CN103826637A - 使用trpa1拮抗剂治疗呼吸疾患 - Google Patents

使用trpa1拮抗剂治疗呼吸疾患 Download PDF

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尼利马·坎拉特卡-乔希
阿沛·库尔卡尼
因德拉尼尔·穆霍帕拉艾
维迪亚·加纳帕蒂·卡蒂格
维克拉姆·曼辛·博萨莱
迪内希·普拉迪普·威尔
亚伯拉罕·托马斯
苏克尔斯·库马尔
萨钦·孙达尔拉·乔德阿里
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Abstract

本专利申请涉及使用TRPA1拮抗剂治疗呼吸疾患。本专利申请特别而言涉及使用TRPA1拮抗剂治疗呼吸疾患，其中通过吸入途径将所述TRPA1拮抗剂给予有需要的受试者。

Description

使用TRPA1拮抗剂治疗呼吸疾患
优先权文件
本专利申请要求印度临时专利申请号1722／MUM／2011(2011年6月13日提交)和635／MUM／2012(2012年3月9日提交)以及美国临时专利申请号61／498740(2011年6月20日提交)的优先权，以引用的方式将以上各项文献的内容并入本文。
技术领域
本专利申请涉及使用瞬时受体电位锚蛋白-1受体(“TRPA1”)拮抗剂治疗呼吸疾患。本专利申请特别而言涉及使用TRPA1拮抗剂治疗呼吸疾患，其中，通过吸入途径将TRPA1拮抗剂给予有需要的受试者。
背景技术
瞬时受体电位(TRP)离子通道或受体构成了由28个具有广泛生理功能的成员组成的阳离子通道超家族。TRP受体被划分为7个亚族，即TRPC(经典，canonical)、TRPV(香草素，vanilloid)、TRPM(melastatin)、TRPP(多囊素，polycystin)、TRPML(粘脂蛋白，mucolipin)、TRPA(锚蛋白，ankylrin)和TRPN(NOMPC)家族。
TRPA1也被称为ANKTM1，是人类体内由1119个氨基酸构成的大的跨膜蛋白，其预测具有6个跨膜结构域并具有所有其它TRP受体蛋白的单个孔环(pore loop)的特征。TRPA1具有长的N-末端区域，该区域预测具有至多18个锚蛋白重复序列。TRPA1被认为与TRPV3最密切相关，并且其对TRPV1和TRPV2比对TRPV5和TRPV6更密切相关。
TRPA1被认为在伤害感受性神经元中表达，伤害感受性神经元在支气管肺区域的C纤维上感测外周损伤并传输疼痛信号。TRPA1与膜结合，且最有可能作为异源二聚体电压门控通道。TRPA1作为刺激性化学品和冷觉的传感器起到多种病理生理作用，并在气道炎症和气道高反应性中均有参与。
由伤害性刺激(noxious stimul)引起的在气道中TRPA1受体的激活被认为是气道中神经源性炎症的机制之一，所述伤害性刺激包括低温(通常而言低于约17℃)、刺激性天然化合物(如芥末、肉桂和大蒜)、烟草烟雾、催泪瓦斯和环境刺激物。神经源性炎症是慢性气道疾病(如慢性阻塞性肺病(“COPD”)和哮喘)的重要组成部分。
据报道，由TRPA1受体激动剂造成的TRPA1受体激活可引起疼痛、神经肽释放、以及神经源性炎症和气道感官反应(airway sensoryresponses)。TRPA1激活的下游信号事件包括细胞内Ca+2调制、炎性细胞因子的释放和神经肽释放，通常情况下的血浆外渗、支气管收缩和特别情况下在呼吸疾病状态中的呼吸抑制。TRPA1拮抗剂将终止TRPA1受体介导的下游信号事件。TRPA1受体阻滞被认为是用于疼痛和呼吸疾患的治疗干预的新型策略。
与气道炎症相关的呼吸疾患包括许多严重的肺部疾病(包括哮喘和COPD)。哮喘患者的气道被炎症性白细胞浸润，其中，嗜酸性粒细胞被认为是最突出的组分。据认为，气道神经元的炎症敏化反应增加了鼻腔的敏感性、提高刺激感、并促进液体分泌、气道狭窄和支气管收缩。
氧化应激是大多数急慢性炎症性气道病症(包括病毒感染、哮喘、鼻炎和COPD)的特征。激活TRPA1的刺激物(如香烟烟雾、氯、醛和气味)是哮喘和COPD最普遍的触发物。在哮喘中，包括活性氧(ROS)和脂质过氧化产物在内的内源性TRPA1激动剂是过敏原诱导的气道炎症的有效驱动。在炎症期间，ROS通过浸润巨噬细胞和中性粒细胞而产生。
PCT申请公开号WO2004／055054、WO2005／089206、WO2007／073505、WO2008／0949099、WO2009／089082、WO2009／002933、WO2009／158719、WO2010／109334、WO2009／144548、WO2010／004390、WO2010／109287、WO2010／109329、WO2010／109328、WO2010／125469和WO2011／114184对各种瞬时受体电位(“TRP”)受体调节剂进行了描述。
发明内容
本发明涉及使用TRPA1拮抗剂治疗呼吸疾患，其中通过吸入途径将TRPA1拮抗剂给予有需要的受试者。
本发明的发明人惊奇地发现，TRPA1拮抗剂相对于其它类型的TRP受体而言具有高效力(例如，抑制人TRPA1受体活性的IC50值小于2微摩尔)、且对于TRPA1受体具有显著的选择性；当通过吸入途径(例如，通过口腔和／或鼻腔给药)给予受试者时，TRPA1对呼吸疾患的治疗有效。
因此，在一个实施方式中，本发明涉及在患有呼吸疾患的受试者中降低嗜酸性粒细胞或中性粒细胞计数的方法，所述方法包括通过吸入途径向受试者给予有效量的TRPA1拮抗剂，其中所述TRPA1拮抗剂抑制人TRPA1受体活性的IC50值小于2微摩尔，从而在所述受试者中降低所述嗜酸性粒细胞或中性粒细胞计数。在一方面，该方法进一步包括增加所述受试者的FEV1。
在优选的实施方式中，TRPA1拮抗剂抑制人TRPA1受体活性的IC50值小于1微摩尔、或小于700纳摩尔、或更优选地小于500纳摩尔。
在优选的实施方式中，呼吸疾患包括气道炎症、哮喘、鼻炎、咳嗽、支气管炎或COPD。更优选地，所述呼吸疾患是哮喘或COPD。
在一个实施方式中，特别考虑的是通过吸入途径给予相对于其它类型的TRP受体而言具有高效力(例如，抑制人TRPA1受体活性的IC50值小于2微摩尔)且具有显著的选择性的TRPA1拮抗剂，以用于对哮喘或COPD进行治疗，对二者分别予以考虑。
在优选的实施方式中，本发明涉及对受试者中的哮喘或COPD进行治疗的方法，所述方法包括通过吸入途径向受试者给予有效量的TRPA1拮抗剂，所述TRPA1拮抗剂抑制人TRPA1受体活性的IC50值小于2微摩尔、或小于1微摩尔、或优选地小于700纳摩尔或500纳摩尔。
在另一实施方式中，本发明涉及通过在受试者中减少嗜酸性粒细胞或中性粒细胞计数和／或气道高反应性／响应性，从而对呼吸疾患(例如哮喘或COPD)进行治疗的方法，所述方法包括通过吸入途径向受试者给予有效量的TRPA1拮抗剂，所述TRPA1拮抗剂抑制人TRPA1受体活性的IC50值小于2微摩尔、或小于1微摩尔、或优选小于700纳摩尔、或更优选小于500纳摩尔。
在又一实施方式中，本发明涉及在患有呼吸疾患(例如哮喘或COPD)的受试者中减少嗜酸性粒细胞或中性粒细胞计数和／或增加FEV1的方法，所述方法包括通过吸入途径向受试者给予有效量的TRPA1拮抗剂，所述TRPA1拮抗剂抑制人TRPV1、TRPV3、TRPV4或TRPM8受体活性的IC50值大于其抑制人TRPA1受体活性的IC50值的至少10倍。优选地，所述TRPA1拮抗剂抑制人TRPV1、TRPV3、TRPV4或TRPM8受体活性的IC50值大于其抑制人TRPA1受体活性的IC50值的至少100倍。在一方面，TRPA1拮抗剂为选择性TRPA1拮抗剂。在一方面，可用于本发明的上下文中的TRPA1拮抗剂选自于下述式(A)或(B)或(C)或(D)或它们在药学上可接受的盐之一：
其中，“Het”选自于由以下基团所组成的组：
Figure BDA0000465644070000042
P选自于
R1、R2和Ra可以相同或不同，各自独立地为氢或C1-C4烷基；
独立地选自于氢、取代或未取代的烷基芳基烷基、氨基酸以及杂环或-OC(＝O)R3基团的Rv和Rc为甘氨酸、L-丙氨酸、L-缬氨酸、L-异亮氨酸、L-脯氨酸、L-缬氨酸或L-苯丙氨酸；
R4、R5、R6、R7、R8和R9可以相同或不同，各自独立地选自于由下列基团所组成的组：氢、卤素、氰基、羟基、硝基、氨基、取代或未取代的烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烷基烷氧基、芳基、芳基烷基、联芳基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环和杂环基烷基；
R10选自于氢、烷基、芳基烷基和药学上可接受的阳离子。
在一个实施方式中，本发明涉及在患有呼吸疾患的受试者中减少嗜酸性粒细胞或中性粒细胞计数和／或增加FEV1的方法，所述方法包括通过吸入途径向受试者给予有效量的TRPA1拮抗剂，所述TRPA1拮抗剂为式(XII)或(D)的化合物或它们在药学上可接受的盐：
其中，“Het”选自于由下列基团所组成的组：
Figure BDA0000465644070000052
R1、R2和Ra可以相同或不同，各自独立地为氢或C1-C4烷基；
R4、R5、R6、R7、R8和R9可以相同或不同，各自独立地选自于由下列基团所组成的组：氢、卤素、氰基、羟基、硝基、氨基、取代或未取代的烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烷基烷氧基、芳基、芳基烷基、联芳基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环和杂环基烷基。
在一个实施方式中，本发明涉及在患有呼吸疾患的受试者中减少嗜酸性粒细胞或中性粒细胞计数和／或增加FEV1的方法，所述方法包括通过吸入途径向受试者给予有效量的TRPA1拮抗剂，所述TRPA1拮抗剂为
Figure BDA0000465644070000053
或上述化合物在药学上可接受的盐。
在本发明的上下文中，吸入途径包括鼻腔或口腔吸入、或两者共同吸入，特别是其中，将所述TRPA1拮抗剂给予至受试者的鼻、肺或肺部区域。
本发明还提供了用于吸入给药的药物组合物，所述组合物包含TRPA1拮抗剂，所述TRPA1拮抗剂抑制人TRPA1受体活性的IC50值小于2微摩尔、或小于1微摩尔、或优选小于700纳摩尔、或更优选小于500纳摩尔。适用于通过吸入途径给药的药物组合物通常包括干粉吸入剂(DPI)制剂、计量剂量吸入剂(metered dose inhalation，MDI)制剂、鼻喷雾剂、吹入剂(insufflations)以及适合于雾化吸收的制剂。
在另一个实施方式中，本发明涉及在患有呼吸疾患的受试者中减少嗜酸性粒细胞或中性粒细胞计数和／或增加FEV1的方法，所述方法包括通过吸入途径向受试者给予有效量的TRPA1拮抗剂，所述TRPA1拮抗剂抑制人TRPA1受体活性的IC50值小于2微摩尔。特别考虑的是，对人TRPA1受体活性的抑制作用是TRPA1拮抗剂作用的主要(但并非排他)的治疗模式。
如本文所考虑的，相比于相同化合物或生物分子对其它TRP受体家族成员的抑制作用，本发明的TRPA1拮抗剂对人TRPA1受体活性的抑制表现出显著的选择性(例如，至少10倍)。特别考虑的是，与相同化合物或生物分子对人TRPV1、TRPV3、TRPV4和TRPM8受体的抑制作用相比(各自分别考虑)，所述TRPA1拮抗剂对人TRPA1受体活性的抑制作用表现出至少10倍的选择性。
通过减少嗜酸性粒细胞或中性粒细胞计数和／或增加FEV1对呼吸疾患(例如哮喘或COPD)进行治疗的方法是特别予以考虑的，所述方法包括给予TRPA1拮抗剂，与相同化合物或生物分子对人TRPV1、TRPV3、TRPV4和TRPM8受体的抑制作用相比(各自分别考虑)，所述TRPA1拮抗剂对人TRPA1受体活性的抑制作用表现出至少10倍的选择性。
在一个实施方式中，本发明涉及通过在受试者中减少嗜酸性粒细胞或中性粒细胞计数和／或增加FEV1对呼吸疾患(例如哮喘或COPD)进行治疗的方法，所述方法包括通过吸入途径向受试者给予有效量的TRPA1拮抗剂，所述TRPA1拮抗剂抑制人TRPA1受体活性的IC50值小于2微摩尔、或小于1微摩尔、或优选小于700纳摩尔、或甚至更优选小于500纳摩尔，并且其中所述TRPA1拮抗剂抑制人TRPV1受体活性的IC50值大于其抑制人TRPA1受体活性的IC50值的至少10倍。优选地，所述TRPA1拮抗剂抑制人TRPV1受体活性的IC50值大于其抑制人TRPA1受体活性的IC50值的至少100倍。
在另一个实施方式中，本发明涉及通过在受试者中减少嗜酸性粒细胞或中性粒细胞计数和／或增加FEV1对呼吸疾患(例如哮喘或COPD)进行治疗的方法，所述方法包括通过吸入途径向受试者给予有效量的TRPA1拮抗剂，所述TRPA1拮抗剂抑制人TRPA1受体活性的IC50值小于2微摩尔、或小于1微摩尔、或优选小于700纳摩尔、或甚至更优选小于500纳摩尔，并且其中所述TRPA1拮抗剂抑制人TRPV3受体活性的IC50值大于其抑制人TRPA1受体活性的IC50值的至少10倍。优选地，所述TRPA1拮抗剂抑制人TRPV3受体活性的IC50值大于其抑制人TRPA1受体活性的IC50值的至少100倍。
在又一个实施方式中，本发明涉及通过在受试者中减少嗜酸性粒细胞或中性粒细胞计数和／或增加FEV1对呼吸疾患(例如哮喘或COPD)进行治疗的方法，所述方法包括通过吸入途径向受试者给予有效量的TRPA1拮抗剂，所述TRPA1拮抗剂抑制人TRPA1受体活性的IC50值小于2微摩尔、或小于1微摩尔、或优选小于700纳摩尔、或甚至更优选小于500纳摩尔，并且其中所述TRPA1拮抗剂抑制人TRPV4受体活性的IC50值大于其抑制人TRPA1受体活性的IC50值的至少10倍。优选地，所述TRPA1拮抗剂抑制人TRPV4受体活性的IC50值大于其抑制人TRPA1受体活性的IC50值的至少100倍。
在另一个实施方式中，本发明涉及通过在受试者中减少嗜酸性粒细胞或中性粒细胞计数和／或增加FEV1对呼吸疾患(例如哮喘或COPD)进行治疗的方法，所述方法包括通过吸入途径向受试者给予有效量的TRPA1拮抗剂，所述TRPA1拮抗剂抑制人TRPA1受体活性的IC50值小于2微摩尔、或小于1微摩尔、或优选小于700纳摩尔、或甚至更优选小于500纳摩尔，并且其中所述TRPA1拮抗剂抑制人TRPM8受体活性的IC50值大于其抑制人TRPA1受体活性的IC50值的至少10倍。优选地，所述TRPA1拮抗剂抑制人TRPM8受体活性的IC50值大于其抑制人TRPA1受体活性的IC50值的至少100倍。
在一个实施方式中，本发明涉及通过在受试者中减少嗜酸性粒细胞或中性粒细胞计数和／或增加FEV1对呼吸疾患进行治疗的方法，所述方法包括通过鼻腔或口腔吸入途径向受试者给予有效量的TRPA1拮抗剂，所述TRPA1拮抗剂抑制TRPA1受体活性的IC50值小于2微摩尔或小于1微摩尔，其中，对人TRPA1受体活性的抑制作用是TRPA1拮抗剂作用的主要治疗模式，并且其中，
(a)所述TRPA1拮抗剂抑制人TRPV1受体活性的IC50值大于其抑制人TRPA1受体活性的IC50值的至少10倍；和／或
(b)所述TRPA1拮抗剂抑制人TRPV3受体活性的IC50值大于其抑制人TRPA1受体活性的IC50值的至少10倍；和／或
(c)所述TRPA1拮抗剂抑制人TRPV4受体活性的IC50值大于其抑制人TRPA1受体活性的IC50值的至少10倍；和／或
(d)所述TRPA1拮抗剂抑制人TRPM8受体活性的IC50值大于其抑制人TRPA1受体活性的IC50值的至少10倍。
在一方面，TRPA1拮抗剂为选择性TRPA1拮抗剂。
本发明还涉及识别有效用于在受试者中通过吸入给药治疗呼吸疾患的TRPA1拮抗剂的方法，所述方法包括：
(a)测定多个化合物中的每一种化合物抑制人TRPA1受体活性的IC50值；
(b)选择抑制人TRPA1受体活性的IC50值小于2微摩尔的化合物；
(c)测定该化合物抑制人TRPV1、TRPV3、TRPV4和／或TRPM8受体活性的IC50值；
(d)对抑制人TRPV1、TRPV3、TRPV4和／或TRPM8受体活性的IC50值大于其抑制人TRPA1受体活性的IC50值至少10倍的化合物进行识别；
