FI116882B - Pyridatsinoniyhdisteen käyttö valmistettaessa tromboksaani A2-välitteisten sairauksien ennaltaestoon tai hoitoon tarkoitettua ainetta - Google Patents
Pyridatsinoniyhdisteen käyttö valmistettaessa tromboksaani A2-välitteisten sairauksien ennaltaestoon tai hoitoon tarkoitettua ainetta Download PDFInfo
- Publication number
- FI116882B FI116882B FI963264A FI963264A FI116882B FI 116882 B FI116882 B FI 116882B FI 963264 A FI963264 A FI 963264A FI 963264 A FI963264 A FI 963264A FI 116882 B FI116882 B FI 116882B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- pyridazinone
- compound
- chloro
- txa2
- chlorophenyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
- A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Confectionery (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
Γ
Pyridatsinoniyhdisteen käyttö valmistettaessa tron -välitteisten sairauksien ennaltaestoon tai hoi te tettua ainetta - Användning av en pyridazinon££ framställning av ett medel för profylax eller be] 5 tromboxan A^-medlade sjukdomar
Keksintö koskee pyridatsinoniyhdisteen tai sen f< sesti hyväksyttävän suolan käyttöä aktiivisena v neena, erityisesti tromboksaani A2 -syntetaasin esi 10 niistettäessä tromboksaani A2 -välitteisten sairauki taestoon tai hoitoon tarkoitettua ainetta.
Tromboksaani A^:ta (TXA2) muodostuu pääasiassa ja v rihiutaleista, ja niillä on voimakasta verihiutal< goivaa vaikutusta ja verisuonia supistamalla ve: 15 kohottavaa vaikutusta. Sen patofysiologista merkit; televiä julkaisuja on useita. TXA2:n tuotannon c kiihtyvän sairauksissa kuten valtimon seinämien sessa, diabeteksessa, iskeemisissä sydänsairauksis; sairauksissa, liiallisessa verenpaineessa, shokiss ·*· 2 0 kin taudissa ja alkoholinkäytöstä aiheutuvassa m * *** . dessa, ilmaisten täten, että TXA, osallistuu suuri • » « 2 • · « .·. : näköisyydellä näiden sairauksien alkamiseen ja pa] * ** :·β/ Näiden sairauksien parantamiseksi on kehitetty TXi * * | l sin estäjiä ja TXA2-antagonisteja, kuten imidatsol; *** 25 siä, pyridiinijohdannaisia ja imidatsopyridiinijo] * * * *·* ' On kuitenkin toivottu TXA2-väl it teisten sairauksie estoon ja hoitoon tarkoitettua ainetta, joka on te] • · ♦ ♦ ♦ ♦ · · ♦ ·· · .···. On jo tunnettua, että pyridatsinoniyhdi s teillä on • · · 2 asti tuntematonta vaikutusta, ts. TXA2-välitteisiä ennaltaestäviä ja hoitavia aktiivisuuksia, erityis syntetaasia estävää vaikutusta.
Siksi keksinnön tarkoituksena on aikaansaada tiet 5 välitteisten sairauksien ennaltaestoon ja hoitoon aine käyttämällä pyridatsinoniyhdistettä, erityii syntetaasin estäjää.
Keksintö koskee näin ollen kaavan I mukaisen pyrid< disteen
oi1 (D
HC-A -0^Y
···· • · · • · · t · · • «· •V. 10 jossa R1, R2 ja R3 ovat kukin toisistaan riippumatt . tai alempi alkyyli, X on halogeeniatomi, syaani t • · 1 β1;·β mi, Y on halogeenia torni, trif luorimetyyli tai vet; on C^-alkyleeni, joka on mahdollisesti substituo . . syylillä, tai sen farmakologisesti hyväksyttävän s • · · ·· 15 töä valmistettaessa ahtauttavan valtimonkovetustau • · · · A. Λ J Π _ _ . ._____ ____ __. _____ J Ä_ J J _ l__. _η___ 3
Alempi alkyyli R1, R2 tai R3 voi olla suoraketjuin< roittunut, ja siinä on 1-6 hiiliatomia, kuten met; li, n-propyyli, isopropyyli, n-butyyli, isobutyy] tyyli, t-butyyli, pentyyli ja heksyyli.
