CN1431912A - 包括凝血酶抑制化合物和凝血因子Xa抑制剂的复合产物 - Google Patents
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Abstract
提供了一种复合产物，包括：(A)melagatran或其药用衍生物；及(B)凝血因子Xa抑制剂或其药用衍生物，其中各组分(A)及(B)是按与药用的辅剂、稀释剂或载体混合物而配制的，以及这种复合产物在指示抗凝血治疗条件的处理中的应用。
Description
发明领域
本发明涉及一种新复合药用活性化合物。
背景和已有技术
血液凝固是涉及止血(即防止血管损伤失血)和血栓形成(即血管中血块形成，有时导致血管阻塞)二者中的关键过程。
凝固是复杂系列酶促反应的结果。
在这系列反应中最终的一个步骤是前酶凝血酶原(proenzymeprothrombin)转化为凝血活酶(active enzyme thrombin)。
已知凝血酶在凝固中起重要作用。它活化血小板，导致血小板凝集，转化纤维蛋白原为纤维蛋白单体，它自发聚合为纤维蛋白多聚体，接着它又交联该多聚体，形成不溶性血纤维蛋白。此外，凝血酶活化凝血因子V及凝血因子VIII导致由凝血酶原产生凝血酶的一种“正反馈”。
WO 94/29336披露了一族凝血酶抑制化合物，其包括HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-H(其中Cgl代表环己基甘氨酸，Aze代表S-三甲叉亚-2-羧酸及Pab-H代表4-氨甲基脒基苯(aminomethylamidinobenzene))，它也被称为melagatran(参见实施例1的WO 94/29336)。WO 97/23499披露了尤其是melagatran的前体药物。
凝血因子Xa是一种涉及血液凝固过程的连串蛋白酶类(a cascade ofproteases)。凝血因子Xa是在前蛋白酶(preceding protease)，它分裂凝血酶原，产生凝血酶。
已知某些化合物具有凝血因子Xa抑制的特性，R.B.Wallis对这个领域已有评述，参见Current Opinion in Therapeutic Patents(治疗学专利中当前看法)，1993，1173-1179。众所周知，有两种蛋白质，一种被称为抗抑制素，另一种被称为标记抗凝蛋白(tick anbticoagulant protein，缩写为TAP)，它们都属于特殊凝血因子Xa抑制剂，在各种动物型血栓形成疾病中它具有抗血栓形成的特性。
也已知某些非胃蛋白酶的化合物具有凝血因子Xa抑制特性。
上述文件没有公开或提出结合凝血因子Xa抑制剂给用melagatran或其药用衍生物的药物。我们现在发现，令人惊奇地是，刚好这种结合用药产生了一种显著的协同抗凝剂效应。
发明内容
按照本发明的第一个方面，提供了一种复合产物，包括：
(A)melagatran或其一种药用的衍生物；及
(B)一种凝血因子Xa抑制剂或其药用的衍生物，其中各组分(A)及(B)是按与药用辅剂、稀释剂或载体成混合物的形式而配制的。
按照本发明的这种复合产物提供了结合凝血因子Xa抑制剂(或其衍生物)给用melagatran(或其衍生物)的药物，并由此可按单独制剂提供二者之一，其中至少一个制剂包括melagatran和至少一个包括凝血因子Xa抑制剂，或可作为一种复合制剂(即配制)提供它，(即提供包括melagatran和凝血因子Xa抑制剂的单一制剂)。
因此，还提供了：
(1)一种与药用的辅剂、稀释剂或载体成混合物的药物制剂，其包括melagatran或其药用衍生物和凝血因子Xa抑制剂或其药用的衍生物，(此制剂以下简称“复合制剂”)；和
(2)一种包括以下组分的试剂盒：
(a)包括与药用的辅剂，稀释剂或载体成混合物的melagatran或其药用衍生物的一种药物制剂；和
(b)包括与药用的辅剂，稀释剂或载体成混合物的凝血因子Xa抑制剂或其药用衍生物的一种药物制剂，其组分(a)和(b)是各自以适合与另一组分结合用药的形式提供的。
按照本发明的另一方面，提供了一种制备以上定义的试剂盒的方法，该方法包括使定义同上的组分(a)与定义同上的组分(b)相组合，从而提供适用于彼此结合用药的两个组分。
通过使该两个组分彼此“相组合”，包括在该试剂盒部分内的组分(a)和(b)可以是：
