DE2716374A1

DE2716374A1 - N-2-(p-chlorphenoxy)-isobutyryl- n'-morpholinmethylharnstoff verfahren zu seiner herstellung und pharmazeutische zubereitungen

Info

Publication number: DE2716374A1
Application number: DE19772716374
Authority: DE
Inventors: Jorge Dipl Biol Iniesta-Pons
Original assignee: Investigacion Tecnica y Aplicada SA
Current assignee: Investigacion Tecnica y Aplicada SA
Priority date: 1976-04-15
Filing date: 1977-04-13
Publication date: 1977-11-03
Also published as: DE2716374C2; FR2348207B1; ES447114A1; GB1535683A; JPS52128383A; FR2348207A1

Description

DR. BEPG DlPL-ING. STAPF DIPL-ING. SCHWABE DR. DR. SANDMAIR

8 MÜNCHEN 86, POSTFACH 8602 45

Anwaltsakte 27 955 1 3. ΑΡΠ. 1C77

INVESTIGACION TECNICA Y APLICADA S.A. Barcelona / Spanien

N-a-Cp-ChlorphenoxyJ-isobutyryl-N'-morpholinmeth^lharnstoff Verfahren zu seiner Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen.

Die Erfindung betrifft N-2-(p-Chlorphenoxy)-isobutyryl-N'-morpholinmethylharnstoff der Formel:

CH, CHo - OH-

ι 3 /22

C-CO-NH-CO-NH-CH₂-N ^O CH₃ CH₂ - CH₂

Verfahren zu seiner Herstellung und diese Verbindung als Wirkstoff enthaltende pharmazeutische Zubereitungen. Die Verbindung der Formel (I) kann dadurch erhalten werden, daß man 2-(p-Chlorphenoxy)-isobutyrylharnstoff der Formel

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«**l ««IJ TJ I Manchen Μ. MauefkiniwrMraUe 45 Banken: Baycfiichc Vercinsbmk MOndte 4» HB

<M?O«t VI/hi Tde»f»mme IEHGSTAPI PATENT München Hypo-Buik MOnchoi 31*0002*24

«UN TELEX: 0524 5*0 BEUG d taudwek München 6534J-«0«

O - C - CO - NH - CO-NH₀ (II)

I ²

mit Morpholin

- ^CH2_N .

0 (III)

einer Mannich-Reaktion unterwirft. Diese Umsetzung kann entweder in einem leicht saueren, neutralen oder alkalischem Medium durchgeführt werden. Hierbei kann Formaldehyd entweder in Form einer wässrigen Lösung, vorzugswiese in einer Konzentration von 35 bis ¹JO %_t in Form von Trioxymethylen in schwach saurem Medium und längeren Reaktionszeiten oder als Paraformaldehyd in all seinen Formen verwendet werden. Bei der Verwendung von Gf-Polyoxymethylen können saure oder basische Bedingungen und Lösungsmittel unterschiedlicher Polarität verwendet werden, während bei /l-Polyoxymethylen saure Bedingungen und alkanolische Lösungsmittel bevorzugt werden; bei Ύ-Polyoxymethylen werden zweckmäßig saure Bedingungen und Lösungsmittel von Isopropanol- oder n-Butanol-Typ angewandt. Die Lösungsmittel können deshalb innerhalb eines weiten Bereichs gewählt werden, der Wasser, Essigsäure, Äthanol, iso-Amylalkohol, Toluol usw. umfaßt, wobei die Auswahl hauptsäch-

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lieh von der Art des verwendeten Formaldehyds abhängt. Wenn die Möglichkeit besteht, unter zwei oder mehr Lösungsmitteln zu wählen, wird zweckmäßig das Lösungsmittel mit dem niedrigeren Siedepunkt verwendet.

Beispiel 1

Verfahren zur Herstellung von N-2-(p-Chlorophenoxy)-isobutyryl-N'-Morpholinmethylharnstoff (im folgenden auch als ITA 104 bezeichnet).

**97 S (1,93 Mol) 2-(p-Chlorophenoxy)-isobutyrylharnstoff, 3^5 g(3,96 Mol) Morpholin, 3^!»5 g (4,00 Mol) 35*lger wässriger Formaldehyd, 3 1 Wasser und 2 1 Dioxan wurden gemischt und 4 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und auf 5 1 Wasser geschüttet.

Nach dreistündigem Rühren wurde der entstandene Feststoff mit Wasser gewaschen, bei 50° C im Ofen getrocknet und 662 g (969) eines weißen Feststoffs mit einem Schmelzpunkt von 93 - 95° C erhalten.

