BG107834A

BG107834A - Антагонисти на хистаминов рецептор

Info

Publication number: BG107834A
Application number: BG107834A
Authority: BG
Inventors: Stephen Jenkinson; Mark A. O'Reilly; Michael A. Trevethick
Original assignee: Pfizer Inc.
Priority date: 2001-01-17
Filing date: 2003-05-21
Publication date: 2004-01-30
Also published as: NO20033223L; CN1486178A; BR0206502A; SV2003000849A; HUP0302767A2; CR6983A; GT200200003A; AR032101A1; SK8572003A3; MA26980A1; ZA200304180B; MXPA03006408A; PL362793A1; OA12440A; EP1353657A1; TNSN02003A1; WO2002056871A2; IL156087A0; NO20033223D0; EA200300537A1

Description

Изобретението се отнася до комбинация на хистаминов Hi рецепторен антагонист и селективен хистаминов Нд рецепторен антагонист за лечение на редица заболявания, които могат да се лекуват чрез антагонизъм било към единия или към двата Hi и Нд рецептори, включително алергични заболявания и смущения като алергичен ринит и астма, до използвнето им и до състави, продукти и методи за лечение използващи тази комбинация. Изобретението също се отнася до селективен хистаминов Нд рецепторен антагонист.

Предшестващо състояние на техниката

Алергиите са широко разпространени и засягат голяма част от населението в света. По същество те могат да са сезонни и могат да се причиняват от различни фактори присъстващи в околната среда като полен, дебни частички и частички прах.

Симптоми на алергичен ринит, който може да е сезонен или цялогодишен, включват ринореа, запушване на носа и дразнене, често съпроводено с кашлица или кихане. Често се появява и дразнене и болезненост в гърлото и очите. Тежастта на всеки проявен симптом може да варира от представляващ малък проблем за пациента до сериозен ефект върху него.

Използването на хистаминов Н] рецепторен антагонист при лечението на алергичн ринит е добре документирано, но когато се прилага самостоятелно, не осигурява ефективно облекчение на блокирането на носа и поради това, такова средство често се прилагат едновременно със симпатомиметични аминни деконгестанти като фенилпропаноламин и псевдоефедрин. Такова успоредно лечение обаче не е подходящо за всички пациенти, тъй като често като странични ефекти се наблюдават сърдечносъдови и проблеми на централната нервна система. Във WO98/06394 е описано използването на комбинация от хистаминов Hi рецепторен антагонист и Нз рецепторен антагонист за лечение на алергично предизвикани реакции в дихателните пътища на бозайници, включително облекчаване запушването на носа.

Съществува необходимостта от допълнителни ефективни лечения на алергични заболявания и смущения като алергичен ринит и астма. Има особено нужда от алтернативно лечение за осигуряване облекчение от повечето, ако не всички, симптоми на алергичен ринит, включително запушването на носа.

Техническа същност на изобретението

Настоящето изобретение се базира на описаното в ЕР 1096009 А1 (Европейска патентна заявка № 00309364.6), в което между другото е описан и се претентира за него полинуклеотид, кодиращ за полипептид, отговарящ на G-протеин купелуван рецептор (GPCR), напоследък назован от други изследователи хистаминов ЬЦ рецептор. Въпреки че е описано също в общи линии съединение, което антагонизира или селективно антагонизира такъв полипептид, няма дефиниция и не се обсъжда значението селективност. Освен това не се споменава, че антагонисти като полипептиди могат да се използват в комбинация с хистаминов Hi рецепторен антагонист.

Съдържанието на документа е включено тук за справка. В документа хистаминовият Н₄ рецептор е дефиниран като полипептид включващ:

(a) полипептид, притежаващ проследената аминокиселинна секвенция, транслирана от полинуклеотидната секвенция в SEQ ID N0:1 и негови варианти, фрагменти, хомолози, аналози и производни;

(b) полипептид на SEQ ID N0:2 и негови варианти, фрагменти, хомолози, аналози и производни или (c) полипептид, кодиран от ДНК на NCIMB 41073 и негови варианти, фрагменти, хомолози, аналози и производни.