5 Edullisesti R1 ja R2 ovat kumpikin vetyatomeja, ja R3 on vetyatomi tai C^-alkyyli.
C^-alkyyli R3 on esimerkiksi metyyli, etyyli, isopropyyli, n-butyyli, isobutyyli, sec-butyyli t< li.
10 Halogeeni atomi X ja Y on esimerkiksi fluoriatomi, mi, bromiatomi tai jodiatomi, jolloin X on e· halogeeniatorni ja Y on halogeeniatorni tai vetyatom C^g-alkyleeni A, joka on mahdollisesti substituod syylillä, voi olla suoraketjuinen tai haaroittunut 15 merkiksi metyleeni, etyleeni, propyleeni, butyle^ leeni, heksyleeni, heptyleeni, oktyleeni, 2,2-di] leeni, 2,2-dietyylietyleeni, 2,2-di-n-propyyliety] roksimetyleeni, 1-hydroksietyleeni, 2-hydroksiety] . hydroksipropyleeni. Edullinen on C, ,-alkyleeni, jc 20 dollisesti substituoitu hydroksyylillä.
• » · • « « * · ·
Kaavassa I, metyleenin ja pyridiinirenkaan sidosko! *'·*; erityisesti rajoitettu. Edullisesti kohta on 3-asei • * . sa pyridiinirenkaan typpiatomiin.
• ·· • · · *·* ' Y voi olla substituoitu mihin hyvänsä bentseenirc 25 maan, edullisesti 4-asemaan.
• · » « · • · · « * · · ,···. Erityisesti on edullinen pyridatsinoniyhdiste, jos; 4 11 ridyylimetyyliamino)-3(2H)-pyridatsinoni, 4-kloo nyylipropoksi)-5-(3-pyridyylimetyyliamino)-3{2H)-p; ni, 4-kloori-6-[3-(4-kloorifenyyli)propoksi]-5-{3 metyyliamino)-3(2H)-pyridatsinoni, 4-bromi-6-[3-( 5 nyyli)propoksi]-5-(3-pyridyylimetyyliamino)-3(2H) noni, 4-bromi-6-(2,2-dimetyyli-3-fenyylipropoksi) dyylimetyyliamino)-3(2H)-pyridatsinoni, 4-kloori-6 tyyli-3-fenyylipropoksi)-5-(3-pyridyylimetyyliamin pyridatsinoni, 4-bromi-6-[3-(4-kloorifenyyli)-2,2 10 propoksi]-5-(3-pyridyylimetyyliamino)-3(2H)-pyrida kloori-6-[3-(4-kloorifenyyli)-2,2-dimetyylipropoks ridyylimetyyliamino)-3(2H)-pyridatsinoni, 4-bro: kloorifenyyli)-3-hydroksipropoksi]-5-(3-pyridyylim no)-3(2H)-pyridatsinoni, 4-kloori-6-[3-(4-kloori 15 hydroksipropoksi]-5-(3-pyridyylimetyyliamino)-3(2H sinoni, 4-bromi-6-[3-(4-kloorifenyyli)-2-hydroksip (3-pyridyylimetyyliamino)-3(2H)-pyridatsinoni ja [3-(4-kloorifenyyli)-2-hydroksipropoksi]-5-(3-pyri liamino)-3(2H)-pyridatsinoni.
20 Keksinnön mukaisesti käytettyihin kaavan I mukan . datsinoniyhdisteisiin luetaan stereo- ja optiset i ίφ|βϊ Kaavan I mukainen pyridatsinoniyhdiste on tunnett ja se voidaan valmistaa menetelmällä, joka kuvat; • · ·*·*; kiksi julkaisussa W091/16314, US-patenttijulkaisus « · * 25 julkaisussa EP-A-482208 ja kansainvälisessä PCT-pa muksessa PCT/JP95/69.