(e)在呼吸疾患模型中评估所识别的化合物的体内活性，其中所述化合物通过吸入途径给药；以及
(f)识别有效用于对呼吸疾患进行治疗的化合物。
在一个实施方式中，本发明涉及用于通过在受试者中减少嗜酸性粒细胞或中性粒细胞计数和／或增加FEV1来对呼吸疾患(如哮喘或COPD)进行治疗的TRPA1拮抗剂，所述TRPA1拮抗剂抑制人TRPA1受体活性的IC50值小于2微摩尔或小于1微摩尔、或优选小于700纳摩尔或更优选小于500纳摩尔，其中，通过吸入途径将有效量的TRPA1拮抗剂给予受试者，并且其中所述TRPA1拮抗剂抑制人TRPV1受体活性的IC50值大于其抑制人TRPA1受体活性的IC50值的至少10倍。
在另一个实施方式中，本发明涉及用于通过在受试者中减少嗜酸性粒细胞或中性粒细胞计数和／或增加FEV1来对呼吸疾患(如哮喘或COPD)进行治疗的TRPA1拮抗剂，所述TRPA1拮抗剂抑制人TRPA1受体活性的IC50值小于2微摩尔或小于1微摩尔、或优选小于700纳摩尔或更优选小于500纳摩尔，其中，通过吸入途径将有效量的TRPA1拮抗剂给予受试者，并且其中所述TRPA1拮抗剂抑制人TRPV3受体活性的IC50值大于其抑制人TRPA1受体活性的IC50值的至少10倍。
在又一个实施方式中，本发明涉及用于通过在受试者中减少嗜酸性粒细胞或中性粒细胞计数和／或增加FEV1来对呼吸疾患(如哮喘或COPD)进行治疗的TRPA1拮抗剂，所述TRPA1拮抗剂抑制人TRPA1受体活性的IC50值小于2微摩尔或小于1微摩尔、或优选小于700纳摩尔或更优选小于500纳摩尔，其中，通过吸入途径将有效量的TRPA1拮抗剂给予受试者，并且其中所述TRPA1拮抗剂抑制人TRPV4受体活性的IC50值大于其抑制人TRPA1受体活性的IC50值的至少10倍。
在另一个实施方式中，本发明涉及用于通过在受试者中减少嗜酸性粒细胞或中性粒细胞计数和／或增加FEV1来对呼吸疾患(如哮喘或COPD)进行治疗的TRPA1拮抗剂，所述TRPA1拮抗剂抑制人TRPA1受体活性的IC50值小于2微摩尔或小于1微摩尔、或优选小于700纳摩尔或更优选小于500纳摩尔，其中，通过吸入途径将有效量的TRPA1拮抗剂给予受试者，并且其中所述TRPA1拮抗剂抑制人TRPM8受体活性的IC50值大于其抑制人TRPA1受体活性的IC50值的至少10倍。
在一个实施方式中，本发明还提供了有效量的TRPA1拮抗剂在制造用于吸入给药的组合物中的用途，所述组合用于在对受试者体内的呼吸疾患进行的治疗中减少嗜酸性粒细胞或中性粒细胞计数和／或增加FEV1，所述TRPA1拮抗剂抑制人TRPA1受体活性的IC50值小于2微摩尔。优选地，所述TRPA1拮抗剂抑制人TRPA1受体活性的IC50值小于1微摩尔、或小于700纳摩尔、或更优选小于500纳摩尔。
在另一个实施方式中，本发明提供了有效量的TRPA1拮抗剂在制造用于吸入给药的组合物中的用途，所述组合物用于在对受试者体内的呼吸疾患进行的治疗中减少嗜酸性粒细胞或中性粒细胞计数和／或增加FEV1，所述TRPA1拮抗剂抑制人TRPA1受体活性的IC50值小于2微摩尔，其中，对人TRPA1受体活性的此类抑制作用是TRPA1拮抗剂作用的主要治疗模式。
在一方面，本发明涉及有效量的TRPA1拮抗剂在制造用于吸入给药的组合物中的用途，所述组合物用于在对受试者体内的呼吸疾患(例如哮喘或COPD)进行的治疗中减少嗜酸性粒细胞或中性粒细胞计数和／或增加FEV1，所述TRPA1拮抗剂抑制人TRPA1受体活性的IC50值小于2微摩尔或小于1微摩尔或优选小于700纳摩尔、或更优选小于500纳摩尔，其中，所述TRPA1拮抗剂抑制人TRPV1受体活性的IC50值大于其抑制人TRPA1受体活性的IC50值的至少10倍。
在另一方面，本发明涉及有效量的TRPA1拮抗剂在制造用于吸入给药的组合物中的用途，所述组合物用于在对受试者体内的呼吸疾患(例如哮喘或COPD)进行的治疗中减少嗜酸性粒细胞或中性粒细胞计数和／或增加FEV1，所述TRPA1拮抗剂抑制人TRPA1受体活性的IC50值小于2微摩尔或小于1微摩尔或优选小于700纳摩尔、或更优选小于500纳摩尔，其中，所述TRPA1拮抗剂抑制人TRPV3受体活性的IC50值大于其抑制人TRPA1受体活性的IC50值的至少10倍。
在又一方面，本发明涉及有效量的TRPA1拮抗剂在制造用于吸入给药的组合物中的用途，所述组合物用于在对受试者体内的呼吸疾患(例如哮喘或COPD)进行的治疗中减少嗜酸性粒细胞或中性粒细胞计数和／或增加FEV1，所述TRPA1拮抗剂抑制人TRPA1受体活性的IC50值小于2微摩尔或小于1微摩尔或优选小于700纳摩尔、或更优选小于500纳摩尔，其中，所述TRPA1拮抗剂抑制人TRPV4受体活性的IC50值大于其抑制人TRPA1受体活性的IC50值的至少10倍。
在另一方面，本发明涉及有效量的TRPA1拮抗剂在制造用于吸入给药的组合物中的用途，所述组合物用于在对受试者体内的呼吸疾患(例如哮喘或COPD)进行的治疗中减少嗜酸性粒细胞或中性粒细胞计数和／或增加FEV1，所述TRPA1拮抗剂抑制人TRPA1受体活性的IC50值小于2微摩尔或小于1微摩尔或优选小于700纳摩尔、或更优选小于500纳摩尔，其中，所述TRPA1拮抗剂抑制人TRPM8受体活性的IC50值大于其抑制人TRPA1受体活性的IC50值的至少10倍。
在一个实施方式中，本发明还提供了有效量的TRPA1拮抗剂在制造用于吸入给药的组合物中的用途，所述组合物用于在对受试者体内的呼吸疾患进行的治疗中减少嗜酸性粒细胞或中性粒细胞计数和／或增加FEV1，所述TRPA1拮抗剂为式(A)或(B)或(C)或(D)的化合物或它们在药学上可接受的盐：
Figure BDA0000465644070000121
其中，“Het”选自于由以下基团所组成的组：
Figure BDA0000465644070000122
P选自于
R1、R2和Ra可以相同或不同，各自独立地为氢或C1-C4烷基；
独立地选自于氢、取代或未取代的烷基芳基烷基、氨基酸以及杂环或-OC(＝O)R3基团的Rb和Rc为甘氨酸、L-丙氨酸、L-缬氨酸、L-异亮氨酸、L-脯氨酸、L-缬氨酸或L-苯丙氨酸；
R4、R5、R6、R7、R8和R9可以相同或不同，各自独立地选自于由下列基团所组成的组：氢、卤素、氰基、羟基、硝基、氨基、取代或未取代的烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烷基烷氧基、芳基、芳基烷基、联芳基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环和杂环基烷基；
R10选自于氢、烷基、芳基烷基和药学上可接受的阳离子。
在一个实施方式中，本发明还提供了有效量的TRPA1拮抗剂在制造用于吸入给药的组合物中的用途，所述组合物用于在对受试者体内的呼吸疾患进行的治疗中减少嗜酸性粒细胞或中性粒细胞计数和／或增加FEV1，所述TRPA1拮抗剂为式(XII)或(D)的化合物或它们在药学上可接受的盐：
其中，“Het”选自于由下列基团所组成的组：
Figure BDA0000465644070000132
R1、R2和Ra可以相同或不同，各自独立地为氢或C1-C4烷基；
R4、R5、R6、R7、R8和R9可以相同或不同，各自独立地选自于由下列基团所组成的组：氢、卤素、氰基、羟基、硝基、氨基、取代或未取代的烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烷基烷氧基、芳基、芳基烷基、联芳基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环和杂环基烷基。
在一个实施方式中，本发明还提供了有效量的TRPA1拮抗剂在制造用于吸入给药的组合物中的用途，所述组合物用于在对受试者体内的呼吸疾患进行的治疗中减少嗜酸性粒细胞或中性粒细胞计数和／或增加FEV1，所述TRPA1拮抗剂为
Figure BDA0000465644070000133
Figure BDA0000465644070000141
或上述化合物在药学上可接受的盐。
在另一个实施方式中，本发明提供了用于在对受试者体内的呼吸疾患进行的治疗中，减少嗜酸性粒细胞或中性粒细胞计数和／或增加FEV1的TRPA1拮抗剂，所述TRPA1拮抗剂抑制人TRPA1受体活性的IC50值小于2微摩尔、或小于1微摩尔、或小于700纳摩尔，其中通过吸入途径将有效量的TRPA1拮抗剂给予受试者。
在另一个实施方式中，本发明提供了通过在受试者中减少嗜酸性粒细胞或中性粒细胞计数和增加FEV1来对呼吸疾患进行治疗的方法，所述方法包括给予TRPA1拮抗剂，所述TRPA1拮抗剂抑制人TRPV1、TRPV3、TRPV4和TRPM8受体活性的IC50值大于其抑制人TRPA1受体活性的IC50值的至少10倍。
在另一个实施方式中，本发明提供在患有呼吸疾患的受试者中减少嗜酸性粒细胞或中性粒细胞计数的用于吸入给药的药物组合物，所述药物组合物含有TRPA1拮抗剂，所述TRPA1拮抗剂抑制人TRPA1受体活性的IC50值小于2微摩尔。
附图说明
图1是表示在卵清蛋白诱导的哮喘模型(豚鼠)中，化合物52对于比气道传导率(specific airway conductance)的AUC的作用效果的柱状图。
图2是表示在卵清蛋白诱导的哮喘模型(豚鼠)中，化合物52对总细胞计数的作用效果的柱状图。
图3是表示在卵清蛋白诱导的哮喘模型(豚鼠)中，化合物52对嗜酸性粒细胞计数的作用效果的柱状图。
图4是表示在BALf中，化合物52处理对总细胞计数的作用效果的柱状图。
图5是表示在BALf中，化合物52处理对嗜酸性粒细胞计数的作用效果的柱状图。
图6是表示在BALf中，化合物84和化合物92对嗜酸性粒细胞计数的作用效果的柱状图。
图7是表示在BALf中，化合物73对嗜酸性粒细胞计数的作用效果的柱状图。
图8是表示在BALf中，化合物90对嗜酸性粒细胞计数的作用效果的柱状图。
图9是表示在BALf中，化合物52对总白细胞计数的作用效果的柱状图。
图10是表示在BALf中，化合物52对中性粒细胞计数的作用效果的柱状图。
图11是表示在BALf中，化合物90对总白细胞计数的作用效果的柱状图。
图12是表示在BALf中，化合物90对中性粒细胞计数的作用效果的柱状图。
具体实施方式
定义
本文所使用的术语定义如下。如果在本申请中提出的定义与较早的在要求优先权的临时申请中提出的定义有冲突，应根据本申请中的定义理解术语的含义。
术语“有效量”或“治疗有效量”表示当通过吸入途径给予受试者用于对由TRPA1调节作用所介导的呼吸疾患进行治疗时，足以在受试者中产生医学上显著治疗益处的TRPA1拮抗剂的量。术语“医学上显著”表示足以在受试者中提供至少最低医疗益处的量。本文所述的通过吸入途径给予受试者的TRPA1拮抗剂的有效量范围为0.01mcg至50mg，或优选地为0.05mcg至40mg；若落入本段定义的范围内，则尽管其为更大或更小的量也并不予以排除。在一个实施方式中，TRPA1拮抗剂的每日给药有效量可为约1mcg至约20mg，优选约10mcg至约10mg。
具体而言，化合物52或其药学上可接受的盐的有效量可以为约0.1mcg至约40mg，优选为约1mcg至约30mg。化合物73或其药学上可接受的盐的有效量可以为约0.1mcg至约40mg，优选为约1mcg至约30mg。化合物84或其药学上可接受的盐的有效量可以为约0.1mcg至约40mg，优选为约1mcg至约30mg。化合物90或其药学上可接受的盐的有效量可以为约0.1mcg至约40mg，优选为约1mcg至约30mg。化合物92或其药学上可接受的盐的有效量可以为约0.1mcg至约40mg，优选为约1mcg至约30mg。
术语“化合物”(与“药剂”或“抑制剂”或“拮抗剂”互换使用)包括化学分子(例如，有机小分子)和生物分子(例如，蛋白抗体)。
本文所使用的术语“治疗”(treating／treatment)还涵盖了对受试者中的由TRPA1拮抗剂调节的呼吸疾患进行的防治(prophylaxis)、缓解、维持、预防、改善或抑制。
术语“呼吸疾患”，是指与呼吸或呼吸系统相关的任何病症或疾病，包括但不限于气道炎症、哮喘、肺气肿、支气管炎、COPD、鼻窦炎、鼻炎、咳嗽、支气管痉挛、气流阻塞、运动诱发性支气管痉挛、急性发作、支气管收缩、呼吸抑制、反应性呼吸道功能障碍综合征(RADS)、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、刺激诱发的哮喘、职业性哮喘、感觉高反应性、多化学物质敏感性以及戒烟治疗中的辅助手段。优选地，所述呼吸疾患为气道炎症、哮喘、肺气肿、鼻炎(例如过敏性鼻炎以及相关症状)、咳嗽、支气管炎和COPD。更优选地，所述呼吸疾患为哮喘或COPD。
术语“IC50”是指化合物以半数抑制给定生物学过程所需的摩尔浓度。
术语“受试者”包括哺乳动物(例如人)和其它动物，所述其它动物例如驯养动物(例如，包括猫和狗在内的家庭宠物)和非驯养动物(例如野生动物)。优选地，所述受试者是人。
“药学上可接受的赋形剂”是指药物组合中除活性物以外的、由监管机构批准或者通常被认为安全用于人或动物的任何成分。
在本上下文中，术语“吸入”包含通过吸入途径进行的给药，所述吸入途径包括口腔和鼻腔吸入途径。
在本上下文中，术语“用于吸入的组合物”包括意在以干粉吸入剂、计量剂量吸入剂、雾化吸入剂、鼻喷雾剂或吹入剂进行给药的制剂。优选地，用于吸入的组合物为干粉吸入剂或计量剂量吸入剂产品。
在本上下文中，术语“FEV1”是指在受试者强行呼气的第一秒，从肺部强行呼出的空气的量。由于相比于正常、健康的人，哮喘导致在肺中以较慢的速度和较少的量呼出空气，测量患者可以在多大程度上强行呼出空气可以帮助确定哮喘的存在。
本文所使用的术语“选择性TRPA1拮抗剂”是指抑制人TRPV1、TRPV3、TRPV4和TRPM8受体活性的IC50值大于其抑制人TRPA1受体活性的IC50值的至少10倍的TRPA1拮抗剂。优选地，所述TRPA1拮抗剂抑制人TRPV1、TRPV3、TRPV4和TRPM8受体活性的IC50值大于其抑制人TRPA1受体活性的IC50值的至少100倍。因此，相比于TRPV1、TRPV3、TRPV4和TRPM8受体，本文所考虑的选择性TRPA1拮抗剂具有至少10倍(或优选至少100倍)的选择性。
化合物
可用于本发明的方法和组合物中的化合物包括可通过吸入途径(例如，经鼻腔或口腔吸入或两者共同吸入)给予受试者的TRPA1拮抗剂。因此，下面给出在本发明中用于吸入给药的示例性TRPA1拮抗剂。下文中提及的、根据各式定义的化合物是一些代表性化合物，并非将本发明的范围仅限定于这些化合物。
在一个实施方式中，可用于本发明的上下文中的TRPA1拮抗剂选自于下述式(A)或(B)或(C)或(D)或它们在药学上可接受的盐之一：
Figure BDA0000465644070000181
其中，“Het”选自于由以下基团所组成的组：
Figure BDA0000465644070000182
P选自于
Figure BDA0000465644070000183
R1、R2和Ra可以相同或不同，各自独立地为氢或C1-C4烷基；
独立地选自于氢、取代或未取代的烷基芳基烷基、氨基酸以及杂环或-OC(＝O)R3基团的Rb和Rc为甘氨酸、L-丙氨酸、L-缬氨酸、L-异亮氨酸、L-脯氨酸、L-缬氨酸或L-苯丙氨酸；
R4、R5、R6、R7、R8和R9可以相同或不同，各自独立地选自于由下列基团所组成的组：氢、卤素、氰基、羟基、硝基、氨基、取代或未取代的烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烷基烷氧基、芳基、芳基烷基、联芳基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环和杂环基烷基；
R10选自于氢、烷基、芳基烷基和药学上可接受的阳离子。
在一个实施方式中，可用于本发明的上下文中的TRPA1拮抗剂选自于在WO2009144548中概述或具体公开的化合物。因此，可用于本发明的上下文中的TRPA1拮抗剂为具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0000465644070000191
其中，
