RU2356555C2 - Антинейтрофильное средство - Google Patents
Антинейтрофильное средство Download PDFInfo
- Publication number
- RU2356555C2 RU2356555C2 RU2006127040/15A RU2006127040A RU2356555C2 RU 2356555 C2 RU2356555 C2 RU 2356555C2 RU 2006127040/15 A RU2006127040/15 A RU 2006127040/15A RU 2006127040 A RU2006127040 A RU 2006127040A RU 2356555 C2 RU2356555 C2 RU 2356555C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- agent
- pyridazinone
- antineutrophilic
- compound
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- 230000000931 anti-neutrophil effect Effects 0.000 title claims abstract description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 8
- -1 organic acid salt Chemical class 0.000 claims description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 16
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 claims description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 3
- YJMYSLFFZJUXOA-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3-[3-(4-chlorophenyl)propoxy]-4-(pyridin-3-ylmethylamino)-1h-pyridazin-6-one Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CCCOC1=NNC(=O)C(Br)=C1NCC1=CC=CN=C1 YJMYSLFFZJUXOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 abstract 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 abstract 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 15
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 15
- AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 1h-pyridazin-6-one Chemical class OC1=CC=CN=N1 AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 11
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 10
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 10
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 10
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 8
- 206010029379 Neutrophilia Diseases 0.000 description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 7
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 6
- 239000000779 smoke Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000208125 Nicotiana Species 0.000 description 5
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 5
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 5
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 3
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- HZVJNIUTIWSMAC-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3-[3-(4-chlorophenyl)-3-hydroxypropoxy]-4-(pyridin-3-ylmethylamino)-1h-pyridazin-6-one Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C(O)CCOC1=NNC(=O)C(Br)=C1NCC1=CC=CN=C1 HZVJNIUTIWSMAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 2
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 2
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- RFCAUADVODFSLZ-UHFFFAOYSA-N 1-Chloro-1,1,2,2,2-pentafluoroethane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)Cl RFCAUADVODFSLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- QWGUGDYWUADMGB-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3-[3-(4-chlorophenyl)propoxy]-4-(pyridin-3-ylmethylamino)-1h-pyridazin-6-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(Cl)=CC=C1CCCOC1=NNC(=O)C(Br)=C1NCC1=CC=CN=C1 QWGUGDYWUADMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- 208000009137 Behcet syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 208000014311 Cushing syndrome Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 206010072579 Granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 244000043261 Hevea brasiliensis Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 206010062519 Poor quality sleep Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000606651 Rickettsiales Species 0.000 description 1
- 239000004902 Softening Agent Substances 0.000 description 1
- 241000589970 Spirochaetales Species 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010069102 Thromboxane-A synthase Proteins 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 235000009754 Vitis X bourquina Nutrition 0.000 description 1
- 235000012333 Vitis X labruscana Nutrition 0.000 description 1
- 240000006365 Vitis vinifera Species 0.000 description 1
- 235000014787 Vitis vinifera Nutrition 0.000 description 1
- 230000037374 absorbed through the skin Effects 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 208000017733 acquired polycythemia vera Diseases 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920003123 carboxymethyl cellulose sodium Polymers 0.000 description 1
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 description 1
- 230000003177 cardiotonic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229940112822 chewing gum Drugs 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 235000019504 cigarettes Nutrition 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 208000018631 connective tissue disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 238000011597 hartley guinea pig Methods 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008311 hydrophilic ointment Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000004701 malic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 206010028537 myelofibrosis Diseases 0.000 description 1
- 229920003052 natural elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229920001194 natural rubber Polymers 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000037244 polycythemia vera Diseases 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 201000009395 primary hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 1
- 230000002250 progressing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004202 respiratory function Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- BTURAGWYSMTVOW-UHFFFAOYSA-M sodium dodecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCC([O-])=O BTURAGWYSMTVOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940082004 sodium laurate Drugs 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 1
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
- A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области медицины и касается антинейтрофильного средства, представляющего собой 4-бром-6-[3-(4-хлорфенил)пропокси]-5-(3-пиридилметиламино)-3(2Н)-пиридазинон или его фармацевтически приемлемую соль, эффективного для лечения хронического обструктивного заболевания легких. Средство обеспечивает повышенную эффективность лечения. 2 з.п. ф-лы, 1 ил.
