DE60307265T2 - Verwendung des metabolits von valsartan zur hemmung der thrombozytenaggregation - Google Patents
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Description
- Hintergrund der Erfindung
- Valsartan blockiert selektiv die Bindung von Angiotensin II an den AT1 Rezeptor, wobei es eine Vasodilatation verursacht und die Aldosteronsekretion verringert. Kürzliche klinische Studien haben zusätzliche Vorteile von Valsartan in einer Gruppe an Patienten nach akuten vaskulären Ereignissen gezeigt. Unter Berücksichtigung, dass die Blutplättchenaktivierung eine Schlüsselrolle bei der Pathogenese der koronaren und cerebrovaskulären Okklusion spielt und dass AT1 Rezeptoren auf der Blutplättchenoberfläche vorkommen, wurden die in vitro Wirkungen von Valsartan und dessen Hauptlebermetaboliten Valeryl-4-hydroxyvalsartan auf Blutplättchen bei Patienten mit multiplen Risikofaktoren für eine vaskuläre Erkrankung untersucht.
- Zusammenfassung der Erfindung
- In einer Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung des Metaboliten Valeryl-4-hydroxyvalsartan zur Herstellung eines Arzneimittels zur Hemmung der Blutplättchenaggregation, optional in Gegenwart eines pharmazeutisch annehmbaren Trägers.
- In einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung von Valeryl-4-hydroxyvalsartan zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Zuständen bereitgestellt, die mit einer Blutplättchenaggregation zusammenhängen. Zustände, die mit einer Blutplättchenaggregation zusammenhängen, umfassen Myokardinfarkt, ischämischen Schlaganfall, Angina pektoris, akute Koronarsyndrome, TIA (transiente ischämische Attacken oder akute cerebrovaskuläre Syndrome), Herzversagen, Brustschmerz ischämischer Ätiologie, Syndrom X, Thromboembolie, pulmonalen Bluthochdruck, Diabetes mellitus, periphere vaskuläre Erkrankung, tiefe Venenthrombose, arterielle Thrombose eines Gefäßes, thrombotischen Katheterverschluss oder -wiederverschluss.
- Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung als Arzneimittel.
- Detaillierte Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen
- AT1 Rezeptorantagonisten (auch Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten genannt) werden als die Wirkstoffe verstanden, die an den AT1-Rezeptorsubtyp des Angiotensin-II-Rezeptors binden, aber nicht zu einer Aktivierung des Rezeptors führen. Als Konsequenz der Hemmung des AT1 Rezeptors können diese Antagonisten beispielsweise verwendet werden, um die Blutplättchenaggregation zu verhindern und Zustände zu behandeln, die hiermit assoziiert sind.
- Valsartan, das ein AT1-Rezeptorantagonist ist, hat die Formel (S)-N-(1-Carboxy-2-methylprop-1-yl)-N-pentanoyl-N-[2-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-ylmethyl]amin der Formel (I)und ist in
EP 0 443 983 A undUS 5 399 578 A beschrieben. - Es wurde überraschenderweise festgestellt, dass Metaboliten von ARBs, nämlich Valeryl-4-hydroxyvalsartan der Formelwie dies von F. Wladmeiner et al., Xenobiotika, 1997, Band 27, Nr. 1, 59-71 beschrieben wurde, die Blutplättchenaggregation signifikant verringern.
- Dieser Metabolit kann hierin als „erfindungsgemäße Verbindung" bezeichnet werden. Die erfindungsgemäße Verbindung besitzt ein oder mehrere asymmetrische Zentren. Die entstehenden Diastereomere, Enantiomere und geometrischen Isomere werden durch die vorliegende Erfindung umfasst.
- In Abhängigkeit der Wahl der Ausgangsmaterialien und Methoden kann die Verbindung in Form eines der möglichen Isomere oder Gemische hiervon vorkommen, beispielsweise als im wesentlichen reine geometrische (cis oder trans) Isomere, optische Isomere (Antipoden), Razemate oder Gemische hiervon. Die vorher genannten möglichen Isomere oder Gemische hiervon liegen innerhalb des Umfangs der Erfindung.
- Alle entstehenden Gemische oder Isomere können auf der Grundlage der physikochemischen Unterschiede der Bestandteile in die reinen geometrischen oder optischen Isomere, Diastereoisomere und Razemate getrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.
- Alle entstehenden Razemate der Endprodukte oder Zwischenprodukte können in die optischen Antipoden durch bekannte Verfahren aufgetrennt werden, beispielsweise durch Trennung der diastereoisomeren Salze hiervon, welche mit einer optisch aktiven Säure oder Base erhalten wurden, und Freisetzung der optisch aktiven sauren oder basischen Verbindung. Die Carbonsäurezwischenprodukte können so in ihre optischen Antipoden beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation von D- oder L-(alpha-Methylbenzylamin, Cinchorridin, Cinchonin, Chinin, Chinidin, Ephedrin, Dehydroabletylamin, Brucin oder Strichnin)-Salzen getrennt werden. Razemische Produkte können auch durch chirale Chromatographie getrennt werden, beispielsweise Hochdruckflüssigchromatographie mittels eines chiralen Adsorbtionsmittels.
