JP4352613B2 - 血管新生促進剤及び血管新生作用増強剤 - Google Patents
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Description
技術分野
本発明は、特定のピリダジノン化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する血管新生促進剤及び血管新生作用増強剤に関する。
【0002】
背景技術
本発明における特定の下記ピリダジノン化合物は、優れた血小板凝集阻害作用、強心作用、血管拡張作用、抗SRS−A(Slow Reacting Substances of Anaphylaxis)作用、トロンボキサンA2合成酵素阻害作用等を有することが知られており(特公平7−107055号公報、特開平7−285869号公報参照)、抗血小板剤等として期待される薬物である。
しかしながら、該ピリダジノン化合物が血管の新生に対してどのような作用を持つかについては報告がない。
【0003】
発明の開示
本発明者らは、該ピリダジノン化合物が血管の新生に及ぼす影響について種々研究を重ねた結果、該ピリダジノン化合物が血管の新生を促進する作用を有すること、及び血管新生作用を有する薬物の当該作用を増強することを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は次のものに関する。
一般式(I)
【0004】
【化5】
【0005】
〔式中、R1、R2およびR3はそれぞれ独立して、水素原子または低級アルキルを、Xはハロゲン原子、シアノまたは水素原子を、Yはハロゲン原子、トリフルオロメチルまたは水素原子を、Aは水酸基で置換されていてもよい炭素数1〜8のアルキレンを示す。〕
で表されるピリダジノン化合物またはその薬理学的に許容される塩(以下、ピリダジノン化合物類という)を有効成分として含有する血管新生促進剤。
ピリダジノン化合物類を投与することを含む血管新生を促進する方法。
血管新生促進剤の製造のためのピリダジノン化合物類の使用。
ピリダジノン化合物類、および医薬上許容される担体を含有する血管新生促進用医薬組成物。
上記医薬組成物、および該医薬組成物を血管新生促進の用途に使用することができる、または使用すべきであることを記載した、該医薬組成物に関する記載物を含む商業用パッケージ。
ピリダジノン化合物類を有効成分として含有する血管新生作用を有する薬物の作用増強剤。
ピリダジノン化合物類を投与することを含む血管新生作用を有する薬物の作用増強方法。
血管新生作用を有する薬物の作用増強剤の製造のためのピリダジノン化合物類の使用。
ピリダジノン化合物類、および医薬上許容される担体を含有する血管新生作用を有する薬物の作用増強用医薬組成物。
上記医薬組成物、および該医薬組成物を血管新生作用を有する薬物の作用増強の用途に使用することができる、または使用すべきであることを記載した、該医薬組成物に関する記載物を含む商業用パッケージ。
【0006】
本発明におけるピリダジノン化合物としては、一般式(I)において、R1およびR2はそれぞれ水素原子、R3は水素原子または炭素数1〜4のアルキル、Xはハロゲン原子、Yはハロゲン原子または水素原子、Aは水酸基で置換されていてもよい炭素数1〜5のアルキレンであるピリダジノン化合物が好ましい。
【0007】
一般式(I)で表されるピリダジノン化合物(以下、ピリダジノン化合物(I)という)の特に好ましい例は、4−ブロモ−6−〔3−(4−クロロフェニル)−プロポキシ〕−5−(3−ピリジルメチルアミノ)−3−(2H)−ピリダジノンである。
【0008】
血管新生とは既存の血管から内皮細胞が出芽して新しい血管が形成されることで、その形成過程は複雑であるが、生体では発生成長に伴う血管新生の他、腫瘍増殖や糖尿病性網膜症をはじめとする病的血管新生などさまざまな局面で認められる重要な現象である。
【0009】
血管新生促進剤の投与は癌患者や糖尿病性網膜症患者には病的血管新生を助長するので禁忌である。