• * ·
Kaavan I mukaisen pyridatsinoniyhdisteen farma! • » : hyväksyttävät suolat ovat esimerkiksi suoloja ep> hapon kanssa (esimerkiksi hvdrokloridi, hvdrobrc 5 11
Menetelmä keksinnön mukaisesti käytetyn, kaavan yhdisteen vaikutuksen varmistamiseksi ei ole erit] jattu, ja vaikutus voidaan varmistaa tunnetulla me]
Kaavan I mukaisella pyridatsinoniyhdisteellä ja s< 5 logisesti hyväksyttävillä suoloilla, jotka ovat mukaisia aktiivisia valmistusaineita, on äärimmäis toksisuus, ja niillä on TXA^välitteisten sairar täisiä ennaltaesto- ja terapeuttisia aktiivisuuks: sesti TXA^syntetaasia estävää vaikutusta, nisäkki 10 ihmisellä, koiralla, lehmällä, hevosella, kanille ja rotalla. Ts. niillä on ennaltaesto- ja te vaikutuksia seuraavia TXA^välitteisiä sairauksi ahtauttava vaitimonkovetustauti, diabeteksen aihe nuaissairaus, diabeteksen aiheuttama hermosairaus 15 teksen aiheuttama triglyseridien liiallinen määrä
Kaavan I muka i s en pyr i da t s inoniyhdi steen ja sen f sesti hyväksyttävien suolojen annostelumuodosta c kinä esimerkiksi injektion (ihonalaisten, laskimo: lihaksensisäisten, vatsaontelonsisäisten injektio: 20 van, peräpuikon tai aerosolin ei-oraalinen anto, kiksi tabletin, kapselin, rakeen, pillerin, siii teen, emulsion tai suspension oraalinen anto.
• · • · · • ·» .! Kaavan I mukainen pyridatsinoniyhdiste ja sen f * # · 6 raattia, kalsiumstearaattia, piidioksidia, natriu ja glyserolia).
Injektio, aerosoli, siirappi, neste, emulsio jc valmistetaan käyttämällä aktiivisen valmistusaine» 5 mia (esimerkiksi vettä, etanolia, isopropanolia, niglykolia, 1,3-butyleeniglykolia ja polyetyleen surfaktanttia (esimerkiksi sorbitaanirasvahappoest oksietyleenisorbitaanirasvahappoesteriä, polyoksie vahappoesteriä, hydrogenoidun risiiniöljyn polyok 10 eetteriä ja lesitiiniä), suspendoimisainetta ( selluloosajohdannaista kuten metyyliselluloosaa j; metyyliselluloosan natriumsuolaa, ja luonnonkumia ganttikumia ja arabikumia), säilöntäainetta (esii hydroksibentsoaattia, bentsalkoniumkloridia ja sor 15 suolaa) ja vastaavia. Peräpuikkoja valmistetaan esimerkiksi polyetyleeniglykolia, lanoliinia ja ko
Kaavan I mukaisen pyridatsinoniyhdisteen ja sen f sesti hyväksyttävien suolojen annos ratkaistaan so tilaiden iän, kehonpainon, oireen vakavuuden ja 20 seikkojen mukaan, ja niitä annetaan aikuiselle yleensä 0,001-500 mg/päivä, edullisesti 0,005-lC : yhtenä ainoana annoksena/moninkertaisesti jaettuii
• M
na.
»1 · < 1 # • ·1 Tätä keksintöä kuvataan yksityiskohtaisemmin esim»
• · I
25 koe-esimerkeillä.
• · · • · · • 1 ·
Suoritettiin seuraavat kokeet käyttäen seuraavia 1.
: .·. vastaavia.
• · · • «i · · 7 rokloridia, jotka valmistettiin tavanomaisilla me liuotettiin 100 %:iseen dimetyylisulfoksidiin (DMS tettiin reagensseina laimentaen käytettäessä DMSO:
Indometasiinia {valmistaja yhtiö Sigma Chemical C 5 doitiin fysiologiseen suolaliuokseen, ja siihen 2,5 %:ista natriumkarbonaattiliuosta (pH noin liuottamiseksi. Kollageenia (Collagen Reagent Hoi taja yhtiö Niko Bioscience) laimennettiin käytettä käyttöön tarkoitettuun laimennusaineeseen. Prostac 10 (PGH2; valmistaja yhtiö Funakoshi), laimennettiin sä asetonin N2"kaasuilmakehässä poistamisen jälkee etanoliin.
