JP2014503513A - [((1r,2s,5r)−2−イソプロピル−5−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−酢酸イソプロピルエステル及び関連化合物並びにそれらの療法における使用 - Google Patents
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Abstract
【選択図】 なし
Description
侵害受容は、侵害刺激をコード化し処理する神経のプロセスとして定義され得る。とりわけ興味深いのは、末梢に作用する抗侵害受容薬である。「抗侵害受容」は、薬物が侵害刺激の物理的及び生理的な知覚を抑制することを意味する。「末梢」は、薬物作用の主要な部位が、中枢神経系の外側、すなわち脳及び脊髄の外側に位置する事を意味する。
本発明者は幾つかの化合物が、驚くべきことに、かつ予想外のことに、非角化重層上皮(NKSE)組織のための効果的な冷却剤であることを見出した。これらの化合物は強力かつ長時間作用性であり、角化上皮組織と比べて、非角化上皮組織を選択的に冷却する。
一つのアプローチにおいて、(-)-メントールに対応するカルボン酸のグリシンアミドのアルキルエステルは、(-)-メントールに対応するカルボン酸の酸ハロゲン化物(例えば酸塩化物)を、例えば以下に示すように、適切なグリシンアルキルエステルと反応させることによって調製され得る。
冷却の熱感覚を誘起する化学物質は、ヒト被験者において試験されたときに、幾つかの観察可能な特徴を有する。第一に、感覚自体が存在し;例えば被験者に:穏やかな涼しさ、涼しさ、又は冷たさを感じるかを尋ねることができる。第二に、感覚の強度が存在し;例えば被験者に:爽やかな涼しさ、強い涼しさ、強い冷たさ、又は燃えるような冷たさであるかを尋ねることができる。第三に、作用の持続時間が存在し;被験者に:効果がどれくらいの間続くかを尋ねることができる。作用の持続時間は、典型的に感覚の開始と停止により測定され、通常数分又は数時間である。第四に、作用強度が存在し;冷却を惹起することについての特定の試験化合物の作用強度は、典型的に適用濃度(例えば、重量%;mg/mL;等)又は投与量(例えば、単位体重当たりのmg)を用いて報告される。
人中は、上部唇の境界より上の正中溝である。薬物試験の部位は、上部唇の上方(赤唇縁より上)、人中上、ほうれい線までの人中の側部、及び時には下部鼻孔上(鼻下点)の皮膚である。顔のこの部分は、眼球及び肛門生殖器の表面に次いで二番目に、涼しさ/冷たさ受容体を有する神経が高密度に分布していることが知られている。唇周辺の領域が高密度の「涼しさ点(cooling spot)」を有することもまた、科学文献により知られている(例えば、Dhakaら., 2008を参照されたい)。
眼表面に対する試験のために、試験化合物を含むタオレットを送達ユニットとして用いた。試験化合物を最初無水エタノールに溶解し、その後蒸留水を加えて、3〜5 重量%エタノール-水溶液において標準的な1 mg/mL溶液を形成した。その後、3 mLの試験溶液を0.4 gの長方形(50 mm×60 mm)の綿(CS-being、Daisan Cotton、日本)に加え、真空装置(Foodsaver(登録商標)、Jarden Corp.)で個々に密閉した。サンプルは冷凍庫又は冷蔵庫に保管し、使用前に室温まで解凍した。綿パッドによって拭くことにより、閉じたまぶたに40〜45 μL(片眼表面につき〜20〜22 μLまで)の液体組成物が送達される。したがって、試験化合物の濃度が1 mg/mLであったならば、両眼に送達される投与量は、合計で〜40〜42 μgまで、又は片眼につき〜20μgまでである。眼表面において感じられた涼しさ感覚の有無は、5〜10分間隔で、二つの連続的な試験間隔において何の涼しさも気付けなくなるまで、有無として記録した。感覚強度の定量化を試みることなく、眼表面に対する涼しさの持続時間のみを記録した。