R6表示氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂芳基烷基、取代或未取代的杂环以及取代或未取代的杂环基烷基；
R7独立地表示氢或烷基；
以下提及了一些有代表性的、可用于本发明的方法中的TRPA1拮抗剂：
Figure BDA0000465644070000192
在WO2009144548中描述了上述化合物的制备。
在另一个实施方式中，可用于本发明的上下文中的TRPA1拮抗剂选自于在WO2010004390中概述或具体公开的化合物。因此，可用于本发明的上下文中的TRPA1拮抗剂为具有式(II)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0000465644070000201
其中，
在每次出现时，R1和R2独立地选自于氢、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基烷基、(CRxRy)nORx、CORx、COORx、CONRxRy、SO2NRxRy、NRxRy、NRx(CRxRy)nORx、NRx(CRxRy)nCN(CH2)nNRxRy、(CH2)nCHRxRy、(CRxRy)NRxRy、NRx(CRxRy)nCONRxRy、(CH2)nNHCORx和(CH2)nNH(CH2)nSO2Rx、(CH2)nNHSO2Rx；
Rx和Ry独立地选自于氢、羟基、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂芳基烷基、取代或未取代的杂环以及取代或未取代的杂环基烷基；
Rx和Ry可连接在一起以形成任选取代的饱和、不饱和或部分饱和的3-7元环，所述环可任选地包含至少2个选自于O、NRa或S的杂原子；
A环选自于苯基、吡啶基、吡唑基、噻唑基和噻二唑基；
R6在每次出现时独立地为氢、氰基、硝基、-NRxRy、卤素、羟基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基烷氧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂芳基烷基、取代或未取代的杂环以及取代或未取代的杂环基烷基；
Rx和Ry独立地选自于氢、羟基、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基以及取代或未取代的杂芳基烷基；
“n”在每次出现时独立地选自于1至5。
根据一个实施方式，特别提供的是式(IIa)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0000465644070000211
其中，
R1和R2如上述式(II)的化合物所定义；
R6a和R6b独立地选自于氢、氰基、硝基、-NRxRy、卤素、羟基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基烷氧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂芳基烷基、取代或未取代的杂环以及取代或未取代的杂环基烷基、-C(O)ORx、-ORx、-C(O)NRxRW、-C(O)Rx、-SO2Rx、-SO2-NRxRy；
以下提及了一些有代表性的、可用于本发明的上下文中的TRPA1拮抗剂：
Figure BDA0000465644070000212
Figure BDA0000465644070000221
Figure BDA0000465644070000231
Figure BDA0000465644070000241
在WO2010004390中描述了上述化合物的制备。
在一个实施方式中，可用于本发明的上下文中的TRPA1拮抗剂选自于在WO2010109287中概述或具体公开的化合物。因此，可用于本发明的上下文中的TRPA1拮抗剂为具有式(III)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0000465644070000251
其中，
Z1是NRa或CRa；
Z2是NRb或CRb；
Z3是N或C；
但是当Z2为CRb时，则Z1和Z3不同时为氮；
在每次出现时，Ra和Rb可以相同或不同，独立地选自于氢、羟基、氰基、卤素、取代或未取代的烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、-(CRxRy)nORx、-CORx、-COORx、-CONRxRy、-S(O)mNRxRy、-NRxRy、-NRx(CRxRy)nORx、-(CH2)nNRxRy、-(CH2)nCHRxRy、-(CH2)NRxRy、-NRx(CRxRy)nCONRxRy、-(CH2)nNHCORx、-(CH2)nNH(CH2)nSO2Rx和(CH2)nNHSO2Rx；
或者不含Ra或Rb其中之一；
R1和R2可以相同或不同，独立地选自于氢、羟基、取代或未取代的烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基烷基、(CRxRy)nORx、CORx、COORx、CONRxRy、(CH2)nNRxRy、(CH2)nCHRxRy、(CH2)NRxRy和(CH2)nNHCORx；
R3选自于氢、取代或未取代的烷基、烯基、卤代烷基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基；
L为选自于-(CRxRy)n-、-O-(CRxRy)n-、-C(O)-、-NRx-、-S(O)mNRx-、-NRx(CRxRy)n-和-S(O)mNRx(CRxRy)n的连接基团；
U选自于取代或未取代的芳基、取代或未取代的五元杂环以及取代或未取代的六元杂环，所述五元杂环选自于由噻唑、异噻唑、噁唑、异噁唑、噻二唑、噁二唑、吡唑、咪唑、呋喃、噻吩、吡咯、1，2，3-三唑和1，2,4-三唑所组成的组，所述六元杂环选自于由嘧啶、吡啶和哒嗪所组成的组；
V选自于氢、氰基、硝基、-NRxRy、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基烷氧基、芳基、芳基烷基、联芳基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环和杂环基烷基、-C(O)ORx、-ORx、-C(O)NRxRy、-C(O)Rx和-SO2NRxRy；或者U和V可一起形成任选取代的饱和或不饱和的3-7元环，所述环可任选地包含一个或多个选自于O、S和N的杂原子；
在每次出现时，Rx和Ry独立地选自于由氢、羟基、卤素、取代或未取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环和杂环基烷基所组成的组；并且
在每次出现时，“m”和“n”独立地选自于0至2，包括两个端值。
以下提及了一些有代表性的、可用于本发明的上下文中的TRPA1拮抗剂：
Figure BDA0000465644070000261
在WO2010109287中描述了上述化合物的制备。
在一个实施方式中，可用于本发明的上下文中的TRPA1拮抗剂选自于在WO2010109334中概述或具体公开的化合物。因此，可用于本发明的上下文中的TRPA1拮抗剂为具有式(IV)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0000465644070000272
其中，
R1、R2和Ra可以相同或不同，各自独立地为氢或C1-C4烷基；
R4、R5、R6、R7、R8和R9可以相同或不同，各自独立地选自于由以下基团所组成的组：氢、卤素、氰基、羟基、硝基、氨基、取代或未取代的烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烷基烷氧基、芳基、芳基烷基、联芳基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环和杂环基烷基。
下文提及一些有代表性的、可用于本发明的上下文中的TRPA1拮抗剂：
Figure BDA0000465644070000281
在WO2010109334中描述了上述化合物的制备。
在一个实施方式中，可用于本发明的上下文中的TRPA1拮抗剂选自于在WO2010109329中一般或具体公开的化合物。因此，可用于本发明的上下文中的TRPA1拮抗剂为具有式(V)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0000465644070000291
其中，
R1、R2和Ra可以相同或不同，各自独立地为氢或C1-C4烷基；并且
R4、R5、R6、R7、R8和R9可以相同或不同，各自独立地选自于由以下基团所组成的组：氢、卤素、氰基、羟基、硝基、氨基、取代或未取代的烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烷基烷氧基、芳基、芳基烷基、联芳基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环和杂环基烷基。
以下提及了一些有代表性的、可用于本发明的上下文中的TRPA1拮抗剂：
Figure BDA0000465644070000301
Figure BDA0000465644070000311
Figure BDA0000465644070000321
在WO2010109329中描述了上述化合物的制备。
在一个实施方式中，可用于本发明的上下文中的TRPA1拮抗剂选自于在WO2010109328中概述或具体公开的化合物。因此，可用于本发明的上下文中的TRPA1拮抗剂为具有式(VI)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0000465644070000322
其中，
R1和R2可以相同或不同，各自独立地为氢或C1-C4烷基；以及
R4、R5、R6、R7、R8和R9可以相同或不同，各自独立地选自于由以下基团所组成的组：氢、卤素、氰基、羟基、硝基、氨基、取代或未取代的烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烷基烷氧基、芳基、芳基烷基、联芳基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环和杂环基烷基。
以下提及了一些有代表性的、可用于本发明的上下文中的TRPA1拮抗剂：
Figure BDA0000465644070000331
在WO2010109328中描述了上述化合物的制备。
在一个实施方式中，可用于本发明的上下文中的TRPA1拮抗剂选自于在WO2010125469中概述或具体公开的化合物。因此，可用于本发明的上下文中的TRPA1拮抗剂为具有式(VIIa、VIIb和VIIc)的化合物或它们在药学上可接受的盐：
Figure BDA0000465644070000332
Figure BDA0000465644070000341
其中，
在每次出现时，Ra选自于氢、氰基、卤素、取代或未取代的烷基、卤代烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基和环烷基烷基；
U为取代或未被取代的5元杂环，例如选自于由以下基团所组成的组：
Figure BDA0000465644070000342
在每次出现时，Rb独立地选自于氢、卤素、氰基、羟基、硝基、氨基、取代或未取代的烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烷基烷氧基、芳基、芳基烷基、联芳基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环和杂环基烷基；
在每次出现时，Rz独立地选自卤素、氰基、羟基、硝基、氨基、取代或未取代的烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烷基烷氧基、芳基、芳基烷基、联芳基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环、杂环基烷基、COORx、CONRxRy、S(O)mNRxRy、NRx(CRxRy)nORx、(CH2)nNRxRy、NRx(CRxRy)nCONRxRy、(CH2)nNHCORx、(CH2)nNH(CH2)nSO2Rx和(CH2)nNHSO2Rx；
在每次出现时，Rx和Ry独立地选自于氢、羟基、卤素、取代或未取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环和杂环基烷基；
在每次出现时，“m”和“n”独立地选自于0至2，包括两个端值；并且
“p”独立地选自于0至5，包括两个端值。
以下提及了一些有代表性的、可用于本发明的上下文中的TRPA1拮抗剂：
Figure BDA0000465644070000351
在WO2010125469中描述了上述化合物的制备。
在一个实施方式中，可用于本发明的上下文中的TRPA1拮抗剂是化合物89：
在一个实施方式中，可用于本发明的上下文中的TRPA1拮抗剂是化合物90：
在一个实施方式中，可用于本发明的上下文中的TRPA1拮抗剂为具有式(VIII)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，
R1、R2和Ra可以相同或不同，各自独立地为氢或C1-C4烷基；
R4、R5、R6、R7、R8和R9可以相同或不同，各自独立地选自于由以下基团所组成的组：氢、卤素、氰基、羟基、硝基、氨基、取代或未取代的烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烷基烷氧基、芳基、芳基烷基、联芳基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环和杂环基烷基。
有代表性的、可用于本发明的上下文中的TRPA1拮抗剂是化合物91：
Figure BDA0000465644070000362
例如，可以通过在PCT公开号WO2007073505中提供的类似化合物的制备方法制备化合物91。
在另一个实施方式中，可用于本发明的上下文中的TRPA1拮抗剂选自于在WO2011／114184中概述或具体公开的化合物。因此，可用于本发明的上下文中的TRPA1拮抗剂为具有式(IX)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0000465644070000371
其中，在每次出现时，R1和R2独立地选自于氢、或者取代或未取代的烷基；
在每次出现时，R5选自于氢、卤素、或者取代或未取代的烷基；
在每次出现时，R6选自于氢、氰基、硝基、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基烷氧基、芳基、芳基烷基、联芳基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环和杂环基烷基。
以下提及了有代表性的、在本发明的方法中有效的TRPA1拮抗剂：
Figure BDA0000465644070000372
在另一个实施方式中，可用于本发明的上下文中的TRPA1拮抗剂具有式(X)：
其中，“Het”选自于由以下基团所组成的组，
Figure BDA0000465644070000374
P选自于
Figure BDA0000465644070000382
R1、R2和Ra可以相同或不同，各自独立地为氢或C1-C4烷基；
R4、R5、R6、R7、R8和R9可以相同或不同，各自独立地选自于由下列基团所组成的组：氢、卤素、氰基、羟基、硝基、氨基、取代或未取代的烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烷基烷氧基、芳基、芳基烷基、联芳基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环和杂环基烷基；