(i)按单独制剂(即彼此无关)提供，随后将它们组合一起，彼此结合用于综合治疗(combination therapy)中；或
(ii)按“复合包装”的单独组分被包装在一起，并被同时提供，彼此结合用于综合治疗中。
因此，这里还进一步提供一种试剂盒，包括：
(I)按这里所定义的组分(a)和(b)中的一种；与
(II)与两个组分中另一组分相结合的那个组分的使用说明书。
这里所述的试剂盒可包括一种以上的包括适宜量/剂的melagatran或其衍生物的制剂，及/或一种以上的包括适宜量/剂的凝血因子Xa抑制剂或其衍生物的制剂，以便提供重复剂量。如果出现一种以上的制剂(包括二活性化合物之一)，则根据melagatran(或衍生物)的剂量或凝血因子Xa抑制剂(或衍生物)，化学组成及/或外观，这种制剂可以是相同的或不同的。
本发明另一方面，提供了一种指示抗凝血治疗条件的处理方法，它包括给用一种与药用辅剂、稀释剂或载体成混合物的药物制剂药，包括melagatran(或其药用衍生物)和凝血因子Xa抑制剂(或其药用的衍生物)。
本发明另一方面，提供了一种指示抗凝血治疗条件(由它指示需要抗凝作用的场合)的处理方法，它包括给用患者对这种条件可容忍或敏感的药物：
(a)包括与药用辅剂、稀释剂或载体成混合物的melagatran(或其药用衍生物)的一种药物制剂药；并结合
(b)包括与药用的辅剂、稀释剂或载体成混合物的凝血因子Xa抑制剂(或其药用衍生物)的一种药物制剂。
为避免疑问，这里所用术语“处理”包括治疗及/或预防性处理。
对于此处所述试剂盒，所谓“与...结合用药”，指的是在急性或慢性相关条件下的处理过程中，顺序、单独及/或同时地给用各自包括melagatran(或其衍生物)和凝血因子Xa抑制剂(或其衍生物)的制剂药物。
因此，关于按照本发明的复合产物，术语“与...结合用药”包括：(任选反复)给用复合产物的两种组分(melagatran/衍生物和凝血因子Xa抑制剂/衍生物)，(在复合制剂情况下)二者同时地，或(在试剂盒的情况下)非常及时地给药，以能达到对病人有利的效果，即在相关条件处理过程中，效果高于在同一处理过程中没有另一组分存在下单独(任选反复)给用包括melagatran/衍生物的制剂或包括凝血因子Xa抑制剂/衍生物的制剂的效果。确定在有关具体条件下和处理过程中结合给药是否获得了较大的有利效果，将取决于接受处理或预防的条件，但是对于技术熟练人员通常都可以实现的。
此外，在按照本发明试剂盒的上下文中，术语“结合”包括在给用另一组分药之前，之后及/或同时，可(任选反复)给用两种制剂中一种或另一种药物。在本文阐述中，术语“同时用药”和“与...同时用药”包括在彼此48小时(如24小时)内给用单独剂量的melagatran(或其衍生物)和凝血因子Xa抑制剂(或其衍生物)的药物。
melagatran和凝血因子Xa抑制剂的“药用衍生物”包括盐类(如药用及无毒的有机酸或无机酸的加成盐类)和溶剂化物。应当知道，该术语视情况而定还包括具有与melagatran或凝血因子Xa抑制剂相同生物学功能及/或活性的衍生物。此外，对于本发明目的，该术语还包括melagatran或凝血因子Xa抑制剂的前体药物。melagatran，或凝血因子Xa抑制剂的“前体药物”，视情况而定，包括在预定时间内(如在6-24小时之间给药间隔内(即每日一次到四次”))经口服或肠胃外投药后，在体内代谢可形成可实验检测的melagatran或各自凝血因子Xa抑制剂二物质之一的任一组合物。为避免疑问，该术语“肠胃外的”给药包括所有非口服给药。
可提及的melagatran的前体药物包括在WO 97/23499中公开的那些。优选前体药物为化学式R1O2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH(参见以上或WO97/23499中的略语表)的那些，其中R1代表C1-10烷基或苄基，诸如直链或分支链的C1-6烷基(如C1-4烷基，尤其甲基、正丙基、异丙基、叔丁基及，特别乙基)和OH基团替代Pab中的脒基氢。
