DE19839499A1 - 2-Oxo-2H-chinolinderivate - Google Patents
2-Oxo-2H-chinolinderivateInfo
- Publication number
- DE19839499A1 DE19839499A1 DE19839499A DE19839499A DE19839499A1 DE 19839499 A1 DE19839499 A1 DE 19839499A1 DE 19839499 A DE19839499 A DE 19839499A DE 19839499 A DE19839499 A DE 19839499A DE 19839499 A1 DE19839499 A1 DE 19839499A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- methyl
- oxo
- quinoline
- amidino
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
- C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/50—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
Abstract
Neue Verbindungen der Formel I DOLLAR F1 worin DOLLAR A X, Y, R, R·1·, R·2·, R·3· und n die in Patentanspruch 1 angegebene Bedeutung haben, DOLLAR A sind Inhibitoren des Koagulationsfaktors Xa und können zur Prophylaxe und/oder Therapie von thromboembolischen Erkrankungen eingesetzt werden.
Description
Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I
worin
R, R1 jeweils unabhängig voneinander H, A, -(CH2)m-R4, -(CH2)m-OA oder -(CH2)m-Ar,
R, R1 jeweils unabhängig voneinander H, A, -(CH2)m-R4, -(CH2)m-OA oder -(CH2)m-Ar,
R3 Ar,
R4 CN, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONA2 oder C(=NH)-NH2,
R5 unsubstituiertes oder einfach durch -COA, -COOA, -OH oder durch eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiertes -C(=NH)-NH2, -NH-C(=NH)-NH2 oder -C(=O)-N=C(NH2)2,
R4 CN, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONA2 oder C(=NH)-NH2,
R5 unsubstituiertes oder einfach durch -COA, -COOA, -OH oder durch eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiertes -C(=NH)-NH2, -NH-C(=NH)-NH2 oder -C(=O)-N=C(NH2)2,
R6 H, A oder NH2,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, Cycloalkyl mit 3-6 C-Atomen, OH, OA, Hal, CN, NO2, CF3, NH2, NHA, NA2, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Benzyloxy, SO2NH2, SO2NHA, SO2NA2, -(CH2)n-NH2, -(CH2)n-NHA, -(CH2)n-NA2, -O-(CH2)n-NH2, -O-(CH2)n-NHA, -O-(CH2)n-NA2, -O-(CH2)m-O- oder R5 substi tuiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl,
A Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
X fehlt, Alkylen mit 1-4 C-Atomen oder Carbonyl,
Y fehlt, NH, O oder S,
Hal F, Cl, Br oder I,
m 0, 1 oder 2,
n 0, 1, 2 oder 3 bedeutet,
sowie deren Salze.
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, Cycloalkyl mit 3-6 C-Atomen, OH, OA, Hal, CN, NO2, CF3, NH2, NHA, NA2, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Benzyloxy, SO2NH2, SO2NHA, SO2NA2, -(CH2)n-NH2, -(CH2)n-NHA, -(CH2)n-NA2, -O-(CH2)n-NH2, -O-(CH2)n-NHA, -O-(CH2)n-NA2, -O-(CH2)m-O- oder R5 substi tuiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl,
A Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
X fehlt, Alkylen mit 1-4 C-Atomen oder Carbonyl,
Y fehlt, NH, O oder S,
Hal F, Cl, Br oder I,
m 0, 1 oder 2,
n 0, 1, 2 oder 3 bedeutet,
sowie deren Salze.
Gegenstand der Erfindung sind auch die optisch aktiven Formen, die
Racemate, die Diastereomeren sowie die Hydrate und Solvate dieser
Verbindungen.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvol
len Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung
von Arzneimitteln verwendet werden können.
Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und ihre Salze bei
guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften besit
zen. Insbesondere zeigen sie Faktor Xa inhibierende Eigenschaften und
können daher zur Bekämpfung und Verhütung von thromboembolischen
Erkrankungen wie Thrombose, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Ent
zündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie und
Claudicatio intermittens eingesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können weiterhin In
hibitoren der Gerinnungsfaktoren Faktor VIIa, Faktor IXa und Thrombin der
Blutgerinnungskaskade sein.
Aromatische Amidinderivate mit antithrombotischer Wirkung sind z. B. aus
der EP 0 540 051 B1 bekannt. Cyclische Guanidine zur Behandlung
thromboembolischer Erkrankungen sind z. B. in der WO 97/08165 be
schrieben. Aromatische Heterocyclen mit Faktor Xa inhibitorischer Aktivität
sind z. B. aus der WO 96/10022 bekannt. Substituierte N-[(Aminoimino
methyl)phenylalkyl]-azaheterocyclylamide als Faktor Xa Inhibitoren sind in
WO 96/40679 beschrieben.
Der antithrombotische und antikoagulierende Effekt der erfindungsgemä
ßen Verbindungen wird auf die inhibierende Wirkung gegenüber der akti
vierten Gerinnungsprotease, bekannt unter dem Namen Faktor Xa, oder
auf die Hemmung anderer aktivierter Serinproteasen wie Faktor VIIa,
Faktor IXa oder Thrombin zurückgeführt.
Faktor Xa ist eine der Proteasen, die in den komplexen Vorgang der Blut
gerinnung involviert ist. Faktor Xa katalysiert die Umwandlung von Pro
thrombin in Thrombin. Thrombin spaltet Fibrinogen in Fibrinmonomere, die
nach Quervernetzung elementar zur Thrombusbildung beitragen. Eine Ak
tivierung von Thrombin kann zum Auftreten von thromboembolischen Er
krankungen führen. Eine Hemmung von Thrombin kann jedoch die in die
Thrombusbildung involvierte Fibrinbildung inhibieren.
Die Messung der Inhibierung von Thrombin kann z. B. nach der Methode
von G. F. Cousins et al. in Circulation 1996, 94, 1705-1712 erfolgen.
Eine Inhibierung des Faktors Xa kann somit verhindern, daß Thrombin
gebildet wird.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sowie ihre Salze grei
fen durch Inhibierung des Faktors Xa in den Blutgerinnungsprozeß ein und
hemmen so die Entstehung von Thromben.
Die Inhibierung des Faktors Xa durch die erfindungsgemäßen Verbindun
gen und die Messung der antikoagulierenden und antithrombotischen Ak
tivität kann nach üblichen in vitro- oder in vivo-Methoden ermittelt werden.
Ein geeignetes Verfahren wird z. B. von J. Hauptmann et al. in Thrombosis
and Haemostasis 1990, 63, 220-223 beschrieben.
Die Messung der Inhibierung von Faktor Xa kann z. B. nach der Methode
von T. Hara et al. in Thromb. Haemostas. 1994, 77, 314-319 erfolgen.
Der Gerinnungsfaktor Vlla initiiert nach Bindung an Tissue Faktor den ex
trinsischen Teil der Gerinnungskaskade und trägt zur Aktivierung des
Faktors X zu Faktor Xa bei. Eine Inhibierung von Faktor VIIa verhindert
somit die Entstehung des Faktors Xa und damit eine nachfolgende
Thrombinbildung.
Die Inhibierung des Faktors Vlla durch die erfindungsgemäßen Verbin
dungen und die Messung der antikoagulierenden und antithrombotischen
Aktivität kann nach üblichen in vitro- oder in vivo-Methoden ermittelt wer
den. Ein übliches Verfahren zur Messung der Inhibierung von Faktor VIIa
wird z. B. von H. F. Ronning et al. in Thrombosis Research 1996, 84, 73-81
beschrieben.
Der Gerinnungsfaktor IXa wird in der intrinsischen Gerinnungskaskade ge
neriert und ist ebenfalls an der Aktivierung von Faktor X zu Faktor Xa be
teiligt. Eine Inhibierung von Faktor IXa kann daher auf andere Weise ver
hindern, daß Faktor Xa gebildet wird.
Die Inhibierung von Faktor IXa durch die erfindungsgemäßen Verbindun
gen und die Messung der antikoagulierenden und antithrombotischen Ak
tivität kann nach üblichen in vitro- oder in vivo-Methoden ermittelt werden.
Ein geeignetes Verfahren wird z. B. von J. Chang et al. in Journal of Biolo
gical Chemistry 1998, 273, 12089-12094 beschrieben.
Die Verbindungen der Formel I können als Arzneimittelwirkstoffe in der
Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden, insbesondere zur Be
kämpfung und Verhütung von thromboembolischen Erkrankungen wie
Thrombose, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apo
plexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie und Claudicatio in
termittens.
Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der Formel I und ihre
Salze sowie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I
nach Anspruch 1 sowie ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man
- a) sie aus einem ihrer funktionellen Derivate durch Behandeln mit ei
nem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel in Freiheit
setzt, indem man
- a) eine Amidinogruppe aus ihrem Oxadiazolderivat oder Oxaz olidinonderivat durch Hydrogenolyse oder Solvolyse freisetzt,
- b) eine konventionelle Aminoschutzgruppe durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel durch Wasserstoff ersetzt oder eine durch eine konventionelle Schutzgruppe geschützte Aminogruppe in Freiheit setzt,
- b) oder
- c) in einer Verbindung der Formel I einen oder mehrere Rest(e) R, R1,
R2 und/oder R3 in einen oder mehrere Rest(e) R, R1, R2 und/oder R3
umwandelt,
indem man beispielsweise- a) eine Estergruppe zu einer Carboxygruppe hydrolysiert,
- b) eine Nitrogruppe reduziert,
- c) eine Aminogruppe acyliert,
- d) eine Cyangruppe in eine Amidinogruppe
und/oder
- d) eine Base oder Säure der Formel 1 in eines ihrer Salze umwandelt.
Für alle Reste, die mehrfach auftreten, wie z. B. Ar, gilt, daß deren Bedeu
tungen unabhängig voneinander sind.
Vor- und nachstehend haben die Reste bzw. Parameter R, X, Y, R1, R2, R3
und n die bei der Formel I angegebenen Bedeutungen, falls nicht aus
drücklich etwas anderes angegeben ist.
A bedeutet Alkyl, ist linear oder verzweigt, und hat 1 bis 6, vorzugsweise 1,
2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atome. A bedeutet vorzugsweise Methyl, weiterhin
Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, ferner
auch Pentyl, 1-, 2- oder 3-Methylbutyl, 1,1-, 1,2- oder 2,2-Dimethylpropyl,
1-Ethylpropyl, Hexyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Methylpentyl, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-,
2,3- oder 3,3-Dimethylbutyl, 1- oder 2-Ethylbutyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl,
1-Ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2- oder 1,2,2-Trimethylpropyl.
Cycloalkyl bedeutet vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cylopentyl,
Cyclohexyl oder Cycloheptyl.
Alkylen bedeutet vorzugsweise Methylen, Ethylen, Propylen oder Butylen,
ferner verzweigtes Alyklen.
COA ist Acyl und bedeutet vorzugsweise Formyl, Acetyl, Propionyl, ferner
auch Butyryl, Pentanoyl oder Hexanoyl.
Hal bedeutet vorzugsweise F, Cl oder Br, aber auch I.
R bedeutet H, A, -(CH2)m-R4, -(CH2)m-OA oder -(CH2)m-Ar, bevorzugt H, A,
-CH2-R4 oder R4, insbesondere bevorzugt bedeutet R H, A, -CH2-COOA,
-CH2-COOH, -CH2-CONH2, COOH oder COOA.
R1 bedeutet H, A, -(CH2)m-R4, -(CH2)m-OA oder -(CH2)m-Ar, bevorzugt H, A,
-CH2-R4 oder R4, insbesondere bevorzugt bedeutet R1 H, A, -CH2-COOA,
-CH2-COOH, -CH2-CONH2, COOH oder COOA, ganz besonders bevorzugt
H, A oder COOH.
R2 bedeutet vorzugsweise Ar, besonders bevorzugt einfach durch R5
substituiertes Phenyl, ganz besonders bevorzugt einfach durch Amidino
substituiertes Phenyl.
R3 bedeutet Ar, vorzugsweise unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder drei
fach durch A, OA, Hal, CN, CF3 substituiertes Phenyl oder unsubstituiertes
oder ein- oder zweifach durch Cycloalkyl mit 3-6 C-Atomen, OH, NH2,
NHA, NA2, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Benzyloxy, SO2NH2, SO2NHA,
SO2NA2, -(CH2)n-NH2, -(CH2)n-NHA, -(CH2)n-NA2, -O-(CH2)n-NH2, -O-
(CH2)n-NHA, -O-(CH2)n-NA2, oder R5 substituiertes Phenyl, Benzodioxol-5-
yl, Naphthyl oder Biphenyl, wobei einfach durch Amidino substituiertes
Naphthyl oder Biphenyl bevorzugt ist. Bevorzugte Substituenten für Bi
phenyl sind Amidino, Fluor, SO2NH2 oder SO2NHA.
Ar bedeutet unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, Cy
cloalkyl mit 3-6 C-Atomen, OH, OA, Hal, CN, NO2, CF3, NH2, NHA, NA2,
Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Benzyloxy, SO2NH2, SO2NHA, SO2NA2,
Phenylsulfonamido, -(CH2)n-NH2, -(CH2)n-NHA, -(CH2)n-NA2, -O-(CH2)n-
NH2, -O-(CH2)n-NHA, -O-(CH2)n-NA2, -O-(CH2)m-O- oder R5 substituiertes
Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl.