しかしながら、血管新生促進剤は責任動脈(病気を引き起こす主因となる動脈)にとらわれることなく、側副血行路を形成する作用を有するので、責任動脈に直接的に作用する薬剤の効力を補完、増強せしめる点で有用である。
【0010】
本明細書中で用いられている各記号について以下に説明する。
R1、R2、R3における低級アルキルとは、炭素数1〜6であって直鎖状でも分枝鎖状でもよく、具体的にはメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、t−ブチル、ペンチル、ヘキシル等が挙げられる。
好ましいR1およびR2としてそれぞれ、水素原子、好ましいR3として、水素原子および炭素数1〜4のアルキル基が挙げられる。
【0011】
R3における炭素数1〜4のアルキルとは、具体的にはメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、t−ブチル等が挙げられる。
X、Yにおけるハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。
好ましいXとしてハロゲン原子、好ましいYとしてハロゲン原子および水素原子が挙げられる。
【0012】
Aにおける水酸基で置換されていてもよい炭素数1〜8のアルキレンとは、直鎖状でも分枝鎖状でもよく、具体的にはメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレン、オクチレン、2,2−ジメチルエチレン、2,2−ジエチルエチレン、2,2−ジ−n−プロピルエチレン、ヒドロキシメチレン、1−ヒドロキシエチレン、2−ヒドロキシエチレン、3−ヒドロキシプロピレン等が挙げられる。
好ましいAとして、水酸基で置換されていてもよい炭素数1〜5のアルキレンが挙げられる。
【0013】
一般式(I)において、メチレン基とピリジン環の結合位置は特に限定されないが、好ましくはピリジン環の窒素原子に対して3位である。
また、Yはベンゼン環上のいずれの位置で置換されていてもよいが、好ましくは4位である。
特に一般式(I)において、R1およびR2が水素原子、R3が水素原子または炭素数1〜4のアルキル、Xがハロゲン原子、Yがハロゲン原子または水素原子、Aが水酸基で置換されていてもよい炭素数1〜5のアルキレンであるピリダジノン化合物が好ましい。
【0014】
さらに、より好ましいピリダジノン化合物(I)として、4−ブロモ−6−(3−フェニルプロポキシ)−5−(3−ピリジルメチルアミノ)−3(2H)−ピリダジノン、4−クロロ−6−(3−フェニルプロポキシ)−5−(3−ピリジルメチルアミノ)−3(2H)−ピリダジノン、4−クロロ−6−〔3−(4−クロロフェニル)プロポキシ〕−5−(3−ピリジルメチルアミノ)−3(2H)−ピリダジノン、4−ブロモ−6−〔3−(4−クロロフェニル)プロポキシ〕−5−(3−ピリジルメチルアミノ)−3(2H)−ピリダジノン、4−ブロモ−6−(2,2−ジメチル−3−フェニルプロポキシ)−5−(3−ピリジルメチルアミノ)−3(2H)−ピリダジノン、4−クロロ−6−(2,2−ジメチル−3−フェニルプロポキシ)−5−(3−ピリジルメチルアミノ)−3(2H)−ピリダジノン、4−ブロモ−6−〔3−(4−クロロフェニル)−2,2−ジメチルプロポキシ〕−5−(3−ピリジルメチルアミノ)−3(2H)−ピリダジノン、4−クロロ−6−〔3−(4−クロロフェニル)−2,2−ジメチルプロポキシ〕−5−(3−ピリジルメチルアミノ)−3(2H)−ピリダジノン、4−ブロモ−6−〔3−(4−クロロフェニル)−3−ヒドロキシプロポキシ〕−5−(3−ピリジルメチルアミノ)−3(2H)−ピリダジノン、4−クロロ−6−〔3−(4−クロロフェニル)−3−ヒドロキシプロポキシ〕−5−(3−ピリジルメチルアミノ)−3(2H)−ピリダジノン、4−ブロモ−6−〔3−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシプロポキシ〕−5−(3−ピリジルメチルアミノ)−3(2H)−ピリダジノンおよび4−クロロ−6−〔3−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシプロポキシ〕−5−(3−ピリジルメチルアミノ)−3(2H)−ピリダジノンが挙げられる。