可以按照本发明用于这种复合产物中的凝血因子Xa抑制剂包括在Current Opinion in Therapeutic Patents(治疗学专利中当前看法)，1993，1173-1179中和国际专利申请所描述的那些：WO 00/20416、WO 00/12479、WO 00/09480、WO 00/08 005、WO 99/64392、WO 99/62904、WO 99/57096、WO99/52895、WO 99/50263、WO 99/50257、WO 99/50255、WO 99/50254、WO99/48870、WO 99/47503、WO 99/42462、WO 99/42439、WO 99/40075、WO99/37304、WO 99/36428、WO 99/33805、WO 99/33800、WO 99/32477、WO99/32454、WO 99/31092、WO 99/26941、WO 99/26933、WO 99/26932、WO99/26919、WO 99/26918、WO 99/25720、WO 99/16751、WO 99/16747、WO99/12935、WO 99/12903、WO 99/11658、WO 99/11617、WO 99/10316、WO99/07732、WO 99/07731、WO 99/05124、WO 99/00356、WO 99/00128、WO99/00127、WO 99/00126、WO 99/00121、WO 98/57951、WO 98/57937、WO98/57934、WO 98/54164、WO 98/46591、WO 98/31661、WO 98/28282、WO98/28269、WO 98/25611、WO 98/24784、WO 98/22483、WO 98/16547、WO98/16525、WO 98/16524、WO 98/16523、WO 98/15547、WO 98/11094、WO98/07725、WO 98/06694、WO 98/01428、WO 97/48706、WO 97/46576、WO97/46523、WO 97/38984、WO 97/30971、WO 97/30073、WO 97/29067、WO97/24118、WO 97/23212、WO 97/21437、WO 97/08165、WO 97/05161、WO96/40744、WO 96/40743、WO 96/40679、WO 96/40100、WO96//38421、WO96/28427、WO 96/19493、WO 96/16940、WO 95/28420、WO 94/13693、WO00/24718、WO 99/55355、WO 99/51571、WO 99/40072、WO 99/26926、WO98/51684、WO 97/48706、WO 97/24135、WO 97/11693、WO 00/01704、WO00/71493、WO 00/71507、WO 00/71508、WO 00/71509、WO 00/71511、WO00/71512、WO 00/71515、WO 00/71516、WO 00/13707、WO 00/31068、WO00/32590、WO 00/33844、WO 00/35859、WO 00/35886、WO 00/38683、WO00/39087、WO 00/39092、WO 00/39102、WO 00/39108、WO 00/39111、WO00/39117、WO 00/39118、WO 00/39131、WO 00/40548、WO 00/40571、WO00/40583、WO 00/40601、WO 00/47207、WO 00/47553、WO 00/47554、WO00/47563、WO 00/47578、WO 00/51989、WO 00/53264、WO 00/59876、WO00/59902、WO 00/71510、WO 00/76970、WO 00/76971、WO 00/78747、WO01/02356、WO 01/02397、WO 01/05784、WO 01/09093、WO 01/12600、WO01/19788、WO 01/19795、WO 01/19798、WO 93/15756、WO 94/17817、WO95/29189、WO 96/18644、WO 96/20689、WO 96/39380、WO 97/22712、WO97/36580、WO 97/36865、WO 97/48687、WO 98/09987、WO 98/46626、WO98/46627、WO 98/46628、WO 98/54132、WO 99/07730、WO 99/33458、WO 