Ar bedeutet vorzugsweise unsubstituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphen
yl, weiterhin vorzugsweise z. B. durch A, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Fluor,
Chlor, Brom, Iod, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Pentyloxy,
Hexyloxy, Cyan, Nitro, Trifluormethyl, Amino, Methylamino, Ethylamino,
Dimethylamino, Diethylamino, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Benzyloxy,
Sulfonamido, Methylsulfonamido, Ethylsulfonamido, Propylsulfonamido,
Butylsulfonamido, Dimethylsulfonamido, Phenylsulfonamido, Aminomethyl,
Aminoethyl, N-Methylaminomethyl, N-Ethylaminomethyl, N,N-Dimethyl
aminomethyl, Aminomethyloxy, Aminoethyloxy oder R5 mono-, di- oder tri-
substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl, ferner Benzodioxolyl.
Ar bedeutet daher bevorzugt z. B. o-, m- oder p-Tolyl, o-, m- oder p-Ethyl
phenyl, o-, m- oder p-Propylphenyl, o-, m- oder p-Isopropylphenyl, o-, m-
oder p-tert.-Butylphenyl, o-, m- oder p-Hydroxyphenyl, o-, m- oder p-Nitro
phenyl, o-, m- oder p-Aminophenyl, o-, m- oder p-(N-Methylamino)-phenyl,
o-, m- oder p-Acetamidophenyl, o-, m- oder p-Methoxyphenyl, o-, m- oder
p-Ethoxyphenyl, o-, m- oder p-(N,N-Dimethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-
(N-Ethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-(N,N-Diethylamino)-phenyl, o-, m-
oder p-Fluorphenyl, o-, m- oder p-Bromphenyl, o-, m- oder p- Chlorphenyl,
o-, m- oder p-(Methylsulfonamido)-phenyl, o-, m- oder p-Amidinophenyl, 7-
Amidino-2-naphthyl, 3-Fluor-2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl, 3-Fluor-2'-N-tert.-
butyl-sulfamoyl-biphenyl-4-yl, 2'-Sulfamoyl-biphenyl-4-yl, 2'-N-tert.-Butyl
sulfamoyl-biphenyl-4-yl, o-, m- oder p-(Pyrrolidin-1-yl)-phenyl, o-, m- oder
p-(Piperidin-1-yl)-phenyl, o-, m- oder p-{5-Methyl-[1,2,4]-oxadiazol-3-yl)}-
phenyl, 7-{5-Methyl-[1,2,4]-oxadiazol-3-yl)}-naphth-2-yl, o-, m- oder p-{5-
Oxo-[1,2,4]-oxadiazol-3-yl)}-phenyl, 7-{5-Oxo-[1,2,4]-oxadiazol-3-yl)}-
naphth-2-yl, weiter bevorzugt 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Difluor
phenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dichlorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-,
2,6-, 3,4- oder 3,5-Dibromphenyl, 2,4- oder 2,5-Dinitrophenyl, 2,5- oder
3,4-Dimethoxyphenyl, 3-Nitro-4-chlorphenyl, 3-Amino-4-chlor-, 2-Amino-3-
chlor-, 2-Amino-4-chlor-, 2-Amino-5-chlor- oder 2-Amino-6-chlorphenyl, 2-
Nitro-4-N,N-dimethylamino- oder 3-Nitro-4-N,N-dimethylaminophenyl, 2,3-
Diaminophenyl, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- oder 3,4,5-Trichlorphenyl,
2,4,6-Trimethoxyphenyl, 2-Hydroxy-3,5-dichlorphenyl, p-Iodphenyl, 3,6-
Dichlor-4-aminophenyl, 4-Fluor-3-chlorphenyl, 2-Fluor-4-bromphenyl, 2,5-
Difluor-4-bromphenyl, 3-Brom-6-methoxyphenyl, 3-Chlor-6-methoxyphenyl,
3-Chlor-4-acetamidophenyl, 3-Fluor-4-methoxyphenyl, 3-Amino-6-methyl
phenyl, 3-Chlor-4-acetamidophenyl oder 2,5-Dimethyl-4-chlorphenyl.
R4 bedeutet vorzugsweise z. B. COOH, COOA oder CONH2.
R5 bedeutet vorzugsweise z. B. unsubstituiertes -C(=NH)-NH2,
-NH-C(=NH)-NH2, -C(=O)-N=C(NH2)2, das auch einfach durch OH substitu
iert sein kann,
ganz besonders bevorzugt unsubstituiertes -C(=NH)-NH2 oder
X bedeutet vorzugsweise z. B. fehlt, Carbonyl oder Alkylen, insbesondere
Methylen oder -CH(CH3)-.
Y bedeutet vorzugsweise 0.
m bedeutet vorzugsweise 0 oder 1, ferner auch 2.
n bedeutet vorzugsweise 0 oder 1, ferner auch 2 oder 3.
Die Verbindungen der Formel I können ein oder mehrere chirale Zentren
besitzen und daher in verschiedenen stereoisomeren Formen vorkommen.
Die Formel I umschließt alle diese Formen.
Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejeni
gen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten
Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat.
Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden
Teilformeln Ia bis Ih ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen
und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I ange
gebene Bedeutung haben, worin jedoch
in Ia
R: H, A, -CH2-COOA, -CH2-COOH, -CH2-CONH2, COOH oder COOA
bedeutet;
R: H, A, -CH2-COOA, -CH2-COOH, -CH2-CONH2, COOH oder COOA
bedeutet;
in Ib
R: H, A, -CH2-COOA, -CH2-COOH, -CH2-CONH2, COOH oder COOA,
R1: H, A, -CH2-COOA, -CH2-COOH, -CH2-CONH2, COOH oder COOA,
bedeutet;
R: H, A, -CH2-COOA, -CH2-COOH, -CH2-CONH2, COOH oder COOA,
R1: H, A, -CH2-COOA, -CH2-COOH, -CH2-CONH2, COOH oder COOA,
bedeutet;
in Ic
R: H, A, -CH2-COOA, -CH2-COOH, -CH2-CONH2, COOH oder COOA,
R1: H, A, -CH2-COOA, -CH2-COOH, -CH2-CONH2, COOH oder COOA,
R2: einfach durch R5 substituiertes Phenyl,
bedeutet;
R: H, A, -CH2-COOA, -CH2-COOH, -CH2-CONH2, COOH oder COOA,
R1: H, A, -CH2-COOA, -CH2-COOH, -CH2-CONH2, COOH oder COOA,
R2: einfach durch R5 substituiertes Phenyl,
bedeutet;
in Id
R: H, A, -CH2-COOA, -CH2-COOH, -CH2-CONH2, COOH oder COOA,
R1: H, A, -CH2-COOA, -CH2-COOH, -CH2-CONH2, COOH oder COOA,
R2: einfach durch R5 substituiertes Phenyl,
R3: einfach durch CN oder R5 substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
ein- oder zweifach durch R5, SO2NH2, SO2NHA oder F substituiertes Biphenyl,
bedeutet;
R: H, A, -CH2-COOA, -CH2-COOH, -CH2-CONH2, COOH oder COOA,
R1: H, A, -CH2-COOA, -CH2-COOH, -CH2-CONH2, COOH oder COOA,
R2: einfach durch R5 substituiertes Phenyl,
R3: einfach durch CN oder R5 substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
ein- oder zweifach durch R5, SO2NH2, SO2NHA oder F substituiertes Biphenyl,
bedeutet;
in Ie
R: H, A, -CH2-COOA, -CH2-COOH, -CH2-CONH2, COOH oder COOA,
R1: H, A, -CH2-COOA, -CH2-COOH, -CH2-CONH2, COOH oder COOA,
R2: einfach durch R5 substituiertes Phenyl,
R3: einfach durch CN oder R5 substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
ein- oder zweifach durch R5, SO2NH2, SO2NHA oder F substituiertes Biphenyl,
R5: -C(=NH)-NH2 oder
R: H, A, -CH2-COOA, -CH2-COOH, -CH2-CONH2, COOH oder COOA,
R1: H, A, -CH2-COOA, -CH2-COOH, -CH2-CONH2, COOH oder COOA,
R2: einfach durch R5 substituiertes Phenyl,
R3: einfach durch CN oder R5 substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
ein- oder zweifach durch R5, SO2NH2, SO2NHA oder F substituiertes Biphenyl,
R5: -C(=NH)-NH2 oder
bedeutet;
in If
R: H, A, -CH2-COOA, -CH2-COOH, -CH2-CONH2, COOH oder COOA,
R1: H, A, -CH2-COOA, -CH2-COOH, -CH2-CONH2, COOH oder COOA,
R2: einfach durch R5 substituiertes Phenyl,
R3: einfach durch CN oder R5 substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
ein- oder zweifach durch R5, SO2NH2, SO2NHA oder F substituiertes Biphenyl,
R5: -C(=NH)-NH2 oder
R: H, A, -CH2-COOA, -CH2-COOH, -CH2-CONH2, COOH oder COOA,
R1: H, A, -CH2-COOA, -CH2-COOH, -CH2-CONH2, COOH oder COOA,
R2: einfach durch R5 substituiertes Phenyl,
R3: einfach durch CN oder R5 substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
ein- oder zweifach durch R5, SO2NH2, SO2NHA oder F substituiertes Biphenyl,
R5: -C(=NH)-NH2 oder
n: 0 oder 1
bedeutet;
bedeutet;
in Ig
R: H, A, -CH2-COOA, -CH2-COOH, -CH2-CONH2, COOH oder COOA,
R1: H, A, -CH2-COOA, -CH2-COOH, -CH2-CONH2, COOH oder COOA,
R2: einfach durch R5 substituiertes Phenyl,
R3: einfach durch CN oder R5 substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
ein- oder zweifach durch R5, SO2NH2, SO2NHA oder F substituiertes Biphenyl,
R5: -C(=NH)-NH2 oder
R: H, A, -CH2-COOA, -CH2-COOH, -CH2-CONH2, COOH oder COOA,
R1: H, A, -CH2-COOA, -CH2-COOH, -CH2-CONH2, COOH oder COOA,
R2: einfach durch R5 substituiertes Phenyl,
R3: einfach durch CN oder R5 substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
ein- oder zweifach durch R5, SO2NH2, SO2NHA oder F substituiertes Biphenyl,
R5: -C(=NH)-NH2 oder
n: 0 oder 1,
X: fehlt, Alkylen oder Carbonyl,
Y: fehlt oder O
bedeutet;
X: fehlt, Alkylen oder Carbonyl,
Y: fehlt oder O
bedeutet;
in Ih
R: H, A, -CH2-COOA, -CH2-COOH, -CH2-CONH2, COOH oder COOA,
R1: H, A, -CH2-COOA, -CH2-COOH, -CH2-CONH2, COOH oder COOA,
R2: einfach durch R5 substituiertes Phenyl,
R3: einfach durch CN oder R5 substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
ein- oder zweifach durch R5, SO2NH2, SO2NHA oder F substituiertes Biphenyl,
R5: -C(=NH)-NH2, das auch einfach durch OH substituiert sein kann oder
R: H, A, -CH2-COOA, -CH2-COOH, -CH2-CONH2, COOH oder COOA,
R1: H, A, -CH2-COOA, -CH2-COOH, -CH2-CONH2, COOH oder COOA,
R2: einfach durch R5 substituiertes Phenyl,
R3: einfach durch CN oder R5 substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
ein- oder zweifach durch R5, SO2NH2, SO2NHA oder F substituiertes Biphenyl,
R5: -C(=NH)-NH2, das auch einfach durch OH substituiert sein kann oder
n: 0 oder 1,
X: fehlt,
Y: O
bedeutet.
X: fehlt,
Y: O
bedeutet.
Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Her
stellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt,
wie sie in der Literatur (z. B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl,
Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) be
schrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genan
nten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von
an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch ma
chen.
Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden,
so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort
weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt.
Verbindungen der Formel I können vorzugsweise erhalten werden, indem
man Verbindungen der Formel I aus einem ihrer funktionellen Derivate
durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden
Mittel in Freiheit setzt.
Bevorzugte Ausgangsstoffe für die Solvolyse bzw. Hydrogenolyse sind
solche, die sonst der Formel I entsprechen, aber anstelle einer oder meh
rerer freier Amino- und/oder Hydroxygruppen entsprechende geschützte
Amino- und/oder Hydroxygruppen enthalten, vorzugsweise solche, die an
stelle eines H-Atoms, das mit einem N-Atom verbunden ist, eine Amino
schutzgruppe tragen, insbesondere solche, die anstelle einer HN-Gruppe
eine R'-N-Gruppe tragen, worin R' eine Aminoschutzgruppe bedeutet,
und/oder solche, die anstelle des H-Atoms einer Hydroxygruppe eine
Hydroxyschutzgruppe tragen, z. B. solche, die der Formel I entsprechen,
jedoch anstelle einer Gruppe -COOH eine Gruppe -COOR" tragen, worin
R" eine Hydroxyschutzgruppe bedeutet.
Bevorzugte Ausgangsstoffe sind auch die Oxadiazolderivate, die in die
entsprechenden Amidinoverbindungen überführt werden können.
Die Freisetzung der Amidinogruppe aus ihrem Oxadiazolderivat kann z. B.
durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators (z. B.
