JP7181426B2 - 慢性咳嗽治療用の［（（１ｒ，２ｓ，５ｒ）－２－イソプロピル－５－メチル－シクロヘキサンカルボニル）－アミノ］－酢酸イソプロピルエステル - Google Patents

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年６月１０日に出願された英国（ＧＢ）特許出願番号第１９０８２１９．７号に関するものであり、その内容は参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。

本発明は、一般に療法の分野に関する。より具体的には、本発明は、療法によるヒトまたは動物体の治療方法において使用するための、より具体的には、例えば本明細書に記載の難治性慢性咳嗽（ＲＣＣ）及び特発性慢性咳嗽（ＩＣＣ）を含む、慢性咳嗽（ＣＣ）の治療方法において使用するための、本明細書に記載の化合物、［（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－イソプロピル－５－メチル－シクロヘキサンカルボニル）－アミノ］－酢酸イソプロピルエステル（本明細書において「ＡＸ－８」または「Ｇｌｙ－Ｏ－ｉＰｒ」とも称される）、または本明細書に記載のその薬学的に許容される塩、水和物、または溶媒和物に関する。

多くの刊行物は、本発明及び本発明が属する従来技術の水準をより完全に記載及び開示するために本明細書において引用される。これらの刊行物の各々は、各々の刊行物が参照により組み込まれることが具体的かつ個別に示されているのと同じ程度に、参照によりその全体が本開示に組み込まれる。

以下の請求項を含む本明細書を通して、文脈が特別に要求しない限り、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という単語、及び変形（「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」及び「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」等は、明示された整数値もしくはステップ、または整数値もしくはステップの群を包含するが、他の整数値もしくはステップ、または整数値もしくはステップの群を除外しないことを示唆すると理解される。

本明細書及び添付の請求項において使用される時、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈上明確にそうでないと示さない限り、複数の指示物を包含することに留意されたい。したがって、例えば、「医薬担体」への言及は、２つ以上のかかる担体の混合物等を含む。

本明細書では、範囲は、「概数（ａｂｏｕｔ）」である１つの特定の値から、及び／または「概数（ａｂｏｕｔ）」である別の特定の値までのものとして表すことが多い。そのような範囲が表現される時、別の実施形態は、１つの特定の値から及び／または他の特定の値までを含む。同様に、値が近似として表現される場合に、先行詞「約」の使用によって、特定の値が別の実施形態を形成することが理解されるだろう。

本開示は、本発明を理解するのに有用であり得る情報を含む。本明細書で提供される情報のいずれかが、先行技術であること、もしくは現在請求されている発明に関連していること、または具体的もしくは暗示的に参照された刊行物が先行技術であることを認めるものではない。

咳嗽
咳嗽は、突然、繰り返し発生することが多い防御反射であり、液体、刺激物、異物、微生物から広い気道を清澄にするのに役立つ。咳嗽反射は、吸入、閉鎖した声門に対する強制的な呼出、及び声門が開いた後の肺からの激しい空気放出の３つのフェーズで構成され、通常は特徴的な音が伴う。

咳嗽は咽頭から肺までのあらゆる場所の刺激に対する非特異的な反応である。咳嗽反射は、気道における機械的もしくは炎症性の変化または刺激物によって引き起こされる。

咳嗽反射
咳嗽は、以下によって構成される複雑な反射弓（例えば、Ｐｏｌｖｅｒｉｎｏ ｅｔ ａｌ．，２０１２、Ｃａｎｎｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１４を参照）の刺激によって生じる。
●咳嗽受容体を発現する感覚末端：胸郭外の位置（例えば、鼻、中咽頭、喉頭、気管上部）、胸郭内の位置（例えば、気管下部及び広い中心気管支）、または他の位置（例えば、鼓膜、横隔膜、食道、胃）を支配する感覚求心性繊維末端。
●求心性経路：主に迷走神経（脳神経Ｘ）、ならびに三叉神経（脳神経Ｖ）及び舌咽神経（脳神経ＩＸ）の感覚神経線維。
●中枢経路（咳嗽中枢）：脳幹に位置する咳嗽の中枢的な調整／統合領域（咳嗽ネットワークの中核は延髄の腹側領域に位置する）。
●遠心経路：咳嗽中枢からの刺激は、迷走神経、横隔神経、脊髄運動神経を介して横隔膜、腹壁、及び筋肉に伝達される。

咳嗽の有病率
咳嗽は、成人及び小児が一般的な開業医を受診する最も一般的な理由の１つである。例えば、常に英国（ＵＫ）人口の２０％が厄介な咳嗽を有し、患者は、年間７，５００万回分の市販（ＯＴＣ）鎮咳薬を摂取する（例えば、Ｂｉｒｒｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００３を参照されたい）。咳嗽の重症度を評価するある研究では、英国では一般集団の７％が、少なくとも週単位で日常生活の活動に支障をきたすのに十分な咳嗽を抱えていることがわかった（例えば、Ｆｏｒｄ ｅｔ ａｌ．，２００６を参照されたい）。

咳嗽の分類
咳嗽は次のように分類することができる。（ａ）３週間未満で持続し、自然に落ち着く急性咳嗽、（ｂ）３～８週間の中期で持続する、亜急性咳嗽、及び（ｃ）さらに長い期間（典型的には、成人で８週間超、小児で４週間超）持続する慢性咳嗽（ＣＣ）。

急性咳嗽は、その原因に応じて分類することもできる、感染性（感染によって引き起こされる）または非感染性である。急性咳嗽の感染性原因には、ウイルス性上気道感染症（一般的な風邪）、ＣＯＶＩＤ－１９疾患、副鼻腔感染症、急性気管支炎、肺炎、百日咳が挙げられる。急性咳嗽の非感染性原因には、化学物質への曝露、刺激物への曝露、環境アレルギーが挙げられる。

慢性咳嗽（ＣＣ）は臨床において一般的であり、生活の質の低下に関連している。何ヶ月も、時には何年も持続することがあり、厄介で治療が困難な症状である。

神経障害としての慢性咳嗽（ＣＣ）
ＣＣが神経症状の状態を反映しており、基本的な防御的咳嗽反射が高感度に変化しているという広範な臨床認識がある。したがって、通常は咳嗽を引き起こすのに十分でない低レベルの刺激（例えば、周囲温度の変化、深呼吸、笑い、電話での会話、匂いまたはエアゾールへの曝露など、アロトゥシア（ａｌｌｏｔｕｓｓｉａ）と称される概念）によって、またより少量の既知の咳嗽誘発刺激（例えば、カプサイシン、クエン酸など、ハイパートゥシア（ｈｙｐｅｒｔｕｓｓｉａ）と称される概念）によって咳嗽が引き起こされる。（例えば、Ｃｈｕｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１３、Ｍａｚｚｏｎｅ ｅｔ ａｌ．，２０１８、Ｇｉｂｓｏｎ ｅｔ ａｌ，２０１５を参照されたい）。ほとんどのＣＣ患者において、この過敏症は、持続的な咳嗽衝動及び咽喉刺激、喉がむずむずする、または喉のかゆみなどの異常な感覚とも関連している（例えば、Ｓｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１７、Ｇｉｂｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，２０１５を参照されたい）。この過敏症の運動面（自発的咳嗽）と感覚面での影響は、ＣＣ患者にとって苦痛となるため、治療によって対処する必要がある。

この概念は、過敏性咳症候群（ＣＨＳ）または咳反射過敏症（ｃｏｕｇｈ ｒｅｆｌｅｘ ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ：ＣＲＨ）と称されることが多い。（例えば、Ｃｈｕｎｇ，２０１４、Ｂｉｒｒｉｎｇ，２０１７、Ｓｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１７、Ｍｏｒｉｃｅ ｅｔ ａｌ．，２０１１、Ｒｙａｎ ｅｔ ａｌ．，２０１８、Ｍａｚｚｏｎｅ ｅｔ ａｌ．，２０１８を参照されたい）。従来の見解では、炎症誘発性障害または神経系傷害（神経炎症）がＣＨＳにつながり、それによって（気道及び脳内の）神経経路が、感染ならびに物理的及び化学的刺激物質を含む、異種混合な範囲の因子の影響を受けることになると考えられている（例えば、Ｍａｚｚｏｎｅ ｅｔ ａｌ．，２０１８、Ｃｈｕｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１３を参照されたい）。

神経障害性疼痛との類似（例えば、Ｃｈｕｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１３を参照されたい）により、ＣＨＳは、末梢感作、中枢感作（咳嗽中枢）、及び／または皮質及び皮質下の適応不良塑性（ｍａｌａｄａｐｔｉｖｅ ｐｌａｓｔｉｃｉｔｙ）に起因し得る。

感覚神経障害性咳嗽（ｓｅｎｓｏｒｙ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｃｏｕｇｈ）という用語は、咳嗽ガイドラインで認識されることが多くなった。これは喉頭感覚異常及び喉頭過敏症候群（ｌａｒｙｎｇｅａｌ ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）（ＬＨＳ）ならびに過敏性咳症候群（ＣＨＳ）と重複した部分がある（例えば、Ｇｉｂｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，２０１５、Ｒｙａｎ ｅｔ ａｌ．，２０１８を参照されたい）。喉頭過敏症候群（ＬＨＳ）という用語は、感覚神経障害性咳嗽と互換的に使用されることが多い。

慢性咳嗽（ＣＣ）の種類
患者の一部は、慢性咳嗽、すなわち、診断された疾患の症状としての慢性咳嗽を訴えている。慢性咳嗽の一般的な原因は、例えば、喘息、好酸球性気管支炎、後鼻漏症（ＰＮＤＳ）、胃食道逆流症（ＧＯＲＤ）、気管支拡張症慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、及び特発性肺線維症（ＩＰＦ）である。

しかしながら、多くの場合、療法の広範囲にわたる評定及び試行にもかかわらず、慢性咳嗽は、慢性咳嗽患者の治療について、原因不明のままであり、かつ難治性である（二次医療で見られた患者の最大４６％、例えば、Ｐａｖｏｒｄ ｅｔ ａｌ．，２００８、ＭｃＧａｒｖｅｙ，２００５を参照されたい）。

承認されているガイドラインに従って評価及び治療したにもかかわらず持続する慢性咳嗽は、難治性慢性咳嗽（ＲＣＣ）（時に慢性難治性咳嗽とも呼ばれる）、つまり、随伴症状の治療に対して難治性である慢性咳嗽と称されることが多い。原因が特定されていない慢性咳嗽は、原因不明または特発性慢性咳嗽（ＩＣＣ）と呼ばれることが多い。難治性慢性咳嗽は、例えば、慢性咳嗽の原因がもはや元々の随伴症状ではなく、他の未特定症状（例えば、神経症状）であることが多い場合、特発性慢性咳嗽とも呼ばれることがある（例えば、Ｇｉｂｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，２０１５、Ｒｙａｎ ｅｔ ａｌ．，２０１８を参照されたい）。

例えば、慢性咳嗽を患っている患者は、喘息と診断され、喘息の治療を受ける。喘息症状のうちのほとんどは改善されるが、慢性咳嗽は改善されない。そこで初診時に（喘息による）慢性咳嗽を訴えていたと考えられていた患者は、難治性慢性咳嗽（随伴症状、喘息の治療が難治性であるため）または特発性慢性咳嗽（現在、持続性慢性咳嗽の原因となる随伴症状は不明または未知であるため）と診断されている。

原因不明の慢性咳嗽患者は、吸入コルチコステロイドまたはプロトンポンプ阻害剤などの特定の治療を受けることが多いため、ＲＣＣを有すると分類することもできる。

したがって、文献及び臨床において、難治性慢性咳嗽（ＲＣＣ）、慢性難治性咳嗽、原因不明の慢性咳嗽、及び特発性慢性咳嗽（ＩＣＣ）という用語は、互換的に（場合によっては矛盾して及び／または誤って）使用されることが多い。

咳嗽の治療
ほとんどの場合、咳嗽は根本的な原因を治療することによって治療される。しかしながら、場合によっては（根本的な原因が特定できない場合、または容易にまたは迅速に治療できない場合など）、咳嗽の対症療法が推奨される。

特に睡眠が乱れている場合は、咳止めが役に立つ場合がある。しかしながら、これらは痰の滞留を引き起こす可能性があり、慢性気管支炎または気管支拡張症の患者に有害である場合がある。

ある程度咳嗽を抑制する可能性のある様々な薬物が存在するが、咳嗽反射の停止は非常に困難である。ほとんどの鎮咳薬の有効性に関する証拠が不足しており、その多く、特に麻薬は副作用を誘発する。さらに、麻薬性咳止め薬に関連する乱用及び過剰摂取は、特に米国において公衆衛生上の重大な懸念事項である。英国胸部疾患学会のガイドラインでは以下のように述べられている。「許容できる治癒率で咳嗽反応自体を制御する有効な治療法はない」（例えば、Ｍｏｒｉｃｅ ｅｔ ａｌ．，２００６を参照されたい）。

コデイン（麻薬）は有効であり得るが、依存を引き起こす可能性がある。デキストロメトルファン（オピオイド誘導体、非麻薬性）及びホルコジン（ホモコデインとしても知られる）は、副作用が少ない。モルヒネまたはより高い用量のジアモルフィンが、緩和ケアにおいて重度で苦痛を伴う咳嗽のために使用されることがある。

ベンゾナテート（テッサロン（Ｔｅｓｓａｌｏｎｇ）、テサロンパール（Ｔｅｓｓａｌｏｎ Ｐｅｒｌｅｓ）、及びゾナトス（Ｚｏｎａｔｕｓｓ）の名称で販売されている）は、現在、咳止め用の唯一の非麻薬性処方薬である。

鎮静抗ヒスタミン薬は、一般に販売されている多くの化合物咳止め製剤の咳止め成分として使用されている。

粘液溶解剤（例えば、カルボシステインまたはエルドステイン）は、痰の粘度を低下させることによって、去痰を促進するために処方される。ＣＯＰＤ及び慢性的な痰の出る咳嗽を有する一部の患者に対し、粘液溶解剤は増悪を軽減することができる。粘液溶解療法は、４週間の試行後に効果がない場合は中止する必要がある。体位ドレナージを伴う蒸気吸入が、気管支拡張症及び一部の慢性気管支炎に有効である。

粘滑咳嗽製剤（Ｄｅｍｕｌｃｅｎｔ ｃｏｕｇｈ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ）には、シロップまたはグリセロールなどの鎮静物質が含まれており、乾燥刺激性咳嗽を緩和するために使用されることがある。単リンクタスなどの製剤は、無害で安価であるという利点がある。

去痰剤は気管支分泌物の排出を促進すると主張されているが、任意の薬剤が去痰を特異的に促進することができるという証拠はない。

慢性咳嗽の治療
現時点では、診断された疾患の症状であっても、疾患そのものであっても、慢性咳嗽（ＣＣ）の専門的な治療は行われていない。

ＣＣ患者の中で、ＲＣＣ患者が最もニーズの高い患者である。ＲＣＣを有する患者には、いくつかの治療選択肢しか存在しない（例えば、Ｇｉｂｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，２０１５、Ｒｙａｎ ｅｔ ａｌ．，２０１８を参照されたい）。そのため、製薬会社は現在、ＲＣＣ患者に焦点を当てている。さらに、ＲＣＣを有する患者は、咳嗽頻度が高く、経時的に安定しているため、ＣＣ用鎮咳剤を研究するための有用なモデルとなり、これにより、かかる臨床研究が、治療効果を実証するのに強力になる。

モルヒネ（オピオイド）、アミトリプチリン（三環式抗うつ薬及びセロトニン再取り込み阻害剤）、ガバペンチン及びプレガバリン（中枢神経系で発現されるいくつかの電位依存性カルシウムチャネルの２つの遮断薬）などの中枢作用神経調節物質は、ＲＣＣの治療に有用であり得る（例えば、Ｇｉｂｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，２０１５、Ｒｙａｎ ｅｔ ａｌ．，２０１８を参照されたい）。

言語療法技術はまた、ＲＣＣの治療に対する利益を示している（例えば、Ｇｉｂｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，２０１５、Ｒｙａｎ ｅｔ ａｌ．，２０１８を参照されたい）。

患者と臨床医は、急性咳嗽に対して利用可能な市販（ＯＴＣ）薬（デキストロメトルファン、コデイン、及びメントールなど）を頻繁に試してみるが、ほとんど効果はない。

近年または現在開発中のＲＣＣ用の治療は、α７－ｎＡＣｈ、Ｐ２Ｘ３、ＮＫ１、ＴＲＰＶ１、ＴＲＰＶ４、及びＴＲＰＡ１受容体などの、急性咳嗽用にはこれまでターゲットとされなかった新規の生物学的ターゲットを有する（例えば、Ｒｉａｎ ｅｔ ａｌ．，２０１８、Ａｂｄｕｌｑａｗｉ ｅｔ ａｌ．，２０１５、Ｂｅｌｖｉｓｉ ｅｔ ａｌ．，２０１７、Ｋｈａｌｉｄ ｅｔ ａｌ．，２０１４、Ｓｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ．，２０１７ａ、Ｓｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ．，２０１７ｂ、Ｓｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ．，２０２０、ＥｕｄｒａＣＴ番号２０１３－００２７２８－１７を参照されたい）。

経験的に、急性咳嗽の治療はＲＣＣには効果がないことが多く、その逆もまた同様である。

治療が急性咳嗽に有効であることが知られていても、慢性咳嗽の治療にも有効であることは（かなりの確実性をもって）予測できない。例えば、２つのＴＲＰＶ１アンタゴニスト（ＸＥＮ－Ｄ０５０１及びＳＢ－７０５４９８）は、カプサイシンによって誘発される急性咳嗽を阻害する（例えば、Ｂｅｌｖｉｓｉ ｅｔ ａｌ．，２０１７、Ｋｈａｌｉｄ ｅｔ ａｌ．，２０１４を参照されたい）が、ＲＣＣ患者における咳嗽頻度は低下させない。逆に、Ｐ２Ｘ３アンタゴニストであるＭＫ－７２６４（ＡＦ－２１９及びゲーファピキサント（Ｇｅｆａｐｉｘａｎｔ）としても知られる）は、ＲＣＣ患者の咳嗽頻度を低下させるのに効率的であるが、ＲＣＣ患者または健康な対象の、咳嗽（ｔｕｓｓｉｖｅ）刺激カプサイシン（刺激剤及びＴＲＰＶ１アゴニスト）によって誘発される急性咳嗽に対しては有効ではない（例えば、Ａｂｄｕｌｑａｗｉ ｅｔ ａｌ．，２０１５、Ｓｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ．，２０１６、Ｍｏｒｉｃｅ ｅｔ ａｌ．，２０１７を参照されたい）。

現在の状況では、非臨床研究において、ＡＸ－８が刺激剤（すなわち、カプサイシン、ＴＲＰＶ１アゴニスト）によって誘発される咳嗽を阻害することが実証されている。しかしながら、当業者は、現況技術に基づき、ＡＸ－８が慢性咳嗽（ＣＣ）、ましてや難治性慢性咳嗽（ＲＣＣ）の治療にも有効であることを（かなりの確実性をもって）予測することはできなかった。

咳嗽についての動物モデル
急性または慢性咳嗽に関連するヒト疾患の完璧な動物モデルはない。既存のモデルは、これらのヒトの状態に近似しているが、例えば、ＧＯＲＤ、喘息、ＣＯＰＤ、及び様々な気道感染症の特性は、確実に再現されていない。発病中のヒトの咳嗽は自発的であるため、自発的咳嗽が発生した動物を研究するのが理想的であろう。しかし、基本的にはこのようなことは行われず、動物の咳嗽は通常、人為的に与えられた咳嗽刺激に対する反応で研究される。（例えば、Ｃａｎｎｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００８を参照されたい）。

ＣＯＰＤについては、早朝に自発的咳嗽（慢性咳嗽ではない）が増加するフェレットの１つのモデルしかなく、他のすべてのモデルは自発的咳嗽を伴わない（例えば、Ｃｈｏｗ ｅｔ ａｌ．，２０１７を参照）。増悪した咳嗽の多様な動物モデルが開発されているが、いずれもＲＣＣの特徴を再現していない（例えば、Ｂｏｌｓｅｒ，２００４、Ｘｕ ｅｔ ａｌ．，２０１６を参照されたい）。

さらに、自発的咳嗽及び誘発咳嗽の生理学及び薬理学は異なる可能性が高い。したがって、
●ＣＣを引き起こし維持する分子メカニズムの理解が不十分であり、これがＣＣに対する鎮咳用医薬品の入手可能性が限られている理由である。
●ＣＣ治療用の候補薬物は、動物モデルを用いて検証することができない。
●現在利用可能な動物モデルからの結果（例えば、モルモットのカプサイシンまたはクエン酸吸入によって誘発される咳嗽）は、ＣＣの有効性に置き換えることができない。

慢性咳嗽における咳嗽用の動物モデルの予測値は非常に限定的であるため、当業者は、特定の治療が実際に慢性咳嗽、ましてやＲＣＣの治療に有用であることを（かなりの確実性をもって）予測することが不可能である。この状況は、動物モデルにおける研究が肯定的な結果をもたらした時の、ＲＣＣ治療のためのプルーフ・オブ・コンセプト試験の失敗によって示されている（例えば、Ｂｅｌｖｉｓｉ ｅｔ ａｌ．，２０１７、Ｋｈａｌｉｄ ｅｔ ａｌ．，２０１４、Ｓｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ．，２０１７ｃ、Ｓｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ．，２０２０、Ｌｕｄｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，２０１９、Ｍｕｋｈｏｐａｄｈｙａｙ ｅｔ ａｌ．，２０１６、Ｂｏｎｖｉｎｉ ｅｔ ａｌ．，２０１６、ＥｕｄｒａＣＴ番号２０１３－００２７２８－１７を参照されたい）。

したがって、現在のヒト臨床試験が完了し（成功したことが判明した）、（臨床試験データを介して）ＡＸ－８がＲＣＣ／ＩＣＣ患者のＣＣ治療に実際に有用であることが実証されるまで、その結果は（かなりの確実性をもって）予測できなかった。

既知の化合物ＡＸ－８／Ｇｌｙ－Ｏ－ｉＰｒ
化合物である［（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－イソプロピル－５－メチル－シクロヘキサンカルボニル）－アミノ］－酢酸イソプロピルエステル（本明細書では「ＡＸ－８」または「Ｇｌｙ－Ｏ－ｉＰｒ」とも称される）は、Ｗｅｉ ｅｔ ａｌ．，２０１２に記載されている。例えば、文献中６ページを参照されたい。

「咳嗽」治療のための化合物の使用もまた、本明細書に記載されている。例えば、文献中３４ページの請求項５３を参照されたい。

試験４（文献中１４ページを参照）では、ネコのトイレの粉塵に対する感作に関連した、及びイネ科の花粉に対する季節性のアレルギーで増悪した患者の乾燥による喉のイガイガ感及び咳嗽の治療について記載されている。

試験５（文献中１４～１５ページを参照されたい）では、唐辛子をスパイスとして大量に用いた魚を食すことによって引き起こされた患者の激しい咳嗽の治療について記載されている。

試験６（文献中１５ページ）では、樹木花粉に対する季節性アレルギーによって増悪した成人発症喘息を有する患者における、咳嗽治療について記載されている。

前述の研究における咳嗽は、刺激物及びアレルゲンによって引き起こされた。

Ｗｅｉ ｅｔ ａｌ．，２０１２のどこにも慢性咳嗽（ＣＣ）の治療についての指導または示唆はなく、難治性慢性咳嗽（ＲＣＣ）または特発性慢性咳嗽（ＩＣＣ）については言うまでもない。

本発明の一態様は、療法によるヒトまたは動物の体の治療方法において使用するための、より具体的には、例えば、難治性慢性咳嗽（ＲＣＣ）及び特発性慢性咳嗽（ＩＣＣ）を含む、本明細書に記載の慢性咳嗽（ＣＣ）の治療方法において使用するための、本明細書に記載の［（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－イソプロピル－５－メチル－シクロヘキサンカルボニル）－アミノ］－酢酸イソプロピルエステル（本明細書において「ＡＸ－８」もしくは「Ｇｌｙ－Ｏ－ｉＰｒ」とも称される）である化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、または溶媒和物に関する。