- Schließlich werden die erfindungsgemäßen Verbindungen entweder in freier Form oder als Salz hiervon erhalten, wenn salzbildende Gruppen vorkommen.
- Saure Verbindungen der Erfindung können mit pharmazeutisch annehmbaren Basen, beispielsweise einem wässrigen Alkalimetallhydroxid, vorteilhafterweise in Gegenwart eines Ether- oder Alkohollösemittels, wie eines Niederalkanols, in Salze umgewandelt werden. Aus den Lösungen der Letzteren können die Salze mit Ethern, beispielsweise Diethylether, ausgefällt werden. Die entstehenden Salze können in die freien Verbindungen durch die Behandlung mit Säuren umgewandelt werden. Diese oder andere Salze können zur Reinigung der erhaltenen Verbindungen verwendet werden.
- Die Verbindung der Erfindung mit basischen Gruppen kann in Säureadditionssalze umgewandelt werden, speziell pharmazeutisch annehmbare Salze. Diese werden beispielsweise mit anorganischen Säuren, wie Mineralsäuren, beispielsweise Schwefelsäure, einer Phosphorsäure oder Halogenwasserstoffsäure oder mit organischen Carbonsäuren, wie C1-C4 Alkancarbonsäuren gebildet, die beispielsweise unsubstituiert oder mit Halogen substituiert sind, beispielsweise Essigsäure, wie gesättigte oder ungesättigte Dicarbonsäuren, beispielsweise Oxal-, Bernstein-, Malein- oder Fumarsäure, wie Hydroxycarbonsäuren, beispielsweise Glycol-, Milch-, Äpfel-, Wein- oder Citronensäure, wie Aminosäuren, beispielsweise Asparagin- oder Glutaminsäure oder mit organischen Sulfonsäuren, wie C1-C4 Alkylsulfonsäuren (beispielsweise Methansulfonsäure) oder Arylsulfonsäuren, die unsubstituiert oder substituiert sind (beispielsweise durch Halogen). Bevorzugt sind Salze, die mit Chlorwasserstoffsäure, Methansulfonsäure und Maleinsäure gebildet werden.
- In Anbetracht der engen Beziehung zwischen der freien Verbindung und den Verbindungen in Form ihrer Salze, soll, wenn eine Verbindung in diesem Zusammenhang erwähnt wird, sie auch das entsprechende Salz umfassen, unter der Voraussetzung, dass dies unter den Umständen möglich und geeignet ist.
- Die Verbindung kann einschließlich ihrer Salze auch in Form ihres Hydrats erhalten werden oder andere Lösemittel enthalten, die bei der Kristallisation verwendet werden.
- Die Verbindung kann in pharmazeutische Zusammensetzungen formuliert werden, die eine therapeutisch wirksame Menge der erfindungsgemäßen Verbindung und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfassen. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die in der Erfindung verwendet wer den, können auf eine an sich bekannte Weise hergestellt werden und sind jene, die zur enteralen, wie oralen oder rektalen, und parenteralen Verabreichung an Säuger (Warmblüter) einschließlich dem Menschen geeignet sind und umfassen eine therapeutisch wirksame Menge des pharmakologischen Wirkstoffs alleine oder in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern, die speziell für eine enterale oder parenterale Anwendung geeignet sind. Typische orale Formulierungen umfassen Tabletten, Kapseln, Sirupe, Elixiere und Suspensionen. Typische injizierbare Formulierungen umfassen Lösungen und Suspensionen. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können zur Behandlung von Zuständen verwendet werden, die durch Blutplättchenaggregation vermittelt werden, insbesondere akuter Myokardinfarkt, ischämischer Schlaganfall, Angina pektoris, akute koronare Syndrome, TIA (transiente ischämische Attacken oder akute cerebrovaskuläre Syndrome), Herzversagen, Brustschmerz ischämischer Ätiologie, Syndrom X, Thromboembolie, pulmunale Hypertension, Diabetes mellituis, periphere vaskuläre Erkrankung, tiefe Venenthrombose, arterielle Thrombose eines Gefäßes, thrombotischer Katheterverschluss oder -wiederverschluss.
- Die typischen pharmazeutisch annehmbaren Träger zur Verwendung in den oben beschriebenen Formulierungen sind beispielhaft dargestellt durch: Zucker, wie Lactose, Saccharose, Mannit und Sorbit, Stärkearten, wie Maisstärke, Tapiokastärke und Kartoffelstärke, Cellulose und Derivate, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Ethylcellulose und Methylcellulose, Calciumphosphate, wie Dicalciumphosphat und Tricalciumphosphat, Natriumsulfat, Calciumsulfat, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Stearinsäure, Erdalkalimetallstearate, wie Magnesiumstearat und Calciumstearat, Stearainsäure, Pflanzenöle, wie Erdnussöl, Baumwollsamenöl, Sesamöl, Olivenöl und Maisöl, nicht-ionische, kationische und anionische oberflächenaktive Mittel, Ethylenglycolpolymere, beta-Cyclodextrin, Fettalkohole und hydrolysierte Getreidebestandteile, wie auch andere untoxische kompatible Füllstoffe, Bindemittel, Zerfallshilfsmittel, Puffer, Konservierungsstoffe, Antioxidationsmittel, Gleitmittel, Geschmacksstoffe und dergleichen, die herkömmlich in pharmazeutischen Formulierungen verwendet werden.