Koe-esimerkki 1: TXA2:n vapautuminen kanin verihiut
Otettiin verta normaalin kanin päänvaltimosta kä] 15 leenidiamiinitetraetikkahappoa (EDTA; 77 mM EDTA, vuus). Verta sentrifugoitiin 8 min ajan 1800 r/min, ja otettiin talteen supernatantissa < hiutalerikas plasma, jota sitten sentrifugoitiin nopeudella 3200 r/min. Kerrostuma (verihiutale) pe 20 de-HEPES-EDTA-puskurilla, ja sentrifugoitiin 8 md • * *4 , .·. peudella 3200 r/min. Kerrostuma suspendoitiin Ty • * » VJ. puskuriin pestyjen verihiutaleiden valmistamiseksi • ·« .1 ,* rihiutaletta/ml) .
• · 9 • * • # ij*: Pestyihin verihiutaleisiin (270 μΐ) lisättiin :*·*: 25 DMS0:ta tai reagenssia (Yhdiste A, 1,5 μΐ) , ja seo nettiin 2 min ajan 37 °C:ssa. Sitten lisättiin : (10 μg/ml) ja 1 mM Ca2+:ta (tai 1 mM Ca2+:ta yks * « e *** ψ ,···. tutkittiin stimuloimattomista verihiutaleista vap δ
Koe-esimerkki 2: TXA3-syntetaasin esto kanin veri rosomia käyttäen
Otettiin verta normaalin kanin päänvaltimostc EDTA: ta (77 mM EDTA, 1/10-tilavuus) . Verta sent 5 10 min ajan nopeudella 1300 r/min, ja otettiin t pernatantissa oleva verihiutalerikas plasma, jotc goitiin 15 min ajan nopeudella 3400 r/min. Kerrost fysiologisella suolaliuoksella (alkuperäinen til sentrifugoitiin 15 min ajan nopeudella 3400 r/n 10 kerrostumaan lisättiin 0,05 M Tris-HC1-puskuria ( pH 7,5, 3-kertainen paino verihiutaleiden märkäp< rattuna) , ja seos homogenisoitiin (2 min, täysi no; tronia käyttäen. Homogenaattia sentrifugoitiin 1 nopeudella 8300 r/min (Tomy RD-20III, nro 3N) , ; 15 tanttia sentrifugoitiin 1 tunti nopeudella 1 00C (Beckman TL-100, TLA100.3). Kerrostuma suspendoit
Tris-HCl-puskuriin (1 mM EDTA, pH 7,5, 1/3-paino leiden märkäpainosta) mi krosomifraktion valmi
Fraktiota säilytettiin kokeessa käyttöön asti -80 20 Lisättiin 0,05 M Tris-HCl-puskuria (pH 7,5, 890 y edellä mainittua mikrosomia (85 pg proteiinia) ja i DMSOrta tai reagenssia (Yhdiste A, 5 μΐ), ja seost boitiin 3 min ajan nopeudella 22 °C. Sitten lisätt * * ·**. (5 nmol, 5 μΐ) reaktion aloittamiseksi. Kun oli : • * . 25 min ajan 22 <>C:ssa, lisättiin 1 N suolahappo reaktion lopettamiseksi. Lisättiin 1 M Tris-emäs * * * reaktioseoksen neutralointi seksi, ja seosta sentrij . . min ajan nopeudella 10 000 r/min. Supernatantti ot< • « · ;:!.5 teen, ja säilytettiin TXA,^-mittaukseen käyt 9
Koe-esimerkkien 1 ja 2 tulokset esitetään taulukosi Taulukko 1 TXA2 :n vapautumista estävä TXA^synt vaikutus *1__ estävä v stimuloitu ei stimuloi- __kollageenilla tu__
Yhdiste A 0,009_ 1,0_ 0,018
Selitys *1: TXAj-vapautumisen 50-%:iseen estoon vaa 5 määrä (μΜ) *2: TXAj-synteesin 50-%:iseen estoon vaadit määrä (μΜ)
Koe-esimerkki 3: TXA2-syntetaasin esto ihmisen ve: mikrosomia käyttäen 10 Koe suoritettiin samalla tavalla kuin koe-esi] paitsi, että käytettiin kanin verihiutaleen miki jasta ihmisen verihiutaleen mikrosomia. Reagensse: tiin Yhdistettä A, Yhdistettä B ja Yhdistettä C.
