAr'、S(O)nA又は
S(O)nArにより単置換、2置換又は3置換されているナフチル又はフェニルであり 、 Ar'は、フェニルであり、 Hetは、チオフェン、テトラヒドロキノリン、クロマン、ピラゾール、イソキサ ゾール、ピリジン、ベンゾジオキソール、ベンゾチオフェン又はジベンゾフラン
からなる群から選択される、未置換であるか、Hal、A、Ar'、COOR6、CN、N(R6)2 、NO2、Ar-CONH-CH2及び／又はカルボニルオキシジェンにより単置換又は多置換
されている単環又は2環複素環系であり、 Halは、F、Cl、Br又はIであり、 nは、0、1又は2である。
et又はCH=CH-Arであり、 R6は、H又はAであり、 Xは、存在しないか、-CO-、-CH2-CO-、-CH2-CH2-CO-、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH=C
H-CO-、-NHCO-、-N(CH2COOR6)-CO-又は-CH(COOR6)-CH2-CO-であり、 Yは、-SO2-、-CO-、-CO-NH-又は-CH2-であり、 Aは、炭素原子1個から20個を有するアルキル基であって、1又は2のCH2基がO又は
S原子により、又は-CR6=CR6-基により置換されていてもよく、及び／又は1個か ら7個の水素原子がFにより置換されていてもよく、 Arは、未置換であるか、又はA、Ar'、OR6、N(R6)2、NO2、CN、Hal、NHCOA、NHCO
Ar'、NHSO2A、NHSO2Ar'、COOR6、CON(R6)2、CONHAr'、COR6、COAr'、S(O)nA又は
S(O)nArにより単置換、2置換又は3置換されているナフチル又はフェニルであり 、 Ar'は、フェニルであり、 Hetは、チオフェン、テトラヒドロキノリン、クロマン、ピラゾール、イソキサ ゾール、ピリジン、ベンゾジオキソール、ベンゾチオフェン又はジベンゾフラン
からなる群から選択される、未置換であるか、Hal、A、Ar'、COOR6、CN、N(R6)2 、NO2、Ar-CONH-CH2及び／又はカルボニルオキシジェンにより単置換又は多置換
されている単環又は2環複素環系であり、 Halは、F、Cl、Br又はIであり、 nは、0、1又は2である。
【００３８】 Ieでは、 R1は、-COA、-CO-[C(R6)2]n-Ar、-COOA、-OHによるか、又は慣用のアミノ保護基
；
；
【化33】 により単置換されていてもよい-C(=NH)-NH2であり、 R2は、Hであり、 R3は、A、シクロアルキル、Ar、CH2Ar、CH2OAr、CH2CH2Ar、CH2Het、CH2CH2Het 又はCH=CH-Arであり、 R6は、H又はAであり、 Xは、存在しないか、-CO-、-CH2-CO-、-CH2-CH2-CO-、-CH2-、-CH2-CH2-、-NHCO
-、-N{CH2COOR6}-CO-又は-CH(COOR6)-CH2-CO-であり、 Yは、-SO2-、-CO-又は-CH2-であり、 Aは、炭素原子1個から20個を有するアルキル基であって、1又は2のCH2基がO又は
S原子により、又は-CR6=CR6-基により置換されていてもよく、及び／又は1個か ら7個の水素原子がFにより置換されていてもよく、 Arは、未置換であるか、又はA、Ar'、OR6、N(R6)2、NO2、CN、Hal、NHCOA、NHCO
Ar'、NHSO2A、NHSO2Ar'、COOR6、CON(R6)2、CONHAr'、COR6、COAr'、S(O)nA又は
S(O)nArにより単置換、2置換又は3置換されているナフチル又はフェニルであり 、 Ar'は、フェニルであり、 Hetは、チオフェン、テトラヒドロキノリン、クロマン、ピラゾール、イソキサ ゾール、ピリジン、ベンゾジオキソール、ベンゾチオフェン又はジベンゾフラン
からなる群から選択される、未置換であるか、Hal、A、Ar'、COOR6、CN、N(R6)2 、NO2、Ar-CONH-CH2及び／又はカルボニルオキシジェンにより単置換又は多置換
されている単環又は2環複素環系であり、 Halは、F、Cl、Br又はIであり、 nは、0、1又は2である。
-、-N{CH2COOR6}-CO-又は-CH(COOR6)-CH2-CO-であり、 Yは、-SO2-、-CO-又は-CH2-であり、 Aは、炭素原子1個から20個を有するアルキル基であって、1又は2のCH2基がO又は
S原子により、又は-CR6=CR6-基により置換されていてもよく、及び／又は1個か ら7個の水素原子がFにより置換されていてもよく、 Arは、未置換であるか、又はA、Ar'、OR6、N(R6)2、NO2、CN、Hal、NHCOA、NHCO
Ar'、NHSO2A、NHSO2Ar'、COOR6、CON(R6)2、CONHAr'、COR6、COAr'、S(O)nA又は
S(O)nArにより単置換、2置換又は3置換されているナフチル又はフェニルであり 、 Ar'は、フェニルであり、 Hetは、チオフェン、テトラヒドロキノリン、クロマン、ピラゾール、イソキサ ゾール、ピリジン、ベンゾジオキソール、ベンゾチオフェン又はジベンゾフラン
からなる群から選択される、未置換であるか、Hal、A、Ar'、COOR6、CN、N(R6)2 、NO2、Ar-CONH-CH2及び／又はカルボニルオキシジェンにより単置換又は多置換
されている単環又は2環複素環系であり、 Halは、F、Cl、Br又はIであり、 nは、0、1又は2である。
【００３９】 Ifでは、 R1は、-COOA又は；
【化34】 により単置換されていてもよい-C(=NH)-NH2であり、 R2は、Hであり、 R3は、A、シクロアルキル、Ar、-CH2Ar、-CH2OAr、CH2CH2Ar、CH2Het、CH2CH2He
t又はCH=CH-Arであり、 R6は、H又はAであり、 Xは、存在しないか、-CO-、-CH2-CO-、-CH2-CH2-CO-、-CH2-、-CH2-CH2-、-NHCO
-、-N{CH2-COOR6}-CO-又は-CH(COOR6)-CH2-CO-であり、 Yは、-SO2-、-CO-又は-CH2-であり、 Aは、炭素原子1個から20個を有するアルキル基であって、1又は2のCH2基がO又は
S原子により、又は-CR6=CR6-基により置換されていてもよく、及び／又は1個か ら7個の水素原子がFにより置換されていてもよく、 Arは、未置換であるか、又はA、Ar'、OR6、N(R6)2、NO2、CN、Hal、NHCOA、NHCO
Ar'、NHSO2A、NHSO2Ar'、COOR6、CON(R6)2、CONHAr'、COR6、COAr'、S(O)nA又は
S(O)nArにより単置換、2置換又は3置換されているナフチル又はフェニルであり 、 Ar'は、フェニルであり、 Hetは、チオフェン、テトラヒドロキノリン、クロマン、ピラゾール、イソキサ ゾール、ピリジン、ベンゾジオキソール、ベンゾチオフェン又はジベンゾフラン
からなる群から選択される、未置換であるか、Hal、A、Ar'、COOR6、CN、N(R6)2 、NO2、Ar-CONH-CH2及び／又はカルボニルオキシジェンにより単置換又は多置換
されている単環又は2環複素環系であり、 Halは、F、Cl、Br又はIであり、 nは、0、1又は2である。
t又はCH=CH-Arであり、 R6は、H又はAであり、 Xは、存在しないか、-CO-、-CH2-CO-、-CH2-CH2-CO-、-CH2-、-CH2-CH2-、-NHCO
-、-N{CH2-COOR6}-CO-又は-CH(COOR6)-CH2-CO-であり、 Yは、-SO2-、-CO-又は-CH2-であり、 Aは、炭素原子1個から20個を有するアルキル基であって、1又は2のCH2基がO又は
S原子により、又は-CR6=CR6-基により置換されていてもよく、及び／又は1個か ら7個の水素原子がFにより置換されていてもよく、 Arは、未置換であるか、又はA、Ar'、OR6、N(R6)2、NO2、CN、Hal、NHCOA、NHCO
Ar'、NHSO2A、NHSO2Ar'、COOR6、CON(R6)2、CONHAr'、COR6、COAr'、S(O)nA又は
S(O)nArにより単置換、2置換又は3置換されているナフチル又はフェニルであり 、 Ar'は、フェニルであり、 Hetは、チオフェン、テトラヒドロキノリン、クロマン、ピラゾール、イソキサ ゾール、ピリジン、ベンゾジオキソール、ベンゾチオフェン又はジベンゾフラン
からなる群から選択される、未置換であるか、Hal、A、Ar'、COOR6、CN、N(R6)2 、NO2、Ar-CONH-CH2及び／又はカルボニルオキシジェンにより単置換又は多置換
されている単環又は2環複素環系であり、 Halは、F、Cl、Br又はIであり、 nは、0、1又は2である。
【００４０】 式Iの化合物及びその製造のための出発物質は、刊行物(例えばHouben-Weyl, M
ethoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thi
eme-Verlag, Stuttgartのような標準的学術書)に記載されているような、自体公
知の方法、すなわち公知であり、上記の反応に好適な反応条件下により製造する
ことができる。この場合、自体公知のここで詳細には触れない誘導体の使用も可
能である。
ethoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thi
eme-Verlag, Stuttgartのような標準的学術書)に記載されているような、自体公
知の方法、すなわち公知であり、上記の反応に好適な反応条件下により製造する
ことができる。この場合、自体公知のここで詳細には触れない誘導体の使用も可
能である。
【００４１】 所望ならば、出発物質は、反応混合物から分離することなく、現場形成するこ
ともできるが、さらに式Iの化合物を得るために速やかに反応させる。 式Iの化合物は、好ましくは加溶媒分解試薬又は水素化分解試薬で処理するこ とにより式Iの化合物の官能基的誘導体から式Iの化合物を誘導することにより得
ることができる。
ともできるが、さらに式Iの化合物を得るために速やかに反応させる。 式Iの化合物は、好ましくは加溶媒分解試薬又は水素化分解試薬で処理するこ とにより式Iの化合物の官能基的誘導体から式Iの化合物を誘導することにより得
ることができる。
【００４２】 加溶媒分解又は水素化分解のための好適な出発材料は、他に式Iに対応するが 、1又は2以上の遊離アミノ基及び／又はヒドロキシル基の代わりに、対応するア
ミノ保護基及び／又はヒドロキシル保護基を含むもの、好ましくはN原子に結合 しているH原子の代わりに、アミノ保護基を有するもの、特にHN基の代わりに、 式中、R'がアミノ保護基であるR'-N基を有するものであり、及び／又はヒドロキ
シル基のH原子の代わりに、例えば式Iに対応するが-COOH基の代わりに、式中R" がヒドロキシル基である-COOR"を有するものである。
ミノ保護基及び／又はヒドロキシル保護基を含むもの、好ましくはN原子に結合 しているH原子の代わりに、アミノ保護基を有するもの、特にHN基の代わりに、 式中、R'がアミノ保護基であるR'-N基を有するものであり、及び／又はヒドロキ
シル基のH原子の代わりに、例えば式Iに対応するが-COOH基の代わりに、式中R" がヒドロキシル基である-COOR"を有するものである。
【００４３】 好適な出発材料には、対応するアミジノ化合物に変換することができるオキサ
ジアゾール誘導体も含まれる。 オキサジアゾール基の導入は、シアノ化合物をヒドロキシルアミンと反応させ
ること、及びホスゲン、ジアルキルカーボネート、クロロホルムエステル、N,N-
カルボニルジイミダゾール又は酢酸アンヒドライドとの反応によるのが効果的で
ある。
ジアゾール誘導体も含まれる。 オキサジアゾール基の導入は、シアノ化合物をヒドロキシルアミンと反応させ
ること、及びホスゲン、ジアルキルカーボネート、クロロホルムエステル、N,N-
カルボニルジイミダゾール又は酢酸アンヒドライドとの反応によるのが効果的で
ある。
【００４４】 複数の-同一又は異なる-保護されたアミノ及び／又はヒドロキシル基について
、出発材料の分子中に存在することも可能である。保護基が互いに異なって存在
する場合には、多くの場合、それらは選択的に開裂させることができる。
、出発材料の分子中に存在することも可能である。保護基が互いに異なって存在
する場合には、多くの場合、それらは選択的に開裂させることができる。
【００４５】 "アミノ保護基"の用語は、一般に知られており、アミノ基を化学反応から保護
する（ブロックする）のに適するが、所望の化学反応が分子の別の場所で行われ
た後、容易に分離することができる基を表わす。このような基の代表例は、特に
未置換または置換されているアシル、アリール、アラルコキシメチル又はアラル
キル基である。アミノ保護基は、所望の反応（又は一連の反応）の後、分離され
るので、それらの種類及び大きさに別段の制限はない。しかしながら、炭素原子
1〜20個、特に1〜8 個を有する基が好適である。"アシル基"の用語は、本発明の
方法と関連して、最も広い意味で解釈されるべきである。この基は、脂肪族、芳
香族−脂肪族、芳香族またはヘテロ環状カルボン酸またはスルホン酸から誘導さ
れるアシル基を包含し、特にアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル
及び特にアラルコキシカルボニル基を包含する。
する（ブロックする）のに適するが、所望の化学反応が分子の別の場所で行われ
た後、容易に分離することができる基を表わす。このような基の代表例は、特に
未置換または置換されているアシル、アリール、アラルコキシメチル又はアラル
キル基である。アミノ保護基は、所望の反応（又は一連の反応）の後、分離され
るので、それらの種類及び大きさに別段の制限はない。しかしながら、炭素原子
1〜20個、特に1〜8 個を有する基が好適である。"アシル基"の用語は、本発明の
方法と関連して、最も広い意味で解釈されるべきである。この基は、脂肪族、芳
香族−脂肪族、芳香族またはヘテロ環状カルボン酸またはスルホン酸から誘導さ
れるアシル基を包含し、特にアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル
及び特にアラルコキシカルボニル基を包含する。
【００４６】 この種のアシル基の例には、アセチル、プロピオニル、ブチリルなどのアルカ
ノイル；フェニルアセチルなどのアラルカノイル；ベンゾイル又はトルイルなど
のアロイル；POA などのアリールオキシアルカノイル；メトキシカルボニル、エ
トキシカルボニル、2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル、BOC(tert-ブチルオ キシオキシカルボニル)、2-ヨードエトキシカルボニルなどのアルコキシカルボ ニル；CBZ（"カルボベンゾキシ"）、4-メトキシベンジルオキシカルボニル、FMO
Cなどのアラルキルオキシカルボニル；Mtrなどのアリールスルホニルがある。好
適アミノ保護基は、BOC及びMtrであり、さらに又CBZ、Fmoc、ベンジルおよびア セチルである。
ノイル；フェニルアセチルなどのアラルカノイル；ベンゾイル又はトルイルなど
のアロイル；POA などのアリールオキシアルカノイル；メトキシカルボニル、エ
トキシカルボニル、2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル、BOC(tert-ブチルオ キシオキシカルボニル)、2-ヨードエトキシカルボニルなどのアルコキシカルボ ニル；CBZ（"カルボベンゾキシ"）、4-メトキシベンジルオキシカルボニル、FMO
Cなどのアラルキルオキシカルボニル；Mtrなどのアリールスルホニルがある。好
適アミノ保護基は、BOC及びMtrであり、さらに又CBZ、Fmoc、ベンジルおよびア セチルである。
【００４７】 "ヒドロキシル保護基"の用語は、同様に一般に公知であり、ヒドロキシル基を
化学反応から保護するのに適するが、所望の化学反応が分子中の別の場所で行わ
れた後に、容易に分離することができる基を表わす。このような基の代表例は、
前記の未置換または置換されているアリール、アラルキルまたはアシル基であり
、さらにまたアルキル基である。このヒドロキシル保護基はまた、所望の化学反
応または一連の反応が行われた後に分離されるので、それらの種類および大きさ
に別段の制限はない。炭素原子1〜20個、特に1〜10個を有する基が好適である。
ヒドロキシル保護基の例には、とりわけベンジル、p-ニトロベンゾイル、p-トル
エンスルホニル、tert-ブチル及びアセチルであり、ベンジル及びtert-ブチルは
、特に好ましい。
化学反応から保護するのに適するが、所望の化学反応が分子中の別の場所で行わ
れた後に、容易に分離することができる基を表わす。このような基の代表例は、
前記の未置換または置換されているアリール、アラルキルまたはアシル基であり
、さらにまたアルキル基である。このヒドロキシル保護基はまた、所望の化学反
応または一連の反応が行われた後に分離されるので、それらの種類および大きさ
に別段の制限はない。炭素原子1〜20個、特に1〜10個を有する基が好適である。
ヒドロキシル保護基の例には、とりわけベンジル、p-ニトロベンゾイル、p-トル
エンスルホニル、tert-ブチル及びアセチルであり、ベンジル及びtert-ブチルは
、特に好ましい。
【００４８】 式 Iで表わされる化合物は、使用されている保護基に応じて、例えば強酸、有
利にはTFA または過塩素酸を用いて、それらの官能性誘導体から遊離させること
ができるが、またその他の強無機酸、例えば塩酸または硫酸、強有機カルボン酸
、例えば三塩化酢酸、又はスルホン酸、例えばベンゼン−若しくはp-トルエンス
ルホン酸を使用することもできる。追加の不活性溶媒を存在させることもできる
が、必ずしも必要ではない。適当な不活性溶媒は、好ましくは有機溶媒、例えば
酢酸などのカルボン酸類、テトラヒドロフラン又はジオキサンなどのエーテル類
、DMFなどのアミド類、シクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素であり、さら にまたメタノール、エタノールまたはイソプロパノールなどのアルコール類、及
び水である。上記溶媒の混合物も、好適である。別種の溶媒を添加することなく
、TFAを過剰量で使用すると好ましい。過塩素酸は、酢酸と70％過塩素酸との9:1
比の混合物の形態で使用すると好ましい。この分解の反応温度は、有利には約 0
゜から約50゜の間であり、この反応は15°から30゜の間（室温）で行うと好まし
い。
利にはTFA または過塩素酸を用いて、それらの官能性誘導体から遊離させること
ができるが、またその他の強無機酸、例えば塩酸または硫酸、強有機カルボン酸
、例えば三塩化酢酸、又はスルホン酸、例えばベンゼン−若しくはp-トルエンス
ルホン酸を使用することもできる。追加の不活性溶媒を存在させることもできる
が、必ずしも必要ではない。適当な不活性溶媒は、好ましくは有機溶媒、例えば
酢酸などのカルボン酸類、テトラヒドロフラン又はジオキサンなどのエーテル類
、DMFなどのアミド類、シクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素であり、さら にまたメタノール、エタノールまたはイソプロパノールなどのアルコール類、及
び水である。上記溶媒の混合物も、好適である。別種の溶媒を添加することなく
、TFAを過剰量で使用すると好ましい。過塩素酸は、酢酸と70％過塩素酸との9:1
比の混合物の形態で使用すると好ましい。この分解の反応温度は、有利には約 0
゜から約50゜の間であり、この反応は15°から30゜の間（室温）で行うと好まし
い。
【００４９】 BOC、OBut及びMtr基は、例えばジクロロメタン中でTFAを用いて、又はジオキ サン中で15〜30゜において、約3〜5N HClを用いて開裂すると好ましく、FMOC基 は、15〜30゜において、DMF中のジメチルアミン、ジエチルアミン又はピペリジ ンの約5〜50％溶液を用いて開裂すると好ましい。
【００５０】 水素化分解により分離可能な保護基（例えばCBZ、ベンジル又はそのオキサジ アゾール誘導体からのアミジノ基の遊離）は、例えば触媒（有利には、カーボン
などの支持体上のパラジウムなどの貴金属触媒）の存在下に、水素で処理するこ
とによって開裂することができる。この反応に適当な溶媒は、上記の溶媒、特に
、例えばメタノールもしくはエタノールなどのアルコール類、またはDMF などの
アミド類である。一般に、水素化分解は、約0〜100゜の間の温度及び約1〜200バ
ールの圧力において、好ましくは20〜30゜及び1〜10バールにおいて行われる。C
BZ基の水素化分解は、例えばメタノール中で5〜10％Pd/C上で、又はメタノール ／DMF中でPd/C上において20〜30゜で、ギ酸アンモニウム（水素の代わりに）を 用いて容易に行われる。
などの支持体上のパラジウムなどの貴金属触媒）の存在下に、水素で処理するこ
とによって開裂することができる。この反応に適当な溶媒は、上記の溶媒、特に
、例えばメタノールもしくはエタノールなどのアルコール類、またはDMF などの
アミド類である。一般に、水素化分解は、約0〜100゜の間の温度及び約1〜200バ
ールの圧力において、好ましくは20〜30゜及び1〜10バールにおいて行われる。C
BZ基の水素化分解は、例えばメタノール中で5〜10％Pd/C上で、又はメタノール ／DMF中でPd/C上において20〜30゜で、ギ酸アンモニウム（水素の代わりに）を 用いて容易に行われる。
【００５１】 式中R1は、
【化35】 であり、 Xは、-CO-又は-C(R6)2-CO-であり、 R2、R3及びYは、請求項1で定義のとおりである、式Iの化合物は、好ましくは式I
Iの化合物を式IIIの化合物と反応させることにより得ることができる。
Iの化合物を式IIIの化合物と反応させることにより得ることができる。
【００５２】 式IIIの化合物では、Lは好ましくはCl、Br、I又は例えば活性化エステル、イ ミダゾリド若しくは炭素原子1個から6個を有するアルキルスルホニルオキシ(好 ましくはメチルスルホニルオキシ)、若しくは炭素原子6個から10個を有するアリ