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к антинейтрофильному средству, содержающему соединение пиридазинона или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
В высокой степени безопасные лекарственные средства, селективно снижающие уровень нейтрофилов, весьма перспективны как профилактические или терапевтические средства в случае некоторых заболеваний, для которых в настоящее время медицински пригодными являются немногие лекарственные средства. А именно нейтрофилия предполагает заболевания, сопровождающиеся повышенным по сравнению с нормой содержанием нейтрофилов. В качестве конкретных примеров могут быть упомянуты заболевания, развивающиеся и прогрессирующие с вовлечением нейтрофилов, такие как острые инфекции (бактериальные, грибковые, спирохетные, паразитарные, риккетсиозные и вирусные инфекции), диффузные болезни соединительной ткани (хронический ревматоидный артрит, гранулематоз Вегенера и заболевание Бехчета), хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), хронические бронхиты, эмфизема легких, легкие заболевания дыхательных путей, подагра, синдром Кушинга, миелофиброзы, неопластическая нейтрофилия, истинная полицитемия и заболевания, вызванные применением стероидных лекарственных средств.
Соединения пиридазинона или их соли известны как вещества, имеющие превосходное антитромботическое действие, кардиотоническое действие, сосудорасширяющее действие, анти-МРВ-А действие (действие против медленно реагирующих веществ при анафилаксии), ингибирующее действие на тромбоксан А2 - синтетазу, терапевтическое действие на стеноз спинальных каналов и эректильную дисфункцию, и действия, стимулирующие и улучшающее ангиогенез, и они также весьма перспективны как антитромбоцитарные средства (патентные документы 1-6).
Однако до сих пор не было известно, какое действие эти соединения пиридазинона оказывают на нейтрофилию. С другой стороны, среди различных способов лечения нейтрофилии одним из общепризнанных является химиотерапия, и требуется усовершенствование химиотерапии.
Патентный документ 1: JP-B-7-107055
Патентный документ 2: JP-A-7-252237
Патентный документ 3: JP-A-7-285869
Патентный документ 4: WO99/11268
Патентный документ 5: WO00/12091
Патентный документ 6: WO00/33845
РАСКРЫТИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
ЗАДАЧИ, КОТОРЫЕ ИЗОБРЕТЕНИЕ ПРИЗВАНО РЕШАТЬ
Предметом настоящего изобретения является предоставление превосходного антинейтрофильного средства.
СПОСОБЫ РЕШЕНИЯ ЗАДАЧ
В результате обширных исследований авторы настоящего изобретения установили, что соединения пиридазинона, представленные формулой (I), или их фармацевтически приемлемые соли имеют превосходное антинейтрофильное действие и составляют настоящее изобретение.
А именно, настоящее изобретение обеспечивает:
(1) Антинейтрофильное средство, содержащее соединение 3(2Н)-пиридазинона, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемую соль[1]:
(где R1, R2 и R3 могут быть различными, независимо друг от друга, и могут быть представлены атомом водорода или С1-6 алкильной группой, Х является атомом галогена, циано или атомом водорода, Y является атомом галогена, трифторметилом или атомом водорода и А является С1-8 алкиленом, в котором в качестве заместителя может присутствовать гидроксильная группа).
(2) Антинейтрофильное средство по пункту (1), где в формуле (I) R1 и R2 являются атомами водорода, R3 является атомом водорода или С1-4 алкильной группой, Х является атомом галогена, Y является атомом галогена или атомом водорода, и А является С1-5 алкиленом, в котором в качестве заместителя может присутствовать гидроксильная группа.
(3) Антинейтрофильное средство по пункту (1), в котором соединение, представленное формулой (I), представляет собой 4-бром-6-[3-(4-хлорфенил)пропокси]-5-(3-пиридилметиламино)-3(2Н)-пиридазинон или 4-бром-6-[3-(4-хлорфенил)-3-гидроксипропокси]-5-(3-пиридилметиламино)-3(2Н)-пиридазинон.
(4) Антинейтрофильное средство по пункту (1), в котором фармацевтически приемлемой солью является соль органической кислоты или соль неорганической кислоты.
(5) Антинейтрофильное средство по какому-либо из пунктов (1)-(4), которое является профилактическим или терапевтическим средством в случае хронического обструктивного заболевания легких.