• ..|i* Tuloksena TXA2-syntetaasin estovaikutuksen IC50 (TX£ ::: 15 50-%:iseen estoon vaadittava määrä) ihmisen ve: ··· ;*·.· mikrosomia käytettäessä oli 0,010 μΜ Yhdisteet • · 0,020 μΜ ja 0,030 μΜ Yhdisteellä B ja Yhdisteellä • · . isomeereinä, vastaavasti.
• · · • ♦ · *·' * Koe-esimerkki 4: akuutti toksisuus : 20 Yhdistettä A annettiin oraalisesti rotille ja ke .··*. havaittiin, ettei LDS0 ole alle 2 g/kg, osoittaen • m 10
Esimerkki 1 Tabletti
Seuraavat valmistusaineet sekoitettiin tavanomaif telmällä ja valmistettiin sokeripäällysteiseksi joka sisälsi 50 mg aktiivista valmistusainetta/tab 5 Yhdiste A 10 g
Laktoosi 20 g Tärkkelys 5 g
Magnesiumstearaatti 0,1 g
Kalsiumkarboksimetyyliselluloosa 7 g 10 Yhteensä 42,1 g
Esimerkki 2 Kapseli
Seuraavat valmistusaineet sekoitettiin tavanomaii telmällä ja pakattiin gelatiinikuoriseen kapseli: valmistamiseksi, joka sisältää 50 mg aktiivista 15 ainetta/kapseli.
Yhdiste A 10 g
Laktoosi 20 g
Kiteinen selluloosa 10 g
Magnesiumstearaatti 1 g : 2 0 Yhteensä 41 g s·· • s • · 9 .* Esimerkki 3 Salva • · • 9 9 * 11 ! ! : Seuraavat valmistusaineet sekoitettiin tavanomaii ΓΓ: telmällä 1-%risen salvan valmistamiseksi.
, . Yhdiste A 1 g 9 9 9 25 Oliiviöljy 20 g 9 m 11 mittaripaineeseen noin 2,46-2,81 mg/cm2 aerosol valmistamiseksi .
(A) Yhdiste A 0,25
Isopropyylimyristaatti 0,10 5 Etanoli 26,40 (B) Seosta, jossa oli 60 paino-% 1,2-dikloori-tetrafluorietaania ja 40 paino-% 1-klooripenta- fluorietaania 73,25
Kaavan I mukaisella pyridatsinoniyhdisteellä ja s< 10 logisesti hyväksyttävillä suoloilla on TXA2-välitt rauksien vastaisia ennaltaesto- ja terapeuttisi suuksia, erityisesti TXA2-syntetaasinestovaikutus ovat käyttökelpoisia seuraavien TXA2-välitteisten ennaltaestoon ja hoitoon tarkoitettuina aineina, 15 TXAj-syntetaasinestäjinä: ahtauttava valtimonko diabeteksen aiheuttama munuaissairaus, diabeteksen hermosairaus ja diabeteksen aiheuttama veren triglyseridipitoisuus.
