PT1505965E - Uso de valsartan ou do seu metabolito para inibir a agragação de plaquetas - Google Patents
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Description
1 ΡΕ1505965
DESCRIÇÃO "USO DE VALSARTAN OU DO SEU METABOLITO PARA INIBIR A AGREGAÇÃO DE PLAQUETAS"
ANTECEDENTES DO INVENTO 0 Valsartan bloqueia selectivamente a ligação de angiotensina II ao receptor ATi causando vasodilatação, e diminui a secreção de aldosterona. Estudos clínicos recentes revelaram, num grupo de doentes, benefícios adicionais do Valsartan após eventos vasculares agudos. Considerando que a activação de plaquetas desempenha um papel chave na patogénese de oclusão coronária e cerebrovascular, e que os receptores AT1 estão presentes à superfície das plaquetas foram avaliados os efeitos in vitro de Valsartan e do seu metabolito principal no fígado, valeril-4-hidroxi-valsartan nas plaquetas em indivíduos com factores múltiplos de risco para doença vascular.
SUMÁRIO DO INVENTO
Um modelo de realização do presente invento relata o uso do metabolito valeril-4-hidroxi-valsartan para a preparação de um medicamento para inibir a agregação de plaquetas, opcionalmente na presença de um veículo farma-ceuticamente aceitável. 2 ΡΕ1505965
Noutro aspecto do presente invento, é providenciado o uso do metabolito valeril-4-hidroxi-valsartan para a preparação de um medicamento para tratamento de estados associados com agregação de plaquetas. Estados associados com agregação de plaquetas incluem enfarte de miocárdio agudo, ataque isquémico, angina de peito, síndromas coronários agudos, TIA (ataques isquémicos transientes, ou síndromas cerebrovasculares agudos), insuficiência cardíaca, dor no peito de etioloia isquémica, síndroma X, tromboembolismo, hipertensão pulmonar, diabetes mellitus, doença vascular periférica, trombose de veia profunda, trombose arterial de qualquer vaso, oclusão ou re-oclusão trombótica provocada por catéter.
Outro aspecto do presente invento relaciona-se com o metabolito valeril-4-hidroxi-valsartan para usar como um medicamento.
DESCRIÇÃO DETALHADA DOS MODELOS DE REALIZAÇÃO PREFERIDOS
Os antagonistas do receptor-ATi (também chamados antagonista do receptor de angiotensina II) são entendidos como sendo aqueles ingredientes activos que se ligam ao receptor-ATi subtipo do receptor de angiotensina II mas não resultam na activação do receptor. Como consequência da inibição do receptor ATlf estes antagonistas podem, por exemplo, ser utilizados para prevenir a agregação de plaquetas e tratar estados associados com esta. 3 ΡΕ1505965
Valsartan, que é um antagonista do receptor ATi tem a fórmula (S)-N-(l-carboxi-2-metil-prop-l-il)-N-pentanoil-N-[2;lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il-metil]amina de fórmula (I)
Foi também surpreendentemente verificado que os metabolitos de ARBs nomeadamente valeril-4-hidroxi-valsartan tendo a fórmula
revelada em Waldmeier F., et al., Xenobiotica, 1997, Vol. 27, N° 1, 59-71, reduzem de forma significativa a agregação de plaquetas. 4 ΡΕ1505965
Este metabolito pode ser referido aqui como "o composto do invento". 0 composto do invento possui um ou mais centros assimétricos. Os diastereoisómeros, eantiómeros e isómeros geométricos resultantes estão englobados pelo invento eminente.
Dependendo da escolha dos materiais de partida e métodos, o composto pode estar na forma de um dos isómeros possíveis ou misturas destes, por exemplo, como isómeros (cis ou trans) geométricos substancialmente puros, isómeros ópticos (antípodas), racematos, ou misturas destes. Os possíveis isómeros sobreditos ou misturas destes estão dentro do alcance deste invento.
Quaisquer misturas resultantes de isómeros podem ser separadas na base de diferenças físico-químicas dos constituintes, nos isómeros geométricos ou ópticos puros, diastereoisómeros, racematos, por exemplo por cromatografia e/ou cristalização fraccionada.
Quaisquer racematos resultantes dos produtos finais ou intermediário podem ser resolvidos em antípodas ópticos por métodos conhecidos, e.g., por separação dos sais diastereoisoméricos destes, obtidos com um ácido ou base opticamente activo, e libertando o composto ácido ou básico opticamente activo. Os intermediários de ácido carboxílico podem assim ser resolvidos no seus antípodas ópticos e.g. por cristalização fraccionada dos sais da D- 5 ΡΕ1505965 ou L-(alfa-metilbenzilamina, cinconidina, cinconina, quinina, quinidina, efedrina, desidroabietilamina, brucina ou estriquinina). Produtos racémicos podem também ser resolvidos por cromatografia quiral, e.g., cromatografia de alta pressão usando um adsorvente quiral.
Finalmente, o composto do invento é obtido quer na forma livre, ou como um sal desta se estiverem presentes grupos que formem sais.