【0015】
本発明におけるピリダジノン化合物(I)には、立体および光学異性体も包含される。
【0016】
ピリダジノン化合物(I)は、例えば、特公平7−107055号公報、米国特許5314883号公報、欧州特許482208号公開公報、特開平7−252237号公報、米国特許5750523号公報、欧州特許742211号公開公報に開示の方法等により製造することができる。
【0017】
ピリダジノン化合物(I)の薬理学的に許容される塩としては、例えば無機酸との塩(塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩等)、有機酸との塩(酢酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩等)等が挙げられる。
また、ピリダジノン化合物(I)は、公知の手段により上記の塩とすることができる。
【0018】
ピリダジノン化合物(I)およびその薬理学的に許容される塩は、それ自体単独で血管新生促進剤として用いることもできるが、血管新生作用を有する薬物と併用することにより当該薬物の作用増強剤として用いることもできる。
【0019】
血管新生作用を有する薬物としては、例えば、塩基性線維芽細胞増殖因子(basic fibroblast growth factor;b−FGF)、内皮細胞増殖因子(endothelial cell growth factor;ECGF)、表皮増殖因子(epidermal growth factor;EGF)、トランスフォーミング増殖因子(transforming growth factor−β;TGF−β)、血小板由来内皮細胞増殖因子(platelet−derived endothelial cell growth factor;PDGF)、血管内皮増殖因子(vascular endothelial growth factor;VEGF)、血管透過性因子(vascular permeability factor;VPF)等の成長因子やヘパリン、アデノシンなどが挙げられる。
【0020】
ピリダジノン化合物(I)およびその薬理学的に許容される塩は、成長因子、その中でもb−FGFの血管新生作用増強剤として優れている。
【0021】
本発明に係る作用の確認方法については特に制限はなく、公知の方法によって行える。
【0022】
本発明の有効成分であるピリダジノン化合物(I)およびその薬理学的に許容される塩は、極めて低毒性であり、ヒト、イヌ、ウシ、ウマ、ウサギ、マウス、ラット等の哺乳動物に対して、血管の新生を促進する作用及び血管新生作用を有する薬物の当該作用を増強する作用を有する。
【0023】
ピリダジノン化合物(I)およびその薬理学的に許容される塩の投与形態としては、注射剤(皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内注射)、軟膏剤、坐剤、エアゾール剤等による非経口投与、または錠剤、カプセル剤、顆粒剤、丸剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁液剤等による経口投与を挙げることができる。
【0024】
ピリダジノン化合物(I)およびその塩は、製薬の慣用手段によって投与用に製剤化される。
【0025】
経口投与用の錠剤、カプセル剤、顆粒剤、丸剤は、賦形剤(例えば白糖、乳糖、ブドウ糖、澱粉、マンニット等)、結合剤(例えばシロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、トラガント、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン等)、崩壊剤(例えば澱粉、カルボキシメチルセルロースまたはそのカルシウム塩、微結晶セルロース、ポリエチレングリコール等)、滑沢剤(例えばタルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、シリカ等)、潤滑剤(例えばラウリル硫酸ナトリウム、グリセロール等)等を使用して調製される。