• · « • «•v • 9 · « Ψ Ψ · Ψ9 9 • 9 • · 9 • · « » · • · · • 1 ♦ « · * · * ♦ ♦ • · 9 • 99 • 99 • · 1 • · 9 · 9 9 9 • · 1 91t « 999 • ·
Claims (4)
12
1. Kaavan (1} mukaisen pyridatsinoniyhdisteen or* ro HC-A jossa R1, R2 ja R3 ovat kukin toisistaan riippumatt tai alempi alkyyli, X on halogeeniatomi, syaani t 5 mi, Y on halogeeniatomi, trifluorimetyyli tai vet; on C^g-alkyleeni, joka on mahdollisesti substituo; e syylillä, tai sen farmakologisesti hyväksyttävän s t · * ···· tö valmistettaessa ahtauttavan valtimonkovetustau< • · · *·!·* teksen aiheuttaman munuaissairauden, diabeteksen • m ·.*·: 10 hermosairauden tai diabeteksen aiheuttaman veren i · ♦ • triglyseridipitoisuuden ennaltaestoon tai hoitoon : tua ainetta. ··· e · * * 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen käyttö, tunne . , että pyridatsinoniyhdiste on tromboksaani A2-synte : 15 täjää. » · » • · • · 13
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen käyttö, tunne että kaavan (I) mukainen pyridatsinoniyhdiste on: 4-bromi-6-(3-fenyylipropoksi)-5-(3-pyridyylimetyyl 3(2H)-pyridatsinoni, 5 4-kloori-6-(3-fenyylipropoksi)-5-(3-pyridyylimetyy 3(2H)-pyridatsinoni, 4-kloori-6-[3-(4-kloorifenyyliJpropoksi]-5-(3-pyri tyyliamino)-3(2H)-pyridatsinoni, 4-bromi-6-[3-(4-kloorifenyyliJpropoksi]-5-(3-pyrid; 10 liamino)-3(2H)-pyridatsinoni, 4-bromi-6-(2,2-dimetyyli-3-fenyylipropoksi)-5-(3-p metyyliamino)-3(2H)-pyridatsinoni, 4-kloori-6-(2,2-dimetyyli-3-fenyylipropoksi)-5-(3-; metyyliamino)-3(2H)-pyridatsinoni, 15 4-bromi-6-[3-(4-kloorifenyyli)-2,2-dimetyylipropok pyridyylimetyyliamino)-3(2H)-pyridatsinoni, 4-kloori-6-[3-(4-kloorifenyyli)-2,2-dimetyylipropo pyridyylimetyyliamino)-3(2H)-pyridatsinoni, 4-bromi-6-[3-(4-kloorifenyyli)-3-hydroksipropoksi3 20 ridyylimetyyliamino)-3(2H)-pyridatsinoni, . 4-kloori-6-[3-(4-kloorifenyyli)-3-hydroksipropoksi ridyylimetyyliamino) -3 (2H) -pyridatsinoni, • · v '···' 4-bromi-6- [3 - (4-kloorifenyyli) -2-hydroksipropoksi] " dyy lime tyyli amino)-3 (2H) -pyridatsinoni tai • 1.1 25 4-kloori-6-[3-(4-kloorifenyyli)-2-hydroksipropoksi ridyylimetyyliamino) - 3 (2H) -pyridatsinoni . *·· • · · • · » m * · • · · • ♦ ♦ «·· · · 14
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2455694 | 1994-02-22 | ||
JP2455694 | 1994-02-22 | ||
JP9500244 | 1995-02-20 | ||
PCT/JP1995/000244 WO1995022329A1 (en) | 1994-02-22 | 1995-02-20 | Agent for prophylaxis and treatment of thromboxane a2-mediated diseases |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI963264A0 FI963264A0 (fi) | 1996-08-21 |
FI963264A FI963264A (fi) | 1996-08-21 |
FI116882B true FI116882B (fi) | 2006-03-31 |
Family
ID=12141437
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI963264A FI116882B (fi) | 1994-02-22 | 1996-08-21 | Pyridatsinoniyhdisteen käyttö valmistettaessa tromboksaani A2-välitteisten sairauksien ennaltaestoon tai hoitoon tarkoitettua ainetta |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5798357A (fi) |
EP (1) | EP0744950B1 (fi) |
JP (1) | JP3858279B2 (fi) |
KR (1) | KR100345187B1 (fi) |
CN (1) | CN1084620C (fi) |
AT (1) | ATE273708T1 (fi) |
AU (1) | AU1718395A (fi) |
CA (1) | CA2183234C (fi) |
DE (1) | DE69533392T2 (fi) |
DK (1) | DK0744950T3 (fi) |
ES (1) | ES2222464T3 (fi) |
FI (1) | FI116882B (fi) |
IL (1) | IL112695A (fi) |
NO (1) | NO311490B1 (fi) |
