JP2004517883A

JP2004517883A - ヒスタミン受容体アンタゴニスト

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Publication number: JP2004517883A
Application number: JP2002557379A
Authority: JP
Inventors: ジェンキンソンステファン; アンソニーオライリーマーク; アンドリュートレヴェシックマイケル
Original assignee: ファイザー・インク
Priority date: 2001-01-17
Filing date: 2002-01-10
Publication date: 2004-06-17
Also published as: NO20033223L; CN1486178A; BR0206502A; SV2003000849A; HUP0302767A2; CR6983A; GT200200003A; AR032101A1; SK8572003A3; MA26980A1; ZA200304180B; MXPA03006408A; PL362793A1; OA12440A; EP1353657A1; TNSN02003A1; WO2002056871A2; IL156087A0; NO20033223D0; EA200300537A1

Abstract

要約書なし。

Description

【０００１】
（発明の背景）
本発明は、アレルギー性鼻炎又は喘息などのアレルギー性疾病又は障害を含む、ヒスタミンＨ_１及びＨ_４受容体の一方又は両方のアンタゴニズムにより治療されうる範囲の疾病の治療のための、ヒスタミンＨ_１受容体アンタゴニストと選択的ヒスタミンＨ_４受容体アンタゴニストとの組み合わせ、このような組み合わせの使用、及び、このような組み合わせを含む組成物、製品及び治療方法に関する。本発明はまた、選択的ヒスタミンＨ_４受容体アンタゴニストに関する。
【０００２】
アレルギーは広まり、世界人口の大部分に影響を与えている。それらは、性質上季節的でありうるし、花粉、ダニ、塵片などの環境中に存在する種々の要因により引き起こされうる。
【０００３】
アレルギー性鼻炎は、季節性又は通年性でありうるが，その症状は、鼻漏、鼻の充血及び炎症を含み、しばしば咳とくしゃみを伴う。喉及び目の炎症と痛みもまた一般的に見られる。経験される各症状の重症度の程度は、軽度の不具合を呈する場合から過酷な作用を経験する人まで多様でありうる。
【０００４】
アレルギー性鼻炎の治療におけるヒスタミンＨ_１受容体アンタゴニストの使用は詳細に報告されているが、単独投与では鼻詰まりの効果的な軽減をもたらさず、それゆえ、これらの薬剤はしばしばフェニルプロパノールアミン及び偽エフェドリンなどの交感神経興奮作用を有するアミン充血除去剤を伴って投与される。しかしながら、このような付随的な治療は、中枢神経系及び心血管の副作用がしばしば観察されるため、すべての患者に適するわけではない。ＷＯ９８／０６３９４号は、鼻の充血の除去を含む、哺乳類の気道におけるアレルギー誘導性反応の治療のために、ヒスタミンＨ_１受容体アンタゴニストとヒスタミンＨ_３受容体アンタゴニストとの組み合わせを用いることを開示している。
【０００５】
アレルギー性鼻炎及び喘息などのアレルギー性疾病及び障害に対する、別の効果的な治療が必要とされている。特に、鼻の充血を含むアレルギー性鼻炎の症状のすべてではないとしても大部分を除去するための代替的な治療が必要である。
【０００６】
本発明は、他の研究者によって新たにヒスタミンＨ_４受容体と名づけられた、Ｇタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）に対応するポリペプチドをコードするポリヌクレオチドが説明されクレームされた、ＥＰ１０９６００９Ａ１（ヨーロッパ特許出願第００３０９３６４．８号）の教示に基づく。このようなポリペプチドに対してアンタゴナイズし、又は選択的にアンタゴナイズする化合物もまた、一般的な用語において開示されているが、選択性の意義についての定義及び議論は記載されていない。さらに、このようなポリペプチドのアンタゴニストがヒスタミンＨ_１受容体アンタゴニストと組み合わせて用いられうることも言及されていない。この文献の教示は、参照としてここに組み込まれる。当該文献において、ヒスタミンＨ_４受容体は以下を含むポリペプチドとして定義されている：
