DE69533392T2 - Wirkstoff zur prophylaxe und durch thromboxan a2 vermittelten krankheiten - Google Patents

Wirkstoff zur prophylaxe und durch thromboxan a2 vermittelten krankheiten Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung einer Pyridazinonverbindung oder eines pharmakologisch verträglichen Salzes davon als Wirkstoff, insbesondere eines Inhibitors der Thromboxan-A2-Synthetase, zur Herstellung eines Mittels zur Prophylaxe und Behandlung von durch Thromboxan A2 vermittelten Krankheiten.
  • Thromboxan A2 (TXA2) wird hauptsächlich von Thrombozyten produziert und freigesetzt und zeigt eine starke Thrombozyten aggregierende Wirkung und vasopressorische Wirkung. Es gibt viele Berichte in Bezug auf dessen pathophysiologische Rolle. Es wurde festgestellt, dass die Produktion von TXA2 bei den Krankheiten, wie Arteriosklerose, Diabetes, ischämischen Herzkrankheiten, Lungenkrankheiten, Hypertonie, Schock, Kawasaki-Syndrom und Alkohollebersyndrom, beschleunigt wird, was auf eine hohe Wahrscheinlichkeit der Beteiligung von TXA2 am Ausbruch und der Verschlimmerung dieser Krankheiten hinweist. Zur Besserung dieser Krankheiten wurden TXA2-Synthetase-Inhibitoren und TXA2-Antagonisten, wie Imidazolderivate, Pyridinderivate und Imidazopyridinderivate, entwickelt. Es ist jedoch ein Mittel zur Prophylaxe und Behandlung von durch TXA2 vermittelten Krankheiten, welches bessere Wirkungen zeigt, erwünscht.
  • Es ist bereits bekannt, dass Pyridazinonverbindungen eine die Thrombozytenaggregation hemmende Wirkung, kardiotonische Wirkung, gefäßerweiternde Wirkung und Wirkung gegen SRS-A (Slow Reacting Substances of Anaphylaxis) haben (WO91/16314, US-Patent Nr. 5202323, EP-A-482208).
  • Außerdem sind Thiazolochinolinderivate (EP-A-0142057) und Chinazolinderivate (US-Patent Nr. 4599336) beschrieben, die gleichzeitig eine Anti-SRS-A-Wirkung und eine die TXA2-Synthase hemmende Wirkung ausüben.
  • Es wurde jetzt festgestellt, dass diese Pyridazinonverbindungen und pharmakologisch verträgliche Salze davon eine vordem nicht bekannte Wirkung aufweisen, und zwar, eine prophylaktische und therapeutische Wirkung bei durch TXA2 vermittelten Krankheiten, insbesondere eine die TXA2-Synthase hemmende Wirkung.
  • Es ist deshalb eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, die Verwendung einer Pyridazinonverbindung, insbesondere eines TXA2-Synthetase-Inhibitors, zur Herstellung eines Mittels zur Prophylaxe und Behandlung von Arteriosclerosis obliterans, diabetischer Nephropathie, diabetischer Neuropathie oder durch Diabetes verursachter Hypertriglyceridämie zur Verfügung zu stellen.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung wird die Herstellung eines Mittels zur Prophylaxe und Behandlung von durch TXA2 vermittelten Krankheiten, wie vorstehend erwähnt, unter Verwendung eines TXA2-Synthetase-Inhibitors zur Verfügung gestellt, welcher, als Wirkstoff, eine Pyridazinonverbindung der Formel (I),
    Figure 00020001
    wobei R1, R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder ein Niederalkylrest sind, X ein Halogenatom, eine Cyanogruppe oder ein Wasserstoffatom ist, Y ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe oder ein Wasserstoffatom ist und A ein gegebenenfalls mit einer Hydroxylgruppe substituierter C1-C8-Alkylenrest ist, oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon umfasst.
  • Die in der vorliegenden Beschreibung verwendeten Symbole werden im Folgenden erklärt.