ールスルホニルオキシ(好ましくはフェニル-又はp-トリルスルホニルオキシ)の ような反応性修飾OH基である。
ールスルホニルオキシ(好ましくはフェニル-又はp-トリルスルホニルオキシ)の ような反応性修飾OH基である。
【００５３】 この反応は、不活性溶媒中、酸結合剤の存在下、好ましくはアルカリ金属ヒド
ロキシド、カーボネート若しくはビカーボネート又はアルカリ土類金属ヒドロキ
シド、カーボネート若しくはビカーボネート又はアルカリ金属若しくはアルカリ
土類金属の弱酸の他の塩、好ましくはカリウム、ナトリウム、カルシウム又はセ
シウムの塩である。トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジン若しくはキ
ノリンのような有機塩基又は式IIのアミン成分の過剰量又は式IIIのアルキル化 誘導体の添加も好適である。 使用条件に依存して、反応時間は、数分から14日間である；反応温度は約0° から150°の間であり、通常、20°から130°の間である。
ロキシド、カーボネート若しくはビカーボネート又はアルカリ土類金属ヒドロキ
シド、カーボネート若しくはビカーボネート又はアルカリ金属若しくはアルカリ
土類金属の弱酸の他の塩、好ましくはカリウム、ナトリウム、カルシウム又はセ
シウムの塩である。トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジン若しくはキ
ノリンのような有機塩基又は式IIのアミン成分の過剰量又は式IIIのアルキル化 誘導体の添加も好適である。 使用条件に依存して、反応時間は、数分から14日間である；反応温度は約0° から150°の間であり、通常、20°から130°の間である。
【００５４】 好適な不活性溶媒は、例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエン又
はキシレンのような炭化水素；トリクロロエチレン、1,2-ジクロロエタン、4塩 化炭素、クロロホルム又はジクロロメタンのような塩化炭化水素；メタノール、
エタノール、イソプロパノール、n-プロパノール、n-ブタノール又はtert-ブタ ノールのようなアルコール；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テト
ラヒドロフラン(THF)又はジオキサンのようなエーテル；エチレングリコールモ ノメチル又はモノエチルエーテル(メチルグリコール又はエチルグリコール)、エ
チレングリコールジメチルエーテル(ジグリーム)のようなグリコールエーテル；
アセトン又はブタノンのようなケトン；アセトアミド、ジメチルアセトアミド、
N-メチルピロリドン(NMP)又はジメチルホルムアミド(DMF)のようなアミド；アセ
トニトリルのようなニトリル；ジメチルスルホキシド(DMSO)のようなスルホキシ
ド；カーボンジスルフィド；ギ酸又は酢酸のようなカルボン酸；ニトロメタン又
はニトロベンゼンのようなニトロ化合物；酢酸エチルのようなエステル又は上記
溶媒の混合物である。
はキシレンのような炭化水素；トリクロロエチレン、1,2-ジクロロエタン、4塩 化炭素、クロロホルム又はジクロロメタンのような塩化炭化水素；メタノール、
エタノール、イソプロパノール、n-プロパノール、n-ブタノール又はtert-ブタ ノールのようなアルコール；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テト
ラヒドロフラン(THF)又はジオキサンのようなエーテル；エチレングリコールモ ノメチル又はモノエチルエーテル(メチルグリコール又はエチルグリコール)、エ
チレングリコールジメチルエーテル(ジグリーム)のようなグリコールエーテル；
アセトン又はブタノンのようなケトン；アセトアミド、ジメチルアセトアミド、
N-メチルピロリドン(NMP)又はジメチルホルムアミド(DMF)のようなアミド；アセ
トニトリルのようなニトリル；ジメチルスルホキシド(DMSO)のようなスルホキシ
ド；カーボンジスルフィド；ギ酸又は酢酸のようなカルボン酸；ニトロメタン又
はニトロベンゼンのようなニトロ化合物；酢酸エチルのようなエステル又は上記
溶媒の混合物である。
【００５５】 概して、式II及び式IIIの出発材料は公知であるが、新規なものは自体公知の 方法により製造することができる。
【００５６】 式中R1は、
【化36】 であり、 Yは、SO2、CO又はCOOであり、 R2及びXは、請求項1で定義のとおりである、式Iの化合物は、好ましくは式IVの 化合物を式Vの化合物と反応させることにより得ることができる。
【００５７】 式IVの化合物では、Lは好ましくはCl、Br、I又は例えば活性化エステル、イミ
ダゾリド若しくは炭素原子1個から6個を有するアルキルスルホニルオキシ(好ま しくはメチルスルホニルオキシ)、若しくは炭素原子6個から10個を有するアリー
ルスルホニルオキシ(好ましくはフェニル-又はp-トリルスルホニルオキシ)のよ うな反応性修飾OH基である。
ダゾリド若しくは炭素原子1個から6個を有するアルキルスルホニルオキシ(好ま しくはメチルスルホニルオキシ)、若しくは炭素原子6個から10個を有するアリー
ルスルホニルオキシ(好ましくはフェニル-又はp-トリルスルホニルオキシ)のよ うな反応性修飾OH基である。
【００５８】 式Vの化合物と式IVの化合物の反応は、好ましくは不活性溶媒中、塩基を添加 して、上記指示の温度で行われる。 概して、式IV及びVの出発材料は、公知である。しかしながら、新規なものは 自体公知の方法により得ることができる。
【００５９】 式中R1は、
【化37】 であり、 Yは、CONHであり、 R2及びXは、請求項1で定義のとおりである、式Iの化合物は、好ましくは式IVの 化合物を式Vの化合物と反応させることにより得ることができる。
【００６０】 式Vの化合物と式IVの化合物の反応は、好ましくは不活性溶媒中、塩基を添加 して、上記指示の温度で行われる。 概して、式IVの出発材料は、公知である。しかしながら、新規なものは自体公
知の方法により得ることができる。 さらに式中R1が-C(=NH)-NH2である式Iの化合物は、対応するシアノ化合物から
得ることができる。 シアノ基のアミジノ基への変換は、例えばヒドロキシルアミンとの反応及び引
き続いての例えばpd/Cのような触媒の存在下、水素とのN-ヒドロキシアミジンの
還元によりおこなわれる。式Iのアミジン(R1=-C(=NH)-NH2)を製造するために、 式Iのニトリル(R1=CN)にアンモニアを加えることもできる。この添加は、好まし
くはa) ニトリルを例えばCH3Iのようなアルキル化試薬で変換されるチオアミド
にH2Sで変換し、次いでアミジンを得るためにNH3と反応させて対応するS-アルキ
ル-イミドチオエステルに変換し、b) ニトリルを例えばエタノールのようなア ルコールで対応するイミドエステルに変換し、これをアンモニアで処理するか、
又はc) ニトリルをリチウムビス(トリメチルシリル)アミドと反応させ、次いで
産物を加水分解するという自体公知の方法による数工程を経ておこなわれる。
知の方法により得ることができる。 さらに式中R1が-C(=NH)-NH2である式Iの化合物は、対応するシアノ化合物から
得ることができる。 シアノ基のアミジノ基への変換は、例えばヒドロキシルアミンとの反応及び引
き続いての例えばpd/Cのような触媒の存在下、水素とのN-ヒドロキシアミジンの
還元によりおこなわれる。式Iのアミジン(R1=-C(=NH)-NH2)を製造するために、 式Iのニトリル(R1=CN)にアンモニアを加えることもできる。この添加は、好まし
くはa) ニトリルを例えばCH3Iのようなアルキル化試薬で変換されるチオアミド
にH2Sで変換し、次いでアミジンを得るためにNH3と反応させて対応するS-アルキ
ル-イミドチオエステルに変換し、b) ニトリルを例えばエタノールのようなア ルコールで対応するイミドエステルに変換し、これをアンモニアで処理するか、
又はc) ニトリルをリチウムビス(トリメチルシリル)アミドと反応させ、次いで
産物を加水分解するという自体公知の方法による数工程を経ておこなわれる。
【００６１】 さらに、式Iの化合物を、1又は2以上のR1、R2、R3、R4及び／又はR5基を例え ばニトロ基のアミノ基への還元(例えばラネーニッケルで水素化するか、又はメ タノール又はエタノールのような不活性溶媒中で水素化する)により1又は2以上 のR1、R2、R3、R4及び／又はR5基に変換することにより他の式Iの化合物に変換 することもできる。 エステルは、例えば酢酸で、又は水、水-THF若しくは水-ジオキサン中のNaOH 若しくはKOHで、室温、0°から100°の間の温度にて加水分解することができる 。 さらに、好ましくはジクロロメタン又はTHFのような不活性溶媒中、及び／又 は例えばトリエチルアミン又はピリジンのような塩基の存在下、-60から+30°の
間の温度で、アシルクロライド若しくは酸アンヒドライドと、慣用の方法で遊離
アミノ基をアシル化するか、又は未置換か若しくは置換されているアルキルハラ
イドでアルキル化することが可能である。
間の温度で、アシルクロライド若しくは酸アンヒドライドと、慣用の方法で遊離
アミノ基をアシル化するか、又は未置換か若しくは置換されているアルキルハラ
イドでアルキル化することが可能である。
【００６２】 式Iの塩基は、例えばエタノールのような不活性溶媒中、等量の塩基と等量の 酸の反応、次いで蒸発させることにより、酸を使用して酸会合付加塩に変換する
ことができる。生理学的に許容される塩を与える酸は、この反応に特に好適であ
る。従って、例えば硫酸、シュウ酸、塩化水素酸又は臭化水素酸のようなハロゲ
ン化水素酸、オルトリン酸のようなリン酸、スルファミン酸のような無機酸、さ
らに例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、
コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、酪酸、酒石酸、リンゴ酸、クエ
ン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタン又は
エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベ ンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、ナフタレンモノ−又は−ジスルホ ン酸及びラウリルスルホン酸のような有機酸、特に脂肪族、脂環式、芳香族脂式
、芳香族又は複素環式モノ-又はポリ塩基カルボン酸、スルホン酸又は硫酸を使 用することができる。例えばピクリン酸塩のような生理学的に許容されない塩を
、式Iの化合物の単離及び／又は精製に使用することができる。
ことができる。生理学的に許容される塩を与える酸は、この反応に特に好適であ
る。従って、例えば硫酸、シュウ酸、塩化水素酸又は臭化水素酸のようなハロゲ
ン化水素酸、オルトリン酸のようなリン酸、スルファミン酸のような無機酸、さ
らに例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、
コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、酪酸、酒石酸、リンゴ酸、クエ
ン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタン又は
エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベ ンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、ナフタレンモノ−又は−ジスルホ ン酸及びラウリルスルホン酸のような有機酸、特に脂肪族、脂環式、芳香族脂式
、芳香族又は複素環式モノ-又はポリ塩基カルボン酸、スルホン酸又は硫酸を使 用することができる。例えばピクリン酸塩のような生理学的に許容されない塩を
、式Iの化合物の単離及び／又は精製に使用することができる。
【００６３】 他方で、式Iの化合物は、塩基(例えばナトリウムヒドロキシド、カリウムヒド
ロキシド、ナトリウムカーボネート又はカリウムカーボネート)を使用して、対 応する金属塩、特にアルカリ金属塩若しくはアルカリ土類金属塩、又は対応する
アンモニウム塩に変換することができる。
ロキシド、ナトリウムカーボネート又はカリウムカーボネート)を使用して、対 応する金属塩、特にアルカリ金属塩若しくはアルカリ土類金属塩、又は対応する
アンモニウム塩に変換することができる。
【００６４】 それらの分子構造により、本発明による式Iの化合物は、カイラルであり、結 果として種々のエナンチオマー形態で存在することができる。従って、それらは
ラセミ体又は光学活性体で存在することができる。 本発明による化合物のラセミ体及び／又はステレオイソマーの医薬的活性は異
なるので、エナンチオマーを使用することが望ましい。
ラセミ体又は光学活性体で存在することができる。 本発明による化合物のラセミ体及び／又はステレオイソマーの医薬的活性は異
なるので、エナンチオマーを使用することが望ましい。
【００６５】 ラセミ体アミンの場合には、ジアステレオマーは光学活性分離試薬との反応に
より、混合物から形成される。好適な分離試薬は、例えば酒石酸、ジアセチル酒
石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデリン酸、リンゴ酸、酪酸、好適なN-保護化ア
ミノ酸(例えばN-ベンゾイルプロリン又はN-ベンゼンスルホニルプロリン)のR-及
びS-体又は種々の光学活性カンファースルホン酸のような光学活性酸である。エ
ナンチオマーのクロマトグラフィー分離は、光学活性分離試薬(例えばジニトロ ベンゾイルフェニルグリシン、セルローストリアセテート又は他のカルボハイド
レート誘導体若しくはシリカゲル上に固定されたカイラル誘導化メタクリレート
ポリマー)の補助で有利に行うことができる。この目的のために好適な溶媒は、 例えばその割合が82：15：3である例えばヘキサン/イソプロパノール/アセトニ トリルのような水性又はアルコール性溶媒混合物である。
より、混合物から形成される。好適な分離試薬は、例えば酒石酸、ジアセチル酒
石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデリン酸、リンゴ酸、酪酸、好適なN-保護化ア
ミノ酸(例えばN-ベンゾイルプロリン又はN-ベンゼンスルホニルプロリン)のR-及
びS-体又は種々の光学活性カンファースルホン酸のような光学活性酸である。エ
ナンチオマーのクロマトグラフィー分離は、光学活性分離試薬(例えばジニトロ ベンゾイルフェニルグリシン、セルローストリアセテート又は他のカルボハイド
レート誘導体若しくはシリカゲル上に固定されたカイラル誘導化メタクリレート
ポリマー)の補助で有利に行うことができる。この目的のために好適な溶媒は、 例えばその割合が82：15：3である例えばヘキサン/イソプロパノール/アセトニ トリルのような水性又はアルコール性溶媒混合物である。
【００６６】 本発明はさらに、非-化学的経路での医薬製剤の製造のための式Iの化合物及び
／又はその生理学的に許容される塩の使用に関する。この場合、それらは固体、
液体及び／又は半液体賦形剤又は助剤を伴い、適宜、1又は2以上の他の活性化合
物1又は2以上を組み合わせて、適切な投与形態にすることができる。
／又はその生理学的に許容される塩の使用に関する。この場合、それらは固体、
液体及び／又は半液体賦形剤又は助剤を伴い、適宜、1又は2以上の他の活性化合
物1又は2以上を組み合わせて、適切な投与形態にすることができる。
【００６７】 さらに本発明は、式Iの化合物少なくとも1つ及び／又はその生理学的に許容さ
れる塩を含む医薬製剤に関する。 これらの製剤は、ヒト医療又は獣医療において薬剤として使用することができ
る。可能な賦形剤は、経腸(例えば経口)又は非経腸又は局所適用に適した有機又
は無機物質であり、新規化合物と反応しない、例えば水、植物油、ベンジルアル
コール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールトリア
セテート、ゼラチン、ラクトース又はデンプンのような炭水化物、ステアリン酸
マグネシウム、タルク及びワセリンである。
れる塩を含む医薬製剤に関する。 これらの製剤は、ヒト医療又は獣医療において薬剤として使用することができ
る。可能な賦形剤は、経腸(例えば経口)又は非経腸又は局所適用に適した有機又
は無機物質であり、新規化合物と反応しない、例えば水、植物油、ベンジルアル
コール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールトリア
セテート、ゼラチン、ラクトース又はデンプンのような炭水化物、ステアリン酸
マグネシウム、タルク及びワセリンである。
【００６８】 特に錠剤、ピル、被覆錠、カプセル、パウダー、顆粒、シロップ、ジュース又
はドロップが経口投与に使用され、坐剤が直腸投与に使用され、溶液、好ましく
は油性又は水性溶液、そしてさらに懸濁液、エマルジョン又はインプラントは非
経腸投与に使用され、そして軟膏、クリーム又はパウダーは局所適用に使用され
る。新規化合物は凍結乾燥することもでき、そして得られた凍結乾燥体を、例え
ば注射用製剤の製造に使用する。示唆した製剤は、滅菌され、及び／又は潤滑剤
、保存料、安定剤及び／又は湿潤剤、乳化剤、浸透圧を調整するための塩、緩衝
物質、着色料、香味料及び／又は例えば1又は2以上のビタミン類のような1又は2
以上の活性化合物のような補助剤を含んでいてもよい。
はドロップが経口投与に使用され、坐剤が直腸投与に使用され、溶液、好ましく
は油性又は水性溶液、そしてさらに懸濁液、エマルジョン又はインプラントは非
経腸投与に使用され、そして軟膏、クリーム又はパウダーは局所適用に使用され
る。新規化合物は凍結乾燥することもでき、そして得られた凍結乾燥体を、例え
ば注射用製剤の製造に使用する。示唆した製剤は、滅菌され、及び／又は潤滑剤
、保存料、安定剤及び／又は湿潤剤、乳化剤、浸透圧を調整するための塩、緩衝
物質、着色料、香味料及び／又は例えば1又は2以上のビタミン類のような1又は2
以上の活性化合物のような補助剤を含んでいてもよい。
【００６９】 式Iの化合物及びその生理学的に許容される塩は、血栓症、心筋梗塞、動脈硬 化、炎症、卒中、狭心症、血管形成後のレステノーシス(restenosis)及び間欠性
跛行のような血栓塞栓性疾患と闘うため及び予防のために使用することができる
。 この場合、本発明による物質は、好ましくは概して用量単位当たり約1mgから5
00mgの用量、特に5mgから100mgの間で投与される。1日用量は、好ましくは体重1
kg当たり約0.02mgから10mgの間である。しかしながら、それぞれの患者のための
特異的用量は、例えば使用される特異的な化合物の活性、年齢、体重、一般的健
康状態及び性、食事療法、時間及び投与経路、治療を適用する特定の病気の重篤
度のような全ての種類の要因に依存する。経口投与が好適である。
跛行のような血栓塞栓性疾患と闘うため及び予防のために使用することができる
。 この場合、本発明による物質は、好ましくは概して用量単位当たり約1mgから5
00mgの用量、特に5mgから100mgの間で投与される。1日用量は、好ましくは体重1
kg当たり約0.02mgから10mgの間である。しかしながら、それぞれの患者のための
特異的用量は、例えば使用される特異的な化合物の活性、年齢、体重、一般的健
康状態及び性、食事療法、時間及び投与経路、治療を適用する特定の病気の重篤
度のような全ての種類の要因に依存する。経口投与が好適である。
【００７０】 本明細書中、全ての温度は℃で示される。以下の例において、“慣用の仕上げ
処理”とは、必要ならば水を加え、必要ならば混合物を最終産物の構成により2 から10のpHに調整し、そしてエチルアセテート又はジクロロメタンで抽出し、有
機相を分離して、硫酸ナトリウムで乾燥して、脱水し、そして残滓をシリカゲル
でのクロマトグラフィー及び／又は結晶化により精製する。Rfは、シリカゲル；
溶出相：酢酸エチル／メタノール／9：1で評価した。 マススペクトロメトリー(MS)： EI(電子インパクトイオン化)：M+ ：FAB(高速原子衝撃)(M+H)+
処理”とは、必要ならば水を加え、必要ならば混合物を最終産物の構成により2 から10のpHに調整し、そしてエチルアセテート又はジクロロメタンで抽出し、有
機相を分離して、硫酸ナトリウムで乾燥して、脱水し、そして残滓をシリカゲル
でのクロマトグラフィー及び／又は結晶化により精製する。Rfは、シリカゲル；
溶出相：酢酸エチル／メタノール／9：1で評価した。 マススペクトロメトリー(MS)： EI(電子インパクトイオン化)：M+ ：FAB(高速原子衝撃)(M+H)+
【００７１】
【実施例】例1 チオニルクロライド46mlとDMF1mlを、トルエン150ml中の4-(5-メチル-1,2,4- オキサジアゾール-3-イル10.0gの溶液に添加する。この溶液を還流下、5時間加 熱する。溶媒を除去し、4-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-ベンゾ イルクロライド、EI 222を得る。次のトルエン150ml中の1-tert-ブトキシカルボ
ニルピペラジン9.3gとトリエチルアミン48mlの反応により、慣用の仕上げ処理後
、tert-ブチル 4-[4-(5-メチル-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル)ベンゾイル
]ピペラジン-1-カルボキシレート、FAB 373を得る。 BOC基は、ジオキサン中、4N HClを使用して開裂させる。ジクロロメタン5ml中
の結果として得られる[4-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)フェニル
]ピペラジン-1-イル メタノン(“A”)100mgと6-クロロナフタレン-2-スルホニ ルクロライドの溶液をポリスチレン上で4-ジメチルアミノピリジン400mgと混合 し、この混合物を室温で18時間撹拌する。濾過して溶媒を除去し、[4-(6-クロロ