Антинейтрофильным средством по настоящему изобретению предпочтительно является соединение пиридазинона согласно формуле (I), где R1 и R2 являются атомами водорода, R3 является атомом водорода или С1-4 алкильной группой, X является атомом галогена, Y является атомом галогена или атомом водорода и А является С1-5 алкиленом, в котором в качестве заместителя может присутствовать гидроксильная группа, или его фармацевтически приемлемая соль.
Соединением пиридазинона, представленным формулой (I), в антинейтрофильном средстве по настоящему изобретению особенно предпочтительно является 4-бром-6-[3-(4-хлорфенил)пропокси]-5-(3-пиридилметиламино)-3(2Н)-пиридазинон или 4-бром-6-[3-(4-хлорфенил)-3-гидроксипропокси]-5-(3-пиридилметиламино)-3(2Н)-пиридазинон.
РЕЗУЛЬТАТ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение обеспечивает новое антинейтрофильное средство, содержащее соединение пиридазинона (I) или его фармацевтически приемлемую соль.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР
На чертеже показано количество нейтрофилов в бронхоальвеолярных смывах после назначения перорального приема соединения А в дозах 1 мг/кг, 3 мг/кг и 10 мг/кг в экспериментальном примере 1. * указывает на то, что различия были значительными с р <0,05 при сравнении по критерию Дуннетта с группой, принимавшей растворитель.
НАИЛУЧШИЙ СПОСОБ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Здесь будет описано соединение пиридазинона, представленное вышеприведенной формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль в антинейтрофильном средстве по настоящему изобретению.
В формуле (I) С1-6 алкильные группы, такие как R1, R2 и R3, могут быть линейными или разветвленными и могут быть, например, метилом, этилом, н-пропилом, изопропилом, н-бутилом, изобутилом, втор-бутилом, трет-бутилом, пентилом, гексилом или им подобными.
R1 и R2 предпочтительно являются атомами водорода, и R3 предпочтительно является атомом водорода или С1-4 алкильной группой.
С1-4 алкильная группа, такая как R3, может, например, быть метилом, этилом, н-пропилом, изопропилом, н-бутилом, изобутилом, втор-бутилом, трет-бутилом или им подобными. Особенно предпочтительно, если R3 является атомом водорода.
Атомы галогенов, такие как X и Y, являются атомами фтора, атомами хлора, атомами брома или атомами йода. X предпочтительно является атомом галогена, а Y предпочтительно является атомом галогена или атомом водорода.
С1-8 алкилен, в котором в качестве заместителя может присутствовать гидроксильная группа так же, как А может быть линейным или разветвленным и может, например, быть метиленом, этиленом, пропиленом, бутиленом, пентиленом, гексиленом, гептиленом, октиленом, 2,2-диметилэтиленом, 2,2-диэтилэтиленом, 2,2-ди-н-пропилэтиленом, гидроксиметиленом, 1-гидроксиэтиленом, 2-гидроксиэтиленом, 3-гидроксипропиленом или им подобными.
А предпочтительно является С1-5 алкиленом, в котором в качестве заместителя может присутствовать гидроксильная группа.
В формуле (I) метиленовая группа может быть присоединена к любому положению пиридинового кольца без особых ограничений, но предпочтительно присоединена в 3-положении по отношению к атому азота пиридинового кольца.
Кроме того, заместитель Y может быть в любом положении в бензольном кольце, но предпочтительно в 4-положении.
Особенно предпочтительны соединения пиридазинона формулы (I), в которых R1 и R2 являются атомами водорода, R3 является атомом водорода или С1-4 алкилом, Х является атомом галогена, Y является атомом галогена или атомом водорода и А является С1-5 алкиленом, в котором в качестве заместителя может присутствовать гидроксильная группа.
В качестве предпочтительных соединений указаны 4-бром-6-[3-(4-хлорфенил)пропокси]-5-(3-пиридилметиламино)-3(2Н)-пиридазинон, 4-бром-6-[3-(4-хлорфенил)-3-гидроксипропокси]-5-(3-пиридилметиламино)-3(2Н)-пиридазинон и их фармацевтически приемлемые соли.