  • Der Niederalkylrest für R1, R2 und R3 kann linear oder verzweigt sein und hat 1 bis 6 Kohlenstoffatome, wie eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sec-Butyl-, tert-Butyl-, Pentyl- und Hexylgruppe.
  • Bevorzugt sind R1 und R2 jeweils ein Wasserstoffatom, und bevorzugt ist R3 ein Wasserstoffatom oder ein C1-C4-Alkylrest.
  • Der C1-C4-Alkylrest für R3 wird beispielhaft mit einer Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sec-Butyl- und tert-Butylgruppe angegeben.
  • Das Halogenatom für X und Y ist beispielsweise ein Floratom, Chloratom, Bromatom oder Iodatom, wobei ein Halogenatom für X und ein Halogenatom oder ein Wasserstoffatom für Y bevorzugt wird.
  • Der C1-C8-Alkylenrest für A, welcher gegebenenfalls mit einer Hydroxylgruppe substituiert ist, kann linear oder verzweigt sein und wird mit einer Methylen-, Ethylen-, Propylen-, Butylen-, Pentylen, Hexylen-, Heptylen-, Octylen-, 2,2-Dimethylethylen-, 2,2-Diethylethylen-, 2,2-Di-n-propylethylen-, Hydroxymethylen-, 1-Hydroxyethylen-, 2-Hydroxyethylen- und 3-Hydroxypropylengruppe beispielhaft angegeben. Bevorzugt ist ein gegebenenfalls mit einer Hydroxylgruppe substituierter C1-C5-Alkylenrest.
  • In der Formel (I) ist die Bindungsstelle von Methylengruppe und Pyridinring nicht speziell festgelegt. Die bevorzugte Stelle ist die 3-Stellung bezüglich des Stickstoffatoms am Pyridinring.
  • Y kann in jeder Stellung am Benzolring substituiert sein, wobei die 4-Stellung bevorzugt wird.
  • Insbesondere ist eine Pyridazinonverbindung, wobei, in der Formel (I), R1 und R2 Wasserstoffatome sind, R3 ein Wasserstoffatom oder ein C1-C4-Alkylrest ist, X ein Halogenatom ist, Y ein Halogenatom oder Wasserstoffatom ist und A ein gegebenenfalls mit einer Hydroxylgruppe substituierter C1-C5-Alkylenrest ist, bevorzugt.
  • Beispiele der stärker bevorzugten Pyridazinonverbindung (I) schließen 4-Brom-6-(3-phenylpropoxy)-5-(3-pyridylmethylamino)-3(2H)-pyridazinon, 4-Chlor-6-(3-phenylpropoxy)-5-(3-pyridylmethylamino)-3(2H)-pyridazinon, 4-Chlor-6-[3-(4-chlorphenyl)propoxy]-5-(3- pyridylmethylamino)-3(2H)-pyridazinon, 4-Brom-6-[3-(4-chlorphenyl)propoxy]-5-(3-pyridylmethylamino)-3(2H)-pyridazinon, 4-Brom-6-(2,2-dimethyl-3-phenylpropoxy)-5-(3-pyridylmethylamino)-3(2H)-pyridazinon, 4-Chlor-6-(2,2-dimethyl-3-phenylpropoxy)-5-(3-pyridylmethylamino)-3(2H)-pyridazinon, 4-Brom-6-[3-(4-chlorphenyl)-2,2-dimethylpropoxy]-5-(3-pyridylmethylamino)-3(2H)-pyridazinon, 4-Chlor-6-[3-(4-chlorphenyl)-2,2-dimethylpropoxy]-5-(3-pyridylmethylamino)-3(2H)-pyridazinon, 4-Brom-6-[3-(4-chlorphenyl)-3-hydroxypropoxy]-5-(3-pyridylmethylamino)-3(2H)-pyridazinon, 4-Chlor-6-[3-(4-chlorphenyl)-3-hydroxypropoxy]-5-(3-pyridylmethylamino)-3(2H)-pyridazinon, 4-Brom-6-[3-(4-chlorphenyl)-2-hydroxypropoxy]-5-(3-pyridylmethylamino)-3(2H)-pyridazinon und 4-Chlor-6-[3-(4-chlorphenyl)-2-hydroxypropoxy]-5-(3-pyridylmethylamino)-3(2H)-pyridazinon ein.