（ａ）配列番号１におけるポリヌクレオチド配列から翻訳される推定アミノ酸配列を有するポリペプチド、及びその変異体、断片、相同体、類似体、及び誘導体；
（ｂ）配列番号２のポリペプチド配列、及びその変異体、断片、相同体、類似体、及び誘導体；又は
（ｃ）ＮＣＩＭＢ４１０７３のｃＤＮＡによりコードされるポリペプチド、及びその変異体、断片、相同体、類似体、及び誘導体。
【０００７】
当該ポリペプチドに関する上記用語の定義は、ＥＰ１０９６００９Ａ１（ヨーロッパ特許出願第００３０９３６４．８号）の教示に整合的に理解されるべきであり、特に、当該ポリペプチドのアミノ酸配列に関する「変異体」、「相同体」、「断片」、「類似体」及び「誘導体」という用語は、結果的に生じるポリペプチドがＧＰＣＲ活性を有し、好ましくは少なくとも配列番号２に示されるポリペプチドと同程度の生物学的活性を有する限り、当該配列への、又は配列からの、一つ（又はそれ以上の）アミノ酸のいかなる置換、変異、修飾、交換、欠失若しくは付加をも含む。特に、「相同体」という用語は、構造及び／又は機能に関する相同性を包含する。配列の相同性に関して、配列番号２に示された配列に対し、少なくとも７０％、好ましくは少なくとも７５％、より好ましくは少なくとも８０％、より好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９５％の相同性を有する。最も好ましくは、配列番号２に示された配列に対し、少なくとも９８％の相同性を有するものがある。
【０００８】
このポリペプチドは、ＴｈｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＢｉｏｌｏｇｉｃａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，２７５（４７），３６７８１−３６７８６（２０００年１１月）に記載され、新たなヒスタミンＨ_４受容体であると推測されている、ＧＰＲｖ５３と呼ばれるオーファンＧタンパク質共役型受容体に一致する。当該文献の教示は参照としてここに組み込まれる。
【０００９】
我々は、驚くべきことに、ヒスタミンにより誘導されるヒト好酸球の走化性（化学誘引物質に向けての移動）はヒスタミンＨ_３受容体ではなくヒスタミンＨ_４受容体により媒介されるとみられることを発見し、その結果、ヒスタミンＨ_４受容体アンタゴニストがヒスタミンにより誘導されるヒト好酸球の走化性を阻害することを発見した。好酸球は、炎症、及び、喘息やアレルギー性鼻炎などのアレルギー性疾患の病因に関係するとされてきたのであり、これらの状態の患者において高濃度のヒスタミンが放出される。ヒスタミンＨ_４受容体アンタゴニストは、このような状態の治療に有利に用いられうる。なぜならば、（ｉ）それらは好酸球の鼻への浸潤を阻害する可能性が高く、従って、ヒスタミンＨ_３受容体のアンタゴニズムに対して追加的な又は独立した機構により鼻の充血を除去する可能性が高いため、又は（ｉｉ）好酸球の肺への浸潤を阻害することにより、それらは喘息に関連する炎症を抑制する可能性が高く、この疾患の効果的かつ代替的な治療を提供する可能性が高いため、である。
【００１０】
選択的ヒスタミンＨ_４受容体アンタゴニスト及びヒスタミンＨ_１受容体アンタゴニストとの組み合わせは、鼻の充血を含むこの疾患の主な症状のすべてを治療し得るため、アレルギー性鼻炎の治療のために有利に用いられ得る。選択的ヒスタミンＨ_４受容体アンタゴニスト及びヒスタミンＨ_１受容体アンタゴニストとの組み合わせは、相乗的態様において肺機能を改善しうるため、喘息の治療に有利に用いられ得る。
【００１１】
本発明は、（ａ）ヒスタミンＨ_１受容体アンタゴニストと、
（ｂ）ヒスタミンＨ_３受容体に比べ、ヒスタミンＨ_４受容体に対して少なくとも１０倍選択的であるアンタゴニスト
との組み合わせを提供する。
【００１２】
本発明は、また、同時に、別々に、又は逐次的に投与するための、アレルギー性鼻炎又は喘息などの、ヒスタミンＨ_１及びＨ_４受容体の一方又は両方のアンタゴニズムにより治療されうる疾病又は障害を治療するための薬剤として用いるための
（ａ）ヒスタミンＨ_１受容体アンタゴニストと、
（ｂ）ヒスタミンＨ_３受容体に比べ、ヒスタミンＨ_４受容体に対して少なくとも１０倍選択的であるアンタゴニスト
との組み合わせを提供する。
【００１３】
本発明はさらに、同時に、別々に、又は逐次的に投与するための、アレルギー性鼻炎又は喘息などの、ヒスタミンＨ_１及びＨ_４受容体の一方又は両方のアンタゴニズムにより治療されうる疾病又は障害を治療するための薬剤を製造するための