Дефинициите на горните термини, отнасящи се до полипептида, трябва да се подразбира, че съответстват на ЕР 1096009 А1 (Европийска патентна заявка № 00309364.8) и по-специално термините “вариант”, “хомолог”, “фрагмент”, “аналог” или “производно” във връзка с аминокиселинната секвенция за полипептида включват всяко заместване, вариране, модифициране, заменяне, дилетиране или добавяне на една (или повече) аминокиселини от или към секвенцията, осигурявайки на получения полипептид GPCR активност, с предпочитание да е най-малко толкова биологично активен, колкото е полипептида показан в прикрепения SEQ ID N0:2. По-специално, терминът “хомоложен” покрива хомоложност с оглед на структура и/или функция. По отношение на секвентна хомоложност, има най-малко 70 %, за предпочитане най-малко 75%, по-добре най-малко 80 %, още по-добре най-малко 85 %, още по-добре най-малко 90 % и още по-добре най-малко 95 % хомоложност на секвенцията показана в SEQ ID N0:2. Найпредпочитано е да има най-малко 98 % хомоложност на секвенцията, показана в SEQ ID N0:2.

Този полипептид отговаря на единичен G-протеин-купелуван рецептор, кодиран GPRv53, за който се е предполагало, че е нов хистаминов Нд рецептор, както е описано в The Journal of Biological Chemistry, 275(47),

36781 - 36786 (November 2000), чието съдържание е включено тук за справка.

Изненадващо ние открихме, че хистамин-индуциран хемотаксис (миграция към хемоатрактант) на човешки еозинофили изглежда че е с посредник хистаминов Нд рецептор, а не с хистаминов Н₃ рецептор, и поради това хистаминови Нд рецепторни антагонисти предпазват от хистамининдуциран хемотаксис към човешки еозинофили. Еозинофилите участват в патогенезата на възпалителни и алергични заболявания като астма и алергичен ринит и при пациенти в такива състояния се освобождават високи нива от хистамин. Хистаминови Нд рецепторни антагонисти могат да се ползват с предимство при лечението на такива състояния, тъй като (I) те вероятно инхибират еозинофилното инфилтриране в носа и с това облекчават запушването на носа чрез допълнителен и независим антагонизъм към хистаминовия Нд рецептор или (II) чрез инхибиране еозинофилното инфилтриране в белия дроб вероятно те намаляват свързаното с астма възпаление и осигуряват ефективно алтернативно лечение на това заболяване.

Комбинация на селективен хистаминов Нд рецепторен антагонист и хистаминов Н] рецепторен антагонист може с предимство да се изполва за лечение на алергичен ринит, тъй като тя би въздействала върху всички съществени симптоми на това заболяване, включително запушване на носа. Комбинация на селективен хистаминов Нд рецепторен антагонист и хистаминов Hi рецепторен антагонист може с предимство да се изполва за лечение на астма, тъй като тя може да подобри белодробната функция по синергитичен път.

Настоящето изобретение осигурява комбинация на (а) хистаминов Н] рецепторен антагонист и (Ь) антагонист, който е най-малко 10-пъти поселективен към хистаминовия Нд рецептор в сравнение с хистаминовия Н₃рецептор.

Изобретението осигурява също комбинация на (а) хистаминов Н] рецепторен антагонист и (Ь) антагонист, който е най-малко 10-пъти поселективен към хистаминовия Нд рецептор в сравнение с хистаминовия Нз рецептор, за прилагане едновременно, отделно или последователно, за използване като лекарствено средство за лечението на заболяване или разстройство, което може да се лекува чрез антагонизъм към единия или към двата хистаминови Hi и Нд рецептори, като алергичен ринит или астма.

Изобретението освен това осигурява използването на комбинация на (а) хистаминов Hi рецепторен антагонист и (Ь) антагонист, който е наймалко 10-пъти по-селективен към хистаминовия Нд рецептор в сравнение с хистаминовия Нз рецептор, за прилагане едновременно, отделно или последователно, за производство на лекарствено средство за лечението на заболяване или разстройство, което може да се лекува чрез антагонизъм към единия или двата хистаминови Hi и Нд рецептори като алергичен ринит или астма.

Изобретението освен това осигурява метод за лечение на бозайник, включително човек, за лечението на заболяване или разстройство, което може да се лекува чрез антагонизъм към единия или двата хистаминови Hj и Нд рецептори като алергичен ринит или астма, включващо едновременно, отделно или последователно прилагане на (а) ефективно количество от хистаминов Hi рецепторен антагонист и (Ь) на ефективно количество от антагонист, който е най-малко 10-пъти по-селективен към хистаминовия Нд рецептор в сравнение с хистаминовия Нз рецептор.