- Diese pharmazeutischen Präparationen sind zur enteralen, wie oralen und auch rektalen oder parenteralen Verabreichung an Homeotherme geeignet, wobei die Präparationen den pharmakologischen Wirkstoff entweder alleine oder zusammen mit herkömmlichen pharmazeutischen Hilfsstoffen enthalten. Beispielsweise bestehen die pharmazeutischen Präparationen aus 0,1 % bis 90 %, vorzugsweise 1 % bis 80 % der Wirkstoffe. Pharmazeutische Präparationen zur enteralen oder parenteralen Verabreichung sind beispielsweise Einheitsdosierungsformen, wie beschichtete Tabletten, Tabletten, Kapseln oder Zäpfchen und auch Ampullen. Diese werden auf eine Weise hergestellt, die an sich bekannt ist, beispielsweise mittels herkömmlicher Misch-, Granulier-, Beschichtungs-, Solubilisier- oder Lyophilisierungsverfahren. Daher können pharmazeutische Präparationen zur oralen Verwendung durch die Kombination der Wirkstoffe mit festen Hilfsstoffen erhalten werden, falls erwünscht mit einer Granulierung des erhaltenen Gemisches und, falls erforderlich oder notwendig, Verarbeitung des Gemisches oder Granulats zu Tabletten oder beschichteten Tablettenkernen nachdem geeignete Hilfsstoffe zugegeben wurden.
- Valeryl-4-hydroxyvalsartan kann mit anderen therapeutischen Mitteln kombiniert werden, beispielsweise jeweils mit einer wirksamen therapeutischen Dosis, wie dies in der Technik berichtet wird. Solche therapeutischen Mittel umfassen Heparin, Warfarin, t-PA, Urokinase, Streptokinase, Aspirin, Ticlopidin, Clopidogrel, Abciximab, Eptifibatid und Tirofiban, antihypertensive Mittel und Antidiabetika.
- Die Dosis des Wirkstoffs kann von einer Vielzahl an Faktoren abhängen, wieder Verabreichungsart, der homeothermen Spezies, dem Alter und/oder dem individuellen Zustand.
- Bevorzugte Dosierungen für die Wirkstoffe gemäß der vorliegenden Erfindung sind therapeutisch wirksame Dosierungen, speziell jene, die im Handel für Valsartan erhältlich sind.
- Normalerweise wird im Fall einer oralen Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen eine geeignete Tagesdosis von 0,1 mg bis 360 mg beispielsweise für einen Patienten mit einem Gewicht von etwa 75 kg abgeschätzt.
- Im Fall von Valeryl-4-hydroxyvalsartan sind bevorzugte Einheitsdosierungsformen beispielsweise Tabletten oder Kapseln, die beispielsweise für einen Säuger mit 50 bis 70 kg von 1 mg bis 1000 mg, vorteilhafterweise von 5 mg bis 500 mg, noch bevorzugter von 20 mg bis 320 mg umfassen und einmal am Tag verabreicht werden.
- Die obigen Dosierungen umfassen eine therapeutisch wirksame Menge der Wirkstoffe der vorliegenden Erfindung.
- Es wurde überraschenderweise festgestellt, dass Valeryl-4-hydroxyvalsartan eine signifikante in vitro Hemmung der humanen Blutplättchen zeigt.
- Die erfindungsgemäße Verbindung hemmt die Blutplättchenaggregation und kann so zur Behandlung von Zuständen verwendet werden, die durch Blutplättchenaggregation vermittelt werden, insbesondere akuter Myokardinfarkt, ischämischer Schlaganfall, Angina pektoris, akute Koronarsyndrome, TIA (transiente ischämische Attacken oder akute cerebrovaskuläre Syndrome), Herzversagen, Brustschmerz ischämischer Ätiologie, Syndrom X, Thromboembolie, pulmonale Hypertension, Diabetes mellitus, periphere vaskuläre Erkrankung, tiefe Venenthrombose, arterielle Thrombose eines Gefäßes, thrombotischer Katheterverschluss oder -wiederverschluss.
- Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prävention, Progressionsverzögerung oder Behandlung einer Erkrankung oder eines Zustands, die durch Blutplättchenaggregation vermittelt wird, insbesondere akuter Myokardinfarkt, ischämischer Schlaganfall, Angina pektoris, akute Koronarsyndrome, TIA (transiente ischämische Attacken oder akute cerebrovaskuläre Syndrome), Herzversagen, Brustschmerz ischämischer Ätiologie, Syndrom X, Thromboembolie, pulmonale Hypertension, Diabetes mellitus, periphere vaskuläre Erkrankung, tiefe Venenthrombose, arterielle Thrombose eines Gefäßes, thrombotischer Katheterverschluss oder -wiederverschluss.
- Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prävention, Progressionsverzögerung oder Behandlung einer Erkrankung oder eines Zustands und einer Störung, die durch Blutplättchenaggregation vermittelt wird, insbesondere akuter Myokardinfarkt, ischämischer Schlaganfall, Angina pektoris, akute Koronarsyndrome, TIA (transiente ischämische Attacken oder akute cerebrovaskuläre Syndrome), Herzversagen, Brustschmerz ischämischer Ätiologie, Syndrom X, Thromboembolie, pulmonale Hypertension, Diabetes mellitus, periphere vaskuläre Erkrankung, tiefe Venenthrombose, arterielle Thrombose eines Gefäßes, thrombotischer Katheterverschluss oder -wiederverschluss.
- Die oben erwähnten Eigenschaften wurden durch das folgende Verfahren gezeigt: Blutproben für die Blutplättchenaggregation, Durchflusscytometriestudien und Kartuschen-basierte Blutplättchentestanalysegeräte werden von 20 Freiwilligen mit bekannten vaskulären Risikofaktoren erhalten. Studienteilneh mer werden ausgeschlossen, wenn sie eine Geschichte mit Blutungsdiathese, Schlaganfall, großer Operation oder signifikantem Trauma in den letzten 6 Monaten und einem Bluthochdruck von mehr als 200/110 mm aufweisen. Keiner von ihnen erhält Aspirin oder andere Antiblutplättchenmittel. Alle Patienten werden einer Blutentnahme nach zumindest 30 Minuten Ruhe und 2 oder mehr Stunden Fasten entnommen. Das Blut wird zwischen 8 und 10 Uhr morgens entnommen, um jeden tageszeitlichen Einfluss zu vermeiden und wird aus einer antekubitalen Vene mittels einem 21 Gauge Butterfly, die 3,8 % Natriumcitrat (1:9 Volumen) enthält, gewonne, wobei man die ersten 1,5 ml des frei laufenden Bluts verwirft. Elf Vacutainerröhrchen (4,5 ml) werden für insgesamt 49 ml Vollblut – Citratgemisch aus jedem Studienteilnehmer gewonnen. Ein Röhrchen wird als interne Kontrolle aufbewahrt und wird mit Pufferlösung inkubiert. Fünf Röhrchen werden mit Valsartan für 60 Minuten bei 37°C inkubiert, um die Endkonzentrationen der Verbindung bei 10 nM, 100 nM, 1 μM, 10 μM und 100 μM zu erhalten. Die verbleibenden 5 Röhrchen werden ähnlich mit steigenden Mengen an Valeryl-4-hydroxyvalsartan inkubiert, um Konzentrationen von 10 nM, 100 nM, 1 μM, 10 μM und 100 μM zu erreichen. Die Konzentrationen an Valsartan und Valeryl-4-hydroxyvalsartan reichen von subtherapeutisch bis zu deutlich supratherapeutischen Plasmaspiegeln, die bei Patienten beobachtet werden, welche unter einer Valsartantherapie sind. Die Valsartanpeakplasmakonzentration kann nach einer Einnahme von 160 mg bis zu 7,5 μM erreichen, während Valeryl-4-hydroxyvalsartan im Plasma nur 10 % der Valsartanspiegel repräsentiert. Frische Lösungen an Valsartan und Valeryl-4-hydroxyvalsartan werden frisch am selben Morgen hergestellt, wenn die Blutplättchenuntersuchungen ausgeführt werden. Um mögliche Beobachterbeeinflussungen zu vermeiden, werden die Blutproben gesammelt und anonymisiert. Die Probenahmeverfahren und die Blutplättchenstudien werden durch Individuen ausgeführt, die das Protokoll nicht kennen.
- Blutplättchenaggregation
- A. Blutplättchen reiches Plasma
- Die Citrat-Vollblutgemische werden bei 1200 × g für 5 Minuten zentrifugiert, um ein Blutplättchen reiches Plasma (PRP) zu erhalten, das bei Raumtemperatur für eine Verwendung innerhalb von 1 Stunde gehalten wird. Die Blutplättchenzahlen werden für jede PRP Probe mit einem Coulter Counter ZM (Coulter Co., Hialeah, FL) bestimmt. Die Blutplättchenzahlen werden auf 3,50 × 108 pro ml mit homologem, Blutplättchen-armem Plasma eingestellt. Die Blutplättchenaggregation (PA) wird durch 5 μM ADP und 5 μM Epinephrin induziert. Alle Agonisten werden von der Chronolog Corporation (Haverton, PA) erhalten. Es werden Aggregationsstudien mittels eines Vierkanal Chronolog Lumi-Aggregometers (Modell 560 – Ca) ausgeführt. Die Aggregation wird als maximaler Prozentsatz der Lichttransmissionsveränderung (% max) von der Grundlinie am Ende der Aufzeichnungszeit mittels Blutplättchen-armem Plasma als Referenz ausgedrückt. Die Aggregationskurven werden für 6 Minuten aufgezeichnet und gemäß international etablierter Standards analysiert. Z.M. Ruggeri, Semin Hemat 1994, 31: 229-239.