（ａ）ヒスタミンＨ_１受容体アンタゴニストと、
（ｂ）ヒスタミンＨ_３受容体に比べ、ヒスタミンＨ_４受容体に対して少なくとも１０倍選択的であるアンタゴニスト
との組み合わせの使用を提供する。
【００１４】
本発明はさらに、アレルギー性鼻炎又は喘息などの、ヒスタミンＨ_１及びＨ_４受容体の一方又は両方のアンタゴニズムにより治療されうる疾病又は障害を治療するための、ヒトを含む哺乳類の治療方法であって、
（ａ）ヒスタミンＨ_１受容体アンタゴニストの有効量と、
（ｂ）ヒスタミンＨ_３受容体に比べ、ヒスタミンＨ_４受容体に対して少なくとも１０倍選択的であるアンタゴニストの有効量
とを、当該哺乳類へ同時に、別々に、又逐次的に投与することを含む方法を提供する。
【００１５】
本発明はさらに、（ａ）ヒスタミンＨ_１受容体アンタゴニストと、
（ｂ）ヒスタミンＨ_３受容体に比べ、ヒスタミンＨ_４受容体に対して少なくとも１０倍選択的であるアンタゴニストと、
薬学的に許容可能な賦形剤、希釈剤、又は担体
とを含む医薬組成物を提供する。
【００１６】
本発明はさらに、アレルギー性鼻炎又は喘息などの、ヒスタミンＨ_１及びＨ_４受容体の一方又は両方のアンタゴニズムにより治療されうる疾病又は障害の治療において、同時に、別々に、又は逐次的に使用するための組み合わせ製剤としての、
（ａ）ヒスタミンＨ_１受容体アンタゴニストと、
（ｂ）ヒスタミンＨ_３受容体に比べ、ヒスタミンＨ_４受容体に対して少なくとも１０倍選択的であるアンタゴニスト
とを含む製品を提供する。
【００１７】
本発明はさらに、ヒスタミンＨ_３受容体に比べ、ヒスタミンＨ_４受容体に対して少なくとも１０倍選択的であるアンタゴニスト、このようなアンタゴニストの使用、及び、このようなアンタゴニストを含む組成物及び治療方法を提供する。このような選択的アンタゴニストはこれまで開示されておらず、チオペラミド及びクロベンプロピトは、どちらもヒスタミンＨ_３受容体アンタゴニストであるが、この程度の選択性を示さない。
【００１８】
ここで用いられている「ヒスタミンＨ_３受容体に比べ、ヒスタミンＨ_４受容体に対して少なくとも１０倍選択的であるアンタゴニスト」の定義は、以下に説明される生物学的アッセイにより、公知のヒスタミンＨ_３受容体に比べ、上述のＥＰ１０９６００９Ａ１（ヨーロッパ特許出願第００３０９３６４．８号）において定義されたヒスタミンＨ_４受容体、又は、ＴｈｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＢｉｏｌｏｇｉｃａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，２７５（４７），３６７８１−３６７８６（２０００年１１月）において開示されたＧＰＲｖ５３と呼ばれるオーファンＧタンパク質共役型受容体に対して少なくとも１０倍選択的であるアンタゴニストを意味する。
【００１９】
好ましくは、当該アンタゴニストは、ヒスタミンＨ_３受容体に比べ、ヒスタミンＨ_４受容体に対して少なくとも３０倍選択的である。
【００２０】
好ましくは、当該アンタゴニストは、ヒスタミンＨ_３受容体に比べ、ヒスタミンＨ_４受容体に対して少なくとも５０倍選択的である。
【００２１】
好ましくは、当該アンタゴニストは、ヒスタミンＨ_３受容体に比べ、ヒスタミンＨ_４受容体に対して少なくとも１００倍選択的である。
【００２２】
好ましくは、当該アンタゴニストは、ヒスタミンＨ_３受容体に比べ、ヒスタミンＨ_４受容体に対して少なくとも１０００倍選択的である。
【００２３】
「ヒスタミンＨ_１受容体アンタゴニスト」という用語は、当該技術分野においてよく理解されるものであり、それに整合する。
【００２４】
本組み合わせ又はアンタゴニストを用いて治療され得る疾病又は障害は、情報伝達の態様に関するものなどのヒスタミンＨ_４受容体アンタゴニストにより調節されうるものを含む。有用な治療領域は、肥満、糖尿病及び代謝疾患、神経学的疾患、精神療法、尿生殖疾患、生殖及び性医学、炎症、癌、組織修復、皮膚科学、皮膚色素沈着、光老化性、脆弱性、骨粗鬆症、心臓血管疾患、胃腸疾患、抗感染、アレルギー及び呼吸器疾患、感覚器障害、睡眠障害及び毛髪損失を含むが、これらに限定されない。
【００２５】