  • Die in der vorliegenden Erfindung verwendete Pyridazinonverbindung (I) schließt Stereoisomere und optische Isomere ein.
  • Die Pyridazinonverbindung (I) ist eine bekannte Verbindung und kann durch ein beispielsweise in WO91/16314, US-Patent Nr. 5202323, EP-A-482208 und Internationale Patentanmeldung Nr. PCT/JP95/69 beschriebenes Verfahren hergestellt werden.
  • Die pharmakologisch verträglichen Salze der Pyridazinonverbindung (I) sind beispielsweise Salze mit anorganischer Säure (z. B. Hydrochlorid, Hydrobromid, Phosphat und Sulfat) und Salze mit organischer Säure (Acetat, Succinat, Maleat, Fumarat, Malat und Tartrat).
  • Die Pyridazinonverbindung (I) kann durch ein bekanntes Verfahren in die vorstehend erwähnten Salze umgewandelt werden.
  • Das Verfahren zum Bestätigen der Wirkung der in der vorliegenden Erfindung verwendeten Verbindung (I) ist keiner besonderen Einschränkung unterworfen, und die Wirkung kann durch ein bekanntes Verfahren bestätigt werden.
  • Die Pyridazinonverbindung (I) und die pharmakologisch verträglichen Salze davon, welche die Wirkstoffe in der vorliegenden Erfindung sind, sind äußerst wenig toxisch und haben prophylaktische und therapeutische Wirkung bei durch TXA2 vermittelten Krankheiten, insbesondere eine die TXA2-Synthetase hemmende Wirkung, bei Säugetieren, wie Mensch, Hund, Rind, Pferd, Kaninchen, Maus und Ratte. Genauer gesagt, sie haben prophylaktische und therapeutische Wirkung bei durch TXA2 vermittelten Krankheiten, wie Hirninfarkt, Hirnthrombose, Bronchialasthma, Schlaganfall, Herzinfarkt, akutem Herzversagen, Angina pectoris, Hypertonie, Arteriosclerosis obliterans, Thromboangiitis obliterans, diabetischer Nephropathie, diabetischer Neuropathie und durch Diabetes verursachter Hypertriglyceridämie, wobei die Prophylaxe und Behandlung von Arteriosclerosis obliterans, diabetischer Nephropathie, diabetischer Neuropathie und durch Diabetes verursachter Hypertriglyceridämie in der vorliegenden Erfindung eingeschlossen sind.
  • Die Darreichungsform der Pyridazinonverbindung (I) und der pharmakologisch verträglichen Salze davon wird durch nichtorale Verabreichung beispielsweise von Injektion (subkutane, intravenöse, intramuskuläre, intraperitoneale Injektion), Salbe, Zäpfchen oder Aerosol, und orale Verabreichung beispielsweise von Tablette, Kapsel, Granulatkorn, Pille, Sirup, Flüssigkeit, Emulsion oder Suspension beispielhaft angegeben.
  • Die Pyridazinonverbindung (I) und die pharmakologisch verträglichen Salze davon werden durch ein zur Herstellung von Arzneimitteln herkömmlich verwendetes Verfahren zu Arzneimitteln konfektioniert.
  • Die Tablette, Kapsel, das Granulatkorn, die Pille zur oralen Verabreichung werden unter Verwendung von beispielsweise Excipient (z. B. Saccharose, Lactose, Glucose, Stärke und Mannit), Bindemittel (z. B. Sirup, Gummi arabicum, Gelatine, Sorbit, Tragant, Methylcellulose und Polyvinylpyrrolidon), Sprengmittel (z. B. Stärke, Carboxymethylcellulose oder Calciumsalz davon, mikrokristalline Cellulose und Polyethylenglycol) und Gleitmittel (z. B. Talk, Magnesiumstearat, Calciumstearat, Siliciumdioxid, Natriumlaurat und Glycerin) hergestellt.
