KR100345187B1 - 트롬복산a2-개재된질환의예방및치료제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 활성성분으로서 하기 화학식 1 의 피리다지논 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 TXA2-개재된 질환의 예방 또는 치료제, 특히 TXA2합성효소 억제제에 관한 것이다.
[화학식 1]
상기식에서 각각의 기호는 명세서에 정의된 바와 같다. 본 발명에서 사용되는 화학식 1 의 피리다지논 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염은 TXA2-개재된 질환에 대한 예방 및 치료활성, 특히 TXA2합성효소 억제작용을 가지고 있으며, TXA2-개재된 질환의 예방 또는 치료제, 특히 TXA2합성효소 억제제로서 유용하다.

Description

트롬복산 A₂-기재된 질환의 예방 및 치료제
트롬복산 A2(TXA2)는 주로 혈소판으로 부터 생성되어 유리되며 강력한 혈소판 응집작용과 혈관수축작용을 나타낸다. 그의 병태생리학적 역할에 대하여는 많은 보고가 있다. TXA2의 생성은 동맥경화증, 당뇨병, 허혈성 심장질환, 폐질환, 고혈압, 쇼크, 가와사키 (Kawasaki)병 및 알콜성 간질환과 같은 질환이 있는 경우에 촉진되는 것으로 밝혀졌으며, 이것은 이들 질환의 발현 및 악화에 TXA2가 관여할 것이라는 높은 가능성을 시사하는 것이다. 이들 질환의 개선을 위해 이미다졸 유도체, 피리딘 유도체 및 이미다조피리딘 유도체와 같은 TXA2합성효소 억제제 및 TXA2길항제가 개발되었다. 그러나, TXA2-개재된 질환의 예방 및 치료에 더 탁월한 효과를 갖는 약제의 개발이 요구되고 있다.
피리다지논 화합물이 혈소판응집 억제작용, 강심작용, 혈관확장작용 및 항-SRS-A(Slow Reacting Substances of Anaphylaxis)작용을 가지고 있다는 것은 이미 알려져 있다(WO 91/16314, 미합중국 특허 제 5202323 호, EP-A-482208).
본 발명은 활성성분으로서 피리다지논 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 트롬복산 A2-개재된 질환의 예방 및 치료제, 특히 트롬복산 A2합성효소 억제제에 관한 것이다.
본 발명에 따라 상기 언급한 피리다지논 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염이 지금까지 알려지지 않은 작용, 즉 TXA2-개재된 질찬에 대한 예방 및 치료작용, 특히 TXA2합성효소 억제작용을 가지고 있다는 것이 밝혀졌다.
따라서, 본 발명의 목적은 피리다지논 화합물을 사용하여 TXA2-개재된 질환의 예방 및 치료제, 특히 TXA2합성효소 억제제를 제공하는 것이다.
본 발명에 따르면, 활성성분으로 하기 화학식 1 의 피리다지논 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 TXA2-개재된 질환의 예방 또는 치료제, 특히 TXA2합성효소 억제제가 제공된다.
상기식에서,
R1, R2및 R3는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 저급알킬을 나타내며;
X 는 할로겐 원자, 시아노 또는 수소 원자를 나타내고;
Y 는 할로겐 원자, 트리플루오로메틸 또는 수소 원자를 나타내며;
A 는 하이드록실에 의해 임의로 치찬된 C1-C8알킬렌을 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 기호는 이하에서 설명한다.
R1, R2및 R3의 저급알킬은 직쇄 또는 측쇄일 수 있으며, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸 및 헥실과 같이 1 내지 6 개의 탄소원자를 갖는다.
바람직한 R1및 R2는 각각 수소 원자이고, 바람직한 R3는 수소 원자 또는 C1-C4알킬이다.
R3의 경우에 C1-C4알킬은 예를들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 t-부틸이다.
X 및 Y 의 경우에 할로겐 원자는 예를들면 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자이며, 바람직하게는 X 는 할로겐 원자이고, Y 는 할로겐 원자 또는 수소 원자이다.