独立地选自于氢、取代或未取代的烷基芳基烷基、氨基酸以及杂环或-OC(＝O)R3基团的Rb和Rc为甘氨酸、L-丙氨酸、L-缬氨酸、L-异亮氨酸、L-脯氨酸、L-缬氨酸或L-苯丙氨酸；
R10选自于氢、烷基、芳基烷基和药学上可接受的阳离子。
以下提及了一些有代表性的、可用于本发明的上下文中的TRPA1拮抗剂：
Figure BDA0000465644070000391
在另一个实施方式中，可用于本发明的上下文中的TRPA1拮抗剂选自于在WO2011114184中概述或具体公开的化合物。因此，可用于本发明的上下文中的TRPA1拮抗剂为具有式(XI)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0000465644070000392
其中，
R1和R2独立地为氢或C1-C4烷基；并且
R4、R5、R6、R7、R8和R9可以相同或不同，各自独立地选自于卤素、卤代烷基、二烷基氨基和卤代烷氧基。
以下提及了一些有代表性的、可用于本发明的上下文中的TRPA1拮抗剂：
在WO2011114184中描述了上述化合物的制备。
在一个实施方式中，可用于本发明的上下文中的TRPA1拮抗剂选自于式(XII)或(D)的化合物或它们在药学上可接受的盐之一：
Figure BDA0000465644070000402
其中，“Het”选自于由以下基团所组成的组：
Figure BDA0000465644070000411
R1、R2和Ra可以相同或不同，各自独立地为氢或C1-C4烷基；
R4、R5、R6、R7、R8和R9可以相同或不同，各自独立地选自于由下列基团所组成的组：氢、卤素、氰基、羟基、硝基、氨基、取代或未取代的烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烷基烷氧基、芳基、芳基烷基、联芳基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环和杂环基烷基。
一些有代表性的、可用于本发明的上下文中的式(XII)的TRPA1拮抗剂为如上所述的化合物52、化合物73、化合物84和化合物94。
治疗方法或用途
本发明涉及使用TRPA1拮抗剂治疗呼吸疾患，其中，通过吸入途径将TRPA1拮抗剂给予有需要的受试者。
本发明的发明人出人意料地发现，对于具有高效力(例如，抑制人TRPA1受体活性的IC50值小于2微摩尔)、同时相对于其它类型的TRP受体而言对TRPA1受体具有显著选择性的TRPA1拮抗剂，当通过吸入途径(例如，通过口腔和／或鼻腔给药)给予受试者时治疗呼吸疾患是有效的。
在一个实施方式中，本发明涉及在患有呼吸疾患的受试者中减少嗜酸性粒细胞或中性粒细胞计数的治疗方法，所述方法包括通过吸入途径将有效量的TRPA1拮抗剂给予受试者，所述TRPA1拮抗剂抑制人TRPA1受体活性的IC50值小于2微摩尔，从而在所述受试者中减少所述嗜酸性粒细胞或中性粒细胞计数。
优选地，根据本发明在治疗方法中所使用的TRPA1拮抗剂抑制人TRPA1受体活性的IC50值小于1微摩尔或小于700纳摩尔，或更优选小于500纳摩尔。
据认为，减少嗜酸性粒细胞或中性粒细胞计数以及增加FEV1是治疗呼吸疾患(如哮喘和COPD)的重要组成部分。还认为在人体中嗜酸性粒细胞或中性粒细胞计数和FEV1值之间存在逆相关性。例如，UlrikCS，1995(Peripheral eosinophil counts as a marker of disease activity inintrinsic and extrinsic asthma，Clinical and Experimental Allergy，1995，第25卷，第820-827页)公开了嗜酸性粒细胞计数和哮喘症状严重程度之间的关系。其描述了在儿童和成年受试者中，嗜酸性粒细胞数和FEV1％之间存在逆相关性(分别而言，r＝-0.75，P＜0.001；r＝-0.80，p＜0.001)。
此外，Peleman RA，1999(The cellular composition of induced sputumin chronic obstructive pulmonary disease，European Respiratory Journal，1999，第13卷，第839-843页)公开了在COPD患者中的中性粒细胞百分比与FEV1之间的关系。其描述了在COPD患者中，观察到中性粒细胞百分比与FEV1呈逆相关性(r＝-0.48，P＜0.05)。
在一个实施方式中，本发明涉及通过在受试者中减少嗜酸性粒细胞或中性粒细胞计数对呼吸疾患进行治疗的方法，所述方法包括通过吸入途径将有效量的TRPA1拮抗剂给予受试者，所述TRPA1拮抗剂为4-芳基2-氨基噻唑化合物的酰胺，其中，芳基可以是取代或未取代的苯基。
在又一个实施方式中，本发明涉及在患有呼吸疾患(例如哮喘或COPD)的受试者中减少嗜酸性粒细胞或中性粒细胞计数和／或增加FEV1的方法，所述方法包括通过吸入途径将有效量的TRPA1拮抗剂给予受试者，所述TRPA1拮抗剂抑制人TRPV1、TRPV3、TRPV4和TRPM8受体活性的IC50值大于其抑制人TRPA1受体活性的IC50值的至少10倍。优选地，所述TRPA1拮抗剂抑制人TRPV1、TRPV3、TRPV4和TRPM8受体活性的IC50值大于其抑制人TRPA1受体活性的IC50值的至少100倍。一方面，TRPA1拮抗剂为选择性TRPA1拮抗剂。一方面，可用于本发明的上下文中的TRPA1拮抗剂选自于下述式(A)或(B)或(C)或(D)或其药学上可接受的盐之一：
Figure BDA0000465644070000421
其中，“Het”选自于由以下基团所组成的组：
Figure BDA0000465644070000431
P选自于
Figure BDA0000465644070000432
R1、R2和Ra可以相同或不同，各自独立地为氢或C1-C4烷基；
独立地选自于氢、取代或未取代的烷基芳基烷基、氨基酸以及杂环或-OC(＝O)R3基团的Rb和Rc为甘氨酸、L-丙氨酸、L-缬氨酸、L-异亮氨酸、L-脯氨酸、L-缬氨酸或L-苯丙氨酸；
R4、R5、R6、R7、R8和R9可以相同或不同，各自独立地选自于由下列基团所组成的组：氢、卤素、氰基、羟基、硝基、氨基、取代或未取代的烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烷基烷氧基、芳基、芳基烷基、联芳基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环和杂环基烷基；
R10选自于氢、烷基、芳基烷基和药学上可接受的阳离子。
在一个实施方式中，本发明涉及在患有呼吸疾患的受试者中减少嗜酸性粒细胞或中性粒细胞计数和／或增加FEV1的方法，所述方法包括通过吸入途径将有效量的TRPA1拮抗剂给予受试者，所述TRPA1拮抗剂为式(XII)或(D)的化合物或它们在药学上可接受的盐：
Figure BDA0000465644070000433
其中，“Het”选自于由下列基团所组成的组：
Figure BDA0000465644070000441
R1、R2和Ra可以相同或不同，各自独立地为氢或C1-C4烷基；
R4、R5、R6、R7、R8和R9可以相同或不同，各自独立地选自于由下列基团所组成的组：氢、卤素、氰基、羟基、硝基、氨基、取代或未取代的烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烷基烷氧基、芳基、芳基烷基、联芳基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环和杂环基烷基。
在一个实施方式中，本发明涉及在患有呼吸疾患的受试者中减少嗜酸性粒细胞或中性粒细胞计数和／或增加FEV1的方法，所述方法包括通过吸入途径将有效量的TRPA1拮抗剂给予受试者，所述TRPA1拮抗剂为
Figure BDA0000465644070000442
Figure BDA0000465644070000451
或上述化合物在药学上可接受的盐。
优选地，所述TRPA1拮抗剂可选自于化合物52、化合物73、化合物84、化合物90、化合物92或它们在药学上可接受的盐。
因此，在具体的实施方式中，本发明涉及通过在受试者中减少嗜酸性粒细胞或中性粒细胞计数和／或增加FEV1对呼吸疾患(例如哮喘或COPD)进行治疗的方法，所述方法包括通过吸入途径向受试者给予有效量的化合物52或者其药学上可接受的盐。
在另一个具体实施方式中，本发明涉及通过在受试者中减少嗜酸性粒细胞或中性粒细胞计数和／或增加FEV1对呼吸疾患(例如哮喘或COPD)进行治疗的方法，所述方法包括通过吸入途径向受试者给予有效量的化合物73或者其药学上可接受的盐。
在又一个具体的实施方式中，本发明涉及通过在受试者中减少嗜酸性粒细胞或中性粒细胞计数和／或增加FEV1对呼吸疾患(例如哮喘或COPD)进行治疗的方法，所述方法包括通过吸入途径向受试者给予有效量的化合物84或者其药学上可接受的盐。
在另一个具体的实施方式中，本发明涉及通过在受试者中减少嗜酸性粒细胞或中性粒细胞计数和／或增加FEV1对呼吸疾患(例如哮喘或COPD)进行治疗的方法，所述方法包括通过吸入途径向受试者给予有效量的化合物90或者其药学上可接受的盐。
在另一个具体实施方式中，本发明涉及通过在受试者中减少嗜酸性粒细胞或中性粒细胞计数和／或增加FEV1对呼吸疾患(例如哮喘或COPD)进行治疗的方法，所述方法包括通过吸入途径向受试者给予有效量的化合物92或者其药学上可接受的盐。
IC50值被认为是对化合物在抑制生物或生化功能方面有效性的衡量。这一定量测量通常表示特定化合物(或物质)以半数抑制给定生物学过程所需要的摩尔浓度。换句话说，它是化合物的半数最大(50％)抑制浓度(IC)。药物化合物的IC50值可通过构建浓度-响应曲线来确定，以检验不同浓度的拮抗剂对抗激动剂活性的作用。给定拮抗剂的IC50值可通过测定抑制激动剂的半数最大生物响应所需的浓度来计算。这些值可以用来比较两种拮抗剂的效力。
如本文所考虑的，通过以下方法测定IC50值。作为对放射性钙的细胞吸收(异硫氰酸烯丙酯(AITC)诱导)的抑制作用，测定对TRPA1受体激活的抑制作用。用适当的方法在合适的溶剂中制备测试化合物的测试溶液。人TRPA1表达CHO细胞在合适的培养基中生长。用测试化合物处理细胞，接着加入AITC。洗涤并裂解细胞。添加液体闪烁剂(liquidscintillant)后，在Packard Top计数中测定裂解液的放射性。绘制化合物的浓度响应曲线作为在缺少测试拮抗剂中得到的最大反应的a％，使用GraphPad Prism软件通过非线性回归分析由该浓度响应曲线计算出IC50值。
在优选的实施方式中，本发明涉及在患有呼吸疾患的受试者中减少受试者嗜酸性粒细胞或中性粒细胞计数和增加FEV1的方法，所述方法包括通过吸入途径向受试者给予有效量的TRPA1拮抗剂，所述TRPA1拮抗剂抑制人TRPA1受体活性的IC50值小于2微摩尔、或小于1微摩尔、或优选小于700纳摩尔、或更优选小于500纳摩尔。
哮喘和COPD是与气道阻塞相关的主要慢性疾病。慢性阻塞性肺疾病的全球倡议(The Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease)提供了用于区分哮喘和COPD的治疗准则。哮喘被认为是慢性炎症性疾病，其气流受限或多或少是可逆的，而在COPD的情况下几乎是不可逆的。此外，哮喘被认为是由增敏剂(如过敏原)的吸入而触发的，而不像COPD是由有害药剂(如颗粒和某些气体)触发的。尽管两者均被认为具有炎性成分，但在哮喘中的炎症被认为主要是嗜酸性粒细胞和CD-4驱动的，而在COPD中被认为主要是由中性粒细胞和CD-8驱动的。人呼吸道受到传出神经、胆碱能神经、副交感神经植物神经的大量供给所支配。
临床上根据症状的发生频率、1秒内强行呼气体积(FEV1)、呼气流速峰值和严重程度(如急性、间歇性、轻度持续性、中度持续性和重度持续性)对哮喘进行分类。也可以基于症状是否由过敏原造成，将哮喘分类为过敏性(外源性)哮喘或非过敏性(内源性)哮喘。还可以根据以下几种类型对哮喘进行分类，即夜间哮喘、支气管哮喘、运动诱发性哮喘、职业性哮喘、季节性哮喘、沉默哮喘和咳嗽变异性哮喘。
TRPA1为刺激感受性离子通道，在支气管肺区域的气道化学感受神经上表达，并且在气道中可作为化学刺激和免疫刺激的整合器(integrator)对炎症进行调节。包括环境污染物、香烟烟雾、氯和醛在内的各种呼吸系统刺激物被认为直接激活TRPA1，并且是哮喘和COPD最普遍的触发物。香烟烟雾组成成分(如丙烯醛和巴豆醛)通过刺激TRPA1，对由香烟烟雾引起的气道神经源性炎症反应进行介导。因此，在慢性呼吸系统病症(如COPD)中，TRPA1通路在介导香烟烟雾诱发的支气管炎症中发挥主要作用。
COPD，也被称为慢性阻塞性肺部疾病(COLD)、慢性阻塞性气道疾病(COAD)或慢性阻塞性呼吸疾病(CORD)，被认为是慢性支气管炎(其特征为伴有粘液的长期咳嗽)和肺气肿(其特征为随时间推延的肺破坏)这一对常见肺部共存疾病(其中气道变窄)的共同表现。这导致进入肺和由肺排出的空气流量受到限制，造成呼吸急促。COPD的急性发作为COPD症状(呼吸急促、痰的量和颜色)的突然恶化，通常持续数天，被认为由细菌或病毒感染触发、或由环境污染物触发。基于FEV1值，可将COPD划分为轻度、中度、重度和极重度。
在一个实施方式中，本发明涉及通过在受试者中减少嗜酸性粒细胞或中性粒细胞计数和增加FEV1对呼吸疾患进行治疗的方法，所述方法包括通过吸入途径向受试者给予有效量的TRPA1拮抗剂，所述TRPA1拮抗剂抑制人TRPA1受体活性的IC50值小于2微摩尔、或小于1微摩尔、或优选小于700纳摩尔或更优选小于500纳摩尔。优选地，TRPA1拮抗剂选自于化合物52、化合物73、化合物84、化合物90、化合物92或它们在药学上可接受的盐。
因此，具体而言，在一个实施方式中，本发明涉及通过在受试者中减少嗜酸性粒细胞或中性粒细胞计数和增加FEV1对呼吸疾患进行治疗的方法，所述方法包括通过吸入途径向受试者给予有效量的化合物52或其药学上可接受的盐。
在另一个具体的实施方式中，本发明涉及通过在受试者中减少嗜酸性粒细胞或中性粒细胞计数和增加FEV1对呼吸疾患进行治疗的方法，所述方法包括通过吸入途径向受试者给予有效量的化合物73或其药学上可接受的盐。
在又一个具体的实施方式中，本发明涉及通过在受试者中减少嗜酸性粒细胞或中性粒细胞计数和增加FEV1对呼吸疾患进行治疗的方法，所述方法包括通过吸入途径向受试者给予有效量的化合物84或其药学上可接受的盐。
在另一个具体的实施方式中，本发明涉及通过在受试者中减少嗜酸性粒细胞或中性粒细胞计数和增加FEV1对呼吸疾患进行治疗的方法，所述方法包括通过吸入途径向受试者给予有效量的化合物90或其药学上可接受的盐。
在另一个具体实施方式中，本发明涉及通过在受试者中减少嗜酸性粒细胞或中性粒细胞计数和增加FEV1对呼吸疾患进行治疗的方法，所述方法包括通过吸入途径向受试者给予有效量的化合物92或其药学上可接受的盐。
在一个实施方式中，本发明涉及通过在受试者中减少嗜酸性粒细胞或中性粒细胞计数和／或气道高反应性／响应性对呼吸疾患(例如哮喘或COPD)进行治疗的方法，所述方法包括通过吸入途径向受试者给予有效量的TRPA1拮抗剂，所述TRPA1拮抗剂抑制人TRPA1受体活性的IC50值小于2微摩尔、或小于1微摩尔、或优选小于700纳摩尔或更优选地小于500纳摩尔。
具体而言，在一个实施方式中，本发明涉及通过在受试者中减少嗜酸性粒细胞或中性粒细胞计数和／或气道高反应性／响应性对呼吸疾患进行治疗的方法，所述方法包括通过吸入途径向受试者给予有效量的化合物52或者其药学上可接受的盐。
在另一个具体的实施方式中，本发明涉及通过在受试者中减少嗜酸性粒细胞或中性粒细胞计数和／或气道高反应性／响应性对呼吸疾患进行治疗的方法，所述方法包括通过吸入途径向受试者给予有效量的化合物73或者其药学上可接受的盐。
在又一个具体的实施方式中，本发明涉及通过在受试者中减少嗜酸性粒细胞或中性粒细胞计数和／或气道高反应性／响应性对呼吸疾患进行治疗的方法，所述方法包括通过吸入途径向受试者给予有效量的化合物84或者其药学上可接受的盐。