  • Die Injektion, das Aerosol, der Sirup, die Flüssigkeit, Emulsion und Suspension werden unter Verwendung von Lösungsmitteln für den Wirkstoff (z. B. Wasser, Ethylalkohol, Isopropylalkohol, Propylenglycol, 1,3-Butylenglycol und Polyethylenglycol), von oberflächenaktivem Mittel (z. B. Sorbitanfettsäureester, Polyoxyethylensorbitanfettsäureester, Polyoxyethylenfettsäureester, Polyoxyethylenether von hydriertem Rizinusöl und Lecithin), Suspendiermittel (z. B. Cellulosederivat, wie Methylcellulose und Natriumsalz von Carboxymethylcellulose, und Naturgummi, wie Tragant und Gummi arabicum), Konservierungsmittel (z. B. p-Hydroxybenzoat, Benzalkoniumchlorid und Sorbinsäuresalz) und dergleichen hergestellt. Zäpfchen werden unter Verwendung von beispielsweise Polyethylenglycol, Lanolin und Kokosöl hergestellt.
  • Die Dosis der Pyridazinonverbindung (I) und der pharmakologisch verträglichen Salze davon wird geeigneterweise nach dem Alter, Körpergewicht, Ausmaß der Symptome und dergleichen der Patienten bestimmt, und sie werden einem Erwachsenen im Allgemeinen in einer Menge von 0,001–500 mg/Tag, bevorzugt 0,005–100 mg/Tag, in einer einzigen Dosis oder über mehrere Male verteilten Dosen verabreicht.
  • Die vorliegende Erfindung wird durch Beispiele und Versuchsbeispiele detaillierter erläutert.
  • Die folgenden Versuche wurden unter Verwendung der folgenden Arzneistoffe und dergleichen durchgeführt.
  • Verbindung A, 4-Brom-6-[3-(4-chlorphenyl)propoxy]-5-(3-pyridylmethylamino)-3(2H)-pyridazinon-Hydrochlorid, Verbindung B, 4-Brom-6-[(3S)-(4-chlorphenyl)-3-hydroxypropoxy]-5-(3-pyridylmethylamino)-3(2H)-pyridazinon-Hydrochlorid, und Verbindung C, 4-Brom-6-[(3R)-(4-chlorphenyl)-3-hydroxypropoxy]-5-(3-pyridylmethylamino)-3(2H)-pyridazinon-Hydrochlorid, welche durch herkömmliche Verfahren hergestellt wurden, wurden in 100% Dimethylsulfoxid (DMSO) gelöst und als Reagenzien nach Verdünnung mit DMSO bei Verwendung verwendet.
  • Indomethacin (hergestellt von Sigma Chemical Co.) wurde in physiologischer Kochsalzlösung suspendiert, und 2,5%ige Natriumcarbonatlösung (pH-Wert ca. 8,0) wurde tropfenweise zugesetzt, um es zu lösen. Collagen (Collagen Reagent Horm; hergestellt von Niko Bioscience) wurde bei Verwendung mit einem Einzweckverdünnungsmittel verdünnt. In Bezug auf Prostaglandin H2 (PGH2; hergestellt von Funakoshi) wurde es bei Verwendung in Ethanol wieder gelöst, nach dem Entfernen von Aceton unter N2-Gasatmosphäre.
  • Versuchsbeispiel 1: Freisetzung von TXA2 aus Kaninchenthrombozyten
  • Blut wurde aus der Halsschlagader eines normalen Kaninchens unter Verwendung von Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA; 77 mM EDTA, 1/10 Volumen) entnommen. Das Blut wurde 8 Minuten bei 1800 rpm zentrifugiert, und thrombozytenreiches Plasma in dem Überstand wurde gewonnen, welches anschließend 8 Minuten bei 3200 rpm zentrifugiert wurde. Der Bodenkörper (Thrombozyt) wurde mit Tyrode-HEPES-EDTA-Puffer gewaschen und 8 Minuten bei 3200 rpm zentrifugiert. Dieser Bodenkörper wurde in Tyrode-HEPES-Puffer suspendiert, um gewaschene Thrombozyten (5 × 108 Thrombozyten/ml) herzustellen.