A 의 경우에 하이드록실에 의해 임의로 치환된 C1-C8알킬렌은 직쇄 또는 측쇄일 수 있으며, 예를들면 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌, 헥실렌, 헵틸렌, 옥틸렌, 2, 2-디메틸에틸렌, 2, 2-디에틸에틸렌, 2, 2-디-n-프로필에틸렌, 하이드록시메틸렌, 1-하이드록시에틸렌, 2-하이드록시에틸렌 및 3-하이드록시프로필렌이다. 바람직한 것은 하이드록실에 의해 임의로 치환된 C1-C5알킬렌이다.
화학식 1 에서 메틸렌과 피리딘 환의 결합위치는 특별히 제한되지는 않는다. 바람직한 위치는 피리딘 판상의 질소원자에 관하여 3-위치이다.
Y 는 벤젠 환상의 어떤 위치에나 치환될 수 있으며, 바람직하게는 4-위치에서 치환된다.
특히, 화학식 1 에서 R1및 R2가 수소 원자이고, R3가 수소 원자 또는 C1-C4알킬이며, X 가 할로겐 원자이고, Y 가 할로겐 원자 또는 수소 원자이며, A 가 하이드록실에 의해 임의로 치환된 C1-C5알킬렌인 피리다지논 화합물이 바람직하다.
더욱 바람직한 화학식 1 의 피리다지논 화합물의 예로는 4-브로모-6-(3-페닐프로폭시)-5-(3-피리딜메틸아미노)-3(2H)-피리다지논, 4-클로로-6-(3-페닐프로폭시)-5-(3-피리딜메틸아미노)-3(H)-피리다지논, 4-클로로-6-[3-(4-클로로페닐)프로폭시]-5-(3-피리딜메틸아미노)-3 (2H)-피리다지논, 4-브로모-6-[3-(4-클로로페닐) 로폭시]-5-(3-피리딜메틸아미노)-3(2H)-피리다지논, 4-브로모-6-(2, 2-디메틸-3-페닐프로폭시)-5-(3-피리딜메틸아미노)-3(2H)-피리다지논, 4-클로로-6-(2, 2-디메틸-3-페닐프로폭시)-5-(3-피리딜메틸아미노)-3(2H)-피리다지논, 4-브로모-6-[3-(4-클로로페닐)-2, 2-디메틸프로폭시]-5-(3-피리딜메틸아미노)-3(2H)-피리다지논, 4-클로로-6-[3-(4-클로로페닐)-2, 2-디메틸프로폭시]-5-(3-피리딜메틸아미노)-3(2H)-피리다지논, 4-브로모-6-[3-(4-클로로페닐)-3-하이드록시프로폭시]-5-(3-피리딜메틸아미노)-3(2H)-피리다지논, 4-클로로-6-[3-(4-클로로페닐)-3-하이드록시프로폭시]-5-(3-피리딜메틸아미노)-3(2H)-피리다지논, 4-브로모-6-[3-(4-클로로페닐)-2-하이드록시프로폭시]-5-(3-피리딜메틸아미노)-3(2H)-피리다지논 및 4-클로로-6-[3-(4-클로로페닐)-2-하이드록시프로폭시]-5-(3-피리딜메틸아미노)-3(2H)-피리다지논이 포함된다.
본 발명에서 사용된 화학식 1 의 피리다지논 화합물은 입체이성체 및 광학이성체를 포함한다.
화학식 1 의 피리다지논 화합물은 공지의 화합물이며, 예를들면 WO 91/16314, 미합중국 특허 제 5202323 호, EP-A-482208 및 국제특허출원 제 PCT/JP95/69 호에 기술된 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학식 1 의 피리다지논 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 예를들면 무기산과의 염 (예를들면 염산염, 브롬화수소산염, 인산염 및 항산염) 및 유기산과의 염(예를들면 아세테이트, 석시네이트, 말리에이트, 푸마레이트, 말레이트 및 타트레이트)이다.
화학식 1 의 피리다지논 화합물은 공지의 방법에 의해 상기 언급된 염으로 전한시킬 수 있다.