Compostos ácidos do invento podem ser convertidos em sais com bases farmaceuticamente aceitáveis, e.g. um hidróxido de metal alcalino aquoso, de forma vantajosa na presença de um solvente álcool ou éter, tal como um alcanol inferior. A partir de soluções deste último, os sais podem ser precipitados com éteres, e.g. éter dietilico. Os sais resultantes podem ser convertidos nos compostos livres por tratamento com ácidos. Estes ou outros sais podem também ser usados para purificação dos compostos obtidos. 0 composto do invento tendo grupos básicos pode ser convertido nos sais de adição ácida, especialmente sais farmaceuticamente aceitáveis. Estes são formados, por exemplo, com ácidos inorgânicos, tais como ácidos minerais, por exemplo ácido sulfúrico, um ácido fosfórico ou ácido hidrohalogenado, ou com ácidos carboxilicos orgânicos, tais como ácidos (Ci-C4) -alcanocarboxílicos os quais, por exemplo, são não substituídos ou substituídos por halogéneo, por exemplo ácido acético, tal como ácidos dicarboxílicos 6 ΡΕ1505965 saturados ou insaturados, por exemplo, ácido oxálico, succínico, maleico ou fumárico, tais como ácidos hidroxi-carboxílicos, por exemplo, ácido glicólico, láctico, máli-co, tartárico ou cítrico, tais como aminoácidos, por exemplo ácido glutâmico ou aspártico, ou com ácidos sulfónicos orgânicos, tais como ácidos (C1-C4) -alquil-sulfónico (por exemplo ácido metanosulfónico) ou por ácidos arilsulfónicos os quais são não substituídos ou substituídos (por exemplo por halogéneo) . Preferidos são os sais formados com ácido clorídrico, ácido metanosulfónico e ácido maleico.
Em virtude da relação próxima entre o composto livre e os compostos na forma de sais, sempre que um composto é referido neste contexto, um sal correspondente é também planeado, desde que tal seja possível ou apropriado nas presentes circunstâncias. 0 composto incluindo os seus sais, pode também ser obtido na forma do seu hidrato ou incluir outros solventes usados para a sua cristalização. 0 composto pode ser formulado em composições farmacêuticas compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto do invento e um veículo farmaceuti-camente aceitável. As composições farmacêuticas usadas no invento podem ser preparadas de modo conhecido per se e são aquelas adequadas para administração entérica tal como oral ou rectal, e parentérica a mamíferos (animais de sangue quente), incluindo humanos, compreendendo uma quantidade 7 ΡΕ1505965 terapeuticamente eficaz do composto farmacologicamente activo, sozinho ou em combinação com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis, especialmente adequados para aplicação entérica ou parentérica. Formulações orais típicas incluem comprimidos, cápsulas, xaropes, elixires e suspensões. Formulações injectáveis típicas incluem soluções e suspensões. As composições farmacêuticas podem ser utilizadas para o tratamento de estados mediados por agregação de plaquetas, em particular, enfarte de miocárdio agudo, ataque isquémico, angina de peito, síndromas coronários agudos, TIA (ataques isquémicos transientes, ou síndromas cerebrovasculares agudos), insuficiência cardíaca, dor no peito de etioloia isquémica, síndroma X, tromboembolismo, hipertensão pulmonar, diabetes mellitus, doença vascular periférica, trombose de veia profunda, trombose arterial de qualquer vaso, oclusão ou re-oclusão trombótica provocada por catéter.
Os veículos farmaceuticamente aceitáveis típicos para usar nas formulações descritas acima são exemplificados por: açúcares tais como lactose, sucrose, manitol e sorbitol; amidos tais como amido de milho, amido de tapioca e amido de batata; celulose e derivados tais como carbo-ximetilcelulose de sódio, etilcelulose e metilcelulose; fosfatos de cálcio tais como fosfato de di-cálcio e fosfato de tri-cálcio; sulfato de sódio; sulfato de cálcio; polivinilpirrolidona; álcool polivínilo; ácido esteárico; estearatos de metais alcalino terrosos tais como estearato de magnésio e estearato de cálcio; ácido esteárico; óleos ΡΕ1505965 vegetais tais como óleo de amendoim, óleo de semente de algodão, óleo de sésamo, azeite e óleo de milho; tensio-activos não iónicos, catiónicos e aniónicos; polímeros de etilenoglicol; betaciclodextrina; álcoois gordos; e cereais sólidos hidrolisados, bem como outros enchimentos compatíveis não tóxicos, ligantes, desintegrantes, tampões, conservantes, anti-oxidantes, lubrificantes, aromatizantes, e os semelhantes correntemente usados nas formulações farmacêuticas.
Estas preparações farmacêuticas são para administração entérica tal como oral, e também rectal ou paren-térica a homeotermas, com as preparações compreendendo o composto farmacologicamente activo quer sozinho ou juntamente com substâncias auxiliares farmacêuticas usuais. Por exemplo, as preparações farmacêuticas consistem de 0,1% até 90%, de preferência desde 1% até 80%, dos compostos acti-vos. Preparações farmacêuticas para administração entérica ou parentérica são, por exemplo, em formas de dosagem unitária, tais como comprimidos revestidos, comprimidos, cápsulas ou supositórios e também ampolas. Estas são preparadas de um modo que é conhecido per se, usando por exemplo processos de mistura convencional, granulação, revestimento, solubilização ou liofilização. Assim, podem ser obtidas preparações farmacêuticas para uso oral combinando os compostos activos com excipientes sólidos, se desejado granulando uma mistura que foi obtida, e, se requerido ou necessário, processando a mistura ou granulando em comprimidos ou núcleos de comprimido revestidos após ter adicionado substâncias auxiliares adequadas. 9 ΡΕ1505965 valeril-4-hidroxi-valsartan pode ser combinado com outros agentes terapêuticos, e.g., cada um numa dose terapêutica eficaz como relatado na arte. Tais agentes terapêuticos incluem heparina, varfarina, t-PA, uroquinase, estreptoquinase, aspirina, ticlopidina, clopidogrel, abci-ximab, eptifibatida e tirofiban, agentes anti-hipertensivos e anti-diabéticos. A dosagem do composto activo pode depender de uma variedade de factores, tal como modo de administração, espécies homeotérmicas, idade e/ou estado individual.