  • 100% DMSO oder ein Reagens (Verbindung A, 1,5 μl) wurde den gewaschenen Thrombozyten (270 μl) zugesetzt, und das Gemisch wurde bei 37°C 2 Minuten erwärmt. Dann wurden Collagen (10 μg/ml) und 1 mM Ca2+ (oder 1 mM Ca2+ allein bei Untersuchung der Freisetzung aus nicht stimulierten Thrombozyten) hinzugefügt, und es wurde mit dem Versuch begonnen. Nach Erwärmen bei 37°C über 8 Minuten wurden 10–3 M Indomethacin zugegeben, und die Küvette wurde in Eis gestellt, um die Reaktion zu beenden. Nach Zentrifugieren bei 10.000 rpm über 10 Minuten wurde der Überstand genommen und bis zur Verwendung für die TXA2-Bestimmung bei –20°C aufbewahrt.
  • Versuchsbeispiel 2: Hemmung der TXA2-Synthease unter Verwendung von Kaninchenthrombozytenmikrosom
  • Blut wurde aus der Halsschlagader eines normalen Kaninchens unter Verwendung von EDTA (77 mM EDTA, 1/10 Volumen) entnommen. Das Blut wurde 10 Minuten bei 1300 rpm zentrifugiert, und thrombozytenreiches Plasma in dem Überstand wurde gewonnen, welches anschließend 15 Minuten bei 3400 rpm zentrifugiert wurde. Der Bodenkörper wurde mit physiologischer Kochsalzlösung (Ausgangsvolumen) gewaschen und 15 Minuten bei 3400 rpm zentrifugiert. Anschließend wurden dem Bodenkörper 0,05 M Tris-HCl-Puffer (1 mM EDTA; pH-Wert 7,5; 3faches Gewicht des Feuchtgewichts der Thrombozyten) zugesetzt, und das Gemisch wurde unter Verwendung eines Polytrons homogenisiert (2 Minuten, Höchstgeschwindigkeit). Das Homogenat wurde 15 Minuten bei 8300 rpm zentrifugiert (Tomy RD-20III, No. 3N), und der Überstand wurde 1 Stunde bei 1.000.000 rpm zentrifugiert (Beckmann TL-100, TLA100.3). Der Bodenkörper wurde in 0,05 M Tris-HCl-Puffer (1 mM EDTA; pH-Wert 7,5; 1/3-Gewicht des Feuchtgewichts der Thrombozyten) suspendiert, um eine mikrosomale Fraktion herzustellen. Die Fraktion wurde bis zur Verwendung für den Versuch bei –80°C aufbewahrt.
  • 0,05 M Tris-HCl-Puffer (pH-Wert 7,5; 890 μl), 100 μl des vorstehend erwähnten Mikrosoms (85 μg Protein) und 100% DMSO oder das Reagens (Verbindung A, 5 μl) wurden zugegeben, und das Gemisch wurde bei 22°C über 3 Minuten vorinkubiert. Dann wurde PGH2 (5 nmol, 5 μl) hinzugefügt, um die Reaktion zu starten. Nach der Inkubation bei 22°C über 3 Minuten wurde 1 N Salzsäure (50 μl) zugesetzt, um die Reaktion zu beenden. 1 M Tris-Base (55 μl) wurde zugegeben, um das Reaktionsgemisch zu neutralisieren, und das Gemisch wurde 5 Minuten bei 10.000 rpm zentrifugiert. Der Überstand wurde gewonnen und bis zur Verwendung für die TXA2-Messung bei –20°C aufbewahrt.