ナフタレン-2-スルホニル)ピペラジン-1-イル][4-(5-メチル[1,2,4]-オキサジア
ゾール-3-イル)フェニル]メタノン、FAB 497を得る。
ニルピペラジン9.3gとトリエチルアミン48mlの反応により、慣用の仕上げ処理後
、tert-ブチル 4-[4-(5-メチル-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル)ベンゾイル
]ピペラジン-1-カルボキシレート、FAB 373を得る。 BOC基は、ジオキサン中、4N HClを使用して開裂させる。ジクロロメタン5ml中
の結果として得られる[4-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)フェニル
]ピペラジン-1-イル メタノン(“A”)100mgと6-クロロナフタレン-2-スルホニ ルクロライドの溶液をポリスチレン上で4-ジメチルアミノピリジン400mgと混合 し、この混合物を室温で18時間撹拌する。濾過して溶媒を除去し、[4-(6-クロロ
ナフタレン-2-スルホニル)ピペラジン-1-イル][4-(5-メチル[1,2,4]-オキサジア
ゾール-3-イル)フェニル]メタノン、FAB 497を得る。
【００７２】 以下を“A”の反応により同様に得る。 4-ビフェニリル-2-スルホニルクロライドで [4-(4-ビフェニリルスルホニル)ピペラジン-1-イル][4-(5-メチル[1,2,4]-オ キサジアゾール-3-イル)フェニル]メタノンを得る； 2-ナフチルスルホニルクロライドで [4-(2-ナフチルスルホニル)ピペラジン-1-イル][4-(5-メチル[1,2,4]-オキサ ジアゾール-3-イル)フェニル]メタノンを得る； 4-プロピルフェニルスルホニルクロライドで [4-(4-プロピルフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル][4-(5-メチル[1,2,4]
オキサジアゾール-3-イル)フェニル]メタノンを得る； 2-フェニルビニルスルホニルクロライドで [4-(2-フェニルビニルスルホニル)ピペラジン-1-イル][4-(5-メチル[1,2,4]- オキサジアゾール-3-イル)フェニル]メタノンを得る；
オキサジアゾール-3-イル)フェニル]メタノンを得る； 2-フェニルビニルスルホニルクロライドで [4-(2-フェニルビニルスルホニル)ピペラジン-1-イル][4-(5-メチル[1,2,4]- オキサジアゾール-3-イル)フェニル]メタノンを得る；
【００７３】 3-ニトロ-4-クロロフェニルスルホニルクロライドで [4-(3-ニトロ-4-クロロフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル][4-(5-メチル
[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]メタノンを得る； 2-ニトロ-4-メトキシフェニルスルホニルクロライドで [4-(2-ニトロ-4-メトキシフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル][4-(5-メチ
ル[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)フェニル]メタノンを得る； p-トリルスルホニルクロライドで [4-(4-トリルスルホニル)ピペラジン-1-イル][4-(5-メチル[1,2,4]オキサジア
ゾール-3-イル)フェニル]メタノンを得る；
[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]メタノンを得る； 2-ニトロ-4-メトキシフェニルスルホニルクロライドで [4-(2-ニトロ-4-メトキシフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル][4-(5-メチ
ル[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)フェニル]メタノンを得る； p-トリルスルホニルクロライドで [4-(4-トリルスルホニル)ピペラジン-1-イル][4-(5-メチル[1,2,4]オキサジア
ゾール-3-イル)フェニル]メタノンを得る；
【００７４】 デシルスルホニルクロライドで [4-(デシルスルホニル)ピペラジン-1-イル][4-(5-メチル[1,2,4]オキサジアゾ
ール-3-イル)フェニル]メタノンを得る； ベンジルスルホニルクロライドで [4-(ベンジルスルホニル)ピペラジン-1-イル][4-(5-メチル[1,2,4]オキサジア
ゾール-3-イル)フェニル]メタノンを得る； 3-ニトロ-6-メチルベンジルスルホニルクロライドで [4-(3-ニトロ-6-メチルベンジルスルホニル)ピペラジン-1-イル][4-(5-メチル
[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)フェニル]メタノンを得る； 2,3-ジクロロフェニルスルホニルクロライドで [4-(2,3-ジクロロフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル][4-(5-メチル[1,2,
4]オキサジアゾール-3-イル)フェニル]メタノンを得る；
ール-3-イル)フェニル]メタノンを得る； ベンジルスルホニルクロライドで [4-(ベンジルスルホニル)ピペラジン-1-イル][4-(5-メチル[1,2,4]オキサジア
ゾール-3-イル)フェニル]メタノンを得る； 3-ニトロ-6-メチルベンジルスルホニルクロライドで [4-(3-ニトロ-6-メチルベンジルスルホニル)ピペラジン-1-イル][4-(5-メチル
[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)フェニル]メタノンを得る； 2,3-ジクロロフェニルスルホニルクロライドで [4-(2,3-ジクロロフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル][4-(5-メチル[1,2,
4]オキサジアゾール-3-イル)フェニル]メタノンを得る；
【００７５】 3,4-ジクロロフェニルスルホニルクロライドで [4-(3,4-ジクロロフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル][4-(5-メチル[1,2,
4]オキサジアゾール-3-イル)フェニル]メタノンを得る； フェニルスルホニルクロライドで [4-(フェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル][4-(5-メチル[1,2,4]オキサジア
ゾール-3-イル)フェニル]メタノンを得る； 3-ブロモフェニルスルホニルクロライドで [4-(3-ブロモフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル][4-(5-メチル[1,2,4]オ
キサジアゾール-3-イル)フェニル]メタノンを得る； 3,4-ジメトキシフェニルスルホニルクロライドで [4-(3,4-ジメトキシフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル][4-(5-メチル[1,
2,4]オキサジアゾール-3-イル)フェニル]メタノンを得る；
4]オキサジアゾール-3-イル)フェニル]メタノンを得る； フェニルスルホニルクロライドで [4-(フェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル][4-(5-メチル[1,2,4]オキサジア
ゾール-3-イル)フェニル]メタノンを得る； 3-ブロモフェニルスルホニルクロライドで [4-(3-ブロモフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル][4-(5-メチル[1,2,4]オ
キサジアゾール-3-イル)フェニル]メタノンを得る； 3,4-ジメトキシフェニルスルホニルクロライドで [4-(3,4-ジメトキシフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル][4-(5-メチル[1,
2,4]オキサジアゾール-3-イル)フェニル]メタノンを得る；
【００７６】 4-アセトアミド-3-クロロフェニルスルホニルクロライドで [4-(4-アセトアミド-3-クロロフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル][4-(5-
メチル[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)フェニル]メタノンを得る； 4-クロロ-2,5-ジメチルフェニルスルホニルクロライドで [4-(4-クロロ-2,5-ジメチルフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル][4-(5-メ
チル[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)フェニル]メタノンを得る； m-トリルスルホニルクロライドで [4-(3-トリルスルホニル)ピペラジン-1-イル][4-(5-メチル[1,2,4]オキサジア
ゾール-3-イル)フェニル]メタノンを得る； 2-メトキシ-5-メチルフェニルスルホニルクロライドで [4-(2-メトキシ-5-メチルフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル][4-(5-メチ
ル[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)フェニル]メタノンを得る；
メチル[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)フェニル]メタノンを得る； 4-クロロ-2,5-ジメチルフェニルスルホニルクロライドで [4-(4-クロロ-2,5-ジメチルフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル][4-(5-メ
チル[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)フェニル]メタノンを得る； m-トリルスルホニルクロライドで [4-(3-トリルスルホニル)ピペラジン-1-イル][4-(5-メチル[1,2,4]オキサジア
ゾール-3-イル)フェニル]メタノンを得る； 2-メトキシ-5-メチルフェニルスルホニルクロライドで [4-(2-メトキシ-5-メチルフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル][4-(5-メチ
ル[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)フェニル]メタノンを得る；
【００７７】 3-クロロフェニルスルホニルクロライドで [4-(3-クロロフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル][4-(5-メチル[1,2,4]オ
キサジアゾール-3-イル)フェニル]メタノンを得る； 4-メトキシフェニルスルホニルクロライドで [4-(4-メトキシフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル][4-(5-メチル[1,2,4]
オキサジアゾール-3-イル)フェニル]メタノンを得る； 2-チエニルスルホニルクロライドで [4-(2-チエニルスルホニル)ピペラジン-1-イル][4-(5-メチル[1,2,4]オキサジ
アゾール-3-イル)フェニル]メタノンを得る； 4-クロロフェニルスルホニルクロライドで [4-(4-クロロフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル][4-(5-メチル[1,2,4]オ
キサジアゾール-3-イル)フェニル]メタノンを得る；
キサジアゾール-3-イル)フェニル]メタノンを得る； 4-メトキシフェニルスルホニルクロライドで [4-(4-メトキシフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル][4-(5-メチル[1,2,4]
オキサジアゾール-3-イル)フェニル]メタノンを得る； 2-チエニルスルホニルクロライドで [4-(2-チエニルスルホニル)ピペラジン-1-イル][4-(5-メチル[1,2,4]オキサジ
アゾール-3-イル)フェニル]メタノンを得る； 4-クロロフェニルスルホニルクロライドで [4-(4-クロロフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル][4-(5-メチル[1,2,4]オ
キサジアゾール-3-イル)フェニル]メタノンを得る；
【００７８】 イソプロピルスルホニルクロライドで [4-(イソプロピルスルホニル)ピペラジン-1-イル][4-(5-メチル[1,2,4]オキサ
ジアゾール-3-イル)フェニル]メタノンを得る； 8-キノリルスルホニルクロライドで [4-(8-キノリルスルホニル)ピペラジン-1-イル][4-(5-メチル[1,2,4]オキサジ
アゾール-3-イル)フェニル]メタノンを得る； 4-ニトロフェニルスルホニルクロライドで [4-(4-ニトロフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル][4-(5-メチル[1,2,4]オ
キサジアゾール-3-イル)フェニル]メタノンを得る； 3-クロロ-6-メトキシフェニルスルホニルクロライドで [4-(3-クロロ-6-メトキシフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル][4-(5-メチ
ル[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)フェニル]メタノンを得る；
ジアゾール-3-イル)フェニル]メタノンを得る； 8-キノリルスルホニルクロライドで [4-(8-キノリルスルホニル)ピペラジン-1-イル][4-(5-メチル[1,2,4]オキサジ
アゾール-3-イル)フェニル]メタノンを得る； 4-ニトロフェニルスルホニルクロライドで [4-(4-ニトロフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル][4-(5-メチル[1,2,4]オ
キサジアゾール-3-イル)フェニル]メタノンを得る； 3-クロロ-6-メトキシフェニルスルホニルクロライドで [4-(3-クロロ-6-メトキシフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル][4-(5-メチ
ル[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)フェニル]メタノンを得る；
【００７９】 4-アセトアミドフェニルスルホニルクロライドで [4-(4-アセトアミドフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル][4-(5-メチル[1,
2,4]オキサジアゾール-3-イル)フェニル]メタノンを得る； 2,2,5,7,8-ペンタメチルクロマン-6-イルスルホニルクロライドで [4-(2,2,5,7,8-ペンタメチルクロマン-6-イルスルホニル)ピペラジン-1-イル]
[4-(5-メチル[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)フェニル]メタノンを得る； カンファー-10-イルスルホニルクロライドで [4-(カンファー-10-イルスルホニル)ピペラジン-1-イル][4-(5-メチル[1,2,4]
オキサジアゾール-3-イル)フェニル]メタノンを得る； 5-(1-メチル-5-トリフルオロメチル-3-ピラゾリル)-2-チエニルスルホニルクロ ライドで {4-[5-(1-メチル-5-トリフルオロメチル-3-ピラゾリル)-2-チエニルスルホニ ル)ピペラジン-1-イル}[4-(5-メチル[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)フェニル
]メタノンを得る；
2,4]オキサジアゾール-3-イル)フェニル]メタノンを得る； 2,2,5,7,8-ペンタメチルクロマン-6-イルスルホニルクロライドで [4-(2,2,5,7,8-ペンタメチルクロマン-6-イルスルホニル)ピペラジン-1-イル]
[4-(5-メチル[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)フェニル]メタノンを得る； カンファー-10-イルスルホニルクロライドで [4-(カンファー-10-イルスルホニル)ピペラジン-1-イル][4-(5-メチル[1,2,4]
オキサジアゾール-3-イル)フェニル]メタノンを得る； 5-(1-メチル-5-トリフルオロメチル-3-ピラゾリル)-2-チエニルスルホニルクロ ライドで {4-[5-(1-メチル-5-トリフルオロメチル-3-ピラゾリル)-2-チエニルスルホニ ル)ピペラジン-1-イル}[4-(5-メチル[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)フェニル
]メタノンを得る；
【００８０】 2,5-ジクロロフェニルスルホニルクロライドで [4-(2,5-ジクロロフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル][4-(5-メチル[1,2,
4]オキサジアゾール-3-イル)フェニル]メタノンを得る； 2,4,6-トリメチルフェニルスルホニルクロライドで [4-(2,4,6-トリメチルフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル][4-(5-メチル[
1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)フェニル]メタノンを得る； 2-メチルスルホニルフェニルスルホニルクロライドで [4-(2-メチルスルホニルフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル][4-(5-メチ ル[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)フェニル]メタノンを得る；
4]オキサジアゾール-3-イル)フェニル]メタノンを得る； 2,4,6-トリメチルフェニルスルホニルクロライドで [4-(2,4,6-トリメチルフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル][4-(5-メチル[
1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)フェニル]メタノンを得る； 2-メチルスルホニルフェニルスルホニルクロライドで [4-(2-メチルスルホニルフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル][4-(5-メチ ル[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)フェニル]メタノンを得る；
【００８１】 5-ベンズアミドメチル-2-チエニルスルホニルクロライドで [4-(5-ベンズアミドメチル-2-チエニルスルホニル)ピペラジン-1-イル][4-(5-
メチル[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)フェニル]メタノンを得る； メチルスルホニルクロライドで [4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル][4-(5-メチル[1,2,4]オキサジアゾ
ール-3-イル)フェニル]メタノンを得る； 1,3-ジメチル-5-クロロ-4-ピラゾリルスルホニルクロライドで [4-(1,3-ジメチル-5-クロロ-4-ピラゾリルスルホニル)ピペラジン-1-イル][4-
(5-メチル[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)フェニル]メタノンを得る；
メチル[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)フェニル]メタノンを得る； メチルスルホニルクロライドで [4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル][4-(5-メチル[1,2,4]オキサジアゾ
ール-3-イル)フェニル]メタノンを得る； 1,3-ジメチル-5-クロロ-4-ピラゾリルスルホニルクロライドで [4-(1,3-ジメチル-5-クロロ-4-ピラゾリルスルホニル)ピペラジン-1-イル][4-
(5-メチル[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)フェニル]メタノンを得る；
【００８２】 3,5-ジメチル-4-イソキサゾリルスルホニルクロライドで [4-(3,5-ジメチル-4-イソキサゾリルスルホニル)ピペラジン-1-イル][4-(5-メ
チル[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)フェニル]メタノンを得る； 4-ブロモ-2-エチルフェニルスルホニルクロライドで [4-(4-ブロモ-2-エチルフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル][4-(5-メチル
[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)フェニル]メタノンを得る； 1-ナフチルスルホニルクロライドで [4-(1-ナフチルスルホニル)ピペラジン-1-イル][4-(5-メチル[1,2,4]オキサジ
アゾール-3-イル)フェニル]メタノンを得る；