Изобретението освен това се отнася до фармацевтичен състав включващ (а) хистаминов Hi рецепторен антагонист и (Ь) антагонист, който е най-малко 10-пъти по-селективен към хистаминовия Нд рецептор в сравнение с хистаминовия Нз рецептор и фармацевтично приемлив пълнител, разредител или носител.

Настоящето изобретение осигурява освен това продукт, съдържащ комбинация на (а) хистаминов Hi рецепторен антагонист и (Ь) антагонист, който е най-малко 10-пъти по-селективен към хистаминовия Нд рецептор в сравнение с хистаминовия Н₃ рецептор като комбиниран препарат за едновременно, отделно или последователно използване при лечението на заболяване или разстройство, което може да се лекува чрез антагонизъм към единия или двата хистаминови Hi и Нд рецептори като алергичен ринит или астма.

Изобретението осигурява освен това антагонист, който е най-малко 10-пъти по-селективен към хистаминовия Нд рецептор в сравнение с хистаминовия Н₃ рецептор, използването на състави и методи за лечение включващи такъв антагонист. Такъв селективен антагонист до сега не е описан и тиоперамид и клобенпропит, и двата от тях са хистаминови Н₃рецепторни антагонисти, не проявяват такава степен на селективност.

Определението “антагонист, който е най-малко 10-пъти поселективен към хистаминовия Нд рецептор в сравнение с хистаминовия Н₃рецептор” означава антагонист, който е най-малко 10 пъти по-селективен към хистаминовия Нд рецептор, съгласно определението в ЕР 1096009 А1 (Европейска патентна заявка № 00309364.8) или като единичния G-протеинкупелуван рецептор, кодиран GPRv53, както е описано в The Journal of Biological Chemistry, 275(47), 36781 - 36786 (November 2000), в сравнение c известния хистаминов H₃ рецептор, установено от биологичните изпитания описани по-нататък.

С предпочитание антагонистът е най-малко 30 пъти по-селективен към хистаминовия Нд рецептор в сравнение с хистаминовия Н₃ рецептор.

С предпочитание антагонистът е най-малко 50 пъти по-селективен към хистаминовия Нд рецептор в сравнение с хистаминовия Н₃ рецептор.

С предпочитание антагонистът е най-малко 100 пъти по-селективен към хистаминовия Нд рецептор в сравнение с хистаминовия Н₃ рецептор.

С предпочитание антагонистът е най-малко 1000 пъти по-селективен към хистаминовия Н4 рецептор в сравнение с хистаминовия Н₃ рецептор.

Определението “хистаминов Н] рецепторен антагонист” е добре разбрано от специалистите в областта.

Заболяванията и разстройствата, които могат да се лекуват с комбинацията или антагониста включват такива, които могат да се модулират чрез антагонизъм на Н4 рецептора като тези, които засягат аспекти на сигнална трансдукция. Полезни лечебни области са, без да се ограничава до тях, затлъстяване, диабет и метаболитно заболяване, неврологично заболяване, за психолечебни цели, урогенитални болести, репродуктивна и сексуална медицина, възпалителни състояния, рак, възстановяване на тъкани, дерматология, пигментация на кожата, фотовъзрастови проблеми, слабост, остеопороза, съдречносъдови заболявания, стомашночревни заболявания, анти-инфекциозни, алергични и дихателни заболявания, смущения в сензорните органи, разстройства в съня и загуба на коса.

Предпочитани заболявания и разстройства, които могат да се лекуват, са алергични разстройства като екстринзик астма, ринит (алергичен и хроничен), онхоцеркален дерматит, атопичен дерматит, лекарствена чувствителност и NERDS (възлово надебеляване, еозинофилия, ревматизъм, дерматит и подуване), васкулитични грануломатозни заболявания като временен васкулит, Churg-Strauss синдром, полиартрит, Wegner-ова грануломатоза и еозинофилен грануломатозен простатит, имунологични нарушения като автоимунни реакции (например мултиплена склероза), отхвърляне на присадка и интринзик астма, интерститиални и други белодробни заболявания като хронично обструктивно белодробно заболяване (COPD), еозинофилни плеврални изтичания, преходни белодробни еозинофилни инфилтрати (Loffler), хистиоцитоза, хронична еозинофилна пневмония, хиперсензитивен пневмонит, алергичен бронхобелодробен аспергилозит, саркоидоза, идиопатична белодробна фиброза и топична еозинофилия, инфекциозни паразитни заболявания като токсокариаза, филариаза, шистосомиаза, трихиноза, стронгилоид, аскариаза и ехинококоза/цистицероза, други инфекциозни заболявания като акутна кокцидиоидомикоза, заболяване от котешко одраскване, афебрилна туберкулоза и хламидиална пневмония при най-ранни, неопластични и миелопролиферативни заболявания като бронхогенен карцином, хиперозинофилен синдром, Т-клетъчен лимфом и болестта на Hodgkin, възпалителни състояния като възпалително чревно заболяване (например улцеративен колит, болестта на Crohn) и синузит, болест на коремната кухина, обструктивно хепатитно заболяване и dermdtitis herpetiformis.