99/37643和WO 99/64446；US 6,034,093、6,020,357、5,994,375、5,886,191、5,849,519、5,783,421、5,731,315、5,721,214、5,693,641、5,633,381、5,612,378、6,034,127、5,670,479、5,658,939、5,658,930、5,656,645、5,656,600、5,639,739、5,741,819、6,057,342、6,060,491、6,080,767、6,087,487、6,140,351和5,646,165；在日本专利申请中，JP 99152269、JP10017549、JP 10001467、JP 98017549、JP 00178243、JP 11140040、JP12143623、JP 12204081、JP 12302765、JP 6327488和JP 98001467；在欧洲专利申请中，EP 937 723、EP 937 711、EP 874 629、EP 842 941、EP 728758、EP 540 051、EP 419 099、EP 686 642、EP 1 016 663和EP 529 715；和德国专利申请，DE 19845153、DE 19835950、DE 19743435、DE 19829964、DE 19834751、DE 19839499、DE19900355、DE19900471和DE 19530996，所有文件的具体和一般披露均在此引以参考。
可以提及的凝血因子Xa也包括在国际专利申请中所公开的那些：WO96/10022、WO 97/28129、WO 97/29104、WO 98/21188、WO 99/06371、WO99/57099、WO 99/57112、WO 00/47573、WO 00/78749、WO 99/09027和WO99/57113，所有文件中的具体和一般披露在此引以参考，以及4-{4-[4-(5-氯代吲哚-2-基磺酰基)哌嗪-1-羰基]苯基}吡啶-1-氧化物和其药用衍生物，它们可以按照以下实施例1中所述的方法制备。
优选的凝血因子Xa抑制剂包括抗抑制素、标记抗凝蛋白和那些被称为SQ-311和SQ-315的(参见国际专利申请WO 98/57951)；SN-292(参见国际专利申请WO 98/28282)；SN-429和SN-116(参见国际专利申请WO98/28269)；RPR-208707(参见国际专利申请WO 98/25611，实施例48)；XU-817(参见国际专利申请WO 98/01428)；SF-324和SF-303(参见国际专利申请WO97/23212)；YM 60828(参见国际专利申请WO 96/16940，实施例75)；FACTOREX(参见US 5,783,421)；SF-324(参见欧洲专利申请EP 874 629)；DX9065A(参见欧洲专利申请EP 540 051，实施例39)；1-(4-脒基苄基)-4-(6-氯代萘-2-基磺酰基)哌嗪-2-酮(参见JP 12204081，实施例2)；M55555(参见国际专利申请WO 99/33805，实施例39)；DPC423(1-(3-脒基苄基)-2-(2′-氨基磺酰基[1，1’-联苯基]-4-)-4-溴代吡咯，参见国际专利申请WO98/28269)；3-(3，5-二氟-6-[3-(4，5二氢-1-甲基咪唑-2-基)苯氧基]-4-[2，3-二羟基丙氧基]吡啶-2-氧基)-4-羟基苄脒(参见国际专利申请WO00/31068)；ZK-807834(参见国际专利申请WO 97/29067)；1，4-二氮杂-4-(6-氯萘-2-基-磺酰基)-6-(甲氧甲基)-7-氧杂-1′-(吡啶-4-基)螺[双环[4.3.0]壬烷-8，4′-哌啶]-2-酮(参见国际专利申请WO 01/02397)；(S)-1-(4-氨基喹唑啉-7-基-甲基)-4-[2-(5-氯噻吩-2-基氧)乙酰基]-3-甲氧甲基哌嗪-2-酮(参见国际专利申请WO 00/32590)；3-(2-[4-(2-氨基磺酰基苯基)苯甲酰氨基]苯氧基)苄脒(参见国际专利申请WO 01/19788)；和4-(2-[4-(5-氯代吲哚-2-基磺酰基)-2-(吡咯烷-1-基羰基甲基)哌嗪-1-基羰基]噻唑-5-基)吡啶N-氧化物(参见日本专利申请数JP 