Dosagens preferidas para os ingredientes activos de acordo com o presente invento são dosagens terapeu-ticamente eficazes, especialmente aquelas que estão comercialmente disponíveis para o valsartan.
Normalmente, no caso da administração oral dos compostos do presente invento, é estimada uma dosagem diária aproximada desde 0,1 mg até 360 mg e.g., para um doente de aproximadamente 75 kg de peso.
No caso de valeril-4-hidroxi-valsartan, as formas de dosagem unitária preferidas são, por exemplo, comprimidos ou cápsulas compreendendo e.g. para um mamífero de 50 até 70 kg desde 1 mg até 1000 mg, de forma vantajosa desde 5 mg até 500 mg, mesmo com mais vantagem desde 20 mg até 320 mg, administrada uma vez por dia. 10 ΡΕ1505965
As doses acima englobam uma quantidade terapeu-ticamente eficaz dos ingrediente activos do presente invento .
Verificou-se de forma surpreendente que o valeril-4-hidroxi-valsartan apresenta inibição in vitro significativa de plaquetas humanas. O composto do presente invento inibe a agregação de plaquetas, e pode assim ser utilizado para o tratamento de estados mediados por agregação de plaquetas, em particular, enfarte de miocárdio agudo, ataque isquémico, angina de peito, síndromas coronários agudos, TIA (ataques isquémicos transientes, ou síndromas cerebrovasculares agudos), insuficiência cardíaca, dor no peito de etioloia isquémica, síndroma X, tromboembolismo, hipertensão pulmonar, diabetes mellitus, doença vascular periférica, trombose de veia profunda, trombose arterial de qualquer vaso, oclusão ou re-oclusão trombótica provocada por catéter. O invento relata também ainda um composto de acordo com o invento para usar na prevenção de, adiamento da progressão de, tratamento de uma doença ou estado mediado por agregação de plaquetas, em particular, enfarte de miocárdio agudo, ataque isquémico, angina de peito, síndromas coronários agudos, TIA (ataques isquémicos transientes, ou síndromas cerebrovasculares agudos), insuficiência cardíaca, dor no peito de etiologia isquémica, 11 ΡΕ1505965 síndroma X, tromboembolismo, hipertensão pulmonar, diabetes mellitus, doença vascular periférica, trombose de veia profunda, trombose arterial de qualquer vaso, oclusão ou re-oclusão trombótica provocada por catéter. 0 invento relata também ainda o uso de um composto de acordo com o invento para a manufactura de um medicamento para a prevenção de, adiamento da proqressão de ou tratamento de uma doença ou estado mediado por agreqação de plaquetas, em particular, enfarte de miocárdio agudo, ataque isquémico, angina de peito, síndromas coronários agudos, TIA (ataques isquémicos transientes, ou síndromas cerebrovasculares agudos), insuficiência cardíaca, dor no peito de etioloia isquémica, síndroma X, tromboembolismo, hipertensão pulmonar, diabetes mellitus, doença vascular periférica, trombose de veia profunda, trombose arterial de qualquer vaso, oclusão ou re-oclusão trombótica provocada por catéter.
As propriedade citadas acima foram demonstradas pelo método seguinte: foram obtidas a partir de 20 voluntários com factores de risco vasculares conhecidos, amostras de sangue para agregação de plaquetas, estudo de citometria de fluxo e ensaio de analisadores de plaquetas baseadas em coluna. Os participantes no estudo foram excluídos se tivessem uma história de diátese hemorrágica, história de AVC, cirurgia principal ou trauma significativo nos últimos seis meses, e hipertensão de mais do que 200/110 mm. Nenhum deles recebeu aspirina ou quaisquer 12 ΡΕ1505965 outros agentes anti-plaquetárias. Todos os indivíduos foram sujeitos a uma amostragem de sangue após pelo menos 30 minutos em repouso e 2 ou mais horas de jejum. 0 sangue foi retirado entre 8 e 10 a.m. de modo a evitar qualquer influência diurna e amostrado a partir de uma veia antecubital usando um dispositivo borboleta de calibre 21 contendo citrato de sódio a 3,8% (1:9 volume) após ter descartado os primeiros 1, 5 ml de sangue que flui livremente. Foram recolhidos onze tubos "Vacutainer" (4,5 ml) para um total de 49 ml de mistura sangue total-citrato a partir de cada participante no estudo. Um tubo foi mantido como um controle interno e foi incubado com solução tampão. Cinco tubos foram incubados com valsartan durante 60 minutos a 37°C de modo a atingir as concentrações finais de composto de 10 nM, 100 nM, 1 μΜ, 10 μΜ, e 100 μΜ. Os cinco tubos restantes foram incubados de forma similar com quantidades crescentes de valeril-4-hidroxi-valsartan para atingir concentrações de 10 nM, 100 nM, 1 μΜ, 10 μΜ, e 100 μΜ. As concentrações de valsartan e 4-hidrox-valsartan de valerilo variaram desde níveis no plasma sub-terapêuticos até marcadamente super-terapêuticos observados em doentes sujeitos à terapia com valsartan. O pico de concentração de valsartan no plasma pode ser tão alto como 7,5 μΜ após uma toma de 160 mg, enquanto o valeril-4-hidroxi-valsartan no plasma representa apenas 10% dos níveis de valsartan. Soluções frescas de valsartan e valeril-4-hidroxi-valsartan foram preparadas ex tempore na mesma manhã que foram realizados os estudos de plaquetas. Para evitar possível influência do observador, as amostras de sangue foram 13 ΡΕ1505965 codificadas e tornadas cegas. Os procedimentos de amostragem, e os estudos de plaquetas foram realizados por indivíduos que não conheciam o protocolo.