チル[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)フェニル]メタノンを得る； 4-ブロモ-2-エチルフェニルスルホニルクロライドで [4-(4-ブロモ-2-エチルフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル][4-(5-メチル
[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)フェニル]メタノンを得る； 1-ナフチルスルホニルクロライドで [4-(1-ナフチルスルホニル)ピペラジン-1-イル][4-(5-メチル[1,2,4]オキサジ
アゾール-3-イル)フェニル]メタノンを得る；
【００８３】 5-ジメチルアミノ-1-ナフチルスルホニルクロライドで [4-(5-ジメチルアミノ-1-ナフチルスルホニル)ピペラジン-1-イル][4-(5-メチ
ル[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)フェニル]メタノンを得る； 3,4-ジフルオロフェニルスルホニルクロライドで [4-(3,4-ジフルオロフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル][4-(5-メチル[1,
2,4]オキサジアゾール-3-イル)フェニル]メタノンを得る； 4-tert-ブチルフェニルスルホニルクロライドで [4-(4-tert-ブチルフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル][4-(5-メチル[1,2
,4]オキサジアゾール-3-イル)フェニル]メタノンを得る； 4-エチルフェニルスルホニルクロライドで [4-(4-エチルフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル][4-(5-メチル[1,2,4]オ
キサジアゾール-3-イル)フェニル]メタノンを得る；
ル[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)フェニル]メタノンを得る； 3,4-ジフルオロフェニルスルホニルクロライドで [4-(3,4-ジフルオロフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル][4-(5-メチル[1,
2,4]オキサジアゾール-3-イル)フェニル]メタノンを得る； 4-tert-ブチルフェニルスルホニルクロライドで [4-(4-tert-ブチルフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル][4-(5-メチル[1,2
,4]オキサジアゾール-3-イル)フェニル]メタノンを得る； 4-エチルフェニルスルホニルクロライドで [4-(4-エチルフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル][4-(5-メチル[1,2,4]オ
キサジアゾール-3-イル)フェニル]メタノンを得る；
【００８４】 4-(1,1-ジメチルプロピル)フェニルスルホニルクロライドで [4-(4-(1,1-ジメチルプロピル)フェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル][4-(5
-メチル[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)フェニル]メタノンを得る； 4-イソプロピルフェニルスルホニルクロライドで [4-(4-イソプロピルスルホニル)ピペラジン-1-イル][4-(5-メチル[1,2,4]オキ
サジアゾール-3-イル)フェニル]メタノンを得る； 4-トリフルオロメチルフェニルスルホニルクロライドで [4-(4-トリフルオロメチルフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル][4-(5-メ チル[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)フェニル]メタノンを得る；
-メチル[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)フェニル]メタノンを得る； 4-イソプロピルフェニルスルホニルクロライドで [4-(4-イソプロピルスルホニル)ピペラジン-1-イル][4-(5-メチル[1,2,4]オキ
サジアゾール-3-イル)フェニル]メタノンを得る； 4-トリフルオロメチルフェニルスルホニルクロライドで [4-(4-トリフルオロメチルフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル][4-(5-メ チル[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)フェニル]メタノンを得る；
【００８５】 3-ニトロ-4-メチルスルホニルクロライドで [4-(3-ニトロ-4-メチルフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル][4-(5-メチル
[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)フェニル]メタノンを得る； 4-ペンチルフェニルスルホニルクロライドで [4-(4-ペンチルフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル][4-(5-メチル[1,2,4]
オキサジアゾール-3-イル)フェニル]メタノンを得る； 4-ブチルフェニルスルホニルクロライドで [4-(4-ブチルフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル][4-(5-メチル[1,2,4]オ
キサジアゾール-3-イル)フェニル]メタノンを得る； 3-クロロ-4-メチルフェニルスルホニルクロライドで [4-(3-クロロ-4-メチルフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル][4-(5-メチル
[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)フェニル]メタノンを得る。
[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)フェニル]メタノンを得る； 4-ペンチルフェニルスルホニルクロライドで [4-(4-ペンチルフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル][4-(5-メチル[1,2,4]
オキサジアゾール-3-イル)フェニル]メタノンを得る； 4-ブチルフェニルスルホニルクロライドで [4-(4-ブチルフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル][4-(5-メチル[1,2,4]オ
キサジアゾール-3-イル)フェニル]メタノンを得る； 3-クロロ-4-メチルフェニルスルホニルクロライドで [4-(3-クロロ-4-メチルフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル][4-(5-メチル
[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)フェニル]メタノンを得る。
【００８６】例2 メタノール5ml中、[4-(6-クロロナフタレン-2-スルホニル)ピペラジン-1-イル
][4-(5-メチル[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)フェニル]メタノン100mgの溶液
をラネーニッケル100mgと酢酸を滴下して混合し、大気圧及び室温で完全に水素 化する。触媒及び溶媒を除去し、4-[4-(6-クロロナフタレン-2-スルホニル)ピペ
ラジン-1-カルボニル]ベンズアミジン、アセテート、FAB 457を得る。
][4-(5-メチル[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)フェニル]メタノン100mgの溶液
をラネーニッケル100mgと酢酸を滴下して混合し、大気圧及び室温で完全に水素 化する。触媒及び溶媒を除去し、4-[4-(6-クロロナフタレン-2-スルホニル)ピペ
ラジン-1-カルボニル]ベンズアミジン、アセテート、FAB 457を得る。
【００８７】 同様にして、以下の化合物を例1に示したメタノン誘導体から得る。 4-[4-(4-ビフェニリルスルホニル)ピペラジン-1-カルボニル]ベンズアミジン 、アセテート、FAB 449； 4-[4-(2-ナフチルスルホニル)ピペラジン-1-カルボニル]ベンズアミジン、ア セテート、EI 405(M+-NH2)； 4-[4-(4-プロピルフェニルスルホニル)ピペラジン-1-カルボニル]ベンズアミ ジン、アセテート、FAB 415； 4-[4-(2-フェニルビニルスルホニル)ピペラジン-1-カルボニル]ベンズアミジ ン、アセテート、FAB 399；
【００８８】 4-[4-(3-アミノ-4-クロロフェニルスルホニル)ピペラジン-1-カルボニル]ベン
ズアミジン、アセテート、FAB 422； 4-[4-(2-アミノ-4-メトキシフェニルスルホニル)ピペラジン-1-カルボニル]ベ
ンズアミジン、アセテート、FAB 418； 4-[4-(4-トリルスルホニル)ピペラジン-1-カルボニル]ベンズアミジン、アセ テート、FAB 387； 4-[4-(デシルスルホニル)ピペラジン-1-カルボニル]ベンズアミジン、アセテ ート、FAB 437； 4-[4-(ベンジルスルホニル)ピペラジン-1-カルボニル]ベンズアミジン、アセ テート、FAB 387；
ズアミジン、アセテート、FAB 422； 4-[4-(2-アミノ-4-メトキシフェニルスルホニル)ピペラジン-1-カルボニル]ベ
ンズアミジン、アセテート、FAB 418； 4-[4-(4-トリルスルホニル)ピペラジン-1-カルボニル]ベンズアミジン、アセ テート、FAB 387； 4-[4-(デシルスルホニル)ピペラジン-1-カルボニル]ベンズアミジン、アセテ ート、FAB 437； 4-[4-(ベンジルスルホニル)ピペラジン-1-カルボニル]ベンズアミジン、アセ テート、FAB 387；
【００８９】 4-[4-(3-アミノ-6-メチルベンジルスルホニル)ピペラジン-1-カルボニル]ベン
ズアミジン、アセテート、FAB 402； 4-[4-(2,3-ジクロロフェニルスルホニル)ピペラジン-1-カルボニル]ベンズア ミジン、アセテート、FAB 441； 4-[4-(3,4-ジクロロフェニルスルホニル)ピペラジン-1-カルボニル]ベンズア ミジン、アセテート、FAB 441； 4-[4-(フェニルスルホニル)ピペラジン-1-カルボニル]ベンズアミジン、アセ テート、FAB 373； 4-[4-(3-ブロモフェニルスルホニル)ピペラジン-1-カルボニル]ベンズアミジ ン、アセテート、FAB 451、453； 4-[4-(3,4-ジメトキシフェニルスルホニル)ピペラジン-1-カルボニル]ベンズ アミジン、アセテート、FAB 433；
ズアミジン、アセテート、FAB 402； 4-[4-(2,3-ジクロロフェニルスルホニル)ピペラジン-1-カルボニル]ベンズア ミジン、アセテート、FAB 441； 4-[4-(3,4-ジクロロフェニルスルホニル)ピペラジン-1-カルボニル]ベンズア ミジン、アセテート、FAB 441； 4-[4-(フェニルスルホニル)ピペラジン-1-カルボニル]ベンズアミジン、アセ テート、FAB 373； 4-[4-(3-ブロモフェニルスルホニル)ピペラジン-1-カルボニル]ベンズアミジ ン、アセテート、FAB 451、453； 4-[4-(3,4-ジメトキシフェニルスルホニル)ピペラジン-1-カルボニル]ベンズ アミジン、アセテート、FAB 433；
【００９０】 4-[4-(4-アセトアミド-3-クロロフェニルスルホニル)ピペラジン-1-カルボニ ル]ベンズアミジン、アセテート、FAB 464； 4-[4-(4-クロロ-2,5-ジメチルフェニルスルホニル)ピペラジン-1-カルボニル]
ベンズアミジン、アセテート、FAB 435； 4-[4-(3-トリルスルホニル)ピペラジン-1-カルボニル]ベンズアミジン、アセ テート、FAB 387； 4-[4-(2-メトキシ-5-メチルフェニルスルホニル)ピペラジン-1-カルボニル]ベ
ンズアミジン、アセテート、FAB 417； 4-[4-(3-クロロフェニルスルホニル)ピペラジン-1-カルボニル]ベンズアミジ ン、アセテート、FAB 407；
ベンズアミジン、アセテート、FAB 435； 4-[4-(3-トリルスルホニル)ピペラジン-1-カルボニル]ベンズアミジン、アセ テート、FAB 387； 4-[4-(2-メトキシ-5-メチルフェニルスルホニル)ピペラジン-1-カルボニル]ベ
ンズアミジン、アセテート、FAB 417； 4-[4-(3-クロロフェニルスルホニル)ピペラジン-1-カルボニル]ベンズアミジ ン、アセテート、FAB 407；
【００９１】 4-[4-(4-メトキシフェニルスルホニル)ピペラジン-1-カルボニル]ベンズアミ ジン、アセテート、FAB 402； 4-[4-(2-チエニルスルホニル)ピペラジン-1-カルボニル]ベンズアミジン、ア セテート、FAB 379； 4-[4-(4-クロロフェニルスルホニル)ピペラジン-1-カルボニル]ベンズアミジ ン、アセテート、FAB 407； 4-[4-(イソプロピルスルホニル)ピペラジン-1-カルボニル]ベンズアミジン、 アセテート、FAB 339； 4-[4-(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8イルスルホニル)ピペラジン-1-カルボ
ニル]ベンズアミジン、アセテート、FAB 428； 4-[4-(4-アミノフェニルスルホニル)ピペラジン-1-カルボニル]ベンズアミジ ン、アセテート、FAB 388；
ニル]ベンズアミジン、アセテート、FAB 428； 4-[4-(4-アミノフェニルスルホニル)ピペラジン-1-カルボニル]ベンズアミジ ン、アセテート、FAB 388；
【００９２】 4-[4-(3-クロロ-6-メトキシフェニルスルホニル)ピペラジン-1-カルボニル]ベ
ンズアミジン、アセテート、FAB 437； 4-[4-(4-アセトアミドフェニルスルホニル)ピペラジン-1-カルボニル]ベンズ アミジン、アセテート、FAB 429； 4-[4-(2,2,5,7,8-ペンタメチルクロマン-6-イルスルホニル)ピペラジン-1-カ ルボニル]ベンズアミジン、アセテート、FAB 499； 4-[4-(カンファー-10-イルスルホニル)ピペラジン-1-カルボニル]ベンズアミ ジン、アセテート、FAB 447； 4-{4-[5-(1-メチル-5-トリフルオロメチル-3-ピラゾリル)-2-チエニルスルホ ニル]ピペラジン-1-カルボニル]ベンズアミジン、アセテート、FAB 527； 4-[4-(2,5-ジクロロフェニルスルホニル)ピペラジン-1-カルボニル]ベンズア ミジン、アセテート、FAB 441；
ンズアミジン、アセテート、FAB 437； 4-[4-(4-アセトアミドフェニルスルホニル)ピペラジン-1-カルボニル]ベンズ アミジン、アセテート、FAB 429； 4-[4-(2,2,5,7,8-ペンタメチルクロマン-6-イルスルホニル)ピペラジン-1-カ ルボニル]ベンズアミジン、アセテート、FAB 499； 4-[4-(カンファー-10-イルスルホニル)ピペラジン-1-カルボニル]ベンズアミ ジン、アセテート、FAB 447； 4-{4-[5-(1-メチル-5-トリフルオロメチル-3-ピラゾリル)-2-チエニルスルホ ニル]ピペラジン-1-カルボニル]ベンズアミジン、アセテート、FAB 527； 4-[4-(2,5-ジクロロフェニルスルホニル)ピペラジン-1-カルボニル]ベンズア ミジン、アセテート、FAB 441；
【００９３】 4-[4-(2,4,6-トリメチルフェニルスルホニル)ピペラジン-1-カルボニル]ベン ズアミジン、アセテート、FAB 415； 4-[4-(2-メチルスルホニルフェニルスルホニル)ピペラジン-1-カルボニル]ベ ンズアミジン、アセテート、FAB 451； 4-[4-(5-ベンズアミドメチル-2-チエニルスルホニル)ピペラジン-1-カルボニ ル]ベンズアミジン、アセテート、FAB 512； 4-[4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-カルボニル]ベンズアミジン、アセテ ート、EI 292 (M+-NH2)； 4-[4-(1,3-ジメチル-5-クロロ-4-ピラゾリルスルホニル)ピペラジン-1-カルボ
ニル]ベンズアミジン、アセテート；
ニル]ベンズアミジン、アセテート；
【００９４】 4-[4-(3,5-ジメチル-4-イソキサゾリルスルホニル)ピペラジン-1-カルボニル]
ベンズアミジン、アセテート； 4-[4-(4-ブロモ-2-エチルフェニルスルホニル)ピペラジン-1-カルボニル]ベン
ズアミジン、アセテート、EI 461、463 (M+-NH2)； 4-[4-(1-ナフチルスルホニル)ピペラジン-1-カルボニル]ベンズアミジン、ア セテート、EI 405 (M+-NH2)； 4-[4-(5-ジメチルアミノ-1-ナフチルスルホニル)ピペラジン-1-カルボニル]ベ
ンズアミジン、アセテート、EI 448 (M+-NH2)； 4-[4-(3,4-ジフルオロフェニルスルホニル)ピペラジン-1-カルボニル]ベンズ アミジン、アセテート； 4-[4-(4-tert-ブチルフェニルスルホニル)ピペラジン-1-カルボニル]ベンズア
ミジン、アセテート、FAB 429；
ベンズアミジン、アセテート； 4-[4-(4-ブロモ-2-エチルフェニルスルホニル)ピペラジン-1-カルボニル]ベン
ズアミジン、アセテート、EI 461、463 (M+-NH2)； 4-[4-(1-ナフチルスルホニル)ピペラジン-1-カルボニル]ベンズアミジン、ア セテート、EI 405 (M+-NH2)； 4-[4-(5-ジメチルアミノ-1-ナフチルスルホニル)ピペラジン-1-カルボニル]ベ
ンズアミジン、アセテート、EI 448 (M+-NH2)； 4-[4-(3,4-ジフルオロフェニルスルホニル)ピペラジン-1-カルボニル]ベンズ アミジン、アセテート； 4-[4-(4-tert-ブチルフェニルスルホニル)ピペラジン-1-カルボニル]ベンズア
ミジン、アセテート、FAB 429；
【００９５】 4-[4-(4-エチルフェニルスルホニル)ピペラジン-1-カルボニル]ベンズアミジ ン、アセテート、FAB 401； 4-[4-(4-(1,1-ジメチルプロピル)フェニルスルホニル)ピペラジン-1-カルボニ
ル]ベンズアミジン、アセテート、FAB 442； 4-[4-(4-イソプロピルフェニルスルホニル)ピペラジン-1-カルボニル]ベンズ アミジン、アセテート、FAB 415； 4-[4-(4-トリフルオロメチルフェニルスルホニル)ピペラジン-1-カルボニル] ベンズアミジン、アセテート、FAB 441； 4-[4-(3-アミノ-4-メチルフェニルスルホニル)ピペラジン-1-カルボニル]ベン
ズアミジン、アセテート、FAB 402；
ル]ベンズアミジン、アセテート、FAB 442； 4-[4-(4-イソプロピルフェニルスルホニル)ピペラジン-1-カルボニル]ベンズ アミジン、アセテート、FAB 415； 4-[4-(4-トリフルオロメチルフェニルスルホニル)ピペラジン-1-カルボニル] ベンズアミジン、アセテート、FAB 441； 4-[4-(3-アミノ-4-メチルフェニルスルホニル)ピペラジン-1-カルボニル]ベン
ズアミジン、アセテート、FAB 402；
【００９６】 4-[4-(4-ペンチルフェニルスルホニル)ピペラジン-1-カルボニル]ベンズアミ ジン、アセテート、FAB 443； 4-[4-(4-ブチルフェニルスルホニル)ピペラジン-1-カルボニル]ベンズアミジ ン、アセテート、FAB 429； 4-[4-(3-クロロ-4-メチルフェニルスルホニル)ピペラジン-1-カルボニル]ベン
ズアミジン、アセテート、FAB 421；
ズアミジン、アセテート、FAB 421；
【００９７】例3 ピリジン及び触媒量のジメチルアミノピリジン中、等モル量のメチルクロロホ
ルメートとの反応により、4-[4-(6-クロロナフタレン-2-スルホニル)ピペラジン
-1-カルボニル]ベンズアミジンは、慣用の仕上げ処理後、化合物メチル{イミノ-
[4-(4-(6-クロロナフタレン-2-スルホニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル]
メチル}-カルバメートとなる。
ルメートとの反応により、4-[4-(6-クロロナフタレン-2-スルホニル)ピペラジン
-1-カルボニル]ベンズアミジンは、慣用の仕上げ処理後、化合物メチル{イミノ-
[4-(4-(6-クロロナフタレン-2-スルホニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル]
メチル}-カルバメートとなる。
【００９８】例4 例1と同様にして、3-[4-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)フェニ ル]-1-ピペラジン-1-イルプロパン-1-オン[TFA/CH2Cl2との処理により、3-[4-(5
-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)フェニル]-1-(4-tert-ブチルオキシ カルボニル)ピペラジン-1-イルプロパン-1-オンから得る]及び6-クロロ-ナフタ レン-2-スルホニルクロライドの反応により、化合物1-[4-(6-クロロナフタレン-
2-スルホニル)ピペラジン-1-イル]-3-[4-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3
-イル)フェニル]プロパン-1-オン及び、水素化後、4-{3-オキソ-3-[4-(6-クロロ