  • Der TXA2-Gehalt in den vorstehenden Versuchsbeispielen wurde als Gehalt an TXB2 (stabile Verbindung davon) mit dem EIA-Verfahren unter Verwendung des TXB2-Assay-Kits (hergestellt von Amersham) gemessen.
  • Die Ergebnisse der Versuchsbeispiele 1 und 2 sind in Tabelle 1 dargestellt.
  • Tabelle 1
    Figure 00080001
  • Anmerkung
    • *1: zur 50%igen Hemmung der TXA2-Freisetzung notwendige Menge (μM),
    • *2: zur 50%igen Hemmung der TXA2-Synthese notwendige Menge (μM).
  • Versuchsbeispiel 3: Hemmung der TXA2-Synthetase durch die Verwendung von humanem Thrombozytenmikrosom
  • Auf dieselbe Weise wie in Versuchsbeispiel 2, außer, dass humanes Thrombozytenmikrosom anstelle von Kaninchenthrombozytenmikrosom verwendet wurde, wurde der Versuch durchgeführt. Verbindung A, Verbindung B und Verbindung C wurden als Reagenzien verwendet.
  • Als Ergebnis betrug IC50 (Menge, die notwendig ist, um 50% der TXA2-Synthese zu hemmen) der die TXA2-Synthetase hemmenden Wirkung, wenn humanes Thrombozytenmikrosom verwendet wurde, 0,010 μM für Verbindung A und 0,020 μM bzw. 0,030 μM für Verbindung B und Verbindung C als optische Isomere.
  • Versuchsbeispiel 4: Akute Toxizität
  • Verbindung A wurde Ratten und Hunden oral verabreicht, und es wurde festgestellt, dass LD50 nicht weniger als 2 g/kg betrug, was die äußerst geringe Toxizität der in der vorliegenden Erfindung verwendeten Verbindung (I) beweist.
  • Aus den vorstehenden Versuchsergebnissen ist es offensichtlich, dass die Pyridazinonverbindung (I) und ein Salz davon eine überlegene die TXA2-Freisetzung unterdrückende Wirkung und die TXA2-Synthetase hemmende Wirkung aufweisen und eindeutig wenig toxisch sind.
  • Beispiel 1 Tablette
  • Die nachfolgenden Bestandteile wurden durch ein herkömmliches Verfahren vermischt und zu einem Zuckerdragee mit 50 mg des Wirkstoffs pro Tablette aufbereitet.
    Verbindung A 10 g
    Lactose 20 g
    Stärke 5 g
    Magnesiumstearat 0,1 g
    Calciumcarboxymethylcellulose 7 g
    Gesamt 42,1 g
  • Beispiel 2 Kapsel
  • Die nachfolgenden Bestandteile wurden durch ein herkömmliches Verfahren vermischt und in eine Gelatinekapsel gefüllt, um eine Kapsel mit 50 mg des Wirkstoffs pro Kapsel herzustellen.
    Verbindung A 10 g
    Lactose 20 g
    Kristalline Cellulose 10 g
    Magnesiumstearat 1 g
    Gesamt 41 g
  • Beispiel 3 Salbe
  • Die nachfolgenden Bestandteile wurden durch ein herkömmliches Verfahren vermischt, um eine 1%ige Salbe herzustellen.
    Verbindung A 1 g
    Olivenöl 20 g
    Weiße Vaseline 79 g
    Gesamt 100 g
  • Beispiel 4 Aerosolsuspension
  • Die nachfolgenden Bestandteile (A) wurden vermischt, und das erhaltene Gemisch wurde in einen mit einem Ventil ausgerüsteten Behälter eingefüllt. Ein Treibgas (B) wurde bei 20°C von der Ventildüse bis zu einem Anzeigedruck von etwa 2,46–2,81 mg/cm2 hineingepresst, um eine Aerosolsuspension herzustellen.