본 발명에서 사용된 화학식 1 의 화합물의 작용을 확인하는 방법은 특별히 제한되지는, 않으며, 그 작용은 공지의 방법에 의해 확인될 수 있다.
본 발명에서의 활성성분인 화학식 1 의 피리다지논 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염은 독성이 매우 낮으며 인간, 개, 소, 말, 토끼, 마우스 및 랫트와 같은 포유동물에서 TXA2-개재된 질환에 대한 예방 및 치료활성, 특히 TXA2합성효소 억제작용을 가지고 있다. 즉, 이들은 뇌경색증, 뇌혈전증, 기관지천식, 뇌졸중, 심근경색증, 급성 심부전증, 협심증, 고혈압, 폐쇄성 동맥경화증, 폐색성 혈전혈관옇, 당뇨병성 신장병증, 당뇨병성 신경병증 및 당뇨병에 의해 유발된 고트리글리세라이드혈증과 같은 TXA2-개재된 질환에 대해 예방 및 치료효과를 갖는다.
화학식 1 의 피리다지논 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염의 투여형으로는 예를들어 주사제(피하, 정맥내, 근육내, 복강내 주사제), 연고제, 좌제 또는 에어로졸인 비경구 투여용 제제, 및 예를들어 정제, 캅셀제, 과립제, 환제, 시럽, 액제, 유제 또는 현탁제인 경구투여용 제제가 있다.
화학식 1 의 피리다지논 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염은 약제의 제조에 통상적으로 사용되는 방법에 의해 제제로 제형화될 수 있다.
경구투여용인 정제, 캅셀제, 과립제 및 환제는 예를들어 부형제(예를들면 슈크로즈, 락토즈, 글루코즈, 전분 및 만니틀), 결합제 (예를들면 시럽, 아라비아고무, 젤라틴, 솔비톨, 트라가칸트, 메틸셀룰로즈 및 폴리비닐피롤리돈), 붕해제(예를들면 전분, 카복시메틸셀룰로즈 또는 그의 칼슘염, 미세결정성 셀룰로즈 및 폴리에틸렌글리콜) 및 윤활제(예를들면 탈크, 마그녜슘스테아레이트, 칼슘스테아레이트, 실리카, 나트륨라우레이트 및 글리세롤)을 사용하여 제조한다.
주사제, 에어로졸, 시럽, 액제, 유제 및 현탁제는 활성성분에 대한 용매(예를들면 물, 에틸알콜, 이소프로필알콜, 프로필렌글리콜, 1, 3-부틸렌글리콜 및 폴리에틸렌글리콜), 계면활성제(예를들면 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 수소화 피마자유의 폴리옥시에틸렌 에테르 및 레시틴), 현탁화제(예를들면 메틸셀룰로즈 및 카복시메틸셀룰로즈의 나트륨염과 같은 셀룰로즈 유도체, 및 트라가칸트 및 아라비아고무와 같은 천연고무), 보존제(예를들면 p-하이드록시벤조에이트, 벤잘코늄클로라이드 및소르빈산염) 등을 사용하여 제조한다. 좌제는 예를들어 폴리에틸렌글리콜, 라놀린 및 코코넛오일을 사용하여 제조한다.
화학식 1 의 피리다지논 화합불 및 그의 약학적으로 허용되는 염의 투여용량은 판자의 연령, 체중, 증상의 중증도 등에 따라 적절히 결정되며, 일반적으로 이들은 성인에게 0.001-500mg/일, 바람직하게는 0. 005-100mg/일의 용량을 1 회 내지 수회 분할용량으로 투여한다.
본 발명은 실시예 및 실험예에 의해 더욱 상세히 설명된다. 그러나 이들이 본 발명을 어떤 식으로든 제한하는 것은-아님을 이해하여야 한다.
이하의 실시예들은 하기 약제 등을 사용하여 수행한다.