Raney-Nickel) abgespalten werden. Als Lösungsmittel eignen sich die
nachfolgend angegebenen, insbesondere Alkohole wie Methanol oder Et
hanol, organische Säuren wie Essigsäure oder Propionsäure oder Mi
schungen daraus. Die Hydrogenolyse wird in der Regel bei Temperaturen
zwischen etwa 0 und 100° und Drucken zwischen etwa 1 und 200 bar, be
vorzugt bei 20-30° (Raumtemperatur) und 1-10 bar durchgeführt.
Die Einführung der Oxadiazolgruppe gelingt z. B. durch Umsetzung der
Cyanverbindungen mit Hydroxylamin und Reaktion mit Phosgen, Dialkyla
carbonat, Chlorameisensäureester, N,N'-Carbonyldiimidazol oder Acetan
hydrid.
Es können auch mehrere - gleiche oder verschiedene - geschützte Amino-
und/oder Hydroxygruppen im Molekül des Ausgangsstoffes vorhanden
sein. Falls die vorhandenen Schutzgruppen voneinander verschieden sind,
können sie in vielen Fällen selektiv abgespalten werden.
Der Ausdruck "Aminoschutzgruppe" ist allgemein bekannt und bezieht sich
auf Gruppen, die geeignet sind, eine Aminogruppe vor chemischen Um
setzungen zu schützen (zu blockieren), die aber leicht entfernbar sind,
nachdem die gewünschte chemische Reaktion an anderen Stellen des
Moleküls durchgeführt worden ist. Typisch für solche Gruppen sind insbe
sondere unsubstituierte oder substituierte Acyl-, Aryl-, Aralkoxymethyl-
oder Aralkylgruppen. Da die Aminoschutzgruppen nach der gewünschten
Reaktion (oder Reaktionsfolge) entfernt werden, ist ihre Art und Größe im
übrigen nicht kritisch; bevorzugt werden jedoch solche mit 1-20, insbeson
dere 1-8 C-Atomen. Der Ausdruck "Acylgruppe" ist im Zusammenhang mit
dem vorliegenden Verfahren in weitestem Sinne aufzufassen. Er um
schließt von aliphatischen, araliphatischen, aromatischen oder hetero
cyclischen Carbonsäuren oder Sulfonsäuren abgeleitete Acylgruppen so
wie insbesondere Alkoxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl- und vor allem Aral
koxycarbonylgruppen. Beispiele für derartige Acylgruppen sind Alkanoyl
wie Acetyl, Propionyl, Butyryl; Aralkanoyl wie Phenylacetyl; Aroyl wie Ben
zoyl oder Toluyl; Aryloxyalkanoyl wie POA; Alkoxycarbonyl wie Methoxy
carbonyl, Ethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, BOC (tert.-Butyl
oxycarbonyl), 2-Iodethoxycarbonyl; Aralkyloxycarbonyl wie CBZ ("Carbo
benzoxy"), 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, FMOC; Arylsulfonyl wie Mtr. Be
vorzugte Aminoschutzgruppen sind BOC und Mtr, ferner CBZ, Fmoc, Ben
zyl und Acetyl.
Der Ausdruck "Hydroxyschutzgruppe" ist ebenfalls allgemein bekannt und
bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Hydroxygruppe vor
chemischen Umsetzungen zu schützen, die aber leicht entfernbar sind,
nachdem die gewünschte chemische Reaktion an anderen Stellen des
Moleküls durchgeführt worden ist. Typisch für solche Gruppen sind die
oben genannten unsubstituierten oder substituierten Aryl-, Aralkyl- oder
Acylgruppen, ferner auch Alkylgruppen. Die Natur und Größe der Hydroxy
schutzgruppen ist nicht kritisch, da sie nach der gewünschten chemischen
Reaktion oder Reaktionsfolge wieder entfernt werden; bevorzugt sind
Gruppen mit 1-20, insbesondere 1-10 C-Atomen. Beispiele für Hydroxy
schutzgruppen sind u. a. Benzyl, 4-Methoxybenzyl, p-Nitrobenzoyl, p-
Toluolsulfonyl, tert.-Butyl und Acetyl, wobei Benzyl und tert.-Butyl beson
ders bevorzugt sind.
Das In-Freiheit-Setzen der Verbindungen der Formel I aus ihren funktionel
len Derivaten gelingt - je nach der benutzten Schutzgruppe - z. B. mit star
ken Säuren, zweckmäßig mit TFA oder Perchlorsäure, aber auch mit an
deren starken anorganischen Säuren wie Salzsäure oder Schwefelsäure,
starken organischen Carbonsäuren wie Trichloressigsäure oder Sulfonsäu
ren wie Benzol- oder p-Toluolsulfonsäure. Die Anwesenheit eines zusätzli
chen inerten Lösungsmittels ist möglich, aber nicht immer erforderlich. Als
inerte Lösungsmittel eignen sich vorzugsweise organische, beispielsweise
Carbonsäuren wie Essigsäure, Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan,
Amide wie DMF, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, fer
ner auch Alkohole wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol, sowie Wasser.
Ferner kommen Gemische der vorgenannten Lösungsmittel in Frage. TFA
wird vorzugsweise im Überschuß ohne Zusatz eines weiteren Lösungsmit
tels verwendet, Perchlorsäure in Form eines Gemisches aus Essigsäure
und 70%iger Perchlorsäure im Verhältnis 9 : 1. Die Reaktionstemperaturen
für die Spaltung liegen zweckmäßig zwischen etwa 0 und etwa 50°, vor
zugsweise arbeitet man zwischen 15 und 30° (Raumtemperatur).
Die Gruppen BOC, OBut und Mtr können z. B. bevorzugt mit TFA in Di
chlormethan oder mit etwa 3 bis 5n HCl in Dioxan bei 15-30° abgespalten
werden, die FMOC-Gruppe mit einer etwa 5- bis 50%igen Lösung von
Dimethylamin, Diethylamin oder Piperidin in DMF bei 15-30°.
Hydrogenolytisch entfernbare Schutzgruppen (z. B. CBZ, Benzyl oder die
Freisetzung der Amidinogruppe aus ihrem Oxadiazolderivat) können z. B.
durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators (z. B.
eines Edelmetallkatalysators wie Palladium, zweckmäßig auf einem Träger
wie Kohle) abgespalten werden. Als Lösungsmittel eignen sich dabei die
oben angegebenen, insbesondere z. B. Alkohole wie Methanol oder Etha
nol oder Amide wie DMF. Die Hydrogenolyse wird in der Regel bei Tempe
raturen zwischen etwa 0 und 100° und Drucken zwischen etwa 1 und 200
bar, bevorzugt bei 20-30° und 1-10 bar durchgeführt. Eine Hydrogenolyse
der CBZ-Gruppe gelingt z. B. gut an 5 bis 10%igem Pd/C in Methanol
oder mit Ammomiumformiat (anstelle von Wasserstoff) an Pd/C in Metha
nol/DMF bei 20-30°.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich z. B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan,
Petrolether, Benzol, Toluol oder Xylol; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie
Trichlorethylen, 1,2-Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff, Trifluormethylben
zol, Chloroform oder Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Iso
propanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether,
Diisopropylether, Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie
Ethylenglykolmonomethyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethyl
glykol), Ethylenglykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder
Butanon; Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon
(NMP) oder Dimethylformamid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie
Dimethylsulfoxid (DMSO); Schwefelkohlenstoff; Carbonsäuren wie Amei
sensäure oder Essigsäure; Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitro
benzol; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmit
tel.
Die Umwandlung einer Cyangruppe in eine Amidinogruppe erfolgt durch
Umsetzung mit z. B. Hydroxylamin und anschließender Reduktion des N-
Hydroxyamidins mit Wasserstoff in Anwesenheit eines Katalysators wie
z. B. Pd/C.
Zur Herstellung eines Amidins der Formel I (z. B. Ar = einfach durch
C(=NH)-NH2 substituiertes Phenyl) kann man an ein Nitril auch Ammoniak
anlagern. Die Anlagerung erfolgt bevorzugt mehrstufig, indem man in an
sich bekannter Weise a) das Nitril mit H2S in ein Thioamid umwandelt, das
mit einem Alkylierungsmittel, z. B. CH3l, in den entsprechenden S-Alkyl
imidothioester übergeführt wird, welcher seinerseits mit NH3 zum Amidin
reagiert, b) das Nitril mit einem Alkohol, z. B. Ethanol in Gegenwart von HCl
in den entsprechenden Imidoester umwandelt und diesen mit Ammoniak
behandelt, oder c) das Nitril mit Lithium-bis-(trimethylsilyl)-amid umsetzt
und das Produkt anschließend hydrolysiert.
Es ist ferner möglich, eine Verbindung der Formel I in eine andere Ver
bindung der Formel I umzuwandeln, indem man einen oder mehrere
Rest(e) R, R1, R2 und/oder R3 in einen oder mehrere Rest(e) R, R1, R2,
und/oder R3 umwandelt, z. B. indem man eine Aminogruppe acyliert oder
Nitrogruppen (beispielsweise durch Hydrierung an Raney-Nickel oder Pd-
Kohle in einem inerten Lösungsmittel wie Methanol oder Ethanol) zu Ami
nogruppen reduziert.
Ester können z. B. mit Essigsäure oder mit NaOH oder KOH in Wasser,
Wasser-THF oder Wasser-Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 100°
verseift werden.
Ferner kann man freie Aminogruppen in üblicher Weise mit einem Säure
chlorid oder -anhydrid acylieren oder mit einem unsubstituierten oder
substituierten Alkylhalogenid alkylieren, zweckmäßig in einem inerten Lö
sungsmittel wie Dichlormethan oder THF und /oder in Gegenwart einer
Base wie Triethylamin oder Pyridin bei Temperaturen zwischen -60 und
+30°.
Eine Base der Formel I kann mit einer Säure in das zugehörige Säure
additionssalz übergeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung äqui
valenter Mengen der Base und der Säure in einem inerten Lösungsmittel
wie Ethanol und anschließendes Eindampfen. Für diese Umsetzung kom
men insbesondere Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Sal
ze liefern. So können anorganische Säuren verwendet werden, z. B.
Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwas
serstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie Ortho
phosphorsäure, Sulfaminsäure, ferner organische Säuren, insbesondere
aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische
ein- oder mehrbasige Carbon-, Sulfon- oder Schwefelsäuren, z. B. Amei
sensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diethylessigsäure,
Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure,
Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascor
binsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan- oder Ethansulfonsäure,
Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-
Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono- und -disulfonsäuren, Laurylschwefel
säure. Salze mit physiologisch nicht unbedenklichen Säuren, z. B. Pikrate,
können zur Isolierung und/oder Aufreinigung der Verbindungen der For
mel I verwendet werden.
Andererseits können Verbindungen der Formel I mit Basen (z. B. Natrium-
oder Kaliumhydroxid oder -carbonat) in die entsprechenden Metall-, ins
besondere Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-, oder in die entsprechenden
Ammoniumsalze umgewandelt werden.
Auch physiologisch unbedenkliche organische Basen, wie z. B. Ethanol
amin können verwendet werden.
Erfindungsgemäße Verbindungen der Formel I können aufgrund ihrer Mo
lekülstruktur chiral sein und können dementsprechend in verschiedenen
enantiomeren Formen auftreten. Sie können daher in racemischer oder in
optisch aktiver Form vorliegen.
Da sich die pharmazeutische Wirksamkeit der Racemate bzw. der Stereo
isomeren der erfindungsgemäßen Verbindungen unterscheiden kann,
kann es wünschenswert sein, die Enantiomere zu verwenden. In diesen
Fällen kann das Endprodukt oder aber bereits die Zwischenprodukte in
enantiomere Verbindungen, durch dem Fachmann bekannte chemische
oder physikalische Maßnahmen, aufgetrennt oder bereits als solche bei
der Synthese eingesetzt werden.
Im Falle racemischer Amine werden aus dem Gemisch durch Umsetzung
mit einem optisch aktiven Trennmittel Diastereomere gebildet. Als Trenn
mittel eignen sich z. B. optisch aktiven Säuren, wie die R- und S-Formen
von Weinsäure, Diacetylweinsäure, Dibenzoylweinsäure, Mandelsäure,
Äpfelsäure, Milchsäure, geeignet N-geschützte Aminosäuren (z. B. N-Ben
zoylprolin oder N-Benzolsulfonylprolin) oder die verschiedenen optisch ak
tiven Camphersulfonsäuren. Vorteilhaft ist auch eine chromatographische
Enantiomerentrennung mit Hilfe eines optisch aktiven Trennmittels (z. B.
Dinitrobenzoylphenylglycin, Cellulosetriacetat oder andere Derivate von
Kohlenhydraten oder auf Kieselgel fixierte chiral derivatisierte Methacrylat
polymere). Als Laufmittel eignen sich hierfür wäßrige oder alkoholische
Lösungsmittelgemische wie z. B. Hexan/Isopropanol/Acetonitril z. B. im
Verhältnis 82 : 15 : 3.
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der Verbindungen
der Formel I und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zur Her
stellung pharmazeutischer Zubereitungen, insbesondere auf nichtchem
ischem Wege. Hierbei können sie zusammen mit mindestens einem fe
sten, flüssigen und/oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff und gege
benenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen
in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.