-ナフタレン-2-スルホニル)ピペラジン-1-イル]プロピル}-ベンズアミジンを得 る。
-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)フェニル]-1-(4-tert-ブチルオキシ カルボニル)ピペラジン-1-イルプロパン-1-オンから得る]及び6-クロロ-ナフタ レン-2-スルホニルクロライドの反応により、化合物1-[4-(6-クロロナフタレン-
2-スルホニル)ピペラジン-1-イル]-3-[4-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3
-イル)フェニル]プロパン-1-オン及び、水素化後、4-{3-オキソ-3-[4-(6-クロロ
-ナフタレン-2-スルホニル)ピペラジン-1-イル]プロピル}-ベンズアミジンを得 る。
【００９９】例5 例1及び2と同様にして、[3-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)フェ
ニル]ピペラジン-1-イル-メタノンと5-クロロナフタレン-2-スルホニルクロライ
ドの反応、引き続いての水素化により、化合物3-[4-(6-クロロナフタレン-2-ス ルホニル)ピペラジン-1-カルボニル]-ベンズアミジン、アセテート、FAB 457を 得る。 同様にして、[3-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)フェニル]ピペ ラジン-1-イルメタノンと4-プロピルフェニルスルホニルクロライドの反応及び 引き続いての水素化により、化合物3-[4-(4-プロピルフェニルスルホニル)ピペ ラジン-1-カルボニル]ベンズアミジン、アセテート、FAB 415を得る。
ニル]ピペラジン-1-イル-メタノンと5-クロロナフタレン-2-スルホニルクロライ
ドの反応、引き続いての水素化により、化合物3-[4-(6-クロロナフタレン-2-ス ルホニル)ピペラジン-1-カルボニル]-ベンズアミジン、アセテート、FAB 457を 得る。 同様にして、[3-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)フェニル]ピペ ラジン-1-イルメタノンと4-プロピルフェニルスルホニルクロライドの反応及び 引き続いての水素化により、化合物3-[4-(4-プロピルフェニルスルホニル)ピペ ラジン-1-カルボニル]ベンズアミジン、アセテート、FAB 415を得る。
【０１００】 例1と同様にして、2-[4-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)フェニ ル]-1-ピペラジン-1-イルエタン-1-オン(“B”)と4-プロピルフェニルスルホニ ルクロライドの反応により、化合物1-[4-(4-プロピルフェニルスルホニル)ピペ ラジン-1-イル]-2-[4-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)フェニル]エ
タン-1-オン及び、水素化後、4-{2-オキソ-2-[4-(4-プロピルフェニルスルホニ ル)ピペラジン-1-イル]エチル}ベンズアミジン、FAB 429を得る。
タン-1-オン及び、水素化後、4-{2-オキソ-2-[4-(4-プロピルフェニルスルホニ ル)ピペラジン-1-イル]エチル}ベンズアミジン、FAB 429を得る。
【０１０１】 同様に“B”との反応により、 デシルスルホニルクロライドで 1-[4-(デシルスルホニル)ピペラジン-1-イル]-2-[4-(5-メチル[1,2,4]-オキサ
ジアゾール-3-イル)フェニル]エタン-1-オンを得る； フェニルスルホニルクロライドで 1-[4-(フェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル]-2-[4-(5-メチル[1,2,4]-オキ
サジアゾール-3-イル)フェニル]エタン-1-オンを得る； 3,4-ジクロロフェニルスルホニルクロライドで 1-[4-(3,4-ジクロロフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル]-2-[4-(5-メチル
[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]エタン-1-オンを得る； ベンジルスルホニルクロライドで 1-[4-(ベンジルスルホニル)ピペラジン-1-イル]-2-[4-(5-メチル[1,2,4]-オキ
サジアゾール-3-イル)フェニル]エタン-1-オンを得る； 3,4-ジメトキシフェニルスルホニルクロライドで 1-[4-(3,4-ジメトキシフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル]-2-[4-(5-メチ
ル[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]エタン-1-オンを得る；
ジアゾール-3-イル)フェニル]エタン-1-オンを得る； フェニルスルホニルクロライドで 1-[4-(フェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル]-2-[4-(5-メチル[1,2,4]-オキ
サジアゾール-3-イル)フェニル]エタン-1-オンを得る； 3,4-ジクロロフェニルスルホニルクロライドで 1-[4-(3,4-ジクロロフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル]-2-[4-(5-メチル
[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]エタン-1-オンを得る； ベンジルスルホニルクロライドで 1-[4-(ベンジルスルホニル)ピペラジン-1-イル]-2-[4-(5-メチル[1,2,4]-オキ
サジアゾール-3-イル)フェニル]エタン-1-オンを得る； 3,4-ジメトキシフェニルスルホニルクロライドで 1-[4-(3,4-ジメトキシフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル]-2-[4-(5-メチ
ル[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]エタン-1-オンを得る；
【０１０２】 イソプロピルスルホニルクロライドで 1-[4-(イソプロピルスルホニル)ピペラジン-1-イル]-2-[4-(5-メチル[1,2,4]-
オキサジアゾール-3-イル)フェニル]エタン-1-オンを得る； カンファー-10-イルスルホニルクロライドで 1-[4-(カンファー-10-イルスルホニル)ピペラジン-1-イル]-2-[4-(5-メチル[1
,2,4]-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]エタン-1-オンを得る； 3-メトキシ-4-メトキシカルボニル-2-チエニルスルホニルクロライドで 1-[4-(3-メトキシ-4-メトキシカルボニル-2-チエニルスルホニル)ピペラジン-
1-イル]-2-[4-(5-メチル[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]エタン-1-
オンを得る；
オキサジアゾール-3-イル)フェニル]エタン-1-オンを得る； カンファー-10-イルスルホニルクロライドで 1-[4-(カンファー-10-イルスルホニル)ピペラジン-1-イル]-2-[4-(5-メチル[1
,2,4]-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]エタン-1-オンを得る； 3-メトキシ-4-メトキシカルボニル-2-チエニルスルホニルクロライドで 1-[4-(3-メトキシ-4-メトキシカルボニル-2-チエニルスルホニル)ピペラジン-
1-イル]-2-[4-(5-メチル[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]エタン-1-
オンを得る；
【０１０３】 2,4,6-トリメチルフェニルスルホニルクロライドで 1-[4-(2,4,6-トリメチルフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル]-2-[4-(5-メ
チル[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]エタン-1-オンを得る； 2-フェニルビニルスルホニルクロライドで 1-[4-(2-フェニルビニルスルホニル)ピペラジン-1-イル]-2-[4-(5-メチル[1,2
,4]-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]エタン-1-オンを得る； メチルスルホニルクロライドで 1-[4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル]-2-[4-(5-メチル[1,2,4]-オキサ
ジアゾール-3-イル)フェニル]エタン-1-オンを得る； [2,1,3]ベンゾチアジアゾール-4-イルスルホニルクロライドで 1-[4-([2,1,3]ベンゾチアジアゾール-4-イルスルホニル)ピペラジン-1-イル]-
2-[4-(5-メチル[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]エタン-1-オンを得
る；
チル[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]エタン-1-オンを得る； 2-フェニルビニルスルホニルクロライドで 1-[4-(2-フェニルビニルスルホニル)ピペラジン-1-イル]-2-[4-(5-メチル[1,2
,4]-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]エタン-1-オンを得る； メチルスルホニルクロライドで 1-[4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル]-2-[4-(5-メチル[1,2,4]-オキサ
ジアゾール-3-イル)フェニル]エタン-1-オンを得る； [2,1,3]ベンゾチアジアゾール-4-イルスルホニルクロライドで 1-[4-([2,1,3]ベンゾチアジアゾール-4-イルスルホニル)ピペラジン-1-イル]-
2-[4-(5-メチル[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]エタン-1-オンを得
る；
【０１０４】 2,4-ジクロロフェニルスルホニルクロライドで 1-[4-(2,4-ジクロロフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル]-2-[4-(5-メチル
[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]エタン-1-オンを得る； 1-ナフチルスルホニルクロライドで 1-[4-(1-ナフチルスルホニル)ピペラジン-1-イル]-2-[4-(5-メチル[1,2,4]-オ
キサジアゾール-3-イル)フェニル]エタン-1-オンを得る；
[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]エタン-1-オンを得る； 1-ナフチルスルホニルクロライドで 1-[4-(1-ナフチルスルホニル)ピペラジン-1-イル]-2-[4-(5-メチル[1,2,4]-オ
キサジアゾール-3-イル)フェニル]エタン-1-オンを得る；
【０１０５】 2-ナフチルスルホニルクロライドで 1-[4-(2-ナフチルスルホニル)ピペラジン-1-イル]-2-[4-(5-メチル[1,2,4]-オ
キサジアゾール-3-イル)フェニル]エタン-1-オンを得る； 5-ジメチルアミノ-1-ナフチルスルホニルクロライドで 1-[4-(5-ジメチルアミノ-1-ナフチルスルホニル)ピペラジン-1-イル]-2-[4-(5
-メチル[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]エタン-1-オンを得る； 4-メチルスルホニルフェニルスルホニルクロライドで 1-[4-(4-メチルスルホニルフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル]-2-[4-(5-
メチル[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]エタン-1-オンを得る；
キサジアゾール-3-イル)フェニル]エタン-1-オンを得る； 5-ジメチルアミノ-1-ナフチルスルホニルクロライドで 1-[4-(5-ジメチルアミノ-1-ナフチルスルホニル)ピペラジン-1-イル]-2-[4-(5
-メチル[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]エタン-1-オンを得る； 4-メチルスルホニルフェニルスルホニルクロライドで 1-[4-(4-メチルスルホニルフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル]-2-[4-(5-
メチル[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]エタン-1-オンを得る；
【０１０６】 水素化により、これらの化合物は、以下のアミジン誘導体にされる： 4-{2-オキソ-2-[4-(1-デシルスルホニル)ピペラジン-1-イル]エチル}ベンズア
ミジン、アセテート、FAB 450を得る； 4-{2-オキソ-2-[4-(フェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル]エチル}ベンズア
ミジン、アセテート、FAB 387を得る； 4-{2-オキソ-2-[4-(3,4-ジクロロフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル]エ チル}ベンズアミジン、アセテート、FAB 454を得る； 4-{2-オキソ-2-[4-(ベンジルスルホニル)ピペラジン-1-イル]エチル}ベンズア
ミジン、アセテート、FAB 401を得る；
ミジン、アセテート、FAB 450を得る； 4-{2-オキソ-2-[4-(フェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル]エチル}ベンズア
ミジン、アセテート、FAB 387を得る； 4-{2-オキソ-2-[4-(3,4-ジクロロフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル]エ チル}ベンズアミジン、アセテート、FAB 454を得る； 4-{2-オキソ-2-[4-(ベンジルスルホニル)ピペラジン-1-イル]エチル}ベンズア
ミジン、アセテート、FAB 401を得る；
【０１０７】 4-{2-オキソ-2-[4-(3,4-ジメトキシフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル] エチル}ベンズアミジン、アセテート、FAB 447を得る； 4-{2-オキソ-2-[4-(イソプロピルスルホニル)ピペラジン-1-イル]エチル}ベン
ズアミジン、アセテート、FAB 353を得る； 4-{2-オキソ-2-[4-(カンファー-10-イルスルホニル)ピペラジン-1-イル]エチ ル}ベンズアミジン、アセテート、FAB 461を得る； 4-{2-オキソ-2-[4-(3-メトキシ-4-メトキシカルボニル-2-チエニルスルホニル
)ピペラジン-1-イル]エチル}ベンズアミジン、アセテート、FAB 481を得る； 4-{2-オキソ-2-[4-(2,4,6-トリメチルフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル
]エチル}ベンズアミジン、アセテート、FAB 429を得る；
ズアミジン、アセテート、FAB 353を得る； 4-{2-オキソ-2-[4-(カンファー-10-イルスルホニル)ピペラジン-1-イル]エチ ル}ベンズアミジン、アセテート、FAB 461を得る； 4-{2-オキソ-2-[4-(3-メトキシ-4-メトキシカルボニル-2-チエニルスルホニル
)ピペラジン-1-イル]エチル}ベンズアミジン、アセテート、FAB 481を得る； 4-{2-オキソ-2-[4-(2,4,6-トリメチルフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル
]エチル}ベンズアミジン、アセテート、FAB 429を得る；
【０１０８】 4-{2-オキソ-2-[4-(2-フェニルビニルスルホニル)ピペラジン-1-イル]エチル}
ベンズアミジン、アセテート、FAB 413を得る； 4-{2-オキソ-2-[4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル]エチル}ベンズアミ
ジン、アセテート、FAB 325を得る； 4-{2-オキソ-2-[4-(2,3-ジアミノフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル]エ チル}ベンズアミジン、アセテート、FAB 415を得る； 4-{2-オキソ-2-[4-(2,4-ジクロロフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル]エ チル}ベンズアミジン、アセテート、FAB 455を得る； 4-{2-オキソ-2-[4-(1-ナフチルスルホニル)ピペラジン-1-イル]エチル}ベンズ
アミジン、アセテート、FAB 437を得る；
ベンズアミジン、アセテート、FAB 413を得る； 4-{2-オキソ-2-[4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル]エチル}ベンズアミ
ジン、アセテート、FAB 325を得る； 4-{2-オキソ-2-[4-(2,3-ジアミノフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル]エ チル}ベンズアミジン、アセテート、FAB 415を得る； 4-{2-オキソ-2-[4-(2,4-ジクロロフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル]エ チル}ベンズアミジン、アセテート、FAB 455を得る； 4-{2-オキソ-2-[4-(1-ナフチルスルホニル)ピペラジン-1-イル]エチル}ベンズ
アミジン、アセテート、FAB 437を得る；
【０１０９】 4-{2-オキソ-2-[4-(2-ナフチルスルホニル)ピペラジン-1-イル]エチル}ベンズ
アミジン、アセテート、FAB 437を得る； 4-{2-オキソ-2-[4-(5-ジメチルアミノ-1-ナフチルスルホニル)ピペラジン-1- イル]エチル}ベンズアミジン、アセテート、FAB 480を得る； 4-{2-オキソ-2-[4-(4-メチルスルホニルフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イ
ル]エチル}ベンズアミジン、アセテート、FAB 465を得る；
アミジン、アセテート、FAB 437を得る； 4-{2-オキソ-2-[4-(5-ジメチルアミノ-1-ナフチルスルホニル)ピペラジン-1- イル]エチル}ベンズアミジン、アセテート、FAB 480を得る； 4-{2-オキソ-2-[4-(4-メチルスルホニルフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イ
ル]エチル}ベンズアミジン、アセテート、FAB 465を得る；
【０１１０】例7 例1と同様にして、“A”との反応により、 4-ビフェニルカルボニルクロライドで [4-(4-フェニルベンゾリル)ピペラジン-1-イル][4-(5-メチル[1,2,4]-オキサ ジアゾール-3-イル)フェニル]メタノンを得る； シクロペンチルカルボニルクロライドで [4-(シクロペンチルカルボニル)ピペラジン-1-イル][4-(5-メチル[1,2,4]-オ キサジアゾール-3-イル)フェニル]メタノンを得る； フェノキシアセチルクロライドで [4-(フェノキシアセチル)ピペラジン-1-イル][4-(5-メチル[1,2,4]-オキサジ アゾール-3-イル)フェニル]メタノンを得る；
【０１１１】 1-ナフチルカルボニルクロライドで [4-(1-ナフチルカルボニル)ピペラジン-1-イル][4-(5-メチル[1,2,4]-オキサ ジアゾール-3-イル)フェニル]メタノンを得る； 2-ナフチルカルボニルクロライドで [4-(2-ナフチルカルボニル)ピペラジン-1-イル][4-(5-メチル[1,2,4]-オキサ ジアゾール-3-イル)フェニル]メタノンを得る； ニコチノイルクロライドで [4-(ニコチノイル)ピペラジン-1-イル][4-(5-メチル[1,2,4]-オキサジアゾー ル-3-イル)フェニル]メタノンを得る； 3-ニトロベンゾイルクロライドで [4-(3-ニトロベンゾイル)ピペラジン-1-イル][4-(5-メチル[1,2,4]-オキサジ アゾール-3-イル)フェニル]メタノンを得る；
【０１１２】 ベンゾ-[b]チオフェン-2-カルボニルクロライドで [4-(ベンゾ-[b]チオフェン-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル][4-(5-メチル[1
,2,4]-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]メタノンを得る； 4-トリフルオロメトキシベンゾイルクロライドで [4-(4-トリフルオロメトキシベンゾイル)ピペラジン-1-イル][4-(5-メチル[1,
2,4]-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]メタノンを得る； 2,5-ジメトキシフェニルアセチルクロライドで [4-(2,5-ジメトキシフェニルアセチル)ピペラジン-1-イル][4-(5-メチル[1,2,