Особено предпочитани болести и разстройства, които могат да бъдат лекувани, са подбрани от група състояща се от астма (и двата вида екстринзик и интринзик), ринит (алергичен и хроничен), COPD и възпалително чревно заболяване или такова състоящо се от алергични разстройства, васкулитни грануломатозни заболявания, имунологични разстройства и интерститиални и други белодробни болести, инфекциозни болести, възпалителни заболявания и неопластични и миелопролиферативни заболявания. Предпочитани алергични разстройства са екстринзик астма или ринит (алергичен или хроничен), имунологично разстройство като интринзик астма, белодробно заболяване COPD и възпалителни заболявания като възпалителни чревни заболявания.

Селективността на антагониста към хистаминовия Н₃ или Нд рецептор може да се определи по следните начини.

сДНК за човешки хистаминов Н₃ и Нд рецептор може да се експресират в подходяща клетъчна линия като НЕК293 или СНО. В допълнение могат да се приготвят мембрани от тъкани или клетки които естествено експресират било хистаминовия Н₃ и/или Нд рецептор. Афинитетът може да се оцени към всеки от рецепторите чрез оценяване на способността на лиганди да инхибират свързването на подходящ радиоактивно белязан лиганд към мембрани, съдържащи било хистаминовия Нз или Нд рецептор. Активността на съединенията се сравнява чрез изчисляване на тяхните pKj стойности.

Функционалната активност на лигандите за определяне агонистичната или антагонистична активност се извършва в цяли клетки, експресиращи Нз или Нд рецептора. Агонисти (цялостни или частични) се идентифицират като средства, които инхибират форсколин стимулирана циклична АМР продукция, която може да се измери директно (като цикличен АМР) или индиректно като промени в бета-лактамазната активност в клетки ко-експресиращи CRE-бета-лактамазна репортерна система и съответния хистаминов рецептор. Агонистична активност може да се експресира като IC50 стойности. Инверсни агонисти могат също да се идентифицират чрез инхибирането на базална сАМР активност (т.е. в отсъствие на форсколин). Средства, които нямат активност върху форсколин стимулирани сАМР или инхибират базални сАМР, могат да бъдат антагонисти и такава активност може да се измери в изпитание, при което на предварително инкубирани клетки с лиганда от интерес се измерва способността им да инхибират Нз или Нд агонистично-индуцирана редукция на форсколин стимулирани циклични АМР, както е описано по-горе. Експериментите могат да се проведат по един от двата начина. Първо, чрез увеличаване на концентрацията на антагонист по отношение на фиксирана концентрация от агонист и изчисляване на IC50 за всеки антагонист. Второ, чрез увеличаване на концентрацията на антагониста по отношение увеличаване на концентрацията на агонист и изразяване силата на антагониста като ркь или рА₂ стойност, според това, кое е по-подходящо.

Друго функционално изпитание за хистаминов Нд рецептор определя способността на хистамина да индуцира хемотаксис в еозинофили, изолирани от човешка кръв. При това изпитание клетки се инициират с интерлевкин 5 и се изследва способността на хистаминергични лиганди да промовират миграция на еозинофили през пропусклива мембрана. Преброява се броя на мигриралите клетки за определен преиод. Агонистичните активности се изразяват като ЕС50 стойности. Антагонистите могат също така да се изследват чрез пре-инкубиране на еозинофили със съединението и след това се оценяват инхибиращите ефекти върху хистамин (или друг подходящ лиганд) върху еозинофилния хемотаксис. Еспериментите могат да се проведат по един от двата начина. Първо, чрез увеличаване на концентрацията на антагонист по отношение на фиксирана концентрация агонист и изчисляване на IC50 за всеки антагонист. Второ, чрез увеличаване на концентрацията на антагонист по отношение увеличаване на концентрацията на агонист и експресиране антагонистичната активност като ркь или рА₂ стойност, според това, кое е по-подходящо. При използване на това изпитаниение показахме, че хистамин-индуциран хемотаксис на човешки еозинофили изглежда че е с посредник хистаминовия Нд рецептор, а не хистаминовия Нз рецептор.