【0026】
また、注射剤、エアゾール剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁液剤は、活性成分の溶剤(例えば水、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、プロピレングリコール、1,3−ブチレングリコール、ポリエチレングリコール等)、界面活性剤(例えばソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、水素添加ヒマシ油のポリオキシエチレンエーテル、レシチン等)、懸濁剤(例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム塩、メチルセルロース等のセルロース誘導体、トラガント、アラビアゴム等の天然ゴム類等)、保存剤(例えばパラオキシ安息香酸のエステル、塩化ベンザルコニウム、ソルビン酸塩等)等を使用して調製される。坐剤は、例えばポリエチレングリコール、ラノリン、ココナッツ油等を使用して調製される。
【0027】
ピリダジノン化合物(I)およびその塩の投与量は、患者の年齢、体重、症状の程度等によって適宜選択すればよく、通常、ヒト成人に対しては0.001mg〜5g/日、好ましくは0.005〜1000mg/日であり、これを1日1〜数回に分けて投与する。
【0028】
ピリダジノン化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩を血管新生作用を有する薬物の作用増強剤として用いる場合、本発明におけるピリダジノン化合物と血管新生作用を有する薬物とが同時期に生体内に存在するように投与すればよい。血管新生作用を有する薬物の用法や用量は公知の範囲であれば特に制限されることはない。また、両者は一緒に製剤化してもよいし別に製剤化してもよい。別に製剤化する場合は、投与経路や用法は同じであっても異なっていてもよい。
【0029】
実施例
以下、本発明を詳細に説明するため実施例および実験例を挙げるが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
【0030】
実験例1 化合物Aの血管新生促進作用
方法:
ラットにペントバルビタール(50mg/kg)を腹腔内投与して麻酔し、背部正中線部を約1cm切開して尾部側約2.5cmの皮下にコッヘルでエアポケットを作り、生理食塩液を吸収させた止血用ゼラチンスポンジ(スポンゼル、10mm×10mm×7mm;山之内製薬製)を包埋した。続いて切開部を縫合、消毒し実験動物モデルを作製した。
試薬として、常法に従って製造された化合物A(4−ブロモ−6−〔3−(4−クロロフェニル)プロポキシ〕−5−(3−ピリジルメチルアミノ)−3−(2H)−ピリダジノン塩酸塩)100mgを乳鉢内で0.5%メチルセルロース溶液100mlに懸濁したものを使用した。
また、対照として溶媒である0.5%メチルセルロース溶液を使用した。溶媒は、メチルセルロース(キシダ化学製)5gを蒸留水1000mlに溶解して得た。
試薬(化合物A)および溶媒をスポンジ包埋当日から、10ml/kgの容量で1日1回、4日間ないし7日間にわたり反復経口投与した。なお、包埋当日は動物を麻酔する30分前に投与し、スポンジの摘出は最終投与日の翌日に行った。
包埋4日及び7日後、動物に過量のペントバルビタールを静注して安楽死させた後に、背部を切開して埋め込んだスポンジから周囲組織を剥離し、スポンジ表面を写真撮影した。その後、摘出したスポンジを0.1Mアンモニア水2ml中に入れて、4時間放置してスポンジ内のヘモグロビンを抽出した。抽出液100μlをとり、アッセイキット(ヘモグロビンB−テストワコー;和光純薬製)を用いてヘモグロビンを定量し、血管新生の指標とした。なお、スポンジ内ヘモグロビン量は次に示す式にて算出した。
スポンジ内ヘモグロビン量(mg/スポンジ)
=抽出液100μl中ヘモグロビン量(mg)×20(抽出液全量2ml)