Agregação de Plaquetas A. Plasma rico em plaquetas AS misturas de citrato e sangue total foram centrifugadas a 1200 g durante 5 minutos de modo a obter plasma rico em plaquetas (PRP) o qual foi mantido à temperatura ambiente para usar no espaço de 1 hora. As contagens de plaquetas foram determinadas para cada amostra de PRP com um "Coulter Counter ZM (Coulter Co., Hialeah, FL) . Os números de plaquetas foram ajustados a 3,50xl08/ml com plasma homólogo pobre em plaquetas. A agregação de plaquetas (PA) foi induzida por ADP 5 μΜ, e epinefrina 5 μΜ. Todos os agonistas foram obtidos a partir de Chronolog Corporation(Havertown, PA). Foram realizados estudos de agregação usando um "Chronolog Lumi-Aggregometer" de 4 canais (modelo 560-Ca). A agregação foi expressa como a percentagem máxima da variação de transmitância de luz (% max) a partir da linha base no final do tempo de registo, usando plasma pobre em plaqueta como referência. As curvas de agregação foram registadas durante 6 minutos e analisadas de acordo com padrões internacionalmente estabelecidos. Ruggeri ZM, Semin Hemat 1994;31:229-239. 14 ΡΕ1505965 B. Sangue Total
Os métodos são descritos em detalhe em Abbate R, et al., Amer J Clin Pathol 1986; 86:91-96. Brevemente, a mistura citrato sangue total foi diluída 1:1 com 0,5 ml de TBS, depois rodopiada suavemente. A cuvete com a barra de agitação foi colocada no poço de incubação e deixada a aquecer a 37°C durante 5 minutos. A amostra foi então transferida para o poço de ensaio. Foi colocado um eléc-trodo na amostra da cuvete. A agregação de plaquetas foi estimulada com colagéneo 1 μρ/ιηΐ. Os estudos de agregação de plaquetas foram realizados usando um "Chrono-Log Whole Blood Aggregometer" usando software Aggrolink. A agregação de plaquetas foi expressa como a alteração na impedância eléctrica e é expressa em ohms.
Citometria de Fluxo no Sangue Total A expressão de receptores de plaquetas foi determinada usando os anticorpos monoclonais seguintes: CD31 (molécula de adesão celular endotelial plaquetária (PECAM-1), CD41 (glicoproteína [GP] Ilb/IIIa (Ilb (3), CD42b (GP Ib), CD 51/CD61 ((v (3, ou receptor de vitronectina), CD62p (P-selectina), CD107a (proteína-1 de membrana associada ao lisossoma; LAMP-1), CD 107b (LAMP-2), CD 151 (antigene-3 tetraspan endotelial/plaqueta; PETA-3), e PAC-1 para fibrogéneo-plaqueta (PharMingen, S. Diego, CA). As interac-ções plaquetas-leucócito foram avaliadas usando anticorpos duais para um marcador "pan-plaquetário" (CD 151), junta- 15 ΡΕ1505965 mente com CD14, um marcador monócito/macrófago. A mistura sangue-citrato (50 μΐ) foi diluída com 450 μΐ de Tris salino tamponizado (TBS) (10 mmol/L, Tris, cloreto de sódio 0,15 mol/L) e misturada invertendo suavemente um tubo Eppendorf 2 vezes. Cinco μΐ dos anticorpos correspondentes foram então adicionados a cada solução e as amostras foram incubadas durante 30 minutos. Após incubação, 400 μΐ de paraformaldeído a 2% tamponizado foram adicionados para fixação. As amostras foram analisadas por um citómetro de fluxo Becton Dickinson FACScan fixo para medir a dispersão da luz fluorescente, como descrito em Gurbel PA, et al., J Am Coll Cardiol. 1998:31:1466-1473. Os dados foram recolhidos em files em modo de listagem e depois analisados. A Selectina P foi expressa como a percentagem de células positivas como descrito em Gurbel PA et al., Am Heart J 2000:139:320-328. Outros antigéneos foram expressos como o log da média da intensidade de fluorescência.
Analisadores de plaquetas baseados em colunas O analisador da função plaquetária (PFA-100', Dade Behring, Deerfield, IL) é um dispositivo que estimula alterações na hemostase primária após lesão num pequeno vaso em condições de fluxo. Kundu SK, et al., Semin Thromb Hemost 1995:21 (Supl 2):106-112. O tempo necessário para obter oclusão da abertura foi registado de forma digital como uma medida de agregação de plaquetas induzida pelo corte. As determinações do tempo de fecho foram realizadas em duplicado. 16 ΡΕ1505965
Um teste rápido de ensaio em coluna da função plaquetária (RPFA-ASA, Ultegra(r) Accumetrics, Inc., S. Diego, CA, EUA), usando colunas revestidos de pérolas de poliestireno com microparticulas revestidas de fibrinogéneo humano liofilizado e gaiato de propilo, serviram como ago-nistas. A mistura de sangue total e citrato foi adicionada à coluna, e a aglutinação entre plaquetas e pérolas revestidas foi registada. Os dados reflectiram a agregação turbidométricas de plaquetas e reflectiram o grau de bloqueio de prostaglandina plaquetária. Smith JW, et al., Circulation 1999:99:620-625. Os ensaios Ultegra(r) foram realizados em duplicado. Um teste de controle de qualidade electrónica foi realizado em cada instrumento todos os dias em que é usado antes de realizar quaisquer amostras de indivíduos.