- B. Vollblut
- Die Verfahren sind im Detail in R. Abbate., Amer. J. Clin. Pathol. 1986, 86: 91-96 beschrieben. Kurz gesagt wird das Vollblut-Citratgemisch 1:1 mit 0,5 ml TBS verdünnt und dann sanft gemischt. Die Küvette mit dem Rührstab wird in die Inkubationsvertiefung gegeben und kann sich für 5 Minuten auf 37°C erwärmen. Dann wird die Probe auch in die Testvertiefung überführt. Es wird eine Elektrode in die Probenküvette gegeben. Die Blutplättchenaggregation wird mit 1 μg/ml Kollagen stimuliert. Die Blutplättchenaggregationsstudien werden mittels eines Chrono-Log Whole Blood Aggregometers mittels der Aggrolink® Software ausgeführt. Die Blutplättchenaggregationsfähigkeit wird als Veränderung im elektrischen Widerstand ausgedrückt und wird in Ohm angegeben.
- Vollblutdurchflusscytometrie
- Die Expression der Blutplättchenrezeptoren wird durch die Verwendung der folgenden monoklonalen Antikörper bestimmt: CD31 (Blutplättchenendothelzelladhäsionsmolekül (PECAM-1), CD41 (Glycoprotein [GP] IIb/IIIa, (IIb (3), CD42b (GP Ib), CD51/CD61 ((v (3, oder Vitronektinrezeptor), CD62p (P-Selektin), CD107a (Lysosomen-assoziiertes Membranprotein 1, LAMP-1), CD 107b (LAMP-2), CD151 (Blutplättchen/Endotheltetraspanantigen 3, PETA-3) und PAC-1 für Fibrinogen-Blutplättchen (PharMingen, San Diego, CA). Blutplättchen-Leukozytenwechselwirkungen werden mittels dualer Antikörper für einen Pan-Blutplättchenmarker (CD151) zusammen mit CD14, einem Monocyten/Makrophagenmarker untersucht. Das Blut-Citratgemisch (50 μl) wird mit 450 μl Tris-gepufferter Kochsalzlösung (TBS) (10 mmol/l Tris, 0,15 mol/l Natriumchlorid) verdünnt und durch sanftes Invertieren eines Eppendorfröhrchens zweimal gemischt. 5 μl der entsprechenden Antikörper werden dann zu jeder Lösung gegeben und die Proben werden für 30 Minuten inkubiert. Nach der Inkubation werden 400 μl an 2 % gepuffertem Paraformaldehyd zur Fixierung gegeben. Die Proben werden durch einen Becton Dickinson FACScan Durchflusscytometer analysiert, der zur Messung der fluoreszenten Lichtstreuung eingestellt ist, wie dies in P.A. Gurbel et al., J. Am. Coll. Cardiol. 1998, 31: 1466-1473 beschrieben ist. Die Daten werden in Dateilisten gesammelt und dann analysiert. P-Selektin wird als Prozent an positiven Zellen ausgedrückt, wie dies in P.A. Gurbel et al., Am. Heart J. 2000, 139: 320-328 beschrieben ist. Andere Antigene werden als log der mittleren Fluoreszenzintensität beschrieben.
- Kartuschen-basierte Blutplättchenanalysegeräte
- Der Blutplättchenfunktionsanalysator (PFA-100', Dade Behring, Deerfield, IL) ist eine Vorrichtung, die Veränderungen in der primären Hämostase nach einer Verletzung eines kleinen Gefäßes unter Durchflussbedingungen simuliert. S.K. Kundu et al., Semin. Thromb. Hemost. 1995, 21 (Suppl 2): 106-112. Die Zeit, die erforderlich ist, um einen Verschluss der Apertur zu erhalten wird digital als Maß der durch Scherung induzierten Blutplättchenaggregation aufgezeichnet. Die Bestimmung der Schließzeiten wird zweifach ausgeführt.
- Ein schneller Blutplättchenfunktionskartuschentest (RPFA-ASA, Ultegra(r), Accumetrics, Inc., San Diego, CA, USA) mittels durch Polystyrolkügelchen beschichteten Kartuschen mit lyophilsiertem Humanfibrinogen-beschichteten Mikropartikeln und Propylgallat dient als Agonist. Das Vollblut-Citratgemisch wird zur Kartusche gegeben und die Agglutination zwischen den Blutplättchen und den beschichteten Kügelchen wird aufgezeichnet. Die Daten spiegeln eine turbidometrische Blutplättchenaggragation wider und reflektieren das Ausmaß an Blutplättchenprostaglandinblockade. J.W. Smith et al., Circulation 1999, 99: 620-625. Die Ultegra(r) Tests werden zweifach ausgeführt. Ein elektronischer Qualitätskontrolltest wird auf jedem Gerät jeden Tag vor der Durchführung jeglicher Patientenproben ausgeführt.