得られたデータは、平均±標準誤差で表した。血管新生作用の評価は、薬物を4日間および7日間投与した動物において、それぞれの溶媒群を対照とし、対応のないt検定を実施し、有意差を検討した。なお、危険率が5%未満のものを有意差ありとした。
結果:
1.写真所見
試薬(化合物A)投与群、溶媒投与群のいずれにおいても、試験開始4日後および7日後において経過日数に伴ったスポンジ表面の新生血管の増加が見られたが、試験開始7日後では溶媒投与群(図1)に比べ、試薬(化合物A)投与群(図2)に多くの新生血管が確認された。
2.スポンジ内ヘモグロビン量
結果を表1および図3に示す。スポンジ内ヘモグロビン量は、試薬(化合物A)投与群、溶媒投与群、いずれにおいても試験開始4日後および7日後において経過日数に伴なったヘモグロビン量の増加が見られたが、試験開始7日後では、溶媒投与群に比べ、試薬(化合物A)投与群に有意な増加がみられた。
【0031】
【表1】
【0032】
実験例2 化合物Aのb−FGFの血管新生作用の増強作用
方法:
実験例1と同様に実験動物モデルを作製した。
試薬として、常法に従って製造された化合物A(4−ブロモ−6−〔3−(4−クロロフェニル)プロポキシ〕−5−(3−ピリジルメチルアミノ)−3−(2H)−ピリダジノン塩酸塩)50mgを乳鉢内で0.5%メチルセルロース溶液100mlに懸濁したものを使用した。
溶媒の0.5%メチルセルロース溶液は、メチルセルロース(キシダ化学製)5gを蒸留水1000mlに溶解して得た。
0.1%ウシ血清アルブミン(BSA)生理食塩液は、BSA(シグマ製)0.1gを生理食塩液100mlに溶解したものを使用した。
b−FGF溶液は、組換えb−FGF(BTI製)20μgを0.1%BSA生理食塩液2mlに溶解したものを使用した。
止血用ゼラチンスポンジは、実験例1と同じものを使用した。
試験群を3群にわけ、第1群には、0.1%BSA生理食塩液100μlを湿潤させたスポンジを包埋した。第2群、第3群には、b−FGF溶液100μlを湿潤させたスポンジ(1μgb−FGF/スポンジ)を包埋した。
第1群、第2群には溶媒を、第3群には試薬(化合物A)をスポンジ包埋当日から、10ml/kgの容量で1日2回、4日間にわたり反復経口投与した。
なお、いずれの試験群も、包埋当日は夕方の投与より開始した(1回投与)。薬物の投与時間は1回目の投与を午前9時前後、2回目の投与を午後7時前後とした。また、薬物の効果を考慮してスポンジ摘出の当日は薬物を投与しなかった(合計7回投与)。
包埋4日後、動物に過量のペントバルビタールを静注して安楽死させた後に、背部を切開して埋め込んだスポンジから周囲組織を剥離し、スポンジ表面を写真撮影した。その後、摘出したスポンジから、実験例1と同様の方法にてスポンジ内ヘモグロビン量を算出した。
得られたデータは平均±標準誤差で表した。血管新生作用の評価は、Tukey法による多重比較検定を行い、有意性を検討した。なお、危険率が5%未満のものを有意差ありとした。
結果:
1.写真所見
結果を図4、図5および図6に示す。試験開始4日後において、第1群(0.1%BSA生理食塩液群)に比して、第2群(b−FGF単独投与群)でより多くの新生血管が肉眼的に確認され、第3群(b−FGFと試薬(化合物A)5mg/kg併用投与群)では第2群よりも、さらに多くの新生血管がみられた。
2.スポンジ内ヘモグロビン量
結果を表2および図7に示す。スポンジ内ヘモグロビン量については、第1群(0.1%BSA生理食塩液群)および第2群(b−FGF単独投与群)に比べて、第3群(b−FGFと試薬(化合物A)5mg/kg併用投与群)では有意なヘモグロビン量の増加が見られた。
【0033】
【表2】
【0034】
実験例3 化合物Aの血管新生促進作用に関する用量相関性の検討
方法:
実験例1と同様に実験動物モデルを作製した。
常法に従って製造された化合物A(4−ブロモ−6−〔3−(4−クロロフェニル)プロポキシ〕−5−(3−ピリジルメチルアミノ)−3−(2H)−ピリダジノン塩酸塩)35mgを乳鉢内で0.5%メチルセルロース溶液70mlに懸濁したものを使用し、5mg/kg投与試薬とした。