在另一个具体实施方式中，本发明涉及通过在受试者中减少嗜酸性粒细胞或中性粒细胞计数和／或气道高反应性／响应性对呼吸疾患进行治疗的方法，所述方法包括通过吸入途径向受试者给予有效量的化合物90或者其药学上可接受的盐。
在另一个具体的实施方式中，本发明涉及通过在受试者中减少嗜酸性粒细胞或中性粒细胞计数和／或气道高反应性／响应性对呼吸疾患进行治疗的方法，所述方法包括通过吸入途径向受试者给予有效量的化合物92或者其药学上可接受的盐。
在另一个实施方式中，本发明涉及通过在受试者中减少嗜酸性粒细胞或中性粒细胞计数和／或增加FEV1对呼吸疾患(例如哮喘或COPD)进行治疗的方法，所述方法包括通过吸入途径向受试者给予TRPA1拮抗剂，所述TRPA1拮抗剂的用量范围为约1mcg至约2mg、或优选约10mcg至约10mg。优选地，所述TRPA1拮抗剂选自于化合物52、或化合物73、或化合物84、或化合物90、或化合物92、或以上化合物在药学上可接受的盐。
在本发明的上下文中，吸入途径包括经鼻腔或口腔吸入或两者同时吸入，其中将TRPA1拮抗剂给予受试者的气管内区域。适合通过吸入途径给药的组合物包括干粉吸入剂(DPI)制剂、计量剂量吸入剂(MDI)制剂、鼻喷雾剂以及适合于雾化吸入的制剂。
如本文所考虑的，相比于其它TRP受体家族成员(如人TRPV1、TRPV3、TRPV4和TRPM8受体)，本发明的TRPA1拮抗剂对于抑制人TRPA1受体活性表现出显著的选择性(至少10倍)。
在一个实施方式中，本发明涉及通过在受试者中减少嗜酸性粒细胞或中性粒细胞计数和／或增加FEV1对呼吸疾患(例如哮喘或COPD)进行治疗的方法，所述方法包括通过吸入途径向受试者给予有效量的TRPA1拮抗剂，所述TRPA1拮抗剂抑制人TRPA1受体活性的IC50值小于2微摩尔、或优选小于1微摩尔、或优选小于700纳摩尔、或甚至更优选小于500纳摩尔，并且所述TRPA1拮抗剂抑制人TRPV1受体活性的IC50值大于其抑制人TRPA1受体活性的IC50值的至少10倍。更优选地，所述TRPA1拮抗剂抑制人TRPV1受体活性的IC50值大于其抑制人TRPA1受体活性的IC50值的至少100倍。
在另一方面，本发明涉及通过在受试者中减少嗜酸性粒细胞或中性粒细胞计数和／或增加FEV1对呼吸疾患(例如哮喘或COPD)进行治疗的方法，所述方法包括通过吸入途径向受试者给予有效量的TRPA1拮抗剂，所述TRPA1拮抗剂抑制人TRPA1受体活性的IC50值小于2微摩尔、或优选小于1微摩尔、或优选小于700纳摩尔、或甚至更优选小于500纳摩尔，并且所述TRPA1拮抗剂抑制人TRPV3受体活性的IC50值大于其抑制人TRPA1受体活性的IC50值的至少10倍。更优选地，所述TRPA1拮抗剂抑制人TRPV3受体活性的IC50值大于其抑制人TRPA1受体活性的IC50值的至少100倍。
在又一方面，本发明涉及通过在受试者中减少嗜酸性粒细胞或中性粒细胞计数和／或增加FEV1对呼吸疾患(例如哮喘或COPD)进行治疗的方法，所述方法包括通过吸入途径向受试者给予有效量的TRPA1拮抗剂，所述TRPA1拮抗剂抑制人TRPA1受体活性的IC50值小于2微摩尔、或优选小于1微摩尔、或优选小于700纳摩尔、或甚至更优选小于500纳摩尔，并且所述TRPA1拮抗剂抑制人TRPV4受体活性的IC50值大于其抑制人TRPA1受体活性的IC50值的至少10倍。更优选地，所述TRPA1拮抗剂抑制人TRPV4受体活性的IC50值大于其抑制人TRPA1受体活性的IC50值的至少100倍。
在另一方面，本发明涉及通过在受试者中减少嗜酸性粒细胞或中性粒细胞计数和／或增加FEV1对呼吸疾患(例如哮喘或COPD)进行治疗的方法，所述方法包括通过吸入途径向受试者给予有效量的TRPA1拮抗剂，所述TRPA1拮抗剂抑制人TRPA1受体活性的IC50值小于2微摩尔、或优选小于1微摩尔、或优选小于700纳摩尔、或甚至更优选小于500纳摩尔，并且所述TRPA1拮抗剂抑制人TRPM8受体活性的IC50值大于其抑制人TRPA1受体活性的IC50值的至少10倍。更优选地，所述TRPA1拮抗剂抑制人TRPM8受体活性的IC50值大于其抑制人TRPA1受体活性的IC50值的至少100倍。
在一个实施方式中，本发明涉及通过减少嗜酸性粒细胞或中性粒细胞计数和／或增加FEV1对受试者中的呼吸疾患进行治疗的方法，所述方法包括通过鼻腔或口腔吸入途径向所述受试者给予有效量的TRPA1拮抗剂，所述TRPA1拮抗剂抑制人TRPA1受体活性的IC50值小于2微摩尔或小于1微摩尔，其中对人TRPA1受体活性的抑制作用为TRPA1拮抗剂作用的主要治疗模式，并且其中，
(a)所述TRPA1拮抗剂抑制人TRPV1受体活性的IC50值大于其抑制人TRPA1受体活性的IC50值的至少10倍；和／或
(b)所述TRPA1拮抗剂抑制人TRPV3受体活性的IC50值大于其抑制人TRPA1受体活性的IC50值的至少10倍；和／或
(c)所述TRPA1拮抗剂抑制人TRPV4受体活性的IC50值大于其抑制人TRPA1受体活性的IC50值的至少10倍；和／或
(d)所述TRPA1拮抗剂抑制人TRPM8受体活性的IC50值大于其抑制人TRPA1受体活性的IC50值的至少10倍。
在一方面，TRPA1拮抗剂为选择性TRPA1拮抗剂。
本发明还涉及识别可用于通过吸入给药在受试者中治疗呼吸疾患的TRPA1拮抗剂的方法，所述方法包括：
(a)测定多个化合物中的每一种化合物抑制人TRPA1受体活性的IC50值；
(b)选择抑制人TRPA1受体活性的IC50值小于2微摩尔的化合物；
(c)测定该化合物抑制人TRPV1、TRPV3、TRPV4和／或TRPM8受体活性的IC50值；
(d)识别抑制人TRPV1、TRPV3、TRPV4和／或TRPM8受体活性的IC50值大于其抑制人TRPA1受体活性的IC50值至少10倍的化合物；
(e)在呼吸疾患模型中评估所识别的化合物的体内活性，其中所述化合物通过吸入途径给药；以及
(f)识别有效用于对呼吸疾患进行治疗的化合物。
在一个实施方式中，本发明涉及抑制人TRPA1受体活性的IC50值小于2微摩尔的TRPA1拮抗剂，所述TRPA1拮抗剂通过在受试者中减少嗜酸性粒细胞或中性粒细胞计数和／或增加FEV1对呼吸疾患进行治疗，所述治疗通过吸入途径将有效量的所述TRPA1拮抗剂给予受试者而实现。优选地，所述TRPA1拮抗剂抑制人TRPA1受体活性的IC50值小于1微摩尔或小于700纳摩尔、或更优选地小于500纳摩尔。
另一方面，本发明涉及抑制人TRPA1受体活性的IC50值小于2微摩尔或小于1微摩尔、或优选小于700纳摩尔、或甚至更优选小于500纳摩尔的TRPA1拮抗剂，所述TRPA1拮抗剂通过在受试者中减少嗜酸性粒细胞或中性粒细胞计数和／或增加FEV1对呼吸疾患进行治疗，所述治疗通过吸入途径将有效量的所述TRPA1拮抗剂给予受试者而实现。
又一方面，本发明涉及抑制人TRPA1受体活性的IC50值小于2微摩尔或小于1微摩尔、或优选小于700纳摩尔、或甚至更优选小于500纳摩尔的TRPA1拮抗剂，所述TRPA1拮抗剂通过在受试者中减少嗜酸性粒细胞或中性粒细胞计数和／或气道高反应性／响应性对呼吸疾患进行治疗，所述治疗通过吸入途径将有效量的所述TRPA1拮抗剂给予受试者而实现。
另一方面，本发明涉及抑制人TRPA1受体活性的IC50值小于2微摩尔或小于1微摩尔、或优选小于700纳摩尔、或甚至更优选小于500纳摩尔的TRPA1拮抗剂，所述TRPA1拮抗剂通过在受试者中减少嗜酸性粒细胞或中性粒细胞计数和／或增加FEV1对呼吸疾患(例如哮喘或COPD)进行治疗，所述治疗通过吸入途径将有效量的所述TRPA1拮抗剂给予受试者而实现，其中，对人TRPA1受体活性的此类抑制作用是TRPA1拮抗剂作用的主要治疗模式。可以考虑的是，对人TRPA1受体活性的抑制作用可能是TRPA1拮抗剂主要(但并非排他)的作用模式。
特别考虑的是，对人TRPA1受体活性的抑制作用是TRPA1拮抗剂主要(但并非排他)的作用模式，但本发明的这一实施方式包括化合物52、73、76、84、90和92。还特别考虑的是，对人TRPA1受体活性的抑制作用是TRPA1拮抗剂主要(但并非排他)的作用模式，但本发明的这一实施方式包括化合物2、3、7、13、18、19、20、21、28、51、59、77、78、79、80、81、82、83、84、85、87和88。
在一个实施方式中，本发明涉及化合物52或其药学上可接受的盐，用于通过在受试者中减少嗜酸性粒细胞或中性粒细胞计数和／或增加FEV1对呼吸疾患进行治疗，所述治疗包括通过吸入途径向受试者给予有效量的化合物52或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方式中，本发明涉及化合物73或其药学上可接受的盐，用于通过在受试者中减少嗜酸性粒细胞或中性粒细胞计数和／或增加FEV1对呼吸疾患进行治疗，所述治疗包括通过吸入途径向受试者给予有效量的化合物73或其药学上可接受的盐。
在又一个实施方式中，本发明涉及化合物84或其药学上可接受的盐，用于通过在受试者中减少嗜酸性粒细胞或中性粒细胞计数和／或增加FEV1对呼吸疾患进行治疗，所述治疗包括通过吸入途径向受试者给予有效量的化合物84或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方式中，本发明涉及化合物90或其药学上可接受的盐，用于通过在受试者中减少嗜酸性粒细胞或中性粒细胞计数和／或增加FEV1对呼吸疾患进行治疗，所述治疗包括通过吸入途径向受试者给予有效量的化合物90或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方式中，本发明涉及化合物92或其药学上可接受的盐，用于通过在受试者中减少嗜酸性粒细胞或中性粒细胞计数和／或增加FEV1对呼吸疾患进行治疗，所述治疗包括通过吸入途径向受试者给予有效量的化合物92或其药学上可接受的盐。
因此，在具体的实施方式中，本发明涉及化合物52或其药学上可接受的盐，用于通过在受试者中减少嗜酸性粒细胞或中性粒细胞计数和／或增加FEV1对呼吸疾患(如哮喘或COPD)进行治疗，所述治疗包括通过吸入途径向受试者给予有效量的化合物52或其药学上可接受的盐，其中，抑制人TRPA1受体活性是化合物是52或其药学上可接受的盐的作用的主要治疗方式。
在另一个具体的实施方式中，本发明涉及化合物73或其药学上可接受的盐，用于通过在受试者中减少嗜酸性粒细胞或中性粒细胞计数和／或增加FEV1对呼吸疾患(如哮喘或COPD)进行治疗，所述治疗包括通过吸入途径向受试者给予有效量的化合物73或其药学上可接受的盐，其中，抑制人TRPA1受体活性是化合物是73或其药学上可接受的盐的作用的主要治疗方式。
在又一个具体的实施方式中，本发明涉及化合物84或其药学上可接受的盐，用于通过在受试者中减少嗜酸性粒细胞或中性粒细胞计数和／或增加FEV1对呼吸疾患(如哮喘或COPD)进行治疗，所述治疗包括通过吸入途径向受试者给予有效量的化合物84或其药学上可接受的盐，其中，抑制人TRPA1受体活性是化合物是84或其药学上可接受的盐的作用的主要治疗方式。
在另一个具体的实施方式中，本发明涉及化合物90或其药学上可接受的盐，用于通过在受试者中减少嗜酸性粒细胞或中性粒细胞计数和／或增加FEV1对呼吸疾患(如哮喘或COPD)进行治疗，所述治疗包括通过吸入途径向受试者给予有效量的化合物90或其药学上可接受的盐，其中，抑制人TRPA1受体活性是化合物是90或其药学上可接受的盐的作用的主要治疗方式。
在另一个具体实施方式中，本发明涉及化合物92或其药学上可接受的盐，用于通过在受试者中减少嗜酸性粒细胞或中性粒细胞计数和／或增加FEV1对呼吸疾患(如哮喘或COPD)进行治疗，所述治疗包括通过吸入途径向受试者给予有效量的化合物92或其药学上可接受的盐，其中，抑制人TRPA1受体活性是化合物是92或其药学上可接受的盐的作用的主要治疗方式。
在一个实施方式中，本发明涉及抑制人TRPA1受体活性的IC50值小于2微摩尔或优选小于1微摩尔、或甚至更优选地小于500纳摩尔的TRPA1拮抗剂，所述TRPA1拮抗剂通过在受试者中减少嗜酸性粒细胞或中性粒细胞计数和／或增加FEV1对呼吸疾患(例如哮喘或COPD)进行治疗，所述治疗通过吸入途径将有效量的所述TRPA1拮抗剂给予受试者而实现，其中，所述TRPA1拮抗剂抑制人TRPV1受体活性的IC50值大于其抑制人TRPA1受体活性的IC50值的至少10倍。
在另一个实施方式中，本发明涉及抑制人TRPA1受体活性的IC50值小于2微摩尔或小于1微摩尔、或优选小于700纳摩尔、或甚至更优选地小于500纳摩尔的TRPA1拮抗剂，所述TRPA1拮抗剂通过在受试者中减少嗜酸性粒细胞或中性粒细胞计数和／或增加FEV1对呼吸疾患(例如哮喘或COPD)进行治疗，所述治疗通过吸入途径将有效量的所述TRPA1拮抗剂给予受试者而实现，其中，所述TRPA1拮抗剂抑制人TRPV3受体活性的IC50值大于其抑制人TRPA1受体活性的IC50值的至少10倍。
在又一个实施方式中，本发明涉及抑制人TRPA1受体活性的IC50值小于2微摩尔或小于1微摩尔、或优选小于700纳摩尔、或甚至更优选地小于500纳摩尔的TRPA1拮抗剂，所述TRPA1拮抗剂通过在受试者中减少嗜酸性粒细胞或中性粒细胞计数和／或增加FEV1对呼吸疾患(例如哮喘或COPD)进行治疗，所述治疗通过吸入途径将有效量的所述TRPA1拮抗剂给予受试者而实现，其中，所述TRPA1拮抗剂抑制人TRPV4受体活性的IC50值大于其抑制人TRPA1受体活性的IC50值的至少10倍。
在另一个实施方式中，本发明涉及抑制人TRPA1受体活性的IC50值小于2微摩尔或小于1微摩尔、或优选小于700纳摩尔、或甚至更优选地小于500纳摩尔的TRPA1拮抗剂，所述TRPA1拮抗剂通过在受试者中减少嗜酸性粒细胞或中性粒细胞计数和／或增加FEV1对呼吸疾患(例如哮喘或COPD)进行治疗，所述治疗通过吸入途径将有效量的所述TRPA1拮抗剂给予受试者而实现，其中，所述TRPA1拮抗剂抑制人TRPM8受体活性的IC50值大于其抑制人TRPA1受体活性的IC50值的至少10倍。
在一个实施方式中，本发明还提供了有效量的TRPA1拮抗剂在制造用于吸入给药的组合物中的用途，所述组合物用于在对受试者体内的呼吸疾患进行的治疗中减少嗜酸性粒细胞或中性粒细胞计数和／或增加FEV1，所述TRPA1拮抗剂为4-芳基-2-氨基噻唑化合物的酰胺，其中芳基可以是取代或未取代的苯基。
在一个实施方式中，本发明还提供了有效量的TRPA1拮抗剂在制造用于吸入给药的组合物中的用途，所述组合物用于在对受试者体内的呼吸疾患进行的治疗中减少嗜酸性粒细胞或中性粒细胞计数和／或增加FEV1，所述TRPA1拮抗剂为具有式(A)或(B)或(C)或(D)的化合物或它们在药学上可接受的盐：
Figure BDA0000465644070000561
其中，“Het”选自于由以下基团所组成的组：
Figure BDA0000465644070000562
P选自于
Figure BDA0000465644070000563
R1、R2和Ra可以相同或不同，各自独立地为氢或C1-C4烷基；
独立地选自于氢、取代或未取代的烷基芳基烷基、氨基酸以及杂环或-OC(＝O)R3基团的Rb和Rc为甘氨酸、L-丙氨酸、L-缬氨酸、L-异亮氨酸、L-脯氨酸、L-缬氨酸或L-苯丙氨酸；
R4、R5、R6、R7、R8和R9可以相同或不同，各自独立地选自于由下列基团所组成的组：氢、卤素、氰基、羟基、硝基、氨基、取代或未取代的烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烷基烷氧基、芳基、芳基烷基、联芳基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环和杂环基烷基；
R10选自于氢、烷基、芳基烷基和药学上可接受的阳离子。
在一个实施方式中，本发明还提供了有效量的TRPA1拮抗剂在制造用于吸入给药的组合物中的用途，所述组合物用于在对受试者体内的呼吸疾患进行的治疗中减少嗜酸性粒细胞或中性粒细胞计数和／或增加FEV1，所述TRPA1拮抗剂为具有式(XII)或(D)的化合物或它们在药学上可接受的盐：
Figure BDA0000465644070000571
其中，“Het”选自于由下列基团所组成的组：
Figure BDA0000465644070000572