4]-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]メタノンを得る；
,2,4]-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]メタノンを得る； 4-トリフルオロメトキシベンゾイルクロライドで [4-(4-トリフルオロメトキシベンゾイル)ピペラジン-1-イル][4-(5-メチル[1,
2,4]-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]メタノンを得る； 2,5-ジメトキシフェニルアセチルクロライドで [4-(2,5-ジメトキシフェニルアセチル)ピペラジン-1-イル][4-(5-メチル[1,2,
4]-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]メタノンを得る；
【０１１３】 4-クロロフェニルアセチルクロライドで [4-(4-クロロフェニルアセチル)ピペラジン-1-イル][4-(5-メチル[1,2,4]-オ キサジアゾール-3-イル)フェニル]メタノンを得る； 1,3-ベンゾジオキソール-5-カルボニルクロライドで [4-(1,3-ベンゾジオキソール-5-カルボニル)ピペラジン-1-イル][4-(5-メチル
[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]メタノンを得る； 3,4-ジクロロベンゾイルクロライドで [4-(3,4-ジクロロベンゾイル)ピペラジン-1-イル][4-(5-メチル[1,2,4]-オキ サジアゾール-3-イル)フェニル]メタノンを得る； イソブチルクロロホルメートで [4-(イソブチルオキシカルボニル)ピペラジン-1-イル][4-(5-メチル[1,2,4]- オキサジアゾール-3-イル)フェニル]メタノンを得る；
[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]メタノンを得る； 3,4-ジクロロベンゾイルクロライドで [4-(3,4-ジクロロベンゾイル)ピペラジン-1-イル][4-(5-メチル[1,2,4]-オキ サジアゾール-3-イル)フェニル]メタノンを得る； イソブチルクロロホルメートで [4-(イソブチルオキシカルボニル)ピペラジン-1-イル][4-(5-メチル[1,2,4]- オキサジアゾール-3-イル)フェニル]メタノンを得る；
【０１１４】 水素化により、これらの化合物を以下のアミジン誘導体にする： 4-[4-(4-フェニルベンゾイル)ピペラジン-1-カルボニル]-ベンズアミジン、ア
セテート、FAB 413を得る； 4-[4-(シクロペンチルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]-ベンズアミジン
、アセテート、FAB 329を得る； 4-[4-(フェノキシアセチル)ピペラジン-1-カルボニル]-ベンズアミジン、アセ
テート、FAB 367を得る； 4-[4-(1-ナフチルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]-ベンズアミジン、ア
セテート、FAB 387を得る； 4-[4-(2-ナフチルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]-ベンズアミジン、ア
セテート、FAB 387を得る；
セテート、FAB 413を得る； 4-[4-(シクロペンチルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]-ベンズアミジン
、アセテート、FAB 329を得る； 4-[4-(フェノキシアセチル)ピペラジン-1-カルボニル]-ベンズアミジン、アセ
テート、FAB 367を得る； 4-[4-(1-ナフチルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]-ベンズアミジン、ア
セテート、FAB 387を得る； 4-[4-(2-ナフチルカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]-ベンズアミジン、ア
セテート、FAB 387を得る；
【０１１５】 4-[4-(ニコチノイル)ピペラジン-1-カルボニル]-ベンズアミジン、アセテート
、FAB 338を得る； 4-[4-(3-アミノベンゾイル)ピペラジン-1-カルボニル]-ベンズアミジンを得る
； 4-[4-(ベンゾ-[b]チオフェン-2-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]-ベン ズアミジン、アセテート、FAB 393を得る； 4-[4-(4-トリフルオロメトキシベンゾイル)ピペラジン-1-カルボニル]-ベンズ
アミジン、アセテート、FAB 421を得る； 4-[4-(2,5-ジメトキシフェニルアセチル)ピペラジン-1-カルボニル]-ベンズア
ミジン、アセテート、FAB 411を得る； 4-[4-(4-クロロフェニルアセチル)ピペラジン-1-カルボニル]-ベンズアミジン
、アセテート、FAB 385を得る；
、FAB 338を得る； 4-[4-(3-アミノベンゾイル)ピペラジン-1-カルボニル]-ベンズアミジンを得る
； 4-[4-(ベンゾ-[b]チオフェン-2-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]-ベン ズアミジン、アセテート、FAB 393を得る； 4-[4-(4-トリフルオロメトキシベンゾイル)ピペラジン-1-カルボニル]-ベンズ
アミジン、アセテート、FAB 421を得る； 4-[4-(2,5-ジメトキシフェニルアセチル)ピペラジン-1-カルボニル]-ベンズア
ミジン、アセテート、FAB 411を得る； 4-[4-(4-クロロフェニルアセチル)ピペラジン-1-カルボニル]-ベンズアミジン
、アセテート、FAB 385を得る；
【０１１６】 4-[4-(1,3-ベンゾジオキソール-5-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]-ベ ンズアミジン、アセテート、FAB 381を得る； 4-[4-(3,4-ジクロロベンゾイル)ピペラジン-1-カルボニル]-ベンズアミジン、
アセテート、FAB 381を得る； 4-[4-(イソブチルオキシカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]-ベンズアミジ
ン、アセテート、FAB 333を得る。
アセテート、FAB 381を得る； 4-[4-(イソブチルオキシカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]-ベンズアミジ
ン、アセテート、FAB 333を得る。
【０１１７】例8 ピリジン及び触媒量のジメチルアミノピリジン中、等モル量のアセチルクロラ
イドとの反応により、慣用の仕上げ処理後、 4-[4-(6-クロロナフタレン-2-スルホニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンズアミ
ジンで N-{イミノ-4-[4-(6-クロロナフタレン-2-スルホニル)ピペラジン-1-カルボニ ル]フェニルメチル}アセトアミドを得る。
イドとの反応により、慣用の仕上げ処理後、 4-[4-(6-クロロナフタレン-2-スルホニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンズアミ
ジンで N-{イミノ-4-[4-(6-クロロナフタレン-2-スルホニル)ピペラジン-1-カルボニ ル]フェニルメチル}アセトアミドを得る。
【０１１８】例9 ジクロロメタン中、等モル量の4-シアノベンジルブロマイド、BOC-ピペラジン
及びトリエチルアミンとの反応により、1-(4-シアノベンジル)-4-(tert-ブチル オキシカルボニル)-ピペラジンを得る。 a) エタノール中、ヒドロキシルアミンヒドロクロライド、トリエチルアミン、
及び b) 酢酸アンヒドライド との反応により、 1-[4-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)ベンジル]-4-(tert-ブチルオ
キシカルボニル)ピペラジンを得る。
及びトリエチルアミンとの反応により、1-(4-シアノベンジル)-4-(tert-ブチル オキシカルボニル)-ピペラジンを得る。 a) エタノール中、ヒドロキシルアミンヒドロクロライド、トリエチルアミン、
及び b) 酢酸アンヒドライド との反応により、 1-[4-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)ベンジル]-4-(tert-ブチルオ
キシカルボニル)ピペラジンを得る。
【０１１９】 例1及び2と同様にして、CH2Cl2中、TFAでBOC基を除去した後、1-[4-(5-メチル
-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)ベンジル]ピペラジンとの反応により、6-ク ロロナフタレン-2-スルホニルクロライドと引き続いての水素化及び慣用の仕上 げ処理で、化合物4-[(6-クロロナフタレン-2-スルホニル)ピペラジン-1-イルメ チル]ベンズアミジンを得る。 以下の化合物を同様にして得る： 4-[(4-ビフェニリルスルホニル)ピペラジン-1-イル-メチル]ベンズアミジン、 4-[(2-ナフチルスルホニル)ピペラジン-1-イル-メチル]ベンズアミジン、 4-[(4-プロピルフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル-メチル]ベンズアミジ
ン及び 4-[(2-フェニルビニルスルホニル)ピペラジン-1-イル-メチル]ベンズアミジン
-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)ベンジル]ピペラジンとの反応により、6-ク ロロナフタレン-2-スルホニルクロライドと引き続いての水素化及び慣用の仕上 げ処理で、化合物4-[(6-クロロナフタレン-2-スルホニル)ピペラジン-1-イルメ チル]ベンズアミジンを得る。 以下の化合物を同様にして得る： 4-[(4-ビフェニリルスルホニル)ピペラジン-1-イル-メチル]ベンズアミジン、 4-[(2-ナフチルスルホニル)ピペラジン-1-イル-メチル]ベンズアミジン、 4-[(4-プロピルフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル-メチル]ベンズアミジ
ン及び 4-[(2-フェニルビニルスルホニル)ピペラジン-1-イル-メチル]ベンズアミジン
【０１２０】例10 DMF中、等量の4-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)安息香酸、ジフ
ェニルホスホリルアザイド及びトリエチルアミンとの反応により、慣用の仕上げ
処理後、4-(5-メチル-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル)ベンゾイルアザイドを
得る。 トルエン中、BOC-ピペラジンと加熱して転位反応させて、慣用の仕上げ処理後
、1-BOC-4-[4-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)フェニルカルボニル
]ピペラジンを得る。CH2Cl中、TFAでBOC基を除去して、4-[4-(5-メチル-[1,2,4]
オキサジアゾール-3-イル)フェニルカルボニル]ピペラジン(“C”)を得る。 例1及び2と同様にして、“C”と6-クロロナフタレンスルホニルクロライドと の反応、次いで水素化により、化合物N-(4-アミジノフェニル)-4-(6-クロロナフ
タレン-2-スルホニル)ピペラジン-1-カルボキサミドを得る。 以下の化合物を同様にして得る； N-(4-アミジノフェニル)-4-(4-ビフェニリルスルホニル)ピペラジン-1-カルボキ
サミド、 N-(4-アミジノフェニル)-4-(2-ナフチルスルホニル)ピペラジン-1-カルボキサミ
ド、 N-(4-アミジノフェニル)-4-(4-プロピルフェニルスルホニル)ピペラジン-1-カル
ボキサミド及び N-(4-アミジノフェニル)-4-(2-フェニルビニルスルホニル)ピペラジン-1-カルボ
キサミド
ェニルホスホリルアザイド及びトリエチルアミンとの反応により、慣用の仕上げ
処理後、4-(5-メチル-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル)ベンゾイルアザイドを
得る。 トルエン中、BOC-ピペラジンと加熱して転位反応させて、慣用の仕上げ処理後
、1-BOC-4-[4-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)フェニルカルボニル
]ピペラジンを得る。CH2Cl中、TFAでBOC基を除去して、4-[4-(5-メチル-[1,2,4]
オキサジアゾール-3-イル)フェニルカルボニル]ピペラジン(“C”)を得る。 例1及び2と同様にして、“C”と6-クロロナフタレンスルホニルクロライドと の反応、次いで水素化により、化合物N-(4-アミジノフェニル)-4-(6-クロロナフ
タレン-2-スルホニル)ピペラジン-1-カルボキサミドを得る。 以下の化合物を同様にして得る； N-(4-アミジノフェニル)-4-(4-ビフェニリルスルホニル)ピペラジン-1-カルボキ
サミド、 N-(4-アミジノフェニル)-4-(2-ナフチルスルホニル)ピペラジン-1-カルボキサミ
ド、 N-(4-アミジノフェニル)-4-(4-プロピルフェニルスルホニル)ピペラジン-1-カル
ボキサミド及び N-(4-アミジノフェニル)-4-(2-フェニルビニルスルホニル)ピペラジン-1-カルボ
キサミド
【０１２１】例11 DMF中、等量の1-BOC-4-[4-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)フェ ニルカルボニル]ピペラジン、メチルブロモアセテート及びカリウムtert-ブトキ
シドとの反応により、慣用の仕上げ処理後、化合物メチル{(4-BOC-ピペラジン-1
-カルボニル)[4-(5-メチル-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]アミノ
}アセテートを得る。
シドとの反応により、慣用の仕上げ処理後、化合物メチル{(4-BOC-ピペラジン-1
-カルボニル)[4-(5-メチル-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]アミノ
}アセテートを得る。
【０１２２】 a) HCl/ジオキサン及びb) NaOHとの反応により、化合物メチル{(ピペラジン
-1-カルボニル)[4-(5-メチル-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]アミ
ノ}アセテートを得る。
-1-カルボニル)[4-(5-メチル-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]アミ
ノ}アセテートを得る。
【０１２３】 6-クロロナフタレンスルホニルクロライドとの反応により、例1と同様にして 、化合物メチル{[4-(6-クロロナフタレン-2-スルホニル)ピペラジン-1-カルボニ
ル]{4-(5-メチル-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]アミノ}アセテー
トを得る。 ラネーニッケルでの水素化により、メチル{[4-(6-クロロナフタレン-2-スルホ
ニル)ピペラジン-1-カルボニル][4-アミジノフェニル]アミノ}アセテートを得る
。 メチルエステルを、メタノール/水中、NaOHで処理することにより、開裂する 。慣用の仕上げ処理後、{[4-(6-クロロナフタレン-2-スルホニル)ピペラジン-1-
カルボニル][4-アミジノフェニル]アミノ}酢酸を得る。
ル]{4-(5-メチル-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]アミノ}アセテー
トを得る。 ラネーニッケルでの水素化により、メチル{[4-(6-クロロナフタレン-2-スルホ
ニル)ピペラジン-1-カルボニル][4-アミジノフェニル]アミノ}アセテートを得る
。 メチルエステルを、メタノール/水中、NaOHで処理することにより、開裂する 。慣用の仕上げ処理後、{[4-(6-クロロナフタレン-2-スルホニル)ピペラジン-1-
カルボニル][4-アミジノフェニル]アミノ}酢酸を得る。
【０１２４】 同様にして、以下の化合物を得る： {[4-(4-ビフェニリルスルホニル)ピペラジン-1-カルボニル][4-アミジノフェ ニル]アミノ}酢酸、 {[4-(2-ナフチルスルホニル)ピペラジン-1-カルボニル][4-アミジノフェニル]
アミノ}酢酸、 {[4-(4-プロピルフェニルスルホニル)ピペラジン-1-カルボニル][4-アミジノ フェニル]アミノ}酢酸及び {[4-(2-フェニリルビニルスルホニル)ピペラジン-1-カルボニル][4-アミジノ フェニル]アミノ}酢酸
アミノ}酢酸、 {[4-(4-プロピルフェニルスルホニル)ピペラジン-1-カルボニル][4-アミジノ フェニル]アミノ}酢酸及び {[4-(2-フェニリルビニルスルホニル)ピペラジン-1-カルボニル][4-アミジノ フェニル]アミノ}酢酸
【０１２５】例12 等量の4-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)フェニル酢酸、ヨウ化 メチル及びカリウムカーボネートの反応により、メチル{[4-(5-メチル-[1,2,4]-
オキサジアゾール-3-イル)フェニルアセテート(“D”)を得る。 トルエン中、等量のBOC-ピペラジン及びクロロアセチルクロライドの加熱によ
り、慣用の仕上げ処理後、1-BOC-4-クロロメチルカルボニルピペラジン(“E”) を得る。 DMF中、“D”及び“E”とNaHとの反応により、慣用の仕上げ処理後、化合物メ
チル4-(4-BOC-ピペラジン-1-イル)-2-[4-(5-メチル-[1,2,4]-オキサジアゾール-
3-イル)フェニル]-4-オキソブチレートを得る。
オキサジアゾール-3-イル)フェニルアセテート(“D”)を得る。 トルエン中、等量のBOC-ピペラジン及びクロロアセチルクロライドの加熱によ
り、慣用の仕上げ処理後、1-BOC-4-クロロメチルカルボニルピペラジン(“E”) を得る。 DMF中、“D”及び“E”とNaHとの反応により、慣用の仕上げ処理後、化合物メ
チル4-(4-BOC-ピペラジン-1-イル)-2-[4-(5-メチル-[1,2,4]-オキサジアゾール-
3-イル)フェニル]-4-オキソブチレートを得る。
【０１２６】 a) HCl/ジオキサン及びb) NaOHとの反応により、化合物メチル4-(ピペラジ ン-1-イル)-2-[4-(5-メチル-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]-4-オ
キソブチレートを得る。 6-クロロナフタレンスルホニルクロライドとの反応により、例1と同様にして 、化合物メチル4-[4-(6-クロロナフタレン-2-スルホニル)ピペラジン-1-イル]-2
-[4-(5-メチル-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]-4-オキソブチレー
トを得る。
キソブチレートを得る。 6-クロロナフタレンスルホニルクロライドとの反応により、例1と同様にして 、化合物メチル4-[4-(6-クロロナフタレン-2-スルホニル)ピペラジン-1-イル]-2
-[4-(5-メチル-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]-4-オキソブチレー
トを得る。
【０１２７】 例2と同様に水素化により、化合物メチル4-[4-(6-クロロナフタレン-2-スルホ
ニル)ピペラジン-1-イル]-2-[4-アミジノフェニル]-4-オキソブチレートを得る 。 メチルエステルを、メタノール/水中、NaOHで処理することにより、開裂する 。慣用の仕上げ処理後、4-[4-(6-クロロナフタレン-2-スルホニル)ピペラジン-1
-イル]-2-[4-アミジノフェニル]-4-オキソ酪酸を得る。
ニル)ピペラジン-1-イル]-2-[4-アミジノフェニル]-4-オキソブチレートを得る 。 メチルエステルを、メタノール/水中、NaOHで処理することにより、開裂する 。慣用の仕上げ処理後、4-[4-(6-クロロナフタレン-2-スルホニル)ピペラジン-1
-イル]-2-[4-アミジノフェニル]-4-オキソ酪酸を得る。
【０１２８】 同様の方法で、以下の化合物を得る： 4-[4-(4-ビフェニリルスルホニル)ピペラジン-1-イル]-2-[4-アミジノフェニ ル]-4-オキソ酪酸、 4-[4-(2-ナフチルスルホニル)ピペラジン-1-イル]-2-[4-アミジノフェニル]-4
-オキソ酪酸、 4-[4-(4-プロピルフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル]-2-[4-アミジノフ ェニル]-4-オキソ酪酸及び 4-[4-(2-フェニリルビニルスルホニル)ピペラジン-1-イル]-2-[4-アミジノフ ェニル]-4-オキソ酪酸
-オキソ酪酸、 4-[4-(4-プロピルフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル]-2-[4-アミジノフ ェニル]-4-オキソ酪酸及び 4-[4-(2-フェニリルビニルスルホニル)ピペラジン-1-イル]-2-[4-アミジノフ ェニル]-4-オキソ酪酸
【０１２９】例13 ジクロロメタン中、室温で、等量の“A”及びフェニルイソシアネートとの反 応により、慣用の仕上げ処理後、化合物N-フェニル-4-[4-(5-メチル-[1,2,4]-オ
キサジアゾール-3-イル)ベンゾイル]-ピペラジン-1-カルボキサミドを得る。
キサジアゾール-3-イル)ベンゾイル]-ピペラジン-1-カルボキサミドを得る。