本発明の別の態様は、治療のための、より具体的には、例えば、難治性慢性咳嗽（ＲＣＣ）及び特発性慢性咳嗽（ＩＣＣ）を含む、本明細書に記載の慢性咳嗽（ＣＣ）の治療のための薬剤の製造における、本明細書に記載の［（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－イソプロピル－５－メチル－シクロヘキサンカルボニル）－アミノ］－酢酸イソプロピルエステル（本明細書において「ＡＸ－８」もしくは「Ｇｌｙ－Ｏ－ｉＰｒ」とも称される）である化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、または溶媒和物の使用に関する。

本発明の別の態様は、治療方法、より具体的には、例えば、難治性慢性咳嗽（ＲＣＣ）及び特発性慢性咳嗽（ＩＣＣ）を含む、本明細書に記載の慢性咳嗽（ＣＣ）の治療方法であって、治療を必要とする患者に、本明細書に記載の治療有効量の［（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－イソプロピル－５－メチル－シクロヘキサンカルボニル）－アミノ］－酢酸イソプロピルエステル（本明細書において「ＡＸ－８」もしくは「Ｇｌｙ－Ｏ－ｉＰｒ」とも称される）である化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、または溶媒和物を、好ましくは薬学的組成物の形態で投与することを含む、治療方法に関する。

本発明の別の態様は、（ａ）好ましくは薬学的組成物として、かつ好適な容器内に、及び／または好適な包装で提供される、本明細書に記載の［（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－イソプロピル－５－メチル－シクロヘキサンカルボニル）－アミノ］－酢酸イソプロピルエステル（本明細書において「ＡＸ－８」もしくは「Ｇｌｙ－Ｏ－ｉＰｒ」とも称される）である化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、または溶媒和物と、（ｂ）その使用説明書、例えば、難治性慢性咳嗽（ＲＣＣ）及び特発性慢性咳嗽（ＩＣＣ）を含む、本明細書に記載の慢性咳嗽（ＣＣ）の治療用化合物の投与方法について記載された説明書と、を含むキットに関する。

当業者には理解されるように、本発明の一態様の特徴及び好ましい実施形態はまた、本発明の他の態様にも関する。

ベースライン（白丸）及び治療（黒丸）についての、咳嗽頻度中央値（咳嗽／時間）対治療後時間（時間）のグラフである。 ベースライン及び治療の両方について、１２人の患者それぞれの覚醒時平均咳嗽頻度（咳嗽／時間）を示すグラフである。 ベースライン及び治療の両方について、１２人の患者それぞれの睡眠時平均咳嗽頻度（咳嗽／時間）を示すグラフである。 治療後２４時間及び同等のベースライン期間における、１２人の患者それぞれの平均咳嗽頻度（咳嗽／時間）を示すグラフである。 治療後８時間及び同等のベースライン期間における、１２人の患者それぞれの咳嗽頻度中央値（咳嗽／時間）を示すグラフである。 治療後４時間及び同等のベースライン期間における、１２人の患者それぞれの咳嗽頻度中央値（咳嗽／時間）を示すグラフである。 ベースライン（下向き白三角形）及び治療（下向き黒三角形）についての、咳嗽重症度中央値（ＶＡＳ）（ｍｍ）対治療後時間（時間）のグラフである。 ベースライン（白菱形）及び治療（黒菱形）についての、咳嗽衝動中央値（ＶＡＳ）（ｍｍ）対治療後時間（時間）のグラフである。 ベースライン（白正方形）及び治療（黒正方形）についての、咽喉刺激中央値（ＶＡＳ）（ｍｍ）対治療後時間（時間）のグラフである。 咽喉冷却中央値（ＶＡＳ）（ｍｍ）対治療後時間（時間）のグラフである（上向き黒三角形）。 左側に、咳嗽衝動中央値（ＶＡＳ）（ｍｍ）（黒菱形）、咽喉刺激中央値（ＶＡＳ）（ｍｍ）（黒正方形）、及び咽喉冷却中央値（ＶＡＳ）（ｍｍ）（上向き黒三角形）ならびに右側に、咳嗽頻度中央値（咳嗽／時間）（ベースライン（白丸）及び治療後（黒丸））対治療後時間（時間）を示す、複合グラフである。 ＦＬＩＰＲ（登録商標）アッセイによって得られた、ＡＸ－８によるヒトＴＲＰＭ８の活性化を表すグラフである。用量反応曲線は、ＡＸ－８濃度（μＭ、対数スケール）によって、相対発光量で表されるカルシウムシグナル（曲線下面積－ＡＵＣ、平均±標準誤差、ｎ＝８で算出）として表される。ＡＸ－８の半数反応濃度（ＥＣ_５０）は、０．３９μＭであることが判明した。 ＦＬＩＰＲ（登録商標）アッセイによって得られた、メントールによるヒトＴＲＰＭ８の活性化を表すグラフである。用量反応曲線は、メントール濃度（μＭ、対数スケール）によって、相対発光量で表されるカルシウムシグナル（曲線下面積－ＡＵＣ、平均±標準誤差、ｎ＝８で算出）として表される。メントールの半数反応濃度（ＥＣ_５０）は、２．２９μＭであることが判明した。 ＡＸ－８及びそれらの参照アゴニストによるヒトＴＲＰＡ１及びヒトＴＲＰＶ１の比較活性（ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ）を表すグラフである。ｈＴＲＰＡ１について、マスタード油（参照ＴＲＰＡ１アゴニスト）及びＡＸ－８の用量反応曲線は、マスタード油最大反応（平均±標準偏差、ｎ＝４）のアゴニスト濃度（μＭ、対数スケール）に対する百分率として表される。データは、ＡＸ－８は、濃度が１００μＭ以下では、ｈＴＲＰＡ１に有意なアゴニスト活性を有さないことを示す。ｈＴＲＰＶ１について、カプサイシン（参照ＴＲＰＶ１アゴニスト）及びＡＸ－８の用量反応曲線は、カプサイシン最大反応（平均±標準偏差、ｎ＝４）のアゴニスト濃度（μＭ、対数スケール）に対する百分率として表される。データは、ＡＸ－８は、濃度が１００μＭ以下では、ｈＴＲＰＶ１にアゴニスト活性を有さないことを示す。 モルモット迷走神経外移植片におけるＡＸ－８によるカプサイシン誘導反応の阻害（％）対ＡＸ－８の濃度（μＭ）を表す棒グラフである。モルモット迷走神経におけるカプサイシン誘導反応は、ＡＸ－８（ｎ＝３）によって用量依存的に遮断される。 モルモット迷走神経外移植片におけるＡＸ－８（１μＭ）によるカプサイシン誘導反応の阻害（％）を、選択的ＴＲＰＭ８アンタゴニストＰＦ－０５１０５６７９（ＰＦ、１０μＭ）の存在または不在下で表す棒グラフである。２つの連続した１０分間の培養の異なる４条件を以下のように実施した。ビヒクル（０．１％ＤＭＳＯ）／ビヒクル、ＰＦ／ビヒクル、ビヒクル／ＡＸ－８及びＰＦ／ＡＸ－８（ｎ＝４）。刺激性カプサイシンによってモルモット迷走神経外移植片で誘導された反応阻害は、選択的ＴＲＰＭ８阻害剤ＰＦ－０５１０５６７９によって遮断され、ＡＸ－８の効果がＴＲＰＭ８依存性であることが実証された。 覚醒モルモットにおけるカプサイシン誘発性咳嗽に対するＡＸ－８の効果を表す棒グラフである。ビヒクルは、モルモットにおいて、カプサイシン誘発性咳嗽に有意には影響しなかった（ベースライン（Ｖ）＝２４．８±２．１咳嗽／１０分と、ビヒクル＝２１．４±２．４咳嗽／１０分）。中咽頭領域に噴霧した５ｍｇ／ｍＬのＡＸ－８溶液７５μＬ（すなわち、０．３７５ｍｇ／動物）は、モルモットのカプサイシン誘発性咳嗽を、２５．０±２．０／１０分の咳嗽（ベースライン（Ｔ））から９．０±２．０／１０分の咳嗽（＊＊ｐ＜０．０１）まで阻害した。動物の個体数は１群当たり１０匹（ｎ＝１０）である。

化合物
本発明は、療法によるヒトまたは動物の体の治療方法において使用するための、より具体的には、例えば、難治性慢性咳嗽（ＲＣＣ）及び特発性慢性咳嗽（ＩＣＣ）を含む、本明細書に記載の慢性咳嗽（ＣＣ）の治療方法において使用するための、本明細書に記載の［（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－イソプロピル－５－メチル－シクロヘキサンカルボニル）－アミノ］－酢酸イソプロピルエステル（本明細書において「ＡＸ－８」または「Ｇｌｙ－Ｏ－ｉＰｒ」とも称され、以下に示す）である化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、または溶媒和物に関する。

この化合物は（－）－メントールと構造的に関連しており、（－）－メントールに見られるものと同じ配置で同じキラル中心を有する。

構造上、この化合物は、（－）－メントールに対応するカルボン酸のグリシンアミドのイソプロピルエステルとして便宜的に記載され得る。

便宜的に、ｐ－メンタンカルボキサミドとして記載してもよい。

一実施形態において、この化合物は、［（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－イソプロピル－５－メチル－シクロヘキサンカルボニル）－アミノ］－酢酸イソプロピルエステル、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物である。

一実施形態において、この化合物は、［（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－イソプロピル－５－メチル－シクロヘキサンカルボニル）－アミノ］－酢酸イソプロピルエステル、またはその薬学的に許容される塩である。

一実施形態において、この化合物は、［（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－イソプロピル－５－メチル－シクロヘキサンカルボニル）－アミノ］－酢酸イソプロピルエステルである。

使用
本明細書に記載の化合物、［（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－イソプロピル－５－メチル－シクロヘキサンカルボニル）－アミノ］－酢酸イソプロピルエステル（本明細書において「ＡＸ－８」または「Ｇｌｙ－Ｏ－ｉＰｒ」とも称される）は、例えば、難治性慢性咳嗽（ＲＣＣ）及び特発性慢性咳嗽（ＩＣＣ）を含む、本明細書に記載の慢性咳嗽（ＣＣ）の治療において有用である。

療法における使用
本発明の一態様は、治療によるヒトまたは動物の体の治療方法において使用するための、より具体的には、例えば、難治性慢性咳嗽（ＲＣＣ）及び特発性慢性咳嗽（ＩＣＣ）を含む、本明細書に記載の慢性咳嗽（ＣＣ）の治療方法において使用するための、本明細書に記載の［（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－イソプロピル－５－メチル－シクロヘキサンカルボニル）－アミノ］－酢酸イソプロピルエステル（本明細書において「ＡＸ－８」もしくは「Ｇｌｙ－Ｏ－ｉＰｒ」とも称される）である化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、または溶媒和物に関する。

本発明の一態様は、療法によるヒトまたは動物の体の治療方法において使用するための、より具体的には、例えば、難治性慢性咳嗽（ＲＣＣ）及び特発性慢性咳嗽（ＩＣＣ）を含む、本明細書に記載の慢性咳嗽（ＣＣ）の治療方法において使用するための、本明細書に記載の１種以上（例えば、１、２、３、４種）の追加の治療剤と組み合わせた、本明細書に記載の［（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－イソプロピル－５－メチル－シクロヘキサンカルボニル）－アミノ］－酢酸イソプロピルエステル（本明細書において「ＡＸ－８」もしくは「Ｇｌｙ－Ｏ－ｉＰｒ」とも称される）である化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、または溶媒和物に関する。

薬剤製造における使用
本発明の一態様は、治療のための、より具体的には、例えば、難治性慢性咳嗽（ＲＣＣ）及び特発性慢性咳嗽（ＩＣＣ）を含む、本明細書に記載の慢性咳嗽（ＣＣ）の治療のための薬剤の製造における、本明細書に記載の［（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－イソプロピル－５－メチル－シクロヘキサンカルボニル）－アミノ］－酢酸イソプロピルエステル（本明細書において「ＡＸ－８」もしくは「Ｇｌｙ－Ｏ－ｉＰｒ」とも称される）である化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、または溶媒和物の使用に関する。

一実施形態において、この薬剤はこの化合物を含む。

本発明の一態様は、治療のための、より具体的には、例えば、難治性慢性咳嗽（ＲＣＣ）及び特発性慢性咳嗽（ＩＣＣ）を含む、本明細書に記載の慢性咳嗽（ＣＣ）の治療のための薬剤製造における、本明細書に記載の［（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－イソプロピル－５－メチル－シクロヘキサンカルボニル）－アミノ］－酢酸イソプロピルエステル（本明細書において「ＡＸ－８」もしくは「Ｇｌｙ－Ｏ－ｉＰｒ」とも称される）である化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、または溶媒和物、及び本明細書に記載の１種以上（例えば、１、２、３、４種）の追加の治療剤の使用に関する、

一実施形態において、この薬剤は、化合物及び１種以上（例えば、１、２、３、４種）の追加の治療剤を含む。

治療方法
本発明の一態様は、治療方法、より具体的には、例えば、難治性慢性咳嗽（ＲＣＣ）及び特発性慢性咳嗽（ＩＣＣ）を含む、本明細書に記載の慢性咳嗽（ＣＣ）の治療方法であって、治療を必要とする患者に、本明細書に記載の治療有効量の［（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－イソプロピル－５－メチル－シクロヘキサンカルボニル）－アミノ］－酢酸イソプロピルエステル（本明細書において「ＡＸ－８」もしくは「Ｇｌｙ－Ｏ－ｉＰｒ」とも称される）である化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、または溶媒和物を、好ましくは薬学的組成物の形態で投与することを含む、治療方法に関する。

本発明の一態様は、治療方法、より具体的には、例えば、難治性慢性咳嗽（ＲＣＣ）及び特発性慢性咳嗽（ＩＣＣ）を含む、本明細書に記載の慢性咳嗽（ＣＣ）の治療方法であって、治療を必要とする患者に、本明細書に記載の治療有効量の［（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－イソプロピル－５－メチル－シクロヘキサンカルボニル）－アミノ］－酢酸イソプロピルエステル（本明細書において「ＡＸ－８」もしくは「Ｇｌｙ－Ｏ－ｉＰｒ」とも称される）である化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、または溶媒和物を、好ましくは薬学的組成物の形態で投与すること及び１種以上（例えば、１、２、３、４種）の追加の治療剤を好ましくは薬学的組成物の形態で投与することを含む、治療方法に関する。

キット
本発明の別の態様は、（ａ）好ましくは薬学的組成物として、かつ好適な容器内に、及び／または好適な包装で提供される、本明細書に記載の［（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－イソプロピル－５－メチル－シクロヘキサンカルボニル）－アミノ］－酢酸イソプロピルエステル（本明細書において「ＡＸ－８」もしくは「Ｇｌｙ－Ｏ－ｉＰｒ」とも称される）である化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、または溶媒和物と、（ｂ）その使用説明書、例えば、難治性慢性咳嗽（ＲＣＣ）及び特発性慢性咳嗽（ＩＣＣ）を含む、本明細書に記載の慢性咳嗽（ＣＣ）の治療用化合物の投与方法について記載された説明と、を含むキットに関する。

一実施形態において、このキットは、本明細書に記載の１種以上（例えば、１、２、３、４種）の追加の治療剤をさらに含む。

書面による説明書は、この化合物が好適な治療である特定の適応症の一覧を含んでもよい。

慢性咳嗽
本明細書で使用される場合、用語「慢性咳嗽」（ＣＣ）は、成人で約８週間超、または小児で約４週間超持続する咳嗽を指す。

慢性咳嗽は、関連疾患の症状と見なされることが多い。

場合によっては、慢性咳嗽を引き起こす可能性のある関連疾患を特定することができる（すなわち、慢性咳嗽を説明することができる）。慢性咳嗽の一般的な原因は、例えば、喘息、好酸球性気管支炎、後鼻漏症（ＰＮＤＳ）、胃食道逆流症（ＧＯＲＤ）、気管支拡張症慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、及び特発性肺線維症（ＩＰＦ）である。

他の場合には、関連疾患を特定することはできない（すなわち、原因不明または特発性の慢性咳嗽）。

場合によっては、関連疾患を特定することができ、治療が行われ、慢性咳嗽は、関連疾患の治療後に改善する。

他の場合には、慢性咳嗽を引き起こす可能性のある関連疾患を特定し、治療することができるが、関連疾患を治療したにもかかわらず、慢性咳嗽が継続する。ここで、持続性慢性咳嗽は、難治性慢性咳嗽（すなわち、関連疾患の治療に対して難治性である）または特発性慢性咳嗽（すなわち、原因不明のままである）であると考えられ得る。この持続性慢性咳嗽は、特発性慢性咳嗽または難治性慢性咳嗽と説明されても、単なる症状ではなく、それ自体が疾患であると考えられ得る。

したがって、慢性咳嗽専用療法を使用して、関連疾患が特定されていない（特発性慢性咳嗽）、慢性咳嗽を引き起こす関連疾患が特定されているが治療不可能である、慢性咳嗽を引き起こす関連疾患が治療可能であるが、関連疾患の治療に対して難治性の慢性咳嗽（難治性慢性咳嗽）である、慢性咳嗽患者の状態を改善することができる。

多くの場合、特発性／難治性慢性咳嗽は、識別可能な発生源または病歴を有している。例えば、慢性咳嗽を症状とする以前の疾患があり、その疾患の治療にもかかわらず、持続的な慢性咳嗽が生じている。この持続性慢性咳嗽は、通常、以前の疾患とは無関係であり、代わりに、以前の治療と同時にまたはその後に生じた神経学的変化と関連付けられることが多い。

例えば、慢性咳嗽を症状とする２人の患者を考えてみる。どちらも喘息（関連疾患）と正しく診断されている。どちらも、喘息（関連疾患）の治療を受ける。どちらの患者も、喘息症状のうちのほとんどは改善する。しかしながら、第１の患者では、慢性咳嗽が改善するが、第２の患者では改善しない。初診時に（喘息による）慢性咳嗽を訴えていたと考えられていたこの第２の患者は、現在、難治性慢性咳嗽（関連する疾患、喘息の治療に難治性であるため）または特発性慢性咳嗽（現在、持続性慢性咳嗽の原因となる関連疾患は不明または未知であるため）と診断されている。

一実施形態において、この治療は、慢性咳嗽の治療である。

一実施形態において、この慢性咳嗽は、慢性咳嗽を訴える。

一実施形態において、慢性咳嗽は、診断された疾患の症状であるか、それに関連するか、またはそれを原因とする、慢性咳嗽である。

一実施形態において、慢性咳嗽は、診断された咳嗽関連疾患の症状であるか、それに関連するか、またはそれを原因とする、慢性咳嗽である。

一実施形態において、慢性咳嗽は、喘息、好酸球性気管支炎、後鼻漏症（ＰＮＤＳ）、胃食道逆流症（ＧＯＲＤ）、気管支拡張症慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、もしくは特発性肺線維症（ＩＰＦ）の症状であるか、それに関連するか、またはそれを原因とする、慢性咳嗽である。

一実施形態において、この慢性咳嗽は、特発性慢性咳嗽（ＩＣＣ）である。

一実施形態において、この慢性咳嗽は、難治性慢性咳嗽（ＲＣＣ）である。

一実施形態において、この慢性咳嗽は、例えば、承認されているガイドラインに従って咳嗽関連疾患を評価及び治療した後に持続する難治性慢性咳嗽（ＲＣＣ）である。

一実施形態において、この慢性咳嗽は、例えば、承認されているガイドラインに従って喘息、好酸球性気管支炎、後鼻漏症（ＰＮＤＳ）、胃食道逆流症（ＧＯＲＤ）、気管支拡張症慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、もしくは特発性肺線維症（ＩＰＦ）を評価及び治療した後に持続する難治性慢性咳嗽（ＲＣＣ）である。

一実施形態において、この慢性咳嗽（例えば、特発性慢性咳嗽及び難治性慢性咳嗽を含む）は、アロトゥシアの症状であるか、それに関連するか、またはそれを原因とする。

一実施形態において、この慢性咳嗽（例えば、特発性慢性咳嗽及び難治性慢性咳嗽を含む）は、ハイパートゥシアの症状であるか、それに関連するか、またはそれを原因とする。

一実施形態において、この慢性咳嗽（例えば、特発性慢性咳嗽及び難治性慢性咳嗽を含む）は、過敏性咳症候群（ＣＨＳ）の症状であるか、それに関連するか、またはそれを原因とする。

一実施形態において、この慢性咳嗽（例えば、特発性慢性咳嗽及び難治性慢性咳嗽を含む）は、咳反射過敏症（ＣＨＲ）の症状であるか、それに関連するか、またはそれを原因とする。

一実施形態において、この慢性咳嗽（例えば、特発性慢性咳嗽及び難治性慢性咳嗽を含む）は、喉頭感覚異常の症状であるか、それに関連するか、またはそれを原因とする。

一実施形態において、この慢性咳嗽（例えば、特発性慢性咳嗽及び難治性慢性咳嗽を含む）は、喉頭過敏症候群（ＬＨＳ）の症状であるか、それに関連するか、またはそれを原因とする。

一実施形態において、この慢性咳嗽（例えば、特発性慢性咳嗽及び難治性慢性咳嗽を含む）は、感覚神経障害性咳嗽である。

一実施形態において、この慢性咳嗽（例えば、特発性慢性咳嗽及び難治性慢性咳嗽を含む）は末梢感作、中枢感作（咳嗽中枢）、ならびに／または皮質及び／または皮質下の適応不良塑性の症状であるか、それに関連するか、またはそれを原因とする。

一実施形態において、この慢性咳嗽（例えば、特発性慢性咳嗽及び難治性慢性咳嗽を含む）は、迷走神経疾患の症状であるか、それに関連するか、またはそれを原因とする。

一実施形態において、この慢性咳嗽（例えば、特発性慢性咳嗽及び難治性慢性咳嗽を含む）は、気道炎症の症状であるか、それに関連するか、またはそれを原因とする。

一実施形態において、この慢性咳嗽（例えば、特発性慢性咳嗽及び難治性慢性咳嗽を含む）は、神経原性炎症及び／または神経炎症の症状であるか、それに関連するか、またはそれを原因とする。

治療
「治療」という用語は、疾患を治療するという文脈で本明細書で使用される場合、概して、ヒトであれ動物であれ（例えば、獣医学的用途において）、病態の進行阻害など所望の治療効果が得られる治療及び療法に関し、進行速度の低下、進行速度の停止、疾患の症状緩和、疾患の寛解、及び疾患の治癒を含む。予防手段（すなわち、予防法）としての治療も含まれる。例えば、疾患をまだ発症していないが、疾患を発症するリスクがある患者への使用は、「治療」という用語に包含される。

例えば、慢性咳嗽の治療（例えば、難治性慢性咳嗽の治療を含む）には、咳嗽の予防、咳嗽の発生（例えば、咳嗽の衝動）を低減すること、咳嗽の頻度（例えば、咳嗽頻度）を低減すること、咳嗽の重症度（例えば、咳嗽重症度）を低減すること、咳嗽の症状を緩和する（例えば、咽喉刺激の低減）こと、等が挙げられる。

一実施形態において、この治療は、咳嗽頻度、咳嗽重症度、咳嗽衝動、及び咽喉への刺激のうちの１つ以上またはすべてを低減するためのものである。

一実施形態において、この治療は、咳嗽頻度を低減させることである。

一実施形態において、この治療は、時間当たりの咳嗽頻度を低減させることである。
一実施形態において、この治療は、時間当たりの咳嗽頻度中央値を低減させることである。
一実施形態において、この治療は、時間当たりの平均咳嗽頻度を低減させることである。

一実施形態において、この治療は、覚醒時の時間当たりの咳嗽頻度を低減させることである。
一実施形態において、この治療は、覚醒時の時間当たりの咳嗽頻度中央値を低減させることである。
一実施形態において、この治療は、覚醒時の時間当たりの平均咳嗽頻度を低減させることである。