12143623)；以及以下专利实施例中的化合物：国际专利申请WO 98/21188的实施例7，国际专利中请WO99/57113的实施例3和6，国际专利申请WO 00/78747的实施例6，US6,080,767的实施例188、211和167，国际专利申请WO 99/33805的实施例40、54和55，国际专利申请WO 01/05784的实施例5、6、8、9、10、11、12、13、15、16和17，国际专利申请WO 01/12600的实施例6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、22、23、25、26、28、29、30、31、32、33、34、38、39、40、41、42和43，和国际专利申请WO 00/35886的实施例802和877。
本领域技术人员对于术语“指示抗凝血治疗的条件”，应当理解为包括以下内容：
处理及/或预防包括人类的动物血液及/或组织中的血栓形成和过高血液凝固性。众所周知过高血液凝固性可以导致血栓栓塞的疾病。可以提及的有关过高血液凝固性和血栓栓塞疾病的条件包括遗传的或后天的活化蛋白质C阻力，诸如凝血因子V-突变(factor V Leiden)，和在抗凝血酶III、蛋白质C、蛋白质S、肝素辅因子II中的遗传或后天缺陷。已知与过高血液凝固性和血栓栓塞疾病相关的另一些条件，除凝固综合症(如弥漫性血管内凝血(DIC))和一般血管损伤(如由于手术)以外，还包括循环抗磷脂抗体(狼疮抗凝物)、高胱氨酸血、诱导血小板减少的肝素和纤维蛋白溶解中的缺陷。
在例如神经变性疾病处理条件中，诸如阿尔茨海默氏病(Alzheimer′sdisease)，有一种不理想的过量凝血酶而无过高血液凝固性病征的情况。
可以提及的具体疾病状态处理包括：治疗及/或预防处理各种静脉血栓形成(如DVT)及肺栓塞、动脉血栓形成(如在心肌梗死，不稳定绞痛，血栓形成基脉搏和外动脉血栓形成)、和通常在心房纤维性颤动过程中来自心房的或在透壁性心肌梗塞来自左侧心室的或由充血性心力衰竭所引起的全身性栓塞；预防在血栓溶解、经皮肤的反鲁米那血管成形术(PTA)和冠状动脉架搭桥手术之后的再闭塞(即血栓形成)；防止显微手术和一般血管手术后血栓再形成。
更进一步指标包括：由细菌、多处外伤、中毒或任何其它机制引起的弥漫性血管内凝血的治疗及/或预防性处理；当血液与体内外来表面诸如血管接枝、血管斯坦特印模、血管导管、机械和生物人工瓣膜或任何其它医用器材接触时的抗凝血处理；及当血液与体外医用器械接触时，诸如利用心肺机或在血液透析进行心血管手术过程中的抗凝血处理；对自发病及成人呼吸窘迫综合征、随后用辐射处理或化学法治疗的肺纤维化、脓毒性休克、败血病、炎性反应的治疗及/或预防处理，包括，但不局限于浮肿、急性或慢性动脉粥样硬化诸如冠状动脉疾病及动脉粥样硬化噬菌斑的形成、大脑动脉疾病、脑梗死、脑血栓形成、脑栓塞、外部动脉疾病、局部缺血、绞痛(包括不稳定绞痛)、再灌注损害、经皮肤的反鲁米那血管成形术(PTA)和冠状动脉旁路术手术后再狭窄。
优选条件包括血栓形成。
按照本发明，均可通过口、静脉、皮下、向颊、直肠、皮肤、鼻、气管、支气管、局部、通过任何其它肠胃外路径，或经由吸入，以包括药用剂型的melagatran及/或凝血因子Xa抑制剂的药物制剂形式，给用melagatran、凝血因子Xa抑制剂及二者之一的衍生物的药物。除用药途径以外，还可根据所治疗的病症及病人，以不同剂量给用这些组合物药。
优选释放方式是内吸收的(systemic)。对于melagatran及其衍生物，优选给药方式是肠胃外的，更优选静脉内的，而尤其皮下的。对于melagatran的前体药物，优选给药方式是口服。
对于哺乳动物，尤其对人类的治疗处理，一般按与药用辅剂、稀释剂或载体成混合物的药物制剂，根据所设想的用药途径和标准药用惯例加以选择，给用melagatran、凝血因子Xa抑制剂及其二者之一的衍生物的药物。
给用melagatran及其衍生物(包括前体药物)药物的适宜制剂在文献中已有描述，例如尤其国际专利申请WO 94/29336、WO 96/14084、WO 96/16671、WO 97/23499、WO 97/39770、WO 97/45138、WO 98/16252、WO 99/27912、WO99/27913、WO 00/12043及WO 00/13671，其中文件披露在此引以参考。