통상적인 방법에 의해 제조된 화합물 A, 4-브로모-6-[3-(4-클로로페닐)프로폭시]-5-(3-피리딜메틸아미노)-3(2H)-피리다지논 염산염, 화합물 B, 4-브로모-6-[(3S)-(4-클로로페닐)-3-하이드록시프로폭시]-5-(3-피리딜메틸아미노)-3(2H)-피리다지논 염산염, 및 화합물, 4-브로모-6-[(3R)-(4-클로로페닐)-3-하이드록시프로폭시]-5-(3-피리딜메틸아미노)-3(2H)-피리다지논 염산염을 100% 디메틸설폭사이드(DMSO)에 용해시키고 사용시에 DMSO로 희석하여 시약으로 사용하였다.
인도메타신(sigma Chemical Co. 제조)은 생리식염수에 현탁시키고, 2.5% 탄산나트륨 용액(pH 약 8.0)을 적가하여 용해시켰다. 콜라겐(collagen Reagent Horm; Niko Bioscience 제조)은 사용시에 단일목적의 희석제로 희석하였다. 프로스타글란딘 H2(PGH2; Funakoshi 제조)의 경우에는 이것을 N2가스 대기하에서 아세톤을 제거한 후에 사용시에 에탄올에 재용해시켰다.
실험예 1 : 토끼 혈소판으로 부터의 TXA 2 유리
에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA; 77mM EDTA, 1/10 vol)을 사용하여 정상적인 토끼의 경동맥으로 부터 혈액을 채혈하였다. 이 혈액을 1800rpm 으로 8분 동안 원심분리시키고, 상등액으로 혈소판이 풍부한 혈장을 회수한 다음, 이것을 3200rpn으로 9분 동안 원심분리시켰다. 침전물(혈소판)을 타이로드(Tyrode)-HEPES-EDTA 완충액으로 세척하고 3200rpm에서 8 분 동안 원심분리시켰다. 침전물을 타이로드-HEPES 완충액에 현탁시켜 세척혈소판(5X108혈소판/㎖)을 제조하였다.
세척혈소판(270㎕)에 100% DMSO 또는 시약(화합물 A, 1.5㎕)을 가하고 혼합물을 37℃ 에서 2 분 동안 가열하였다. 그후에, 콜라겐(10㎍/㎖) 및 ImM Ca2+(또는 비자극된 혈소판으로 부터의 유리를 검사하는 경우에는 ImM Ca2+만을 사용함)을 가하여 실험을 개시시켰다. 37℃에서 8 분 동안 가열한 후에 10-3M 인도메타신을 가하고 큐벳(cuvette)을 얼음에 넣어 반응을 중지시켰다. 10,000rpm에서 10 분동안 원심분리시킨 후에 상등액을 취하여 TXA2측정에 사용할 때 까지 -20℃에서 저장하였다.
실험예 2 : 토끼 혈소관 마이크로좀을 사용한 TXA 2 합성효소의 억제
EDTA(77mM EDTA, 1/10 vol)를 사용하여 정상적인 토끼의 경동맥으로부터 혈액을 채혈하였다. 이 혈액을 1300rpm 으로 10 분 동안 원심분리시키고 상등액으로 혈소판이 풍부한 혈장을 회수하여, 이것을 3400rpm으로 15 분 동안 원심분리시켰다. 침전물을 생리식염수로 세척하고(최초용적), 3400rpm으로 15 분 동안 원심분리시켰다. 그후, 침전물에 0.05M 트리스-HCI 완충액 (ImM EDTA, pH 7.5, 혈소판의 습윤중량의 3배 중량)을 가하고 혼합물을 폴리트론(polytron)을 사용하여 균질화시켰다(2분, 최고속도). 균질물을 8300rpm으로 15 분 동안 원심분리시키고(Tomy RD-20111, No. 3N), 상등액을 1,000,000rpm으로 1 시간 동안 원심분리시켰다(Beckman TL-100, TIA1000.3). 침전물을 0.05M 트리스-HCI 완충액 (ImM EDTA, pH 7.5, 혈소판의 습윤중량의 1/3 중량)에 현탁시켜 마이크로좀 분획을 제조하였다. 이 분획은 실험에 사용할 때까지 -80℃에서 저장하였다.