Análise Estatística
Todas as comparações foram calculadas pelo teste-t de Student para identificar diferenças específicas na agregação de plaquetas, resultados de Ultegra(r), Dade-PFA 100 (tm), e expressão do receptor entre a linha base e pós incubação com valsartan/valeril-4-hidroxi-valsartan. 0
teste U de Mann-Whitney foi usado para analisar dados não paramétricos. Dados com uma distribuição normal foram expressos como a média±DP, e dados fora da normal como mediana (intervalo). Valores de probabilidade de p<0,05 foram olhados como estatisticamente significativos. A 17 ΡΕ1505965 análise de regressão linear foi aplicada a dados com distribuição normal para todos os participantes no estudo usando o programa SPSS v9,0 (SPSS Inc. Chicago, Illinois) para análise estatística.
Agregação de plaquetas em plasma rico em plaquetas A pré-incubação com doses escalonadas de valsar-tan resultou na inibição de agregação de plaquetas induzida por ADP apenas a uma concentração de 100 μΜ o que excedeu o nível terapêutico, e não afectou a agregação de plaquetas induzida pela epineferina. Por contraste, incubação com valeril-4-hidroxi-valsartan inibiu a agregação induzida pela epinefrina em concentrações de 1 μΜ e 10 μΜ, e não teve qualquer efeito na agregação induzida pela ADP. Dados representativos para agregação estimulada por ADP 5μΜ e epinefrina 5μΜ estão apresentados na Tabela 1.
Tabela 1. Agregação de plaquetas PRP
Variável Valsartan (V) Valeril-4-hidroxi- (Referência) valsartan (valeril-4-hidroxi- valsartan) Concentração do Valor-p Valor-p Valor-p fármaco vs VS V vs linha base linha base valeril-4- hidroxi-valsartan 18 ΡΕ1505965
Agregação por ADP 5μΜ (%) em plasma rico em plaquetas induzido Linha base 75±8 75+8 10 nM 74+6 NS 75+8 NS NS 100 nM 75+8 NS 76+8 NS NS 1 μΜ 76+7 NS 7 7+9 NS NS 10 μΜ 75+8 NS 78+8 NS NS 100 μΜ 55+12 0,0002 7 7+9 NS 0,001 Agregaçao de plaquetas em plasma rico em plaquetas induzido por epinefrina 5μΜ (% ) Linha base 78+10 78+10 10 nM 7 7+11 NS 7 7+10 NS NS 100 nM 76+10 NS 76+9 NS NS 1 μΜ 78+8 NS 54+11 0,0001 0,0001 10 μΜ 75+9 NS 56+13 0, 001 0, 003 100 μΜ 76+7 NS 52+9 0,0001 0,001
Agregaçao de plaquetas no sangue total
Valsartan e valeril-4-hidroxi-valsartan inibiram a agregação de plaquetas humanas induzidas por colagéneo 1 μΜ no sangue total dentro do intervalo da actividade terapêutica. Foi observado um efeito dependente da dose para ambos os compostos, mas a pré-incubação com valeril-4-hidroxi-valsartan resultou numa redução significativa da 19 ΡΕ1505965 agregração de plaquetas. Os resultados da agregação de plaquetas induzidas pelo colagéneo são demonstradas pela Tabela 2.
Tabela 2- Agregação de plaquetas no sangue total
Variável Valsartan (V) Valeril-4-hidroxi- (Referência) valsartan (valeril-4-hidroxi- valsartan) Concentração do Valor-p Valor-p Valor-p fármaco vs VS V vs linha base linha base valeril-4- hidroxi-valsartan
Agregação de plaquetas induzida por colagéneo lmg/ml na impedância do sangue total (ohms)
Linha base 29+7 29+7 10 nM 30+8 NS 32+8 NS NS 100 nM 30+7 NS 31+9 NS NS 1 μΜ 2 7+7 NS 14+6 0,0001 0,0001 10 μΜ 2 9+6 NS 16+8 0, 004 0,001 100 μΜ 20+8 0,02 17+8 0,01 NS
Analisadores da função plaquetária baseados em colunas (PFA-100™ e Ultegra)
Foi observado um atraso consistente no tempo de 20 ΡΕ1505965 fecho dependente da dose (PFA) bem coo uma redução das unidades de agregação de plaquetas (Ultegra), indicando inibição de plaquetas em condições de corte grande. De forma similar à agregação de sangue total e agregação induzida por epinefrina, o valeril-4-hidroxi-valsartan tinha propriedades anti-plaquetárias mais fortes do que o valsartan. A Tabela 3 demonstra uma experiência representativa com analisadores baseados em colunas.