Gegenstand der Erfindung sind ferner pharmazeutische Zubereitungen,
enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder eines ihrer
physiologisch unbedenklichen Salze.
Diese Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- oder Veteri
närmedizin verwendet werden. Als Trägerstoffe kommen organische oder
anorganische Substanzen in Frage, die sich für die enterale (z. B. orale),
parenterale oder topische Applikation eignen und mit den neuen Verbin
dungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzyl
alkohole, Alkylenglykole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat, Gelatine,
Kohlehydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline.
Zur oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Pillen, Dragees,
Kapseln, Pulver, Granulate, Sirupe, Säfte oder Tropfen, zur rektalen An
wendung Suppositorien, zur parenteralen Anwendung Lösungen, vorzugs
Weise ölige oder wässrige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen
oder Implantate, für die topische Anwendung Salben, Cremes oder Puder.
Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyo
philisate z. B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden.
Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstof
fe wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs- und/oder Netzmittel, Emul
gatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersub
stanzen, Farb-, Geschmacks- und/oder mehrere weitere Wirkstoffe enthal
ten, z. B. ein oder mehrere Vitamine.
Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen
Salze können bei der Bekämpfung und Verhütung von thromboemboli
schen Erkrankungen wie Thrombose, myocardialem Infarkt, Arteriosklero
se, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angio
plastie und Claudicatio intermittens verwendet werden.
Dabei werden die erfindungsgemäßen Substanzen in der Regel vorzugs
weise in Dosierungen zwischen etwa 1 und 500 mg, insbesondere zwi
schen 5 und 100 mg pro Dosierungseinheit verabreicht. Die tägliche Do
sierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,02 und 10 mg/kg Körperge
wicht. Die spezielle Dosis für jeden Patienten hängt jedoch von den ver
schiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der einge
setzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allgemeinen Ge
sundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabreichungszeit
punkt und -weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkom
bination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt.
Die orale Applikation ist bevorzugt.
Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. In den
nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls
erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des
Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethylace
tat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Na
triumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel
und/oder durch Kristallisation. Rf-Werte an Kieselgel; Laufmittel: Ethylace
tat/Methanol 9 : 1.
Massenspektrometrie (MS):
EI (Elektronenstoß-Ionisation) M+
FAB (Fast Atom Bombardment) (M + H)+
Massenspektrometrie (MS):
EI (Elektronenstoß-Ionisation) M+
FAB (Fast Atom Bombardment) (M + H)+
Durch Umsetzung von 3-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-benzonitril und 1-
Fluor-4-nitrobenzo) mit Tetrabutylammoniumfluorid in THF erhält man
analog Synthesis 1988, 378-379 die Verbindung 3-(4-Nitrophenoxy)-
benzonitril ("AB"), F. 113-114°.
Zu einer Suspension von 78,4 g "AB" und 68,0 g Hydroxylammoniumchlo
rid in 1 L Methanol gibt man 90,4 g Natriumhydrogencarbonat und 350 mL
Wasser. Unter Rühren wird 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem
Abkühlen wird mit Wasser versetzt und die ausgefallenen Kristalle abge
trennt. Nach dem Trocknen erhält man 87,5 g hellgelbe nadelförmige Kri
stalle 3-(4-Nitrophenoxy)-N-hydroxy-benzamidin ("B"), F. 176-177°, EI 273.
Eine Lösung von 87,5 g "B" in 250 mL Essigsäureanhydrid wird 3 Stunden
unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen gießt man auf Eiswasser, ar
beitet den Niederschlag wie üblich auf und erhält 76,8 g 5-Methyl-3-[3-(4-
nitro-phenoxy)-phenyl]-[1,2,4]-oxadiazol ("C"), F. 134-135°, EI 297.
Eine Lösung von 58,3 g "C" in 500 mL 1,4-Dioxan wird auf 80° erhitzt.
Dann gibt man 97,1 g Natriumsulfidoctahydrat in 500 mL Wasser dazu
(Yang-i Lin et al., J. Heterocycl. Chem. 1980, 17, 1273). Nach 2 Stunden
Rühren arbeitet man wie üblich auf und erhält 50,6 g 5-Methyl-3-[3-(4-
amino-phenoxy)-phenyl]-[1,2,4]-oxadiazol ("D"), F. 88-89°, EI 267.
Zu einer Lösung von 14,4 g "D" in 130 mL Xylol tropft man bei 120° 7,1 mL
2,2,6-Trimethyl-1,3-dioxin-4-on und rührt 3 Stunden nach. Nach dem Ab
kühlen arbeitet man wie üblich auf und erhält 16,5 g N-{4-[3-(5-Methyl-
[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenoxy]-phenyl}-3-oxo-butyramid ("E"), F. 104-105°,
EI 351,
Eine Lösung von 8,2 g "E" in 23 mL konz. Schwefelsäure wird 3 Stunden
bei 80° gerührt. Nach dem Abkühlen erhält man nach üblicher Aufarbei
tung 7,1 g 6-(3-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenoxy]-4-methyl-2-oxo-
2H-chinolin ("F"), F. 234-235°, EI 333,
Eine Lösung von 2,0 g "F" in 50 mL DMF wird zuerst mit 0,81 g Kalium
tertiärbutylat und anschließend mit 2,28 g 3-(3-Bromomethylphenyl)-5-
methyl-[12,4]oxadiazol versetzt und 2 Stunden nachgerührt. Nach üblicher
Aufarbeitung erhält man neben 0,7 g O-Alkylierungsprodukt 1,66 g
1-[3-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-6-[3-(5-methyl-[1,2,4]-
oxadiazol-3-yl)-phenoxy]-4-methyl-2-oxo-2H-chinolin ("G"), F. 167-168°,
FAB 506,
Analog erhält man durch Umsetzung von "F"
mit 3-(2-Bromomethyl-naphthalin-7-yl)-5-methyl-[1,2,4]oxadiazol
1-[7-(5-Methyl-(1,2,4]oxadiazol-3-yl)-naphthalin-2-ylmethyl]-6-[3-(5- methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenoxy]-4-methyl-2-oxo-2H-chinolin, F. 103-104°;
mit 3-(4-Bromomethylphenyl)-5-methyl-[1,2,4]oxadiazol
1-[4-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-6-[3-(5-methyl-[1,2,4]- oxadiazol-3-yl)-phenoxy]-4-methyl-2-oxo-2H-chinolin, F. 204-205°.
mit 3-(2-Bromomethyl-naphthalin-7-yl)-5-methyl-[1,2,4]oxadiazol
1-[7-(5-Methyl-(1,2,4]oxadiazol-3-yl)-naphthalin-2-ylmethyl]-6-[3-(5- methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenoxy]-4-methyl-2-oxo-2H-chinolin, F. 103-104°;
mit 3-(4-Bromomethylphenyl)-5-methyl-[1,2,4]oxadiazol
1-[4-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-6-[3-(5-methyl-[1,2,4]- oxadiazol-3-yl)-phenoxy]-4-methyl-2-oxo-2H-chinolin, F. 204-205°.
Eine Lösung von 0,37 g "G" in 30 mL Methanol wird mit 1 Tropfen Essig
säure und wasserfeuchtem Raney-Nickel versetzt und 24 Stunden über
einer H2-Atmosphäre gerührt. Nach Entfernung des Katalysators und übli
cher Aufarbeitung erhält man 0,12 g 1-(3-Amidinobenzyl)-6-(3-amidino
phenoxy)-4-methyl-2-oxo-2H-chinolin, FAB 426
Analog erhält man durch Hydrierung mit Raney-Nickel die nachstehenden
Amidinderivate
1-(7-Amidino-naphthalin-2-ylmethyl)-6-(3-amidino-phenoxy)-4-methyl- 2-oxo-2H-chinolin, F. 214-215°, FAB 476;
1-(4-Amidinobenzyl)-6-(3-amidino-phenoxy)-4-methyl-2-oxo-2H- chinolin, F. <230° (Zersetzung), FAB 476.
1-(7-Amidino-naphthalin-2-ylmethyl)-6-(3-amidino-phenoxy)-4-methyl- 2-oxo-2H-chinolin, F. 214-215°, FAB 476;
1-(4-Amidinobenzyl)-6-(3-amidino-phenoxy)-4-methyl-2-oxo-2H- chinolin, F. <230° (Zersetzung), FAB 476.
Eine Lösung von "F" in Methanol wird mit 2 eq. N-Bromsuccinimid und
Benzoylperoxid versetzt und 16 Stunden unter Rückfluß gerührt. Nach üb
licher Aufarbeitung erhält man 6-[3-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-
phenoxy]-4-dibrommethyf-2-oxo-2H-chinolin.
Die Verbindung wird anschließend mit Natriumformiat umgesetzt und an
schließend nach bekannter Methode zu 6-[3-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-
yl)-phenoxy]-4-methoxycarbonyl-2-oxo-2H-chinolin ("H") oxidiert.
Durch Umsetzung von "H" erhält man analog Beispiel 1
mit 3-(3-Bromomethylphenyl)-5-methyl-[1,2,4]oxadiazol ("1"),
mit 3-(2-Bromomethyl-naphthalin-7-yl)-5-methyl-[1,2,4]oxadiazol ("2"),
mit 3-(4-Bromomethylphenyl)-5-methyl-[1,2,4]oxadiazol ("3"),
mit 3-(4'-Bromomethyl-biphenyl-2-yl)-5-methyl-[1,2,4]oxadiazol ("4")
neben den O-Alkylierungsprodukten die nachstehenden Verbindungen
1-[3-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-6-[3-(5-methyl-[1,2,4]- oxadiazol-3-yl)-phenoxy]-4-methoxycarbonyl-2-oxo-2H-chinolin,
1-[7-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-naphthalin-2-ylmethyl]-6-[3-(5- methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenoxy]-4-methoxycarbonyl-2-oxo-2H- chinolin,
1-[4-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-6-[3-(5-methyl-[1,2,4]- oxadiazol-3-yl)-phenoxy]-4-methoxycarbonyl-2-oxo-2H-chinolin,
1-[2-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-biphenyl-4'-ylmethyl]-6-[3-(5- methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenoxy]-4-methoxycarbonyl-2-oxo-2H- chinolin,
aus denen durch übliche Esterverseifung die nachstehenden Carbon säurederivate erhalten werden
1-[3-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-6-[3-(5-methyl-[1,2,4]- oxadiazol-3-yl)-phenoxy]-4-carboxy-2-oxo-2H-chinolin,
1-[7-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-naphthalin-2-ylmethyl]-6-[3-(5- methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenoxy]-4-carboxy-2-oxo-2H-chinolin,
1-[4-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-6-[3-(5-methyl-[1,2,4]- oxadiazol-3-yl)-phenoxy]-4-carboxy-2-oxo-2H-chinolin,
1-[2-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-biphenyl-4'-ylmethyl]-6-[3-(5- methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenoxy]-4-carboxy-2-oxo-2H-chinolin.
mit 3-(3-Bromomethylphenyl)-5-methyl-[1,2,4]oxadiazol ("1"),
mit 3-(2-Bromomethyl-naphthalin-7-yl)-5-methyl-[1,2,4]oxadiazol ("2"),
mit 3-(4-Bromomethylphenyl)-5-methyl-[1,2,4]oxadiazol ("3"),
mit 3-(4'-Bromomethyl-biphenyl-2-yl)-5-methyl-[1,2,4]oxadiazol ("4")
neben den O-Alkylierungsprodukten die nachstehenden Verbindungen
1-[3-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-6-[3-(5-methyl-[1,2,4]- oxadiazol-3-yl)-phenoxy]-4-methoxycarbonyl-2-oxo-2H-chinolin,
1-[7-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-naphthalin-2-ylmethyl]-6-[3-(5- methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenoxy]-4-methoxycarbonyl-2-oxo-2H- chinolin,
1-[4-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-6-[3-(5-methyl-[1,2,4]- oxadiazol-3-yl)-phenoxy]-4-methoxycarbonyl-2-oxo-2H-chinolin,
1-[2-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-biphenyl-4'-ylmethyl]-6-[3-(5- methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenoxy]-4-methoxycarbonyl-2-oxo-2H- chinolin,
aus denen durch übliche Esterverseifung die nachstehenden Carbon säurederivate erhalten werden
1-[3-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-6-[3-(5-methyl-[1,2,4]- oxadiazol-3-yl)-phenoxy]-4-carboxy-2-oxo-2H-chinolin,
1-[7-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-naphthalin-2-ylmethyl]-6-[3-(5- methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenoxy]-4-carboxy-2-oxo-2H-chinolin,
1-[4-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-6-[3-(5-methyl-[1,2,4]- oxadiazol-3-yl)-phenoxy]-4-carboxy-2-oxo-2H-chinolin,
1-[2-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-biphenyl-4'-ylmethyl]-6-[3-(5- methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenoxy]-4-carboxy-2-oxo-2H-chinolin.
Durch Hydrierung analog Beispiel 2 erhält man daraus die nachstehenden
Amidinoderivate
1-(3-Amidinobenzyl)-6-(3-amidino-phenoxy)-4-carboxy-2-oxo-2H- chinolin,
1-(7-Amidino-naphthalin-2-ylmethyl)-6-(3-amidino-phenoxy)-4- carboxy-2-oxo-2H-chinolin,
1-(4-Amidino-benzyl)-6-(3-amidino-phenoxy)-4-carboxy-2-oxo-2H- chinolin,
1-(2-Amidino-biphenyl-4'-ylmethyl)-6-(3-amidino-phenoxy)-4-carboxy- 2-oxo-2H-chinolin.