治療されうる好ましい疾病又は障害は、外因性喘息、鼻炎（アレルギー性及び慢性）、糸状虫症皮膚炎、アトピー性皮膚炎、薬物反応及びＮＥＲＤＳ（小結節、好酸球増加症、リウマチ、皮膚炎、及び腫脹）などのアレルギー性障害、側頭脈管炎、チャーグ・ストラウス症候群、多発動脈炎、ウェグナー肉芽腫及び好酸球性肉芽腫前立腺炎などの脈管系肉芽腫性疾患、自己免疫疾患（例として、多発性硬化症）、拒絶反応及び内因性喘息などの免疫疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、好酸球増加症胸水、一過性肺好酸球浸潤（Ｌｏｆｆｌｅｒ）、組織球増殖症、慢性好酸球増加症肺炎、過敏性肺炎、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、サルコイドーシス、特発性肺線維症及び局所好酸球増加症などの間質性及び他の肺疾患、トキソカラ症、糸状虫症、住血吸虫症、旋毛虫症、円虫症、回虫症、包虫症／嚢虫症などの感染性寄生虫性疾患、急性コクシジオイデス症、猫ひっかき病、無熱性結核及び幼年期におけるクラミジア肺炎などの他の感染性疾患、気管支原性癌、好酸球増加症候群、Ｔ細胞リンパ腫及びホジキン病などの新生物及び脊髄増殖性疾患、炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病）及び静脈洞炎などの炎症状態、セリアック病、閉塞性肝疾患及び皮膚疱疹である。
【００２６】
治療されうる特に好ましい疾病又は障害は、喘息（外因性及び内因性の両方）、鼻炎（アレルギー性及び慢性）、ＣＯＰＤ及び炎症性腸疾患からなるグループ、又はアレルギー性障害、脈管系肉芽腫疾患、免疫障害、間質性及び他の肺疾患、感染性疾患、炎症性疾患、並びに新生物及び脊髄増殖性疾患からなるグループから選択される。好ましくは、当該アレルギー性疾患が外因性喘息又は鼻炎（アレルギー性及び慢性）であり、当該免疫疾患が内因性喘息であり、当該肺疾患がＣＯＰＤであり、当該炎症性疾患が炎症性腸疾患である。
【００２７】
ヒスタミンＨ_３又はＨ_４受容体に対するアンタゴニストの選択性は、以下の手段により決定することができる。
【００２８】
ヒトヒスタミンＨ_３及びＨ_４受容体のｃＤＮＡは、ＨＥＫ２９３又はＣＨＯなどの安定な細胞系に発現させることができる。加えて、膜は、ヒスタミンＨ_３及び／又はＨ_４受容体のいずれかを天然に発現している組織又は細胞からも調製可能である。親和性は、ヒスタミンＨ_３又はＨ_４受容体の一方を含む膜に対する適当な放射性標識リガンドの結合を阻害するリガンドの能力を評価することにより、いずれの受容体についても評価可能である。化合物の有効性は、それらのｐＫ_ｉ値を計算することにより比較される。
【００２９】
アゴニスト又はアンタゴニスト活性を決定するためのリガンドの機能的活性は、ヒスタミンＨ_３又はＨ_４受容体の一方を発現している細胞全体を用いて決定される。（完全又は部分）アゴニストは、フォルスコリン刺激によるｃｙｃｌｉｃＡＭＰ産生を阻害する薬剤として同定され、当該ｃｙｃｌｉｃＡＭＰ産生は、（ｃｙｃｌｉｃＡＭＰとして）直接的に、又は、ＣＲＥ−ベータ−ラクタマーゼレポーターシステム及び適当なヒスタミン受容体を共発現している細胞において、ベータラクタマーゼ活性の変化として間接的に測定可能である。アゴニスト活性は、ＩＣ_５０値として表現されうる。インバースアゴニストはまた、基底値となるｃＡＭＰ活性（すなわち、フォルスコリン非存在下）の阻害により同定可能である。フォルスコリン刺激によるｃＡＭＰに何の影響も及ぼさない薬剤、又は、基底値となるｃＡＭＰを阻害する薬剤は、アンタゴニストであり得るのであり、このような活性は対象リガンドでプレインキュベートした細胞を用いたアッセイにおいて測定可能であり、これらの、フォルスコリン刺激によるｃｙｃｌｉｃＡＭＰのＨ_３又はＨ_４アゴニスト誘導性抑制を阻害する能力は、上記に説明したように測定される。当該実験は、二つの方法のうちの一つにおいて行われうる。第一には、アゴニストの固定濃度に対してアンタゴニストの濃度を上昇させ、それぞれのアンタゴニストのＩＣ_５０値を計算することによる。第二には、アゴニストの濃度の上昇に対してアンタゴニストの濃度を上昇させ、適当なｐＫ_ｂ値又はｐＡ_２値としてアンタゴニスト能力を表現することによる。
【００３０】