- Statistische Analyse
- Alle Vergleiche werden durch den Students T-Test berechnet, um spezifische Unterschiede in der Blutplättchenaggregation, der Ergebnisse von Ultegra(r), Dade-PFA 100TM und der Rezeptorexpression zwischen der Grundlinie und nach der Valsartan/Valeryl-4-hydroxyvalsartaninkubation zu identifizieren. Der Mann-Whitney U Test wird verwendet, um nicht-parametrische Daten zu analysieren. Normal verteilte Daten werden als Mittel ± SE ausgedrückt und asymmetrische Daten als Median (Bereich). Wahrscheinlichkeitswerte von p < 0,05 werden als statistisch signifikant betrachtet. Die lineare Regressionsanalyse wird auf normal verteilte Daten für alle Studienteilnehmer durch die Verwendung des SPSS v9.0 Programms (SPSS Inc. Chicago, Illinois) für eine statistische Analyse ausgedrückt.
- Blutplättchenaggregation in Blutplättchen-reichem Plasma
- Eine Präinkubation mit steigenden Dosen an Valsartan führt zu einer Hemmung der durch ADP induzierten Blutplättchenaggregation nur bei einer Konzentration von 100 μM, die den therapeutischen Spiegel übersteigt und beeinflusst nicht die durch Epinephrin induzierte Blutplättchenaggregation. Im Gegensatz dazu hemmt eine Inkubation mit Valeryl-4-hydroxyvalsartan die durch Epinephrin-induzierte Aggregation bei einer Konzentration von 1 μM und 10 μM und hat keinen Einfluss auf die durch ADP induzierte Aggregation. Repräsentative Daten für 5 μM ADP und 5 μM Epinephrin-stimulierte Aggregation sind in Tabelle 1 gezeigt.
- Tabelle 1 – PRP Blutplättchenaggregation
- Blutplättchenaggregation in Vollblut
- Valsartan und Valeryl-4-hydroxyvalsartan hemmen innerhalb des Bereichs der therapeutischen Aktivität die Aggregation von humanen Blutplättchen, die durch 1 μM Kollagen induziert wird. Ein Dosisabhängiger Effekt wird mit beiden Verbindungen beobachtet, aber die Vorinkubation mit Valeryl-4-hydroxyvalsartan führt zu einer signifikanten Verringerung der Blutplättchenaggregierbarkeit. Die Ergebnisse der durch Kollagen induzierten Blutplättchenaggregation sind in Tabelle 2 gezeigt.
- Tabelle 2 – Blutplättchenaggregation in Vollblut
- Kartuschen-basierte Blutplättchenfunktionsanalysegeräte (PFA-100® und Ultegra®)
- Es wird eine konsistente dosisabhängige Verzögerung der Verschlusszeit (PFA) als Verringerung der Blutplättchenaggregationseinheiten (Ultegra) beobachtet, was eine Blutplättchenhemmung unter hohen Scherbedingungen anzeigt. Ähnlich zur Vollblutaggregation und Epinephrin-induzierten Aggregation hat Valeryl-4-hydroxyvalsartan stärkere Antiblutplättcheneigenschaften als Valsartan. Die Tabelle 3 zeigt ein repräsentatives Experiment mit auf Kartuschen basierenden Analysegeräten.
- Tabelle 3 – Auf Kartuschen basierende Analysegeräte
- Vollblutdurchflusscytometrie
- Die Inkubation mit Valsartan und Valeryl-4-hydroxyvalsartan erhöht leicht die Expression von GP IIb/IIIa (CD41) und die Fibrinogenbindung (PAC-1) und Valeryl-4-hydroxyvalsartan erreicht diesen Effekt bei therapeutischen Konzentrationen, während Valsartan die Expression von CD41 nur bei einer hohen Dosis verringert. Beide Mittel verringern die Konzentration an P-Selektiv auf der Blutplättchenoberfläche signifikant und verringern moderat die Expression der Vitronectinrezeptoren, obwohl dieser Effekt keine statistische Kraft besitzt, um einen Unterschied zwischen Valsartan und Valeryl-4-hydroxyvalsartan zu zeigen. Die Inkubation mit Valsartan und Valeryl-4-hydroxyvalsartan ist nicht mit einem Effekt auf PECAM-1 (CD31), GP Ib (CD42) und LAMP-2 (CD107b), PETA-3 (CD151) und Blutplättchen-Leukozytenmikropartikel (CD151-14) assoziiert. Die Ergebnisse der Durchflusscytometrie sind in Tabelle 4 dargestellt.
- Tabelle 4 – Wirkung von Valsartan und Valeryl-4-hydroxyvalsartan auf die Expression von hauptsächlichen Blutplättchenrezeptoren
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- Die folgenden Beispiele erläutern die oben beschriebene Erfindung, es ist jedoch nicht beabsichtigt, den Umfang der Erfindung in irgendeiner Weise zu beschränken.