WO (1) | WO1995022329A1 (fi) |
ZA (1) | ZA951470B (fi) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TW482675B (en) * | 1997-01-31 | 2002-04-11 | Green Cross Corp | Compositions for oral administration containing pyridazinone compounds technical field of the invention |
DE69832089T2 (de) * | 1997-08-28 | 2006-07-20 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Mittel zur förderung und verstärkung der neovaskularisierung |
US6143113A (en) | 1998-03-02 | 2000-11-07 | Le Groupe Recherche I.D. Inc. | Repulpable corrugated boxboard |
DK1123704T3 (da) | 1998-09-01 | 2004-11-01 | Nissan Chemical Ind Ltd | Midler til spinalstenose |
IL143530A0 (en) * | 1998-12-07 | 2002-04-21 | Nissan Chemical Ind Ltd | Pyridazinone derivatives |
CN1897952B (zh) * | 2003-12-26 | 2010-12-08 | 日产化学工业株式会社 | 中性白细胞增多抑制剂 |
AU2009209152A1 (en) * | 2008-01-29 | 2009-08-06 | Indigo Pharmaceuticals | A method of administering a PDE3 inhibitor via titration for the treatment of peripheral arterial disease |
CN113546049B (zh) * | 2021-04-30 | 2023-03-17 | 贵州汉方药业有限公司 | 一种柔性丸剂药物黏合剂及使用该黏合剂制成的柔性丸剂 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4599336A (en) * | 1983-08-08 | 1986-07-08 | Hoffmann-La Roche Inc. | Derivatives of (E)-3-(4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)-2-propenamide |
EP0142057A3 (en) * | 1983-11-04 | 1988-03-30 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Thiazoloquinazoline derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing same |
US4978665A (en) * | 1987-01-20 | 1990-12-18 | Nissan Chemical Industries Ltd. | 3(2H)pyridazinone, and antagonistic agent against SRS-A containing it |
JPH02256668A (ja) * | 1988-12-20 | 1990-10-17 | Nissan Chem Ind Ltd | ピリダジノン誘導体 |
UA27031A1 (uk) * | 1990-04-25 | 2000-02-28 | Ніссан Кемікал Індастріз Лтд | Похідhі 3(2h)піридазиhоhу або їх фармацевтичhо прийhятhі солі, що мають протитромботичhу, позитивhу іhотропhу, судиhорозширювальhу дію й аhтиалергічhу активhість та фармацевтичhа композиція hа їх осhові |
-
1995
- 1995-02-19 IL IL11269595A patent/IL112695A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-02-20 ES ES95909122T patent/ES2222464T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-02-20 EP EP95909122A patent/EP0744950B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-02-20 CN CN95191744A patent/CN1084620C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-02-20 AT AT95909122T patent/ATE273708T1/de active
- 1995-02-20 KR KR1019960704529A patent/KR100345187B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-02-20 DK DK95909122T patent/DK0744950T3/da active
- 1995-02-20 US US08/687,604 patent/US5798357A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-02-20 WO PCT/JP1995/000244 patent/WO1995022329A1/en active IP Right Grant
- 1995-02-20 AU AU17183/95A patent/AU1718395A/en not_active Abandoned
- 1995-02-20 DE DE69533392T patent/DE69533392T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-02-20 CA CA002183234A patent/CA2183234C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-02-21 JP JP03230095A patent/JP3858279B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-02-22 ZA ZA951470A patent/ZA951470B/xx unknown
-
1996
- 1996-08-20 NO NO19963463A patent/NO311490B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-08-21 FI FI963264A patent/FI116882B/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0744950A1 (en) | 1996-12-04 |