R1、R2和Ra可以相同或不同，各自独立地为氢或C1-C4烷基；
R4、R5、R6、R7、R8和R9可以相同或不同，各自独立地选自于由下列基团所组成的组：氢、卤素、氰基、羟基、硝基、氨基、取代或未取代的烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烷基烷氧基、芳基、芳基烷基、联芳基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环和杂环基烷基。
在一个实施方式中，本发明还提供了有效量的TRPA1拮抗剂在制造用于吸入给药的组合物中的用途，所述组合物用于在对受试者体内的呼吸疾患进行的治疗中减少嗜酸性粒细胞或中性粒细胞计数和／或增加FEV1，所述TRPA1拮抗剂为
Figure BDA0000465644070000581
或上述化合物在药学上可接受的盐。
在一个实施方式中，本发明还提供了有效量的TRPA1拮抗剂在制造用于吸入给药的组合物中的用途，所述组合物用于在对受试者体内的呼吸疾患进行的治疗中减少嗜酸性粒细胞或中性粒细胞计数和／或增加FEV1，所述TRPA1拮抗剂抑制人TRPA1受体活性的IC50值小于2微摩尔或优选小于1微摩尔。优选地，所述TRPA1拮抗剂抑制人TRPA1受体活性的IC50值小于700纳摩尔、或更优选地小于500纳摩尔。
具体而言，TRPA1拮抗剂可选自于化合物52、化合物73、化合物84、化合物90、化合物92或它们在药学上可接受的盐。
在另一个实施方式中，本发明提供了有效量的TRPA1拮抗剂在制造用于吸入给药的组合物中的用途，所述组合物用于在对受试者体内的呼吸疾患进行的治疗中减少嗜酸性粒细胞或中性粒细胞计数和／或增加FEV1，所述TRPA1拮抗剂抑制人TRPA1受体活性的IC50值小于2微摩尔，其中对人TRPA1受体活性的这种抑制作用是TRPA1拮抗剂作用的主要治疗方式。可以考虑的是对人TRPA1受体活性的抑制作用是TRPA1拮抗剂主要(但并非排他)的作用模式。
在一个实施方式中，本发明涉及有效量的TRPA1拮抗剂在制造用于吸入给药的组合物中的用途，所述组合物用于在对受试者体内的呼吸疾患(例如哮喘或COPD)进行的治疗中减少嗜酸性粒细胞或中性粒细胞计数和／或增加FEV1，所述TRPA1拮抗剂抑制人TRPA1受体活性的IC50值小于2微摩尔或小于1微摩尔、或优选小于700纳摩尔、或甚至更优选小于500纳摩尔，其中，所述TRPA1拮抗剂抑制人TRPV1受体活性的IC50值大于其抑制人TRPA1受体活性的IC50值的至少10倍。
在另一个实施方式中，本发明涉及有效量的TRPA1拮抗剂在制造用于吸入给药的组合物中的用途，所述组合物用于在对受试者体内的呼吸疾患(例如哮喘或COPD)进行的治疗中减少嗜酸性粒细胞或中性粒细胞计数和／或增加FEV1，所述TRPA1拮抗剂抑制人TRPA1受体活性的IC50值小于2微摩尔或小于1微摩尔、或优选小于700纳摩尔、或甚至更优选小于500纳摩尔，其中，所述TRPA1拮抗剂抑制人TRPV3受体活性的IC50值大于其抑制人TRPA1受体活性的IC50值的至少10倍。
在又一个实施方式中，本发明涉及有效量的TRPA1拮抗剂在制造用于吸入给药的组合物中的用途，所述组合物用于在对受试者体内的呼吸疾患(例如哮喘或COPD)进行的治疗中减少嗜酸性粒细胞或中性粒细胞计数和／或增加FEV1，所述TRPA1拮抗剂抑制人TRPA1受体活性的IC50值小于2微摩尔或小于1微摩尔、或优选小于700纳摩尔、或甚至更优选小于500纳摩尔，其中，所述TRPA1拮抗剂抑制人TRPV4受体活性的IC50值大于其抑制人TRPA1受体活性的IC50值的至少10倍。
在另一个实施方式中，本发明涉及有效量的TRPA1拮抗剂在制造用于吸入给药的组合物中的用途，所述组合物用于在对受试者体内的呼吸疾患(例如哮喘或COPD)进行的治疗中减少嗜酸性粒细胞或中性粒细胞计数和／或增加FEV1，所述TRPA1拮抗剂抑制人TRPA1受体活性的IC50值小于2微摩尔或小于1微摩尔、或优选小于700纳摩尔、或甚至更优选小于500纳摩尔，其中，所述TRPA1拮抗剂抑制人TRPM8受体活性的IC50值大于其抑制人TRPA1受体活性的IC50值的至少10倍。
具体而言，在一个实施方式中，本发明涉及有效量的化合物52或其药学上可接受的盐在制造用于吸入给药的组合物中的用途，所述组合物用于在对受试者体内的呼吸疾患(例如哮喘或COPD)进行的治疗中减少嗜酸性粒细胞或中性粒细胞计数和／或增加FEV1，其中，所述TRPA1拮抗剂抑制人TRPV1受体活性的IC50值大于其抑制人TRPA1受体活性的IC50值的至少10倍。
在另一个实施方式中，本发明涉及有效量的化合物52或其药学上可接受的盐在制造用于吸入给药的组合物中的用途，所述组合物用于在对受试者体内的呼吸疾患(例如哮喘或COPD)进行的治疗中减少嗜酸性粒细胞或中性粒细胞计数和／或增加FEV1，其中，所述TRPA1拮抗剂抑制人TRPV3受体活性的IC50值大于其抑制人TRPA1受体活性的IC50值的至少10倍。
在又一个实施方式中，本发明涉及有效量的化合物52或其药学上可接受的盐在制造用于吸入给药的组合物中的用途，所述组合物用于在对受试者体内的呼吸疾患(例如哮喘或COPD)进行的治疗中减少嗜酸性粒细胞或中性粒细胞计数和／或增加FEV1，其中，所述TRPA1拮抗剂抑制人TRPV4受体活性的IC50值大于其抑制人TRPA1受体活性的IC50值的至少10倍。
在另一个实施方式中，本发明涉及有效量的化合物52或其药学上可接受的盐在制造用于吸入给药的组合物中的用途，所述组合物用于在对受试者体内的呼吸疾患(例如哮喘或COPD)进行的治疗中减少嗜酸性粒细胞或中性粒细胞计数和／或增加FEV1，其中，所述TRPA1拮抗剂抑制人TRPM8受体活性的IC50值大于其抑制人TRPA1受体活性的IC50值的至少10倍。
具体而言，在一个实施方式中，本发明涉及有效量的化合物73或其药学上可接受的盐在制造用于吸入给药的组合物中的用途，所述组合物用于在对受试者体内的呼吸疾患(例如哮喘或COPD)进行的治疗中减少嗜酸性粒细胞或中性粒细胞计数和／或增加FEV1，其中，所述TRPA1拮抗剂抑制人TRPV1受体活性的IC50值大于其抑制人TRPA1受体活性的IC50值的至少10倍。
在另一个实施方式中，本发明涉及有效量的化合物73或其药学上可接受的盐在制造用于吸入给药的组合物中的用途，所述组合物用于在对受试者体内的呼吸疾患(例如哮喘或COPD)进行的治疗中减少嗜酸性粒细胞或中性粒细胞计数和／或增加FEV1，其中，所述TRPA1拮抗剂抑制人TRPV3受体活性的IC50值大于其抑制人TRPA1受体活性的IC50值的至少10倍。
在又一个实施方式中，本发明涉及有效量的化合物73或其药学上可接受的盐在制造用于吸入给药的组合物中的用途，所述组合物用于在对受试者体内的呼吸疾患(例如哮喘或COPD)进行的治疗中减少嗜酸性粒细胞或中性粒细胞计数和／或增加FEV1，其中，所述TRPA1拮抗剂抑制人TRPV4受体活性的IC50值大于其抑制人TRPA1受体活性的IC50值的至少10倍。
在另一个实施方式中，本发明涉及有效量的化合物73或其药学上可接受的盐在制造用于吸入给药的组合物中的用途，所述组合物用于在对受试者体内的呼吸疾患(例如哮喘或COPD)进行的治疗中减少嗜酸性粒细胞或中性粒细胞计数和／或增加FEV1，其中，所述TRPA1拮抗剂抑制人TRPM8受体活性的IC50值大于其抑制人TRPA1受体活性的IC50值的至少10倍。
具体而言，在一个实施方式中，本发明涉及有效量的化合物84或其药学上可接受的盐在制造用于吸入给药的组合物中的用途，所述组合物用于在对受试者体内的呼吸疾患(例如哮喘或COPD)进行的治疗中减少嗜酸性粒细胞或中性粒细胞计数和／或增加FEV1，其中，所述TRPA1拮抗剂抑制人TRPV1受体活性的IC50值大于其抑制人TRPA1受体活性的IC50值的至少10倍。
在另一个实施方式中，本发明涉及有效量的化合物84或其药学上可接受的盐在制造用于吸入给药的组合物中的用途，所述组合物用于在对受试者体内的呼吸疾患(例如哮喘或COPD)进行的治疗中减少嗜酸性粒细胞或中性粒细胞计数和／或增加FEV1，其中，所述TRPA1拮抗剂抑制人TRPV3受体活性的IC50值大于其抑制人TRPA1受体活性的IC50值的至少10倍。
在又一个实施方式中，本发明涉及有效量的化合物84或其药学上可接受的盐在制造用于吸入给药的组合物中的用途，所述组合物用于在对受试者体内的呼吸疾患(例如哮喘或COPD)进行的治疗中减少嗜酸性粒细胞或中性粒细胞计数和／或增加FEV1，其中，所述TRPA1拮抗剂抑制人TRPV4受体活性的IC50值大于其抑制人TRPA1受体活性的IC50值的至少10倍。
在另一个实施方式中，本发明涉及有效量的化合物84或其药学上可接受的盐在制造用于吸入给药的组合物中的用途，所述组合物用于在对受试者体内的呼吸疾患(例如哮喘或COPD)进行的治疗中减少嗜酸性粒细胞或中性粒细胞计数和／或增加FEV1，其中，所述TRPA1拮抗剂抑制人TRPM8受体活性的IC50值大于其抑制人TRPA1受体活性的IC50值的至少10倍。
具体而言，在一个实施方式中，本发明涉及有效量的化合物90或其药学上可接受的盐在制造用于吸入给药的组合物中的用途，所述组合物用于在对受试者体内的呼吸疾患(例如哮喘或COPD)进行的治疗中减少嗜酸性粒细胞或中性粒细胞计数和／或增加FEV1，其中，所述TRPA1拮抗剂抑制人TRPV1受体活性的IC50值大于其抑制人TRPA1受体活性的IC50值的至少10倍。
在另一个实施方式中，本发明涉及有效量的化合物90或其药学上可接受的盐在制造用于吸入给药的组合物中的用途，所述组合物用于在对受试者体内的呼吸疾患(例如哮喘或COPD)进行的治疗中减少嗜酸性粒细胞或中性粒细胞计数和／或增加FEV1，其中，所述TRPA1拮抗剂抑制人TRPV3受体活性的IC50值大于其抑制人TRPA1受体活性的IC50值的至少10倍。
在又一个实施方式中，本发明涉及有效量的化合物90或其药学上可接受的盐在制造用于吸入给药的组合物中的用途，所述组合物用于在对受试者体内的呼吸疾患(例如哮喘或COPD)进行的治疗中减少嗜酸性粒细胞或中性粒细胞计数和／或增加FEV1，其中，所述TRPA1拮抗剂抑制人TRPV4受体活性的IC50值大于其抑制人TRPA1受体活性的IC50值的至少10倍。
在另一个实施方式中，本发明涉及有效量的化合物90或其药学上可接受的盐在制造用于吸入给药的组合物中的用途，所述组合物用于在对受试者体内的呼吸疾患(例如哮喘或COPD)进行的治疗中减少嗜酸性粒细胞或中性粒细胞计数和／或增加FEV1，其中，所述TRPA1拮抗剂抑制人TRPM8受体活性的IC50值大于其抑制人TRPA1受体活性的IC50值的至少10倍。
具体而言，在一个实施方式中，本发明涉及有效量的化合物92或其药学上可接受的盐在制造用于吸入给药的组合物中的用途，所述组合物用于在对受试者体内的呼吸疾患(例如哮喘或COPD)进行的治疗中减少嗜酸性粒细胞或中性粒细胞计数和／或增加FEV1，其中，所述TRPA1拮抗剂抑制人TRPV1受体活性的IC50值大于其抑制人TRPA1受体活性的IC50值的至少10倍。
在另一个实施方式中，本发明涉及有效量的化合物92或其药学上可接受的盐在制造用于吸入给药的组合物中的用途，所述组合物用于在对受试者体内的呼吸疾患(例如哮喘或COPD)进行的治疗中减少嗜酸性粒细胞或中性粒细胞计数和／或增加FEV1，其中，所述TRPA1拮抗剂抑制人TRPV3受体活性的IC50值大于其抑制人TRPA1受体活性的IC50值的至少10倍。
在又一个实施方式中，本发明涉及有效量的化合物92或其药学上可接受的盐在制造用于吸入给药的组合物中的用途，所述组合物用于在对受试者体内的呼吸疾患(例如哮喘或COPD)进行的治疗中减少嗜酸性粒细胞或中性粒细胞计数和／或增加FEV1，其中，所述TRPA1拮抗剂抑制人TRPV4受体活性的IC50值大于其抑制人TRPA1受体活性的IC50值的至少10倍。
在另一个实施方式中，本发明涉及有效量的化合物92或其药学上可接受的盐在制造用于吸入给药的组合物中的用途，所述组合物用于在对受试者体内的呼吸疾患(例如哮喘或COPD)进行的治疗中减少嗜酸性粒细胞或中性粒细胞计数和／或增加FEV1，其中，所述TRPA1拮抗剂抑制人TRPM8受体活性的IC50值大于其抑制人TRPA1受体活性的IC50值的至少10倍。
在一个实施方式中，本发明涉及有效量的TRPA1拮抗剂在制造用于吸入给药的组合物中的用途，所述组合物用于在对受试者体内的呼吸疾患进行的治疗中减少嗜酸性粒细胞或中性粒细胞计数和／或增加FEV1，所述治疗通过在受试者中减少嗜酸性粒细胞或中性粒细胞计数和／或气道高反应性／响应性而实现，所述TRPA1拮抗剂抑制人TRPA1受体活性的IC50值小于2微摩尔或小于1微摩尔、或优选小于700纳摩尔、或更优选小于500纳摩尔，其中，所述TRPA1拮抗剂抑制人TRPV1受体活性的IC50值大于其抑制人TRPA1受体活性的IC50值的至少10倍。
在另一个实施方式中，本发明涉及有效量的TRPA1拮抗剂在制造用于吸入给药的组合物中的用途，所述组合物用于在对受试者体内的呼吸疾患进行的治疗中减少嗜酸性粒细胞或中性粒细胞计数和／或气道高反应性／响应性，所述TRPA1拮抗剂抑制人TRPA1受体活性的IC50值小于2微摩尔或小于1微摩尔、或优选小于700纳摩尔、或更优选小于500纳摩尔，其中，所述TRPA1拮抗剂抑制人TRPV3受体活性的IC50值大于其抑制人TRPA1受体活性的IC50值的至少10倍。
在又一个实施方式中，本发明涉及有效量的TRPA1拮抗剂在制造用于吸入给药的组合物中的用途，所述组合物用于在对受试者体内的呼吸疾患进行的治疗中减少嗜酸性粒细胞或中性粒细胞计数和／或气道高反应性／响应性，所述TRPA1拮抗剂抑制人TRPA1受体活性的IC50值小于2微摩尔或小于1微摩尔、或优选小于700纳摩尔、或更优选小于500纳摩尔，其中，所述TRPA1拮抗剂抑制人TRPV4受体活性的IC50值大于其抑制人TRPA1受体活性的IC50值的至少10倍。
在另一个实施方式中，本发明涉及有效量的TRPA1拮抗剂在制造用于吸入给药的组合物中的用途，所述组合物用于在对受试者体内的呼吸疾患进行的治疗中减少嗜酸性粒细胞或中性粒细胞计数和／或气道高反应性／响应性，所述TRPA1拮抗剂抑制人TRPA1受体活性的IC50值小于2微摩尔或小于1微摩尔、或优选小于700纳摩尔、或更优选小于500纳摩尔，其中，所述TRPA1拮抗剂抑制人TRPM8受体活性的IC50值大于其抑制人TRPA1受体活性的IC50值的至少10倍。
在另一个实施方式中，本发明提供了抑制人TRPA1受体活性的IC50值小于2微摩尔或小于1微摩尔、或小于700纳摩尔的TRPA1拮抗剂，所述TRPA1拮抗剂在对受试者呼吸疾患进行的治疗中用于减少嗜酸性粒细胞或中性粒细胞计数和／或增加FEV1，其中通过吸入途径将有效量的TRPA1拮抗剂给予受试者。
在另一个实施方式中，本发明提供了通过在受试者中减少嗜酸性粒细胞或中性粒细胞计数和增加FEV1对呼吸疾患进行治疗的方法，所述方法包括给予TRPA1拮抗剂，所述TRPA1拮抗剂抑制人TRPV1、TRPV3、TRPV4或TRPM8受体活性的IC50值大于其抑制人TRPA1受体活性的IC50值的至少10倍。
在另一个实施方式中，本发明提供了在患有呼吸疾患的受试者中减少嗜酸性粒细胞或中性粒细胞计数和／或增加FEV1的方法，所述方法包括通过吸入途径向受试者给予有效量的TRPA1拮抗剂，所述TRPA1拮抗剂为4-芳基-2-氨基噻唑化合物的酰胺，其中芳基可以是取代或未取代的苯基。
在另一个实施方式中，本发明提供含有TRPA1拮抗剂的用于吸入给药的药物组合物，所述TRPA1拮抗剂抑制人TRPA1受体活性的IC50值小于2微摩尔，所述药物组合物用于在患有呼吸疾患的受试者中减少嗜酸性粒细胞或中性粒细胞计数。
药物组合物
本发明还提供了用于吸入给药的药物组合物，所述药物组合物含有TRPA1拮抗剂，所述TRPA1拮抗剂抑制人TRPA1受体活性的IC50值小于2微摩尔或优选小于1微摩尔、或甚至更优选小于500纳摩尔。适合于通过吸入途径给药的药物组合物通常包括干粉吸入剂(DPI)制剂、计量剂量吸入剂(MDI)制剂、鼻喷雾剂、吹入剂以及适合于雾化的制剂。优选地，所述药物组合物为DPI或MDI制剂。