- Beispiel 1 Verfahren zur Synthese des Valsartanmetaboliten (S)-2-{(4-Hydroxypentanoyl)-[2'-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl-4-ylmethyl]amino}-3-methylbuttersäure
- Es werden 6,7 g an (S)-3-Methyl-2-{(4-oxo-pentanoyl)-[2'-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl-4-ylmethyl]amino}buttersäure in 60 ml Methanol gelöst und auf 0°C gekühlt. Es werden 2,25 g Natriumborhydrid in kleinen Portionen zugegeben, um das gerührte Reaktionsgemisch unter 27°C zu halten (starkes Schäumen). Das Gemisch wird bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt, im Vakuum konzentriert, in Methylenchlorid gelöst und zweimal mit 2 N wässriger Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet, im Vakuum konzentriert und das Produkt wird durch Chromatographie (Blitzsäule, 240 g Silicagel 60, KG-40-62 Mikrometer) mittels eines Lösemittelgemisches aus Methylenchlorid, Methanol und konzentriertem wässrigem Ammoniak (30 : 10 : 1 V/V) erhalten. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden konzentriert, in Methylenchlorid gelöst und mit 2 N wässriger Chlorwasserstoffsäure extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet. Nach der Konzentration wird der Rückstand im Vakuum (60°C) für 3 Tage unter Bildung von (S)-2-{(4-Hydroxypentanoyl)-[2'-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl-4-ylmethyl]amino}-3-methylbuttersäure als weißer Schaum getrocknet. ([α]D 20 = –58° (c = 1, Methanol). TLC-Rf: 0,18 (Toluol 1 Ethylacetat/Methylenchlorid/Ameisensäure 16 : 40 : 40 : 4).
- Das Ausgangsmaterial (S)-3-Methyl-2-{(4-oxo-pentanoyl)-[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-ylmethyl]amino}buttersäure kann folgendermaßen hergestellt werden:
- (S)-2-{(2'-Cyanobiphenyl-4-ylmethyl)-[3-(2-methyl-[1,3]dioxolan-2-yl)propionyl]amino}-3-methylbuttersäurebenzylester
- Es werden 13,8 g an (S)-2-[(2'-Cyanobiphenyl-4-ylmethyl)amino]-3-methyl-buttersäurebenzylesterhydrochlorid (beschrieben in
EP 0 443 983 A ) in 50 ml Methylenchlorid gelöst, auf 0°C gekühlt und mit 23,8 ml Ethyldiisopropylamin (Hünig Base) behandelt. Zu diesem Gemisch wird bei 0°C eine Lösung aus 3-(2-Methyl-[1,3]dioxolan-2-yl)propionylchlorid, hergestellt aus 8,9 g an 3-(2-Methyl-[1,3]dioxolan-2-yl)propionsäure (Tetrahedron 37, 307, 1981) und 10,31 ml an (1-Chlor-2-methylpropenyl)dimethylamin (Tetrahedron 54, 9207, 1998) in 40 ml Methylenchlorid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur für 3-4 Tage gerührt, abhängig von dem Fortschreiten der Transformation. Vorzugsweise wird 3-(2-Methyl-[1,3]dioxolan-2-yl)propionylchlorid in 3-4 Portionen über 2 Tage zugegeben. Das Reaktions gemisch wird im Vakuum konzentriert, in Ethylacetat gelöst, mit Wasser, 1 N wässriger Chlorwasserstoffsäure und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Eine Blitzsäulenchromatographie (240 g Silicagel 60, 40-63 Mikrometer, Petrolether/Ethylacetat 2:1 bis 1:1) ergibt, nach dem Trocknen des Produkts im Vakuum bei 50°C reinen (S)-2-{(2'-Cyanobiphenyl-4-ylmethyl)-[3-(2-methyl-[1,3]dioxolan-2-yl)propionyl]amino}-3-methylbuttersäurebenzylester als goldenen, klebrigen Rückstand. TLC-Rf: 0,23 (Petrolether/Ethylacetat 2:1) - (S)-2-{(2'-Cyanobiphenyl-4-ylmethyl)-(4-oxo-pentanoyl)amino}-3-methylbuttersäurebenzylester
- Es werden 9,8 g an (S)-2-{(2'-Cyanobiphenyl-4-ylmethyl)-[3-(2-methyl-[1,3]dioxolan-2-yl)propionyl]amino}-3-methylbuttersäurebenzylester in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 50 ml an 1 N wässriger Chlorwasserstoffsäure behandelt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur für 6,5 Stunden gerührt, im Vakuum konzentriert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum konzentriert, eingedampft und im Vakuum bei 50°C für 1 Stunde getrocknet. Es wird (S)-2-{(2'-Cyanobiphenyl-4-ylmethyl)-(4-oxo-pentanoyl)amino}-3-methylbuttersäurebenzylester als oranges, viskoses Öl erhalten. THL-RF: 0,18 (Petrolether/Ethylacetat 2:1)
- (S)-3-Methyl-2-{(4-oxo-pentanoyl)-[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-ylmethyl]amino}-buttersäurebenzylester
- Es werden 8,64 g an (S)-2-{(2'-Cyanobiphenyl-4-ylmethyl)-(4-oxo-pentanoyl)amino}-3-methylbuttersäurebenzylester und 12,71 g Tributylzinnazid (Aldrich) in 20 ml Xylol für 28 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird mit 0,5 N wässriger Natriumhydroxidlösung behandelt, die Wasserphase wird mit Ether gewaschen und die Etherphase wird einmal mit Wasser extrahiert. Die vereinigte Wasserphase wird mit konzentrierter wässriger Chlorwasserstoffsäure angesäuert, mit Methylenchlorid extrahiert, mit Wasser gewaschen, mit Aktivkohle suspendiert, filtriert und über Natriumsulfat getrocknet, konzentriert und im Vakuum getrocknet. Das Produkt (S)-3-Methyl-2-{(4-oxo-pentanoyl)-[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-ylmethyl]amino}-buttersäurebenzylester wird als brauner Schaum erhalten. TLC-Rf: 0,36 (Toluol/Methylenchlorid/Methanol/Ameisensäure 40:40:40:4).