В настоящем изобретении фармацевтически приемлемые соли соединений пиридазинона (I) включают, например, соли неорганических кислот (такие как гидрохлориды, гидробромиды, фосфаты и сульфаты), соли органических кислот (такие как ацетаты, сукцинаты, малеаты, фумараты, малаты и тартраты). Эти соли могут быть получены из соединений пиридазинона (I) известными методами.
Соединения пиридазинона (I) по настоящему изобретению и их фармацевтически приемлемые соли охватывают и их стереоизомеры, и их оптические изомеры. Соединения пиридазинона (I) и их фармацевтически приемлемые соли являются известными соединениями, для которых зафиксирована низкая токсичность. Их можно получить способами, раскрытыми в патентах JP-B-7-107055, USP 5314883, EP-A-482208, JP-A-7-252237, USP 5750523 и EP-A-742211.
Соединения пиридазинона (I) по настоящему изобретению и их фармацевтически приемлемые соли проявляют превосходное антинейтрофильное действие на млекопитающих, таких как люди, собаки, крупный рогатый скот, лошади, кролики, мыши и крысы.
Соединения пиридазинона (I) по настоящему изобретению и их фармацевтически приемлемые соли назначаются в адекватных дозах, выбираемых в зависимости от возраста, веса и состояния пациента, и обычно назначаются взрослым людям в количествах от 0,001 мг до 5 г в день, предпочтительно от 0,005 до 1000 мг в день, от одной до нескольких доз в день.
Соединения пиридазинона (I) по настоящему изобретению и их фармацевтически приемлемые соли могут вводиться парентерально в форме инъекций (для подкожного, внутривенного, внутримышечного или внутрибрюшинного введения), мазей, суппозиториев, аэрозолей, глазных капель или назальных капель, перорально в форме таблеток, капсул, гранул, пилюль, порошков, лечебных леденцов, жвачек, сиропов, растворов, эмульсий или суспензий. Пероральное введение является предпочтительным.
Соединения пиридазинона (I) по настоящему изобретению и их фармацевтически приемлемые соли могут быть приготовлены в виде различных дозированных форм в соответствии с общепринятыми методами, обычно применяемыми для приготовления фармацевтических препаратов.
Например, таблетки, капсулы, гранулы, пилюли, порошки, лечебные леденцы или жвачки для перорального введения могут быть приготовлены известными способами с использованием наполнителя (такого как сахар, лактоза, глюкоза, крахмал или маннит), связующего агента (такого как сиропы, аравийская камедь, желатин, сорбитол, трагакантовая камедь, метилцеллюлоза или поливинилпирролидон), дезинтегрирующего агента (такого как крахмал, карбоксиметилцеллюлоза или ее кальциевые соли, микрокристаллическая целлюлоза или полиэтиленгликоль), добавки для придания блеска (такой как тальк, стеарат магния, стеарат кальция или диоксид кремния) или смягчающей добавки (такой как лаурат натрия или глицерин).
В случае рецептуры для перорального введения могут быть добавлены органические кислоты, такие как лимонная кислота, янтарная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, яблочная кислота и виноградная кислота с целью улучшения растворимости и абсорбируемости.
Инъекционные формы, аэрозоли, сиропы, растворы, эмульсии, суспензии, глазные капли и назальные капли могут быть приготовлены обычными методами с использованием растворителя, подходящего для активного ингредиента (такого как вода, этиловый спирт, изопропиловый спирт, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль или полиэтиленгликоль), поверхностно-активного вещества (такого как сложный эфир жирной кислоты и сорбита, сложный эфир жирной кислоты с полиоксиэтиленсорбитом, полиоксиэтиленовый сложный эфир жирной кислоты, полиоксиэтиленовый эфир гидрогенизированного касторового масла или лецитина), суспендирующего агента (такого как производное целлюлозы, подобное натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы или метилцеллюлозе, или природный каучук, подобный трагакантовой камеди или аравийской камеди) или консервирующего вещества (такого как сложный эфир пара-гидроксибензойной кислоты, бензалкониум хлорид или соль сорбиновой кислоты). Суппозитории могут быть приготовлены известными методами с использованием, например, какао-масла, полиэтиленгликоля, ланолина, триглицеридов жирных кислот или кокосового масла.
Мази, абсорбируемые через кожу, могут быть приготовлены с использованием, например, медицинского вазелина, жидкого парафина, высших спиртов, макроструктурных мазей, гидрофильных мазей или на основе водного геля.