一実施形態において、この治療は、睡眠時の時間当たりの咳嗽頻度を低減させることである。
一実施形態において、この治療は、睡眠時の時間当たりの咳嗽頻度中央値を低減させることである。
一実施形態において、この治療は、睡眠時の時間当たりの平均咳嗽頻度を低減させることである。

一実施形態において、この治療は、咳嗽重症度を低減させることである。
一実施形態において、この治療は、咳嗽衝動を低減させることである。
一実施形態において、この治療は、咽喉刺激を低減させることである。

一実施形態において、この治療は、咳嗽頻度を低減させる。

一実施形態において、この治療は、時間当たりの咳嗽頻度を低減させる。
一実施形態において、この治療は、時間当たりの咳嗽頻度中央値を低減させる。
一実施形態において、この治療は、時間当たりの平均咳嗽頻度を低減させる。

一実施形態において、この治療は、覚醒時の時間当たりの咳嗽頻度を低減させる。
一実施形態において、この治療は、覚醒時の時間当たりの咳嗽頻度中央値を低減させる。
一実施形態において、この治療は、覚醒時の時間当たりの平均咳嗽頻度を低減させる。

一実施形態において、この治療は、睡眠時の時間当たりの咳嗽頻度を低減させる。
一実施形態において、この治療は、睡眠時の時間当たりの咳嗽頻度中央値を低減させる。
一実施形態において、この治療は、睡眠時の時間当たりの平均咳嗽頻度を低減させる。

一実施形態において、治療は咳嗽重症度を低減させる。
一実施形態において、この治療は、咳嗽衝動を低減させる。
一実施形態において、この治療は、咽喉刺激を低減させる。

本明細書で使用される「治療有効量」という用語は、所望の治療レジメンに従って投与される場合、合理的な利益／リスク比に見合った、いくつかの所望の治療効果をもたらすのに有効な化合物を含む、化合物、もしくは材料、組成物または剤形の量に関する。

投与経路
本明細書に記載の化合物、［（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－イソプロピル－５－メチル－シクロヘキサンカルボニル）－アミノ］－酢酸イソプロピルエステル（本明細書において「ＡＸ－８」または「Ｇｌｙ－Ｏ－ｉＰｒ」とも称される）、またはこの化合物を含む薬学的組成物は、全身／末梢または局所（すなわち所望の作用部位）を問わず、任意の便宜的な投与経路によって対象に投与することができる。

一実施形態において、投与経路は局所である。

投与経路としては、経口（例えば、経口摂取による）、口腔粘膜、頬側（例えば、歯茎と頬との間）、舌下（例えば、舌の下）、経皮（例えば、パッチ、絆創膏などによるものを含む）、経粘膜（例えば、パッチ、絆創膏などによるものを含む）、鼻腔内（例えば、鼻腔スプレー、点鼻によるもの、または噴霧器もしくは乾燥粉末送達装置からのもの）、肺（例えば、エアゾールを使用した、口または鼻などを介する吸入または注入療法によるもの、）が挙げられる。

好ましい一実施形態において、投与経路は経口である。
好ましい一実施形態において、投与経路は経口局所である。

好ましい一実施形態において、投与経路は口腔粘膜である。
好ましい一実施形態において、投与経路は口腔粘膜局所である。

好ましい一実施形態において、投与経路は頬側である。
好ましい一実施形態において、投与経路は頬側局所である。

好ましい一実施形態において、投与経路は舌下である。
好ましい一実施形態において、投与経路は舌下局所である。

好ましい一実施形態において、投与経路は鼻腔内である。
好ましい一実施形態において、投与経路は鼻腔内局所である。

好ましい一実施形態において、投与経路は経粘膜である。
好ましい一実施形態において、投与経路は経粘膜局所である。

用量
本明細書に記載の化合物である［（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－イソプロピル－５－メチル－シクロヘキサンカルボニル）－アミノ］－酢酸イソプロピルエステル（本明細書において「ＡＸ－８」または「Ｇｌｙ－Ｏ－ｉＰｒ」とも称される）、またはその化合物を含む組成物の適切な用量は、患者によって異なり得ることが、当業者によって理解されるであろう。最適な用量を決定することは、一般に、任意のリスクまたは有害な副作用に対する治療的利益のレベルを釣り合わせることを伴う。選択される用量レベルは、化合物の活性、投与経路、投与時間、化合物の排泄率、治療の持続時間、他の薬物、化合物、及び／または併用される物質、疾患の重症度、ならびに患者の種族、性別、年齢、体重、病態、全般的な健康状態、ならびに病歴を含む、多様な因子に依存するであろう。化合物の量及び投与経路は、最終的に、医師、獣医師、または臨床医の裁量に委ねられるが、一般に、用量は、実質的に有害（ｈａｒｍｆｕｌ）または有害（ｄｅｌｅｔｅｒｉｏｕｓ）な副作用を引き起こすことなく、所望の効果を得られる作用部位で局所濃度を得られるように選択される。

投与は、治療の過程を通して、１用量、連続的または断続的に（例えば、適切な間隔において分割量で）行うことができる。投与の最も効果的な手段及び用量を決定する方法は、当業者に周知であり、療法に使用される製剤、療法の目的、治療されるターゲット細胞（複数可）、及び治療される対象によって変化するであろう。単回または複数回の投与を実行することができ、用量レベル及びパターンは、治療する医師、獣医、または臨床医によって選択される。

一実施形態において、用量は、対象の体重１キログラム当たり１日約１μｇ～約５ｍｇの化合物の範囲内である。

一実施形態において、用量は、対象の体重１キログラム当たり１日約５μｇ～約２ｍｇの化合物の範囲内である。

一実施形態において、用量は、対象の体重１キログラム当たり１日約１５μｇ～約０．７ｍｇの化合物の範囲内である。

一実施形態において、用量は、対象の体重１キログラム当たり１日約３０μｇ～約０．４ｍｇの化合物の範囲内である。

一実施形態において、用量は、対象の体重１キログラム当たり１日約７０μｇ～約０．３ｍｇの化合物の範囲内である。

同様に、一実施形態において、用量は、１日当たり約０．０７ｍｇ～約３５０ｍｇの化合物の範囲内である。

一実施形態において、用量は、１日当たり約０．３５ｍｇ～約１４０ｍｇの化合物の範囲内である。

一実施形態において、用量は、１日当たり約１ｍｇ～約５０ｍｇの化合物の範囲内である。

一実施形態において、用量は、１日当たり約２ｍｇ～約３０ｍｇの化合物の範囲内である。

一実施形態において、用量は、１日当たり約５ｍｇ～約２０ｍｇの化合物の範囲内である。

化合物が塩、エステル、アミド、プロドラッグ等である場合、投与量は親化合物に基づいて計算されるため、使用される実際の重量は比例的に増加する。

治療レジメン
化合物、またはこの化合物を含む薬学的組成物は、任意の好適な治療計画またはレジメンに従って投与され得る。

ほとんどの場合、投与は、患者のニーズに応じて、患者が「必要に応じて」で行うと思われる。例えば、患者は、咳嗽を予測した時（例えば、予防として）、咳嗽の開始直後、長期間の咳嗽後などに、化合物、またはこの化合物を含む薬学的組成物を自己投与するように指示され得る。

本明細書に記載される場合、５ｍｇのＯＤＴの単回投与は、最大約８時間持続する有効性を有することが判明し、したがって、１日２～４回の投与で十分であることが予想され得る。

一実施形態において、治療レジメンは、１日１～５回の投与（すなわち、１日１～５回投与）である。

一実施形態において、治療レジメンは、１日１～４回の投与（すなわち、１日１～４回投与）である。

一実施形態において、治療レジメンは、１日２～５回の投与（すなわち、１日２～５回投与）である。

一実施形態において、治療レジメンは、１日２～４回の投与（すなわち、１日２～４回投与）である。

一実施形態において、治療レジメンは、１日２回の投与（すなわち、１日２回投与）である。

一実施形態において、治療レジメンは、１日３回の投与（すなわち、１日３回投与）である。

一実施形態において、治療レジメンは、１日４回の投与（すなわち、１日４回投与）である。

一実施形態において、治療レジメンは、ｐｒｏ ｒｅ ｎａｔａ（ＰＲＮ）（例えば、必要に応じて、状況が生じた場合など）である。

製剤
本明細書に記載の化合物、［（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－イソプロピル－５－メチル－シクロヘキサンカルボニル）－アミノ］－酢酸イソプロピルエステル（本明細書では「ＡＸ－８」または「Ｇｌｙ－Ｏ－ｉＰｒ」とも称される）を単独で投与することが可能であるが、本明細書に記載されている化合物を、薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、補助剤、充填剤、緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤、潤滑剤、安定剤、可溶化剤、界面活性剤（例えば、湿潤剤）、マスキング剤、着色剤、香味剤、及び甘味剤を含む、当業者に周知の１種以上の他の薬学的に許容される成分と共に含む薬学的製剤（例えば、組成物、製剤、薬剤）として提供することが好ましい。この製剤は、他の活性剤、例えば、他の治療剤または予防剤をさらに含んでもよい。

本明細書に記載されるのは、薬学的組成物及び薬学的組成物を製造する方法であって、化合物を、例えば、担体、希釈剤、賦形剤等の当業者に周知の１種以上の他の薬学的に許容される成分と共に混合することを含む方法である。錠剤などの個別単位で処方されている場合、各単位には所定の量（用量）の化合物が含まれている。

本明細書で使用される「薬学的に許容される」という用語は、安全な医学的判断の範囲内にあり、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症のない、対象となる対象（例えば、ヒト）の組織と接触させて使用するのに好適な、合理的な利益／リスク比に見合った、化合物、成分、材料、組成物、剤形などに関する。各担体、希釈剤、賦形剤等もまた、製剤の他の成分と適合するという意味で「許容され」なければならない。

好適な担体、希釈剤、賦形剤等は、標準的な薬学的テキスト、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９９０、及びＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，５ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，２００５に見出すことができる。

本製剤は、薬学の分野において周知の任意の方法によって調製することができる。かかる方法は、化合物を１種以上の副成分を構成する担体と結合させるステップを含む。一般に、製剤は、化合物を担体（例えば、液体担体、微粒子状固体担体等）と均一かつ密接に結合させ、次いで、必要に応じて、生成物を成形することによって調製される。

製剤は、迅速もしくは徐放放出、即時、遅延、時限、もしくは持続的な放出、またはそれらの組み合わせを提供するように調製されてもよい。

製剤は、好適には、液体、溶液（例えば、水性、非水性）、懸濁液（例えば、水性、非水性）、乳剤（例えば、水中油、油中水）、エリキシル剤、シロップ剤、舐剤、洗口液、点滴剤、錠剤（例えば、コーティングされた錠剤を含む）、顆粒剤、粉末剤、ロゼンジ（ｌｏｚｅｎｇｅｓ）剤、トローチ（ｐａｓｔｉｌｌｅｓ）剤、カプセル剤（例えば、硬質及び軟質のゼラチンカプセル剤を含む）、カシェ剤、丸剤、アンプル剤、ボーラス投与剤、チンキ剤、ゲル剤、ペースト剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、油剤、フォーム剤、スプレー剤、ミスト剤、またはエアゾール剤の形態であってよい。

一実施形態において、この化合物は、スプレーとして製剤化される。
一実施形態において、この化合物は、ミストとして製剤化される。
一実施形態において、この化合物は、エアゾールとして製剤化される。

製剤は、例えば、浸透促進剤、透過促進剤、及び吸収促進剤を含む、１種以上の化合物及び任意選択的に１種以上の他の薬学的に許容される成分が含浸された、パッチ、接着絆創膏、包帯（ｂａｎｄａｇｅ）、ガーゼ（ｄｒｅｓｓｉｎｇ）等として好適に提供され得る。製剤はまた、デポまたはリザーバの形態で好適に提供され得る。

化合物は、１種以上の他の薬学的に許容される成分に溶解され得るか、懸濁され得るか、または混合され得る。

経口投与（例えば、摂取による）に好適な製剤としては、液体、溶液（例えば、水性、非水性）、懸濁液（例えば、水性、非水性）、乳剤（例えば、水中油、油中水）、エリキシル剤、シロップ剤、舐剤、錠剤、顆粒剤、粉末剤、カプセル剤、カシェ剤、丸剤、アンプル剤、及びボーラス投与剤が挙げられる。

一実施形態において、この化合物は、錠剤として製剤化される。

一実施形態において、この化合物は、口腔分散性錠剤、口腔溶解錠剤、迅速溶解錠剤、急速崩壊錠剤、または急速溶解錠剤とも称される、口腔内崩壊錠（ＯＤＴ）として製剤化される。ＯＤＴは、本明細書で企図されるように、舌の表面への局所適用の数分以内に唾液中で崩壊する薬学的剤形である。好ましくは、崩壊時間は、化合物が粘膜を被覆可能にするのに十分な長さである。化合物を送達するためのＯＤＴ使用の主な利点は、投与（例えば、経口投与）及び作用部位への送達（例えば、組織ではなく局所的）の容易さである。

典型的なＯＤＴは、主に不活性ビヒクル、希釈剤、または担体から構成される。薬剤（すなわち、ＡＸ－８）は、この担体内に散在する。ＯＤＴは、舌の後面に配置されると溶解し、下咽頭（ＬＲＯ）の組織に接触することができるように薬剤を放出する。典型的な希釈剤、担体、またはビヒクルは、以下の物質：キシリトール、マンニトール、ソルビトール、マルチトール、イソマルチトール、マルトトリトール、ラクチトール、及びβ結合グルコピラナシド－ソルビトール（β－ｌｉｎｋｅｄ－ｇｌｕｃｏｐｙｒａｎａｓｉｄｏ－ｓｏｒｂｉｔｏｌ）を述べると解釈される「多価アルコール」であってよい。甘味料、アスパルテーム、スクラロース、またはアリテームなどの香味剤を添加して、任意の味をマスクすることができる。典型的には、混合物を均一に分散されたブレンドに粒状化し、分散剤、固化防止剤、及び／または潤滑剤を添加してもよく、次いで混合物を圧縮してＯＤＴを形成する。例として、本明細書に記載の研究で使用されたＯＤＴは、Ｌｕｄｉｆｌａｓｈ（登録商標）（マンニトール、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＣＬ－ＳＦ、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＳＲ ３０Ｄ）、ソルビトール、無水コロイドシリカ、及びステアリン酸マグネシウムを含有していた。

一実施形態において、この化合物は、約０．５ｍｇ～約５０ｍｇの化合物を含有するＯＤＴとして製剤化される。

一実施形態において、この化合物は、約１～約３０ｍｇの化合物を含有するＯＤＴとして製剤化される。

一実施形態において、この化合物は、約２～約２０ｍｇの化合物を含有するＯＤＴとして製剤化される。

一実施形態において、この化合物は、約２～約１０ｍｇの化合物を含有するＯＤＴとして製剤化される。

一実施形態において、この化合物は、約５ｍｇの化合物を含有するＯＤＴとして製剤化される。

一実施形態において、この化合物は、約５０ｍｇ～約２５０ｍｇの化合物を含有するＯＤＴとして製剤化される。

化合物が塩、エステル、アミド、プロドラッグ等である場合、投与量は親化合物に基づいて計算されるため、使用される実際の重量は比例的に増加する。

頬側投与に好適な製剤としては、洗口液、ロゼンジ剤、トローチ剤、ならびにパッチ、接着絆創膏、デポ、及びリザーバが挙げられる。ロゼンジ剤は、典型的には、香味基剤、通常、スクロース及びアカシアまたはトラガカント中に化合物を含む。トローチ剤は、典型的には、ゼラチン及びグリセリン、またはスクロース及びアカシア等の不活性マトリックス中に化合物を含む。洗口液は、典型的には、好適な液体担体中に化合物を含む。

舌下投与に好適な製剤としては、錠剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、カプセル剤、及び丸薬が挙げられる。

経口経粘膜投与に好適な製剤としては、液体、溶液（例えば、水性、非水性）、懸濁液（例えば、水性、非水性）、乳剤（例えば、水中油、油中水）、洗口液、スプレー剤、ミスト剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、ならびにパッチ、接着絆創膏、デポ、及びリザーバが挙げられる。

経皮投与に好適な製剤としては、ゲル、ペースト、軟膏、クリーム、ローション、及び油、ならびにパッチ、接着絆創膏、包帯、ガーゼ、デポ、及びリザーバが挙げられる。

錠剤は、圧縮または成型などの従来の手段によって、任意選択的に１種以上の副成分と共に、作製され得る。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ポビドン、ゼラチン、アカシア、ソルビトール、トラガカント、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、充填剤または希釈剤（例えば、ラクトース、微結晶セルロース、リン酸水素カルシウム）、潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカ）、崩壊剤（例えば、グリコール酸ナトリウムデンプン、架橋ポビドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤または分散剤または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）、防腐剤（例えば、ｐ－ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ－ヒドロキシ安息香酸プロピル、ソルビン酸）、香味剤、香味増強剤、及び甘味剤の１種以上と任意選択的に混合された、粉末または顆粒等の易流動形態の化合物を好適な機械内で圧縮することによって調製してよい。成型錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末の化合物の混合物を好適な機械で成型することによって製造され得る。錠剤は、任意選択的にコーティングまたは筋をつけてもよく、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを様々な割合で使用して、所望の放出プロファイルを提供することにより、その中で化合物の徐放放出または制御放出を提供するように製剤化されてもよい。錠剤は、任意選択的に、例えば、胃以外の腸の一部で放出される腸溶コーティングなどの放出に影響を与えるように、コーティングされて提供され得る。

軟膏は、典型的には、化合物及びパラフィン系または水混和性軟膏基剤から調製される。

クリームは、典型的には、化合物及び水中油性クリーム基剤から調製される。所望であれば、クリーム基剤の水性相は、例えば、少なくとも約３０ｗ／ｗ％の多価アルコール、すなわち、プロピレングリコール、ブタン－１，３－ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、及びポリエチレングリコール、ならびにこれらの混合物など、２つ以上のヒドロキシ基を有するアルコールを含み得る。局所用製剤は、所望により、皮膚または他の患部を通した化合物の吸収または浸透を増強する化合物を含み得る。かかる皮膚浸透促進剤の例としては、ジメチルスルホキシド及び関連類似体が挙げられる。

乳剤は、典型的には、化合物及び油性相から調製され、これは、任意選択的に、乳化剤（ｅｍｕｌｓｉｆｉｅｒ）（別名、エマルジェント（ｅｍｕｌｇｅｎｔ））のみを含み得るか、または少なくとも１種の乳化剤と、脂肪もしくは油、または脂肪及び油の両方との混合物を含み得る。好ましくは、親水性乳化剤は、安定化剤として作用する親油性乳化剤と一緒に含まれる。油及び脂肪の両方を含むことも好ましい。まとめると、安定化剤（複数可）を伴う、または伴わない乳化剤（複数可）は、いわゆる乳化ワックスを構成し、油及び／または脂肪と共にワックスは、クリーム製剤の油性分散相を形成する、いわゆる乳化軟膏基剤を構成する。

好適なエマルジェント及び乳剤安定化剤としては、Ｔｗｅｅｎ６０、Ｓｐａｎ８０、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル及びラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。製剤に好適な油または脂肪の選択は、薬学的乳剤製剤に使用される可能性が高いほとんどの油中において、化合物の溶解度が非常に低い可能性があるため、所望の外観特性を獲得することに基づいている。したがってクリームは、好ましくはチューブまたは他の容器からの漏れを回避するため好適な稠度を有する、ぬるつきがなく、汚染されず、洗浄可能な製品であるべきである。ジ－イソアジペート、ステアリン酸イソセチル、ココナツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸２－エチルヘキシル、またはＣｒｏｄａｍｏｌ ＣＡＰとして既知の分岐鎖状エステルブレンドなどの、直鎖状または分岐鎖状の一塩基または二塩基アルキルエステルを使用してよく、最後の３種は好ましいエステルである。これらは、必要とされる特性に応じて単独または組み合わせて使用され得る。代替的に、白色ワセリン及び／もしくは流動パラフィン、または他の鉱物油などの高融解点脂質が使用され得る。

担体が液体である鼻腔内投与に好適な製剤としては、例えば、鼻腔内スプレー、点鼻薬、またはネブライザーによるエアゾール投与によるものが挙げられ、化合物の水溶液または油性溶液が含まれる。

担体が個体である場合、鼻腔内投与に好適な製剤は、例えば、約２０～約５００ミクロンの範囲などの粒径を有する粗粉末として提供されるものであり、鼻から吸い込む様式、すなわち、鼻の近くに保持された粉末容器から鼻腔を通して迅速に吸入することによって投与されるものが挙げられる。

経肺投与（例えば、吸入療法または注入療法による）に好適な製剤としては、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の好適な気体等の好適な噴射剤を使用して、加圧パックからのエアゾールスプレーとして提供されるものが挙げられる。

一実施形態において、この化合物は、エアゾールスプレーとして製剤化される。

併用療法
「治療」という用語は、２つ以上の治療または療法が、例えば、連続的または同時に組み合わされる、併用治療及び併用療法を含む。例えば、本明細書に記載の化合物、［（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－イソプロピル－５－メチル－シクロヘキサンカルボニル）－アミノ］－酢酸イソプロピルエステル（本明細書において「ＡＸ－８」または「Ｇｌｙ－Ｏ－ｉＰｒ」とも称される）はまた、例えば、他の薬剤、例えば、１種以上の鎮咳剤、去痰剤、粘液溶解剤、充血除去剤、経鼻充血除去剤、第１世代抗ヒスタミン剤、抗ヒスタミン剤、オピオイド鎮痛剤、非オピエート鎮痛剤、解熱剤等、及びそれらの組み合わせと共に、併用療法において使用してもよい。

特定の組み合わせは、医師の裁量に委ねられ、医師は一般的な知識と当業者に既知の投薬レジメンを用いて用量を選択するであろう。

薬剤（すなわち、化合物、及び１種以上の他の薬剤）は、同時にまたは連続的に投与され得、個々に変化する用量スケジュールにおいて、及び異なる経路を介して投与され得る。例えば、連続的に投与する場合、薬剤は、短い間隔で（例えば、５～１０分間にわたって）、またはより長い間隔で（例えば、１、２、３、４時間以上あけて、または必要な場合はもっと長い間隔で）投与することができ、正確な投与レジメンは、治療剤（複数可）の特性に見合ったものである。

薬剤（すなわち、化合物、及び１種以上の他の薬剤）は、単一の剤形で共に製剤化され得るか、または代替的に、個々の薬剤が別々に製剤化されて、キットの形態で共に、任意選択的にそれらの使用説明書と共に提供され得る。

対象／患者
対象／患者は、哺乳動物、胎盤哺乳動物、有袋類（例えば、カンガルー、ウォンバット）、げっ歯類（例えば、モルモット、ハムスター、ラット、マウス）、ネズミ（例えば、マウス）、兎形目（例えば、ウサギ）、トリ（ａｖｉａｎ）（例えば、トリ（ｂｉｒｄ））、イヌ（ｃａｎｉｎｅ）（例えば、イヌ（ｄｏｇ））、ネコ（ｆｅｌｉｎｅ）（例えば、ネコ（ｃａｔ））、ウマ（ｅｑｕｉｎｅ）（例えば、ウマ（ｈｏｒｓｅ））、ブタ（ｐｏｒｃｉｎｅ）（例えば、ブタ（ｐｉｇ））、ヒツジ（ｏｖｉｎｅ）（例えば、ヒツジ（ｓｈｅｅｐ））、ウシ（ｂｏｖｉｎｅ）（例えば、ウシ（ｃｏｗ））、霊長類、サル（ｓｉｍｉａｎ）（例えば、サル（ｍｏｎｋｅｙ）もしくは類人猿）、サル（例えば、マーモセット、ヒヒ）、類人猿（例えば、ゴリラ、チンパンジー、オランウータン、テナガザル）、またはヒトであり得る。