- (S)-3-Methyl-2-{(4-oxo-pentanoyl)-[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-ylmethyl]amino}-buttersäure
- Es werden 7,9 g an (S)-3-Methyl-2-{(4-oxo-pentanoyl)-[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-ylmethyl]amino}-buttersäurebenzylester in 160 ml Tetrahydrofuran unter Normaldruck bei Raumtemperatur in Anwesenheit von 1,5 g Palladium auf Kohle (10 %) hydriert, bis die Sättigung erreiht ist. Das Gemisch wird filtriert und im Vakuum unter Bildung von (S)-3-Methyl-2-{(4-oxo-pentanoyl)-[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-ylmethyl]amino}-buttersäure als beinahe weißer Schaum konzentriert. TLC-Rf: 0,1 (Toluol/Methylenchlorid/Methanol/Ameisensäure 40:40:40:4).
Claims (4)
- Verwendung des Metaboliten Valeryl-4-hydroxyvalsartan oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Hemmung der Blutplättchenaggregation, wahlweise in Gegenwart eines pharmazeutisch annehmbaren Trägers.
- Verwendung des Metaboliten Valeryl-4-hydroxyvalsartan oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prävention, Progressionsverzögerung oder Behandlung von Zuständen, die durch Blutplättchenaggregation vermittelt werden.
- Verwendung des Metaboliten Valeryl-4-hydroxyvalsartan oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prävention, Progressionsverzögerung oder Behandlung einer Erkrankung oder eines Zustands, der durch Blutplättchenaggregation vermittelt wird, insbesondere akuter Myokardinfarkt, ischämischer Schlaganfall, Angina pektoris, akute Koronarsyndrome, TIA (transiente ischämische Attacken oder akute cerebrovaskuläre Syndrome), Herzversagen, Brustschmerz ischämischer Ätiologie, Syndrom X, Thromboembolie, pulmonaler Hypertension, Diabetes mellitus, periphere vaskuläre Erkrankung, tiefe Venenthrombose, arterielle Thrombose eines Gefäßes, thrombotischer Katheterverschluss oder Wiederverschluss.
- Metabolit Valeryl-4-hydroxyvalsartan oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon zur Verwendung als Arzneimittel.
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| US20040265238A1 (en) * | 2003-06-27 | 2004-12-30 | Imtiaz Chaudry | Inhalable formulations for treating pulmonary hypertension and methods of using same |
| WO2005030202A1 (en) * | 2003-09-26 | 2005-04-07 | Novartis Ag | Use of angiotensin ii receptor antagonists for treating cerebrovascular disorders |
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| AR068814A1 (es) * | 2007-08-29 | 2009-12-09 | Orion Corp | Composicion farmaceutica que comprende levosimendan y un inhibidor de la enzima conversina de la angiotensina (ace), y uso |
| EP3096748B1 (de) | 2014-01-24 | 2019-09-25 | The Arizona Board of Regents on behalf of the University of Arizona | Verfahren zur veränderung von scherkraft-induzierter blutplättchenaktivierung |
| CN110078640B (zh) * | 2019-03-29 | 2022-04-05 | 浙江美诺华药物化学有限公司 | 一种缬沙坦中间体的合成方法 |
| CN111643557B (zh) * | 2020-05-26 | 2022-02-22 | 四川省骨科医院 | 一种防治下肢深静脉血栓后遗症期的药物组合物及其制备方法和用途 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE69434566T2 (de) * | 1993-04-05 | 2006-07-13 | University Of Utah Research Foundation, Salt Lake City | Diagnose und behandlung von supravalvular aortic stenosis |
| US6395728B2 (en) * | 1999-07-08 | 2002-05-28 | Novartis Ag | Method of treatment and pharmaceutical composition |
| EP1867342A1 (de) * | 1999-07-21 | 2007-12-19 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Wirkstoffe zum Lindern von Beschwerden infolge von zerebrovaskulären Erkrankungen und zum Hemmen deren Fortschreitens |
| AU2001267404A1 (en) * | 2000-05-04 | 2001-11-12 | Ipf Pharmaceuticals Gmbh | Novel compounds for the treatment of inflammatory and cardiovascular diseases |
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