ПРИМЕРЫ
Здесь будет дано дополнительное детальное описание настоящего изобретения со ссылками на экспериментальные примеры и примеры. Однако следует понимать, что настоящее изобретение не ограничивается этими специальными примерами.
В нижеследующих экспериментальных примерах и примерах применяли полученное обычным способом соединение А (4-бром-6-[3-(4-хлорфенил)пропокси]-5-(3-пиридилметиламино)-3(2Н)-пиридазинон гидрохлорид). Другие реагенты были купленные.
Экспериментальный пример 1
Действие соединения А на нейтрофилию дыхательных путей у крыс
Самцов крыс Wister массой от 100 до 200 г помещали в прозрачный пластиковый ингаляционный контейнер для маленьких животных (ширина 30 × высота 30 × длина 30 см) и 30 мл липополисахаридного раствора (ЛПС E. coli 0,3 мг/мл физиологического раствора), распыленного в виде частичек размером 2,0-6,0 мкм, применяли для ингаляции с помощью ультразвукового аэрозольного аппарата (TUR-3200, NIHON KOHDEN) в течение 30 минут.
Липополисахаридную ингаляцию осуществляли заблаговременно, за 30 минут до перорального введения соединения А, суспендированного в 0,5% метилцеллюлозе (МЦ) в дозах 1 мг/4 мл/кг, 3 мг/4 мл/кг и 10 мг/4 мл/кг, или перорального введения 0,5% МЦ в дозе 2 мл/кг для группы, получавшей растворитель. Для не получавшей лечение группы перорально вводили 0,5% МЦ в дозе 2 мл/кг, за 30 минут до ингаляции физиологическим раствором. Каждая группа состояла из 6 крыс.
Через примерно 5 часов после липополисахаридной ингаляции собирали бронхоальвеолярные смывы. А именно, крысам внутрибрюшинно вводили уретановую инъекцию, и затем дыхательные пути спринцевали 5 мл физиологического раствора через трахейный катетер, вставленный в сделанный в трахее разрез, с двухкратным повтором инфузии и отсасывания. Спринцевание повторяли дважды для сбора 10 мл бронхоальвеолярных смывов. Бронхоальвеолярные смывы немедленно центрифугировали при 4ºС, при 1471 м/с2 в течение 10 минут. Осадок клеток суспендировали в 0,5 мл 0,2% физиологического раствора, и через 1 минуту добавляли 1,6% физиологический раствор. Общее число лейкоцитов в суспензии подсчитывали с помощью многоканального счетчика кровяных клеток и обозначали как общее количество лейкоцитов.
Далее, после того, как для клеточной суспензии было установлено общее количество лейкоцитов 1×106 клеток/мл, 100 мл суспензии центрифугировали при комнатной температуре, при 400 оборотах в минуту, в течение 4 минут в цитоцентрифуге (Thermo Shandon) и брали мазки. Мазки окрашивали быстрым контрастным способом с помощью Diff-Quick (International Reagents Co., Ltd.) и подсчитывали моноциты, эузинофилы и нейтрофилы с помощью инвертированного микроскопа (×400) приблизительно для 500 клеток. Число лейкоцитов каждого типа подсчитывали из соотношения к общему количеству лейкоцитов по нижеприведенной формуле.
Число лейкоцитов каждого типа = общее количество лейкоцитов × доля лейкоцитов каждого типа (число подсчитанных лейкоцитов каждого типа/общее число подсчитанных клеток).
Статистический анализ был сделан с использованием компьютерного программного обеспечения SAS Preclinical Package V5. Применяли для определения «t-тест между двумя группами» для анализа однократных экспериментальных данных в том случае, если обнаруживали значительные различия между отрицательной контрольной группой и липополисахаридной группой с растворителем, и применяли «параметрический мультиплетный сравнительный тест Дуннетта» для анализа однофакторных экспериментальных данных в том случае, если обнаруживали значительные различия между контрольной группой и получавшей лечение группой. Различия между группами рассматривались как значительные в случае, если р <0,05 (двухсторонний).