ヒスタミンＨ_４受容体に対するさらなるファンクショナル・アッセイは、ヒト血液から単離された好酸球における走化性を誘導するヒスタミンの能力を決定する。このアッセイでは、細胞はインターロイキン５で前処理され、透過膜を介する好酸球の移動を促進するヒスタミン感作性リガンドの能力が調べられる。一定時間に移動する細胞の数が数えられる。アゴニスト能力はＥＣ_５０値として表現される。アンタゴニストもまた、好酸球を当該化合物でプレインキュベートし、その後、好酸球の走化性に対するヒスタミン（又は他の適当なリガンド）の阻害効果を評価することにより調べられる。当該実験は、二つの方法のうちの一つにおいて行われうる。第一には、アゴニストの固定濃度に対してアンタゴニストの濃度を上昇させ、それぞれのアンタゴニストのＩＣ_５０値を計算することによる。第二には、アゴニストの濃度の上昇に対してアンタゴニストの濃度を上昇させ、適当なｐＫ_ｂ値又はｐＡ_２値としてアンタゴニスト能力を表現することによる。このアッセイを用いることにより、我々はヒスタミンにより誘導されるヒト好酸球の走化性がヒスタミンＨ_３受容体ではなく、ヒスタミンＨ_４受容体により媒介されているとみられることを示した。
【００３１】
本組み合わせ（又はその各活性成分）又はアンタゴニストは単独でも投与されうるが、一般的には、目的とする投与経路及び標準的な薬学的慣行に従って選択される、適当な薬学上の賦形剤、希釈剤又は担体との混合物として投与されるであろう。
【００３２】
例として、本組み合わせ又はアンタゴニストは、錠剤、カプセル、多粒子、ゲル、フィルム、オブレス（ｏｖｕｌｅｓ）、エリキシル剤、溶液、又は懸濁液の形態で、経口、口内、舌下に投与可能であり、これらは即時の、遅延型の、緩和された、持続された、パルス状の、又は制御された放出の適用のため、芳香剤又は着色剤を含みうる。本組み合わせ又はアンタゴニストは、また、速い分散性又は速い溶解性を有する投薬形態として、又は、高エネルギー分散の形態又は被覆粒子として、投与されうる。本組み合わせ又はアンタゴニストの適当な製剤は、必要に応じて、被覆又は非被覆形態でありうる。
【００３３】
例えば錠剤などの、このような固体の医薬組成物は、微晶質セルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム、グリシン及びスターチ（好ましくは、とうもろこし、じゃがいも又はタピオカのスターチ）などの賦形剤、スターチグリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、及び一定の珪酸塩複合体などの崩壊剤、及び、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、スクロース、ゼラチン及びアカシアなどの造粒結合剤を含み得る。加えて、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、グリセリルベヘネート及びタルクなどの潤滑剤も包含されうる。
【００３４】
一般例
錠剤の製剤は、典型的には、当該組み合わせ又はアンタゴニストの各活性成分を０．０１ｍｇから５００ｍｇ含み、錠剤の重さは５０ｍｇから１０００ｍｇの範囲とされうる。１０ｍｇ錠剤の製剤の１例は以下に示される：
成分重量％
薬学的に活性な薬剤１０．０００^＊
ラクトース６４．１２５
スターチ２１．３７５
クロスカルメロースナトリウム３．０００
ステアリン酸マグネシウム１．５００
^＊量は薬物の活性に応じて調節される。
当該錠剤は例えば、直接圧縮法又は湿式若しくは乾式造粒法などの標準的な方法により製造される。錠剤の核は適当な被覆により被覆されてもよい。
【００３５】
同様の類型の固体組成物はまた、ゼラチン又はＨＰＭＣカプセルの充填剤として用いられ得る。この場合における好ましい賦形剤は、ラクトース、スターチ、セルロース、乳糖又は高分子量ポリエチレングリコールを含む。懸濁液及び／又はエリキシル剤のためには、本組み合わせ又はアンタゴニストは種々の甘味剤、芳香剤、着色剤又は色素と、乳化剤及び／又は懸濁剤と、水、エタノール、プロピレングリコール及びグリセリンなどの希釈剤と、及びこれらの組み合わせと組み合わせることができる。
【００３６】
本組み合わせ又はアンタゴニストを、例えば、静脈内、動脈内、腹膜内、髄腔内、心室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋内又は皮下など非経口的に投与することも可能であり、それらは注入又は針を用いない注射技術による投与も可能である。このような非経口的な投与のためには、それらは無菌水溶液の形態で最適に用いられるが、当該無菌水溶液は、他の物質、例えば血液と等張液とするために十分な塩又はグルコースを含んでいてもよい。当該水溶液は、必要であれば、適当に緩衝化するべきである（好ましくはｐＨ３から９）。無菌状態での適切な非経口投与製剤の調製は、当該技術分野における当業者に周知の標準的な製剤技術によりたやすく成し遂げられる。
