KR101293350B1

KR101293350B1 - 호중구증다 억제제

Info

Publication number: KR101293350B1
Application number: KR1020097027323A
Authority: KR
Inventors: 다케히사 이와마; 노부토모 츠루조에
Original assignee: 다이쇼 세이야꾸 가부시끼가이샤; 닛산 가가쿠 고교 가부시키 가이샤
Priority date: 2003-12-26
Filing date: 2004-12-22
Publication date: 2013-08-05
Also published as: IL176473A; HK1098378A1; JP4688681B2; WO2005063250A1; RU2356555C2; TW200522962A; US20070117806A1; IL176473A0; AU2004308806B2; BRPI0417200A; RU2006127040A; CA2549672A1; CN1897952A; EP1698339A4; US20080306080A1; TWI341729B; JPWO2005063250A1; CN1897952B; EP1698339A1; KR20100019542A

Abstract

급성 감염증, 요원병, 만성 폐색성 폐질환 (COPD), 만성 기관지염, 폐기종, 말소 기도 병변, 통풍, Cushing 증후군, 골수 섬유증, 종양성 호중구 증가증, 진성 적혈구 증가증, 스테로이드제 투여시 등의 병태의 발증, 진전의 치료에 유효한 호중구증다 억제제의 제공.

식 (I) 로 표시되는 3(2H)-피리다지논 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 함유하는 호중구증다 억제제.

[식 중, R¹, R² 및 R³ 은 각각 독립적이고, 수소 원자 또는 탄소수 1∼6 의 알킬기를, X 는 할로겐 원자, 시아노 또는 수소 원자를, Y 는 할로겐 원자, 트리플루오로메틸 또는 수소 원자를, A 는 수산기로 치환되어 있어도 되는 탄소수 1∼8 의 알킬렌을 나타낸다].

호중구증다, 3(2H)-피리다지논 화합물, 만성 폐색성 폐질환

Description

호중구증다 억제제{NEUTROPHILIA INHIBITOR}

본 발명은, 피리다지논 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 함유하는 호중구증다(好中球增多) 억제제에 관한 것이다.

호중구증다를 특이적으로 감소시키는 안전성이 높은 약제는, 현재 의료상 유용한 약제가 매우 모자란 몇 종류의 질환의 예방, 또는 치료약으로서 기대되고 있다. 즉, 호중구증다증의 적용이 기대되는 질환으로는, 호중구 수가 매우 증대하는 질환군이다. 그 구체예로는, 급성 감염증 (세균 감염증, 진균 감염증, 스피로헤타, 기생충, 리케치아, 바이러스), 교원병(膠原病) (만성 관절 류머티즘, Wegener 육아종증, Behcet 병), 만성 폐색성 폐질환 (COPD), 만성 기관지염, 폐기종, 말소 기도 병변, 통풍 (痛風), Cushing 증후군, 골수 섬유증, 종양성 호중구증가증, 진성 적혈구 증가증, 스테로이드제 투여시 등의 병태의 발증, 진전에 호중구가 관여하는 질환군을 들 수 있다.

피리다지논 화합물 또는 그 염은, 우수한 혈소판 응집 저해 작용, 강심 작용, 혈관 확장 작용, 항 SRS-A (Slow Reacting Substances of Anaphylaxis) 작용, 트롬복산 A2 합성 효소 저해 작용, 척주관 협착증 치료 작용, 발기 부전 치료 작 용, 혈관 신생 촉진 작용 및 혈관 신생 작용 증강 작용 등을 갖는 것이 알려져 있고, 항혈소판제 등으로 기대되는 약품이다 (예를 들어, 특허문헌 1∼6 참조).

그러나, 상기 피리다지논 화합물이 호중구증다증에 대하여 어떠한 효과를 가지는가에 대해서는 알려져 있지 않다. 한편, 호중구증다에 대한 치료법은 다양하고, 약품 요법도 확립된 치료법의 하나이기는 하지만, 더욱 우수한 약품 요법이 기다려지고 있다.