Настоящата комбинация (или всеки активен елемент от нея) или антагонист може да се прилага самостоятелно, но обикновено ще се прилага в смес с подходящ фармацевтичен пълнител, разредител или носител, подбран с оглед на предвидения начин на приложение и стандартната фармацевтична практика.

Например, настоящата комбинация или антагонист може да се приложи орално, букално или под езика под формата на таблетки, капсули, в раздробено състояние, като гелове, филми, овули, елексири, разтвори или суспензии, които могат да съдържат ароматизиращи или оцветяващи средства, за непосредствено, забавено, модифицирано, задържащо, пулсиращо или с контролирано освобождаване приложения. Настоящата комбинация или антагонист може също да се прилагат като бързодиспергираща се или бързоразтваряща се дозиращи форми или под формата на високоенергитична дисперсия или като покрити частички. Подходящи формулировки от настоящата комбинация или антагонист могат да бъдат според желанието във форма, която е с или без покритие.

Такива твърди фармацевтични състави, например, таблетки, могат да съдържат пълнители като микрокристална целулоза, лактоза, натриев цитрат, калциев карбонат, двуосновен калциев фосфат, глицин и нишесте (с предпочитание царевично, картофено или нишесте от тапиока), дезинтегратори като натриев нишестен гликолат, натриева кроскармелоза и някои комплексни силикати и свързващи вещества при гранулирането като поливинилпиролидон, хидроксипропилметилцелулоза (НРМС), хидроксипропилцелулоза (НРС), захароза, желатин и акация. В допълнение могат да се включат смазващи вещества като магнезиев стеарат, стеаринова киселина, глицерил беханат и талк.

Примери за изпълнение на изобретението

Общ пример

Таблетна формулировка може да съдържа от 0.01 мг до 500 мг от всяко активно вещество на комбинацията или от антагониста, докато теглото на пълнителите може да е в граници от 50 до 1000 мг. Пример на формулировка за 10 мг таблетка е даден по-долу:

Съставка	%т/т
Фармацевтично активно вещество(а)	10.000*
Лактоза	64.125
Нишесте	21.375
Натриева кроскармелоза	3.000
Магнезиев стеарат	1.500

* количеството е съобразено в съответствие с активността на лекарството.

Таблетките се произвеждат съгласно стандартните методи, например чрез директно компримиране или чрез мокро или сухо гранулиране. Сърцевините на таблетките могат да бъдат покрити с подходящи покрития.

Твърди състави от подобен тип могат също да бъдат използвани като пълнители в желатинови или НРМС капсули. Предпочитани пълнители с оглед на това са лактоза, нишесте, целулоза, млечна захар или високомолекулни полиетиленгликоли. За водни суспензии и/или елексири, настоящата комбинация или антагонист могат да се комбинират с различни подслаждащи или ароматизиращи средства, оцветители или багрила, с емулгиращи и/или суспендиращи средства и с разредители като вода, етанол, пропиленгликол и глицерин и комбинация от тях.

Настоящата комбинация или антагонист може да се прилага също парентерално, например венозно, интраартериално, интраперитонеално, интратекално, интравентрикуларно, интрауретрално, интрастернално, интракранеално, мускулно или подкожно или могат да се прилагат чрез инфузия или чрез безиглени инжекционни техники. За такова парентерално приложение те най-добре се използват под формата на стерилен воден разтвор, който може да съдържа други вещества, например, достатъчно соли или глюкоза за да бъде разтвора изотоничен с кръвта. Водният разтвор, при необходимост трябва да бъде подходящо буфериран (с предпочитание до pH от 3 до 9). Препаратите, представляващи подходящи парентерални формулировки при стерилри условия, се получават чрез стандартни фармацевтични техники, добре известни в областта.

За орално и парентерално приложение към хора, дневните дозиращи нива за всяко активно вещество от настоящата комбинация или от настоящия антагонист е обикновено от 0.01 до 50 мг/кг телесно тегло на пациента, с предпочитание от 0.1 до 20 мг/кг (наведнаж или разделно на няколко дози), или могат да се прилагат чрез венозна инфузия в доза от 0.001 до 10 мг/кг/час.