同样，文献中对给用凝血因子Xa抑制剂和衍生物(包括前体药物)药物的适宜制剂也有描述，例如已有技术文件中对关于以上提及的凝血因子Xa抑制剂所描述的那些，其中文件的披露在此引以参考。另外，对于技术熟练的人员，利用常规技术，易于实现适宜制剂的制剂，和包括melagatran/衍生物和凝血因子Xa抑制剂/衍生物二者的具体复合制剂。
在各自的制剂中，melagatran、凝血因子Xa抑制剂或二者衍生物的用量除取决于所用化合物外，还取决于治疗条件的苛刻程度及患者，但对于技术熟练的人员这些都是易于确定的。
对哺乳动物的患者，尤其对病人的治疗及/或预防性处理，通常可由开业医生或技术熟练人员确定melagatran(或其衍生物(包括前体药物)及凝血因子Xa抑制剂适宜剂量，也包括已有技术文件中对有关melagatran(其衍生物(包括前体药物))和以上提及的凝血因子Xa抑制剂所论述的各自剂量，其中文件的披露在此引以参考。
对于melagatran，在对哺乳动物患者，尤其对病人的治疗及/或预防性处理中，活性化合物、前体药物及其衍生物的适宜剂量包括使在相关条件处理期间达到平均血浆浓度最多5μmol/L，例如在0.001-5μmol/L范围的剂量。因此，适宜剂量对melagatran可以在每日一次0.1mg至每日三次25mg的范围，及/或24小时期间肠胃外注入患者最多100mg，而对包括以上具体提及的melagatran前体药物，其范围在每日一次0.1mg至每日三次100mg的范围。
对于凝血因子Xa抑制剂，用于治疗或预防目的的适宜剂量是在按需给用分配剂量，例如，使承受10-500mg的范围。当采用肠胃外路径时，一般应当给药剂量较低，例如对静脉注射，一般应采用给药剂量在例如1-50mg范围。在连续输注时，一般使用剂量在0.1-5mg/kg/hr。
在任何情况下，医师，或技术熟练的人员，应当能够确定对各个患者最适合的实际剂量，其实际剂量，除随年龄、体重、性别和具体患者对治疗反应而变外，很可能会随治疗的条件而变化。上述剂量属于普通案例的范例；当然会有各种较高或较低剂量范围适宜的个别情况、而且这些都在本发明范畴内。
当给用药为分离的制剂时，其中可以由医师或技术熟练的人员确定其制剂包括melagatran(或其衍生物)和凝血因子Xa抑制剂(或其衍生物)的用药顺序(即是否顺序、单独及/或同时地，以及在什么位置给用药)。例如，用药顺序可能取决于对技术熟练人员很明显的许多因素，诸如在处理过程或期间任何时候由于实际原因不能对患者给用一种或另一种制剂(如患者不省人事，而不能采取口服包括melagatran或凝血因子Xa抑制剂二者的制剂)。
与已有技术已知的相同方法的这种处理条件相比，这里所述的方法可能优点在于，它们在指示抗凝血治疗的条件中，对于医师及/或患者会更方便、更有效、毒性更小、活性范围更宽、更有力、产生副作用更少、或可能会有其它适宜药理学特性。
参照附图，通过以下实施例说明本发明，但并非对其限制。
图1说明对melagatran(圆形)、凝血因子Xa抑制剂YM 60828(方形)和melagatran和YM 60828的50/50的混合物(三角形)在凝血酶原时间凝结检验中的剂量反应曲线。
实施例1
4-{4-[4-(5-氯代吲哚-2-基磺酰基)哌嗪-1-羰基]苯基}吡啶-1-氧化物
将3-氯代过氧苯甲酸(70-75％浓度640mg，2.6mmol，2.5摩尔当量)加至二氯甲烷(25mL)与1-(5-氯代吲哚-2-基磺酰基)-4-[4-(4-吡啶基)苯甲酰基]哌嗪(500mg，1.04mmol)的搅拌悬浮液中，并在环境温度下搅拌反应2小时，在此时期内用薄层色谱法指示反应完成。用焦亚硫酸钠溶液(2×20mL，1M)和盐水顺序洗涤该反应混合物，然后加以干燥(相分离纸)。蒸发得到褐色固体的粗产物；经乙醇结晶得到4-{4-[4-(5-氯代吲哚-2-基磺酰基)哌嗪-1-羰基]苯基}吡啶-1-氧化物，它为一种浅黄结晶固体。
1H NMR(d6-DMSO)：3.0-3.3(宽s，4H)，3.4-3.9(宽d，4H)，7.0ppm(s，1H)，7.35(d，1H)，7.5(m，3H)，7.8(m，5H)，8.3(d，2H)，12.4(s，1H)
MS(M+H)+495/497
熔点265-267℃
1-(5-氯代吲哚-2-基磺酰基)-4-[4-(4-吡啶基)苯甲酰基]哌嗪的制备被描述于国际专利申请WO 99/57113实施例3中。
实施例2