0.05M 트리스-HCl 완충액 (pH 7.5, 890㎕), 상기 언급된 마이크로좀(85㎍ 단백질) 100㎕ 및 100% DMSO 또는 시약(화합물 A, 5㎕)을 가하고 혼합물을 22℃에서 3분 동안 예비배양하였다. 그후에 PGH2(5 nmol, 5㎕)를 가하여 반응을 개시시켰다. 22℃에서 3분 동안 배양한 후에 IN 염산(50㎕)을 가하여 반응을 종결시켰다. IM 트리스 염기(55㎕)를 가하여 반응혼합물을 중화시키고, 혼합물을 10,000rpm으로 5 분 동안 원심분리시켰다. 상등액을 회수하여 TXA2측정에 사용할 때 까지 -20℃에서 저장하였다.
상기 실험예에서 TXA2의 양은 TXB2측정키트(Amersham 제조)를 사용하는 EIA 방법에 의해 TXB2(그의 안정한 염)의 양으로 측정하였다.
실험예 1 및 2의 결과는 표 1 에 기재하였다.
주 *1 : TXA2유리를 억제하는데 필요한 양(μM)
*2 : TXA2합성을 50% 억제하는데 필요한 양(μM)
실험예 3 : 인간 혈소판 마이크로좀을 사용한 TXA 2 합성효소의 억제
토끼 혈소판 마이크로좀 대신에 인간 혈소판 마이크로좀을 사용하는 것을 제외하고는 실험예 2와 동일한 방법으로 실험을 수행하였다. 시약으로는 화합물 A, 화합물 B 및 화합물 C를 사용하였다.
그 결과, 인간 혈소판 마이크로좀을 사용한 경우에 TXA2합성효소 억제작용의 IC50(TXA2합성을 50% 억제하는데 필요한 양)은 화합물 A의 경우는 0.010μM, 광학이성체인 화합물 B 및 화합물 C의 경우는 각각 0.020μM 및 0.030μM 이었다.
실험예 4 : 급성독성
화합물 A 를 랫트 및 개에게 경구투여하였으며, LD50은 2g/kg 이상인 것으로 할인되었고, 이것은 본 발명에서 사용된 화학식 1 의 화합물이 매우 낮은 독성을 가짐을 입증하는 것이다.
상기 실험의 결과로 부터 화학식 1 의 피리다지논 화합물 및 그의 염은 탁월한 TXA2유리 억제작용 및 TXA2합성효소 억제작용을 가지고 있으며 독성이 현저히 낮다는 것은 명백하다.
실시예 1 : 정제
하기 성분들은 통상적인 방법에 의해 흔합하여 1 정당 활성성분 50mg을 함유하는 당의정을 제조하였다.
화합물 A 10g
락토즈 20g
전분 5g
마그네슘스테아레이트 0.1g
칼슘카복시메틸셀룰로즈 7g
총계 42.1g
실시예 2 : 캅셀제
하기 성분들을 통상적인 방법에 의해 혼합하고 젤라틴 캅셀에 충진하여 1 캅셀당 활성성분 50mg을 함유하는 캅셀제를 제조하였다.
화합물 A 10g
락토즈 20g
결정성 셀룰로즈 10g
마그네슘스테아레이트 1g
총계 41g
실시예 3 : 연고제
하기 성분들을 통상적인 방법에 의해 혼합하여 1% 연고제를 제조하였다.
화합물 A 1g
올리브유 20g
백색와셀린 79g
총계 100g
실시예 4 : 에어로졸 현탁제
하기 성분 (A) 를 혼합하고 수득된 혼합물을 밸브가 장착된 컨테이너에 충진하였다. 여기에 추진제 (B) 를 20℃에서 밸브 노즐로부터 약 2.46-2.81mg/㎠ 게이지 압력까지 강제로 주입하여 에어로졸 현탁제를 제조하였다.