好ましい一実施形態において、対象／患者はヒトである。

慢性咳嗽の治療において使用するように構成された化合物
また、本明細書に記載される化合物は、
慢性咳嗽の治療に使用するために構成される、［（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－イソプロピル－５－メチル－シクロヘキサンカルボニル）－アミノ］－酢酸イソプロピルエステル、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物を含む。

一実施形態において、［（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－イソプロピル－５－メチル－シクロヘキサンカルボニル）－アミノ］－酢酸イソプロピルエステル、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物は、訴えられる慢性咳嗽の治療に使用するために構成される。

一実施形態において、［（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－イソプロピル－５－メチル－シクロヘキサンカルボニル）－アミノ］－酢酸イソプロピルエステル、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物は、診断された疾患の症状であるか、それに関連するか、またはそれを原因とする慢性咳嗽の治療に使用するために構成される。

一実施形態において、［（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－イソプロピル－５－メチル－シクロヘキサンカルボニル）－アミノ］－酢酸イソプロピルエステル、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物は、診断された咳嗽関連疾患の症状であるか、それに関連するか、またはそれを原因とする慢性咳嗽の治療に使用するために構成される。

一実施形態において、［（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－イソプロピル－５－メチル－シクロヘキサンカルボニル）－アミノ］－酢酸イソプロピルエステル、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物は、喘息、好酸球性気管支炎、後鼻漏症（ＰＮＤＳ）、胃食道逆流症（ＧＯＲＤ）、気管支拡張症慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、または特発性肺線維症（ＩＰＦ）の症状であるか、それに関連するか、またはそれを原因とする慢性咳嗽の治療に使用するために構成される。

一実施形態において、［（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－イソプロピル－５－メチル－シクロヘキサンカルボニル）－アミノ］－酢酸イソプロピルエステル、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物は、特発性慢性咳嗽（ＩＣＣ）の治療に使用するために構成される。

一実施形態において、［（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－イソプロピル－５－メチル－シクロヘキサンカルボニル）－アミノ］－酢酸イソプロピルエステル、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物は、難治性慢性咳嗽（ＲＣＣ）の治療に使用するために構成される。

一実施形態において、［（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－イソプロピル－５－メチル－シクロヘキサンカルボニル）－アミノ］－酢酸イソプロピルエステル、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物は、咳嗽関連疾患の評価及び治療後に持続する難治性慢性咳嗽（ＲＣＣ）の治療に使用するために構成される。

一実施形態において、［（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－イソプロピル－５－メチル－シクロヘキサンカルボニル）－アミノ］－酢酸イソプロピルエステル、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物は、喘息、好酸球性気管支炎、後鼻漏症（ＰＮＤＳ）、胃食道逆流症（ＧＯＲＤ）、気管支拡張症慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、または特発性肺線維症（ＩＰＦ）の評価及び治療後に持続する難治性慢性咳嗽（ＲＣＣ）の治療に使用するために構成される。

一実施形態において、［（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－イソプロピル－５－メチル－シクロヘキサンカルボニル）－アミノ］－酢酸イソプロピルエステル、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物は、アロトゥシアの症状であるか、それに関連するか、またはそれを原因とする慢性咳嗽の治療に使用するために構成される。

一実施形態において、［（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－イソプロピル－５－メチル－シクロヘキサンカルボニル）－アミノ］－酢酸イソプロピルエステル、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物は、ハイパートゥシアの症状であるか、それに関連するか、またはそれを原因とする慢性咳嗽の治療に使用するために構成される。

一実施形態において、［（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－イソプロピル－５－メチル－シクロヘキサンカルボニル）－アミノ］－酢酸イソプロピルエステル、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物は、過敏性咳症候群（ＣＨＳ）の症状であるか、それに関連するか、またはそれを原因とする慢性咳嗽の治療に使用するために構成される。

一実施形態において、［（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－イソプロピル－５－メチル－シクロヘキサンカルボニル）－アミノ］－酢酸イソプロピルエステル、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物は、咳反射過敏症（ＣＨＲ）の症状であるか、それに関連するか、またはそれを原因とする慢性咳嗽の治療に使用するために構成される。

一実施形態において、［（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－イソプロピル－５－メチル－シクロヘキサンカルボニル）－アミノ］－酢酸イソプロピルエステル、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物は、喉頭感覚異常の症状であるか、それに関連するか、またはそれを原因とする慢性咳嗽の治療に使用するために構成される。

一実施形態において、［（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－イソプロピル－５－メチル－シクロヘキサンカルボニル）－アミノ］－酢酸イソプロピルエステル、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物は、喉頭過敏症候群（ＬＨＳ）の症状であるか、それに関連するか、またはそれを原因とする慢性咳嗽の治療に使用するために構成される。

一実施形態において、［（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－イソプロピル－５－メチル－シクロヘキサンカルボニル）－アミノ］－酢酸イソプロピルエステル、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物は、感覚神経障害性咳嗽である慢性咳嗽の治療に使用するために構成される。

一実施形態において、［（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－イソプロピル－５－メチル－シクロヘキサンカルボニル）－アミノ］－酢酸イソプロピルエステル、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物は、末梢感作、中枢感作（咳嗽中枢）、ならびに／または皮質及び／または皮質下の適応不良塑性の症状であるか、それに関連するか、またはそれを原因とする、慢性咳嗽の治療に使用するために構成される。

一実施形態において、［（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－イソプロピル－５－メチル－シクロヘキサンカルボニル）－アミノ］－酢酸イソプロピルエステル、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物は、迷走神経疾患の症状であるか、それに関連するか、またはそれを原因とする慢性咳嗽の治療に使用するために構成される。

一実施形態において、［（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－イソプロピル－５－メチル－シクロヘキサンカルボニル）－アミノ］－酢酸イソプロピルエステル、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物は、気道炎症の症状であるか、それに関連するか、またはそれを原因とする慢性咳嗽の治療に使用するために構成される。

一実施形態において、［（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－イソプロピル－５－メチル－シクロヘキサンカルボニル）－アミノ］－酢酸イソプロピルエステル、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物は、神経原性炎症及び／または神経炎症の症状であるか、それに関連するか、またはそれを原因とする慢性咳嗽の治療に使用するために構成される。

一実施形態において、［（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－イソプロピル－５－メチル－シクロヘキサンカルボニル）－アミノ］－酢酸イソプロピルエステル、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物は、以下の治療に使用するために構成される。
咳嗽頻度の低減、
時間当たりの咳嗽頻度の低減、
時間当たりの咳嗽頻度中央値の低減、
時間当たりの平均咳嗽頻度の低減、
覚醒時の時間当たりの咳嗽頻度の低減、
覚醒時の時間当たりの咳嗽頻度中央値の低減、
覚醒時の時間当たりの平均咳嗽頻度の低減、
睡眠時の時間当たりの咳嗽頻度の低減、
睡眠時の時間当たりの咳嗽頻度中央値の低減、
睡眠時の時間当たりの平均咳嗽頻度の低減、
咳嗽重症度の低減、
咳嗽衝動の低減、及び／または
咽喉刺激の低減。

一実施形態において、［（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－イソプロピル－５－メチル－シクロヘキサンカルボニル）－アミノ］－酢酸イソプロピルエステル、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物は、以下のために構成される。
この化合物の経口局所投与、
この化合物の口腔粘膜局所投与、
この化合物の頬側局所投与、
この化合物の舌下局所投与、
前記化合物の鼻腔内局所投与、または
化合物の経粘膜局所投与。

一実施形態において、［（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－イソプロピル－５－メチル－シクロヘキサンカルボニル）－アミノ］－酢酸イソプロピルエステル、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物は、以下のために構成される。
体重１キログラム当たり１日約１μｇ～約５ｍｇのこの化合物の範囲内である用量、
体重１キログラム当たり１日約５μｇ～約２ｍｇのこの化合物の範囲内である用量、
体重１キログラム当たり１日約１５μｇ～約０．７ｍｇのこの化合物の範囲内である用量、
体重１キログラム当たり１日約３０μｇ～約０．４ｍｇのこの化合物の範囲内である用量、または
体重１キログラム当たり１日約７０μｇ～約０．３ｍｇのこの化合物の範囲内である用量。

一実施形態において、［（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－イソプロピル－５－メチル－シクロヘキサンカルボニル）－アミノ］－酢酸イソプロピルエステル、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物は、以下のために構成される。
１日約０．０７ｍｇ～約３５０ｍｇのこの化合物の範囲内である用量、
１日約０．３５ｍｇ～約１４０ｍｇのこの化合物の範囲内である用量、
１日約１ｍｇ～約５０ｍｇのこの化合物の範囲内である用量、
１日約２ｍｇ～約３０ｍｇのこの化合物の範囲内である用量、または
１日約５ｍｇ～約２０ｍｇのこの化合物の範囲内である用量。

一実施形態において、［（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－イソプロピル－５－メチル－シクロヘキサンカルボニル）－アミノ］－酢酸イソプロピルエステル、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物は、以下のために構成される。
１日１～５回投与の治療レジメン、
１日１～４回投与の治療レジメン、
１日２～５回投与の治療レジメン、
１日２～４回投与の治療レジメン、
１日２回の投与の治療レジメン、
１日３回投与の治療レジメン、または
１日４回投与の治療レジメン。

一実施形態において、［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－イソプロピル－５－メチル－シクロヘキサンカルボニル）－アミノ］－酢酸イソプロピルエステル、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物は、ｐｒｏ ｒｅ ｎａｔａ（ＰＲＮ）治療レジメンのために構成される。

一実施形態において、［（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－イソプロピル－５－メチル－シクロヘキサンカルボニル）－アミノ］－酢酸イソプロピルエステル、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物は、
錠剤、
口腔内崩壊錠（ＯＤＴ）、
スプレー、
ミスト、または
エアゾール、として構成される。

薬剤の製造方法
本明細書にはまた、薬剤を製造する方法が記載されており、当該方法は、
［（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－イソプロピル－５－メチル－シクロヘキサンカルボニル）－アミノ］－酢酸イソプロピルエステル、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物である化合物を有する、慢性咳嗽治療用薬剤を調整すること、を含む。

一実施形態において、この化合物を有する薬剤を調製することは、訴えられる慢性咳嗽の治療のために、この化合物を有する薬剤を調製することを含む。

一実施形態において、この化合物を有する薬剤を調製することは、診断された疾患の症状であるか、それに関連するか、またはそれを原因とする慢性咳嗽の治療のために、この化合物を有する薬剤を調製することを含む。

一実施形態において、この化合物を有する薬剤を調製することは、診断された咳嗽関連疾患の症状であるか、それに関連するか、またはそれを原因とする慢性咳嗽の治療のために、この化合物を有する薬剤を調製することを含む。

一実施形態において、この化合物を有する薬剤を調製することは、喘息、好酸球性気管支炎、後鼻漏症（ＰＮＤＳ）、胃食道逆流症（ＧＯＲＤ）、気管支拡張症慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、または特発性肺線維症（ＩＰＦ）の症状であるか、それに関連するか、またはそれを原因とする慢性咳嗽の治療のために、この化合物を有する薬剤を調製することを含む。

一実施形態において、この化合物を有する薬剤を調製することは、特発性慢性咳嗽（ＩＣＣ）の治療のために、この化合物を有する薬剤を調製することを含む。

一実施形態において、この化合物を有する薬剤を調製することは、難治性慢性咳嗽（ＲＣＣ）の治療のために、この化合物を有する薬剤を調製することを含む。

一実施形態において、この化合物を有する薬剤を調製することは、咳嗽関連疾患の評価及び治療後に持続する難治性慢性咳嗽（ＲＣＣ）の治療のために、この化合物を有する薬剤を調製することを含む。

一実施形態において、この化合物を有する薬剤を調製することは、喘息、好酸球性気管支炎、後鼻漏症（ＰＮＤＳ）、胃食道逆流症（ＧＯＲＤ）、気管支拡張症慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、または特発性肺線維症（ＩＰＦ）の評価及び治療後に持続する難治性慢性咳嗽（ＲＣＣ）の治療のために、この化合物を有する薬剤を調製することを含む。

一実施形態において、この化合物を有する薬剤を調製することは、アロトゥシアの症状であるか、それに関連するか、またはそれを原因とする慢性咳嗽の治療のために、この化合物を有する薬剤を調製することを含む。

一実施形態において、この化合物を有する薬剤を調製することは、ハイパートゥシアの症状であるか、それに関連するか、またはそれを原因とする慢性咳嗽の治療のために、この化合物を有する薬剤を調製することを含む。

一実施形態において、この化合物を有する薬剤を調製することは、過敏性咳症候群（ＣＨＳ）の症状であるか、それに関連するか、またはそれを原因とする慢性咳嗽の治療のために、この化合物を有する薬剤を調製することを含む。

一実施形態において、この化合物を有する薬剤を調製することは、咳反射過敏症（ＣＨＲ）の症状であるか、それに関連するか、またはそれを原因とする慢性咳嗽の治療のために、この化合物を有する薬剤を調製することを含む。

一実施形態において、この化合物を有する薬剤を調製することは、喉頭感覚異常の症状であるか、それに関連するか、またはそれを原因とする慢性咳嗽の治療のために、この化合物を有する薬剤を調製することを含む。

一実施形態において、この化合物を有する薬剤を調製することは、喉頭過敏症候群（ＬＨＳ）の症状であるか、それに関連するか、またはそれを原因とする慢性咳嗽の治療のために、この化合物を有する薬剤を調製することを含む。

一実施形態において、この化合物を有する薬剤を調製することは、感覚神経障害性咳嗽である慢性咳嗽の治療のために、この化合物を有する薬剤を調製することを含む。

一実施形態において、この化合物を有する薬剤を調製することは、末梢感作、中枢感作（咳嗽中枢）、ならびに／または皮質及び／または皮質下の適応不良塑性の症状であるか、それに関連するか、またはそれを原因とする慢性咳嗽の治療のために、この化合物を有する薬剤を調製することを含む。

一実施形態において、この化合物を有する薬剤を調製することは迷走神経疾患の症状であるか、それに関連するか、またはそれを原因とする慢性咳嗽の治療のために、この化合物を有する薬剤を調製することを含む。

一実施形態において、この化合物を有する薬剤を調製することは気道炎症の症状であるか、それに関連するか、またはそれを原因とする慢性咳嗽の治療のために、この化合物を有する薬剤を調製することを含む。

一実施形態において、この化合物を有する薬剤を調製することは、神経原性炎症及び／または神経炎症の症状であるか、それに関連するか、またはそれを原因とする慢性咳嗽の治療のために、この化合物を有する薬剤を調製することを含む。

一実施形態において、この化合物を有する薬剤を調製することは、以下のために、この化合物を有する薬剤を調製することを含む。
咳嗽頻度の低減、
時間当たりの咳嗽頻度の低減、
時間当たりの咳嗽頻度中央値の低減、
時間当たりの平均咳嗽頻度の低減、
覚醒時の時間当たりの咳嗽頻度の低減、
覚醒時の時間当たりの咳嗽頻度中央値の低減、
覚醒時の時間当たりの平均咳嗽頻度の低減、
睡眠時の時間当たりの咳嗽頻度の低減、
睡眠時の時間当たりの咳嗽頻度中央値の低減、
睡眠時の時間当たりの平均咳嗽頻度の低減、
咳嗽重症度の低減、
咳嗽衝動の低減、及び／または
咽喉刺激の低減。

一実施形態において、化合物を有する薬剤を調製することは、以下のために薬剤を調製することを含む。
この化合物の経口局所投与、
この化合物の口腔粘膜局所投与。
この化合物の頬側局所投与。
この化合物の舌下局所投与、
前記化合物の鼻腔内局所投与、または
化合物の経粘膜局所投与。

一実施形態において、この化合物を有する薬剤を調製することは、以下のとおりに、この化合物を有する薬剤を調製することを含む。
体重１キログラム当たり１日約１μｇ～約５ｍｇのこの化合物の範囲内である用量、
体重１キログラム当たり１日約５μｇ～約２ｍｇのこの化合物の範囲内である用量、
体重１キログラム当たり１日約１５μｇ～約０．７ｍｇのこの化合物の範囲内である用量、
体重１キログラム当たり１日約３０μｇ～約０．４ｍｇのこの化合物の範囲内である用量、または
体重１キログラム当たり１日約７０μｇ～約０．３ｍｇのこの化合物の範囲内である用量。

一実施形態において、この化合物を有する薬剤を調製することは、以下のとおりに、この化合物を有する薬剤を調製することを含む。
１日約０．０７ｍｇ～約３５０ｍｇのこの化合物の範囲内である用量、
１日約０．３５ｍｇ～約１４０ｍｇのこの化合物の範囲内である用量、
１日約１ｍｇ～約５０ｍｇのこの化合物の範囲内である用量、
１日約２ｍｇ～約３０ｍｇのこの化合物の範囲内である用量、または
１日約５ｍｇ～約２０ｍｇのこの化合物の範囲内である用量。

一実施形態において、この化合物を有する薬剤を調製することは、以下とおりに、この化合物を有する薬剤を調製することを含む。
１日１～５回投与の治療レジメン、
１日１～４回投与の治療レジメン、
１日２～５回投与の治療レジメン、
１日２～４回投与の治療レジメン、
１日２回の投与の治療レジメン、
１日３回投与の治療レジメン、または
１日４回投与の治療レジメン。

一実施形態において、この化合物を有する薬剤を調製することは、ｐｒｏ ｒｅ ｎａｔａ（ＰＲＮ）治療レジメンのとおりに、この化合物を有する薬剤を調製することを含む。

一実施形態において、この化合物を有する薬剤を調製することは、
錠剤、
口腔内崩壊錠（ＯＤＴ）、
スプレー、
ミスト、または
エアゾールとして、この化合物を有する薬剤を調製することを含む。

慢性咳嗽の治療方法
本明細書にはまた、患者の慢性咳嗽を治療する方法が記載されており、当該方法は、
慢性咳嗽の治療を必要とする患者に、治療有効量の［（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－イソプロピル－５－メチル－シクロヘキサンカルボニル）－アミノ］－酢酸イソプロピルエステル、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物である化合物を投与することを含む。

一実施形態において、この投与ステップは、訴えている慢性咳嗽の治療を必要とする患者にこの化合物を投与することを含む。

一実施形態において、この投与ステップは、診断された疾患の症状であるか、それに関連するか、またはそれを原因とする、慢性咳嗽の治療を必要とする患者にこの化合物を投与することを含む。

一実施形態において、この投与ステップは、診断された咳嗽関連疾患の症状であるか、それに関連するか、またはそれを原因とする、慢性咳嗽の治療を必要とする患者にこの化合物を投与することを含む。

一実施形態において、この投与ステップは、喘息、好酸球性気管支炎、後鼻漏症（ＰＮＤＳ）、胃食道逆流症（ＧＯＲＤ）、気管支拡張症慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、及び特発性肺線維症（ＩＰＦ）の症状であるか、それに関連するか、またはそれを原因とする、慢性咳嗽の治療を必要とする患者にこの化合物を投与することを含む。

一実施形態において、投与ステップは、特発性慢性咳嗽（ＩＣＣ）の治療を必要とする患者にこの化合物を投与することを含む。

一実施形態において、投与ステップは、難治性慢性咳嗽（ＲＣＣ）の治療を必要とする患者にこの化合物を投与することを含む。

一実施形態において、投与ステップは、咳嗽関連疾患の評価及び治療後に持続する難治性慢性咳嗽（ＲＣＣ）の治療を必要とする患者にこの化合物を投与することを含む。

一実施形態において、投与ステップは、喘息、好酸球性気管支炎、後鼻漏症（ＰＮＤＳ）、胃食道逆流症（ＧＯＲＤ）、気管支拡張症慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、または特発性肺線維症（ＩＰＦ）の評価及び治療後に持続する難治性慢性咳嗽（ＲＣＣ）の治療を必要とする患者にこの化合物を投与することを含む。

一実施形態において、この投与ステップは、アロトゥシアの症状であるか、それに関連するか、またはそれを原因とする、慢性咳嗽の治療を必要とする患者にこの化合物を投与することを含む。

一実施形態において、この投与ステップは、ハイパートゥシアの症状であるか、それに関連するか、またはそれを原因とする、慢性咳嗽の治療を必要とする患者にこの化合物を投与することを含む。

一実施形態において、この投与ステップは、過敏性咳症候群（ＣＨＳ）の症状であるか、それに関連するか、またはそれを原因とする、慢性咳嗽の治療を必要とする患者にこの化合物を投与することを含む。

一実施形態において、この投与ステップは、咳反射過敏症（ＣＨＲ）の症状であるか、それに関連するか、またはそれを原因とする、慢性咳嗽の治療を必要とする患者にこの化合物を投与することを含む。

一実施形態において、この投与ステップは、喉頭感覚異常の症状であるか、それに関連するか、またはそれを原因とする、慢性咳嗽の治療を必要とする患者にこの化合物を投与することを含む。

一実施形態において、この投与ステップは、喉頭過敏症候群（ＬＨＳ）の症状であるか、それに関連するか、またはそれを原因とする、慢性咳嗽の治療を必要とする患者にこの化合物を投与することを含む。

一実施形態において、この投与ステップは、感覚神経障害性咳嗽である、慢性咳嗽の治療を必要とする患者にこの化合物を投与することを含む。

一実施形態において、この投与ステップは、末梢感作、中枢感作（咳嗽中枢）、ならびに／または皮質及び／または皮質下の適応不良塑性の症状であるか、それに関連するか、またはそれを原因とする、慢性咳嗽の治療を必要とする患者にこの化合物を投与することを含む。

一実施形態において、この投与ステップは、迷走神経疾患の症状であるか、それに関連するか、またはそれを原因とする、慢性咳嗽の治療を必要とする患者にこの化合物を投与することを含む。

一実施形態において、この投与ステップは、気道炎症の症状であるか、それに関連するか、またはそれを原因とする、慢性咳嗽の治療を必要とする患者にこの化合物を投与することを含む。

一実施形態において、この投与ステップは、神経原性炎症及び／または神経炎症の症状であるか、それに関連するか、またはそれを原因とする、慢性咳嗽の治療を必要とする患者にこの化合物を投与することを含む。

一実施形態において、この投与ステップは、以下のために患者にこの化合物を投与することを含む。
咳嗽頻度の低減、
時間当たりの咳嗽頻度の低減、
時間当たりの咳嗽頻度中央値の低減、
時間当たりの平均咳嗽頻度の低減、
覚醒時の時間当たりの咳嗽頻度の低減、
覚醒時の時間当たりの咳嗽頻度中央値の低減、
覚醒時の時間当たりの平均咳嗽頻度の低減、
睡眠時の時間当たりの咳嗽頻度の低減、
睡眠時の時間当たりの咳嗽頻度中央値の低減、
睡眠時の時間当たりの平均咳嗽頻度の低減、
咳嗽重症度の低減、
咳嗽衝動の低減、及び／または
咽喉刺激の低減。

一実施形態において、この投与ステップは、治療を必要とする患者に、以下を介してこの化合物を投与することを含む。
この化合物の経口局所投与、
この化合物の口腔粘膜局所投与。
この化合物の頬側局所投与。
この化合物の舌下局所投与。
この化合物の鼻腔内局所投与、または
この化合物の経粘膜局所投与。

一実施形態において、この投与ステップは、治療を必要とする患者に、以下のようにこの化合物を投与することを含む。
体重１キログラム当たり１日約１μｇ～約５ｍｇのこの化合物の範囲内である用量、
体重１キログラム当たり１日約５μｇ～約２ｍｇのこの化合物の範囲内である用量、
体重１キログラム当たり１日約１５μｇ～約０．７ｍｇのこの化合物の範囲内である用量、
体重１キログラム当たり１日約３０μｇ～約０．４ｍｇのこの化合物の範囲内である用量、または
体重１キログラム当たり１日約７０μｇ～約０．３ｍｇのこの化合物の範囲内である用量。