Tabela 3. Analisadores baseados em colunas
Variável Valsartan (V) Valeril-4-hidroxi- (Referência) valsartan (valeril-4-hidroxi- valsartan) Concentração do Valor-p Valor-p Valor-p fármaco vs vs V vs linha base linha base valeril-4- hidroxi-valsartan
Tempo de fecho (s) PFA-100™ com cartucho epine frina/ colagéneo
Linha base 201+22 201+22 10 nM 187+30 NS 179+28 NS NS 100 nM 209+21 NS 190+24 NS NS 1 μΜ 268+19 0,02 259+20 0,03 NS 10 μΜ 278+20 0,02 257+25 0,04 NS 100 μΜ 200+27 NS 232+31 NS NS ΡΕ1505965 21
Analisador Ultegra® (unidades de activação de plaquetas)
Linha base 159+27 159±27 10 nM 164+16 NS 177+23 NS NS 100 nM 160+29 NS 181+31 NS NS 1 μΜ 129+26 NS 134+29 NS NS 10 μΜ 130+31 NS 119+38 NS NS 100 μΜ 152+19 NS 168±35 NS NS
Citometria de fluxo no sangue total A incubação com valsartan e valeril-4-hidroxi-valsartan reduziu ligeiramente a expressão de GP Ilb/IIa (CD 41) e ligação de fibrogéneo (PAC-1), e o valeril-4-hidroxi-valsartan atingiu este efeito a concentrações terapêuticas, enquanto o valsartan diminuiu a expressão de CD41 apenas a uma dose elevada. Ambos os agentes diminuíram de forma significativa a concentração de P-selectina à superfície das plaquetas, e reduziram moderadamente a expressão de receptores de vitronectina; mesmo este efeito não teve poder estatístico para mostrar a diferença entre valsartan e valeril-4-hidroxi-valsartan. A incubação com valsartan e valeril-4-hidroxi-valsartan não foi associada a nenhum efeito na PECAM-1 (CD31); GP Ib (CD42) e LAMP-2 (CD107b), PETA-3 (CD151), e micropartícuias plaquetas-leucócitos (CD151+14). Os resultados de citometria de fluxo estão apresentados na Tabela 4. 22 ΡΕ1505965
Tabela 4. Efeito de valsartan e valeril-4-hidroxi-valsartan na expressão dos receptores principais de plaquetas
Variável Valsartan (V) Valeril-4-hidroxi- (Referência) valsartan (valeril-4-hidroxi- valsartan) Concentração do Valor-p Valor-p Valor-p fármaco vs VS V vs linha base linha base valeril-4- hidroxi-valsartan
Expressão da molécula-1 de adesão celular endotelial/ plaquetária (PECAM-1, CD31, log MFI)
Linha base 69,2+10,3 69,2+10,3 10 nM 71,8+11,9 NS 74,2+13,4 NS NS 10 0 nM 70,6+12,6 NS 69,7+15,1 NS NS 1 μΜ 74,5+16,2 NS 70,3+16,4 NS NS 10 μΜ 68,2+18,2 NS 73,1+9,3 NS NS 10 0 μΜ 70,6+15,8 NS 71,2+15,5 NS NS
Expressão do antigénio da glicoproteína Ilb/IIIa plaquetária (GPIIb, CD41, log MFI)
Linha base 521,8+98,2 521,8+98,2 10 nM 531,2+102,5 NS 505,6+77,8 NS NS 10 0 nM 502,9+112,7 NS 432,7+116,8 0,03 0,04 1 μΜ 498,2+94,5 NS 427,2+114,1 0,02 NS 10 μΜ 506,7+100,1 NS 515,9+156,2 NS NS 100 μΜ 455,2+99,6 0,03 529,3+121,8 NS O o 23 ΡΕ1505965
Expressão da glicoproteína Ib (GPIb, CD42b, log MFI)
Linha base 246,4+26,7 246,4+26,7 10 nM 256,4+31,4 NS 236,4+18,7 NS NS 100 nM 248,7+20,9 NS 267,9+39,4 NS NS 1 μΜ 264,8+18,2 NS 255,5+24,8 NS NS 10 μΜ 244,3+46,9 NS 249,7+41,8 NS NS 100 μΜ 255,9+19,7 NS 248,1+19,5 NS NS
Expressão do receptor da vitronectina plaquetária (CD51/CD61, log MFI)
Linha base 11,2+4,6 11,2+4,6 10 nM 11,9+6,0 NS 12,1+4,2 NS NS 100 nM 12,1+5,1 NS 8,5+3,1 0,02 0,01 1 μΜ 7,8+3,6 0,01 8,1+3,8 0,02 NS 10 μΜ 7,6+2,3 0,01 7,2+5,6 0,01 NS 100 μΜ 7,3+4,8 0,006 7,6+3,3 0,01 NS Expressão da P-selectina (CD 62p, % de células positivas) Linha base 9,1+3,8 9,1+3,8 10 nM 9,8+2,7 NS 9,3+4,3 NS NS 100 nM 10,3+4,1 NS 10,2+5,4 NS NS 1 μΜ 7,2+3,2 0,03 7,3+3,7 0,03 NS 10 μΜ 7,2+3,6 0,03 6,9+4,2 0,03 NS 100 μΜ 7,8+4,2 NS 8,9+3,8 NS NS - 24 - ΡΕ1505965
Expressão da proteína-1 de membrana associada ao lisossoma (LAMP-1, CD107a, log MFI)
Linha base 8,7+3,2 8,7+3,2 10 nM 9,1+3,8 NS 10,2+3,6 NS NS 100 nM 8,9+2,7 NS 9,0+4,0 NS NS 1 μΜ 9,4+3,9 NS 6,6+2,9 0,04 0,02 10 μΜ 6,5+3,2 0,04 5,8+3,2 0,03 NS 100 μΜ 10,1+4,5 NS 8,0+3,4 NS NS Expressão da proteína-2 de membrana associada ao lisossoma (LAMP-2, CD107b , log MFI) Linha base 6,6+2,1 6,6+2,1 10 nM 7,6+3,2 NS 7,7+3,8 NS NS 100 nM 7,0+2,7 NS 7,0+3,0 NS NS 1 μΜ 6,8+3,5 NS 6,6+3,4 NS NS 10 μΜ 7,1+3,3 NS 7,2+3,9 NS NS 100 μΜ 7,2+3,8 NS 7,1+2,9 NS NS
Expressão da antigénio-3 tetraspan endotelial/plaqueta (Peta-3, CD151, log MFI)