【００３７】
ヒト患者に対する経口及び非経口投与のため、本組み合わせ又は本アンタゴニストの各活性成分の１日当たりの投与量は、通常、治療されるべき対象に対し、０．０１から５０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは、０．１から２０ｍｇ／ｋｇ（単回又は分割投与）であり、又は０．００１から１０ｍｇ／ｋｇ／ｈｏｕｒの投与量で静脈注射により投与されうる。
【００３８】
治療されるべき対象への、経口、非経口、口内、又は舌下投与のための、当該組み合わせ又はアンタゴニストの各活性成分の一日当たりの投与量は典型的に１０から５００ｍｇ（単回若しくは分割投与）でありうる。本組み合わせ又はアンタゴニストの当該錠剤又はカプセルは、適当に１回、２回又はそれ以上の回数の投与のため、５から１００ｍｇの本組み合わせ又はアンタゴニストの各活性成分を含み得る。いずれにせよ医者は、いかなる個別の患者に対しても最適であろう実際の投与量を決定するであろうし、投与量は年齢、体重及び特定の患者の反応に応じて変化するであろう。上記の投与量は平均的な場合の典型例である。より高い又は低い投与量範囲が正当な個別例も当然ありうるのであり、このような場合もこの発明の範囲内である。
【００３９】
本組み合わせ又はアンタゴニストを経鼻的に又は吸入により投与することも可能であり、これらは、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ１３４Ａ［商標］）又は１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ２２７ＥＡ［商標］）などのフッ化炭化水素、二酸化炭素、又はその他の適当なガスなどの適当な推進剤を用いて、又は用いずに、乾燥粉末吸入器又は加圧された容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー又はネブライザーからのエアゾールスプレーの形態を用いて簡便に送達される。加圧エアゾールの場合には、投与単位は測定された量を噴霧するためバルブを用いることにより決定することができる。加圧された容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー、又はネブライザーは、例えば、溶媒としてエタノールと推進剤の混合物を用いて、活性物質の溶液又は懸濁液を含み、追加的に例えばソルビタントリオレエートなどの潤滑剤を含みうる。インヘラー又はインサフレーターに用いるためのカプセル及びカートリッジは、例えばゼラチンから作られ、本組み合わせ又はアンタゴニストと、ラクトース又はスターチなどの適当な基礎粉末との混合粉末を含んで調剤することができる。
【００４０】
好ましくは、各計量された処方量又は「パフ」が、患者への送達のために本組み合わせ又はアンタゴニストの各活性成分を１０μｇから１ｍｇ含むように、エアゾール又は乾燥粉末製剤は調節される。１日の中で単回投与又はより通常的に分割投与されうる、エアゾールを用いた一日当たりの総処方量は、本組み合わせ又はアンタゴニストの各活性成分を１０μｇから１ｍｇの範囲とされるであろう。
【００４１】
あるいは、本組み合わせ又はアンタゴニストを坐剤又は膣坐剤の形態で投与することも可能であり、又はそれらはゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏又は散布剤の形態により局所的に塗布されうる。本組み合わせ又はアンタゴニストはまた、例えば皮膚パッチの使用により、皮膚に又は皮膚を通して投与されうる。それらはまた、肺又は直腸経路により投与されうる。
【００４２】
それらはまた、特に目のアレルギー状態の治療のために目の経路により投与されうる。眼病用の使用のためには、当該化合物を等張でｐＨ調節された無菌生理食塩水における微粒子化懸濁液として、又は、等張でｐＨ調節された無菌生理食塩水における溶液として、所望により、塩化ベンジルアルコニウムなどの保存剤とともに、調剤することが可能である。あるいは、それらはワセリンなどの軟膏として調剤されうる。
【００４３】