    (A) Verbindung A 0,25 Gew.-%
    Isopropylmyristat 0,10 Gew.-%
    Ethanol 26,40 Gew.-%
    (B) Gemisch mit 60–40 Gew.-% von 1,2-Dichlortetrafluorethan und 1-Chlorpentafluorethan 73,25 Gew.-%
  • Die Pyridazinonverbindung (I) und die pharmakologisch verträglichen Salze davon haben prophylaktische und therapeutische Wirkung bei durch TXA2 vermittelten Krankheiten, insbesondere eine die TXA2-Synthetase hemmende Wirkung, und sind zur Herstellung von Mitteln zur Prophylaxe und Behandlung der durch TXA2 vermittelten Krankheiten Arteriosclerosis obliterans, diabetische Nephropathie, diabetische Neuropathie und durch Diabetes verursachte Hypertriglyceridämie insbesondere als TXA2-Synthetase-Inhibitoren nützlich.

Claims (4)

  1. Verwendung einer Pyridazinonverbindung der Formel (O)
    Figure 00110001
    wobei R1, R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder ein Niederalkylrest sind, X ein Halogenatom, eine Cyanogruppe oder ein Wasserstoffatom ist, Y ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe oder ein Wasserstoffatom ist und A ein gegebenenfalls mit einer Hydroxylgruppe substituierter C1-C8-Alkylenrest ist, oder eines pharmakologisch verträglichen Salzes davon für die Herstellung eines Mittels zur Prophylaxe oder Behandlung von Arteriosclerosis obliterans, diabetischer Nephropathie, diabetischer Neuropathie oder durch Diabetes verursachter Hypertriglyceridämie.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Pyridazinonverbindung ein Inhibitor der Thromboxan A2-Synthetase ist.
  3. Verwendung nach Anspruch 1, wobei R1 und R2 jeweils ein Wasserstoffatom sind, R3 ein Wasserstoffatom oder ein C1-C4-Alkylrest ist, X ein Halogenatom ist, Y ein Halogenatom oder ein Wasserstoffatom ist und A ein gegebenenfalls mit einer Hydroxylgruppe substituierter C1-C5-Alkylenrest ist.
  4. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Pyridazinonverbindung der Formel (I) ausgewählt ist aus 4-Brom-6-(3-phenylpropoxy)-5-(3-pyridylmethylamino)-3(2H)-pyridazinon, 4-Chlor-6-(3-phenylpropoxy)-5-(3-pyridylmethylamino)-3(2H)-pyridazinon, 4-Chlor-6-[3-(4-chlorphenyl)propoxy]-5-(3-pyridylmethylamino)-3(2H)-pyridazinon, 4-Brom-6-[3-(4-chlorphenyl)propoxy]-5-(3-pyridylmethylamino)-3(2H)-pyridazinon, 4-Brom-6-(2,2-dimethyl-3-phenylpropoxy)-5-(3-pyridylmethylamino)-3(2H)-pyridazinon, 4-Chlor-6-(2,2-dimethyl-3-phenylpropoxy)-5-(3-pyridylmethylamino)-3(2H)-pyridazinon, 4-Brom-6-[3-(4-chlorphenyl)-2,2-dimethylpropoxy]-5-(3-pyridylmethylamino)-3(2H)-pyridazinon, 4-Chlor-6-[3-(4-chlorphenyl)-2,2-dimethylpropoxy]-5-(3-pyridylmethylamino)-3(2H)-pyridazinon, 4-Brom-6-[3-(4-chlorphenyl)-3-hydroxypropoxy]-5-(3-pyridylmethylamino)-3(2H)-pyridazinon, 4-Chlor-6-[3-(4-chlorphenyl)-3-hydroxypropoxy]-5-(3-pyridylmethylamino)-3(2H)-pyridazinon, 4-Brom-6-[3-(4-chlorphenyl)-2-hydroxypropoxy]-5-(3-pyridylmethylamino)-3(2H)-pyridazinon und 4-Chlor-6-[3-(4-chlorphenyl)-2-hydroxypropoxy]-5-(3-pyridylmethylamino)-3(2H)-pyridazinon.
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