一実施形態において、この投与ステップは、治療を必要とする患者に、以下のようにこの化合物を投与することを含む。
１日約０．０７ｍｇ～約３５０ｍｇのこの化合物の範囲内である用量、
１日約０．３５ｍｇ～約１４０ｍｇのこの化合物の範囲内である用量、
１日約１ｍｇ～約５０ｍｇのこの化合物の範囲内である用量、
１日約２ｍｇ～約３０ｍｇのこの化合物の範囲内である用量、または
１日約５ｍｇ～約２０ｍｇのこの化合物の範囲内である用量。

一実施形態において、この投与ステップは、治療を必要とする患者に、以下のとおりにこの化合物を投与することを含む。
１日１～５回投与の治療レジメン、
１日１～４回投与の治療レジメン、
１日２～５回投与の治療レジメン、
１日２～４回投与の治療レジメン、
１日２回の投与の治療レジメン、
１日３回投与の治療レジメン、または
１日４回投与の治療レジメン。

一実施形態において、この投与ステップは、治療を必要とする患者に、ｐｒｏ ｒｅ ｎａｔａ（ＰＲＮ）治療レジメンのとおりにこの化合物を投与することを含む。

一実施形態において、この投与ステップは、治療を必要とする患者に、
錠剤、
口腔内崩壊錠（ＯＤＴ）、
スプレー、
ミスト、または
エアゾールとして、この化合物を投与することを含む。

臨床試験１
ＲＣＣ治療用化合物［（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－イソプロピル－５－メチル－シクロヘキサンカルボニル）－アミノ］－酢酸イソプロピルエステル（本明細書において「ＡＸ－８」または「Ｇｌｙ－Ｏ－ｉＰｒ」とも称される）の使用のための第１の臨床試験を開始したが、早期に終了した。試験の基本的な内容を以下の表に示す。

現在、一部の詳細はオンラインで閲覧可能である。
ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓｒｅｇｉｓｔｅｒ．ｅｕ／ｃｔｒ－ｓｅａｒｃｈ／ｔｒｉａｌ／２０１６－００４８０３－３０／ＧＢ

臨床試験２
ＲＣＣ治療用化合物［（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－イソプロピル－５－メチル－シクロヘキサンカルボニル）－アミノ］－酢酸イソプロピルエステル（本明細書において「ＡＸ－８」または「Ｇｌｙ－Ｏ－ｉＰｒ」とも称される）の使用に対する第２の臨床試験（非盲検第ＩＩａ相）が完了したばかりである。試験の基本的な内容を次の表に示す。

現在、一部の詳細はオンラインで閲覧可能である。
ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓｒｅｇｉｓｔｅｒ．ｅｕ／ｃｔｒ－ｓｅａｒｃｈ／ｔｒｉａｌ／２０１７－００３１０８－２７／ＧＢ

第２の臨床試験（以下詳細に記載される）を完了したところ、この化合物は、ＲＣＣを有する患者において予期しない鎮咳特性を有し、覚醒時の咳嗽頻度、咽喉刺激、咳嗽衝動、及び咳嗽重症度が低下することが判明した。化合物関連の悪影響は観察されなかった。

臨床試験で実証されたように、化合物の５ｍｇ用量は、咳嗽頻度の低減及び評価されたすべての咳嗽指標（すなわち、咳嗽重症度、咳嗽衝動、咽喉刺激）に対する視覚的評価スケール（ＶＡＳ）スコアの低減によっても、ＲＣＣ患者の咳嗽を改善する。

現在開発中のより高度なＲＣＣ薬（２０１８年３月に第３相臨床試験開始）であるＭＫ－７２６４（ＡＦ－２１９及びＧｅｆａｐｉｘａｎｔとしても知られる）が、咳嗽頻度の低減には効率的であるが、ＲＣＣ患者におけるＶＡＳスコアの改善には効果が低いため、これは予想外である（例えば、Ａｂｄｕｌｑａｗｉ ｅｔ ａｌ．，２０１５、Ｓｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ．，２０１７ａ、Ｓｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ．，２０１７ｂ、Ｓｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ．，２０２０を参照されたい）。咳嗽重症度は、１日当たり５０ｍｇ及び１２００ｍｇ用量でのみ有意に改善し、８１％及び１００％の患者で味覚に関連する有害事象（すなわち、味覚異常、味覚鈍麻、または味覚消失）がそれぞれ認められた。咳嗽衝動は、１日１２００ｍｇ用量のみで有意に改善することが示された。第３相臨床試験（ＮＣＴ０３４４９１３４及びＮＣＴ０３４４９１４７、２０２０年６月現在も継続中）は、１５ｍｇ及び４５ｍｇ用量のＭＫ－７２６４を研究中である。

ＡＸ－８は、ＲＣＣ患者における咽頭刺激を低減することが示されている唯一の化合物である。

試験目的
ＡＸ－８の生物学的利用能及び安全性は、かねてより健常なヒト対象における第１相試験で研究されている。しかしながら、これまで慢性咳嗽（ＣＣ）患者においてＡＸ－８は研究されていなかった。この試験は、難治性慢性咳嗽（ＲＣＣ）の治療のためのＡＸ－８の有効性、安全性、及び忍容性のパイロット試験であった。

この試験の主な目的は、将来の無作為化比較試験を計画する目的で、覚醒時の咳嗽頻度をベースラインと比較して低減させるための、治療における１回投与（５ｍｇのＡＸ－８を有する口腔内崩壊錠（ＯＤＴ）を経口投与し、舌上で溶解させる）後のＲＣＣ及び関連する上気道症状の治療に対するＡＸ－８（試験薬）の有効性を評価することであった。

この試験の第２の目的は、２４時間のモニタリング期間にわたって対象の時間当たりの咳嗽頻度を低減させるという点で、治療における１回投与後のＡＸ－８の有効性の持続時間を評定することであった。

この試験の追加の第２の目的は、以下におけるＡＸ－８の有効性を評定することであった。（ａ）視覚的評価スケール（ＶＡＳ）によって測定される咳嗽重症度を低減させること、（ｂ）咽頭刺激及び咳嗽衝動を低減させること（ＶＡＳ）、（ｃ）咽喉冷却感覚を誘発すること（ＶＡＳ）。

この試験の追加の第２の目的は、ＲＣＣ患者におけるＡＸ－８治療の安全性及び忍容性を評価することであった。

調査の目的（開始後に研究に追加）は、ＡＸ－８の薬物動態（ＰＫ）プロファイルを評定することであった。

倫理、承認、及び実施場所
すべての関連文書を含む試験実施計画書は、適切な独立した倫理委員会によって審査及び承認された。この試験は、現行版のヘルシンキ宣言（５２^ｎｄ ＷＭＡ Ｇｅｎｅｒａｌ Ａｓｓｅｍｂｌｙ，Ｅｄｉｎｂｕｒｇｈ，Ｓｃｏｔｌａｎｄ、２０００年１０月）に従って実施した。この試験は、医薬品規制調和国際会議（ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ Ｈａｒｍｏｎｉｓａｔｉｏｎ）（ＩＣＨ）ガイドラインの医薬品の臨床試験の実施の基準（ＧＣＰ）に沿って行った。この試験は、医薬品・医療製品規制庁（ＭＨＲＡ）の要件に準拠して実施した。すべての患者は、スクリーニングを受ける前に、この試験に参加するための書面によるインフォームドコンセント（ＩＣＦ）を提供した。この試験は、ＮＩＨＲ Ｍａｎｃｈｅｓｔｅｒ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆａｃｉｌｉｔｙ（ＣＲＦ）、Ｍａｎｃｈｅｓｔｅｒ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ＮＨＳ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ Ｔｒｕｓｔ（ＭＦＴ）（Ｓｏｕｔｈｍｏｏｒ Ｒｄ、Ｗｙｔｈｅｎｓｈａｗｅ、Ｍａｎｃｈｅｓｔｅｒ Ｍ２３ ９ＬＴ、ＵＫ）において行った。

試験時期
この試験は、５つの期間、合計約４週間の試験期間で構成されていた。

スクリーニング期間中に、対象は適格性の評定を受け、登録された。

０日目（来診２、ベースライン来診）に、適格な対象は、２４時間にわたって咳嗽のモニタリングを行い、クリニックにおいて４時間にわたって、咳嗽衝動（ＵＴＣ）、咳嗽重症度、及び咽喉刺激を、ＶＡＳを使用して個別に評価し、自宅での患者日記を用いて追跡調査した。

対象は、０日目の来診前に一晩（少なくとも８時間）絶食しなければならなかった。対象が咳嗽モニターを取り付ける少なくとも３０分前に、ユニットにおいて朝食を提供した。咳嗽モニターの取り付け後４時間は食事を許可しなかった。咳嗽モニターを取り付ける時間までは液体を許可し、咳嗽モニター取り付け後２時間までは液体（水を含む）を許可せず、２時間後は、合理的な量のみの水を許可した。４時間後は、食品または液体の制限は適用しなかった。

１日目（来診３、治療来診）に、適格な対象は、５ｍｇのＡＸ－８ＯＤＴ１錠を服用した。２４時間にわたって咳嗽モニタリングを実施し、ＵＴＣ、咳嗽重症度、咽喉刺激、咽頭冷却、及び味覚認識に対する異なったＶＡＳを、クリニックにおいて投薬後４時間にわたってＶＡＳを使用して評価し、自宅での患者日記を用いて追跡調査した。

対象は、１日目の来診前に一晩（少なくとも８時間）絶食しなければならなかった。対象がＡＸ－８の投与を受ける少なくとも３０分前に、朝食をユニット内で提供した。用量投与後４時間は食事を許可しなかった。用量投与時までは液体を許可し、投与後２時間までは液体（水を含む）を許可せず、２時間後は、合理的な量のみの水を許可した。４時間後は、食品または液体の制限は適用しなかった。

有効性の主要評価項目は、治療の１日後に評価した。

２日目（来診４、追跡来診）に咳嗽モニターを取り外し、患者日記を返却させた。

１日目の７～１４日後（来診５、試験終了来診）に、試験終了来診を実施した。

試験薬を服用後、試験終了来診を完了する前に試験から離脱した対象に、早期離脱来診（Ｅａｒｌｙ Ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ Ｖｉｓｉｔ）（ＥＷＶ）を完了させ、それによって試験終了来診と同じ手順を実施した。

登録
ＲＣＣの既往歴及び関連する上気道症状（すなわち、咳嗽発現に関連する咽喉刺激／むずむず感）を有する成人対象を本試験に登録した。

参加基準
臨床試験に登録するためには、対象は以下の基準を満たさなければならなかった。
●１８歳～８０歳までを含む男女であること。
●少なくとも１年間の間、ＲＣＣまたは原因不明咳嗽の診断を受け（英国胸部疾患学会（ＢＴＳ）ガイドラインを参照されたい）、少なくとも８週間持続する、関連する上気道症状（咽喉または喉頭刺激、むずむず感、乾燥または不快感）を有すること。病歴によって確認されるように、１日を通して発生する予測される毎日の咳嗽発現を伴う規則的パターンの咳嗽。
●治験責任医師及び医療監督者（Ｍｅｄｉｃａｌ Ｍｏｎｉｔｏｒ）の意見では、過去５年以内の胸部Ｘ線撮影または胸部コンピュータ断層撮影スキャンで、慢性咳嗽に重大な寄与を示すと考えられる異常が認められなかったこと。
●スクリーニング来診時に、咳嗽重症度ＶＡＳのスコアが４０ｍｍ以上であること。
●ベースライン来診時に、咳嗽重症度ＶＡＳのスコアが４０ｍｍ以上であること。
●妊娠可能性があるすべての女性対象は、最初のスクリーニング来診時から試験薬の最終投与の４週間後まで、非常に効果的な避妊（すなわち、失敗確率が年間１％未満の妊娠予防法）を実施しなければならないこと。
●ベースライン来診時に、肥満指数（ＢＭＩ）３３ｋｇ／ｍ^２未満であること。
●実施計画書のあらゆる側面に従う意思があり、それを遵守することができること。
●書面によるインフォームドコンセントを提出したこと。

除外基準
以下のいずれかの基準を満たした対象は、本臨床試験への参加資格を有しなかった。
●ＡＸ－８を用いた以前の治療。
●ＡＸ－８または他のＴＲＰＭ８アゴニスト（例えば、メントール、メントール様化合物）、またはＡＸ－８ＯＤＴの任意の賦形剤に対する過敏症または不耐性があること。
●現在喫煙者である者、または過去１２ヶ月以内に禁煙した者、または年間２０パックを超える元喫煙者であること。
●努力呼気肺活量の１秒量（ＦＥＶ１）／努力性肺活量（ＦＶＣ）が６０％未満であること。
●ベースライン来診から４週間以内の上気道または下気道感染の既往歴、または最近の肺状態の有意な変化があること。
●嚢胞性線維症の病歴があること。
●ＲＣＣの治療に使用した場合、ベースライン来診から１週間以内のオピオイド使用履歴があること。他の適応症に必要な場合、オピオイドは、対象がベースライン来診前に少なくとも１週間安定した用量を服用し、依然として厄介な咳嗽が続いていることを条件として許容される。対象は、追跡来診まで、試験期間中、安定した用量を維持しなければならない。
●禁止薬剤との併用療法を必要とすること。
●ベースライン来診前に、８週間または５半減期（いずれか長い方）以内で生物学的療法により治療していること。
●ベースライン来診前４週間以内に任意の治験療法により治療していること。
●スクリーニング中、総ビリルビン、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）またはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）が、基準値上限（ＵＬＮ）の２倍を超えると定義される、肝機能の臨床的に有意な異常があること。
●推定糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）が６０ｍｌ／分未満と定義される、腎機能の臨床的に有意な異常があること。
●あらゆる薬物乱用試験が陽性であること（これは対象の投薬によって説明できる場合を除く）。
●ベースライン来診前５年以内の悪性腫瘍の病歴（完全に治療された非転移性基底細胞癌または皮膚の扁平上皮癌を除く）があること。
●重大な精神疾患（大うつ病性障害、双極性障害、または統合失調症を含む）、自殺念慮、または自殺未遂の病歴があること。
●活動性肝炎感染症が既知であること。
●ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染の既往歴があること。
●治験責任医師の意見で、スクリーニング来診、ベースライン来診、または治療来診中の臨床的に有意なＥＣＧ異常を含む、本臨床試験における安全性または有効性の評価を妨げる、または対象の安全性を損なう可能性のある任意の医学的疾患または障害の存在があること。
●現在妊娠中または授乳中の女性対象、または妊娠中または授乳中のパートナーを有する男性対象であること。
●非常に効果的な避妊（妊娠予防）を行うことができない、または行う意思がない、妊娠可能性のある女性であること。

患者は、理由を説明することなく、いつでも試験から離脱することができた。治験責任医師は、安全性または倫理的な理由から適切であると判断した場合、または患者の健康を損なうと判断した場合、患者を試験から離脱させることもできた。試験実施計画書には、募集から薬物投与の間に以下の事象が発生した場合、対象は試験を中止しなければならないことが明記されていた。
●女性の対象が妊娠した場合。
●対象が試験の中止を決定するか、または対象が試験から同意を撤回することを決定した場合。
●治験責任医師の見解により、試験薬が投与された場合に対象の安全性を危険にさらす可能性のある医学的状態となった場合。
●治験責任医師の見解により、中止が対象にとって最善の利益になると判断された場合。

最終的に、試験を中止した患者はなく、その結果、ＥＷＶは実施されなかった。

合計１６名の患者をスクリーニングした。計１２名の患者が治療を受け、試験を完了した。１２名の患者について、有効性及び安全性データを分析した。標本の大きさは、ベースライン測定と比較して、大きさ及び期間の観点から、単回投与療法の鎮咳効果を推定するために１０～１５人の患者が十分であると考えられた。

治療
対象は、治療期間の初日（１日目）の朝に、ＡＸ－８を５ｍｇ含む口腔内崩壊錠（ＯＤＴ）１錠を服用した。この治験薬（ＩＭＰ）を舌上で溶解させた。患者を５分間観察し、錠剤が舌上で溶解し、飲み込まれないことを確認した。

１日目（来診３、治療来診）に、０日目（来診２、ベースライン来診）からの咳嗽モニターを取り外した後、午前１０時前にＯＤＴを投与した。（ＲＣＣ患者は主に昼間に咳をするため）。

ＡＸ－８ＯＤＴは、Ｌｕｄｉｆｌａｓｈ（登録商標）（マンニトール、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＣＬ－ＳＦ、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＳＲ ３０Ｄ）、ソルビトール、無水コロイドシリカ、及びステアリン酸マグネシウムも含有する。ＩＭＰバッチ番号は１７０８１４０２（有効期限は２０１８年１１月）であった。ＯＤＴは、投与するまで、元の包装（すなわち、５０錠を含有するポリプロピレンねじ切りキャップを有するＨＤＰＥボトル）に保管した。ＯＤＴは、試験参加施設の安全で温度管理され（３０℃を超えない）、アクセス管理された場所に保管した。

ＡＸ－８の５ｍｇ用量は、健常なボランティアにおける第１相試験で実証されているように、５ｍｇのＯＤＴ用量レベルでのＡＸ－８の良好な安全性及び忍容性プロファイルに基づいて、この試験のために選択された。その研究では、ＡＸ－８は、単回投与のＡＸ－８に曝露された１２人の対象において忍容性は良好であり、顕著な有害事象（ＡＥ）はなかった。

すべての試験治療は、治験責任医師または指定されたスタッフによって施された。薬の記録保存義務を確実にするために、治験責任医師または指定された代理人は、薬物を受領した日付と量、調剤先、及び誤ってまたは意図的に破壊したあらゆる供給品の理由について、正確に記録し続けた。これらの詳細は、薬の記録保存フォームに記録された。すべての未使用の臨床供給品及び薬の記録保存フォームは、試験終了時に返却された。

前療法及び併用療法
併用療法には、治療の開始から追跡期間を通して対象が使用した任意の療法（市販（ＯＴＣ）薬を含む）が含まれた。使用されたすべての薬剤は、試験を通じて各対象について記録され続けた。記録された情報には、薬物の種類、治療期間、投与レジメン、投与経路、及び薬の適応症の説明が含まれていた。

経口避妊薬、ホルモン補充療法、または療法から除外されていない他の維持療法を使用中の対象は、試験中にその使用を継続することができた。すべての併用療法を各対象について記録し続けた。

以下の療法及び製品は、すべての来診日前及び来診日の過去６時間以内に除外した。
●咳止め用菓子、市販の咳止めシロップ、チューイングガム、カフェイン、唐辛子、またはミント及び／またはメントールを含む製品の来診日前及び来診日の過去６時間以内の摂取。

ベースライン来診（０日目、来診２）の１週間前から追跡来診（２日目、来診４）の終了まで、以下の療法を除外した。
●オピオイド（コデイン及びモルヒネを含む）。他の適応症に必要な場合、オピオイド（コデインを含む）は、対象がベースライン来診（０日目）の少なくとも１週間前に安定した用量を服用し、依然として厄介な咳が止まらないこと条件として許可された。対象は、治療期間中、安定した用量を維持しなければならなかった。

以下の咳止め療法は、ベースライン来診（０日目、来診２）の２週間前から試験終了来診（来診５）まで除外された。
●デキストロメトルファン、
●グアイフェネシン。

以下の療法は、ベースライン来診（０日目、来診２）の２週間前から試験終了来診（来診５）まで除外された。
●咳嗽治療用のプレガバリン、ガバペンチン、サリドマイド、またはアミトリプチリン。他の適応症に必要な場合、プレガバリン、ガバペンチン、サリドマイド、またはアミトリプチリンは、対象が安定した用量を服用し、依然として厄介な咳が止まらない場合に許可された。対象は、治療期間中、安定した用量を維持しなければならなかった。

以下の療法は、ベースライン来診（０日目、来診２）の４週間前から試験終了来診（来診５）まで除外された。
●全身免疫抑制／免疫調節療法（ＰＤＥ４阻害剤、シクロスポリン、ミコフェノール酸モフェチル、メトトレキセート、アザチオプリン、または光線療法を含むがこれらに限定されない）；
●あらゆる治験療法。

以下の療法は、ベースライン来診（０日目、来診２）の８週間前から試験来診の終了（来診５）まで除外された。
●生物学的療法、
●治験中の生物学的療法。

以下の療法は、ベースライン来診（０日目、来診２）の１２週間前から試験終了来診（来診５）まで除外された。
●ＡＣＥ阻害剤による治療。

対象には、治療来診（１日目、来診３）から試験終了来診（来診５）まで、紫外線（例えば、日光、日焼け室）への曝露を最小限に抑えるための適切な措置を講じるように求めた。

有効性の評価
客観的咳嗽頻度
客観的咳嗽頻度を、特注のデジタル記録装置（ＶｉｔａｌｏＪＡＫ，Ｖｉｔａｌｏｇｒａｐｈ，Ｌｔｄ）を使用して、２４時間の録音として測定した。

ＶｉｔａｌｏＪＡＫ（商標）は、日常的な診療を完全に再現する方法で動作する半自動化された携帯型２４時間咳嗽モニタリングシステム（Ｖｉｔａｌｏｇｒａｐｈ；Ｂｕｃｋｉｎｇｈａｍｓｈｉｒｅ，Ｅｎｇｌａｎｄ）である。２４時間記録は、アルゴリズムを使用した特別設計の圧縮ソフトウェアを使用して、圧縮される。ＶｉｔａｌｏＪＡ（商標）は、咳嗽頻度を客観的に測定するための信頼性が高く、堅牢で効率的なツールである。重要なことに、録音された咳嗽音の１００％近くを保持しながら、２４時間録音を最大９８％削減する。患者の胸壁に単一のセンサーが貼り付けられ、ホルターモニターのように装着される。従来のマイクロフォンを介した任意選択的な第２のチャネル（例えば、患者のシャツに装着される）は、人間の介入による品質保証を可能にする。装置自体は、ズボン、スカートなどに取り付けられる。

咳嗽重症度
咳嗽重症度は、指定された時点で１００ｍｍの視覚的評価スケール（ＶＡＳ）でスコア化した。患者は、２つの極限間（例えば、「咳なし」及び「最悪の咳」）の１００ｍｍの線に沿った位置を（例えば、ペンを使って）マーキングすることによって、彼らの評価を示すように求められた。

咳嗽衝動（ＵＴＣ）
指定された時点で、１００ｍｍのＶＡＳにおいて咳嗽衝動がスコア化された。

咽喉刺激
指定された時点で、１００ｍｍのＶＡＳにおいて咽喉刺激がスコア化された。

咽喉冷却
指定された時点で、１００ｍｍのＶＡＳにおいて咽喉冷却がスコア化された。

変化スケールのグローバル評価（Ｇｌｏｂａｌ Ｒａｔｉｎｇ ｏｆ Ｃｈａｎｇｅ Ｓｃａｌｅ）（ＧＲＣＳ）
ＧＲＣＳは、指定された期間（投与後４時間、及び投与後２４時間）の全体的な状態を評価するために対象によって使用された。それは「非常に良好」から「非常に悪い」までの範囲の１４段階の尺度で構成されていた。

味覚アンケート
単純な味覚観察（定性的）が完了した。指定された時点で、１００ｍｍのＶＡＳにおいて、鮮度、基本的な味覚（すなわち、甘味、酸味、苦味、及び塩味）、ならびに美味性がスコア化された。

安全性の評価
安全性評価は、試験実施計画書で定義された有害事象（ＡＥ）及び重篤な有害事象（ＳＡＥ）、バイタルサイン、理学的検査、臨床検査評価、心電図（ＥＣＧ）、ならびに試験薬の安全性評定に重要であると判断された試験実施計画書で指定された他の試験を、モニタリング及び記録することで構成されていた。

バイタルサインには、心拍数、座位血圧、呼吸数、及び体温の測定が含まれていた。バイタルサインは、特定の時点及び臨床上指定された予定外の試験来診において評価した。対象の身長及び体重も測定した。

理学的検査は、特定の時点及び臨床上指定された予定外の試験来診において実施し、主要な身体器官（耳、目、鼻、及び咽喉、頭、首、甲状腺、神経系、呼吸器系、心臓血管系、リンパ節、腹部、皮膚、筋骨格、神経系の評価）を網羅した。