Результаты
Результаты показаны на чертеже. Было видно, что ингаляция эндотоксина вызывает накопление нейтрофилов в дыхательных путях крыс Wister. Соединение А проявляло антинейтрофильное действие в дыхательных путях крыс при назначении перорального приема в дозах 1 мг/кг, 3 мг/кг и 10 мг/кг.
Экспериментальный пример 2
Действие соединения А на модели респираторной дисфункции у морских свинок с нейтрофилией дыхательных путей, вызванной воздействием табачного дыма
Методы
Морских свинок Hartley массой от 350 до 450 г подвергали воздействию сигаретного дыма на протяжении часа в день, в течение пяти дней в неделю, три недели, при этом применяли установку экспонирования табачного дыма и экспозиционную камеру (ингаляционная камера типа обтекания только носовой части, Muenster).
Воздействие табачным дымом осуществляли заблаговременно, за 15-45 минут до перорального введения соединения, суспендированного в 0,5% метилцеллюлозе (МЦ), в дозе 10 мг/2 мл/кг, или до преорального введения 0,5% МЦ в дозе 2 мл/кг для группы, получающей растворитель. Для не получавшей лечение группы назначали пероральное введение 0,5% МЦ в дозе 2 мл/кг при предшествовавшем за 15-45 минут воздействии воздуха. Каждая группа состояла из 4-6 крыс. Резистентность дыхательных путей и количество нейтрофилов оценивали через день после трехнедельного воздействия табачного дыма. Резистентность дыхательных путей оценивали с помощью двухкамерного плетизмографа с измерителем респираторной функции (Puloms-1, M.I.P.S.) во время бодрствования. Количество нейтрофилов оценивали так же, как в экспериментальном примере 1. Действие соединения А количественно определяли посредством подсчета степени супрессии (%) по нижеприведенной формуле:
Степень супрессии = ((измеренная величина для контрольной группы - измеренная нормальная величина) - (измеренная величина для группы, получавшей соединение А - измеренная величина для нормальной группы)) × 100/(измеренная величина для контрольной группы - измеренная нормальная величина)
Результаты
Соединение А подавляло нейтрофилию на 73% и способствовало повышению резистентности дыхательных путей на 100%.
Очевидно, что соединение А эффективно против респираторной дисфункции, связанной с нейтрофилией, обусловленной воздействием табачного дыма на морских свинок.
ПРИМЕР 1 (Таблетки)
10 г соединения А, 20 г лактозы, 5 г крахмала, 0,1 г стеарата магния и 7 г кальциевой соли карбоксиметилцеллюлозы, в итоге 42,1 г, перемешивали обычным способом и изготавливали покрытые сахарной оболочкой таблетки, каждая их которых содержала 50 мг соединения А.
ПРИМЕР 2 (Таблетки)
Были приготовлены таблетки, содержащие 10,0 мг соединения А в качестве основного компонента, 5,0 мг лимонной кислоты в качестве органической кислоты, 123,0 мг лактозы в качестве формообразующего вещества, 4,0 мг гидроксипропилцеллюлозы в качестве связующего вещества, 7,0 мг натриевой соли кроскармеллозы в качестве дезинтегратора и 1,0 мг стеарата магния в качестве добавки для придания блеска.
ПРИМЕР 3 (Капсулы)
10 г соединения А, 20 г лактозы, 10 г микрокристаллической целлюлозы и 1 г стеарата магния, в итоге 41 г, перемешивали обычным способом и помещали в желатиновые капсулы для получения капсул, каждая из которых содержала 50 мг соединения А.
ПРИМЕР 4 (Аэрозольная суспензия)
Нижеперечисленные ингредиенты (А) перемешивали и получившуюся в результате жидкую смесь загружали в оснащенный клапаном сосуд. Пропеллент (В) инжектировали через форсунку клапана при 20ºС при уровне давления приблизительно 2,46-2,81 мг/см2 с получением аэрозольной суспензии.
(А): Соединение А 0,25 масс.%, изопропилмиристат 0,10 масс.%, этанол 26,40 масс.%.
(В): Смесь, содержащая 60-40 масс.% 1,2-дихлортетрафторэтана и 1-хлорпентафторэтана : 73,25 масс.%.
Claims (3)
1. Антинейтрофильное средство, содержащее соединение 4-бром-6-[3-(4-хлорфенил)пропокси]-5-(3-пиридилметиламино)-3(2Н)-пиридазинона или его фармацевтически приемлемую соль.