Dieses Produkt, das im Dünnschichtehromatogramm einen schwachen Spot des als Ausgangsmaterial eingesetzten Harnstoffderivats aufweist, kann in reinerem Zustand durch die Bildung des Chlorhydrats gewonnen werden,

.. i» 709844/0774

indem man eine Lösung des Produktes in Chloroform mit HCl-Gas sättigt (Fp. 150-152° C). Die freie Base kann in 98?iger Reinheit in basischem Medium rückgewonnen werden.

Dieses Produkt weist im Dünnschichtchromatogramm (Essigsäureäthylester) einen einzigen Spot auf und hat einen Schmelzpunkt von 98 - 100° C.

IR-Spektrum: Starke Bänder bei 1717 cm" , 1693 cm, 1228 cm"¹.

NMR-Spektrum (Deuterochloroform): cTnh = 8,72; /Aryl = 7,06 (arithmetische Mitte eines A'B'-Spektrums)^

ethylen = k,20 (Doppel); mit Sauerstoff verbundene (/Methylene = 3,70 (Tripel); mit Stickstoff verbundene Methylene = 2,60 (Tripel); cTgem-Methylene = 1,50.

Elementaranalyse: % gefunden (% berechnet) = C 53,79 (53,93); H 6,08 (6,18); Cl 9,86 (9,97); N 11,67 (11,80); S 8,90 (8,99)·

2-(p-Chlorophenoxy)-isobutyrylharnstoff (im folgenden auch als ITA-109 bezeichnet) kann auf folgende Weise erhalten werden:

Es wurden 21,6 g (0,36 Mol) Harnstoff, 55 ecm Benzol und 4 Tropfen konzentrierte Schwefelsäure gemischt. Dieses

7098U/Q774 . 5 .

Gemisch wurde unter Rückfluß gekocht und während 15 Minuten tropfenweise 70 g (0,30 Mol) 2-(p-Chlorophenoxy)-isobutyrylchlorid zugegeben, wobei die Rückflußbedingungen weitere 3 Stunden beibehalten wurden. Dann wurde abgekühlt, der gebildete Niederschlag abfiltriert, in einer mit Natriumbicarbonat gesättigten Lösung mit Wasser gewaschen und vakuumgetrocknet. Es wurden 44,9 g (58,4*) eines weißen Peststoffes erhalten.

Durch ümkristallisation in Äthanol wurde ein Produkt mit einem Schmelzpunkt von 195 - 196° C erhalten.

IR-Spektrum: Starke Bänder bei 1680, 1630 und 1495 cm"¹.

Elementaranalyse: % gefunden (% berechnet) = C 51,32 (51,16); H 5,01 (5,07); Cl 13,72 (13,84); N 10,84 (10,92).

Bei diesem Verfahren wurde somit N-Chlofibrinoylharnstoff hergestellt, indem man ein 2-(p-Chlorophenoxy)Isobutyrsäurehalogenid mit Harnstoff zur Umsetzung bringt.

Pharmakologische Daten

Die akute Toxlzität wurde nach der Methode von Litch- field J. T. Wilcoxon F., J. Pharmacol. Exp. The rap. 9_6 99 (1949) an der Maus bestimmt.

- 6 -7098AA/0774

Die Angaben der folgenden Tabelle zeigen, daß die erfindungsgemäßen Produkte eine sehr niedrige Toxizität haben, die geringer ist als die von Clofibrat.

Behandlung ^DL50 ^m&/*& oral

ITA 104 >4000

ITA 109 >4000

Clofibrat 2900

Die hypocholesterinämische Wirksamkeit wurde mit Hilfe des Hypercholesterinämie-Tests mit Triton WR 1399 [Oarattini C, Morpurgo C, Passerini N., Experientia 12 347 (1956)] an der Ratte untersucht.

Aus der nachstehenden Tabelle gehen die erzielten Ergebnisse hervor, wobei die Aktivität von Clofibrat als Standardwert gleich 1 genommen wurde.

Produkt	Dosis	Tierzahl	Aktivitätsindex
Clofibrat	250	20	1,00
ITA 104	250	20	1,64
ITA 109	250	20	0,94
Clofibrat	' 500	10	1,00
ITA 104	500	10	2,61
ITA 109	500	10	1,20

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ITA-IO¹I besitzt eine gute hypocholersterinämische Aktivität. Bei einer Dosis von 250 mg/kg oral beträgt diese 1,6*4 und bei 500 rag/kg oral ist sie 2,6l mal höher als bei Clofibrat.