Linha base 8 8, 7+2 4,2 8 8, 7+2 4,2 10 Nm 84,1+19,7 NS 89,4+18,2 NS NS 100 nM 91,5+23,4 NS 92,7+22,2 NS NS 1 μΜ 81,6+20,1 NS 90,5+15,7 NS NS 10 μΜ 87,9+18,3 NS 84,2+31,1 NS NS 100 Μ 91,7+22,1 NS 93,4+27,4 NS NS 25 ΡΕ1505965
Expressão de micropartícuias plaqueta-leucócito (CD151+CD14, log MFI)
Linha base 92,2+19,3 92,2+19,3 10 nM 91,2+20,5 NS 99,4+29,7 NS NS 100 nM 88,4+21,9 NS 94,3+18,7 NS NS 1 μΜ 93,5+23,8 NS 90,7+20,5 NS NS 10 μΜ 96,5+18,7 NS 89,2+18,7 NS NS 100 μΜ 90,5+19,2 NS 95,6+19,9 NS NS Actividade da glicoproteina Ilb/IIIa (ligaçao ao fibrogénio, PAC-1, log MFI) Linha base 10,3+2,8 10,3+2,8 10 nM m 9,3+2,87 NS 11,0+4,5 NS NS 100 nM 11,2+3,4 NS 9,0+3,3 NS NS 1 μΜ 7, 0+2,9 0,03 6,7+2,7 0,02 NS 10 μΜ 6,9+2,7 0,02 7,5+3,1 0,04 NS 100 μΜ 9,9+3,1 NS 9,9+3,0 NS NS
Os exemplos seguintes ilustram o invento descrito acima; contudo, não pretende restringir o âmbito deste invento de nenhuma maneira. \ ΡΕ1505965 26
Exemplo 1 Método de síntese do metabolito de valsartan Ácido (S)-2-{(4-hidroxi-pentanoíl) — [2 * — (lH-tetra-zol-5-il)-bifenil-4-ilmetil]amino}-3-metil-butirico
6,7 g de ácido (S)-3-metil-2-{(4-oxo-pentanoíl)-[2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-ilmetil]-amino}-butírico são dissolvidos em 60 ml de metanol e arrefecidos a 0°C. 2,25 g de borohidreto de sódio são adicionados em pequenas porções de modo a manter a mistura da reacção agitada abaixo de 27°C (espuma intensa). A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, concentrada em vácuo, dissolvida em cloreto de metileno e extraída duas vezes com ácido clorídrico aquoso 2N. A fase orgânica é seca, concentrada em vácuo e o produto é recolhido por cromatografia (coluna flash, 240 g de sílica gel 60, KG-40-62 micrómeteros, usando uma mistura de solventes de cloreto de metileno, metanol, amónia aquosa concentrada (30:10:1 v/v) . As fracções contendo o produto foram concentradas, dissolvidas em cloreto de metileno e extraídas com ácido clorídrico aquoso 2N e secas sobre sulfato de sódio. Após concentração o resíduo é seco em vácuo (60°C) durante 3 27 ΡΕ1505965 dias produzindo ácido (S)-2-{(4-hidroxi-pentanoí1)-[2'-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-ilmetil]amino}-3-metil-butirico como uma espuma branca ([a]D20=58° (c=l, metanol). TLC-
Rf:0,18 (tolueno/acetato de etilo/cloreto de metileno/ácido fórmico 16:40:40:4). O material de partida ácido (S)-3-metil-2-{(4-oxo-pentanoil)-[2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-ilmetil]-amino}-butírico pode ser preparado como se segue: Éster benzílico do ácido (S)—2—{(2'-ciano-bife-nil-4-ilmetil)-[3-(2-metil-[1,3]dioxolan-2-il)-propionil]-amino}-3-metil-butirico
13,8 g do cloridrato do éster benzílico do ácido (S)-2-[(2'-ciano-bifenil-4-ilmetil)-amino]-3-metil-butírico (descrito em EP 443983) são dissolvidos em 50 ml de cloreto de metileno, arrefecidos a 0°C e tratados com 23,8 ml de etildi-isopropilamina (base de Hunig). A esta mistura é adicionada a 0°C uma solução de cloreto de 3-(2-metil-[ 1,3]dioxolan-2-il)-propionilo, preparada a partir de 8,9 g de ácido 3-(2-metil-[1,3]dioxolan-2-il)-propiónico (Tetra-hedron 37, 307, 1981) e 10,31 ml de(l-Cloro-2-metil-propenil)-dimetil-amina (Tetrahedron 54, 9207, 1998) em 40 28 ΡΕ1505965 ml de cloreto de metileno. A mistura da reacção é agitada à temperatura ambiente durante 3-4 dias dependendo do progresso da transformação. De preferência, é adicionado cloreto de 3-(2-metil-[1,3]dioxolan-2-il)-propionilo em 3-4 porções durante 2 dias. A mistura da reacção é concentrada em vácuo, dissolvida em acetato de etilo, lavada com água, ácido clorídrico aquoso IN, água, seca sobre sulfato de sódio e concentrada em vácuo. Cromatografia flash em coluna (240 g de sílica gel 60, 40-63 micrómetros, éter de petró-leo/acetato de etilo 2:1 até 1:1) fornece, após secagem do produto em vácuo a 50,0°C, éster benzílico do ácido (S)-2-{(2'-ciano-bifenil-4-ilmetil)-[3-(2-metil-[1,3]dioxolan-2-il)-propionil]-amino}-3-metil-butírico como um resíduo dourado pegajoso. TLC-Rf: 0,23 (éter de petróleo/acetato de etilo 2:1). Éster benzílico do ácido (S)-2-[(2'-ciano-bife-nil-4-ilmetil)-(4-oxo-pentanoíl)-amino]-3-metil-butírico