FI963264A0 (fi) | 1996-08-21 |
JP3858279B2 (ja) | 2006-12-13 |
CN1084620C (zh) | 2002-05-15 |
NO311490B1 (no) | 2001-12-03 |
JPH07285869A (ja) | 1995-10-31 |
KR100345187B1 (ko) | 2002-12-05 |
IL112695A (en) | 1999-04-11 |
DE69533392D1 (de) | 2004-09-23 |
ZA951470B (en) | 1995-12-07 |
WO1995022329A1 (en) | 1995-08-24 |
ES2222464T3 (es) | 2005-02-01 |
NO963463L (no) | 1996-08-20 |
US5798357A (en) | 1998-08-25 |
IL112695A0 (en) | 1995-05-26 |
CA2183234C (en) | 2004-05-04 |
ATE273708T1 (de) | 2004-09-15 |
AU1718395A (en) | 1995-09-04 |
CN1141590A (zh) | 1997-01-29 |
EP0744950B1 (en) | 2004-08-18 |
DK0744950T3 (da) | 2004-10-25 |
CA2183234A1 (en) | 1995-08-24 |
FI963264A (fi) | 1996-08-21 |
KR970701048A (ko) | 1997-03-17 |
DE69533392T2 (de) | 2005-09-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
TWI226329B (en) | Compounds of the formula I for the treatment of ischemia, and pharmaceutical composition comprising the same | |
CZ20021591A3 (cs) | 5-Aryl-1H-1, 2, 4-triazoly jakoľto inhibitory cyklooxygenasy-2 a farmaceutické kompozice obsahující tyto sloučeniny | |
PT1024138E (pt) | Derivados de pirazole | |
TW201103916A (en) | Pyrazoles as 11-beta-HSD-1 | |
TW200804295A (en) | Compounds useful in therapy | |
JPH11302277A (ja) | ピラゾール誘導体、その製法および医薬としてのその使用 | |
JP2003510359A (ja) | 化合物および方法 | |
CA2466813A1 (fr) | Derives de benzimidazoles et leur utilisation comme inhibiteurs de proteine kinase kdr | |
FI116882B (fi) | Pyridatsinoniyhdisteen käyttö valmistettaessa tromboksaani A2-välitteisten sairauksien ennaltaestoon tai hoitoon tarkoitettua ainetta | |
CA2656157A1 (en) | Transcription factor modulating compounds and methods of use thereof | |
JP2017014224A (ja) | 帯状疱疹関連痛の急性期疼痛の予防又は治療剤 | |
CA2494321C (en) | 1,2,4-triazole derivative, method for preparing the same, and pharmaceutical composition containing the same | |
TW201630607A (zh) | 西格馬受體配位子於骨關節炎之用途 | |
WO2017110881A1 (ja) | 医薬 | |
EP1379240A1 (en) | Compounds and methods | |
Thorin-Trescases et al. | Vasorelaxant properties of isolated human internal mammary arteries and saphenous veins: comparative effects of milrinone and sodium nitroprusside | |
JP2003081830A (ja) | 酸化ストレス抑制剤 | |
HUT74693A (en) | 3-aryl-4-alkyl and 4,5-dialkyl-4h-1,2,4-triazoles useful as memory enhancers | |
US20010047023A1 (en) | New Heterocyclic compounds for therapeutic use | |
EP1381360A1 (en) | Compounds and methods for inhibiting metap2 in mammals | |
JP2004123700A (ja) | パーオキシナイトライト消去剤 | |
IE893318L (en) | New amino-chromanol derivatives, process for the preparation¹thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
JPS63313784A (ja) | 新規ピラゾール誘導体およびその製造法ならびにこれを有効成分とする抗潰瘍剤 | |
TW200530219A (en) | Novel medical uses of compounds showing CB1-antagonistic activity and combination treatment involving said compounds | |
AU2009209152A2 (en) | A method of administering a PDE3 inhibitor via titration for the treatment of peripheral arterial disease |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
GB | Transfer or assigment of application |
Owner name: YOSHITOMI PHARMACEUTICAL INDUSTRIES, LTD |
|
FG | Patent granted |
Ref document number: 116882 Country of ref document: FI |
|
MA | Patent expired |