Die hypolipämische Aktivität wurde untersucht, indem der Ratte die in 7 ml Olivenöl suspendierten Produkte verabreicht und zwei Stunden später die Serum-Clearance gemessen wurde.

Aus der folgenden Tabelle ist ersichtlich, daß Clofibrat in diesem Test eine praktisch nicht erkennbare Aktivität hat, während die erfindungsgemäßen Produkte, insbesondere ITA-104, eine sehr deutliche Aktivität besitzen.

Behandlung	Dosis mg/kg oral	Tl er zähl	Gewicht Durch schnitt in g	Extinktion d. Trübung χ 1000	% Akti vität
Kontrolle ohne öl		15	164,66+3,73	37,5311,90
Kontrolle mit öl		15	158,40+5,37	354,33+36,48	___
Clofibrat	200	10	162,66+8,04	322,36+28,76	9
ITA-104	200	14	164,00+7,06	63,64+6,75	82
ITA-109	200	14	170,70+14,43	255,73+67,84	28

Bei diesen Versuchen hat Clofibrat nur eine Aktivität bei Hypercholesterlnämie endogener Art, wie sie beim Triton-Test

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erzeugt wird, während die untersuchten Produkte, insbesondere ITA-IO^, eine sehr gute Aktivität bei Hyperlipämie, hervorgerufen durch den Verzehr von Fetten, besitzen.

Wie aus dem hier anschließend gezeigten Diagramm zu ersehen ist, zeigt das Produkt ITA 104 eine ausgeprägte Hämagglutinationswirkung.

% Hämagglutinations-Hemmung _lQQ

90 60

60

50 J 40 30 20

10

-10

Aspirin 400 mg/kg Clofibrat 200 mg/kg ITA 104 200 mg/kg

11

Sh

undcn

Der Versuch wurde in "vivo" nach der Methode von Born (Nature, Band 19¹*, S. 927, Jahrg. 1962) durchgeführt und die entsprechenden Substanzen mit Hilfe einer Magensonde mehreren weiblichen und männlichen Ratten der Rasse Sprague-Dawley verabreicht. Das Körpergewicht der Tiere schwankte zwischen 300 und 500 g. Die Agglutination wurde mit Hilfe von ADP (Adenosln Diphosphat) induziert und mit einem "Aggregometer" Bryston geraessen, der seinerseits an ein 0mni3criber-Schreibgerät Modell R angeschlossen war.

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Die Substanz ITA 104 in einer Dosis von 200 mg/kg peroral verabreicht, weist eine agglutinationshemmende Wirkung auf, die der einer doppelten Dosis Aspirin vergleichbar ist, also einer Dosis von ¹IOO mg/kg peroral verabreicht; das betrifft im übrigen nur die Wirkungsintensität, während die Wirkungsdauer noch wesentlich länger ist. Das Standardprodukt Clofibrat zeigt in diesem Versuch fast keinerlei Aktivität.

Therapeutische Anwendungen: ITA-ΙΟΊ kann angewendet werden bei:

Allgemeine, essentielle familiäre Hypercholesterlnämie, Arteriosklerose.

Essentielle Hyperllpäraie, Hypertriglycerämle, Bürger-Grütz-Syndrom.

Sekundäre, Hyperlipämie, Senilität, Störungen der peripherlschen, zerebralen und kardialen Zirkulation. Zustände geistiger Verwirrung aus Altersgründen. Diabetes und diabetische exsudative Retinopathie. Hyperlipoproteinämien.

Herzkranzgefäßleiden (ischämisch). Hyperlipämie mit oder ohn,e Xanthomatose. Herz- und Gefäßerkrankungen, Infarkt und Infarktgefahr, Arterien- und Venenthrombos«, Embolie,

709844/0774 - ίο -

Gefäß- und Lymphprothesen, künstlicher Blutkreislauf, Störungen des Arterien- und Venenkreislaufes, verstärkte Blutgerinnung, verstärkte Blutplättchenballung und Gefahr einer Venen- oder Arterienthrombose.

Therapeutische Dosierungen:

Von 0,05 bis 2 g dreimal täglich.

Galenische Angaben:

ITA-IO¹I kann verabreicht werden in Form von Spritzen, Kapseln, Tabletten (mit und ohne überzug), Säften, Suppositorien und in sonstigen geeigneten Formen.