2. Антинейтрофильное средство по п.1, в котором фармацевтически приемлемой солью является соль органической кислоты или соль неорганической кислоты.
3. Антинейтрофильное средство по любому из пп.1 и 2, которое является профилактическим или терапевтическим средством в случае хронического обструктивного заболевания легких.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2003-433747 | 2003-12-26 | ||
| JP2003433747 | 2003-12-26 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2006127040A RU2006127040A (ru) | 2008-02-10 |
| RU2356555C2 true RU2356555C2 (ru) | 2009-05-27 |
Family
ID=34736527
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2006127040/15A RU2356555C2 (ru) | 2003-12-26 | 2004-12-22 | Антинейтрофильное средство |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20070117806A1 (ru) |
| EP (1) | EP1698339A4 (ru) |
| JP (1) | JP4688681B2 (ru) |
| KR (2) | KR20060125816A (ru) |
| CN (1) | CN1897952B (ru) |
| AU (1) | AU2004308806B9 (ru) |
| BR (1) | BRPI0417200A (ru) |
| CA (1) | CA2549672C (ru) |
| HK (1) | HK1098378A1 (ru) |
| IL (1) | IL176473A (ru) |
| RU (1) | RU2356555C2 (ru) |
| TW (1) | TW200522962A (ru) |
| WO (1) | WO2005063250A1 (ru) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101537006B (zh) * | 2008-03-18 | 2012-06-06 | 中国科学院上海药物研究所 | 哒嗪酮类化合物在制备抗肿瘤药物中的用途 |
| CN102133217B (zh) * | 2010-01-27 | 2013-07-24 | 中国科学院上海药物研究所 | 一类以n为桥键的哒嗪酮类化合物在制备抗肿瘤的药物中的用途 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2053863C (en) * | 1990-04-25 | 1996-10-29 | Keizo Tanikawa | Pyridazinone derivatives |
| IL112695A (en) * | 1994-02-22 | 1999-04-11 | Green Cross Corp | Pharmaceutical compositions containing pyridazinone derivatives |
| AU8886298A (en) * | 1997-08-28 | 1999-03-22 | Nissan Chemical Industries Ltd. | Neovascularization promoters and neovascularization potentiators |
| US6037346A (en) * | 1997-10-28 | 2000-03-14 | Vivus, Inc. | Local administration of phosphodiesterase inhibitors for the treatment of erectile dysfunction |
| DE69919191T2 (de) * | 1998-09-01 | 2005-07-28 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Heilmittel für die stenose des rückenmarkkanals |
| AU768825B2 (en) * | 1998-12-07 | 2004-01-08 | Nissan Chemical Industries Ltd. | Remedial agent for erectile dysfunction |
| JP2001131088A (ja) * | 1999-11-02 | 2001-05-15 | Kyurin:Kk | シンドロームｘ症候群治療剤 |
-
2004
- 2004-12-22 US US10/584,222 patent/US20070117806A1/en not_active Abandoned
- 2004-12-22 JP JP2005516599A patent/JP4688681B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2004-12-22 CA CA2549672A patent/CA2549672C/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-12-22 BR BRPI0417200-0A patent/BRPI0417200A/pt not_active Application Discontinuation
- 2004-12-22 RU RU2006127040/15A patent/RU2356555C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-12-22 KR KR1020067012723A patent/KR20060125816A/ko not_active Application Discontinuation
- 2004-12-22 EP EP04807556A patent/EP1698339A4/en not_active Withdrawn
- 2004-12-22 KR KR1020097027323A patent/KR101293350B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2004-12-22 CN CN2004800381582A patent/CN1897952B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-12-22 AU AU2004308806A patent/AU2004308806B9/en not_active Ceased