所述组合物可处于加压计量剂量吸入剂、干粉吸入剂、鼻喷雾剂或用于雾化的溶液／悬浮液的形式。吸入传送装置可以是单次剂量／单位剂量型或贮库型。可以通过口腔途径、或鼻腔途径、或两者同时吸入途径给予所述吸入组合物。
在本发明的另一方面，除了TRPA1拮抗剂以外，所述药物组合物还可包含药学上可接受的赋形剂。
如上所述，药物组合物包含至少一种药学上可接受的赋形剂，其包括但不限于以下试剂中的一种或多种：稀释剂、助流剂和润滑剂、防腐剂、缓冲剂、螯合剂、聚合物、表面活性剂、推进剂和溶剂等。
应理解的是，可以对本文所公开的实施方式作出各种修改。因此，不应将上文中的描述解释为限制，而仅仅是作为优选实施方式的实例。
提供下列实施例以使本领域技术人员能够实施本发明，并且下列实施例仅仅用于对本发明进行说明。不应将实施例理解为对本发明范围的限制。
实施例
实施例1：本发明的示例性TRPA1拮抗剂的IC50的测定和选择性。
方案：
根据在Tóth，A.等，LifeSciences，2003，73，487-498中所述的改进过程筛选本发明的示例性TRPA1拮抗剂的TRPA1活性。可通过本领域技术人员已知的其它方法和程序进行化合物的筛选。
使用45钙吸收分析来筛选TRPA1受体拮抗剂：
以对放射性钙的异硫氰酸烯丙酯(AITC)诱导的细胞吸收(uptake)的抑制，测定TRPA1受体激活的抑制。将测试化合物溶解在DMSO中，制备10mM的原液(stock)，然后使用含有0.1％BSA和1.8mM CaCl2的普通培养基(plain medium)稀释，获得所需浓度。反应中的DMSO终浓度为0.5％(v／v)。人TRPA1表达CHO细胞在含有10％FBS、1％青霉素-链霉素溶液和400μg／ml G-418的F-12DMEM培养基中生长。在分析之前24h，将细胞接种在96孔板中，使得在实验当天获得～50,000个细胞／孔。用测试化合物将细胞处理10分钟，然后用3分钟在25℃加入终浓度为30μM的AITC和5μCi／ml45Ca+2。使用含有1％Triton X-100、0.1％脱氧胆酸盐和0.1％SDS的缓冲液洗涤并裂解细胞。在加入液体闪烁剂后，在Packardt Top计数中测量裂解液中的放射性。
以在缺少测试拮抗剂下获得的最大响应％绘制浓度响应曲线。使用GraphPad PRISM软件，通过非线性回归分析，可以从浓度响应曲线计算出IC50值。
为了筛选选择性，稳定表达人TRPV1、人TRPV3、人TRPV4或人TRPM8的CHO细胞由内部产生，并维持在补充有10％FBS和G418的DMEM F-12中。将所有细胞类型在37℃下培养在含5％CO2的加湿空气中。根据细微修改的如上所述的过程进行放射性钙试验。在200μl总体积中，在30℃(对于TRPV1)、32℃(对于TRPV3)和25℃(对于TRPV4和TRPM8)下进行试验。用于不同TRP选择性筛选的激动剂为：辣椒素(用于TRPV1)、2-氨基乙氧基二苯基硼酸酯(用于TRPV3)、4α-佛波醇12，13-二癸酸酯(用于TRPV4)以及Icilin(用于TRPM8)。经过激动剂处理2-5分钟后，洗涤药物并在上述裂解缓冲液中裂解。添加液体闪烁剂后，在Packard Top计数中测定裂解液的放射性。
表1：抑制人TRPA1受体活性的IC50值小于2微摩尔的TRPA1拮抗剂及其相对于人TRPV1、人TRPV3、人TRPV4和人TRPM8受体的选择性。
Figure BDA0000465644070000681
Figure BDA0000465644070000691
Figure BDA0000465644070000701
实施例2：通过气管内(i.t.)途径给予豚鼠时的TRPA1拮抗剂的药效研究。
通过腹膜内(i.p.)在第0日给予5mg卵清蛋白(OVA)、在第2日给予10mg卵清蛋白(Ova)和10mg的氢氧化铝凝胶，将体重在300-400gm之间的健康雄性Dunkin Hartley豚鼠致敏。在致敏后的第21日，使用0.3％的雾化卵清蛋白激发豚鼠。
使主动致敏的雄性豚鼠自由饮水、禁食过夜并用于研究。在每项实验期间按照下表2将动物分配至下列组中的一组。
表2：实施例2中的动物分组
Figure BDA0000465644070000711
在暴露于雾化卵清蛋白激发前4小时，通过气管内使豚鼠服用化合物52或辅料。对照组动物仅接受辅料(乳糖粉末-2mg／动物，i.t.)。
在使用卵清蛋白激发后的48h时进行支气管肺泡灌洗(BAL)。使用过量的尿烷麻醉动物，暴露出气管，并使用5mL的PBS进行5次BAL。合并BAL的所有抽出物，并使用血球计测定细胞的总数量。将BAL离心分离，将细胞沉淀物重新悬浮于50μL的豚鼠血清中，并用于制备涂片。用Giemsa染料将玻片染色，基于标准形态手动进行500个细胞的细胞计数。
计算
使用下式计算每个BAL样品中嗜酸性粒细胞的总数：
嗜酸性粒细胞总数(在BAL中)＝(总细胞计数×105／mL×嗜酸性粒细胞百分比)／100
使用下式计算嗜酸性粒细胞的抑制百分比：
Figure BDA0000465644070000721
在抗原激发前1分钟给予盐水，以sGaw从盐水基线读数起的变化百分比(％)计算支气管收缩部分的结果，并且在OA激发后的30分钟内，每5分钟报告峰值变化(平均值±S.E.M.)。使用GraphPad Prism测定每只动物的曲线下面积(AUC)。计算处理组相对于辅料组的AUC增长百分比(％)。使用ANOVA和Dunnett事后检验对数据进行统计学分析。
结果：
抗原激发后，观察到相比于盐水处理的动物，辅料处理的动物中的肺顺应性显著减少并且支气管收缩增加(图1)。化合物52处理(单剂量，i.t.，预处理4小时)阻止了抗原诱导的支气管收缩。相比于暴露至盐水的动物，辅料处理的动物的BALf中嗜酸性粒细胞显著增加。嗜酸性粒细胞是从辅料处理组中收回的动物BALf中的主要细胞类型。在豚鼠卵清蛋白诱导的哮喘模型中，化合物52对总细胞数具有显著作用(图2)。此外，如表3和图3所示，化合物52处理的动物还显示出对嗜酸性粒细胞的显著抑制作用(75％)(在125μg、250μg和500μg／动物剂量下分别为61％、87％和68％)。
表3：通过气管内(i.t.)途径给予豚鼠时的化合物52的药效
Figure BDA0000465644070000722
结论
这一研究结果显示化合物52以125、250和500μg／动物的剂量气管内(i.t.)给药显著抑制了抗原诱导的支气管收缩以及肺嗜酸性粒细胞。
实施例3：通过气管内(i.t.)途径给予棕色挪威(BN)大鼠时的TRPA1拮抗剂的药效研究。
在第0日、14日和21日，经皮下给予0.5ml含有20μg／ml卵清蛋白和40mg／ml氢氧化铝的溶液使雄性棕色挪威大鼠致敏。同时以0.25ml百日咳杆菌(B.pertussis)疫苗／大鼠的剂量对动物进行腹膜内(i.p.)注射，每毫升疫苗含有4×108个热灭活细菌。在致敏后的第28日，使用1％的雾化卵清蛋白激发大鼠。在每项实验期间按照下面表4将动物分配至下列五组中的一组。
表4：实施例3中的动物分组。
组 组代码 剂量 0VA激发
A 盐水辅料 100μl／动物i.t. -
B Ova辅料 100μl／动物i.t. +
C 化合物52 100μg／动物i.t. +
D 化合物52 250μg／动物i.t. +
E 化合物52 500μg／动物i.t. +
研磨测试化合物，并以生理盐水(0.9％NaCl)构成至所需容积。在卵清蛋白激发前的1小时，将化合物52经气管内给予动物。在卵清蛋白激发后的48h时杀死动物，并如在实施例2中所述进行BAL。使用血球计，用合并的BAL测定细胞总数量。此外，根据实施例2进行细胞差异研究。
使用下式计算每个BAL样品中嗜酸性粒细胞的总数：
嗜酸性粒细胞总数(在BAL中)＝(总细胞计数×105／mL×嗜酸性粒细胞百分比)／100
使用下式计算嗜酸性粒细胞的抑制百分比：
Figure BDA0000465644070000731
使用ANOVA，然后用Dunnett多重比较测试对数据进行统计学评价。
相比于盐水对照组(盐水辅料)，在卵清蛋白激发辅料(Ova辅料)处理的动物中，观察到炎症(基于总细胞和总嗜酸性粒细胞计数)显著增加。如图4和图5所示，化合物52以剂量依赖性方式显著抑制了总细胞和嗜酸性粒细胞。
结论
化合物52以剂量依赖性方式显著抑制了总细胞(白细胞)(图4)。化合物52还显示出对肺嗜酸性粒细胞的剂量依赖性的显著抑制作用，其ED50值为213mcg i.t.(图5)。
实施例4：在豚鼠模型中基于500mcg剂量经气管内给药的化合物52的药代动力学数据。
经气管内将化合物52给予豚鼠，以乳糖作为辅料。在不同时间点，用过量的尿烷杀死动物，暴露出气管并使用5mL的PBS进行5次BAL。收集肺组织并保存于-70℃直至进行分析。将BAL离心分离，收集细胞沉淀物并保存于-70℃直至进行分析。在豚鼠中化合物52的药代动力学参数如表5所示。
表5：在豚鼠模型中化合物52的药代动力学数据
器官 *Cmax(ng／ml或g) AUC0-24(ng.h／ml或g) Tmax(h)
肺组织 4989±2548 103786±28285 8
细胞沉淀 6726±2049 70390±12071 0.25
*该数为平均值±SD(N＝3)
实施例5：在棕色挪威(BN)大鼠中TRPA1拮抗剂的药效研究
在第0日、14日和21日，经皮下(s.c.)给予0.5mL含有20μg／ml卵清蛋白(Ova)和40mg／ml氢氧化铝的溶液使雄性BN大鼠致敏。同时以0.25ml百日咳杆菌疫苗／大鼠的剂量对动物进行腹膜内(i.p.)注射，每毫升疫苗含有4×108个热灭活细菌。在致敏的第28日，使用1％的雾化卵清蛋白激发大鼠。在每项实验期间按照下面表6将动物分配至下列7组中的一组。
表6：实施例5中动物的分组。
组 组 剂量 0VA激发
A 盐水辅料 100μl／动物i.t. -
B Ova辅料 100μl／动物i.t. +
C 氟替卡松 100μg／动物i.t. +
D 化合物92 500μg／动物i.t. +
E 化合物92 1000μg／动物i.t. +
F 化合物90 500μg／动物i.t. +
G 化合物90 1000μg／动物i.t. +
H 化合物73 500μg／动物i.t. +
I 化合物73 2000μg／动物i.t. +
J 化合物84 500μg／动物i.t. +
K 化合物84 2000μg／动物i.t. +
研磨测试化合物，并以生理盐水(0.9％NaCl)构成所需容积。在卵清蛋白激发前的1小时，将TRPA1拮抗剂(化合物52、化合物73、化合物84、化合物90和化合物92)经气管内(i.t.)给予动物；在卵清蛋白激发前的24小时和1小时，将氟替卡松经气管内施用于动物。在卵清蛋白激发后的48h时杀死动物。
在卵清蛋白激发后的约48h时进行BAL，将合并的BAL用于测定细胞总数量以及细胞差异研究(根据实施例2)。
根据实施例3计算每个BAL样品中嗜酸性粒细胞的总数和嗜酸性粒细胞的抑制百分比。
使用ANOVA，然后用Dunnett多重比较测试对数据进行统计学评价。
相比于盐水对照组(盐水辅料)，在卵清蛋白激发辅料(Ova辅料)处理的动物中，观察到炎症(嗜酸性粒细胞)显著增加(图6、图7和图8)。
结论
在BN大鼠的哮喘模型中，TRPA1拮抗剂(化合物52、化合物73、化合物84、化合物90和化合物92)以剂量依赖性方式显著抑制了肺嗜酸性粒细胞。
实施例6：在雄性棕色挪威大鼠中TRPA1拮抗剂的药效研究。
在1.8bar压力下，使用喷雾器(Hudson Respiratory CareIncorporated)将雄性棕色挪威大鼠暴露于雾化脂多糖(LPS)(100μg／ml)40分钟，将磷酸盐缓冲盐水(PBS)对照动物暴露于处于PBS中的羟胺盐酸盐。
将大鼠随机分配至不同处理组(如表7所示)。研磨测试化合物，以蒸馏水或生理盐水(0.9％NaCl)构成所需容积。在LPS雾化暴露之前4小时，将化合物52和化合物90经气管内给予动物。在雾化暴露之后12小时杀死动物。对照组动物仅经气管内接受2mg乳糖／100μl蒸馏水／动物或经气管内接受生理盐水100μl／动物。
表7：实施例6的动物分组
组 组代码 剂量 LPS暴露
A PBS对照 100μl／动物i.t. -
B LPS对照 100μl／动物i.t. +
C 化合物52，1000μg 1000μg／动物i.t. +
D 化合物90，2000μg 2000μg／动物i.t. +
在雾化暴露后的12h时进行支气管肺泡灌洗(BAL)。使用过量的尿烷麻醉动物，暴露出气管，并使用5mL的PBS进行5次BAL。合并BAL的所有抽出物，并使用血球计测定细胞的总数量。将BALf离心。将离心后收集的细胞沉淀物重新悬浮于50μL血清中，并用于制备涂片。
对于细胞差异，用Leishman染料将涂片染色，并基于标准形态手动进行500个细胞的差异细胞计数。
使用下式计算每个BAL样品中的中性粒细胞的总数：
中性粒细胞总数(在BAL中)＝(总细胞计数×105／mL×中性粒细胞百分比)／100
使用下式计算中性粒细胞的抑制百分比：
Figure BDA0000465644070000761
使用ANOVA，随后用Dunnett多重比较测试对数据进行统计学评价。
结果
相比于PBS对照组，观察到在LPS对照组中炎症(总细胞和中性粒细胞)显著增加。化合物52显示出对总白细胞和中性粒细胞显著的抑制作用(图9和图10)。化合物90也显示出对总白细胞和中性粒细胞显著的抑制作用(图11和图12)。
结论
在BALf中，化合物52和化合物90的气管内给药显示出对LPS诱导的白细胞浸润和中性粒细胞具有显著的抑制作用。
尽管在本文中已经参考特定的实施方式对本发明进行了描述，但是应理解的是，这些实施方式仅为说明本发明的原理和应用。因此，应理解为可对所述说明性的实施方式作出许多改进。
在本申请中引用的所有出版物、专利和专利申请均以引用的方式并入本文，与具体且分别指明每个单独的出版物、专利或专利申请以引用的方式并入本文的情形相同。

Claims (43)

1.一种在患有呼吸疾患的受试者中减少嗜酸性粒细胞或中性粒细胞计数的方法，所述方法包括通过吸入途径向所述受试者给予有效量的TRPA1拮抗剂，其中，所述TRPA1拮抗剂抑制人TRPA1受体活性的IC50值小于2微摩尔，从而减少所述受试者中的所述嗜酸性粒细胞或中性粒细胞计数。
2.如权利要求1所述的方法，所述方法进一步包括增加所述受试者的FEV1。
3.如权利要求1所述的方法，其中，所述TRPA1拮抗剂抑制人TRPA1受体活性的IC50值小于1微摩尔。
4.如权利要求3所述的方法，其中，所述TRPA1拮抗剂抑制人TRPA1受体活性的IC50值小于700纳摩尔。
5.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中，所述TRPA1拮抗剂抑制人TRPV1受体活性的IC50值大于其抑制人TRPA1受体活性的IC50值的至少10倍。
6.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中，所述TRPA1拮抗剂抑制人TRPV3受体活性的IC50值大于其抑制人TRPA1受体活性的IC50值的至少10倍。
7.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中，所述TRPA1拮抗剂抑制人TRPV4受体活性的IC50值大于其抑制人TRPA1受体活性的IC50值的至少10倍。
8.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中，所述TRPA1拮抗剂抑制人TRPM8受体活性的IC50值大于其抑制人TRPA1受体活性的IC50值的至少10倍。
9.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中，所述TRPA1拮抗剂为选择性TRPA1拮抗剂。
10.一种在受试者中通过减少嗜酸性粒细胞或中性粒细胞计数和/或增加FEV1对呼吸疾患进行治疗的方法，所述方法包括通过鼻腔或口腔吸入途径向所述受试者给予有效量的TRPA1拮抗剂，所述TRPA1拮抗剂抑制人TRPA1受体活性的IC50值小于2微摩尔，其中，对人TRPA1受体活性的抑制作用是所述TRPA1拮抗剂作用的主要治疗模式，并且其中，