За орално, парентерално, букално или под езика приложение към пациента, който ще се лекува, дневната дозировка за всяки активен елемент от комбинацията или от антагониста може да е от 10 до 500 мг (наведнаж или разделно на няколко дози).

Така таблетки или капсули от настоящата комбинация или антагонист могат да съдържат от 5 до 100 мг от всеко активно вещество на комбинацията или от антагониста за прилагане по единично или на два или повече от тях едновременно, според това, кое е подходящо. Лекарят ще определи във всеки отделен случай актуалната дозировка, която ще е найподходяща за отделния пациент и тя ще варира според възрастта, теглото и реакцията на отделния пациент. Горните дозировки са примерни за средните случай. Естествено може да има отделни случай на по-високи или по-малки дозировки и те също са в обхвата на изобретението.

Настоящата комбинация или антагонист могат също да се прилагат интраназално или чрез инхалиране и в такъв случай те са под формата на сух прах за инхалиране или като аерозолен спрей свързан с контейнер под налягане, като помпа, спрей, атомизатор или небулизатор, с или без употреба на подходящ пропелан, например дихлородифлуорометан, трихлорофлуорометан, дихлоротетрафлуороетан, хидрофлуороалкан като 1,1,1,2-тетрафлуороетан (HFA 134А [търговска марка]) или 1,1,1,2,3,3,3хептафлуоропропан (HFA 227ЕА [търговска марка]), въглероден диоксид или друг подходящ газ. В случай на аерозол под налягане, дозиращата единица може да се определи чрез използването на клапа, която отдава премерено количество. Контейнерът под налягане, помпа, спрей, атомизатор или небулизатор, може да съдържа разтвор или суспензия от активното съединение (съединения), например използвайки смес от етанол и пропелант като разтворител, които могат да съдържат допълнително смазващо вещество, например сорбитан триолеат. Капсули и патрони (направени примерно от желатин) за използване в инхалатора или инсуфлатора, могат да

Фармакологични данни

А) Селективност на антагонисти за хистаминовите Н₃ и Нд рецептори

WO98/06394 описва хистаминови Н₃ рецепторни антагонисти, включително тиоперамид и клобенпропит, без да спомената за каквато и да е антагонистична активност към хистаминов Нд рецептор.

Тиоперамид, клобенпропит и йодофенпропит са изпитани за (I) свързващ афинитет към хистаминов Нд рецептор като се изоползва описания на страница 7 метод при използване на НЕК293 клетъчна линия и (II) свързващ афинитет към хистаминов Н₃ рецептор като се изоползва човешка мозъчна тъкат, която естествено експресира хистаминовия Н₃ рецептор.

Резултатите са дадени по-долу.

съединение	Нд свързващ афинитет (рК0	Н₃ свързващ афинитет №)
тиоперамид	7.26 +/- 0.06	6.79 +/-0.04
клобенпропит	8.18+/-0.02	8.63 +/- 0.04
йодофенпропит	7.87 +/- 0.04	7.94+/-0.10

(разлика от 1.0 log. единици ще означава 10-кратна селективност към рецептора, за който е получена най-високата pKj стойност)

Тези данни ясно показват, че тиоперамид, клобенпропит и йодофенпропит са както хистаминови Н₃, така и Нд рецептори антагонисти, но имат малка селективност към хистаминов Нд рецептор над тази за хистаминовия Н₃ рецептор. Те със сигурност не са 10-кратно по-селективни.

Ь) Хистамин-индуциран хемотаксис към човешки еозинофили

Като се използва интерлевкин 5 иницииращ метод от страница 8 се демонстрира, че хистаминът промовира хемотаксис на човешки изолирани еозинофили при граници на концентрация от 10'⁸ до ΙΟ'⁵ М. Обаче, агонисти, индивидуално селективни към Hi (НТМТ), Н₂ (димаприт) и Н₃ (иметит) се формулират да съдържат прахова смес от настоящата комбинация или антагонист и подходяща прахообразна база като лактоза или нишесте.

Аерозоли или сухи прахообразни формулировки са с предпочитание така конструирани, че всека премерена доза или “пух” да съдържа от 10 мкг до 1 мг от всеки активен елемент на настоящата комбинация или антагонист за отдаване на пациента. Средната дневна доза аерозол ще е в границите от 10 мкг до 10 мг от всеки активен елемент от настоящата комбинация или от антагониста, които могат да се прилагат като единична доза или по-често в разделени дози през деня.