1-(3-Amidinobenzyl)-6-(3-amidino-phenoxy)-4-carboxy-2-oxo-2H- chinolin,
1-(7-Amidino-naphthalin-2-ylmethyl)-6-(3-amidino-phenoxy)-4- carboxy-2-oxo-2H-chinolin,
1-(4-Amidino-benzyl)-6-(3-amidino-phenoxy)-4-carboxy-2-oxo-2H- chinolin,
1-(2-Amidino-biphenyl-4'-ylmethyl)-6-(3-amidino-phenoxy)-4-carboxy- 2-oxo-2H-chinolin.
Alternativ können die Carbonsäureester zuerst alkyliert, danach zu den
Amidinoderivaten hydriert und schließlich verseift werden.
Zu einer Lösung von 0,425 mol 4-Methyl-3-nitro-phenol in 2 L Pyridin gibt
man 2,13 mol Kaliumcarbonat. Man setzt 0,425 mol Kupfer-(I)-chlorid zu
und erhitzt 0,5 h unter Rückfluß. Anschließend gibt man 0,5 mol 3-Brom
benzonitril hinzu und erhitzt 3 Tage unter Rückfluß. Nach üblicher Aufar
beitung erhält man 3-(4-Methyl-3-nitrophenoxy)-benzonitril. Analog Beispiel
1 erhält man daraus mit Hydroxylammoniumchlorid und Erhitzen in Essig
säureanhydrid die Verbindung 5-Methyl-3-[3-(4-methyl-3-nitro-phenoxy)-
phenyl]-[1,2,4]-oxadiazol. Durch Reduktion der Nitrogruppe analog Beispiel
1 und Oxidation der Methylgruppe analog Beispiel 3 erhält man daraus die
Verbindung 5-Methyl-3-[3-(4-formyl-3-amino-phenoxy)-phenyl]-[1,2,4]-
oxadiazol. Durch Friedländer Kondensation analog del mar Blanco et al.,
Heterocycles, 1993, 1397 ff, erhält man daraus die Verbindung 7-[3-(5-
Methyl-[1, 2,4]oxadiazol-3-yl)-phenoxy]-3-ethoxycarbonyl-2-oxo-2H-chinolin
("I").
Analog Beispiel 3 erhält man durch Umsetzung von "I" mit den Verbindun
gen "1", "2", "3" und "4" und anschließender Hydrierung die nachstehen
den Verbindungen
1-(3-Amidinobenzyl)-7-(3-amidino-phenoxy)-3-ethoxycarbonyl-2-oxo- 2H-chinolin,
1-(7-amidino-naphthalin-2-ylmethyl)-7-(3-amidino-phenoxy)-3- ethoxycarbonyl-2-oxo-2H-chinolin,
1-(4-Amidino-benzyl)-7-(3-amidino-phenoxy)-3-ethoxycarbonyl-2-oxo- 2H-chinolin,
1-(2-amidino-biphenyl-4'-ylmethyl)-7-(3-amidino-phenoxy)-3- ethoxycarbonyl-2-oxo-2H-chinolin.
1-(3-Amidinobenzyl)-7-(3-amidino-phenoxy)-3-ethoxycarbonyl-2-oxo- 2H-chinolin,
1-(7-amidino-naphthalin-2-ylmethyl)-7-(3-amidino-phenoxy)-3- ethoxycarbonyl-2-oxo-2H-chinolin,
1-(4-Amidino-benzyl)-7-(3-amidino-phenoxy)-3-ethoxycarbonyl-2-oxo- 2H-chinolin,
1-(2-amidino-biphenyl-4'-ylmethyl)-7-(3-amidino-phenoxy)-3- ethoxycarbonyl-2-oxo-2H-chinolin.
Durch Esterverseifung erhält man daraus die Verbindungen
1-(3-Amidinobenzyl)-7-(3-amidino-phenoxy)-3-carboxy-2-oxo-2H- chinolin,
1-(7-amidino-naphthalin-2-ylmethyl)-7-(3-amidino-phenoxy)-3- carboxy-2-oxo-2H-chinolin,
1-(4-Amidino-benzyl)-7-(3-amidino-phenoxy)-3-carboxy-2-oxo-2H- chinolin,
1-(2-amidino-biphenyl-4'-ylmethyl)-7-(3-amidino-phenoxy)-3-carboxy- 2-oxo-2H-chinolin.
1-(3-Amidinobenzyl)-7-(3-amidino-phenoxy)-3-carboxy-2-oxo-2H- chinolin,
1-(7-amidino-naphthalin-2-ylmethyl)-7-(3-amidino-phenoxy)-3- carboxy-2-oxo-2H-chinolin,
1-(4-Amidino-benzyl)-7-(3-amidino-phenoxy)-3-carboxy-2-oxo-2H- chinolin,
1-(2-amidino-biphenyl-4'-ylmethyl)-7-(3-amidino-phenoxy)-3-carboxy- 2-oxo-2H-chinolin.
Durch Umsetzung von 3-Hydroxybenzonitril mit 3-Brom-nitrobenzol erhält
man analog Beispiel 4 die Verbindung 3-(3-Nitro-phenoxy)-benzonitril.
Analog Beispiel 1 erhält man durch Reduktion der Nitrogruppe, Bildung
des Oxadiazolrings, Umsetzung mit 2,2,6-Trimethyl-1,3-dioxin-4-on und
Ringschluß mit konz. Schwefelsäure die Verbindung 7-[3-(5-Methyl-
(1, 2,4]oxadiazol-3-yl)-phenoxy]-4-methyl-2-oxo-2H-chinolin ("K").
Analog Beispiel 3 erhält man daraus durch Oxidation der 4-Methylgruppe
7-[3-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenoxy]-4-methoxycarbonyl-2-oxo-
2H-chinolin ("L").
Durch Umsetzung von "L" erhält man analog Beispiel 1
mit "1" "2" und "3"
neben den O-Alkylierungsprodukten die nachstehenden Verbindungen
1-[3-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-7-[3-(5-methyl-[1,2,4]- oxadiazol-3-yl)-phenoxy]-4-methoxycarbonyl-2-oxo-2H-chinolin, 1-[7-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-naphthalin-2-ylmethyl]-7-[3-(5- methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenoxy]-4-methoxycarbonyl-2-oxo-2H- chinolin,
1-[4-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-7-[3-(5-methyl-[1,2,4]- oxadiazol-3-yl)-phenoxy]-4-methoxycarbonyl-2-oxo-2H-chinolin,
aus denen durch übliche Esterverseifung die nachstehenden Carbon säurederivate erhalten werden
1-[3-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-7-[3-(5-methyl-[1,2,4]- oxadiazol-3-yl)-phenoxy]-4-carboxy-2-oxo-2H-chinolin,
1-[7-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-naphthalin-2-ylmethyl]-7-[3-(5- methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenoxy]-4-carboxy-2-oxo-2H-chinolin,
1-[4-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-7-[3-(5-methyl-[1,2,4]- oxadiazol-3-yl)-phenoxy]-4-carboxy-2-oxo-2H-chinolin.
mit "1" "2" und "3"
neben den O-Alkylierungsprodukten die nachstehenden Verbindungen
1-[3-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-7-[3-(5-methyl-[1,2,4]- oxadiazol-3-yl)-phenoxy]-4-methoxycarbonyl-2-oxo-2H-chinolin, 1-[7-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-naphthalin-2-ylmethyl]-7-[3-(5- methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenoxy]-4-methoxycarbonyl-2-oxo-2H- chinolin,
1-[4-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-7-[3-(5-methyl-[1,2,4]- oxadiazol-3-yl)-phenoxy]-4-methoxycarbonyl-2-oxo-2H-chinolin,
aus denen durch übliche Esterverseifung die nachstehenden Carbon säurederivate erhalten werden
1-[3-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-7-[3-(5-methyl-[1,2,4]- oxadiazol-3-yl)-phenoxy]-4-carboxy-2-oxo-2H-chinolin,
1-[7-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-naphthalin-2-ylmethyl]-7-[3-(5- methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenoxy]-4-carboxy-2-oxo-2H-chinolin,
1-[4-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-7-[3-(5-methyl-[1,2,4]- oxadiazol-3-yl)-phenoxy]-4-carboxy-2-oxo-2H-chinolin.
Durch Hydrierung analog Beispiel 2 erhält man daraus die nachstehenden
Amidinoderivate
1-(3-Amidinobenzyl)-7-(3-amidino-phenoxy)-4-carboxy-2-oxo-2H- chinolin,
1-(7-amidino-naphthalin-2-ylmethyl)-7-(3-amidino-phenoxy)-4- carboxy-2-oxo-2H-chinolin,
1-(4-Amidino-benzyl)-7-(3-amidino-phenoxy)-4-carboxy-2-oxo-2H- chinolin.
1-(3-Amidinobenzyl)-7-(3-amidino-phenoxy)-4-carboxy-2-oxo-2H- chinolin,
1-(7-amidino-naphthalin-2-ylmethyl)-7-(3-amidino-phenoxy)-4- carboxy-2-oxo-2H-chinolin,
1-(4-Amidino-benzyl)-7-(3-amidino-phenoxy)-4-carboxy-2-oxo-2H- chinolin.
Durch Umsetzung von "K" mit "1", "2" und "3" erhält man neben den O-
Alkylierungsprodukten die nachstehenden Verbindungen
1-[3-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-7-[3-(5-methyl-[1,2,4]- oxadiazol-3-yl)-phenoxy]-4-methyl-2-oxo-2H-chinolin,
1-[7-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-naphthalin-2-ylmethyl]-7-[3-(5- methyl-[1, 2,4]oxadiazol-3-yl)-phenoxy]-4-methyl-2-oxo-2H-chinolin,
1-[4-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-7-[3-(5-methyl-[1,2,4]- oxadiazol-3-yl)-phenoxy]-4-methyl-2-oxo-2H-chinolin.
1-[3-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-7-[3-(5-methyl-[1,2,4]- oxadiazol-3-yl)-phenoxy]-4-methyl-2-oxo-2H-chinolin,
1-[7-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-naphthalin-2-ylmethyl]-7-[3-(5- methyl-[1, 2,4]oxadiazol-3-yl)-phenoxy]-4-methyl-2-oxo-2H-chinolin,
1-[4-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-7-[3-(5-methyl-[1,2,4]- oxadiazol-3-yl)-phenoxy]-4-methyl-2-oxo-2H-chinolin.
Durch Hydrierung analog Beispiel 2 erhält man daraus die nachstehenden
Amidinoderivate
1-(3-Amidinobenzyl)-7-(3-amidino-phenoxy)-4-methyl-2-oxo-2H- chinolin,
1-(7-amidino-naphthalin-2-ylmethyl)-7-(3-amidino-phenoxy)-4-methyl- 2-oxo-2H-chinolin,
1-(4-Amidino-benzyl)-7-(3-amidino-phenoxy)-4-methyl-2-oxo-2H- chinolin.
1-(3-Amidinobenzyl)-7-(3-amidino-phenoxy)-4-methyl-2-oxo-2H- chinolin,
1-(7-amidino-naphthalin-2-ylmethyl)-7-(3-amidino-phenoxy)-4-methyl- 2-oxo-2H-chinolin,
1-(4-Amidino-benzyl)-7-(3-amidino-phenoxy)-4-methyl-2-oxo-2H- chinolin.
Durch Umsetzung von 3-Hydroxybenzonitril mit 3-Brom-nitrobenzol erhält
man analog Beispiel 4 die Verbindung 3-(3-Nitro-phenoxy)-benzonitril.
Analog Beispiel 1 erhält man durch Reduktion der Nitrogruppe, Bildung
des Oxadiazolrings, Umsetzung mit 2,2,6-Trimethyl-5-ethyl-1,3-dioxin-4-on
und Ringschluß mit konz. Schwefelsäure die Verbindung 7-[3-(5-Methyl-
[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenoxy]-3-ethyl-4-methyl-2-oxo-2H-chinolin ("M").
Durch Umsetzung von "M" mit "1", "2" und "3" erhält man neben den O-
Alkylierungsprodukten die nachstehenden Verbindungen
1-[3-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-7-[3-(5-methyl-[1,2,4]- oxadiazol-3-yl)-phenoxy]-3-ethyl-4-methyl-2-oxo-2H-chinolin,
1-[7-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-naphthalin-2-ylmethyl]-7-[3-(5- methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenoxy]-3-ethyl-4-methyl-2-oxo-2H-chinolin,
1-[4-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-7-[3-(5-methyl-[1,2,4]- oxadiazol-3-yl)-phenoxy]-3-ethyl-4-methyl-2-oxo-2H-chinolin.
1-[3-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-7-[3-(5-methyl-[1,2,4]- oxadiazol-3-yl)-phenoxy]-3-ethyl-4-methyl-2-oxo-2H-chinolin,
1-[7-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-naphthalin-2-ylmethyl]-7-[3-(5- methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenoxy]-3-ethyl-4-methyl-2-oxo-2H-chinolin,
1-[4-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-7-[3-(5-methyl-[1,2,4]- oxadiazol-3-yl)-phenoxy]-3-ethyl-4-methyl-2-oxo-2H-chinolin.