Die pharmazeutische Spezialität, welche die aktive Substanz enthält, wird zweckentsprechend mit einem oder mehreren organischen oder anorganischen Träger- oder Hilfsstoffen in Mengen, die zwischen 0,1 Mikrogramm und 10 g liegen können, hergestellt. Zu den verträglichen pharmazeutischen Hilfsstoffen zählen beispielsweise Wasser, Gemische aus Wasser und wasserlöslichen Lösungsmitteln, wie z.B. Alkanole oder Aralkanole mit niedrigem Molekulargewicht, Pflanzenöle, Polyalkylenglykole, Äthylcellulose, Carboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Avicel, Aerosil, Magnesiumstearat, Talkum, Pharmacoat u.a. Die pharmazeutische Spezialität kann auch Hilfsstoffe

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enthalten, wie Sprengmittel, Bindemittel, Emulgatoren, Schutzmittel, Netzmittel und sonstige mit besonders erwünschten SpezialWirkungen, wie z.B. Polyäthylenglycole 200, 300, 400 und 600 und Carbowax 1000, I5OO, 4000 und 10000, Puffersübstanzen wie Natriumchlorid, Natriumborat, Natriuraacetat, Gluconate und andere herkömmliche Ingredienzien, wie Sorbitan-Monolaurat, Triäthanolamin-Oleat, Polyoxyäthylen-Sorbitan-Monopalmitat, Natrlum-Diocty1-sulfosuccinat, Monothioglycerol, Thiosorbitol, Äthylendlamlntetraäthansäure u.a. Die Dosis des pharmazeutischaktiven Produktes kann zwischen 50 und 1000 mg je Verabreichungseinheit liegen.

Besonders bevorzugte Formulierungen des Wirkstoffes N-2-(p-Chlorophenoxy)-isobutyryl-N'-Morpholinmethyl- harnstoff (ITA-104) sind:

Beispiel 2	250 mg
1 Kapsel Nr. 0	5 mg
ITA-104	5 mg
Aerosll 200	110 mg
Magnesiumstearat
Avlcel 101
Beispiel \	500 mg
1 Kapsel Nr. 00	10 mg
ITA-104	10 mg
Aerosil 200	100 mg
Magnesiumstearat
AvIeel 101

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Ak

Beispiel 4

1 Tablette von 250 mg	250 g
ITA-104	5 mg
Aerosil 200	5 mg
Magnesiumstearat	115 mg
Avlcel 101	25 mg
Talkum

Tablette von 10 mm Durchmesser. Beispiel 5

1 Tablette von 500 mg

ITA-IOH 500 mg

Aerosil 200 10 mg

Magnesiumstearat 10 mg

Avicel 101 230 mg

Talkum 50 mg

Tablette von 10 mm Durchmesser, erreicht durch zweifache Komprimierung.

Beispiel 6

überzogene Tabletten Formel für die Lösung des Überzugs:

Pharmacoat 606 7 Teile

Methylenchlorid 16,5 Teile Isopropanol 46,5 Teile

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Claims

PATENTANSPRÜCHE

. N-2-(p-Chlorphenoxy)-isobytyryl-N'-morpholinmethyl- harnstoff der Formel:

CH CH₂-CH₂

Cl -(OV 0 - C - CO - NH - CO - NH - CH₂ - N Q (I)

CH, CH₂-CH₂

sowie dessen pharmazeutisch verträglichen Salze.
2. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der
Formel (I):

CH₃ .<«2-<«2

Cl -/oV 0 - C - CO - NH - CO - NH - CH₉ - N 0 (I)

I V

CH₃ CH₂-CH₂

sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel:

Γ³

0 - C - CO - NH - CO - NH₂ (II)

7Q98U/0774 -Ii-

ORJGINAL INSPECTED

mit Morpholin;

- CH₂

HN 0 (III)

CH₂ - CH₂

in Anwesenheit eines geeigneten Formaldehyds, im besonderen Formalin, Trioxymethylen oder Paraformaldehyd, in einem leicht saueren, neutralen oder basischen Medium in einem Lösungsmittel unterschiedlicher Polarität, im besonderen Wasser, Äthansäure, Äthanol, Isoamylalkohol, Toluol zur Umsetzung bringt und anschließend gegebenenfalls in ein pharmazeutisch verträgliches Salz überführt.

3· Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend die Verbindung gemäß Anspruch 1 oder eines ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze zusammen mit üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.

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