Алтернативно, настоящата комбинация или антагонист могат да се прилагат под формата на супозитории или песари, или те могат да се прилагат външно под формата на гел, хидрогел, лосион, разтвор, крем, мазило или прах за прашене. Настоящоата комбинация или антагонист могат да се прилагат също дермално или трансдермално, например при използването на лепенка върху кожата. Те могат да се прилагат също по белодробни или ректални пътища.

Те могат да се прилагат и по окулярен път, по-специално за лечение на алергични състояния на очите. За офталмно приложение, съединенията могат да се формулират като микронизирани суспензии в изотонични, с нагласено pH, стерилни солеви разтвори или, с предпочитание, като разтвори в изотонични, pH нагласени, стерилни солеви разтвори, евентуално в комбинация с консервант като бензилалкониев хлорид. Алтернативно, те могат да се формулират в мазило като парафин.

За външно приложение върху кожата, настоящата комбинация или антагонист могат да бъдат формулирани като стерилно мазило съдържащо активното съединение или съединенията или разтворени в примерно смес от едно или повече от следните вещества: минерално масло, течен парафин, бяло масло, пропиленгликол, полиоксиетилн полиоксипропиленово съединение, емулгиращ восък и вода. Алтернативно, те могат да се формулират като подходящ лосион или крем, суспендирани или разтворени примерно в смес от едно или повече от следните вещества: минерално масло, сорбитан моностеарат, полиетиленгликол, течен парафин, полисорбат 60, цетилестерни восъци, цетеарилов алкохол, 2-октилдодеканол, бензилов алкохол и вода.

Всеки елемент на настоящата комбинация или антагонист може също да се използва в комбинация с циклодекстрин. Циклодекстрините са известни че образуват включени и невключени комплекси с молекулите на лекарството. Образуването на лекерствени-циклодекстринови комплекси могат да изменят разтворимостта, скоростта на разтваряне, биодостъпността и/или свойствата на стабилност на лекарствената молекула. Лекарствоциклодекстриновите комплекси са обикновено подходящи за повечето дозиращи форми и пътища на приложение. Като алтернатива на директното комплексиране с лекарството, циклодесктринът може да се използва като допълнителна добавка, например като носител, разредител или солюбилизатор.

Най-често използвани са алфа-, бета и гама-циклодекстрини и подходящи примери са описани във WO-A-91/11172, WO-A-94/02518 и WOА-98/55148.

Настоящето изобретение обхваща всички други подходящи формулировки и пътища на приложение, описани в ЕР 1096009 А1 (Европейска патентна заявка № 00309364.8).

Настоящата комбинация или антагонист могат да се прилагат също заедно със стероид, бета-адреноцепторен агонист и мускаринов антагонист или муколитик.

Настоящата комбинация, антагонист или състав могат да се използват за лечение на гореспоменатите състояния при хора или животни.

Трябва да се подразбира, че всички лечения тук включват самото лечение, както и палиетивно и профилактично лечение.

Фармакологични данни

WO98/06394 описва хистаминови Нз рецепторни антагонисти, включително тиоперамид и клобенпропит, без да спомената за каквато и да е антагонистична активност към хистаминов Нд рецептор.

Тиоперамид, клобенпропит и йодофенпропит са изпитани за (I) свързващ афинитет към хистаминов Нд рецептор като се изоползва описания на страница 7 метод при използване на НЕК293 клетъчна линия и (II) свързващ афинитет към хистаминов Н₃ рецептор като се изоползва човешка мозъчна тъкат, която естествено експресира хистаминовия Н₃ рецептор. Резултатите са дадени по-долу.

съединение	Нд свързващ афинитет (РК0	Нз свързващ афинитет (рК0
тиоперамид	7.26 +/- 0.06	6.79 +/-0.04
клобенпропит	8.18+/-0.02	8.63 +/- 0.04
йодофенпропит	7.87 +/- 0.04	7.94+/-0.10

(разлика от 1.0 ю&единици ще означава 10-кратна селективност към рецептора, за който е получена най-високата рК; стойност)

Тези данни ясно показват, че тиоперамид, клобенпропит и йодофенпропит са както хистаминови Нз, така и Нд рецептори антагонисти, но имат малка селективност към хистаминов Нд рецептор над тази за хистаминовия Нз рецептор. Те със сигурност не са 10-кратно по-селективни.