9,8 g de éster benzílico do ácido (S)—2—{(2*— ciano-bifenil-4-ilmetil)-[3-(2-metil-[1,3]dioxolan-2-il)-propionil]-amino}-3-metil-butírico são dissolvidos em 100 ml de tetrahidrof urano e tratados com 50 ml de ácido clorídrico IN aquoso. A mistura é agitada à temperatura 29 ΡΕ1505965 ambiente durante 6,5 horas, concentrada em vácuo e extraída com cloreto de metileno. A fase orgânica é lavada com água, seca sobre sulfato de sódio, concentrada em vácuo, evaporada e seca em vácuo a 50,0°C durante 1 hora. Éster benzí-lico do ácido (S)-2-[ (2'-ciano-bifenil-4-ilmetil)-(4-oxo-pentanoí1)-amino]-3-metil-butírico é recolhido como um óleo laranja viscoso. THL-RF: 0,18 (éter de petróleo/acetato de etilo 2:1). Éster benzílico do ácido (S)-3-metil-2-{(4-oxo-pentanoíl)—[2'—(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-ilmetil]-amino}-butírico
8,64 g de éster benzílico do ácido (S)—2—[(2*— ciano-bifenil-4-ilmetil)-(4-oxo-pentanoí1)-amino]-3-meti1-butírico e 12,71 g de tributiltinazida (Aldrich) em 20 ml de xileno são refluxados durante 28 horas. A mistura é tratada com solução de hidróxido de sódio 0,5 N aquoso, a fase aquosa é lavada com éter e a fase do éter é extraída uma vez com água. A fase aquosa combinada é acidificada com ácido clorídrico aquoso concentrado, extraída com cloreto de metileno, lavada com água, suspensa com carvão activado, filtrada, seca sobre sulfato de sódio, concentrada e seca em vácuo. O produto éster benzílico do ácido (S)-3-metil-2-{(4-oxo-pentanoí1)-[2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-ilme- 30 ΡΕ1505965 til]-amino}-butírico é recolhido como uma espuma castanha. TLC-Rf: 0,36 (tolueno/cloreto de metileno/metanol/ácido fórmico 40:40:40:4). Ácido (S)-3-metil-2-{(4-oxo-pentanoíl)—[2'—(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-ilmetil]-amino}-butírico
7,9 g de éster benzilico do ácido (S)-3-metil-2-{(4-oxo-pentanoíl)-[2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-ilme-til]-amino}-butírico em 160 ml de tetrahidrofurano são hidrogenados à pressão normal à temperatura ambiente na presença de 1,5 g de paládio em carbono (10%) até se atingir a saturação. A mistura é filtrada e concentrada em vácuo fornecendo ácido (S)-3-metil-2-{(4-oxo-pentanoíl)-[2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-ilmetil]-amino}-butírico como uma espuma quase branca. TLC-Rf: 0,1 (tolueno/cloreto de metileno/metanol/ácido fórmico 40:40:40:4).
Lisboa, 4 de Outubro de 2006
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- ΡΕ1505965 1 REIVINDICAÇÕES 1. Uso do metabolito valeril-4-hidroxi-valsartan ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste para a manufactura de um medicamento para inibir a agregação de plaquetas, opcionalmente na presença de um veiculo farmaceuticamente aceitável.
- 2. Uso do metabolito valeril-4-hidroxi-valsar-tan ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste para a manufactura de um medicamento para a prevenção, adiamento da progressão ou tratamento de estados mediados por agregação de plaquetas.
- 3. Uso do metabolito valeril-4-hidroxi-valsar-tan ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste para a manufactura de um medicamento para a prevenção, adiamento da progressão ou tratamento de uma doença e perturbação mediados por agregação de plaquetas, em particular, enfarte de miocárdio agudo, ataque isquémico, angina de peito, síndromas coronários agudos, TIA (ataques isquémicos transientes, ou síndromas cerebrovasculares agudos), insuficiência cardiaca, dor no peito de etioloia isquémica, síndroma X, tromboembolismo, hipertensão pulmonar, diabetes mel-litus, doença vascular periférica, trombose de veia profunda, trombose arterial de qualquer vaso, oclusão ou re-oclusão trombótica provocada por catéter. 2 ΡΕ1505965
- 4. O metabolito valeril-4-hidroxi-valsartan ou um sal farmaceuticamente aceitável deste para usar como medicamento. Lisboa, 4 de Outubro de 2006
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