Durch Hydrierung analog Beispiel 2 erhält man daraus die nachstehenden
Amidinoderivate
1-(3-Amidinobenzyl)-7-(3-amidino-phenoxy)-3-ethyl-4-methyl-2-oxo- 2H-chinolin,
1-(7-amidino-naphthalin-2-ylmethyl)-7-(3-amidino-phenoxy)-3-ethyl-4- methyl-2-oxo-2H-chinolin,
1-(4-Amidino-benzyl)-7-(3-amidino-phenoxy)-3-ethyl-4-methyl-2-oxo- 2H-chinolin.
1-(3-Amidinobenzyl)-7-(3-amidino-phenoxy)-3-ethyl-4-methyl-2-oxo- 2H-chinolin,
1-(7-amidino-naphthalin-2-ylmethyl)-7-(3-amidino-phenoxy)-3-ethyl-4- methyl-2-oxo-2H-chinolin,
1-(4-Amidino-benzyl)-7-(3-amidino-phenoxy)-3-ethyl-4-methyl-2-oxo- 2H-chinolin.
Analog werden nachstehende Verbindungen erhalten
1-(3-Amidinobenzyl)-7-(3-amidino-phenoxy)-3-methoxycarbonyl methyl-4-methyl-2-oxo-2H-chinolin,
1-(7-amidino-naphthalin-2-ylmethyl)-7-(3-amidino-phenoxy)-3- methoxycarbonylmethyl-4-methyl-2-oxo-2H-chinolin,
1-(4-Amidino-benzyl)-7-(3-amidino-phenoxy)-3-methoxycarbonyl methyl-4-methyl-2-oxo-2H-chinolin,
1-(3-Amidinobenzyl)-7-(3-amidino-phenoxy)-3-carboxymethyl-4- methyl-2-oxo-2H-chinolin,
1-(7-amidino-naphthalin-2-ylmethyl)-7-(3-amidino-phenoxy)-3- carboxymethyl-4-methyl-2-oxo-2H-chinolin,
1-(4-Amidino-benzyl)-7-(3-amidino-phenoxy)-3-carboxymethyl-4- methyl-2-oxo-2H-chinolin,
1-(3-Amidinobenzyl)-7-(3-amidino-phenoxy)-3-aminocarbonylmethyl- 4-methyl-2-oxo-2H-chinolin,
1-(7-amidino-naphthalin-2-ylmethyl)-7-(3-amidino-phenoxy)-3- aminocarbonylmethyl-4-methyl-2-oxo-2H-chinolin,
1-(4-Amidino-benzyl)-7-(3-amidino-phenoxy)-3-aminocarbonylmethyl- 4-methyl-2-oxo-2H-chinolin.
1-(3-Amidinobenzyl)-7-(3-amidino-phenoxy)-3-methoxycarbonyl methyl-4-methyl-2-oxo-2H-chinolin,
1-(7-amidino-naphthalin-2-ylmethyl)-7-(3-amidino-phenoxy)-3- methoxycarbonylmethyl-4-methyl-2-oxo-2H-chinolin,
1-(4-Amidino-benzyl)-7-(3-amidino-phenoxy)-3-methoxycarbonyl methyl-4-methyl-2-oxo-2H-chinolin,
1-(3-Amidinobenzyl)-7-(3-amidino-phenoxy)-3-carboxymethyl-4- methyl-2-oxo-2H-chinolin,
1-(7-amidino-naphthalin-2-ylmethyl)-7-(3-amidino-phenoxy)-3- carboxymethyl-4-methyl-2-oxo-2H-chinolin,
1-(4-Amidino-benzyl)-7-(3-amidino-phenoxy)-3-carboxymethyl-4- methyl-2-oxo-2H-chinolin,
1-(3-Amidinobenzyl)-7-(3-amidino-phenoxy)-3-aminocarbonylmethyl- 4-methyl-2-oxo-2H-chinolin,
1-(7-amidino-naphthalin-2-ylmethyl)-7-(3-amidino-phenoxy)-3- aminocarbonylmethyl-4-methyl-2-oxo-2H-chinolin,
1-(4-Amidino-benzyl)-7-(3-amidino-phenoxy)-3-aminocarbonylmethyl- 4-methyl-2-oxo-2H-chinolin.
Eine Suspension von 1,0 g 6-Hydroxychinolin-2-on in 25 mL DMF wird mit
4,3 g Kaliumcarbonat versetzt und 0,5 h bei Raumtemperatur nachgerührt.
Anschließend gibt man 0,6 g Kupfer-(I)-chlorid zu und erhitzt 0,5 h unter
Rückfluß. Nach Zugabe von 3-Brombenzonitril in 25 mL Pyridin wird die
Reaktionsmischung 18 h unter Rückfluß erhitzt. Man arbeitet wie üblich auf
und erhält nach Chromatographie an Kieselgel die beiden Verbindungen
6-(3-Cyan-phenoxy)-2-oxo-2H-chinolin ("N"), F. 82-84°, EI 262 und
1-(3-Cyan-phenyl)-6-(3-cyan-phenoxy)-2-oxo-2H-chinolin ("0"), F. 221-222°, EI 363.
6-(3-Cyan-phenoxy)-2-oxo-2H-chinolin ("N"), F. 82-84°, EI 262 und
1-(3-Cyan-phenyl)-6-(3-cyan-phenoxy)-2-oxo-2H-chinolin ("0"), F. 221-222°, EI 363.
Durch Umsetzung von "N" mit "1", "2" und "3" erhält man neben den O-
Alkylierungsprodukten die nachstehenden Verbindungen
1-[3-(5-Methyl-[1, 2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl-6-[3-cyanphenoxy]-2- oxo-2H-chinolin,
1-[7-(5-Methyl-[1, 2,4]oxadiazol-3-yl)-naphthalin-2-ylmethyl]-6-[3-cyan- phenoxy]-2-oxo-2H-chinolin,
1-[4-(5-Methyl-[1, 2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-6-[3-cyan-phenoxy]-2- oxo-2H-chinolin.
1-[3-(5-Methyl-[1, 2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl-6-[3-cyanphenoxy]-2- oxo-2H-chinolin,
1-[7-(5-Methyl-[1, 2,4]oxadiazol-3-yl)-naphthalin-2-ylmethyl]-6-[3-cyan- phenoxy]-2-oxo-2H-chinolin,
1-[4-(5-Methyl-[1, 2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-6-[3-cyan-phenoxy]-2- oxo-2H-chinolin.
Durch Umsetzung mit Hydroxylammoniumchlorid und anschließender Re
duktion mit H2 und Raney-Nickel erhält man daraus die nachstehenden
Verbindungen
1-(3-Amidinobenzyl)-6-(3-amidino-phenoxy)-2-oxo-2H-chinolin,
1-(7-Amidino-naphthalin-2-ylmethyl)-6-(3-amidino-phenoxy)-2-oxo- 2H-chinolin,
1-(4-Amidinobenzyl)-6-(3-amidino-phenoxy)-2-oxo-2H-chinolin.
1-(3-Amidinobenzyl)-6-(3-amidino-phenoxy)-2-oxo-2H-chinolin,
1-(7-Amidino-naphthalin-2-ylmethyl)-6-(3-amidino-phenoxy)-2-oxo- 2H-chinolin,
1-(4-Amidinobenzyl)-6-(3-amidino-phenoxy)-2-oxo-2H-chinolin.
Analog erhält man, ausgehend von 7-Hydroxychinolin-2-on die Verbindun
gen
1-(3-Amidinobenzyl)-7-(3-amidino-phenoxy)-2-oxo-2H-chinolin,
1-(7-Amidino-naphthalin-2-ylmethyl)-7-(3-amidino-phenoxy)-2-oxo- 2H-chinolin,
1-(4-Amidinobenzyl)-7-(3-amidino-phenoxy)-2-oxo-2H-chinolin.
1-(3-Amidinobenzyl)-7-(3-amidino-phenoxy)-2-oxo-2H-chinolin,
1-(7-Amidino-naphthalin-2-ylmethyl)-7-(3-amidino-phenoxy)-2-oxo- 2H-chinolin,
1-(4-Amidinobenzyl)-7-(3-amidino-phenoxy)-2-oxo-2H-chinolin.
Zu einer Suspension von 0,12 g "O" in 5 mL Ethanol gibt man 0,19 g
Hydroxylammoniumchlorid und 0,22 g Natriumhydrogencarbonat. Nach
weiterer Zugabe von 0,5 mL Wasser wird das Gemisch 2 h unter Rückfluß
gekocht. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 1-(3-N-Hydroxyamidino
phenyl)-6-(3-N-hydroxyamidino-phenoxy)-2-oxo-2H-chinolin, EI 429.
Durch Oxadiazolbildung und Hydrierung erhält man daraus 1-(3-Amidino
phenyl)-6-(3-amidino-phenoxy)-2-oxo-2H-chinolin.
Analog erhält man 1-(3-Amidino-phenyl)-7-(3-amidino-phenoxy)-2-oxo-2H-
chinolin.
Eine Suspension von 1 g 6-Hydroxy-2-oxo-2H-chinolin in 30 mL DMF wird
auf etwa 10° abgekühlt und danach 0,84 g Kaliumtertiärbutylat zugegeben.
Man gibt 2,0 g 3-(3-Bromomethyl-phenyl)-5-methyl-[1,2,4]oxadiazol (F. 54-55°)
hinzu, rührt 2 Stunden nach und arbeitet wie üblich auf. Man erhält 6-
[3-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyloxy]-2-oxo-2H-chinolin ("P"), F.
208-209°, EI 333.
Durch Umsetzung von "P" mit 3-Brombenzonitril analog Beispiel 7 erhält
man die Verbindung 1-(3-Cyan-phenyl)-6-[3-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-
yl)-benzyloxy]-2-oxo-2H-chinolin.
Durch Umsetzung mit Hydroxylammoniumchlorid und anschließender Re
duktion mit H2 und Raney-Nickel erhält man daraus 1-(3-Amidino-phenyl)-
6-(3-amidinobenzyloxy)-2-oxo-2H-chinolin.
Durch Umsetzung von "P" mit "1", "2" und "3" erhält man neben den O-
Alkylierungsprodukten die nachstehenden Verbindungen
1-[3-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl)-6-[3-(5-Methyl- (1,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyloxy]-2-oxo-2H-chinolin,
1-[7-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-naphthalin-2-ylmethyl]-6-[3-(5- Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyloxy]-2-oxo-2H-chinolin,
1-[4-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-6-[3-(5-Methyl- [1,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyloxy]-2-oxo-2H-chinolin.
1-[3-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl)-6-[3-(5-Methyl- (1,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyloxy]-2-oxo-2H-chinolin,
1-[7-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-naphthalin-2-ylmethyl]-6-[3-(5- Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyloxy]-2-oxo-2H-chinolin,
1-[4-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-6-[3-(5-Methyl- [1,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyloxy]-2-oxo-2H-chinolin.
Durch anschließende Reduktion mit H2 und Raney-Nickel erhält man dar
aus die nachstehenden Verbindungen
1-(3-Amidinobenzyl)-6-(3-amidinobenzyloxy)-2-oxo-2H-chinolin,
1-(7-Amidino-naphthalin-2-ylmethyl)-6-(3-amidinobenzyloxy)-2-oxo- 2H-chinolin,
1-(4-Amidinobenzyl)-6-(3-amidinobenzyloxy)-2-oxo-2H-chinolin.
1-(3-Amidinobenzyl)-6-(3-amidinobenzyloxy)-2-oxo-2H-chinolin,
1-(7-Amidino-naphthalin-2-ylmethyl)-6-(3-amidinobenzyloxy)-2-oxo- 2H-chinolin,
1-(4-Amidinobenzyl)-6-(3-amidinobenzyloxy)-2-oxo-2H-chinolin.
Analog Beispiel 8 erhält man durch Umsetzung von 7-Hydroxy-2-oxo-2H-
chinolin mit 3-(3-Bromomethyl-phenyl)-5-methyl-[1,2,4]oxadiazol die Ver
bindung 7-[3-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyloxy]-2-oxo-2H-chinolin
("Q"), F. 168-170°, EI 333.
Durch Umsetzung von "Q" mit 3-Brombenzonitril analog Beispiel 7 erhält
man die Verbindung 1-(3-Cyan-phenyl)-7-[3-(5-methyl-[1, 2,4]oxadiazol-3-
yl)-benzyloxy]-2-oxo-2H-chinolin.
Durch Umsetzung mit Hydroxylammoniumchlorid und anschließender Re
duktion mit H2 und Raney-Nickel erhält man daraus 1-(3-Amidino-phenyl)-
7-(3-amidinobenzyloxy)-2-oxo-2H-chinolin.
Durch Umsetzung von "Q" mit "1", "2" und "3" erhält man neben den O-
Alkylierungsprodukten die nachstehenden Verbindungen
1-[3-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-7-[3-(5-Methyl- [1,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyloxy]-2-oxo-2H-chinolin,
1-[7-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-naphthalin-2-ylmethyl]-7-[3-(5- Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyloxy]-2-oxo-2H-chinolin,
1-[4-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-7-[3-(5-Methyl- [1,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyloxy]-2-oxo-2H-chinolin.