특허문헌 1 : 일본 특허공고공보 평7-107055호

특허문헌 2 : 일본 공개특허공보 평7-252237호

특허문헌 3 : 일본 공개특허공보 평7-285869호

특허문헌 4 : WO99/11268

특허문헌 5 : WO00/12091

특허문헌 6 : WO00/33845

본 발명의 목적은 우수한 호중구증다 억제제를 제공하는 것에 있다.

본 발명자들은, 다양한 연구를 거듭한 결과, 하기 식 (I) 로 표시되는 피리다지논 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염이 호중구증다에 대해서 우수한 억제 효과를 갖는 것을 발견하고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

즉, 본 발명은, 이하의 요지를 갖는 것을 특징으로 한다.

(1) 식 (I) 로 표시되는 3(2H)-피리다지논 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 함유하는 호중구증다 억제제.

[식 중, R¹, R² 및 R³ 은, 각각 독립적이고, 수소 원자 또는 탄소수 1∼6 의 알킬기를, X 는 할로겐 원자, 시아노 또는 수소 원자를, Y 는 할로겐 원자, 트리플루오로메틸 또는 수소 원자를, A 는 수산기로 치환되어 있어도 되는 탄소수 1∼8 의 알킬렌을 나타낸다].

(2) 식 (I) 에 있어서, R¹ 및 R² 는 수소 원자, R³ 은 수소 원자 또는 탄소수1∼4 의 알킬기, X 는 할로겐 원자, Y 는 할로겐 원자 또는 수소 원자, A 는 수산기로 치환되어 있어도 되는 탄소수 1∼5 의 알킬렌인 상기 (1) 에 기재된 호중구증다 억제제.

(3) 식 (I) 로 표시되는 화합물이, 4-브로모-6-[3-(4-클로로페닐)프로폭시]-5-(3-피리딜메틸아미노)-3(2H)-피리다지논, 또는 4-브로모-6-[3-(4-클로로페닐)-3-히드록시프로폭시]-5-(3-피리딜메틸아미노)-3(2H)-피리다지논인 상기 (1) 에 기재된 호중구증다 억제제.

(4) 약리학적으로 허용되는 염이, 유기산염 또는 무기산염인 상기 (1) 에 기재된 호중구증다 억제제.

(5) 만성 폐색성 폐질환의 예방 또는 치료제인 상기 (1)∼(4) 의 어느 1 항에 기재된 호중구증다 억제제.

본 발명의 호중구증다 억제제는, 식 (I) 에 있어서, 바람직하게는, R¹ 및 R²는 수소 원자, R³ 은 수소 원자 또는 탄소수 1∼4 의 알킬기, X 는 할로겐 원자, Y는 할로겐 원자 또는 수소 원자, A 는 수산기로 치환되어 있어도 되는 탄소수 1∼5의 알킬렌인 피리다지논 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염인 것이 바람직하다.

본 발명의 식 (I) 로 표시되는 피리다지논 화합물의 호중구증다 억제제에 있어서, 특히 바람직한 예는, 4-브로모-6-[3-(4-클로로페닐)프로폭시]-5-(3-피리딜메 틸아미노)-3(2H)-피리다지논, 또는 4-브로모-6-[3-(4-클로로페닐)-3-히드록시프로폭시]-5-(3-피리딜메틸아미노)-3(2H)-피리다지논이다.

이하에, 본 발명의 호중구증다 억제제에 관련하는 상기 식 (I) 로 표시되는 피리다지논 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염에 대하여 설명한다.

상기 식 (I) 에 있어서, R¹, R², R³ 에 있어서의 탄소수 1∼6 의 알킬기는, 직쇄상이어도 되고 분지쇄상이어도 된다. 구체적으로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실 등을 들 수 있다.

바람직한 R¹ 및 R² 로는, 각각, 수소 원자를 들 수 있고, 바람직한 R³ 으로는, 수소 원자 및 탄소수 1∼4 의 알킬기를 들 수 있다.

R³ 에 있어서의 탄소수 1∼4 의 알킬기로는, 구체적으로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸 등을 들 수 있다. 더욱 바람직한 R³ 으로는, 수소 원자를 들 수 있다.

X, Y 에 있어서의 할로겐 원자는, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 또는 요오드 원자를 의미한다. 바람직한 X 로는, 할로겐 원자를 들 수 있고, 바람직한 Y 로는, 할로겐 원자 및 수소 원자를 들 수 있다.