血液学検査、化学検査、尿検査、及び血清妊娠検査（必要に応じて）のための試料は、特定の時点及び臨床上指定された予定外の試験来診において採取し、別途指定されない限り、近隣の研究室において分析した。

臨床検査の評価には、以下のものが含まれていた。
●血液学：ヘマトクリット、ヘモグロビン、赤血球数、赤血球指数、血小板、白血球数、白血球分画（好中球、リンパ球、単球、好塩基球、好酸球）。
●化学：ナトリウム、カリウム、クロール、炭酸水素塩、グルコース、血清尿素窒素、クレアチニン、ｅＧＦＲ、カルシウム、リン、マグネシウム、アルブミン、ＡＬＴ、ＡＳＴ、アルカリホスファターゼ、総ビリルビン、ＬＤＨ、尿酸、総タンパク質、脂質パネル。
●妊娠検査：すべての妊娠可能性のある女性は、近医において尿妊娠検査を実施した。尿妊娠検査の陽性または判然としない結果は、近隣の研究所で分析した血清妊娠検査によって確認した。血清妊娠検査はスクリーニング来診（来診１）において行った。
●尿検査：ｐＨ、比重、ビリルビン、グルコース、ケトン、白血球、亜硝酸塩、潜血、タンパク質、ウロビリノーゲン、顕微鏡分析。

標準的な１２誘導ＥＣＧは、特定の時点及び臨床上指定された予定外の試験来診において実施した。

肺機能検査（ＦＥＶ１、ＦＶＣ及びＦＥＶ１／ＦＶＣ比）を、スパイロメータを使用して評価した。
●努力呼気肺活量の１秒量（ＦＥＶ１）とは、スパイロメータを使用して１秒間に呼出した空気量である。
●努力性肺活量（ＦＶＣ）とは、一回の呼吸で呼出することができる空気の総量である。
●ＦＥＶ１をＦＶＣで割ったもの（ＦＥＶ１／ＦＶＣ）。これは１秒間に呼出することができる合計の比率である。

活性及び評価のスケジュール
あらゆる除外療法の中止を含む、試験実施計画書で指定された手順の前にインフォームドコンセントを取得した。

スクリーニング来診（来診１）
スクリーニング評価は、ベースライン来診前の１４日間にわたって実施した。スクリーニング期間は、スクリーニング評価のいずれかの所見に対する追加の追跡が必要な場合、１４日を超えて延長することができた。

以下のスクリーニング手順を実施した（以下の順序は指定されたものではない）。
●参加／除外基準の調査。
●人口統計及び病歴（慢性咳嗽の病歴、スクリーニング来診前３０日以内の任意の薬物療法の病歴、及びスクリーニング来診前１年以内の慢性咳嗽治療を含む）。
●理学的検査
●バイタルサイン（身長及び体重を含む）。
●１２誘導ＥＣＧ。
●スパイロメトリー。
●胸部Ｘ線撮影または胸部ＣＴ撮影（過去５年以内に行っていない場合）。
●臨床検査：
●妊娠可能性のある女性に対する血清妊娠検査。
●血液学。
●化学。
●尿検査。
●尿中薬物スクリーニング。
●咳嗽重症度ＶＡＳ評価。
●咳嗽衝動ＶＡＳ評価。
●咽喉刺激ＶＡＳ評価。
●ベースライン来診のスケジュール設定。

ベースライン来診（来診２、０日目）
ベースライン来診では、以下の手順及び評価が実施された（以下の順序は指定されたものではない）：
●参加／除外基準の調査。
●病歴の更新。
●使用しているすべての併用薬の記録。
●バイタルサイン。
●１２誘導ＥＣＧ。
●臨床検査：
●妊娠可能性のある女性に対する尿妊娠検査。
●尿中薬物スクリーニング。
●対象にＶＡＳ日記を提供し、自宅で＋５時間及び＋６時間においてＶＡＳ評価を完了するように指示（下記参照）。
●ベースライン来診咳嗽モニターの取り付け及び起動（好ましくは午前１０時前）。
●咳嗽重症度ＶＡＳ評価：
咳嗽モニターの取り付け前：
－３０分
咳嗽モニターの取り付け後：
＋１、＋２、＋３、＋４、＋５、＋６時間。
●咳嗽衝動ＶＡＳ評価：
咳嗽モニターの取り付け前：
－３０分
咳嗽モニターの取り付け後：
＋１、＋２、＋３、＋４、＋５、＋６時間。
●咽喉刺激ＶＡＳ評価：
咳嗽モニターの取り付け前：
－３０分
咳嗽モニターの取り付け後：
＋１、＋２、＋３、＋４、＋５、＋６時間。
●治療来診のスケジュール設定。

＋５及び＋６時間でのＶＡＳ評価は、患者がＶＡＳ日記を使用して自宅で完了した。他のすべての時点でのＶＡＳ評価は、ユニット内で完了した。すべてのＶＡＳ時点で＋／－５分の時間枠を許容した。

治療来診（来診３、１日目）：
０日目にベースライン来診咳嗽モニターが取り付けられてから少なくとも２４時間後、好ましくは午前１０時前に、以下の作業がクリニックスタッフによって実施された（以下の順序は指定されたものではない）：
●ベースライン来診咳嗽モニターの取り外し。
●病歴の更新。
●使用しているすべての併用薬の記録。
●参加／除外基準の調査。
●すべての参加及び除外基準が満たされた場合、患者を試験に登録する。
●バイタルサイン：投与前及び投与後４時間。
●１２誘導ＥＣＧ（投与前）。
●臨床検査：
●薬物乱用の尿検査。
●薬物動態（ＰＫ）試料の採取。
●対象にＶＡＳ日記を提供し、自宅で＋５時間及び＋６時間においてＶＡＳ評価を完了するように指示（下記参照）。
●投与前の、治療来診咳嗽モニターの取り付け及び起動。
●試験薬の用量投与（好ましくは午前１０時前）。
●咳嗽重症度ＶＡＳ評価
投与前：
－３０分
投与後：
＋１、＋２、＋３、＋４、＋５、＋６時間。
●咳嗽衝動ＶＡＳ評価
投与前：
－３０分
投与後：
＋１、＋２、＋３、＋４、＋５、＋６時間。
●咽喉刺激ＶＡＳ評価
投与前：
－３０分
投与後：
＋１、＋２、＋３、＋４、＋５、＋６時間。
●咽喉冷却ＶＡＳ評価
投与前：
－３０分
投与後：
＋１、＋２、＋３、＋４、＋５、＋６時間。
●投与４時間後のＧＲＣＳ評価。
●追跡来診のスケジュール設定。
●治験責任医師が安全であることを確認すると、対象は投与完了後４時間の評価後にユニットから退出することができた。

＋５及び＋６時間でのＶＡＳ評価は、患者がＶＡＳ日記を使用して自宅で完了した。他のすべての時点でのＶＡＳ評価は、ユニット内で完了した。すべてのＶＡＳ時点で＋／－５分の時間枠を許容した。

追跡来診（来診４、２日目）：
治療来診咳嗽モニターが取り付けられて（１日目）から少なくとも２４時間後、以下の作業がクリニックスタッフによって実施された（以下の順序は指定されたものではない）：
●治療来診咳嗽モニターの取り外し。
●ＶＡＳ日記の回収及び欠落がないか確認。
●以下による治療日（２４時間）の全体的な印象：
●咳嗽重症度ＶＡＳ評価。
●咳嗽衝動ＶＡＳ評価。
●咽喉刺激ＶＡＳ評価。
●咽喉冷却ＶＡＳ評価。
●ＧＲＣＳ評価。
●すべての有害事象の記録。
●使用しているすべての併用薬の記録。
●試験終了来診のスケジュール設定。

試験終了来診（来診５）：
７日目から１４日目にかけて、クリニックにおいて以下の手順及び評定を実施した。この来診では、クリニックスタッフが以下の手順及び評価を行った（以下の順序は指定されたものではない）：
●咳嗽重症度ＶＡＳ評価。
●咳嗽衝動ＶＡＳ評価。
●咽喉刺激ＶＡＳ評価
●ＧＲＣＳ評価。
●バイタルサイン。
●体重。
●理学的検査。
●１２誘導ＥＣＧ。
●臨床検査：
●血液学。
●化学。
●尿検査。
●妊娠可能性のある女性に対する尿妊娠検査。
●すべての有害事象の記録。
●使用しているすべての併用薬の記録。

以下の表は、各種手順及び評定の時期をまとめたものである。

留意点：

評価項目
有効性の主要評価項目は、治療の１回投与後２４時間にわたる覚醒時客観的咳嗽頻度のベースラインからの変化であった。

主要な副次的有効性評価項目は以下のとおりであった。
●２４時間のモニタリング期間にわたる、時間当たりの客観的咳嗽頻度のベースラインからの変化。
●２４時間の咳嗽頻度が時間当たり３０％以上低減した対象の割合。
●覚醒時咳嗽頻度が時間当たり３０％以上低減した対象の割合。
●咳嗽重症度ＶＡＳのベースラインからの変化。
●咳嗽衝動ＶＡＳのベースラインからの変化。
●咽喉刺激のベースラインからの変化。
●咽喉冷却ＶＡＳ。
●変化スケールのグローバル評価（ＧＲＣＳ）

有効性に関する変数（Ｅｆｆｉｃａｃｙ Ｖａｒｉａｂｌｅｓ）
指定された来診での２４時間の咳嗽頻度（時間当たりの咳嗽）は、以下のように計算した。
２４時間の咳嗽頻度＝（モニタリング期間中（２４時間間隔）の咳嗽事象の総数）／２４。

覚醒時咳嗽頻度（時間当たりの咳嗽）は以下のように定義される。
覚醒時咳嗽頻度＝（モニタリング期間（２４時間間隔）中の対象が覚醒している間の咳嗽事象の総数）／（モニタリング期間（２４時間間隔）中の対象が覚醒している合計期間（時間））。

覚醒期間（時間）は、２４時間のモニタリング期間中の覚醒から睡眠までの時間として定義された。

咳嗽データには、その２４時間のモニタリング期間中に発生したすべての咳嗽事象と、「睡眠時間」及び「覚醒時間」に関する情報が含まれる。記録期間が４時間未満のセッションは欠落と見なされた。

一般に、各２４時間のセッションは、覚醒時モニタリング期間及び睡眠時モニタリング期間で構成されていた。記録セッション終了前に対象が覚醒しなかった場合は、対象は残りのセッションで眠っていたと仮定した。その後、そのセッションには覚醒時間がなく、残りのセッションは睡眠時モニタリング期間として検討される。睡眠時間と覚醒時間の両方が欠落しているすべてのセッションについては、セッションが記録を早期終了する場合を除き、２４時間セッション全体が覚醒時モニタリング期間として検討された。

各採取日において、咳嗽数、実際の咳嗽モニタリング期間（時間）、及び時間当たりの咳嗽は、合計２４時間、覚醒期間、及び睡眠期間についてそれぞれ導出された。

時間当たりの覚醒時咳嗽の変化百分率は、以下のように定義される。
覚醒時咳嗽頻度の変化百分率＝［（覚醒時咳嗽頻度のベースラインからの変化×１００）／（覚醒時咳嗽頻度のベースライン）］。

覚醒時咳嗽頻度がベースラインから３０％以上低減した参加者の割合は、覚醒時咳嗽頻度が－３０％以下に変化した参加者の数を、利用可能なデータを有する参加者の総数で除したものである。

２４時間咳嗽頻度の幾何平均（９５％信頼区間（ＣＩ））が示された場合、時間当たりの咳嗽がゼロである所見は、幾何平均の計算において咳嗽率０．１／時間で置き換えられた。

患者の参加状況
２０１７年１２月１２日～２０１８年５月１６日の間に１６名の患者をスクリーニングし、２０１８年１月８日～２０１８年６月１１日の間に１１名の患者が試験終了来診を完了した。

患者の参加状況を以下の表にまとめた。

患者の人口統計
１２名の患者の人口統計を以下の表にまとめる。

結果－咳嗽頻度
投与時間に対する時間当たりの咳嗽カウント生データを、フル・アナリシス・セット（Ｆｕｌｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｓｅｔ）にプロットし、最初のステップとして解析した。

図１は咳嗽頻度中央値（咳嗽／時間）対治療後時間（時間）のグラフである（ベースライン（白丸）及び治療（黒丸））。

データは、５ｍｇのＡＸ－８の単回用量での治療が、ベースラインと比較して、約８時間にわたって時間当たりの咳嗽頻度に対し改善をもたらしたことを示唆している。

５つの時間枠（２４時間、覚醒時、睡眠時、８時間、４時間）の各々について、咳嗽頻度の要約データを以下の表に示す。

覚醒時及び睡眠時の咳嗽頻度については、データの性質にズレがあるため、ベースライン及び治療データをウィルコクソンの符号順位検定を使用して比較した。データを以下の表にまとめる。

これらのデータは、覚醒時の咳嗽頻度の有意な低下を示唆している（６４．１から５４．８へ、１４．５％低下）。睡眠時、咳嗽頻度は、はるかに低く、より可変性があり、したがって、咳嗽率は数値的に低下する（７．１から３．７へ、４８％低下）が、この差は、使用する試料サイズ（１２人）に対し統計的に有意ではない可能性がある。

２４時間、８時間、及び４時間の咳嗽頻度について、ベースライン及び治療データを、一般推定方程式（ＧＥＥ）モデルを用いて比較した。解析前に、これらの咳嗽カウントデータは、データ分布を正規化するため自然対数（Ｌｎ）変換した。いくつかの個体の時間当たりの咳嗽カウントがゼロであったため、変換前にすべての値に０．１を加えた。データを以下の表にまとめる。

これらのデータにより、４時間の期間及び８時間の期間の両方で、ベースラインと比較して、治療に対し時間当たりの咳嗽頻度が有意に改善されたことが示唆される。効果は８時間後に減少する可能性があるため、２４時間の全記録期間にわたって分析した場合、咳嗽頻度は有意に低減しないように見える。

５つの各時間枠（覚醒時、睡眠時、２４時間、８時間、４時間）の対象のデータをそれぞれ図２～６に示す。

図２は、ベースライン及び治療の両方について、１２人の患者それぞれの覚醒時平均咳嗽頻度（咳嗽／時間）を示すグラフである。

図３は、ベースライン及び治療の両方について、１２人の患者それぞれの睡眠時平均咳嗽頻度（咳嗽／時間）を示すグラフである。

図４は、治療後２４時間及び同等のベースライン期間中における、１２人の患者それぞれの平均咳嗽頻度（咳嗽／時間）を示すグラフである。

（その後、図２、図３、及び図４で報告された値は、「平均」値であり、当初報告された「中央値」ではないと判定された。）

図５は、治療後８時間及び同等のベースライン期間中における、１２人の患者それぞれの咳嗽頻度中央値（咳嗽／時間）を示すグラフである。

図６は、治療後４時間及び同等のベースライン期間中における、１２人の患者それぞれの咳嗽頻度中央値（咳嗽／時間）を示すグラフである。

データは以下について示している。
●４／１２人の対象（３３．３％）は、時間当たりの覚醒時咳嗽頻度が３０％以上低減した。
●４／１２人の対象（３３．３％）は、時間当たりの２４時間咳嗽頻度が３０％以上低減した。
●５／１２人の対象（４１．７％）は、時間当たりの４時間咳嗽頻度が３０％以上低減した。
●７／１２人の対象（５８．３％）は、時間当たりの８時間咳嗽頻度が３０％以上低減した。

結果－咳嗽重症度と関連する感覚
様々な時点で、患者は１００ｍｍの視覚的評価スケール（ＶＡＳ）を使用して、咳嗽重症度、咽喉刺激、咳嗽衝動、及び咽喉冷却を報告するように求められた。

スクリーニング来診及び試験終了来診のデータ、ならびに追跡来診のデータ（投与後の２４時間以上の全体期間の評価）を以下の表に示す。

データは、治療後の咳嗽重症度が実質的に低下したことを示している（スクリーニング時の６１．５から、追跡時に４７．０になり、次いで試験終了時に６４．０に戻った）。同様に、データは、治療後の咽喉刺激が実質的に低下したことを示している（スクリーニング時の５５．０から、追跡時に９．０になり、次いで試験終了時に４７．０に戻った）。最後に、データは、治療後の咳嗽衝動も低下したことを示している（スクリーニング時の５１．５から、追跡時に４６．０になり、次いで試験終了時に５７．０に戻った）。

治療直前及び治療後６時間にわたる時間ごとの咳嗽重症度、咽頭刺激、咳嗽衝動、咽喉冷却のデータを図７～１０に示す。（咽喉冷却は、治療後の最初の３時間について、半時間ごとに評価した。）

図７はベースライン（下向き白三角形）及び治療（下向き黒三角形）についての、咳嗽重症度中央値（ＶＡＳ）（ｍｍ）と治療後時間（時間）のグラフである（ベースライン。

図８はベースライン（白菱形）及び治療（黒菱形）についての、咳嗽衝動中央値（ＶＡＳ）（ｍｍ）対治療後時間（時間）のグラフである。

図９はベースライン（白正方形）及び治療（黒正方形）についての、咽喉刺激中央値（ＶＡＳ）（ｍｍ）対治療後時間（時間）のグラフである。

図１０は咽喉冷却中央値（ＶＡＳ）（ｍｍ）対治療後時間（時間）のグラフである（上向き黒三角形）。

咳嗽重症度データは、最初の１時間からの低減が６時間のモニタリング中持続したと患者が認識したことを示している（図７参照）。また、咳嗽衝動データは、最初の１時間からの改善が６時間のモニタリング中持続したことを示しており、見かけ上の最大値は約３時間目であった（図８参照）。また、咽喉刺激データは、最初の１時間からの改善が６時間のモニタリング中持続したことを示している。しかしながら、ベースライン日と比較するとベースラインは治療の方へ低くなっている（図９参照）。咽喉冷却データは、３０分後にのみ増加し、１時間後以降はほとんど差がなかった（図１０参照）。

図１１は、左側に、咳嗽衝動中央値（ＶＡＳ）（ｍｍ）（黒菱形）、咽喉刺激中央値（ＶＡＳ）（ｍｍ）（黒正方形）、及び咽喉冷却中央値（ＶＡＳ）（ｍｍ）（上向き黒三角形）及び右側に、咳嗽頻度中央値（咳嗽／時間）（ベースライン（白丸）及び治療後（黒丸））対、治療後時間（時間）を示す、複合グラフである。

咽喉刺激、咳嗽衝動、咽喉冷却のデータと咳嗽頻度（ベースライン及び治療）のデータを重ね合わせると（図１１参照）、感覚と期待できる鎮咳効果との間の時間的関係を評価することができる。データによると、咽喉冷却感覚は、その後の咽喉刺激及び咳嗽衝動の改善に先行していた（及びそれ以前に回復していた）ことが示唆されている。これは、主な作用メカニズムが反対刺激の１つではないことを示唆している。これはまた、患者が即時的効果（すなわち、咽喉冷却）の収まることを経験するため、観察された効果（例えば、咳嗽頻度の低減）がプラセボ効果のみに起因するものではないことも示唆している。データはまた、咽喉刺激及び咳嗽衝動の改善が、咳嗽頻度の改善の前兆である可能性も示唆している。

結果－変化スケールのグローバル評価（ＧＲＣＳ）
治療４時間後及び治療２４時間後に得られた変化スケールのグローバル評価（ＧＲＣＳ）の評価データを以下の表に要約する。

有効性の結論
データに基づいて、以下の結論が得られ得る。
●ＡＸ－８は、この非対照パイロット試験において、難治性慢性咳嗽（ＲＣＣ）患者の覚醒時間中の咳嗽頻度をベースライン（療法なし）と比較して有意に低減させた。
●この効果は４～８時間にわたって最も顕著に現れているようである。
●この効果は、患者報告による咳嗽重症度の低減を伴った。
●この効果はまた、患者報告による咽喉刺激及び咳嗽衝動の低減を伴った。これらはいずれも、難治性慢性咳の患者の咳に関連する感覚である。
●咽喉冷却は一過性でしかなく、咳嗽頻度、咳嗽重症度、及び咳嗽関連感覚の改善に先行しているように見えた。

更なる研究：作用機序
化合物［（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－イソプロピル－５－メチル－シクロヘキサンカルボニル）－アミノ］－酢酸イソプロピルエステル（本明細書において「ＡＸ－８」または「Ｇｌｙ－Ｏ－ｉＰｒ」とも称される）が、慢性咳嗽（ＣＣ）（例えば、難治性慢性咳嗽（ＲＣＣ）及び特発性慢性咳嗽（ＩＣＣ）を含む）の治療において作用する作用機序は、部分的にＣＣ（例えば、ＲＣＣ、ＩＣＣを含む）のメカニズムがまだ十分には理解されていないため、まだ完全には理解されていない。

この化合物は、冷感及びメントール受容体１（ＣＭＲ１）とも称される、ＴＲＰＭ８（ｔｒａｎｓｉｅｎｔ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｍｅｌａｓｔａｔｉｎ ８）陽イオンチャネルのアゴニストである。

しかしながら、エビデンスにより、他のＴＲＰＭ８アゴニスト及び既知の鎮咳薬と比較して、この化合物のいくつかの特性（例えば、局所的作用機序、高い力価、ＴＲＰＭ８に対する高い選択性、特定のターゲット組織、例えば、非角化層状上皮（ｎｏｎ－ｋｅｒａｔｉｎｉｚｅｄ ｓｔｒａｔｉｆｉｅｄ ｅｐｉｔｈｅｌｉａ）－ＮＫＳＥに対する高い有効性）の独自の組み合わせが、ＣＣ（例えば、ＲＣＣ、ＩＣＣを含む）の治療に対し、その予期しない有効性を上昇させることが示唆されている。

メントールは、ＴＲＰＭ８イオンチャネルの典型的なアゴニストである。メントールは、数十年にわたって市販（ＯＴＣ）の鎮咳剤治療に使用されてきた。いくつかの研究で有意な鎮咳効果を示すことができなかったにもかかわらず、メントールの有効性は急性咳嗽において認められている（例えば、Ｋｅｎｉａ ｅｔ ａｌ．，２００８、Ｈａｉｄｌ ｅｔ ａｌ．，２００１を参照されたい）。メントールがＣＣ患者の慢性咳嗽を改善することは示されていないが、メントールが誘発性咳嗽を改善することは示されている（例えば、Ｍｉｌｌｑｖｉｓｔ ｅｔ ａｌ．，２０１３を参照されたい）。さらにメントールは、気道刺激、呼吸困難、毛様体活動低下による粘液停滞を同時に伴う粘液産生の増加、胸部圧迫感、及び主に小児が吸入した際は呼吸不全の可能性といった有害反応を誘発し、経口投与の場合、胃酸逆流及び胸やけといった有害反応を誘発する可能性がある（例えば、Ｇａｖｌｉａｋｏｖａ ｅｔ ａｌ．，２０１３を参照されたい）。

メントールの鎮咳効果（例えば、Ｍａｈｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０１４を参照されたい）及びその副作用のいくつかは、ＴＲＰＭ８の他のターゲットに対する活性に起因し得る。ＴＲＰチャネル（ＴＲＰＡ１、ＴＲＰＶ１、ＴＲＰＶ３、例えば、Ｔａｋａｉｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，２０１６を参照されたい）、他のリガンド依存性チャネル（例えば、ＧＡＢＡａ、Ｇｌｙｃｉｎｅ、ｎＡＣｈ、及び５－ＨＴ３受容体）、Ｇタンパク質共役受容体（例えば、κ－オピオイド受容体；例えば、Ｇａｌｅｏｔｉ ｅｔ ａｌ．，２００２を参照されたい）、及び電圧依存性チャネル（例えば、電位依存性ナトリウム及びカルシウムチャネル）を含む、多数の異なる種類のチャネル及び受容体の機能特性に、メントールが有意に影響を及ぼし得ることが、数多くの刊行物によって実証されている（考察については、Ｏｚ ｅｔ ａｌ．，２０１７を参照されたい）。