a.所述TRPA1拮抗剂抑制人TRPV1受体活性的IC50值大于其抑制人TRPA1受体活性的IC50值的至少10倍；和/或
b.所述TRPA1拮抗剂抑制人TRPV3受体活性的IC50值大于其抑制人TRPA1受体活性的IC50值的至少10倍；和/或
c.所述TRPA1拮抗剂抑制人TRPV4受体活性的IC50值大于其抑制人TRPA1受体活性的IC50值的至少10倍；和/或
d.所述TRPA1拮抗剂抑制人TRPM8受体活性的IC50值大于其抑制人TRPA1受体活性的IC50值的至少10倍。
11.如权利要求10所述的方法，其中，所述TRPA1拮抗剂为选择性TRPA1拮抗剂。
12.如权利要求11所述的方法，其中，所述TRPA1拮抗剂抑制人TRPA1受体活性的IC50值小于1微摩尔。
13.如权利要求10-12中任一项所述的方法，其中，所述TRPA1拮抗剂选自于具有式(A)或(B)或(C)或(D)的化合物或它们在药学上可接受的盐：
Figure FDA0000465644060000031
其中，“Het”选自于由以下基团所组成的组：
Figure FDA0000465644060000032
P选自于
Figure FDA0000465644060000033
R1、R2和Ra可以相同或不同，各自独立地为氢或C1-C4烷基；
独立地选自于氢、取代或未取代的烷基芳基烷基、氨基酸以及杂环或-OC(=O)R3基团的Rb和Rc为甘氨酸、L-丙氨酸、L-缬氨酸、L-异亮氨酸、L-脯氨酸、L-缬氨酸或L-苯丙氨酸；
R4、R5、R6、R7、R8和R9可以相同或不同，各自独立地选自于由下列基团所组成的组：氢、卤素、氰基、羟基、硝基、氨基、取代或未取代的烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烷基烷氧基、芳基、芳基烷基、联芳基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环和杂环基烷基；
R10选自于氢、烷基、芳基烷基和药学上可接受的阳离子。
14.如权利要求13所述的方法，其中，所述TRPA1拮抗剂选自于具有式（XII）或（D）的化合物或它们在药学上可接受的盐：
Figure FDA0000465644060000041
其中，“Het”选自于由下列基团所组成的组：
R1、R2和Ra可以相同或不同，各自独立地为氢或C1-C4烷基；
R4、R5、R6、R7、R8和R9可以相同或不同，各自独立地选自于由下列基团所组成的组：氢、卤素、氰基、羟基、硝基、氨基、取代或未取代的烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烷基烷氧基、芳基、芳基烷基、联芳基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环和杂环基烷基。
15.一种在受试者中对呼吸疾患进行治疗的方法，所述方法包括通过吸入途径向所述受试者给予有效量的TRPA1拮抗剂，其中，所述TRPA1拮抗剂抑制人TRPA1受体活性的IC50值小于2微摩尔、或小于1微摩尔，并且其中，所述TRPA1拮抗剂为选择性TRPA1拮抗剂。
16.如权利要求15所述的方法，其中，所述TRPA1拮抗剂选自于具有式(A)或(B)或(C)或(D)的化合物或它们在药学上可接受的盐：
Figure FDA0000465644060000043
其中，“Het”选自于由以下基团所组成的组：
Figure FDA0000465644060000051
P选自于
Figure FDA0000465644060000052
R1、R2和Ra可以相同或不同，各自独立地为氢或C1-C4烷基；
独立地选自于氢、取代或未取代的烷基芳基烷基、氨基酸以及杂环或-OC(＝O)R3基团的Rb和Rc为甘氨酸、L-丙氨酸、L-缬氨酸、L-异亮氨酸、L-脯氨酸、L-缬氨酸或L-苯丙氨酸；
R4、R5、R6、R7、R8和R9可以相同或不同，各自独立地选自于由下列基团所组成的组：氢、卤素、氰基、羟基、硝基、氨基、取代或未取代的烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烷基烷氧基、芳基、芳基烷基、联芳基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环和杂环基烷基；
R10选自于氢、烷基、芳基烷基和药学上可接受的阳离子。
17.如权利要求16所述的方法，其中，所述TRPA1拮抗剂选自于具有式(XII)或(D)的化合物或它们在药学上可接受的盐：
Figure FDA0000465644060000053
其中，“Het”选自于由下列基团所组成的组：
Figure FDA0000465644060000054
R1、R2和Ra可以相同或不同，各自独立地为氢或C1-C4烷基；
R4、R5、R6、R7、R8和R9可以相同或不同，各自独立地选自于由下列基团所组成的组：氢、卤素、氰基、羟基、硝基、氨基、取代或未取代的烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烷基烷氧基、芳基、芳基烷基、联芳基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环和杂环基烷基。
18.如权利要求1-17中任一项所述的方法，其中，所述呼吸疾患选自于气道炎症、哮喘、支气管炎和COPD。
19.一种在患有呼吸疾患的受试者中减少嗜酸性粒细胞或中性粒细胞计数和/或增加FEV1的方法，所述方法包括通过吸入途径向所述受试者给予有效量的TRPA1拮抗剂，所述TRPA1拮抗剂为式(XII)或(D)的化合物或它们在药学上可接受的盐：
Figure FDA0000465644060000061
其中，“Het”选自于由下列基团所组成的组：
R1、R2和Ra可以相同或不同，各自独立地为氢或C1-C4烷基；
R4、R5、R6、R7、R8和R9可以相同或不同，各自独立地选自于由下列基团所组成的组：氢、卤素、氰基、羟基、硝基、氨基、取代或未取代的烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烷基烷氧基、芳基、芳基烷基、联芳基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环和杂环基烷基。
20.如权利要求19所述的方法，其中，所述TRPA1拮抗剂为
Figure FDA0000465644060000071
或上述化合物在药学上可接受的盐。
21.如权利要求20所述的方法，其中，所述TRPA1拮抗剂具有下列结构或其药学上可接受的盐，
Figure FDA0000465644060000072
Figure FDA0000465644060000081
并且其中，所述TRPA1拮抗剂的有效量范围为约0.1mcg至约40mg。
22.如权利要求20所述的方法，其中，所述TRPA1拮抗剂具有下列结构或其药学上可接受的盐，
Figure FDA0000465644060000082
并且其中，所述TRPA1拮抗剂的有效量范围为约0.1mcg至约40mg。
23.如权利要求20所述的方法，其中，所述TRPA1拮抗剂具有下列结构或其药学上可接受的盐，
Figure FDA0000465644060000083
并且其中，所述TRPA1拮抗剂的有效量范围为约0.1mcg至约40mg。
24.如权利要求20所述的方法，其中，所述TRPA1拮抗剂具有下列结构或其药学上可接受的盐，
Figure FDA0000465644060000084
并且其中，所述TRPA1拮抗剂的有效量范围为约0.1mcg至约40mg。
25.如权利要求20所述的方法，其中，所述TRPA1拮抗剂具有下列结构或其药学上可接受的盐，
Figure FDA0000465644060000091
并且其中，所述TRPA1拮抗剂的有效量范围为约0.1mcg至约40mg。
26.有效量的TRPA1拮抗剂在制造用于吸入给药的组合物中的用途，所述组合物用于在对受试者体内的呼吸疾患进行的治疗中减少嗜酸性粒细胞或中性粒细胞计数和/或增加FEV1，所述TRPA1拮抗剂抑制人TRPA1受体活性的IC50值小于2微摩尔。
27.如权利要求26所述的用途，其中，所述TRPA1拮抗剂抑制人TRPA1受体活性的IC50值小于1微摩尔。
28.如权利要求26所述的用途，其中，所述TRPA1拮抗剂为具有式(A)或(B)或(C)或(D)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0000465644060000092
其中，“Het”选自于由以下基团所组成的组，
P选自于
Figure FDA0000465644060000101
R1、R2和Ra可以相同或不同，各自独立地为氢或C1-C4烷基；
独立地选自于氢、取代或未取代的烷基芳基烷基、氨基酸以及杂环或-OC(＝O)R3基团的Rb和Rc为甘氨酸、L-丙氨酸、L-缬氨酸、L-异亮氨酸、L-脯氨酸、L-缬氨酸或L-苯丙氨酸；
R4、R5、R6、R7、R8和R9可以相同或不同，各自独立地选自于由下列基团所组成的组：氢、卤素、氰基、羟基、硝基、氨基、取代或未取代的烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烷基烷氧基、芳基、芳基烷基、联芳基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环和杂环基烷基；
R10选自于氢、烷基、芳基烷基和药学上可接受的阳离子。
29.有效量的TRPA1拮抗剂在制造用于吸入给药的组合物中的用途，所述组合物用于在对受试者体内的呼吸疾患进行的治疗中减少嗜酸性粒细胞或中性粒细胞计数和/或增加FEV1，所述TRPA1拮抗剂抑制人TRPA1受体活性的IC50值小于2微摩尔，其中，所述TRPA1拮抗剂抑制人TRPV1、TRPV3、TRPV4或TRPM8受体活性的IC50值大于其抑制人TRPA1受体活性的IC50值的至少10倍。
30.如权利要求29所述的用途，其中TRPA1拮抗剂为选择性TRPA1拮抗剂，其抑制人TRPA1受体活性的IC50值小于1微摩尔。
31.如权利要求29所述的用途，其中，所述TRPA1拮抗剂为具有式(A)或(B)或(C)或(D)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0000465644060000102
其中，“Het”选自于由以下基团所组成的组：
Figure FDA0000465644060000111
P选自于
Figure FDA0000465644060000112
R1、R2和Ra可以相同或不同，各自独立地为氢或C1-C4烷基；
独立地选自于氢、取代或未取代的烷基芳基烷基、氨基酸以及杂环或-OC(＝O)R3基团的Rb和Rc为甘氨酸、L-丙氨酸、L-缬氨酸、L-异亮氨酸、L-脯氨酸、L-缬氨酸或L-苯丙氨酸；
R4、R5、R6、R7、R8和R9可以相同或不同，各自独立地选自于由下列基团所组成的组：氢、卤素、氰基、羟基、硝基、氨基、取代或未取代的烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烷基烷氧基、芳基、芳基烷基、联芳基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环和杂环基烷基；
R10选自于氢、烷基、芳基烷基和药学上可接受的阳离子。
32.有效量的TRPA1拮抗剂在制造用于吸入给药的组合物中的用途，所述组合物用于在对受试者体内的呼吸疾患进行的治疗中减少嗜酸性粒细胞或中性粒细胞计数和/或增加FEV1，所述TRPA1拮抗剂为式(XII)或(D)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0000465644060000113
其中，“Het”选自于由下列基团所组成的组：
Figure FDA0000465644060000121
R1、R2和Ra可以相同或不同，各自独立地为氢或C1-C4烷基；
R4、R5、R6、R7、R8和R9可以相同或不同，各自独立地选自于由下列基团所组成的组：氢、卤素、氰基、羟基、硝基、氨基、取代或未取代的烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烷基烷氧基、芳基、芳基烷基、联芳基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环和杂环基烷基。
33.如权利要求32所述的用途，其中，所述TRPA1拮抗剂为
Figure FDA0000465644060000122
或上述化合物在药学上可接受的盐。
34.一种在对受试者体内的呼吸疾患进行的治疗中用于减少嗜酸性粒细胞或中性粒细胞计数和/或增加FEV1的TRPA1拮抗剂，所述TRPA1拮抗剂抑制人TRPA1受体活性的IC50值小于2微摩尔，其中，通过吸入途径将有效量的所述TRPA1拮抗剂给予所述受试者。
35.如权利要求34所述的TRPA1拮抗剂，其中，所述TRPA1拮抗剂抑制人TRPA1受体活性的IC50值小于1微摩尔、或小于700纳摩尔。
36.化合物52或其药学上可接受的盐，所述化合物52或其药学上可接受的盐用于在对受试者体内的呼吸疾患进行的治疗中减少嗜酸性粒细胞或中性粒细胞计数和/或增加FEV1，
Figure FDA0000465644060000132
其中，通过吸入途径将有效量的所述化合物52或其药学上可接受的盐给予所述受试者。
37.化合物73或其药学上可接受的盐，所述化合物73或其药学上可接受的盐用于在对受试者体内的呼吸疾患进行的治疗中减少嗜酸性粒细胞或中性粒细胞计数和/或增加FEV1，
Figure FDA0000465644060000141
其中，通过吸入途径将有效量的所述化合物73或其药学上可接受的盐给予所述受试者。
38.化合物84或其药学上可接受的盐，所述化合物84或其药学上可接受的盐用于在对受试者体内的呼吸疾患进行的治疗中减少嗜酸性粒细胞或中性粒细胞计数和/或增加FEV1，
Figure FDA0000465644060000142
其中，通过吸入途径将有效量的所述化合物84或其药学上可接受的盐给予所述受试者。
39.化合物90或其药学上可接受的盐，所述化合物90或其药学上可接受的盐用于在对受试者体内的呼吸疾患进行的治疗中减少嗜酸性粒细胞或中性粒细胞计数和/或增加FEV1，
Figure FDA0000465644060000143
其中，通过吸入途径将有效量的所述化合物90或其药学上可接受的盐给予所述受试者。
40.化合物92或其药学上可接受的盐，所述化合物92或其药学上可接受的盐用于在对受试者体内的呼吸疾患进行的治疗中减少嗜酸性粒细胞或中性粒细胞计数和／或增加FEV1，
Figure FDA0000465644060000151
其中，通过吸入途径将有效量的所述化合物92或其药学上可接受的盐给予所述受试者。
41.一种识别有效用于在受试者中通过吸入给药治疗呼吸疾患的TRPA1拮抗剂的方法，所述方法包括：
a.测定多个化合物中的每一种化合物抑制人TRPA1受体活性的IC50值；
b.选择抑制人TRPA1受体活性的IC50值小于2微摩尔的化合物；
c.测定这些化合物抑制人TRPV1、TRPV3、TRPV4和／或TRPM8受体活性的IC50值；
d.识别抑制人TRPV1、TRPV3、TRPV4和／或TRPM8受体活性的IC50值大于其抑制人TRPA1受体活性的IC50值至少10倍的化合物；
e.在呼吸疾患模型中评估所识别的化合物的体内活性，其中所述化合物通过吸入途径给药；以及
f.识别有效用于对所述呼吸疾患进行治疗的化合物。
42.如权利要求41所述的方法，其中，所述TRPA1拮抗剂抑制人TRPA1受体活性的IC50值小于1微摩尔、或小于700纳摩尔。
43.一种用于在患有呼吸疾患的受试者中减少嗜酸性粒细胞或中性粒细胞计数的用于吸入给药的药物组合物，所述药物组合物含有TRPA1拮抗剂，所述TRPA1拮抗剂抑制人TRPA1受体活性的IC50值小于2微摩尔。
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