Като се използва интерлевкин 5 иницииращ метод от страница 8 се демонстрира, че хистаминът промовира хемотаксис на човешки изолирани еозинофили при граници на концентрация от 10' до 10' М. Обаче, агонисти, индивидуално селективни към Hi (НТМТ), Н₂ (димаприт) и Н₃ (иметит)

Claims

Патентни претенции

1. Комбинация от (а) хистаминов Hi рецепторен антагонист и (Ь) антагонист, който е най-малко 10-кратно по-селективен към хистаминов Нд рецептор в сравнение с хистаминов Н₃ рецептор.
2. Комбинация от (а) хистаминов Hi рецепторен антагонист и (Ь) антагонист, който е най-малко 10-кратно по-селективен към хистаминов Нд рецептор в сравнение с хистаминов Н₃ рецептор за използване като лекарствено средство.
3. Комбинация от (а) хистаминов Hi рецепторен антагонист и (Ь) антагонист, който е най-малко 10-кратно по-селективен към хистаминов Нд рецептор в сравнение с хистаминов Н₃ рецептор за прилагане едноврменно, отделно или последователно, за използване като лекарствено средство за лечение на заболяване или разстройство, което може да бъде лекувано чрез антагонизъм към всеки или и на двата хистаминови Н] или Нд рецептора като алергичен ринит или астма.
4. Използване на комбинация от (а) хистаминов Hi рецепторен антагонист и (Ь) антагонист, който е най-малко 10-кратно по-селективен към хистаминов Нд рецептор в сравнение с хистаминов Н₃ рецептор за прилагане едноврменно, отделно или последователно, за производство на лекарствено средство за лечение на заболяване или разстройство, което може да се лекува чрез антагонизъм към всеки или и на двата хистаминови Hi или Нд рецептора като алергичен ринит или астма.
5. Използване на (а) ефективно количество от хистаминов Hi рецепторен антагонист и (Ь) на ефективно количество от антагонист, който е най-малко 10-кратно по-селективен към хистаминов Нд рецептор в сравнение с хистаминов Н₃ рецептор за получаване на медикамент за лечение на заболяване или разстройство, което може да се лекува чрез антагонизъм към всеки или и на двата хистаминови Hi или Нд рецептора като алергичен ринит или астма.
6. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че включва (а) хистаминов Hi рецепторен антагонист и (Ь) антагонист, който е най-малко 10-кратно по-селективен към хистаминов Нд рецептор в сравнение с хистаминов Н₃ рецептор и фармацевтично приемлив пълнител, разредител или носител.
7. Продукт, характеризиращ се с това, че съдържа (а) хистаминов Hi рецепторен антагонист и (Ь) антагонист, който е най-малко 10-кратно поселективен към хистаминов Нд рецептор в сравнение с хистаминов Н₃рецептор като комбиниран състав, за прилагане едноврменно, отделно или последователно при лечение на заболяване или разстройство, което може да бъде лекувано чрез антагонизъм към всеки или и на двата хистаминови Hi или Нд рецептора като алергичен ринит или астма.
8. Антагонист, който е най-малко 10-кратно по-селективен към хистаминов Нд рецептор в сравнение с хистаминов Н₃ рецептор.
9. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че включва антагонист съгласно претенция 8 и фармацевтично приемлив пълнител, разредител или носител.
10. Антагонист съгласно претенция 8, или състав съгласно претенция 9 за използване като лекарствено средство.
11. Антагонист съгласно претенция 8, или състав съгласно претенция 9 за използване като лекарствено средство за лечение на заболяване или разстройство, което може да бъде лекувано чрез антагонизъм към хистаминовия Нд рецептор като алергичен ринит или астма.
12. Използване на антагонист съгласно претенция 8, или състав съгласно претенция 9 за производство на лекарствено средство за лечение на заболяване или разстройство, което може да бъде лекувано чрез антагонизъм към хистаминовия Нд рецептор като алергичен ринит или астма.
13. Използване на антагонист или състав съгласно претенция 8 или 9 за получаване на медикамент за лечение на човек или животно от заболяване или разстройство, което може да бъде лекувано чрез антагонизъм към хистаминовия Нд рецептор като алергичен ринит или астма, което включва прилагане към бозайника на ефективно количество от антагонист съгласно претенция 8 или състав съгласно претенция 9.