樟脳及びユーカリプトールも、両方ＴＲＰＭ８イオンチャネルのアゴニストであり風邪及び咳嗽の市販（ＯＴＣ）治療にも使用される。メントールと同様、それらは選択性が低く、悪影響の可能性に悩まされている（例えば、Ｇａｖｌｉａｋｏｖａ ｅｔ ａｌ．，２０１３を参照されたい）。

ＡＸ－８の力価を、蛍光イメージングプレートリーダー（Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ）（ＦＬＩＰＲ（登録商標））アッセイを使用して評価した（ＣｈａｎＴｅｓｔ／Ｃｈａｒｌｅｓｓ Ｒｉｖｅｒによって実施された試験）。インビトロの効果を、Ｆｌｕｏ－８カルシウムキット及び蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡ（商標））機器を使用して、ＣＨＯ細胞内で発現されたクローニングされたヒトＴＲＰＭ８チャネル上で評定した。変化は蛍光強度であり、ｈＴＲＰＭ８を介したカルシウムフラックスの反射を測定し、シグナル下面積（曲線下面積、ＡＵＣ）を計算し相対発光量で表した。ビヒクル（ＨＥＰＥＳ緩衝生理食塩水、ＨＢ－ＰＳ）によって誘導された変化を減算した。半数反応濃度（ＥＣ_５０）を計算し、ＡＸ－８が、ＴＲＰＭ８アゴニストとして、メントールよりもほぼ６倍強力であることを実証した（それぞれ、ＥＣ_５０＝０．３９μＭ及び２．２９μＭ、ｎ＝８、図１２及び図１３を参照されたい）。

同様に、ｈＴＲＰＡ１（ＣＨＯで発現）及びｈＴＲＰＶ１（ＨＥＫ－２９３で発現）に対する選択性を、ＦＬＩＰＲ（登録商標）カルシウムアッセイを使用して評価した（１００μＭ、すなわち、最大反応用濃度の１０倍超において。図１２を参照されたい）。実際、メントールは、ＴＲＰＭ８に関連し、侵害受容器（有害な刺激に反応する感覚ニューロン）に発現している２つの温度感受性イオンチャネルであるＴＲＰＡ１（例えば、Ｋａｒａｓｈｉｍａ ｅｔ ａｌ．，２００７を参照されたい）に対して二峰性の活性を有し、ＴＲＰＶ１（例えば、Ｔａｋａｉｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，２０１６を参照されたい）を阻害することが示されている。アゴニスト効果評価については、陽性対照アゴニストの不存在下でＡＸ－８の効果を評定した。それぞれのアゴニスト（ＴＲＰＡ１については３００μＭのマスタード油、ＴＲＰＶ１については３μＭのカプサイシン）の存在下で誘発される最大シグナルを１００％活性化に設定し、ビヒクル対照（ＨＢ－ＰＳ）の存在下でのシグナルを０％活性化に設定した。アンタゴニスト効果評価のために、チャネルをそれぞれの陽性対照アゴニスト（ＴＲＰＡ１については１００μＭのマスタード油、ＴＲＰＶ１については０．１μＭのカプサイシン）で活性化した。ＡＸ－８がシグナルを阻害する効果を、アゴニスト刺激後に調べ、それぞれの陽性対照アンタゴニスト（３μＭルテニウムレッド）と比較した。各チャネルについて、それぞれの陽性対照アゴニストの存在下で誘発されたシグナルを１００（０％阻害）に設定し、それぞれの陽性対照アンタゴニストの存在下でのシグナルを０（１００％阻害）に設定した。このアッセイは、ＡＸ－８がＴＲＰＭ８チャネルに対して選択的であり、ＴＲＰＶ１及びＴＲＰＡ１チャネルとのアゴニストまたはアンタゴニスト相互作用は観察されないことを実証した（アゴニスト効果については、図１４を参照されたい）。

図１２はＦＬＩＰＲ（登録商標）アッセイによって得られた、ＡＸ－８によるヒトＴＲＰＭ８の活性化を表すグラフである。用量反応曲線は、ＡＸ－８濃度（μＭ、対数スケール）によって、相対発光量で表されるカルシウムシグナル（曲線下面積－ＡＵＣ、平均±標準誤差、ｎ＝８で算出）として表される。ＡＸ－８の半数反応濃度（ＥＣ_５０）は、０．３９μＭであることが判明した。

図１３はＦＬＩＰＲ（登録商標）アッセイによって得られた、メントールによるヒトＴＲＰＭ８の活性化を表すグラフである。用量反応曲線は、メントール濃度（μＭ、対数スケール）によって、相対発光量で表されるカルシウムシグナル（曲線下面積－ＡＵＣ、平均±標準誤差、ｎ＝８で算出）として表される。メントールの半数反応濃度（ＥＣ_５０）は、２．２９μＭであることが判明した。

図１４はＡＸ－８及びそれらの参照アゴニストによるヒトＴＲＰＡ１及びヒトＴＲＰＶ１の比較活性を表すグラフである。ｈＴＲＰＡ１について、マスタード油（参照ＴＲＰＡ１アゴニスト）及びＡＸ－８の用量反応曲線は、マスタード油最大反応（平均±標準偏差、ｎ＝４）のアゴニスト濃度（μＭ、対数スケール）に対する百分率として表される。データは、ＡＸ－８は、濃度が１００μＭ以下では、ｈＴＲＰＡ１に有意なアゴニスト活性を有さないことを示す。ｈＴＲＰＶ１について、カプサイシン（参照ＴＲＰＶ１アゴニスト）及びＡＸ－８の用量反応曲線は、カプサイシン最大反応（平均±標準偏差、ｎ＝４）のアゴニスト濃度（μＭ、対数スケール）に対する百分率として表される。データは、ＡＸ－８は、濃度が１００μＭ以下では、ｈＴＲＰＶ１にアゴニスト活性を有さないことを示す。

さらに、オフターゲット薬理試験（Ｅｕｒｏｆｉｎｓ Ｐｈａｒｍａ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＳｅｒｖｉｃｅｓによるＳａｆｅｔｙＳｃｒｅｅｎ ８７アッセイ）が実施されている。このアッセイパッケージは、潜在的な安全性問題を表す、１３個の酵素及び７４個の結合アッセイを含む８７個の一次分子ターゲットからなる。１００μＭのＡＸ－８では有意な反応は観察されず、ＡＸ－８の有効濃度範囲における高い選択性が確認された。

迷走神経は、咳嗽反射ループの主な求心性経路である。したがって、単離されたモルモット迷走神経に対するカプサイシン誘導脱分極を阻害するＡＸ－８の能力、及びＴＲＰＭ８への依存性を評価した。組織を、前述のようにＯ_２／ＣＯ_２ガス化グリースギャップ記録システム（ｇｒｅａｓｅ－ｇａｐ ｒｅｃｏｒｄｉｎｇ ｓｙｓｔｅｍ）を使用して評価した（例えば、Ｂｉｒｒｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，２００９を参照されたい）。簡単に述べると、組織安定化後、それを誘発試験（カプサイシン、１μＭ、ＴＲＰＶ１アゴニスト、２分間）に曝露し、次いで洗浄した。次いでこれを繰り返して基礎反応を確認した。洗浄後、組織をビヒクルまたはＡＸ－８（１０ｎＭ～１ｍＭ）を用いて１０分間培養した。この後、組織を（ビヒクルまたはＡＸ－８の存在下で）カプサイシンを用いて再度誘発試験に曝露した。洗浄フェーズの後、組織をカプサイシンで刺激し、組織の生存能及び反応回復を実証した。

ＴＲＰＭ８アンタゴニストＰＦ－０５１０５６７９（ＰＦ、１０μＭ）を使用した場合、カプサイシンに対する２つの再現性のある反応後、神経をＴＲＰＭ８アンタゴニストまたはビヒクル（０．１％ＤＭＳＯ）と１０分間培養した後、ＡＸ－８またはビヒクルと１０分間培養した。次いで、ＰＦ／ビヒクル及びＡＸ－８／ビヒクルの存在下で神経をカプサイシンで再刺激し、元の反応の阻害百分率を計算した。洗浄期間の後、次いで神経をカプサイシンで再刺激して生存能を決定した。各相で脱分極のレベルを記録した。データを、実際の脱分極レベルとして、及び初期、対照記録の平均の（ビヒクルまたは試験化合物によって引き起こされる）阻害百分率として記録した。

この試験は、ＡＸ－８が用量依存的に、モルモット迷走神経外植片におけるカプサイシン誘導反応の最大８０％を阻害することを実証した（図１５を参照されたい。ｎ＝３、すなわち３匹の異なるモルモットからの組織）。この阻害は、ＴＲＰＭ８アンタゴニストＰＦ－０５１０５６７９の事前適用によって抑制されたことから、ＡＸ－８の効果はＴＲＰＭ８の選択的活性化を介することが確認された（図１６を参照されたい。ｎ＝４）。比較すると、メントールはＴＲＰＭ８に非依存的な方法で、モルモット迷走神経外植片におけるカプサイシン誘導反応を阻害する（例えば、Ｍａｈｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０１４を参照されたい）。

図１５はモルモット迷走神経外移植片におけるＡＸ－８によるカプサイシン誘導反応の阻害（％）対ＡＸ－８の濃度（μＭ）を表す棒グラフである。モルモット迷走神経におけるカプサイシン誘導反応は、ＡＸ－８（ｎ＝３）によって用量依存的に遮断される。

図１６は、モルモット迷走神経外移植片におけるＡＸ－８（１μＭ）によるカプサイシン誘導反応の阻害（％）を、選択的ＴＲＰＭ８アンタゴニストＰＦ－０５１０５６７９（ＰＦ、１０μＭ）の存在または不在下で表す棒グラフである。２つの連続した１０分間の培養の異なる４条件を以下のように実施した。ビヒクル（０．１％ＤＭＳＯ）／ビヒクル、ＰＦ／ビヒクル、ビヒクル／ＡＸ－８及びＰＦ／ＡＸ－８（ｎ＝４）。刺激性カプサイシンによってモルモット迷走神経外移植片で誘導された反応阻害は、選択的ＴＲＰＭ８阻害剤ＰＦ－０５１０５６７９によって遮断され、ＡＸ－８の効果がＴＲＰＭ８依存性であることが実証された。

ＡＸ－８の鎮咳効果は、標準化されたモルモットモデルの咳嗽において評定された（例えば、Ｂｒｏｚｍａｎｏｖａ ｅｔ ａｌ．，２０１２、Ｄｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１６を参照されたい）。モルモットをプルチスモグラフィーチャンバーに入れ、霧状にしたカプサイシン溶液（０．１ｍＭ）に１０分間曝露して咳嗽を誘発した。咳嗽頻度は、チャンバー内気流の一時的な変化として検出され、圧力変換器及びコンピュータを介して信号が記録された。さらに、音声増幅カウントも電子的に記録した。１０分間の曝露期間に咳嗽をカウントした。実験は、治験責任医師によって視覚的に監視された。ＡＸ－８を無水エタノール中に２００ｍｇ／ｍＬで溶解し、次いで生理食塩水中４ｍｇ／ｍＬのサツマイモ粉末溶液（すなわち、ビヒクル）中において希釈することにより、５ｍｇ／ｍＬのＡＸ－８溶液を調製した。

カプサイシンミストへの曝露に反応した咳嗽頻度のベースラインを、対照（ビヒクルのみ）及び治療（ＡＸ－８）群の動物について記録した（１群当たりｎ＝１０匹）。７日後、動物をジエチルエーテルで麻酔し、小動物喉頭鏡を使用してマイクロスプレーシリンジの先端を口腔内に配置した。ビヒクルまたはＡＸ－８を、動物１匹当たり７５μＬで中咽頭領域に投与した（１群当たりｎ＝１０匹）。これは、動物１匹当たり０．３７５ｍｇの用量に相当する。投与から１０分後、モルモットをカプサイシンミストに曝露し、咳嗽数を記録した。

ＡＸ－８溶液は、カプサイシン誘発性咳嗽を有意に阻害した（ｐ＜０．０１、図１７を参照されたい）。

図１７は覚醒モルモットにおけるカプサイシン誘発性咳嗽に対するＡＸ－８の効果を表す棒グラフである。ビヒクルは、モルモットにおいて、カプサイシン誘発性咳嗽に有意には影響しなかった（ベースライン（Ｖ）＝２４．８±２．１咳嗽／１０分対ビヒクル＝２１．４±２．４咳嗽／１０分）。中咽頭領域に噴霧した５ｍｇ／ｍＬのＡＸ－８溶液７５μＬ（すなわち、０．３７５ｍｇ／動物）は、モルモットのカプサイシン誘発性咳嗽を、２５．０±２．０／１０分の咳嗽（ベースライン（Ｔ））から９．０±２．０／１０分の咳嗽（＊＊ｐ＜０．０１）まで阻害した。動物の個体数は１群当たり１０匹（ｎ＝１０）である。

同様に、ＣＣ（例えば、ＲＣＣ、ＩＣＣを含む）を治療するためのＡＸ－８を含有する治験薬（ＩＭＰ）の推定作用部位は、上気道及び消化管、中咽頭粘膜（口腔後部）の表面、及び食道上にある。したがって、鎮咳薬として期待されるＡＸ－８の作用機序は、この領域におけるＴＲＰＭ８発現感覚神経末端の活性化によるものである。口腔及び食道の被覆粘膜は、非角化層状上皮（ＮＫＳＥ）の典型的な例である。ＡＸ－８は、角化上皮組織と比較して、及び他の関連する冷却剤と比較して、非角化上皮組織（及び眼瞼皮膚等の透過性角化組織）に対し強力で、長時間作用し、かつ選択的冷却剤となる（例えば、ＷＳ－５としても知られるＧｌｙ－ＯＥｔ、例えばＷｅｉ ｅｔ ａｌ．，２０１２を参照されたい）。これらの特有の性質は、ＡＸ－８が他のＴＲＰＭ８アゴニストと異なるだけでなく、相乗的に作用して、ＣＣ（例えば、ＲＣＣ、ＩＣＣを含む）の治療に使用する効果的な鎮咳剤としてＡＸ－８の予想外の有効性ももたらした可能性が最も高い。

参考文献
多くの刊行物は、本発明及び本発明が属する従来技術の水準をより完全に記載及び開示するために本明細書において引用される。これらの刊行物についての完全な引用は以下に提供される。