- 2004-12-22 WO PCT/JP2004/019199 patent/WO2005063250A1/ja active Application Filing
- 2004-12-24 TW TW093140627A patent/TW200522962A/zh not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-06-21 IL IL176473A patent/IL176473A/en not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-05-09 HK HK07104941.5A patent/HK1098378A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-08-08 US US12/188,638 patent/US20080306080A1/en not_active Abandoned
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| ХАРКЕВИЧ Д.А. Фармакология. - М.: Медицина, 1987, с.47-48. БЕЛИКОВ В.Г. Фармацевтическая химия. - М.: Высшая школа, 1993, т.1, с.43-47. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2004308806B9 (en) | 2010-01-28 |
| JP4688681B2 (ja) | 2011-05-25 |
| CA2549672A1 (en) | 2005-07-14 |
| KR20060125816A (ko) | 2006-12-06 |
| TWI341729B (ru) | 2011-05-11 |
| JPWO2005063250A1 (ja) | 2007-07-19 |
| RU2006127040A (ru) | 2008-02-10 |
| KR20100019542A (ko) | 2010-02-18 |
| HK1098378A1 (en) | 2007-07-20 |
| EP1698339A4 (en) | 2009-06-17 |
| CA2549672C (en) | 2010-06-22 |
| BRPI0417200A (pt) | 2007-02-06 |
| CN1897952A (zh) | 2007-01-17 |
| EP1698339A1 (en) | 2006-09-06 |
| US20080306080A1 (en) | 2008-12-11 |
| AU2004308806A1 (en) | 2005-07-14 |
| AU2004308806B2 (en) | 2009-10-29 |
| TW200522962A (en) | 2005-07-16 |
| KR101293350B1 (ko) | 2013-08-05 |
| CN1897952B (zh) | 2010-12-08 |
| IL176473A0 (en) | 2006-10-05 |
| WO2005063250A1 (ja) | 2005-07-14 |
| US20070117806A1 (en) | 2007-05-24 |
| IL176473A (en) | 2013-06-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA019590B1 (ru) | ИНГИБИТОР p38 MAPK-КИНАЗЫ | |
| JPH09506622A (ja) | α−２−アドレノセプター作動剤として有用な６−（２−イミダゾリニルアミノ）キノキサリン化合物 | |
| JPH03178929A (ja) | 炎症及びアレルギー治療用化合物 | |
| JP2003176240A (ja) | ニコチン性アセチルコリン受容体作用薬により関節の潤滑を高める方法 | |
| JPH09507219A (ja) | α−２−アドレノセプター作動剤として有用な７−（２−イミダゾリニルアミノ）キノリン化合物 | |
| JP2020537658A (ja) | 呼吸器疾患治療のためのＥＮａＣ阻害剤としてのビス（ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ置換された２−｛［（３−アミノ−ピラジン−２−イル）ホルムアミド］メチル｝−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−３−イウム誘導体 | |
| CA2827299A1 (en) | Liquid propellant-free formulation comprising an antimuscarinic drug | |
| CN116712430B (zh) | 舒尼替尼在治疗疾病中的应用 | |
| JPH09511483A (ja) | α−２−アドレノセプター作動剤として有用な６−（２−イミダゾリニルアミノ）キノリン化合物 | |
| KR20200010164A (ko) | 신규한 글루타미닐 고리화효소 억제제 및 다양한 질환의 치료에서의 이의 용도 | |
| RU2356555C2 (ru) | Антинейтрофильное средство | |
| ES2210399T3 (es) | Farmacos para profilaxis/tratamiento de las complicaciones de la diabetes. | |
| JP2930281B2 (ja) | 皮膚疾患処置用薬剤 | |
| JP2003511410A (ja) | 肥満症の治療のためのモルホリノール誘導体 | |
| Fujimoto et al. | Effect of the 21-aminosteroid U-74006F on antigen-induced bronchoconstriction and bronchoalveolar eosinophilia in allergic sheep | |
| BG107834A (bg) | Антагонисти на хистаминов рецептор | |
| MXPA06007434A (en) | Neutrophilia inhibitor | |
| KR101442874B1 (ko) | 만성 폐색성 폐질환 치료제 | |
| JPWO2004087148A1 (ja) | 肺疾患の治療および／または予防剤 | |
| CN117562915A (zh) | 一种腺苷衍生物在制备预防、缓解或治疗纤维化疾病的药物中的应用 | |
| CN115811969A (zh) | 用于预防和治疗纤维化和炎性病症的组合物和方法 | |
| JPH0959158A (ja) | ベンズイミダゾール誘導体を含有するぜん息治療剤 | |
| Sorbera | RDP-58 | |
| JP2000080030A (ja) | 肉芽腫予防・治療剤 | |
| WO2004087151A1 (ja) | 医薬組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20161223 |