A 에 있어서의 수산기로 치환되어 있어도 되는 탄소수 1∼8 의 알킬렌이란, 직쇄상이어도 되고 분지쇄상이어도 되며, 구체적으로는, 메틸렌, 에틸렌, 프로필 렌, 부틸렌, 펜틸렌, 헥실렌, 헵틸렌, 옥틸렌, 2,2-디메틸에틸렌, 2,2-디에틸에틸렌, 2,2-디-n-프로필에틸렌, 히드록시메틸렌, 1-히드록시에틸렌, 2-히드록시에틸렌, 3-히드록시프로필렌 등을 들 수 있다.

바람직한 A 로서, 수산기로 치환되어 있어도 되는 탄소수 1∼5 의 알킬렌을 들 수 있다.

식 (I) 에 있어서, 메틸렌기와 피리딘 고리의 결합 위치는 특별히 한정되지 않지만, 피리딘 고리의 질소 원자에 대하여 3 위치인 것이 바람직하다.

또한, Y 는 벤젠 고리 상의 어느 위치에서 치환되어 있어도 되지만, 바람직하게는 4 위치이다.

특히, 식 (I) 에 있어서, R¹ 및 R² 가 수소 원자, R³ 이 수소 원자 또는 탄소수 1∼4 의 알킬, X 가 할로겐 원자, Y 가 할로겐 원자 또는 수소 원자, A 가 수산기로 치환되어 있어도 되는 탄소수 1∼5 의 알킬렌인 피리다지논 화합물이 바람직하다.

바람직한 화합물로서, 4-브로모-6-[3-(4-클로로페닐)프로폭시]-5-(3-피리딜메틸아미노)-3(2H)-피리다지논, 4-브로모-6-[3-(4-클로로페닐)-3-히드록시프로폭시]-5-(3-피리딜메틸아미노)-3(2H)-피리다지논 및 그 약리학적으로 허용되는 염을 들 수 있다.

본 발명에 있어서, 피리다지논 화합물 (I) 의 약리학적으로 허용되는 염으로는, 예를 들어 무기산과의 염 (염산염, 브롬화수소산염, 인산염, 황산염 등), 유기 산과의 염 (아세트산염, 숙신산염, 말레산염, 푸마르산염, 말산염, 타르타르산염 등) 등을 들 수 있다. 이들 염은, 피리다지논 화합물 (I) 로부터, 공지된 수단에 의해 제조할 수 있다.

본 발명에 있어서의 피리다지논 화합물 (I) 및 그 약리학적으로 허용되는 염에는, 입체 및 광학이성체도 함유된다. 이들 피리다지논 화합물 (I) 및 그 약리학적으로 허용되는 염은 공지된 화합물이고, 저독성인 것이 알려져 있다. 해당 화합물은, 예를 들어, 일본 특허공보 평7-107055호, 미국특허 5314883호, 유럽특허 482208호 공개공보, 일본 공개특허공보 평7-252237호, 미국특허 5750523호, 유럽특허 742211호 공개공보에 개시된 방법 등에 의해 제조할 수 있다.

본 발명의 피리다지논 화합물 (I) 및 그 약리학적으로 허용되는 염은, 인간, 개, 소, 말, 토끼, 마우스, 래트 등의 포유 동물에 대하여, 우수한 호중구증다 억제 효과를 갖는다.

본 발명에 관련되는 피리다지논 화합물 (I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 투여량은, 환자의 연령, 체중, 증상의 정도에 의해서 적절히 선택하면 된다. 통상, 인간 성인에 대해서는 0.001mg∼5g/일, 바람직하게는 0.005∼1000mg/일이고, 이것을 1 일 1 회 또는 수 회로 나누어 투여한다.

본 발명에 관련되는 피리다지논 화합물 (I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 투여 형태로는, 주사제 (피하, 정맥 내, 근육 내, 복강 내 주사), 연고제, 좌제, 에어졸제, 점안제, 점비제 등에 의한 비경구 투여, 또는 정제, 캡슐제, 과립제, 환제, 산제, 트로키제, 추어블제, 시럽제, 액제, 유제, 현탁액제 등에 의한 경 구 투여를 들 수 있다. 경구 투여가 바람직하다.