【０１３０】 同様にして、“A”との反応により、 4-トリフルオロメチルフェニルイソシアネートで N-(4-トリフルオロメチルフェニル)-4-[4-(5-メチル-[1,2,4]-オキサジアゾー
ル-3-イル)ベンゾイル]ピペラジン-1-カルボキサミドを得る。 ブチルイソシアネートで N-ブチル-4-[4-(5-メチル-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル)ベンゾイル]ピ ペラジン-1-カルボキサミドを得る。
ル-3-イル)ベンゾイル]ピペラジン-1-カルボキサミドを得る。 ブチルイソシアネートで N-ブチル-4-[4-(5-メチル-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル)ベンゾイル]ピ ペラジン-1-カルボキサミドを得る。
【０１３１】 1-ナフチルイソシアネートで N-(1-ナフチル)-4-[4-(5-メチル-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル)ベンゾイ
ル]ピペラジン-1-カルボキサミドを得る。 4-メトキシフェニルイソシアネートで N-(4-メトキシフェニル)-4-[4-(5-メチル-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル)
ベンゾイル]ピペラジン-1-カルボキサミドを得る。 4-ニトロフェニルイソシアネートで N-(4-ニトロフェニル)-4-[4-(5-メチル-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル)ベ
ンゾイル]ピペラジン-1-カルボキサミドを得る。 シクロヘキシルイソシアネートで N-シクロヘキシル-4-[4-(5-メチル-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル)ベンゾ
イル]ピペラジン-1-カルボキサミドを得る。 3-エトキシカルボニルフェニルイソシアネートで N-(3-エトキシカルボニルフェニル)-4-[4-(5-メチル-[1,2,4]-オキサジアゾー
ル-3-イル)ベンゾイル]ピペラジン-1-カルボキサミドを得る。
ル]ピペラジン-1-カルボキサミドを得る。 4-メトキシフェニルイソシアネートで N-(4-メトキシフェニル)-4-[4-(5-メチル-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル)
ベンゾイル]ピペラジン-1-カルボキサミドを得る。 4-ニトロフェニルイソシアネートで N-(4-ニトロフェニル)-4-[4-(5-メチル-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル)ベ
ンゾイル]ピペラジン-1-カルボキサミドを得る。 シクロヘキシルイソシアネートで N-シクロヘキシル-4-[4-(5-メチル-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル)ベンゾ
イル]ピペラジン-1-カルボキサミドを得る。 3-エトキシカルボニルフェニルイソシアネートで N-(3-エトキシカルボニルフェニル)-4-[4-(5-メチル-[1,2,4]-オキサジアゾー
ル-3-イル)ベンゾイル]ピペラジン-1-カルボキサミドを得る。
【０１３２】 これらの化合物は、例2と同様に水素化により、以下のアミジン誘導体を得る ： N-フェニル-4-(4-アミジノベンゾイル)ピペラジン-1-カルボキサミド、アセテ
ート、FAB 352; N-ブチル-4-(4-アミジノベンゾイル)ピペラジン-1-カルボキサミド、アセテー
ト、FAB 332; N-(1-ナフチル)-4-(4-アミジノベンゾイル)-ピペラジン-1-カルボキサミド、 アセテート、FAB 402; N-(1-メトキシフェニル)-4-(4-アミジノベンゾイル)-ピペラジン-1-カルボキ サミド、アセテート、FAB 382;
ート、FAB 352; N-ブチル-4-(4-アミジノベンゾイル)ピペラジン-1-カルボキサミド、アセテー
ト、FAB 332; N-(1-ナフチル)-4-(4-アミジノベンゾイル)-ピペラジン-1-カルボキサミド、 アセテート、FAB 402; N-(1-メトキシフェニル)-4-(4-アミジノベンゾイル)-ピペラジン-1-カルボキ サミド、アセテート、FAB 382;
【０１３３】 N-(4-アミノフェニル)-4-(4-アミジノベンゾイル)-ピペラジン-1-カルボキサ ミド、アセテート、FAB 367; N-シクロヘキシル-4-(4-アミジノベンゾイル)-ピペラジン-1-カルボキサミド 、アセテート、FAB 358; N-(3-エトキシカルボニルフェニル)-4-(4-アミジノベンゾイル)-ピペラジン-1
-カルボキサミド、アセテート、FAB 424;
-カルボキサミド、アセテート、FAB 424;
【０１３４】例14 例1及び2と同様にして、以下の化合物を得る： 3-[4-(2-ナフチルスルホニル)ピペラジン-1-カルボニル]ベンズアミジン、ア セテート、FAB 432; 3-[4-(3-クロロ-4-メチルフェニルスルホニル)ピペラジン-1-カルボニル]ベン
ズアミジン、アセテート、FAB 421; 3-[4-(2,4,6-トリクロロフェニルスルホニル)ピペラジン-1-カルボニル]ベン ズアミジン、アセテート、FAB 475、447; 3-[4-(3-アミノ-4-クロロフェニルスルホニル)ピペラジン-1-カルボニル]ベン
ズアミジン、アセテート、FAB 422; 3-[4-(4-クロロフェニルスルホニル)ピペラジン-1-カルボニル]ベンズアミジ ン、アセテート、FAB 407;
ズアミジン、アセテート、FAB 421; 3-[4-(2,4,6-トリクロロフェニルスルホニル)ピペラジン-1-カルボニル]ベン ズアミジン、アセテート、FAB 475、447; 3-[4-(3-アミノ-4-クロロフェニルスルホニル)ピペラジン-1-カルボニル]ベン
ズアミジン、アセテート、FAB 422; 3-[4-(4-クロロフェニルスルホニル)ピペラジン-1-カルボニル]ベンズアミジ ン、アセテート、FAB 407;
【０１３５】 3-[4-(3-トリフルオロメチルフェニルスルホニル)ピペラジン-1-カルボニル] ベンズアミジン、アセテート、FAB 441; 3-[4-(4-ビフェニリルスルホニル)ピペラジン-1-カルボニル]ベンズアミジン 、アセテート、FAB 449; 4-[4-(3,5-ジメトキシフェニルスルホニル)ピペラジン-1-カルボニル]ベンズ アミジン、アセテート、FAB 433; 4-[4-(ジベンゾフラン-2-イルスルホニル)ピペラジン-1-カルボニル]ベンズア
ミジン、アセテート、FAB 463; 4-[4-(3-フルオロ-4-メトキシフェニルスルホニル)ピペラジン-1-カルボニル]
ベンズアミジン、アセテート、FAB 421;
ミジン、アセテート、FAB 463; 4-[4-(3-フルオロ-4-メトキシフェニルスルホニル)ピペラジン-1-カルボニル]
ベンズアミジン、アセテート、FAB 421;
【０１３６】 4-[4-(2,4-ジクロロ-6-メトキシフェニルスルホニル)ピペラジン-1-カルボニ ル]ベンズアミジン、アセテート、FAB 471; 4-(4-ベンジルピペラジン-1-カルボニル)ベンズアミジン、アセテート、FAB 3
23; 4-[4-(2-ナフチルメチル)ピペラジン-1-カルボニル]ベンズアミジン、アセテ ート、FAB 373; 4-[4-(4-メトキシフェニルメチル)ピペラジン-1-カルボニル]ベンズアミジン 、ジアセテート、FAB 353; 4-[4-(4-メトキシカルボニルフェニルスルホニル)ピペラジン-1-カルボニル] ベンズアミジン、アセテート、FAB 431;
23; 4-[4-(2-ナフチルメチル)ピペラジン-1-カルボニル]ベンズアミジン、アセテ ート、FAB 373; 4-[4-(4-メトキシフェニルメチル)ピペラジン-1-カルボニル]ベンズアミジン 、ジアセテート、FAB 353; 4-[4-(4-メトキシカルボニルフェニルスルホニル)ピペラジン-1-カルボニル] ベンズアミジン、アセテート、FAB 431;
【０１３７】 4-[4-(4-プロピルフェニルスルホニル)ピペラジン-1-カルボニル]-3-メチルベ
ンズアミジン、アセテート、FAB 429; 4-[4-(2-ナフチルスルホニル)ピペラジン-1-カルボニル]-3-メチルベンズアミ
ジン、アセテート、FAB 437; 4-[4-(6-クロロ-2-ナフチルスルホニル)ピペラジン-1-カルボニル]-3-メチル ベンズアミジン、アセテート、FAB 471; 4-[4-(7-メトキシ-2-ナフチルスルホニル)ピペラジン-1-カルボニル]ベンズア
ミジン、アセテート、FAB 453; 4-[4-(3,5-ジメトキシフェニルメチル)ピペラジン-1-カルボニル]ベンズアミ ジン、アセテート、FAB 383;
ンズアミジン、アセテート、FAB 429; 4-[4-(2-ナフチルスルホニル)ピペラジン-1-カルボニル]-3-メチルベンズアミ
ジン、アセテート、FAB 437; 4-[4-(6-クロロ-2-ナフチルスルホニル)ピペラジン-1-カルボニル]-3-メチル ベンズアミジン、アセテート、FAB 471; 4-[4-(7-メトキシ-2-ナフチルスルホニル)ピペラジン-1-カルボニル]ベンズア
ミジン、アセテート、FAB 453; 4-[4-(3,5-ジメトキシフェニルメチル)ピペラジン-1-カルボニル]ベンズアミ ジン、アセテート、FAB 383;
【０１３８】例15 例6と同様にして、以下の化合物を得る： 4-{3-オキソ-3-[4-(ブチルスルホニル)ピペラジン-1-イル]プロピル}ベンズア
ミジン、アセテート、FAB 381; 4-{3-オキソ-3-[4-(4-プロピルフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル]プロ ピル}ベンズアミジン、アセテート、FAB 443; 4-{3-オキソ-3-[4-(6-クロロ-2-ナフチルスルホニル)ピペラジン-1-イル]プロ
ピル}ベンズアミジン、アセテート、FAB 485; 4-{3-オキソ-3-[4-(2-ナフチルスルホニル)ピペラジン-1-イル]プロピル}ベン
ズアミジン、アセテート、FAB 451;
ミジン、アセテート、FAB 381; 4-{3-オキソ-3-[4-(4-プロピルフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル]プロ ピル}ベンズアミジン、アセテート、FAB 443; 4-{3-オキソ-3-[4-(6-クロロ-2-ナフチルスルホニル)ピペラジン-1-イル]プロ
ピル}ベンズアミジン、アセテート、FAB 485; 4-{3-オキソ-3-[4-(2-ナフチルスルホニル)ピペラジン-1-イル]プロピル}ベン
ズアミジン、アセテート、FAB 451;
【０１３９】 4-{3-オキソ-3-[4-(3-クロロ-4-メチルフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イ ル]プロピル}ベンズアミジン、アセテート、FAB 449; 4-{3-オキソ-3-[4-(4-クロロフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル]プロピ ル}ベンズアミジン、アセテート、FAB 435; 4-{3-オキソ-3-[4-(4-ビフェニリルスルホニル)ピペラジン-1-イル]プロピル}
ベンズアミジン、アセテート、FAB 477; 4-{3-オキソ-3-[4-(2-4,6-トリメチルフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル
]プロピル}ベンズアミジン、アセテート、FAB 443;
ベンズアミジン、アセテート、FAB 477; 4-{3-オキソ-3-[4-(2-4,6-トリメチルフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル
]プロピル}ベンズアミジン、アセテート、FAB 443;
【０１４０】 3-{3-オキソ-3-[4-(ブチルスルホニル)ピペラジン-1-イル]プロピル}ベンズア
ミジン、アセテート、FAB 381; 3-{3-オキソ-3-[4-(4-メトキシフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル]プロ ピル}ベンズアミジン、アセテート、FAB 431; 3-{3-オキソ-3-[4-(4-クロロフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル]プロピ ル}ベンズアミジン、アセテート、FAB 435; 3-{3-オキソ-3-[4-(4-イソプロピルフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル] プロピル}ベンズアミジン、アセテート、FAB 443; 3-{3-オキソ-3-[4-(2,4,6-トリメチルフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル
]プロピル}ベンズアミジン、アセテート、FAB 443;
ミジン、アセテート、FAB 381; 3-{3-オキソ-3-[4-(4-メトキシフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル]プロ ピル}ベンズアミジン、アセテート、FAB 431; 3-{3-オキソ-3-[4-(4-クロロフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル]プロピ ル}ベンズアミジン、アセテート、FAB 435; 3-{3-オキソ-3-[4-(4-イソプロピルフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル] プロピル}ベンズアミジン、アセテート、FAB 443; 3-{3-オキソ-3-[4-(2,4,6-トリメチルフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル
]プロピル}ベンズアミジン、アセテート、FAB 443;
【０１４１】 3-{3-オキソ-3-[4-(3-クロロ-4-メチルフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イ ル]プロピル}ベンズアミジン、アセテート、FAB 449; 3-{3-オキソ-3-[4-(6-クロロ-2-ナフチルスルホニル)ピペラジン-1-イル]プロ
ピル}ベンズアミジン、アセテート、FAB 485; 3-{3-オキソ-3-[4-(2-ナフチルスルホニル)ピペラジン-1-イル]プロピル}ベン
ズアミジン、アセテート、FAB 451; 3-{3-オキソ-3-[4-(4-ビフェニリルスルホニル)ピペラジン-1-イル]プロピル}
ベンズアミジン、アセテート、FAB 477;
ピル}ベンズアミジン、アセテート、FAB 485; 3-{3-オキソ-3-[4-(2-ナフチルスルホニル)ピペラジン-1-イル]プロピル}ベン
ズアミジン、アセテート、FAB 451; 3-{3-オキソ-3-[4-(4-ビフェニリルスルホニル)ピペラジン-1-イル]プロピル}
ベンズアミジン、アセテート、FAB 477;
【０１４２】例16 例13と同様にして、4-(5-メチル-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル)フェニル
]イソシアネート(“F”)との反応により、 1-(2-ナフチルスルホニル)ピペラジンで N-[4-(5-メチル-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]-4-(2-ナフチル
スルホニル)ピペラジン-1-カルボキサミド；
]イソシアネート(“F”)との反応により、 1-(2-ナフチルスルホニル)ピペラジンで N-[4-(5-メチル-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]-4-(2-ナフチル
スルホニル)ピペラジン-1-カルボキサミド；
【０１４３】
【化３８】 を得る；
【０１４４】 1-(2-フェニルビニルスルホニル)ピペラジンで N-[4-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)フェニル]-4-(2-フェニル ビニルスルホニル)ピペラジン-1-カルボキサミドを得る； 1-(4-プロピルフェニルスルホニル)ピペラジンで N-[4-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)フェニル]-4-(4-プロピル フェニルスルホニル)ピペラジン-1-カルボキサミドを得る； 1-(4-クロロフェニルスルホニル)ピペラジンで N-[4-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)フェニル]-4-(4-クロロフ ェニルスルホニル)ピペラジン-1-カルボキサミドを得る； 1-(2,4,6-トリメチルフェニルスルホニル)ピペラジンで N-[4-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)フェニル]-4-(2,4,6-トリ メチルフェニルスルホニル)ピペラジン-1-カルボキサミドを得る； 1-(6-クロロ-2-ナフチルスルホニル)ピペラジンで N-[4-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)フェニル]-4-(6-クロロ-2-
ナフチルスルホニル)ピペラジン-1-カルボキサミドを得る；
ナフチルスルホニル)ピペラジン-1-カルボキサミドを得る；
【０１４５】 例2と同様に水素化により、これらを以下のアミジン誘導体にする； N-(4-アミジノフェニル)-4-(2-ナフチルスルホニル)-ピペラジン-1-カルボキ サミド、アセテート、FAB 438; N-(4-アミジノフェニル)-4-(2-フェニルビニルスルホニル)-ピペラジン-1-カ ルボキサミド、アセテート、FAB 414; N-(4-アミジノフェニル)-4-(4-プロピルフェニルスルホニル)-ピペラジン-1- カルボキサミド、アセテート、FAB 430;
【０１４６】 N-(4-アミジノフェニル)-4-(4-クロロフェニルスルホニル)-ピペラジン-1-カ ルボキサミド、アセテート、FAB 422; N-(4-アミジノフェニル)-4-(2,4,6-トリメチルフェニルスルホニル)-ピペラジ
ン-1-カルボキサミド、アセテート、FAB 430; N-(4-アミジノフェニル)-4-(6-クロロ2-ナフチルスルホニル)-ピペラジン-1- カルボキサミド、アセテート、FAB 472;
ン-1-カルボキサミド、アセテート、FAB 430; N-(4-アミジノフェニル)-4-(6-クロロ2-ナフチルスルホニル)-ピペラジン-1- カルボキサミド、アセテート、FAB 472;
【０１４７】例17 例1と同様にして、1-[4-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)ベンジ ル]ピペラジン(“G”)との反応により、 4-プロピルフェニルスルホニルクロライドで 1-[4-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)ベンジル]-4-(4-プロピル フェニルスルホニル)ピペラジンを得る； 4-メトキシフェニルスルホニルクロライドで 1-[4-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)ベンジル]-4-(4-メトキシ フェニルスルホニル)ピペラジンを得る；
【０１４８】 4-ビフェニリルスルホニルクロライドで 1-[4-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)ベンジル]-4-(4-ビフェニ リルフェニルスルホニル)ピペラジンを得る； 2-ナフチルスルホニルクロライドで 1-[4-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)ベンジル]-4-(2-ナフチル スルホニル)ピペラジンを得る； 6-クロロ-2-ナフチルスルホニルクロライドで 1-[4-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)ベンジル]-4-(6-クロロ-2-
ナフチルスルホニル)ピペラジンを得る；
ナフチルスルホニル)ピペラジンを得る；
【０１４９】 7-メトキシ-2-ナフチルフェニルスルホニルクロライドで 1-[4-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)ベンジル]-4-(7-メトキシ-
2-ナフチルスルホニル)ピペラジンを得る； 3,5-ジメトキシベンジルクロライドで 1-[4-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)ベンジル]-4-(3,5-ジメト キシベンジル)ピペラジンを得る； 4-イソプロピルフェニルスルホニルクロライドで 1-[4-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)ベンジル]-4-(4-イソプロ ピルフェニルスルホニル)ピペラジンを得る；
2-ナフチルスルホニル)ピペラジンを得る； 3,5-ジメトキシベンジルクロライドで 1-[4-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)ベンジル]-4-(3,5-ジメト キシベンジル)ピペラジンを得る； 4-イソプロピルフェニルスルホニルクロライドで 1-[4-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)ベンジル]-4-(4-イソプロ ピルフェニルスルホニル)ピペラジンを得る；