また、この懸濁液を溶媒である0.5%メチルセルロース溶液で2倍希釈、5倍希釈したものを調製し、各々、投与用量を10ml/kgとして2.5mg/kg投与試薬、1mg/kg投与試薬とした。また、対照として溶媒である0.5%メチルセルロース溶液を使用した。溶媒は、メチルセルロース(キシダ化学製)5gを蒸留水1000mlに溶解して得た。
各試薬(化合物A)および溶媒をスポンジ包埋当日から、10ml/kgの容量で1日2回、4日間にわたり計7回反復経口投与し、最終投与日の翌日にスポンジを摘出し、摘出したスポンジから実験例1と同様の方法にてスポンジ内ヘモグロビン量を算出した。
なお、各群とも例数は8〜9であり、得られたデータは平均±標準誤差で表した。血管新生作用の評価は溶媒投与群を対照としたDunnett検定を行い、有意差を検討した。危険率5%未満のものを有意差ありとした。
結果:
結果を図8に示す。溶媒投与群に比べて、2.5mg/kg投与群、5mg/kg投与群では、有意なヘモグロビン量の増加が見られた。
5mg/kg投与群では有意差はあるものの、やや作用が減弱する傾向を示した。これは、ラットにおける化合物Aの5mg/kgという用量は血管拡張作用に基づく降圧作用を示す用量であるので、降圧作用による血流量の減少に起因するものと考えられた。
このことから、化合物Aは、降圧作用を実質的に示さない用量において優れた血管新生促進作用を発揮することが明らかになった。
【0035】
実験例4 毒性
化合物Aの急性毒性(LD50)は、ラット、イヌへの経口投与において2g/kg以上であり、極めて低毒性であることが判明した。
上記実験結果から、ピリダジノン化合物(I)およびその塩は、優れた血管新生促進作用及び血管新生作用を有する薬物の当該作用に対する増強作用を有し、かつ低毒性であることがわかる。
【0036】
実施例1(錠剤)
下記成分を常法により混合した後、1錠中に50mgの活性成分を含有する糖衣錠とした。
化合物A 10g
乳糖 20g
澱粉 5g
ステアリン酸マグネシウム 0.1g
カルボキシメチルセルロースカルシウム 7g
合計 42.1g
【0037】
実施例2(カプセル剤)
下記成分を常法により混合した後、ゼラチンカプセルに充填し、1カプセル中に50mgの活性成分を含有するカプセル剤とした。
化合物A 10g
乳糖 20g
微結晶セルロース 10g
ステアリン酸マグネシウム 1g
合計 41g
【0038】
実施例3(軟膏)
下記成分を常法により混合し、1重量%軟膏とした。
化合物A 1g
オリーブ油 20g
白色ワセリン 79g
合計 100g
【0039】
実施例4(エアゾール懸濁液)
下記成分(A)を混合し、得られた混合液をバルブを備えた容器に仕込み、噴射剤(B)を20℃で約2.46〜2.81mg/cm2ゲージ圧までバルブノズルから圧入し、エアゾール懸濁液とした。
(A)化合物A 0.25重量%
ミリスチン酸イソプロピル 0.10重量%
エタノール 26.40重量%
(B)1,2−ジクロロテトラフルオロエタンと
1−クロロペンタフルオロエタンの
60−40重量% 73.25重量%
【0040】
産業上の利用可能性
本発明におけるピリダジノン化合物(I)およびその薬理学的に許容される塩は、血管新生促進作用及び血管新生作用を有する薬物の当該作用を増強する作用を有しており、血管新生促進剤及び血管新生作用増強剤として有用である。よって、創傷治癒の促進、皮膚移植後の着生促進、四肢切断の再縫合術後の治癒促進、発毛促進など血管新生過程が重要な役割を担う種々の疾患の治癒促進に効果を有する。
【0041】
本出願は日本で出願された平成9年特許願第232644号を基礎としており、その内容は本明細書に全て包含されるものである。
【図面の簡単な説明】
【図1】 図1は、ラットスポンジモデル溶媒投与群における、試験開始7日後の新生血管を示す写真である。
【図2】 図2は、ラットスポンジモデル化合物A投与群における、試験開始7日後の新生血管を示す写真である。
【図3】 図3は、ラットスポンジモデルにおけるスポンジ内ヘモグロビン量を示し、化合物Aの血管新生促進作用を示す。