본 발명에 관련되는 피리다지논 화합물 (I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염은, 제약의 관용 수단에 의해서 투여용으로 제제화된다.

예를 들어, 경구 투여용의 정제, 캡슐제, 과립제, 환제, 산제, 트로키제, 추어블제는, 부형제 (예를 들어 백당, 유당, 포도당, 전분, 만니톨 등), 결합제 (예를 들어 시럽, 아라비아 고무, 젤라틴, 소르비트, 트라간트, 메틸 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 등), 붕괴제 (예를 들어 전분, 카르복시메틸 셀룰로오스 또는 그 칼슘염, 미세 결정 셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜 등), 활택제 (예를 들어 탤크, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 실리카 등), 윤활제 (예를 들어 라우르산 나트륨, 글리세롤 등) 등을 사용하여 공지된 수단에 의해 조제된다.

또한, 경구 투여용 제제의 경우에는, 유기산을 첨가함으로써, 용출성, 흡수성을 개선시킬 수 있다. 유기산으로는, 시트르산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산 등을 들 수 있다.

또한, 주사제, 에어졸제, 시럽제, 액제, 유제, 현탁액제, 점안제, 점비제 등은, 활성 성분의 용제 (예를 들어 물, 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 계면 활성제 (예를 들어 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 수소 첨가 피마자유의 폴리옥시에틸렌 에테르, 레시틴 등), 현탁제 (예를 들어 카르복시메틸 나트륨염, 메틸 셀룰로오스 등의 셀룰로오스 유도체, 트라간트, 아라비아 고무 등의 천연 고무류 등), 보존제 (예를 들어 파라옥시 벤조 산의 에스테르, 염화벤잘코늄, 소르브산염 등) 등을 사용하여 상투 수단에 의해 조제된다. 좌제는, 예를 들어, 카카오지(脂), 폴리에틸렌글리콜, 라놀린, 지방산 트리글리세라이드, 코코넛유 등을 사용하여 공지된 수단에 의해 조제된다.

경피 흡수형 제제인 연고의 경우에는, 예를 들어 백색 바셀린, 유동 파라핀, 고급 알코올, 마크로골 연고, 친수 연고, 수성 겔 기제(基劑) 등이 사용된다.

본 발명에 의해 피리다지논 화합물 (I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 함유하는 신규한 호중구증다 억제제가 제공된다.

이하, 본 발명을 상세하게 설명하기 위해서 시험예 및 실시예를 들지만, 본 발명은 이들에 의해서 조금도 한정적으로 해석되는 것은 아니다.

하기의 시험예 및 실시예에서는, 상법에 따라서 제조된 화합물 A(4-브로모-6-[3-(4-클로로페닐)프로폭시]-5-(3-피리딜메틸아미노)-3(2H)-피리다지논 염산염) 을 사용하였다. 또한, 다른 시약은 시판품을 사용하였다.

[시험예 1]

래트 기도로의 호중구증다에 대한 화합물 A 의 효과

체중 100∼200g 인 위스타계 웅성 래트를 소(小)동물 흡입용 투명 플라스틱 상자 (W30×H30×D30cm) 에 넣고, 초음파 네블라이저 (TUR-3200, 닛폰 광전사 제조) 에 의해, 리포폴리사카라이드 용액 (LPS E.coli 0.3mg/mL 생리 식염수 용해) 의 30mL 를 평균 입자 2.0-6.0㎛ 으로 무화 (霧化) 하여, 30 분간 흡입하였다.

화합물 A 는 0.5% 메틸셀룰로오스 (MC) 에 현탁하고, 각각, 1mg/4mL/kg, 3 mg/4mL/kg 및 10mg/4mL/kg 을, 용매군에서는 0.5%MC 2mL/kg 을 리포폴리사카라이드 흡입 30 분 전에 경구 투여하였다. 무(無)처치군은, 0.5%MC 2mL/kg 을 생리 식염수 흡입의 30 분 전에 경구 투여하였다. 1 군 6 예로 실시하였다.