1-[3-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-7-[3-(5-Methyl- [1,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyloxy]-2-oxo-2H-chinolin,
1-[7-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-naphthalin-2-ylmethyl]-7-[3-(5- Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyloxy]-2-oxo-2H-chinolin,
1-[4-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-7-[3-(5-Methyl- [1,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyloxy]-2-oxo-2H-chinolin.
Durch anschließende Reduktion mit H2 und Raney-Nickel erhält man dar
aus die nachstehenden Verbindungen
1-(3-Amidinobenzyl)-7-(3-amidinobenzyloxy)-2-oxo-2H-chinolin,
1-(7-Amidino-naphthalin-2-ylmethyl)-7-(3-amidinobenzyloxy)-2-oxo- 2H-chinolin,
1-(4-Amidinobenzyl)-7-(3-amidinobenzyloxy)-2-oxo-2H-chinolin.
1-(3-Amidinobenzyl)-7-(3-amidinobenzyloxy)-2-oxo-2H-chinolin,
1-(7-Amidino-naphthalin-2-ylmethyl)-7-(3-amidinobenzyloxy)-2-oxo- 2H-chinolin,
1-(4-Amidinobenzyl)-7-(3-amidinobenzyloxy)-2-oxo-2H-chinolin.
Durch Umsetzung von 6-Hydroxy-2-oxo-2H-chinolin mit Acetanhydrid in
Pyridin nach bekannter Weise erhält man 6-Acetoxy-2-oxo-2H-chinolin, F.
221-222°. Durch anschließende Alkylierung mit "1" erhält man neben dem
O-Alkylierungsprodukt die Verbindung 1-[3-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-
yl)-benzyl]-6-acetoxy-2-oxo-2H-chinolin, F. 157-158°. Durch Deacetylie
rung in bekannter Weise erhält man 1-[3-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-
benzyl]-6-hydroxy-2-oxo-2H-chinolin, F. 271-273° ("R").
Durch Umsetzung von "R" mit 3-[5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl]-benzoyl
chlorid unter Zusatz von Cäsiumcarbonat in DMF erhält man nach üblicher
Aufarbeitung die Verbindung 1-[3-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-
6-[3-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzoyloxy]-2-oxo-2H-chinolin.
Durch anschließende Hydrierung analog Beispiel 2 erhält man daraus 1-
(3-Amidinobenzyl)-6-(3-amidinobenzoyloxy)-2-oxo-2H-chinolin.
Analog erhält man durch Umsetzung von "R" mit 1-{3-[5-Methyl-[1,2,4]-
oxadiazol-3-yl]-phenyl}methylbromid und anschließender Hydrierung die
Verbindung 1-(3-Amidinobenzyl)-6-[1-(3-amidinophenyl)methyloxy]-2-oxo-
2H-chinolin
Durch Umsetzung von "R" mit 3-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenyl
boronsäure erhält man 1-[3-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-6-[3-
(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenoxy]-2-oxo-2H-chinolin und daraus
durch Hydrierung 1-(3-Amidinobenzyl)-6-(3-amidino-phenoxy)-2-oxo-2H-
chinolin.
Analog erhält man auch die anderen in Beispiel 7 genannten Verbindun
gen.
Durch Umsetzung von 3-Methyl-4-nitro-phenol mit Acetanhydrid und
Schwefelsäure erhält man 1-Acetoxy-3-methyl-4-nitro-benzol. Anschlie
ßende Bromierung mit NBS unter Bestrahlung liefert 1-Acetoxy-3-dibromo
methyl-4-nitro-benzol, F. 130-131°, EI 353. Durch Umsetzung mit Natrium
formiat in Wasser und Ethanol erhält man 3-Formyl-4-nitro-phenol, F. 145-146°,
EI 167, das durch Reaktion mit Benzylbromid unter Kaliumcarbonat-
Zusatz in DMF in 1-Benzyloxy-3-formyl-4-nitro-benzol, F. 120-121°, EI 257,
umgewandelt wird. Durch Reduktion der Nitrogruppe mit Na2S in Dioxan
und Wasser bei 80° wird 1-Benzyloxy-3-formyl-4-amino-benzol, EI 245, er
halten. Durch Umsetzung mit Diethylmalonat in Piperidin und Erhitzen er
hält man daraus die Verbindung 6-Benzyloxy-3-ethoxycarbonyl-2-oxo-2H-
chinolin ("S"), F. 155-156°, EI 323.
Durch Umsetzung von "S" mit "2" erhält man 1-[7-(5-Methyl-[1,2,4]oxa
diazol-3-yl)-naphthalin-2-ylmethyl]-6-benzyloxy-3-ethoxycarbonyl-2-oxo-
2H-chinolin, das durch Hydrierung mit Raney-Nickel in 1-[7-Amidino
naphthalin-2-ylmethyl]-6-benzyloxy-3-ethoxycarbonyl-2-oxo-2H-chinolin
umgewandelt wird.
Durch Esterhydrolyse erhält man daraus 1-(7-Amidino-naphthalin-2-
ylmethyl)-6-benzyloxy-3-carboxy-2-oxo-2H-chinolin.
Die regioisomeren Carbonsäurederivate (3-Carboxy- . . .) aus Beispiel 3
werden wie folgt erhalten:
- a) Durch Umsetzung von 4-Methyl-3-nitro-phenol mit Acetanhydrid und Schwefelsäure erhält man 1-Acetoxy-4-methyl-3-nitro-benzol. Anschlie ßende Bromierung mit NBS unter Bestrahlung liefert 1-Acetoxy-4-dibromo methyl-3-nitro-benzol. Durch Umsetzung mit Natriumformiat in Wasser und Ethanol erhält man daraus 4-Formyl-3-nitro-phenol, das durch Reaktion mit tert.-Butyl-dimethylsilylchlorid unter Zusatz von Imidazol in Dichlor methan in 1-tert.-Butyi-dimethylsilyloxy-4-formyl-3-nitro-benzol umgesetzt wird. Durch Reduktion der Nitrogruppe mit Na2S in Dioxan und Wasser bei 80° wird 1-tert.-Butyl-dimethylsilyloxy-4-formyl-3-amino-benzol erhalten. Durch Umsetzung mit Dimethylmalonat unter Piperidinzusatz erhält man daraus die Verbindung 7-tert.-Butyldimethylsilyloxy-3-methoxycarbonyl-2- oxo-2H-chinolin ("T").
Durch Umsetzung von "T" mit "2" erhält man 1-[7-(5-Methyl-[1,2,4]oxa
diazol-3-yl)-naphthalin-2-ylmethyl]-7-tert.-butyl-dimethylsilyloxy-3-methoxy
carbonyl-2-oxo-2H-chinolin, das durch Abspaltung der Silylgruppe in 1-[7-
(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-naphthalin-2-ylmethyl]-7-hydroxy-3-
methoxycarbonyl-2-oxo-2H-chinolin ("U") überführt wird.
Durch Umsetzung von "U" mit 3-Brombenzonitril und weiterer Umsetzung
analog Beispiel 1 erhält man daraus 1-[7-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-
naphthalin-2-ylmethyl]-6-[3-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenoxy]-3-
methoxycarbonyl-2-oxo-2H-chinolin und daraus durch Hydrierung 1-(7-
Amidino-naphthalin-2-ylmethyl)-6-(3-amidino-phenoxy)-3-methoxy
carbonyl-2-oxo-2H-chinolin.
Durch Esterhydrolyse erhält man daraus 1-(7-Amidino-naphthalin-2-
ylmethyl)-6-(3-amidino-phenoxy)-3-carboxy-2-oxo-2H-chinolin.
- b) Durch Umsetzung von "U" mit 3-(3-Bromomethyl-phenyl)-5-methyl-
[1,2,4]-oxadiazol analog Beispiel 8 erhält man 1-[7-(5-Methyl-[1,2,4]oxa
diazol-3-yl)-naphthalin-2-ylmethyl]-6-[3-(5-methyl-[1, 2,4]oxadiazol-3-yl)-
benzyloxy]-3-methoxycarbonyl-2-oxo-2H-chinolin, das durch Hydrierung in
1-(7-Amidino-naphthalin-2-ylmethyl)-6-(3-amidino-benzyloxy)-3-methoxy
carbonyl-2-oxo-2H-chinolin umgewandelt wird.
Durch Esterhydrolyse erhält man daraus 1-(7-Amidino-naphthalin-2- ylmethyl)-6-(3-amidino-benzyloxy)-3-carboxy-2-oxo-2H-chinolin. - c) Durch Umsetzung von "U" mit 3-[5-Methyl-[1,2,4]-oxadiazol-3-yl]-
benzoylchlorid analog Beispiel 10 erhält man 1-[7-(5-Methyl-[1,2,4]oxa
diazol-3-yl)-naphthalin-2-ylmethyl]-6-[3-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-
benzoyloxy]-3-methoxycarbonyl-2-oxo-2H-chinolin, das durch Hydrierung
in 1-(7-Amidino-naphthalin-2-ylmethyl)-6-(3-amidino-benzoyloxy)-3-
methoxycarbonyl-2-oxo-2H-chinolin umgewandelt wird.
Durch Esterhydrolyse erhält man daraus 1-(7-Amidino-naphthalin-2- ylmethyl)-6-(3-amidino-benzoyloxy)-3-carboxy-2-oxo-2H-chinolin.
Die regioisomeren 7-Isomeren werden analog ausgehend von 3-Methyl-4-
nitro-phenol erhalten.
Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen:
Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I und 5 g Dinatrium
hydrogenphosphat wird in 3 l zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salz
säure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt,
unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes In
jektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.
Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I mit
100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkal
ten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.
Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel I, 9,38 g
NaH2PO4.2 H2O, 28,48 g Na2HPO4.12 H2O und 0,1 g Benzalkonium
chlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein,
füllt auf 1 l auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in
Form von Augentropfen verwendet werden.
Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I mit 99,5 g Vaseline
unter aseptischen Bedingungen.
Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I, 4 kg Lactose, 1,2 kg Kar
toffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher
Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff
enthält.
Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher
Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant
und Farbstoff überzogen werden.
2 kg Wirkstoff der Formel I werden in üblicher Weise in Hartgelatine
kapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.
Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I in 60 l zweifach destilliertem
Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingun
gen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg
Wirkstoff.
Claims (11)
1. Verbindungen der Formel I
worin
R, R1 jeweils unabhängig voneinander H, A, -(CH2)m-R4, -(CH2)m-OA oder -(CH2)m-Ar,
worin
R, R1 jeweils unabhängig voneinander H, A, -(CH2)m-R4, -(CH2)m-OA oder -(CH2)m-Ar,
R3 Ar,
R4 CN, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONA2 oder C(=NH)-NH2,
R5 unsubstituiertes oder einfach durch -COA, -COOA, -OH oder durch eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiertes -C(=NH)-NH2, -NH-C(=NH)-NH2 oder -C(=O)-N=C(NH2)2,
R6 H, A oder NH2,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, Cycloalkyl mit 3-6 C-Atomen, OH, OA, Hal, CN, NO2, CF3, NH2, NHA, NA2, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Benzyloxy, SO2NH2, SO2NHA, SO2NA2, -(CH2)n-NH2, -(CH2)n-NHA, -(CH2)n-NA2, -O-(CH2)n-NH2, -O-(CH2)n-NHA, -O-(CH2)n-NA2, -O-(CH2)m-O- oder R5 substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl,
A Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
X fehlt, Alkylen mit 1-4 C-Atomen oder Carbonyl,
Y fehlt, NH, O oder S,
Hal F, Cl, Br oder I,
m 0, 1 oder 2,
n 0, 1, 2 oder 3 bedeutet,
sowie deren Salze.
R4 CN, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONA2 oder C(=NH)-NH2,
R5 unsubstituiertes oder einfach durch -COA, -COOA, -OH oder durch eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiertes -C(=NH)-NH2, -NH-C(=NH)-NH2 oder -C(=O)-N=C(NH2)2,
R6 H, A oder NH2,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, Cycloalkyl mit 3-6 C-Atomen, OH, OA, Hal, CN, NO2, CF3, NH2, NHA, NA2, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Benzyloxy, SO2NH2, SO2NHA, SO2NA2, -(CH2)n-NH2, -(CH2)n-NHA, -(CH2)n-NA2, -O-(CH2)n-NH2, -O-(CH2)n-NHA, -O-(CH2)n-NA2, -O-(CH2)m-O- oder R5 substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl,
A Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
X fehlt, Alkylen mit 1-4 C-Atomen oder Carbonyl,
Y fehlt, NH, O oder S,
Hal F, Cl, Br oder I,
m 0, 1 oder 2,
n 0, 1, 2 oder 3 bedeutet,
sowie deren Salze.
2. Verbindungen gemäß Anspruch 1
- a) 1-(3-Amidinobenzyl)-6-(3-amidinophenoxy)-4-methyl-2-oxo- 2H-chinolin,
- b) 1-(7-Amidino-naphthalin-2-ylmethyl)-6-(3-amidino-phenoxy)-
4-methyl-2-oxo-2H-chinolin
sowie deren Salze.