在凝血酶原时间凝结试验(Prothrombin Time Clotting Assay)中
melagatran和凝血因子Xa的协同效应
把包括男人和妇女的来自健康志愿者的血液，收集在50mL圆锥体的塑料管中，塑料管内装有5mL 0.13mol/L的柠檬酸三钠缓冲液。在冰上迅速冷却此血液，并对其以2000xg离心20分钟。然后将贫小板血浆分为各自10mL的部分，并用melagatran或用YM 60828(一种直接凝血因子Xa抑制剂；参见WO 96/16940)“spiked”为最后浓度2.33μmol/L。然后用YM 60828按一系列的比例(9∶1、8∶2、7∶3等)与该melagatran溶液混合，如表1所示。
表1
Melagatran YM60828 Mixture
μmol/L μmol/L μmol/L
2.33 0.00 2.33
2.10 0.23 2.33
1.86 0.47 2.33
1.63 0.70 2.33
1.40 0.93 2.33
1.17 1.17 2.33
0.93 1.40 2.33
0.70 1.63 2.33
0.47 1.86 2.33
0.23 2.10 2.33
0.00 2.33 2.33
在添加200μL预加热检验试剂(凝血活酶-S(Thromboplastin-S)，ISI1.1，Biopool Umea，Sweden)引发凝固之前，预加热100μL的人血浆至37℃180秒。用与CR-A计算器，CR 1010打印机和PR60加热块(KC10A Amelung，Germany)连接一起的一台机械血凝度计，确定凝血酶原时间(PT)。每个凝结测试均重复进行两次。melagatran和YM60828(2.33μmol/L)的凝血酶原时间分别为95.2和64.9秒，而所有抑制剂的混合物(总浓度仍然是2.33μmol/L)表明，当该抑制剂按60-40％凝血酶抑制剂和40-60％凝血因子Xa抑制剂的比例混合时，PT值延长得惊人，最大值约300-310秒。所有结果示于表2中。
表2
Melagatran YM60828 混合物 PT
μmol/L μmol/L μmol/L sec
2.33 0.00 2.33 95.2
2.10 0.23 2.33 203.8
1.86 0.47 2.33 264.4
1.63 0.70 2.33 300.0
1.40 0.93 2.33 311.3
1.17 1.17 2.33 311.8
0.93 1.40 2.33 306.0
0.70 1.63 2.33 284.2
0.47 1.86 2.33 243.4
0.23 2.10 2.33 185.5
0.00 2.33 2.33 64.9
为了检验是否这是“真实”的协同效应，除对melagatran和YM 60828的50∶50混合物之外，还对各个抑制剂都绘制了全剂量反应曲线。对各抑制剂均在浓度范围0-2.33μmol/L下进行测试，如表3所示(melagatran和YM 60828)和表4所示(melagatran和YM 60828的50∶50的混合物)。
表3
血浆浓度 凝血酶原时间(秒)
μmol/L melagatran YM60828
0.00 14.4 14.9
0.23 18.1 21.6
0.47 21.8 27.7
0.70 25.4 34.4
0.93 32.6 41.8
1.17 43.2 46.8
1.40 53.8 52.1
1.63 65.3 55.5
1.86 76.3 60.2
2.10 87.2 62.1
表4
血浆浓度(μmol/L)
总数 melagatran YM60828 凝血酶原时间
0.00 0.00 0.00 14.2
0.058 0.029 0.029 15.2
0.117 0.058 0.058 17.0
0.233 0.117 0.117 21.7
0.466 0.233 0.233 30.2
0.583 0.291 0.291 53.8
0.777 0.388 0.388 85.4
1.165 0.583 0.583 134.7
2.330 1.165 1.165 300.0
为了确定各抑制剂及其50∶50的混合物的相对效力，对使凝血酶原时间(IC50)加倍所需浓度按如下方法确定：用对照血浆(PT0)中的凝血酶原时间对不同抑制剂浓度下的凝血酶原时间(PT抑制剂)的比值对抑制剂浓度(对数变换后的)作图，并拟合为S形剂量反应曲线(sigmoidal dose-response curves)，根据该曲线按如下公式计算IC50值：