【０１５０】 4-ビフェニリルカルボニルクロライドで 1-[4-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)ベンジル]-4-(4-ビフェニ リルカルボニル)ピペラジンを得る； 2-ナフチルカルボニルクロライドで 1-[4-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)ベンジル]-4-(2-ナフチル カルボニル)ピペラジンを得る； 3,5-ジメトキシベンジルクロライドで 1-[4-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)ベンジル]-4-(3,5-ジメト キシベンジル)ピペラジンを得る； 2-ナフチルメチルクロライドで 1-[4-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)ベンジル]-4-(2-ナフチル メチル)ピペラジンを得る；
【０１５１】 例2と同様に水素化により、これらを以下のアミジン誘導体にする： 1-(4-アミジノベンジル)-4-(4-プロピルフェニルスルホニル)ピペラジン、ア セテート、FAB 401; 1-(4-アミジノベンジル)-4-(4-メトキシフェニルスルホニル)ピペラジン、ア セテート、FAB 389; 1-(4-アミジノベンジル)-4-(4-ビフェニリルスルホニル)ピペラジン、アセテ ート、FAB 435; 1-(4-アミジノベンジル)-4-(2-ナフチルスルホニル)ピペラジン、アセテート 、FAB 409; 1-(4-アミジノベンジル)-4-(6-クロロ-2-ナフチルスルホニル)ピペラジン、ア
セテート、FAB 443;
セテート、FAB 443;
【０１５２】 1-(4-アミジノベンジル)-4-(7-メトキシ-2-ナフチルスルホニル)ピペラジン、
アセテート、FAB 439; 1-(4-アミジノベンジル)-4-(3,5-ジメトキシベンジル)ピペラジン、アセテー ト、FAB 369; 1-(4-アミジノベンジル)-4-(4-イソプロピルフェニルスルホニル)ピペラジン 、アセテート、FAB 441; 1-(4-アミジノベンジル)-4-(4-ビフェニリルカルボニル)ピペラジン、ジアセ テート、FAB 399; 1-(4-アミジノベンジル)-4-(2-ナフチルカルボニル)ピペラジン、ジアセテー ト、FAB 373; 1-(4-アミジノベンジル)-4-(3,5-ジメトキシベンジル)ピペラジン、ジアセテ ート、FAB 369; 1-(4-アミジノベンジル)-4-(2-ナフチルメチル)ピペラジン、ジアセテート、F
AB 359;
アセテート、FAB 439; 1-(4-アミジノベンジル)-4-(3,5-ジメトキシベンジル)ピペラジン、アセテー ト、FAB 369; 1-(4-アミジノベンジル)-4-(4-イソプロピルフェニルスルホニル)ピペラジン 、アセテート、FAB 441; 1-(4-アミジノベンジル)-4-(4-ビフェニリルカルボニル)ピペラジン、ジアセ テート、FAB 399; 1-(4-アミジノベンジル)-4-(2-ナフチルカルボニル)ピペラジン、ジアセテー ト、FAB 373; 1-(4-アミジノベンジル)-4-(3,5-ジメトキシベンジル)ピペラジン、ジアセテ ート、FAB 369; 1-(4-アミジノベンジル)-4-(2-ナフチルメチル)ピペラジン、ジアセテート、F
AB 359;
【０１５３】例18 ジクロロメタン中、メチルクロロホルメートと4-[4-(6-クロロ-2-ナフチルス ルホニル)ピペラジン-1-カルボニル]-3-メチルベンズアミジンとの反応により、
慣用の仕上げ処理後、化合物メチル(イミノ-{4-[4-(6-クロロ-2-ナフチルスルホ
ニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル}メチル)カルバメート
慣用の仕上げ処理後、化合物メチル(イミノ-{4-[4-(6-クロロ-2-ナフチルスルホ
ニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル}メチル)カルバメート
【０１５４】
【化３９】 を得る。
【０１５５】例19 例1と同様にして、1-[4-(5-メチル-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル)フェニル
]-ピペラジン(“H”)との反応により、 4-プロピルフェニルスルホニルクロライドで 1-[4-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)フェニル]-4-(4-プロピル フェニルスルホニル)ピペラジンを得る； 4-ブチルスルホニルクロライドで 1-[4-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)フェニル]-4-(4-ブチルス ルホニル)ピペラジンを得る；
]-ピペラジン(“H”)との反応により、 4-プロピルフェニルスルホニルクロライドで 1-[4-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)フェニル]-4-(4-プロピル フェニルスルホニル)ピペラジンを得る； 4-ブチルスルホニルクロライドで 1-[4-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)フェニル]-4-(4-ブチルス ルホニル)ピペラジンを得る；
【０１５６】 4-メトキシフェニルスルホニルクロライドで 1-[4-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)フェニル]-4-(4-メトキシ フェニルスルホニル)ピペラジンを得る； 4-クロロフェニルスルホニルクロライドで 1-[4-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)フェニル]-4-(4-クロロフ ェニルスルホニル)ピペラジンを得る； 4-イソプロピルフェニルスルホニルクロライドで 1-[4-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)フェニル]-4-(4-イソプロ ピルフェニルスルホニル)ピペラジンを得る；
【０１５７】 4-ビフェニリルスルホニルクロライドで 1-[4-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)フェニル]-4-(4-ビフェニ リルフェニルスルホニル)ピペラジンを得る； 2,4,6-トリメチルフェニルスルホニルクロライドで 1-[4-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)フェニル]-4-(2,4,6-トリ メチルフェニルスルホニル)ピペラジンを得る； 3-クロロ-4-メチルフェニルスルホニルクロライドで 1-[4-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)フェニル]-4-(3-クロロ-4-
メチルフェニルスルホニル)ピペラジンを得る； 2-ナフチルスルホニルクロライドで 1-[4-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)フェニル]-4-(2-ナフチル スルホニル)ピペラジンを得る； 6-クロロ-2-ナフチルスルホニルクロライドで 1-[4-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)フェニル]-4-(6-クロロ-2-
ナフチルスルホニル)ピペラジンを得る；
メチルフェニルスルホニル)ピペラジンを得る； 2-ナフチルスルホニルクロライドで 1-[4-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)フェニル]-4-(2-ナフチル スルホニル)ピペラジンを得る； 6-クロロ-2-ナフチルスルホニルクロライドで 1-[4-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)フェニル]-4-(6-クロロ-2-
ナフチルスルホニル)ピペラジンを得る；
【０１５８】 例2と同様に水素化により、これらを以下のアミジン誘導体にする： 1-(4-アミジノフェニル)-4-(4-プロピルフェニルスルホニル)ピペラジン、ア セテート、FAB 387; 1-(4-アミジノフェニル)-4-(4-ブチルスルホニル)ピペラジン、アセテート、F
AB 325; 1-(4-アミジノフェニル)-4-(4-メトキシフェニルスルホニル)ピペラジン、ア セテート、FAB 375;
AB 325; 1-(4-アミジノフェニル)-4-(4-メトキシフェニルスルホニル)ピペラジン、ア セテート、FAB 375;
【０１５９】 1-(4-アミジノフェニル)-4-(4-クロロフェニルスルホニル)ピペラジン、アセ テート、FAB 379; 1-(4-アミジノフェニル)-4-(4-イソプロピルフェニルスルホニル)ピペラジン 、アセテート、FAB 387; 1-(4-アミジノフェニル)-4-(4-ビフェニリルフェニルスルホニル)ピペラジン 、アセテート、FAB 421; 1-(4-アミジノフェニル)-4-(2,4,6-トリメチルフェニルスルホニル)ピペラジ ン、アセテート、FAB 387; 1-(4-アミジノフェニル)-4-(3-クロロ-4-メチルフェニルスルホニル)ピペラジ
ン、アセテート、FAB 393; 1-(4-アミジノフェニル)-4-(2-ナフチルスルホニル)ピペラジン、アセテート 、FAB 395; 1-(4-アミジノフェニル)-4-(6-クロロ-2-ナフチルスルホニル)ピペラジン、ア
セテート、FAB 429;
ン、アセテート、FAB 393; 1-(4-アミジノフェニル)-4-(2-ナフチルスルホニル)ピペラジン、アセテート 、FAB 395; 1-(4-アミジノフェニル)-4-(6-クロロ-2-ナフチルスルホニル)ピペラジン、ア
セテート、FAB 429;
【０１６０】 以下の例は、医薬製剤に関する： 例A：注射用バイアル 式Iの活性化合物100g及びリン酸水素二ナトリウム5gを2回蒸留水3リットルに 、2Ｎの塩酸を用いてpH6.5に調製し、濾過滅菌し、注射用バイアルに充填し、滅
菌状態下で凍結乾燥して無菌的に密封する。それぞれの注射用バイアルは活性混
合物5mgを含有する。
菌状態下で凍結乾燥して無菌的に密封する。それぞれの注射用バイアルは活性混
合物5mgを含有する。
【０１６１】 例B：坐剤 式Iの活性化合物20ｇの混合物を、大豆レシチン100ｇ及びココアバター1400ｇ
に溶解し型に注いで冷却する。それぞれの坐剤は活性物質20ｍｇを含有する。
に溶解し型に注いで冷却する。それぞれの坐剤は活性物質20ｍｇを含有する。
【０１６２】 例C：溶液 式Iの活性化合物1ｇ、NaH2PO4・2H2O 9.38ｇ、Na2HPO4・12H2O 28.48ｇ及び塩化
ベンズアルコニウム0.1ｇを、2回蒸留水940mlに加えた溶液を調製する。混合物 をPH6.8に調整し、1リットルにして放射線照射により滅菌する。この溶液は点眼
用に使用することができる。
ベンズアルコニウム0.1ｇを、2回蒸留水940mlに加えた溶液を調製する。混合物 をPH6.8に調整し、1リットルにして放射線照射により滅菌する。この溶液は点眼
用に使用することができる。
【０１６３】 例D：軟膏 式Iの活性化合物500mgを、無菌状態でワセリン99.5gに混合する。
【０１６４】 例E：錠剤 式Iの活性化合物1kg、ラクトース4kg、ジャガイモデンプン1.2kg、タルク0.2k
g及びステアリン酸マグネシウム0.1kgを慣用の方法で加圧して、それぞれの錠剤
に活性化合物10mgを含有する錠剤を得る。
g及びステアリン酸マグネシウム0.1kgを慣用の方法で加圧して、それぞれの錠剤
に活性化合物10mgを含有する錠剤を得る。
【０１６５】 例F：被覆錠 例Eと同様に、ショ糖、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントゴム及び 着色料の被覆を慣用の方法で行う。
【０１６６】 例G：カプセル 式Iの活性化合物2kgを、それぞれのカプセルが活性化合物20mgを含有するよう
に、慣用の方法で硬ゼラチンカプセル中に充填する。
に、慣用の方法で硬ゼラチンカプセル中に充填する。
【０１６７】 例H：アンプル 式Iの活性化合物1kgを、2回蒸留水60リットルに加えて濾過滅菌し、アンプル に満たし、無菌条件下で凍結乾燥し無菌的に密封する。それぞれのアンプルは活
性化合物10mgを含有する。
性化合物10mgを含有する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 7/02 Ａ６１Ｐ 7/02 ４Ｃ０６２ 9/00 9/00 ４Ｃ０６３ 9/10 9/10 ４Ｃ０８６ １０１ １０１ 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 213/18 Ｃ０７Ｄ 213/18 215/36 215/36 231/18 231/18 261/10 261/10 271/06 271/06 295/20 295/20 295/22 295/22 Ａ 307/91 307/91 311/14 311/14 311/74 311/74 317/68 317/68 333/34 333/34 333/38 333/38 333/70 333/70 409/04 409/04 413/12 413/12 413/14 413/14 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，Ｕ Ｓ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ヴュルツィガー， ハンス ドイツ連邦共和国 Ｄ−64291 ダルムシ ュタット、グレインシュトラーセ ７ｂ (72)発明者 ベルノタット−ダニエロウスキイ， サビ ーネ ドイツ連邦共和国 Ｄ−61231 バッド ナウハイム、リービッヒシュトラーセ ５ (72)発明者 メルツァー， グイド ドイツ連邦共和国 Ｄ−65719 ホフハイ ム、メリケシュトラーセ ６ Ｆターム(参考） 4C023 HA02 4C031 HA07 4C037 SA03 4C055 AA01 BA01 CA02 CA58 CB02 CB10 DA01 FA01 FA32 FA37 4C056 AA01 AB01 AB02 AC01 AC05 AD01 AE03 FA03 FA14 FB01 FB07 FC01 4C062 EE99 FF13 4C063 AA01 AA03 BB01 BB07 BB09 CC58 CC79 CC92 DD12 DD22 DD58 EE01 4C086 AA01 AA03 BC50 BC67 BC71 GA02 GA04 GA07 GA08 GA09 MA01 MA04 NA14 ZA36 ZA40 ZA45 ZA54 ZB11 ZC20
Claims (9)
- 【請求項１】 式I； 【化1】 (式中、 R1は、-COA、-CO-[C(R6)2]n-Ar、-COOA、-OHによるか、又は慣用のアミノ保護基
； 【化2】 により単置換されていてもよい、-C(=NH)-NH2であり、 R2は、H、A、OR6、N(R6)2、NO2、CN、Hal、NHCOA、NHCOAr、NHSO2A、NHSO2Ar、C
OOR6、CON(R6)2、CONHAr、COR6、COAr、S(O)nA又はS(O)nArであり、 R3は、A、シクロアルキル、-[C(R6)2]nAr、-[C(R6)2]n-O-Ar、-[C(R6)2]nHet又 は-C(R6)2=C(R6)2-Arであり、 R6は、H、A又はベンジルであり、 Xは、存在しないか、-CO-、-C(R6)2-、-C(R6)2-C(R6)2-、-C(R6)2-CO-、-C(R6)2 -C(R6)2-CO-、-C(R6)=C(R6)-CO-、-NR6CO-、-N{[C(R6)2]n-COOR6}-CO-又は-C(CO
OR6)R6-C(R6)2-CO-であり、 Yは、-C(R6)2-、-SO2-、-CO-、-COO-又は-CONR6-であり、 Aは、炭素原子1個から20個を有するアルキル基であって、1又は2のCH2基がO又は
S原子により、又は-CR6=CR6-基により置換されていてもよく、及び／又は1個か ら7個の水素原子がFにより置換されていてもよく、 Arは、未置換であるか、又はA、Ar'、OR6、N(R6)2、NO2、CN、Hal、NHCOA、NHCO
Ar'、NHSO2A、NHSO2Ar'、COOR6、CON(R6)2、CONHAr'、COR6、COAr'、S(O)nA又は
S(O)nArにより単置換、2置換又は3置換されているナフチル又はフェニルであり 、 Ar'は、未置換であるか、又はA、OR6、N(R6)2、NO2、CN、Hal、NHCOA、COOR6、C
ON(R6)2、COR6又はS(O)nAにより単置換、2置換又は3置換されているナフチル又 はフェニルであり、 Hetは、チッ素、酸素及びイオウのような1、2、3又は4つの同一であるか、又は 異なっているヘテロ原子を含み、未置換であるか、Hal、A、Ar'、COOR6、CN、N(
R6)2、NO2、Ar-CONH-CH2及び／又はCOOにより単置換又は多置換されている飽和 単環若しくは飽和2環又は不飽和複素環系であり、 Halは、F、Cl、Br又はIであり、 nは、0、1又は2である) の化合物及びそれらの塩。 - 【請求項2】 a) 4-[4-(4-プロピルフェニルスルホニル)-1-ピペラジニルカルボニル]ベンズ アミジン； b) 4-[4-(3-アミノ-4-クロロフェニルスルホニル)-1-ピペラジニルカルボニル]
ベンズアミジン； c) 4-[4-(6-クロロナフタレン-2-スルホニル)-1-ピペラジニルカルボニル]ベン
ズアミジン； d) 4-[4-(2-フェニルビニルスルホニル)-1-ピペラジニルカルボニル]ベンズア ミジン； である、請求項1に記載の化合物及びそれらの塩。 - 【請求項3】 請求項1に記載の式Iの化合物及びそれらの塩の製造方法であ って、 a) それらが、 i) 水素化分解によりそのオキサジアゾール誘導体からアミノ基を遊離する
工程、 ii) 加溶媒分解試薬処理若しくは水素と水素化分解試薬処理によるか、又 は慣用の保護基により保護されているアミノ基を遊離することにより慣用のアミ
ノ保護基を置換する工程、 による加溶媒分解又は水素化分解試薬での処理によりそれらの官能基誘導体の1 つから遊離されることを特徴とするか、 又は b) R1は、 【化3】 であり、 Xは、-CO-又は-C(R6)2-CO-であり、 R2、R3及びYは、請求項1に記載のとおりである式Iの化合物を製造するために、 式II； 【化4】 (式中、 R3及びYは、請求項1で定義のとおりである) の化合物を、式III； 【化5】 (式中、 R1は、 【化6】 であり、 Xは、-CO-又は-C(R6)2-CO-であり、 R2は、請求項1で定義のとおりであり、 そしてLは、Cl、Br、I又は遊離若しくは反応性の官能基由来OH基である) の化合物と反応させることを特徴とするか、 又は c) R1は、 【化7】 であり、 Yは、-SO2-、-CO-、-COO-、又は-C(R6)2であり、 R2及びXは、請求項1で定義のとおりである、式Iの化合物を製造するために、 式IV； 【化8】 (式中、 Yは、-SO2-、-CO-、-COO-又は-C(R6)2であり、 R3は、請求項1で定義のとおりであり、 そしてLは、Cl、Br、I又は遊離若しくは反応性の官能基由来OH基である) の化合物を式V； 【化9】 (式中、R1は、 【化10】 であり、 R2及びXは、請求項1で定義のとおりである) の化合物と反応させることを特徴とするか、 又は d) R1は、 【化11】 であり、 Yは、-CONH-であり、 そしてR2及びXは、請求項1で定義のとおりである、式Iの化合物を製造するため に、 R3は、請求項1で定義のとおりである式VI； 【化12】 の化合物を式V； 【化13】 (式中、R1は、 【化14】 であり、 R2及びXは、請求項1で定義のとおりである) の化合物と反応させることを特徴とするか、 又は e) R1が-C(=NH)-NH2である式Iの化合物を製造するために、 シアノ基をアミジノ基に変換することを特徴とし、 f) 及び／又は式Iの化合物において、R1、R2及び／又はR3基1又は2以上が、例 えば i) カルボキシル基を得るためにエステル基を加水分解する工程、 ii) ニトロ基を還元する工程、 iii) アミノ基をアシル化する工程、 により、R1、R2及び／又はR3基1又は2以上に変換することを特徴とし、 g) 及び／又は式Iの塩基若しくは酸をその塩の1つに変換することを特徴とする
、前記方法。 - 【請求項4】 医薬製剤の製造方法であって、請求項1に記載の化合物及び／
又はその生理学的に許容される塩の1つを固形、液体又は半液体賦形剤又は助剤 の少なくとも1つと一緒に、好適な適用形態にすることを特徴とする、前記方法 。 - 【請求項5】 請求項1に記載の式Iの化合物及び／又はその生理学的に許容 される塩を少なくとも1つ含有することを特徴とする、医薬製剤。
- 【請求項6】 血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、狭心症、血管形 成後のレステノーシス(restenosis)及び間欠性跛行と闘うための、請求項1に記 載の式Iの化合物及びそれらの生理学的に許容される塩。
- 【請求項7】 凝固因子Xaのインヒビターとしての、請求項1に記載の式Iの 薬剤及びそれらの生理学的に許容される塩。
- 【請求項8】 薬剤の製造のための、請求項1に記載の式Iの化合物及び／又 はそれらの生理学的に許容される塩の使用。
- 【請求項9】 血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、狭心症、血管形 成後のレステノーシス(restenosis)及び間欠性跛行と闘うための、請求項1に記 載の式Iの化合物及び／又はそれらの生理学的に許容される塩の使用。
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