(A) 화합물 A 0.25 중량%
이소프로필미리스테이트 0.10 중량%
에탄올 26.40 중량%
(B) 1,2-디클로로테트라플루오로에탄과 1-클로로펜타플루오로에탄의
60 중량%-40 중량% 혼합물 73.25 중량%
화학식 1 의 피리다지논 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염은 TXA2-개재된 질환에 대한 예방 및 치료활성, 특히 TXA2합성효소 억제작용을 가지고 있으며, TXA2-개재된 질환의 예방 및 치료제, 특히 TXA2합성효소 억제제로서 유용하다. 이들은 뇌경색증, 뇌혈전증, 기관지천식, 뇌졸중, 심근경색증, 급성 심부전증, 협심증, 고혈압, 폐쇄성 동맥경화증, 폐색성 혈전혈관염, 당뇨병성 신장병증, 당뇨병성 신경병증 및 당뇨병에 의해 유발된 고트리글리세라이드혈증과 같은 TXA2-개재된 질환에 대해 예방 및 치료효과를 갖는다.

Claims (4)

  1. 활성성분으로 하기 화학식 1 의 피리다지논 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 폐쇄성 동맥경화증, 당뇨병성 신장병증, 당뇨병성 신경병증 및 당뇨병에 의해 유발된 고트리글리세라이드 혈증의 예방 또는 치료제:
    [화학식 1]
    상기식에서
    R1, R2및 R3는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-6알킬을 나타내며;
    X 는 할로겐 원자, 시아노 또는 수소 원자를 나타내고;
    Y 는 할로겐 원자, 트리플루오로메틸 또는 수소 원자를 나타내며;
    A 는 하이드록실에 의해 임의로 치환된 C1-C8알킬렌을 나타낸다.
  2. 제 1 항에 있어서, 트롬복산 A2합성효소 억제제인 제제.
  3. 제 1 항에 있어서, R1및 R2가 각각 수소 원자이고, R3가 수소 원자 또는 C1-C4알킬이며, X가 할로겐 원자이고, Y 가 할로겐 원자 또는 수소 원자이며, A 가 하이드록실에 의해 치환된 C1-C5알킬렌 제제.
  4. 제 1 항에 있어서, 확학식 1 의 피리다지논 화합물이
    4-브로모-6-(3-페닐프로폭시)-5-(3-피리딜메틸아미노)-3(2H)-피리다지논,
    4-클로로-6-(3-페닐프로폭시)-5-(3-피리딜메틸아미노)-(2H)-피리다지논,
    4-클로로-6-[3-(4-클로로페닐)프로폭시]-5-(3-피리딜메틸아미노)-3(2H)-피리다지논,
    4-브로모-6-[3-(4-클로로페닐)프로폭시]-5-(3-피리딜메틸아미노)-3)2H)-피리다니지논,
    4-브로모-6-(2,2-디메틸-3-페닐프로폭시)-5-(3-피리딜메틸아미노)-(2H)-피리다지논,
    4-클로로-6-(2,2-디메틸-3-페닐프로폭시)-5-(3-피리딜메틸아미노)-3(2H)-피리다니논,
    4-브로모-6-[3-(4-플로로페닐)-2,2-디메틸프로폭시]-5-(3-피리딜메틸아미노)-3(2H)-피리다지논,
    4-클로로-6-[3-(4-클로로페닐)-2,2-디메틸프로폭시]-5-(3-피리딜메틸아미노)-3(2H)-피리다지논,
    4-브로모-6-[3-(4-클로로페닐)-3-하이드록시프로폭시]-5-(3-피리딜메틸아미노)-3-(2H)-피리다지논,
    4-클로로-6-[3-(4-클로로페닐)-3-하이드록시프로폭시]-5-(3-피리딜메틸아미노)-3(2H)-피라디지논,
    4-브로모-60[3-(4-클로로페닐)-2-하이드록시프로폭시]-5-(3-피리딜메틸아미노)-3(2H)-피리다지논 및
    4-클로로-6-[3-(4-클로로페닐)-2-하이드록시프로폭시]-5-(3-피리딜메틸아미노)-3(2H)-피리다지논으로 구성된 그룹중에서 선택된 성분인 체제.
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