y＝a/[1+(x/IC50)s]
此处y＝(PT0)/(PTmela)，其范围1～0；当PTmela等于PT0时，a＝最大范围，即a＝1；s＝剂量反应曲线的斜率，x＝log(抑制剂浓度)，IC50＝使凝血酶原时间加倍的melagatran浓度。此计算是在采用软件程序GraFitErithacus Version 3.0版(Robin Leatherbarrow，Imperial Collage ofScience，Technology & Medicine，London)的PC机上进行的。
对于melagatran、YM 60828及这两种抑制剂的50∶50混合物的剂量反应曲线示于图1中，根据图1计算出IC50值分别是0.74、0.54及0.34μmol/L。
为了检测，与单独用melagatran及YM 60828二者相比，其混合物IC50值低是否反映了真实的协同效应，将这些结果应用于如Beerenbaum所定义的协同作用公式中：
剂A/AE+剂B/BE＜1其中AE及BE是melagatran及YM60828的等效浓度(即这些化合物IC50值分别是0.74及0.54μmol/L)。剂A和B是使IC50值达到0.34μmol/L的50∶50混合物中melagatran及YM60828的浓度，即A和B为0.17μmol/L。将这些常数代入上式中，得到数值0.54，这证明了协同作用判据得到满足，而且当在凝血酶原时间凝结检验中测试它们时，melagatran及YM60828起到了体外真实的协同效应。
Claims (13)
1、一种复合产物，包括：
(A)melagatran或其药用衍生物；及
(B)凝血因子Xa抑制剂或其药用衍生物，其中各组分(A)及(B)是按照与药用辅剂、稀释剂或载体的混合物而配制的。
2、按照权利要求1的复合产物，其包括与药用辅剂、稀释剂或载体成混合物的一种药用制剂，所述制剂包括melagatran或其药用的衍生物，和凝血因子Xa抑制剂或其药用的衍生物。
3、按照权利要求1的复合产物，它包括一种含有下列组分的试剂盒：
(a)包括与药用辅剂、稀释剂或载体成混合物的melagatran或其
药用衍生物的一种药用制剂；和
(b)包括与药用辅剂、稀释剂或载体成混合物的凝血因子Xa抑制
剂或其药用衍生物的一种药用制剂；其组分(a)和(b)是各自以适合与另一组分结合用药的形式提供的。
4、按照权利要求3的试剂盒，其中组分(a)和(b)适合于在指示抗凝血治疗条件的处理中顺序、单独及/或同时地使用。
5、按照权利要求1-4任一项的复合产物，其中melagatran的衍生物是一种melagatran的前体药物。
6、按照权利要求5的复合产物，其中该前体药物化学式是
R1O2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH，其中R1代表直链或分支链C1-6烷基，而OH基团替代Pab中的一个脒基氢。
7、按照权利要求6的复合产物，其中R1代表甲基、乙基、正丙基、异丙基或叔丁基。
8、按照权利要求1-7任一项的复合产物，其中凝血因子Xa抑制剂的衍生物是该抑制剂的一种前体药物。
9、一种制备按照权利要求3-8任一项定义的试剂盒的方法，该方法包括使按照权利要求3-8任一项所定义的组分(a)与按照权利要求3-8任一项所定义的组分(b)相组合，从而提供适合于彼此结合用药的两个组分。
10、一种试剂盒包括：
(I)按照权利要求3-8任一项所定义的组分(a)和(b)中的一个；
以及
(II)与二个组分中另一组分相结合的那个组分的使用说明书。
11、一种指示抗凝血治疗条件的处理方法，它包括给用患者对这种条件容忍或敏感的按照权利要求1-8任一项所定义的复合产物或按照权利要求10所定义的试剂盒的药物。
12、对于按照权利要求1-8任一项所定义的复合产物，或按照权利要求10中所定义的试剂盒，用于配制针对指示抗凝血治疗条件的处理或预防药物方面的应用。
13、对于melagatran或其药用衍生物和凝血因子Xa抑制剂或其药用衍生物，用于配制针对指示抗凝血治疗条件的处理或预防药物方面的应用。
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