리포폴리사카라이드 흡입의 약 5 시간 후에 기관지 폐포 세정액을 채취하였다. 즉, 래트에 우레탄을 복강 내 주사 후, 기관을 절개하여 장착한 기관 카뉼레를 개재하여 생리 식염수 5mL 를 사용하여 기도 내에 주입 흡인을 2 회 반복하여 세정하였다. 이 세정을 2 회 실시하여 기관지 폐포 세정액 10mL 를 채취하였다. 채취한 기관지 폐포 세정액은 즉시 4℃ 에서 1471m/s2, 10 분간 원심 분리하고, 침전한 세포를 0.5mL 의 0.2% 생리 식염수에 부유 1 분 후 1.6% 생리 식염수를 첨가하였다. 부유액의 총 백혈구수를 다항목 자동 혈구계 장치를 사용하여 측정하고, 이것을 총 백혈구 수로 하였다.

또한, 총 백혈구 수를 1x1O⁶cells/mL 로 조제 후, 100μL 을 집 (集) 세포 원심 장치 (서모·샹동사 제조) 를 사용하여 실온에서 400rpm, 4 분간 원심 처리하고, 도말 표본을 제작하였다. 이 표본을 디프퀵 (코쿠사이 시약 (주)) 염색하고, 단구, 호산구 및 호중구를 도립 현미경 (×400) 하에 약 500 개 카운트하였다. 각 백혈구 수는 총 백혈구 수에 대한 비율로부터, 다음 식에 의해 산출하였다.

각 백혈구 수 = 총 백혈구 수× 각 백혈구의 비율 (각 백혈구의 카운트 수/카운트 총 세포 수)

통계 해석 소프트에는 SAS 전(前) 임상 패키지 V5 를 사용하였다. 음성 대상군과 리포폴리사카라이드 용매군 사이의 유의차 검정에는 1 인자 실험 데이터의 해석「2 군의 해석 t 검정」을 사용하고, 컨트롤 군과 약품 처리 군에 있어서의 군 사이의 유의차 검정에는 1 인자 실험 데이터의 해석「파라메트릭 Dunnett 형 다중 비교 검정」을 사용하고, p＜0.05 (양측) 의 경우에 유의하다고 판단하였다.

[결과]

결과를 도 1 에 나타낸다. 엔드톡신의 흡입에 의해, 위스타 랫트의 기도로의 호중구의 집적이 확인되었다. 화합물 A 는, 각각, 1mg/kg, 3mg/kg 및 10mg/kg 의 경구 투여에 의해, 래트 기도 호중구 증가 억제 작용을 나타내었다.

[시험예 2]

모르모트의 담배 연기 노출에 의한 기도 호중구 증가성의 호흡 기능 악화 모델에 대한 화합물 A 의 효과

[방법]

체중 350∼450g 의 하트레이계 모르모트에 궐련 연기를, 흡연 노출 장치와 노출용 챔버 (Flow-pasttype nose-only inhalation chamber, Muenster 사 제조) 를 사용하여, 1 일 1 시간, 주 5 일, 3 주간에 걸쳐 노출시켰다. 화합물은, 0.5% 메틸 셀룰로오스 (MC) 에 현탁하고 10mg/2mL/kg 를, 용매군에서는, 0.5%MC 2mL/kg 을 담배 연기 노출의 15∼45 분 전에 경구 투여하였다. 무처리군은, 0.5%MC 2mL/kg 을 공기 노출의 15∼45 분 전에 경구 투여하였다. 1 군 4∼6 열에서 평가를 실시하였다. 담배 연기의 노출 3 주째 종료 익일에, 기도 저항 측정 및 호중구 수 측정을 실시하였다. 기도 저항은, 더블 챔버 프리시스모 그래프법에 의해, 호흡 기능 측정 장치 (Puloms-1, M.I. P. S.사 제조) 를 사용하여 깨어있을 때에 측정하였다. 호중구 수 측정은 시험예 1 과 동일한 방법으로 측정하였다. 화합물 A 의 효과는, 이하의 식에 의해 억제율 (%) 을 산출하여, 평가하였다.

억제율 = ((컨트롤 군의 측정치-정상치의 측정치)-(화합물 A 군의 측정치-정상 군의 측정치))×100/(컨트롤 군의 측정치-정상치의 측정치)

[결과]

화합물 A 는, 호중구의 증가를 73% 저해하고, 기도 저항의 증가를 100% 억제하였다.