【図4】 図4は、ラットスポンジモデル第1群(BSA生理食塩液投与群)における、試験開始4日後の新生血管を示す写真である。
【図5】 図5は、ラットスポンジモデル第2群(塩基性線維芽細胞増殖因子(b−FGF)単独投与群)における、試験開始4日後の新生血管を示す写真である。
【図6】 図6は、ラットスポンジモデル第3群(b−FGFと化合物Aの併用投与群)における、試験開始4日後の新生血管を示す写真である。
【図7】 図7は、ラットスポンジモデルにおけるスポンジ内ヘモグロビン量を示し、b−FGFの血管新生作用が化合物Aにより増強されることを示す。
【図8】 図8は、ラットスポンジモデルにおける化合物Aの血管新生促進作用に関する用量相関性を示す。
Claims (14)
- 一般式(I)において、R1およびR2はそれぞれ水素原子、R3は水素原子または炭素数1〜4のアルキル、Xはハロゲン原子、Yはハロゲン原子または水素原子、Aは水酸基で置換されていてもよい炭素数1〜5のアルキレンであるピリダジノン化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する請求項1記載の血管新生促進剤。
- 一般式(I)で表されるピリダジノン化合物が、4−ブロモ−6−〔3−(4−クロロフェニル)−プロポキシ〕−5−(3−ピリジルメチルアミノ)−3(2H)−ピリダジノンである請求項1または2記載の血管新生促進剤。
- 一般式(I)において、R1およびR2はそれぞれ水素原子、R3は水素原子または炭素数1〜4のアルキル、Xはハロゲン原子、Yはハロゲン原子または水素原子、Aは水酸基で置換されていてもよい炭素数1〜5のアルキレンであるピリダジノン化合物またはその薬理学的に許容される塩、および医薬上許容される担体を含有する請求項4記載の医薬組成物。
- 一般式(I)で表されるピリダジノン化合物が、4−ブロモ−6−〔3−(4−クロロフェニル)−プロポキシ〕−5−(3−ピリジルメチルアミノ)−3(2H)−ピリダジノンである請求項4または5記載の医薬組成物。
- 請求項4〜6のいずれかに記載の医薬組成物、および該医薬組成物を血管新生促進の用途に使用することができる、または使用すべきであることを記載した、該医薬組成物に関する記載物を含む商業用パッケージ。
- 一般式(I)において、R1およびR2はそれぞれ水素原子、R3は水素原子または炭素数1〜4のアルキル、Xはハロゲン原子、Yはハロゲン原子または水素原子、Aは水酸基で置換されていてもよい炭素数1〜5のアルキレンであるピリダジノン化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する請求項8記載の作用増強剤。
- 一般式(I)で表されるピリダジノン化合物が、4−ブロモ−6−〔3−(4−クロロフェニル)−プロポキシ〕−5−(3−ピリジルメチルアミノ)−3(2H)−ピリダジノンである請求項8または9記載の作用増強剤。
- 一般式(I)において、R1およびR2はそれぞれ水素原子、R3は水素原子または炭素数1〜4のアルキル、Xはハロゲン原子、Yはハロゲン原子または水素原子、Aは水酸基で置換されていてもよい炭素数1〜5のアルキレンであるピリダジノン化合物またはその薬理学的に許容される塩、および医薬上許容される担体を含有する請求項11記載の医薬組成物。
- 一般式(I)で表されるピリダジノン化合物が、4−ブロモ−6−〔3−(4−クロロフェニル)−プロポキシ〕−5−(3−ピリジルメチルアミノ)−3(2H)−ピリダジノンである請求項11または12記載の医薬組成物。
- 請求項11〜13のいずれかに記載の医薬組成物、および該医薬組成物を塩基性線維芽細胞増殖因子の血管新生作用増強の用途に使用することができる、または使用すべきであることを記載した、該医薬組成物に関する記載物を含む商業用パッケージ。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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