皮膚への局所的塗布のためには、本組み合わせ又はアンタゴニストを、例えば以下の１種又はそれ以上との混合物に懸濁又は溶解された当該活性成分を含む適当な軟膏として調剤することが可能である：鉱油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリプロピレン化合物、乳化ワックス、及び、水。あるいは、それらは、例えば以下の１種又はそれ以上との混合物に懸濁又は溶解された適当なローション又はクリームとして調剤可能である：鉱油、ソルビタンモノステアリン酸、ポリプロピレングリコール、液体パラフィン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、及び、水。
【００４４】
本組み合わせ又はアンタゴニストの各成分はまた、シクロデキストリンとの組み合わせにおいて使用することもできる。シクロデキストリンは薬物分子と包接及び非包接複合体を形成することが知られている。薬物−シクロデキストリン複合体の形成は、薬物分子の溶解度、溶解速度、バイオアベイラビリティ及び／又は安定性の性質を変化させうる。薬物−シクロデキストリン複合体は、一般的に大部分の剤型及び投与経路に有用である。薬物との直接複合に代えて、シクロデキストリンは、例えば担体、希釈剤又は溶解剤などの補助添加剤として用いられうる。アルファ、ベータ、及びガンマ−シクロデキストリンは最も一般に用いられ、適当な例はＷＯ−Ａ−９１／１１１７２、ＷＯ−Ａ−９４／０２５１８及びＷＯ−Ａ−９８／５５１４８に記載されている。
【００４５】
本発明は、ＥＰ１０９６００９Ａ１（ヨーロッパ特許出願第００３０９３６４．８号）に開示された他のいかなる適当な製剤又は投与経路をも包含する。
【００４６】
本組み合わせ又はアンタゴニストはまた、ステロイド剤、ベータアドレノセプターアゴニスト、ムスカリンアンタゴニスト又はムコ多糖類加水分解酵素とともに投与することもできる。
【００４７】
本組み合わせ、アンタゴニスト又は組成物は、ヒト又は他の動物における上記状態の治療に用いられることができる。
【００４８】
ここで治療へのすべての言及は、治癒、緩和及び予防のための治療を含むものと認識される。
【００４９】
薬理データ
ａ）ヒスタミンＨ _３及びＨ _４受容体に対するアンタゴニストの選択性
ＷＯ９８／０６３９４はチオペラミド及びクロベンプロピトを含むヒスタミンＨ_３受容体アンタゴニストを開示するが、ヒスタミンＨ_４受容体に対するアンタゴニスト活性については何ら言及されていない。
【００５０】
チオペラミド、クロベンプロピト及びヨードフェンプロピトは（ｉ）ＨＥＫ２９３細胞系を用い、第１１頁に記載された方法を用いて、ヒスタミンＨ_４受容体に対する結合親和性について、及び、（ｉｉ）ヒスタミンＨ_３受容体を天然に発現しているヒト脳組織を用い、第１１頁に記載された方法を用いて、ヒスタミンＨ３受容体に対する結合親和性について試験される。その結果は以下に示される。

（１．０ｌｏｇ．単位の違いは、最も高いｐＫｉ値が得られた当該受容体に対する１０倍の選択性を示す。）
【００５１】
チオペラミド、クロベンプロピト及びヨードフェンプロピトがヒスタミンＨ_３及びＨ_４受容体の両方に対するアンタゴニストであるが、ヒスタミンＨ_３を超えるＨ_４受容体に対する選択性はほとんどないことを、これらのデータは明らかに示す。それらは確かに１０倍選択的ではない。
【００５２】
ｂ）ヒスタミンにより誘導されるヒト好酸球の走化性
第１２頁のインターロイキン５前処理方法を用いると、ヒスタミンが１０^−８から１０^−５Ｍの濃度範囲以上において、ヒトから単離された好酸球の走化性を促進することが示された。しかしながら、Ｈ_１受容体選択的アゴニスト（ＨＴＭＴ）、Ｈ_２受容体選択的アゴニスト（ジマプリト）、Ｈ_３受容体選択的アゴニスト（イメチト）は、それぞれ１０^−８から１０^−５Ｍの濃度でヒト好酸球の走化性を促進しなかった。
【００５３】
第１２頁の好酸球プレインキュベーション方法を用いると、Ｈ_４／Ｈ_３非選択的アンタゴニストであるマレイン酸チオペラミド及びクロベンプロピト二臭化水素酸塩は、ヒスタミンにより誘導されるヒト好酸球の走化性を、それぞれ０．８３及び１．５０μＭのＩＣ_５０値で、濃度との相関関係において阻害した。対照的に、Ｈ_１受容体選択的アンタゴニスト（マレイン酸メピラミン）及びＨ_２受容体選択的アンタゴニスト（シメチジン）は、ヒスタミンにより誘導されるヒト好酸球の走化性に対し、１０μＭの濃度においてほとんど又は全く影響を示さなかった。
【００５４】