화합물 A 가, 모르모트에 있어서의 담배 연기 노출에 의한 호중구성 염증을 수반하는 호흡 기능 악화에 효과가 있는 것은 분명하다.

실시예 1 (정제)

화합물 A 10g, 유당 20g, 전분 5g, 스테아르산 마그네슘 0.1g 및 카르복시메틸 셀룰로오스 칼슘 7g 의 합계 42.1g 을 상법에 의해 혼합한 후, 1 정 중에 50mg 의 화합물 A 를 함유하는 당의정으로 하였다.

실시예 2 (정제)

주약으로서 화합물 A 10.0mg, 유기산으로서 시트르산을 5.0mg, 부형제로서 유당을 123.0mg, 결합제로서 히드록시프로필 셀룰로오스를 4.0mg, 붕괴제로서 크로스카멜로오스나트륨을 7.0mg, 및 활택제로서 스테아르산 마그네슘을 1.0mg 함유하는 정제를 조제하였다.

실시예 3 (캡슐제)

화합물 A 10g, 유당 20g, 미세 결정 셀룰로오스 10g 및 스테아르산 마그네슘 1g 의 합계 41g 을 상법에 의해 혼합한 후, 젤라틴 캡슐에 충전하여, 1 캡슐 중에 50mg 의 화합물 A 를 함유하는 캡슐제로 하였다.

실시예 4 (에어졸 현탁액)

하기 성분 (A) 을 혼합하고, 얻어진 혼합액을 밸브를 구비한 용기에 주입하고, 이에 대하여 하기 분사제 (B) 를 20℃ 에서 약 2.46∼2.81mg/cm² 게이지압까지 밸브 노즐로부터 압입하고, 에어졸 현탁액으로 하였다.

(A) : 화합물 A 0.25 질량%, 미리스트산 이소프로필 0.10 질량%, 에탄올26.40 질량%

(B) : 1,2-디클로로테트라플루오로에탄과 1-클로로펜타플루오로에탄의 60-40 질량% 의 혼합물: 73.25 질량%

[도 1] 도 1 은, 시험예 1 의 결과를 나타낸다. 화합물 A 를, 각각, 1mg/kg, 3mg/kg 및 10mg/kg 경구 투여했을 때의 기도 폐포 세정액 중의 호중구 세포 수를 나타낸다. * 는, 용매군을 대조로 하여 Dunnett 검정을 실시한 결과, p＜0.05 로 유의차가 있는 것을 나타낸다.

Claims

식 (I) 로 표시되는 3(2H)-피리다지논 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 함유하는 만성 폐색성 폐질환 치료제.

[식 중, R¹, R² 및 R³ 은, 각각 독립적이고, 수소 원자 또는 탄소수 1∼6 의 알킬기를, X 는 할로겐 원자, 시아노 또는 수소 원자를, Y 는 할로겐 원자, 트리플루오로메틸 또는 수소 원자를, A 는 수산기로 치환되어 있어도 되는 탄소수 1∼8 의 알킬렌을 나타낸다].
제 1 항에 있어서,

식 (I) 에 있어서, R¹ 및 R² 는 수소 원자, R³ 은 수소 원자 또는 탄소수 1∼4 의 알킬기, X 는 할로겐 원자, Y 는 할로겐 원자 또는 수소 원자, A 는 수산기로 치환되어 있어도 되는 탄소수 1∼5 의 알킬렌인 만성 폐색성 폐질환 치료제.
제 1 항에 있어서,

식 (I) 로 표시되는 화합물이 4-브로모-6-[3-(4-클로로페닐)프로폭시]-5-(3-피리딜메틸아미노)-3(2H)-피리다지논, 또는 4-브로모-6-[3-(4-클로로페닐)-3-히드록시프로폭시]-5-(3-피리딜메틸아미노)-3(2H)-피리다지논인 만성 폐색성 폐질환 치료제.
제 1 항에 있어서,

약리학적으로 허용되는 염이 유기산염 또는 무기산염인 만성 폐색성 폐질환 치료제.