3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach An
spruch 1 sowie ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man
- a) sie aus einem ihrer funktionellen Derivate durch Behandeln mit
einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel in
Freiheit setzt, indem man
- a) eine Amidinogruppe aus ihrem Oxadiazolderivat oder Oxaz olidinonderivat durch Hydrogenolyse oder Solvolyse freisetzt,
- b) eine konventionelle Aminoschutzgruppe durch Behandeln mit
einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel
durch Wasserstoff ersetzt oder
eine durch eine konventionelle Schutzgruppe geschützte Aminogruppe in Freiheit setzt,
oder
- b) in einer Verbindung der Formel I einen oder mehrere Rest(e) R,
R1, R2 und/oder R3 in einen oder mehrere Rest(e) R, R1, R2
und/oder R3 umwandelt,
indem man beispielsweise- a) eine Estergruppe zu einer Carboxygruppe hydrolysiert,
- b) eine Nitrogruppe reduziert,
- c) eine Aminogruppe acyliert,
- d) eine Cyangruppe in eine Amidinogruppe
und/oder
- c) eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwan delt.
4. Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen, dadurch
gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I nach An
spruch 1 und/oder eines ihrer physiologischen unbedenklichen Salze
zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen oder halb
flüssigen Träger- oder Hilfsstoff in eine geeignete Dosierungsform
bringt.
5. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch einen Gehalt
an mindestens einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1
und/oder einem ihrer physiologisch unbedenklichen Salze.
6. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch
unbedenklichen Salze oder Solvate als Arzneimittelwirkstoffe.
7. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch
unbedenklichen Salze zur Bekämpfung von Thrombosen, myocardia
lem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apoplexie, Angina pecto
ris, Restenose nach Angioplastie und Claudicatio intermittens.
8. Arzneimittel der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch un
bedenklichen Salze als Inhibitoren des Koagulationsfaktors Xa.
9. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1
und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung ei
nes Arzneimittels.
10. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1
und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze bei der Bekämp
fung von Thrombosen, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Ent
zündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angiopla
stie und Claudicatio intermittens.
Priority Applications (17)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19839499A DE19839499A1 (de) | 1998-08-29 | 1998-08-29 | 2-Oxo-2H-chinolinderivate |
AU51641/99A AU5164199A (en) | 1998-08-29 | 1999-07-26 | 2-oxo-(2h)-quinoline derivatives |
HU0103212A HUP0103212A3 (en) | 1998-08-29 | 1999-07-26 | 2-oxo-2h-quinoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them and processes for their preparation |
EP99936606A EP1107954A1 (de) | 1998-08-29 | 1999-07-26 | 2-OXO-$i(2H)-CHINOLINDERIVATE |
SK265-2001A SK2652001A3 (en) | 1998-08-29 | 1999-07-26 | 2-oxo-i(2h)-quinoline derivatives |
JP2000567512A JP2002523494A (ja) | 1998-08-29 | 1999-07-26 | 2−オキソ−2h−キノリン誘導体 |
IDW20010680A ID27863A (id) | 1998-08-29 | 1999-07-26 | Derivat-derivat 2-okso-2h-quinolin |
KR1020017002261A KR20010072862A (ko) | 1998-08-29 | 1999-07-26 | 2-옥소-2h-퀴놀린 유도체 |
BR9913140-4A BR9913140A (pt) | 1998-08-29 | 1999-07-26 | Derivados 2-oxo-2h-quinolina |
CA002342230A CA2342230A1 (en) | 1998-08-29 | 1999-07-26 | 2-oxo-2h-quinoline derivatives |
CN99810283A CN1315942A (zh) | 1998-08-29 | 1999-07-26 | 2-氧代-2h-喹啉衍生物 |
PCT/EP1999/005315 WO2000012479A1 (de) | 1998-08-29 | 1999-07-26 | 2-oxo-2h-chinolinderivate |
PL99346045A PL346045A1 (en) | 1998-08-29 | 1999-07-26 | 2-oxo-2h |
ARP990104301A AR021782A1 (es) | 1998-08-29 | 1999-08-27 | Derivados de la 2-oxo-2h-quinoleina, un procedimiento para su preparacion, el empleo de los mismos para preparar un medicamento, las composicionesfarmaceuticas que los contienen y un procedimiento para preparar estas composiciones farmaceuticas. |
NO20010996A NO20010996L (no) | 1998-08-29 | 2001-02-27 | 2-okso-2H-kinolinderivater |
ZA200102565A ZA200102565B (en) | 1998-08-29 | 2001-03-28 | 2-oxo-2h-quinoline derivatives. |
HK02102249.3A HK1042478A1 (zh) | 1998-08-29 | 2002-03-25 | 2-氧代-2h-喹啉衍生物 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19839499A DE19839499A1 (de) | 1998-08-29 | 1998-08-29 | 2-Oxo-2H-chinolinderivate |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE19839499A1 true DE19839499A1 (de) | 2000-03-02 |
Family
ID=7879227
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19839499A Withdrawn DE19839499A1 (de) | 1998-08-29 | 1998-08-29 | 2-Oxo-2H-chinolinderivate |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1107954A1 (de) |
JP (1) | JP2002523494A (de) |
KR (1) | KR20010072862A (de) |
CN (1) | CN1315942A (de) |
AR (1) | AR021782A1 (de) |
AU (1) | AU5164199A (de) |
BR (1) | BR9913140A (de) |
CA (1) | CA2342230A1 (de) |
DE (1) | DE19839499A1 (de) |
HK (1) | HK1042478A1 (de) |
HU (1) | HUP0103212A3 (de) |
ID (1) | ID27863A (de) |
NO (1) | NO20010996L (de) |
PL (1) | PL346045A1 (de) |
SK (1) | SK2652001A3 (de) |
WO (1) | WO2000012479A1 (de) |
ZA (1) | ZA200102565B (de) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2982668A2 (de) | 2002-12-03 | 2016-02-10 | Pharmacyclics LLC | 2-(2-hydroxybiphenyl-3-yl)-1h-benzoimidazole-5-carboxamidin-derivate als faktor viia inhibitoren zur behandlung von thromboembolischen erkrankungen |
US10752640B2 (en) | 2014-08-01 | 2020-08-25 | Nuevolution A/S | Compounds active towards bromodomains |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4070470A (en) * | 1974-06-24 | 1978-01-24 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Platelet aggregation inhibiting carbostyrils, their compositions and method of use |
IE43079B1 (en) * | 1975-03-20 | 1980-12-17 | Ici Ltd | Quinolone derivatives |
JPS596858B2 (ja) * | 1975-04-30 | 1984-02-15 | オオツカセイヤク カブシキガイシヤ | 3,4−ジヒドロカルボスチリル誘導体の製造法 |
AT347956B (de) * | 1976-03-18 | 1979-01-25 | Ici Ltd | Verfahren zur herstellung von neuen chinol-2- on-4-yl-alkansaeuren und von deren basenadditionssalzen |
DE2651581A1 (de) * | 1976-11-12 | 1978-05-18 | Merck Patent Gmbh | Chinolonderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
WO1992004328A1 (en) * | 1990-09-07 | 1992-03-19 | Schering Corporation | Antiviral compounds and antihypertensive compounds |
JPH07110853B2 (ja) * | 1990-09-07 | 1995-11-29 | シェリング・コーポレーション | 抗ウイルス化合物および抗高血圧化合物 |
ZA928276B (en) * | 1991-10-31 | 1993-05-06 | Daiichi Seiyaku Co | Aromatic amidine derivates and salts thereof. |
DE4208304A1 (de) * | 1992-03-16 | 1993-09-23 | Merck Patent Gmbh | 2-oxochinolinderivate |
IL115420A0 (en) * | 1994-09-26 | 1995-12-31 | Zeneca Ltd | Aminoheterocyclic derivatives |
US5612353A (en) * | 1995-06-07 | 1997-03-18 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Substituted (sulfinic acid, sulfonic acid, sulfonylamino or sulfinylamino) N-[(aminoiminomethyl)phenylalkyl]-azaheterocyclylamide compounds |
DE19528418A1 (de) * | 1995-08-02 | 1997-02-06 | Merck Patent Gmbh | Endothelin-Rezeptor-Antagonisten |
DE19530996A1 (de) * | 1995-08-23 | 1997-02-27 | Boehringer Mannheim Gmbh | Cyclische Guanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel |
US5968959A (en) * | 1997-12-12 | 1999-10-19 | Orion Corporation | Method for the prevention and treatment of stunned myocardium |
-
1998
- 1998-08-29 DE DE19839499A patent/DE19839499A1/de not_active Withdrawn
-
1999
- 1999-07-26 WO PCT/EP1999/005315 patent/WO2000012479A1/de not_active Application Discontinuation
- 1999-07-26 CA CA002342230A patent/CA2342230A1/en not_active Abandoned
- 1999-07-26 AU AU51641/99A patent/AU5164199A/en not_active Abandoned
- 1999-07-26 CN CN99810283A patent/CN1315942A/zh active Pending
- 1999-07-26 ID IDW20010680A patent/ID27863A/id unknown
- 1999-07-26 PL PL99346045A patent/PL346045A1/xx unknown
- 1999-07-26 HU HU0103212A patent/HUP0103212A3/hu unknown
- 1999-07-26 JP JP2000567512A patent/JP2002523494A/ja active Pending
- 1999-07-26 SK SK265-2001A patent/SK2652001A3/sk unknown
- 1999-07-26 BR BR9913140-4A patent/BR9913140A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-07-26 KR KR1020017002261A patent/KR20010072862A/ko not_active Application Discontinuation
- 1999-07-26 EP EP99936606A patent/EP1107954A1/de not_active Withdrawn
- 1999-08-27 AR ARP990104301A patent/AR021782A1/es unknown
-
2001
- 2001-02-27 NO NO20010996A patent/NO20010996L/no not_active Application Discontinuation
- 2001-03-28 ZA ZA200102565A patent/ZA200102565B/en unknown
-
2002
- 2002-03-25 HK HK02102249.3A patent/HK1042478A1/zh unknown
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2982668A2 (de) | 2002-12-03 | 2016-02-10 | Pharmacyclics LLC | 2-(2-hydroxybiphenyl-3-yl)-1h-benzoimidazole-5-carboxamidin-derivate als faktor viia inhibitoren zur behandlung von thromboembolischen erkrankungen |
US10752640B2 (en) | 2014-08-01 | 2020-08-25 | Nuevolution A/S | Compounds active towards bromodomains |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
BR9913140A (pt) | 2001-05-08 |
HUP0103212A3 (en) | 2002-06-28 |
CN1315942A (zh) | 2001-10-03 |
AU5164199A (en) | 2000-03-21 |
WO2000012479A1 (de) | 2000-03-09 |
ZA200102565B (en) | 2002-06-28 |
AR021782A1 (es) | 2002-08-07 |
PL346045A1 (en) | 2002-01-14 |
SK2652001A3 (en) | 2001-09-11 |
NO20010996D0 (no) | 2001-02-27 |
ID27863A (id) | 2001-04-26 |
EP1107954A1 (de) | 2001-06-20 |
NO20010996L (no) | 2001-02-27 |
HUP0103212A2 (hu) | 2002-05-29 |
KR20010072862A (ko) | 2001-07-31 |
HK1042478A1 (zh) | 2002-08-16 |
CA2342230A1 (en) | 2000-03-09 |
JP2002523494A (ja) | 2002-07-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE60127863T2 (de) | Phenylderivate | |
DE69632548T2 (de) | ISOXAZOLIN, ISOTHIAZOLIN UND PYRAZOLIN ALS FAKTOR Xa INHIBITOREN | |
DE19845153A1 (de) | Imidazo[4,5]-pyridin-4-on-derivate | |
DE10063008A1 (de) | Carbonsäureamidderivate | |
DE19900471A1 (de) | Imidazo[4,5c]-pyridin-4-on-derivate | |
DE10112768A1 (de) | Phenylderivate 3 | |
DE19909237A1 (de) | Pyrazol-3-on-derivate | |
DE10117823A1 (de) | Oxalsäurederivate | |
EP1441726B1 (de) | Derivate des phenoxy-n-'4-(isothiazolidin-1,1-dioxid-2yl)pheny]-valerian-säureamids und andere verbindungen als inhibitoren des koagulationsfaktors xa zur behandlung von thromboembolischen erkrankungen und tumoren | |
EP1414456B1 (de) | Phenylderivate als faktor xa inhibitoren | |
DE19839499A1 (de) | 2-Oxo-2H-chinolinderivate | |
DE10214832A1 (de) | Phenylderivate 4 | |
EP1585730B1 (de) | Carbonsäureamidderivate und ihre verwendung als faktor xa inhibitoren | |
EP1709017A1 (de) | Harnstoffderivate | |
DE19819548A1 (de) | Biphenylderivate | |
DE10035144A1 (de) | Cyclische Aminosäurederivate | |
DE10220048A1 (de) | Semicarbazidderivate | |
DE10027025A1 (de) | Clycinamide | |
DE10358814A1 (de) | Prolinylarylacetamide | |
DE19835950A1 (de) | Piperazinonderivate | |
DE10110325A1 (de) | Phenylderivate 2 | |
DE10037146A1 (de) | Acetamidderivate | |
WO2003074479A1 (de) | Semicarbazidderivate und ihre verwendung als antithrombotika | |
DE10027024A1 (de) | Carbaminsäureester | |
DE10236868A1 (de) | Carbonsäureamide |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8139 | Disposal/non-payment of the annual fee |