これらの刊行物の各々は、それぞれの刊行物が参照により組み込まれることが具体的かつ個別に示されているのと同じ程度に、参照によりその全体が本開示に組み込まれる。

Ａｂｄｕｌｑａｗｉ ｅｔ ａｌ．，２０１５，“Ｐ２Ｘ３ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ（ＡＦ－２１９）ｉｎ ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ ｃｈｒｏｎｉｃ ｃｏｕｇｈ：ａ ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，ｄｏｕｂｌｅ－ｂｌｉｎｄ，ｐｌａｃｅｂｏ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｐｈａｓｅ ２ ｓｔｕｄｙ”，Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ，Ｖｏｌ．３８５，ｐｐ．１１９８－１２０５．
Ｂａｙｌｉｅ ｅｔ ａｌ．，２０１０，“Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｃａｒｄｉａｃ Ｌ－ｔｙｐｅ ｃａｌｃｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｃｕｒｒｅｎｔ ｂｙ ｔｈｅ ＴＲＰＭ８ ａｇｏｎｉｓｔ，（－）－ｍｅｎｔｈｏｌ”，Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｏｆｆ．Ｊ．Ｐｏｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｓｏｃ．，Ｖｏｌ．６１，ｐｐ．５４３－５５０．
Ｂｅｌｖｉｓｉ ｅｔ ａｌ，２０１７，“ＸＥＮ－Ｄ０５０１，ａ Ｎｏｖｅｌ Ｔｒａｎｓｉｅｎｔ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ Ｖａｎｉｌｌｏｉｄ １ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ，Ｎｏｔ Ｒｅｄｕｃｅ Ｃｏｕｇｈ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ Ｃｏｕｇｈ”，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．，Ｖｏｌ．１９６，ｐｐ．１２５５－１２６３．
Ｂｉｒｒｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，２００９，“ＴＲＰＡ１ Ａｇｏｎｉｓｔｓ Ｅｖｏｋｅ Ｃｏｕｇｈｉｎｇ ｉｎ Ｇｕｉｎｅａ Ｐｉｇ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ”，Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．，Ｖｏｌ．１８０，ｐｐ．１０４２－１０４７．
Ｂｉｒｒｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００３，“Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ａ ｓｙｍｐｔｏｍ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｈｅａｌｔｈ ｓｔａｔｕｓ ｍｅａｓｕｒｅ ｆｏｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｃｈｒｏｎｉｃ ｃｏｕｇｈ： Ｌｅｉｃｅｓｔｅｒ Ｃｏｕｇｈ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ（ＬＣＱ）”，Ｔｈｏｒａｘ，Ｖｏｌ．５８，ｐｐ．３３９－３４３．
Ｂｉｒｒｉｎｇ，２０１７，“Ｔｈｅ ｓｅａｒｃｈ ｆｏｒ ｔｈｅ ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｃｈｒｏｎｉｃ ｃｏｕｇｈ”，Ｅｕｒ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｊ．，Ｖｏｌ．４９，Ａｒｔｉｃｌｅ １７０００８２．
Ｂｏｌｓｅｒ，２００４，“Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｍｏｄｅｌｓ ａｎｄ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ｅｎｈａｎｃｅｄ ｃｏｕｇｈｉｎｇ”，Ｐｕｌｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．，Ｖｏｌ．１７，ｐｐ．３８３－３８８．
Ｂｏｎｖｉｎｉ ｅｔ ａｌ．，２０１６，“Ｔｒａｎｓｉｅｎｔ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｃａｔｉｏｎ ｃｈａｎｎｅｌ，ｓｕｂｆａｍｉｌｙ Ｖ，ｍｅｍｂｅｒ ４ ａｎｄ ａｉｒｗａｙ ｓｅｎｓｏｒｙ ａｆｆｅｒｅｎｔ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ： Ｒｏｌｅ ｏｆ ａｄｅｎｏｓｉｎｅ ｔｒｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ”，Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．，Ｖｏｌ．１３８（１），ｐｐ．２４９－２６１．
Ｂｒｏｚｍａｎｏｖａ ｅｔ ａｌ．，２０１２，“Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ＴＲＰＡ１－ｖｅｒｓｕｓ ＴＲＰＶ１－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｃｏｕｇｈ ｉｎ ｇｕｉｎｅａ ｐｉｇｓ”，Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，Ｖｏｌ．６８９，ｐｐ．２１１－２１８．
Ｃａｎｎｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１４，“Ａｎａｔｏｍｙ ａｎｄ ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｃｏｕｇｈ： ＣＨＥＳＴ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｔ Ｐａｎｅｌ ｒｅｐｏｒｔ”，Ｃｈｅｓｔ，Ｖｏｌ．１４６，ｐｐ．１６３３－１６４８．
Ｃｈｏｗ ｅｔ ａｌ．，２０１７，“Ａｎｉｍａｌ Ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｄｉｓｅａｓｅ” ｉｎ ＣＯＰＤ－Ａｎ Ｕｐｄａｔｅ ｉｎ Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ（ｅｄｉｔｏｒ： ＭｃＣａｒｔｈｙ）（ＤＯＩ： １０．５７７２／ｉｎｔｅｃｈｏｐｅｎ．７０２６２）．
Ｃｈｕｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１３，“Ｃｈｒｏｎｉｃ ｃｏｕｇｈ ａｓ ａ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｄｉｓｏｒｄｅｒ”，Ｌａｎｃｅｔ Ｒｅｓｐｉｒ．Ｍｅｄ．，Ｖｏｌ．１，ｐｐ．４１４－４２２．
Ｃｈｕｎｇ，２０１４，“Ａｐｐｒｏａｃｈ ｔｏ ｃｈｒｏｎｉｃ ｃｏｕｇｈ：ｔｈｅ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｂａｓｉｓ ｆｏｒ ｃｏｕｇｈ ｈｙｐｅｒｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｓｙｎｄｒｏｍｅ”，Ｊ．Ｔｈｏｒａｃ．Ｄｉｓ．，Ｖｏｌ．６，ｐｐ．Ｓ６９９－Ｓ７０７．
Ｄｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１６，“Ａ ＴＲＰＭ８ Ａｇｏｎｉｓｔ Ａｘ－８ Ｉｎｈｉｂｉｔｓ Ｃａｐｓａｉｃｉｎ－Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｃｏｕｇｈ ｉｎ Ｇｕｉｎｅａ Ｐｉｇ”，Ｃｈｅｓｔ，Ｖｏｌ．１４９，ｐｐ．Ａ５４５－Ａ５４５．
ＥｕｄｒａＣＴ Ｎｕｍｂｅｒ ２０１３－００２７２８－１７，“Ａ Ｐｈａｓｅ ２ａ，Ｍｕｌｔｉ－Ｃｅｎｔｒｅ，Ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，Ｄｏｕｂｌｅ－Ｂｌｉｎｄ，Ｐａｒａｌｌｅｌ Ｇｒｏｕｐ，Ｐｌａｃｅｂｏ－Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｓｔｕｄｙ ｔｏ Ｅｖａｌｕａｔｅ Ｅｆｆｉｃａｃｙ，Ｓａｆｅｔｙ ａｎｄ Ｔｏｌｅｒａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ Ｉｎｈａｌｅｄ ＧＲＣ １７５３６，Ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ ｆｏｒ ４ Ｗｅｅｋｓ，ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｃｏｕｇｈ”，ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓｒｅｇｉｓｔｅｒ．ｅｕ／ｃｔｒ－ｓｅａｒｃｈ／ｔｒｉａｌ／２０１３－００２７２８－１７／ＧＢ．
Ｆｏｒｄ ｅｔ ａｌ．，２００６，“Ｃｏｕｇｈ ｉｎ ｔｈｅ ｃｏｍｍｕｎｉｔｙ：ａ ｃｒｏｓｓ ｓｅｃｔｉｏｎａｌ ｓｕｒｖｅｙ ａｎｄ ｔｈｅ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｔｏ ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｓｙｍｐｔｏｍｓ”，Ｔｈｏｒａｘ，Ｖｏｌ．６１，ｐｐ．９７５－９７９．
Ｇａｌｅｏｔｔｉ ｅｔ ａｌ．，２００２，“Ｍｅｎｔｈｏｌ：ａ ｎａｔｕｒａｌ ａｎａｌｇｅｓｉｃ ｃｏｍｐｏｕｎｄ”，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．，Ｖｏｌ．３２２，ｐｐ．１４５－１４８．
Ｇａｖｌｉａｋｏｖａ ｅｔ ａｌ．，２０１３，“Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｐａｔｈｏｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｉｎｖｏｌｖｅｄ ｉｎ ｓｉｄｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｍｅｎｔｈｏｌ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｉｎ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｄｉｓｅａｓｅｓ”，Ｏｐｅｎ Ｊ．Ｍｏｌ．Ｉｎｔｅｇｒ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，Ｖｏｌ．０３，ｐｐ．２１－２６．
Ｇｉｂｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，２０１５，“Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ ｃｏｕｇｈ”，ＢＭＪ，２０１５，Ｖｏｌ．３５１，Ａｒｔｉｃｌｅ ｈ ５５９０．
Ｈａｉｄｌ ｅｔ ａｌ．，２００１，“Ｄｏｅｓ ｔｈｅ ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ ｏｆ ａ １％ Ｌ－ｍｅｎｔｈｏｌ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｐｒｅｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｆｉｂｅｒｏｐｔｉｃ ｂｒｏｎｃｈｏｓｃｏｐｙ ａｆｆｅｃｔ ｃｏｕｇｈｉｎｇ ａｎｄ ｔｈｅ ｓｅｎｓａｔｉｏｎ ｏｆ ｄｙｓｐｎｅａ？”，Ｐｎｅｕｍｏｌ．Ｓｔｕｔｔｇ．Ｇｅｒ．，Ｖｏｌ．５５，ｐｐ．１１５－１１９．
Ｋａｒａｓｈｉｍａ ｅｔ ａｌ．，２００７，“Ｂｉｍｏｄａｌ Ａｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｍｅｎｔｈｏｌ ｏｎ ｔｈｅ Ｔｒａｎｓｉｅｎｔ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ Ｃｈａｎｎｅｌ ＴＲＰＡ１”，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，Ｖｏｌ．２７，ｐｐ．９８７４－９８８４．
Ｋｅｎｉａ ｅｔ ａｌ．，２００８，“Ｄｏｅｓ ｉｎｈａｌｉｎｇ ｍｅｎｔｈｏｌ ａｆｆｅｃｔ ｎａｓａｌ ｐａｔｅｎｃｙ ｏｒ ｃｏｕｇｈ？”，Ｐｅｄｉａｔｒ．Ｐｕｌｍｏｎｏｌ．，Ｖｏｌ．４３，ｐｐ．５３２－５３７．
Ｋｈａｌｉｄ ｅｔ ａｌ．，２０１４，“Ｔｒａｎｓｉｅｎｔ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｖａｎｉｌｌｏｉｄ １（ＴＲＰＶ１）ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ ｃｈｒｏｎｉｃ ｃｏｕｇｈ： ａ ｄｏｕｂｌｅ－ｂｌｉｎｄ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｒｉａｌ”，Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，Ｖｏｌ．１３４，Ｎｏ．２，ｐｐ．５６－６２．
Ｌｕｄｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，２０１９，“Ｓ２７ Ａ ｐｌａｃｅｂｏ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ，ｄｏｕｂｌｅ－ｂｌｉｎｄ，ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，ｃｒｏｓｓｏｖｅｒ ｓｔｕｄｙ ｔｏ ａｓｓｅｓｓ ｔｈｅ ｅｆｆｉｃａｃｙ，ｓａｆｅｔｙ ａｎｄ ｔｏｌｅｒａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ＴＲＰＶ４ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ＧＳＫ２７９８７４５ ｉｎ ｐａｒｔｉｃｉｐａｎｔｓ ｗｉｔｈ ｃｈｒｏｎｉｃ ｃｏｕｇｈ”，Ｔｈｏｒａｘ，Ｖｏｌ．７４（Ｓｕｐｐｌ２），ｐｐ．Ａ１８－Ａ１８．
Ｍａｈｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０１４，“Ｐ６ Ｍｅｎｔｈｏｌ Ｈａｓ Ｂｅｎｅｆｉｃｉａｌ Ｅｆｆｅｃｔｓ Ｉｎ Ｔｈｅ Ａｉｒｗａｙｓ Ｔｈｒｏｕｇｈ Ａ Ｔｒｐｍ８－ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ”，Ｔｈｏｒａｘ，Ｖｏｌ．６９，ｐｐ．Ａ７９－Ａ８０．
Ｍａｚｚｏｎｅ ｅｔ ａｌ．，２０１８，“Ｔｈｅ ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｉｔｙ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｃｏｕｇｈ：ａ ｃａｓｅ ｆｏｒ ｅｎｄｏｔｙｐｅｓ ｏｆ ｃｏｕｇｈ ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ”，Ｌａｎｃｅｔ Ｒｅｓｐｉｒ Ｍｅｄ．，Ｖｏｌ．６（８），ｐｐ．６３６－６４６．
ＭｃＧａｒｖｅｙ，２００５，“Ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ ｃｈｒｏｎｉｃ ｃｏｕｇｈ：ａ ｒｅａｌ ｄｉｓｅａｓｅ ｏｒ ａ ｆａｉｌｕｒｅ ｏｆ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ？”，Ｃｏｕｇｈ Ｌｏｎｄ．Ｅｎｇｌ．，Ｖｏｌ．１，ｐ．９．
Ｍｅｌａｎａｐｈｙ ｅｔ ａｌ．，２０１６，“Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｍｅｎｔｈｏｌ ｏｎ ｒａｔ ｔａｉｌ ａｒｔｅｒｙ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｂｙ ＴＲＰＭ８ ａｎｄ ｖｏｌｔａｇｅ－ｇａｔｅｄ ｃａｌｃｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ”，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｈｅａｒｔ Ｃｉｒｃ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，Ｖｏｌ．３１１，Ｎｏ．６，ｐｐ．１４１６－１４３０．
Ｍｉｌｌｑｖｉｓｔ ｅｔ ａｌ．，２０１３，“Ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｅｎｔｈｏｌ ｒｅｄｕｃｅｓ ｃａｐｓａｉｃｉｎ ｃｏｕｇｈ ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ ｉｎｆｌｕｅｎｃｅｓ ｉｎｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｆｌｏｗｓ ｉｎ ｃｈｒｏｎｉｃ ｃｏｕｇｈ”，Ｒｅｓｐｉｒ．Ｍｅｄ．，Ｖｏｌ．１０７，ｐｐ．４３３－４３８．
Ｍｏｒｉｃｅ ｅｔ ａｌ．，２００６，“Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｃｏｕｇｈ ｉｎ ａｄｕｌｔｓ”，Ｔｈｏｒａｘ，Ｖｏｌ．６１（Ｓｕｐｐｌ１），ｐｐ．ｉ１－ｉ２４．
Ｍｏｒｉｃｅ ｅｔ ａｌ．，２０１１，“Ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ： Ａ Ｄｉｓｔｉｎｃｔ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｅｎｔｉｔｙ”，Ｌｕｎｇ，Ｖｏｌ．１８９，ｐｐ．７３－７９．
Ｍｏｒｉｃｅ ｅｔ ａｌ．，２０１７，“Ｔｈｅ Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ＭＫ－７２６４，ａ Ｐ２Ｘ３ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ，ｏｎ Ｃｏｕｇｈ Ｒｅｆｌｅｘ Ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ａ Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ Ｃｒｏｓｓｏｖｅｒ Ｔｒｉａｌ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈｙ ａｎｄ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｃｏｕｇｈ Ｓｕｂｊｅｃｔｓ”，Ｅｕｒ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｊ．，Ｖｏｌ．５０，ＯＡ２９３１．
Ｍｕｋｈｏｐａｄｈｙａｙ ｅｔ ａｌ．，２０１６，“Ｂｌｏｃｋｉｎｇ ＴＲＰＡ１ ｉｎ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ： Ｄｏｅｓ Ｉｔ Ｈｏｌｄ ａ Ｐｒｏｍｉｓｅ？”，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（Ｂａｓｅｌ），Ｖｏｌ．９（４），Ａｒｔｉｃｌｅ７０．
Ｏｚ ｅｔ ａｌ．，２０１７，“Ｃｅｌｌｕｌａｒ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔａｒｇｅｔｓ ｏｆ Ｍｅｎｔｈｏｌ Ａｃｔｉｏｎｓ”，Ｆｒｏｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，Ｖｏｌ．８，Ａｒｔｉｃｌｅ４７２．
Ｐａｖｏｒｄ ｅｔ ａｌ．，２００８，“Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｃｏｕｇｈ”，Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ，Ｖｏｌ．３７１，ｐｐ．１３７５－１３８４．
Ｐｏｌｖｅｒｉｎｏ ｅｔ ａｌ．，２０１２，“Ａｎａｔｏｍｙ ａｎｄ ｎｅｕｒｏ－ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｔｈｅ ｃｏｕｇｈ ｒｅｆｌｅｘ ａｒｃ”，Ｍｕｌｔｉｄｉｓｃｉｐ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｍｅｄ．，Ｖｏｌ．７，ｐ．５．
Ｒｙａｎ ｅｔ ａｌ．，２０１８，“Ａｎ ｕｐｄａｔｅ ａｎｄ ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ ｒｅｖｉｅｗ ｏｎ ｄｒｕｇ ｔｈｅｒａｐｉｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ ｃｈｒｏｎｉｃ ｃｏｕｇｈ”，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．，Ｖｏｌ．１９，ｐｐ．６８７－７１１．
Ｓｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ．，２０２０，“Ｇｅｆａｐｉｘａｎｔ，ａ Ｐ２Ｘ３ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ，ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ ｏｒ ｕｎｅｘｐｌａｉｎｅｄ ｃｈｒｏｎｉｃ ｃｏｕｇｈ： ａ ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，ｄｏｕｂｌｅ－ｂｌｉｎｄ，ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ，ｐａｒａｌｌｅｌ－ｇｒｏｕｐ，ｐｈａｓｅ ２ｂ ｔｒｉａｌ”，Ｌａｎｃｅｔ Ｒｅｓｐｉｒ．Ｍｅｄ．，ＤＯＩ： １０．１０１６／Ｓ２２１３－２６００（１９）３０４７１－０．
Ｓｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ．，２０１６，“Ｓ２７ Ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ Ｐ２Ｘ３ ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ（ＡＦ－２１９）ｏｎ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｌｙ ｅｖｏｋｅｄ ｃｏｕｇｈ ｉｎ ｈｅａｌｔｈｙ ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ ａｎｄ ｃｈｒｏｎｉｃ ｃｏｕｇｈ ｐａｔｉｅｎｔｓ”，Ｔｈｏｒａｘ，Ｖｏｌ．７１，ｐｐ．Ａ１７－Ａ１７．
Ｓｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ．，２０１７ａ，“Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ Ｐ２Ｘ３ ｂｙ ＭＫ－７２６４ ｒｅｄｕｃｅｓ ２４－ｈｏｕｒ ｃｏｕｇｈ ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ ｉｎ ａ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ，Ｐｈａｓｅ ２ｂ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌ”，Ｅｕｒ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｊ．，Ｖｏｌ．５０，ＯＡ２９３２．
Ｓｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ．，２０１７ｂ，“ＭＫ－７２６４，ａ Ｐ２Ｘ３ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ，Ｒｅｄｕｃｅｓ Ｃｏｕｇｈ Ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｃｏｕｇｈ： Ｒｅｓｕｌｔｓ ｆｒｏｍ ａ Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ，Ｐｈａｓｅ ２ｂ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌ”，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．，Ｖｏｌ．１９５，ｐｐ．Ａ７６０８－Ａ７６０８．
Ｓｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ．，２０１７ｃ，“Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ａ ｎｏｖｅｌ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｂｌｏｃｋｅｒ，ＧＳＫ２３３９３４５，ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ ｃｈｒｏｎｉｃ ｃｏｕｇｈ”，Ｉｎｔ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．，Ｖｏｌ ５５，ｐｐ．７１２－７１９．
Ｓｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１７，“Ｃｏｕｇｈ Ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ： Ａ Ｆｅｗ Ｍｏｒｅ Ｓｔｅｐｓ Ｆｏｒｗａｒｄ”，Ａｌｌｅｒｇｙ Ａｓｔｈｍａ Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｓ．，Ｖｏｌ．９，ｐｐ．３９４－４０２．
Ｔａｋａｉｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，２０１６，“Ｒｅｃｉｐｒｏｃａｌ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｃａｐｓａｉｃｉｎ ａｎｄ ｍｅｎｔｈｏｌ ｏｎ ｔｈｅｒｍｏｓｅｎｓａｔｉｏｎ ｔｈｒｏｕｇｈ ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ ｏｆ ＴＲＰＶ１ ａｎｄ ＴＲＰＭ８”，Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｓｃｉ．，Ｖｏｌ．２２，Ｎｏ．２，ｐｐ．１４３－１５５．
Ｖｏｇｔ－Ｅｉｓｅｌｅ ｅｔ ａｌ．，２００７，“Ｍｏｎｏｔｅｒｐｅｎｏｉｄ ａｇｏｎｉｓｔｓ ｏｆ ＴＲＰＶ３”，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，Ｖｏｌ．１５１，ｐｐ．５３０－５４０．
Ｗｅｉ ｅｔ ａｌ．，２０１２，“［（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－Ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ－５－ｍｅｔｈｙｌ－ｃｙｃｌｏｈｅｘａｎｅｃａｒｂｏｎｙｌ－ａｍｉｎｏ］－ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ ｅｓｔｅｒ ａｎｄ ｒｅｌａｔｅｄ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｕｓｅ ｉｎ ｔｈｅｒａｐｙ”，Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｐａｔｅｎｔ ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ ｎｕｍｂｅｒ ＵＳ２０１２／０２５１４６１Ａ１，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ０４ Ｏｃｔｏｂｅｒ ２０１２．
Ｗｅｉ ｅｔ ａｌ．，２０１２，“［（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－Ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ－５－ｍｅｔｈｙｌ－ｃｙｃｌｏｈｅｘａｎｅｃａｒｂｏｎｙｌ－ａｍｉｎｏ］－ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ ｅｓｔｅｒ ａｎｄ ｒｅｌａｔｅｄ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｕｓｅ ｉｎ ｔｈｅｒａｐｙ”，ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ｐａｔｅｎｔ（ＰＣＴ）ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ ｎｕｍｂｅｒ ＷＯ２０１２／０７６８３１ Ａ１，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ １４ Ｊｕｎｅ ２０１２．
Ｘｕ ｅｔ ａｌ．，２０１６，“Ｅｓｔａｂｌｉｓｈｍｅｎｔ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｃｏｕｇｈ ｍｏｄｅｌ ｉｎ ｇｕｉｎｅａ ｐｉｇｓ ｂｙ ｃｉｔｒｉｃ ａｃｉｄ ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ”，Ｃｈｅｓｔ，Ｖｏｌ．１４９，ｐｐ．Ａ５４３－Ａ５４３．

Claims (23)

1. 治療有効量の［（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－イソプロピル－５－メチル－シクロヘキサンカルボニル）－アミノ］－酢酸イソプロピルエステルである化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物を含む、難治性慢性咳嗽（ＲＣＣ）または特発性慢性咳嗽（ＩＣＣ）の治療に用いる医薬組成物。
2. 前記慢性咳嗽は、特発性慢性咳嗽（ＩＣＣ）である、請求項１に記載の医薬組成物。
3. 前記慢性咳嗽は、難治性慢性咳嗽（ＲＣＣ）である、請求項１に記載の医薬組成物。
4. 前記慢性咳嗽は、咳嗽関連疾患を評価及び治療した後に持続する難治性慢性咳嗽（ＲＣＣ）である、請求項１に記載の医薬組成物。
5. 前記慢性咳嗽は、喘息、好酸球性気管支炎、後鼻漏症（ＰＮＤＳ）、胃食道逆流症（ＧＯＲＤ）、気管支拡張症慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、もしくは特発性肺線維症（ＩＰＦ）を評価及び治療した後に持続する難治性慢性咳嗽（ＲＣＣ）である、請求項１に記載の医薬組成物。
6. 前記難治性慢性咳嗽（ＲＣＣ）または特発性慢性咳嗽（ＩＣＣ）は、アロトゥシアに関連する、請求項１～５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
7. 前記難治性慢性咳嗽（ＲＣＣ）または特発性慢性咳嗽（ＩＣＣ）は、ハイパートゥシアに関連する、請求項１～５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
8. 前記難治性慢性咳嗽（ＲＣＣ）または特発性慢性咳嗽（ＩＣＣ）は、過敏性咳症候群（ＣＨＳ）に関連する、請求項１～５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
9. 前記難治性慢性咳嗽（ＲＣＣ）または特発性慢性咳嗽（ＩＣＣ）は、咳反射過敏症（ＣＨＲ）に関連する、請求項１～５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
10. 前記難治性慢性咳嗽（ＲＣＣ）または特発性慢性咳嗽（ＩＣＣ）は、喉頭感覚異常に関連する、請求項１～５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
11. 前記難治性慢性咳嗽（ＲＣＣ）または特発性慢性咳嗽（ＩＣＣ）は、喉頭過敏症候群（ＬＨＳ）に関連する、請求項１～５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
12. 前記難治性慢性咳嗽（ＲＣＣ）または特発性慢性咳嗽（ＩＣＣ）は、感覚神経障害性咳嗽である、請求項１～５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
13. 前記難治性慢性咳嗽（ＲＣＣ）または特発性慢性咳嗽は、末梢感作、中枢感作（咳嗽中枢）、並びに／または皮質及び／または皮質下の適応不良塑性に関連する、請求項１～５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
14. 前記難治性慢性咳嗽（ＲＣＣ）または特発性慢性咳嗽は、迷走神経疾患に関連する、請求項１～５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
15. 前記難治性慢性咳嗽（ＲＣＣ）または特発性慢性咳嗽は、気道炎症に関連する、請求項１～５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
16. 前記難治性慢性咳嗽（ＲＣＣ）または特発性慢性咳嗽は、神経原性炎症及び／または神経炎症に関連する、請求項１～５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
17. 前記難治性慢性咳嗽（ＲＣＣ）または特発性慢性咳嗽（ＩＣＣ）の治療は、咳嗽頻度を低減させることである、
    前記難治性慢性咳嗽（ＲＣＣ）または特発性慢性咳嗽（ＩＣＣ）の治療は、時間当たりの咳嗽頻度を低減させることである、
    前記難治性慢性咳嗽（ＲＣＣ）または特発性慢性咳嗽（ＩＣＣ）の治療は、時間当たりの咳嗽頻度中央値を低減させることである、
    前記難治性慢性咳嗽（ＲＣＣ）または特発性慢性咳嗽（ＩＣＣ）の治療は、時間当たりの平均咳嗽頻度を低減させることである、
    前記難治性慢性咳嗽（ＲＣＣ）または特発性慢性咳嗽（ＩＣＣ）の治療は、覚醒時の時間当たりの咳嗽頻度を低減させることである、
    前記難治性慢性咳嗽（ＲＣＣ）または特発性慢性咳嗽（ＩＣＣ）の治療は、覚醒時の時間当たりの咳嗽頻度中央値を低減させることである、
    前記難治性慢性咳嗽（ＲＣＣ）または特発性慢性咳嗽（ＩＣＣ）の治療は、覚醒時の時間当たりの平均咳嗽頻度を低減させることである、
    前記難治性慢性咳嗽（ＲＣＣ）または特発性慢性咳嗽（ＩＣＣ）の治療は、睡眠時の時間当たりの咳嗽頻度を低減させることである、
    前記難治性慢性咳嗽（ＲＣＣ）または特発性慢性咳嗽（ＩＣＣ）の治療は、睡眠時の時間当たりの咳嗽頻度中央値を低減させることである、
    前記難治性慢性咳嗽（ＲＣＣ）または特発性慢性咳嗽（ＩＣＣ）の治療は、睡眠時の時間当たりの平均咳嗽頻度を低減させることである、
    前記難治性慢性咳嗽（ＲＣＣ）または特発性慢性咳嗽（ＩＣＣ）の治療は、咳嗽重症度を低減させることである、
    前記難治性慢性咳嗽（ＲＣＣ）または特発性慢性咳嗽（ＩＣＣ）の治療は、咳嗽衝動を低減させることである、及び／または前記難治性慢性咳嗽（ＲＣＣ）または特発性慢性咳嗽（ＩＣＣ）の治療は、咽喉刺激を低減させることである、請求項１～１６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
18. 前記難治性慢性咳嗽（ＲＣＣ）または特発性慢性咳嗽（ＩＣＣ）の治療は、前記化合物の経口局所投与によるものである、
    前記難治性慢性咳嗽（ＲＣＣ）または特発性慢性咳嗽（ＩＣＣ）の治療は、前記化合物の口腔粘膜局所投与によるものである、
    前記難治性慢性咳嗽（ＲＣＣ）または特発性慢性咳嗽（ＩＣＣ）の治療は、前記化合物の頬側局所投与によるものである、
    前記難治性慢性咳嗽（ＲＣＣ）または特発性慢性咳嗽（ＩＣＣ）の治療は、前記化合物の舌下局所投与によるものである、
    前記難治性慢性咳嗽（ＲＣＣ）または特発性慢性咳嗽（ＩＣＣ）の治療は、前記化合物の鼻腔内局所投与によるものである、または
    前記難治性慢性咳嗽（ＲＣＣ）または特発性慢性咳嗽（ＩＣＣ）の治療は、前記化合物の経粘膜局所投与によるものである、請求項１～１７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
19. 前記難治性慢性咳嗽（ＲＣＣ）または特発性慢性咳嗽（ＩＣＣ）の治療は、対象の体重１キログラム当たり、１日１μｇ～５ｍｇの前記化合物の範囲内の用量を用いるものである、
    前記難治性慢性咳嗽（ＲＣＣ）または特発性慢性咳嗽（ＩＣＣ）の治療は、対象の体重１キログラム当たり、１日５μｇ～２ｍｇの前記化合物の範囲内の用量を用いるものである、
    前記難治性慢性咳嗽（ＲＣＣ）または特発性慢性咳嗽（ＩＣＣ）の治療は、対象の体重１キログラム当たり、１日１５μｇ～０．７ｍｇの前記化合物の範囲内の用量を用いるものである、
    前記難治性慢性咳嗽（ＲＣＣ）または特発性慢性咳嗽（ＩＣＣ）の治療は、対象の体重１キログラム当たり、１日３０μｇ～０．４ｍｇの前記化合物の範囲内の用量を用いるものである、または
    前記難治性慢性咳嗽（ＲＣＣ）または特発性慢性咳嗽（ＩＣＣ）の治療は、対象の体重１キログラム当たり、１日７０μｇ～０．３ｍｇの前記化合物の範囲内の用量を用いるものである、請求項１～１８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
20. 前記難治性慢性咳嗽（ＲＣＣ）または特発性慢性咳嗽（ＩＣＣ）の治療は、１日０．０７ｍｇ～３５０ｍｇの前記化合物の範囲内の用量を用いるものである、
    前記難治性慢性咳嗽（ＲＣＣ）または特発性慢性咳嗽（ＩＣＣ）の治療は、１日０．３５ｍｇ～１４０ｍｇの前記化合物の範囲内の用量を用いるものである、
    前記難治性慢性咳嗽（ＲＣＣ）または特発性慢性咳嗽（ＩＣＣ）の治療は、１日１ｍｇ～５０ｍｇの前記化合物の範囲内の用量を用いるものである、
    前記難治性慢性咳嗽（ＲＣＣ）または特発性慢性咳嗽（ＩＣＣ）の治療は、１日２ｍｇ～３０ｍｇの前記化合物の範囲内の用量を用いるものである、または
    前記難治性慢性咳嗽（ＲＣＣ）または特発性慢性咳嗽（ＩＣＣ）の治療は、１日５ｍｇ～２０ｍｇの前記化合物の範囲内の用量を用いるものである、請求項１～１８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
21. 前記難治性慢性咳嗽（ＲＣＣ）または特発性慢性咳嗽（ＩＣＣ）の治療は、１日１～５回投与の治療レジメンによる、
    前記難治性慢性咳嗽（ＲＣＣ）または特発性慢性咳嗽（ＩＣＣ）の治療は、１日１～４回投与の治療レジメンによる、
    前記難治性慢性咳嗽（ＲＣＣ）または特発性慢性咳嗽（ＩＣＣ）の治療は、１日２～５回投与の治療レジメンによる、
    前記難治性慢性咳嗽（ＲＣＣ）または特発性慢性咳嗽（ＩＣＣ）の治療は、１日２～４回投与の治療レジメンによる、
    前記難治性慢性咳嗽（ＲＣＣ）または特発性慢性咳嗽（ＩＣＣ）の治療は、１日２回投与の治療レジメンによる、
    前記難治性慢性咳嗽（ＲＣＣ）または特発性慢性咳嗽（ＩＣＣ）の治療は、１日３回投与の治療レジメンによる、または
    前記難治性慢性咳嗽（ＲＣＣ）または特発性慢性咳嗽（ＩＣＣ）の治療は、１日４回投与の治療レジメンによる、請求項１～２０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
22. 前記難治性慢性咳嗽（ＲＣＣ）または特発性慢性咳嗽（ＩＣＣ）の治療は、ｐｒｏ ｒｅ ｎａｔａ（ＰＲＮ）の治療レジメンによる、請求項１～２１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
23. 前記化合物は、錠剤として製剤化される、
    前記化合物は、口腔内崩壊錠（ＯＤＴ）として製剤化される、
    前記化合物は、スプレーとして製剤化される、
    前記化合物は、ミストとして製剤化される、または前記化合物は、エアゾールとして製剤化される、請求項１～２２のいずれか１項に記載の医薬組成物。

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