これらのデータは、ヒスタミンにより誘導されるヒト好酸球の走化性がヒスタミンＨ_４受容体の活性化により媒介されているに違いないことを示す。このようなヒスタミンＨ_４受容体アンタゴニストは、喘息及びアレルギー性鼻炎の治療に有利に用いられうる。なぜならば、（ｉ）それらは好酸球の鼻への浸潤を阻害する可能性が高く、ヒスタミンＨ_３受容体のアンタゴニズム作用の付加的な又は独立な機構により鼻の充血を除去する可能性が高いため、又は（ｉｉ）好酸球の肺への浸潤を阻害することにより、喘息に関連する炎症を抑制する可能性が高く、この疾患に対する効果的な代替的治療を提供する可能性が高いため、である。選択的ヒスタミンＨ_４受容体アンタゴニスト及びヒスタミンＨ_１受容体アンタゴニストの組み合わせは、それゆえ、鼻の充血を含むこの疾患のすべての主要な症状を治療するであろうから、アレルギー性鼻炎の治療に有利に用いられうる。選択的ヒスタミンＨ_４受容体アンタゴニスト及びヒスタミンＨ_１受容体アンタゴニストの組み合わせはまた、相乗的態様により肺機能を改善し得るため、喘息の治療に有利に用いられうる。

Claims

（ａ）ヒスタミンＨ_１受容体アンタゴニストと、
（ｂ）ヒスタミンＨ_３受容体に比べ、ヒスタミンＨ_４受容体に対して少なくとも１０倍選択的であるアンタゴニスト
との組み合わせ。
薬剤として用いるための、
（ａ）ヒスタミンＨ_１受容体アンタゴニストと、
（ｂ）ヒスタミンＨ_３受容体に比べ、ヒスタミンＨ_４受容体に対して少なくとも１０倍選択的であるアンタゴニスト
との組み合わせ。
同時に、別々に、又は逐次的に投与するための、アレルギー性鼻炎又は喘息などの、ヒスタミンＨ_１及びＨ_４受容体の一方又は両方のアンタゴニズムにより治療されうる疾病又は障害を治療するための薬剤として用いるための
（ａ）ヒスタミンＨ_１受容体アンタゴニストと、
（ｂ）ヒスタミンＨ_３受容体に比べ、ヒスタミンＨ_４受容体に対して少なくとも１０倍選択的であるアンタゴニスト
との組み合わせ。
同時に、別々に、又は逐次的に投与するための、アレルギー性鼻炎又は喘息などの、ヒスタミンＨ_１及びＨ_４受容体の一方又は両方のアンタゴニズムにより治療されうる疾病又は障害を治療するための薬剤を製造するための
（ａ）ヒスタミンＨ_１受容体アンタゴニストと、
（ｂ）ヒスタミンＨ_３受容体に比べ、ヒスタミンＨ_４受容体に対して少なくとも１０倍選択的であるアンタゴニスト
との組み合わせの使用。
アレルギー性鼻炎又は喘息などの、ヒスタミンＨ_１及びＨ_４受容体の一方又は両方のアンタゴニズムにより治療されうる疾病又は障害を治療するための、ヒトを含む哺乳類の治療方法であって、
（ａ）ヒスタミンＨ_１受容体アンタゴニストの有効量と、
（ｂ）ヒスタミンＨ_３受容体に比べ、ヒスタミンＨ_４受容体に対して少なくとも１０倍選択的であるアンタゴニストの有効量
とを、当該哺乳類へ同時に、別々に、又は逐次的に投与することを含む方法。
（ａ）ヒスタミンＨ_１受容体アンタゴニストと、
（ｂ）ヒスタミンＨ_３受容体に比べ、ヒスタミンＨ_４受容体に対して少なくとも１０倍選択的であるアンタゴニストと、
薬学的に許容可能な賦形剤、希釈剤、又は担体
とを含む医薬組成物。
アレルギー性鼻炎又は喘息などの、ヒスタミンＨ_１及びＨ_４受容体の一方又は両方のアンタゴニズムにより治療されうる疾病又は障害の治療において、同時に、別々に、又は逐次的に使用するための組み合わせ製剤としての、
（ａ）ヒスタミンＨ_１受容体アンタゴニストと、
（ｂ）ヒスタミンＨ_３受容体に比べ、ヒスタミンＨ_４受容体に対して少なくとも１０倍選択的であるアンタゴニスト
とを含む製品。
ヒスタミンＨ_３受容体に比べ、ヒスタミンＨ_４受容体に対して少なくとも１０倍選択的であるアンタゴニスト。
請求項８に記載のアンタゴニスト、及び、薬学的に許容可能な賦形剤、希釈剤、又は担体を含む医薬組成物。
薬剤として用いるための、請求項８に記載のアンタゴニスト、又は請求項９に記載の医薬組成物。
アレルギー性鼻炎又は喘息などの、ヒスタミンＨ_４受容体のアンタゴニズムにより治療されうる疾病又は障害の治療のための薬剤として用いるための、請求項８に記載のアンタゴニスト、又は請求項９に記載の医薬組成物。
アレルギー性鼻炎又は喘息などの、ヒスタミンＨ_４受容体のアンタゴニズムにより治療されうる疾病又は障害の治療のための薬剤を製造するための、請求項８に記載のアンタゴニスト又は請求項９に記載の医薬組成物の使用。
アレルギー性鼻炎又は喘息などの、ヒスタミンＨ_４受容体のアンタゴニズムにより治療されうる疾病又は障害を治療するための、ヒトを含む哺乳類の治療方法であって、
請求項８に記載のアンタゴニスト又は請求項９に記載の医薬組成物の有効量を当該哺乳類へ投与することを含む方法。