咽頭の感受性の尺度として、咳の感覚を誘起する幾つかの刺激剤を評価した(例えば、Morice et al., 2001を参照されたい)。通常、クエン酸又はカプサイシンを、吸入経路を介してボランティアに送達し、咳の数を数える。本発明者は、咳払いの衝動を伴う下部咽頭における感覚が、0.2〜0.25 mLのチリペッパーソースを後部舌背表面に(注射器又はプラスチックの棒を用いて)置くことによって再現され得る事を見出した。唾液とチリペッパーソースを混合し、その後唾液を中咽頭の後部に載せる。用いたチリペッパーソースはYank Sing(登録商標)チリペッパーソース(YS Gourmet Productions、Inc.、PO Box 26189、サンフランシスコ、CA 94126)であり、点心(中国の懐石)と共に用いるための周知の香辛料である。チリペッパーソースに伴う感覚は口の後部の壁に位置し、試験の被験者によって明確に認識され、咳払いしたい願望を伴う。チリペッパーソースによって誘起された感覚は、氷冷水を飲むこと又は涼しさ成分を含む口腔内崩壊錠(ODT)を用いることによって簡単に抑制され得るが、賦形剤のみを含むODTによっては影響されない。
エイムス試験(バークレイのカリフォルニア大学のB.N.エイムス教授の名をとって命名された)は、バクテリアにおいて行われる、試験化合物の変異原性の可能性を決定するためのアッセイである。陽性の結果が得られた場合、試験化合物は核酸と相互作用し、遺伝物質に対するリスクとなり得る。エイムス試験は、安全性評価において標準的なツールである。
研究室の科学者は季節性アレルギー性結膜炎を患っていた。この状態は、彼が実験動物(ラット及びマウス)による実験を行い始めたときにひどく悪化し、彼は関連アレルゲンに対して敏感になった。結膜炎は抗ヒスタミン剤を含む経口又は局所点眼剤によって軽減せず、被験者はしぶしぶ抗炎症性のステロイド軟膏の使用を検討した。試験中、彼の眼は充血し、涙ぐんでおり、彼はその行為がかゆみと不快感をさらに悪化させ得ると知っていながら、まぶたを指でこすり続けた。彼は1.0 mg/mLのGly-O-iPrを含む眼ワイプを試すことを志願した。かゆみと不快感の軽減は5分以内に得られ、少なくとも4時間続いた。彼は3日間「必要に応じて」該ワイプを用い、彼の全体的なかゆみ及び赤みが有意に減少したことに気付き、驚いた。
52歳の男性の娘が、大学へ行くために彼の近所から引っ越し、彼は娘の二匹の猫の世話を担当することになった。最初は何も問題はなかったが、まもなく彼は猫が汚したあとの猫用トイレを片付けているときに生じるほこりに対して過敏になった。彼の喉は乾燥し、かゆく、咳を伴うようになり、これは牧草花粉に対する彼の季節性アレルギーによってひどく悪化させられたので、彼は常に咳払いをしていた。標準的な非鎮静型抗ヒスタミン剤は、彼の刺激された上部気道を緩和しなかった。約2週間の咳及び不快感の後、彼は、最初リグレー(Wrigley)スペアミントチューインガムのウェハー(wafer)ごとに3 mgを広げたGly-O-iPrを、その後単位投与量ごとに3 mgを口腔内崩壊錠中に製剤化したGly-O-iPrを試すことに同意した。薬用チューインガム及びODTは、両方投与後5分以内に軽減をもたらした。喉の不快感は減弱し、その効果は約4時間続き、投与を、同じ有益な効果を伴って繰り返すことができた。彼はODTがチューインガムよりもより効果的であると考えたので、ODTによる送達方法を好んだ。Gly-O-iPrを含むODTを10日間「必要に応じて」用いた後、彼の咳及び喉のかゆみは消え、彼は今も健康である。
60歳のベンチャーキャピタリストは、ストレスに満ちた生活を送っており、一日につき二箱のタバコを吸っていた。彼は喫煙家の咳を患っており、医者は彼を慢性閉塞性肺疾患(COPD)の境界例であると診断した、と彼は言った。彼は2.5 mgのGly-O-iPrを含むODTを試し、とてもいい気分だが、もしこれを用いればもっと喫煙するだろうことが怖い、と言った。その夜遅く、彼は北部中華料理の晩餐会へ行き、チリペッパーによって香辛料がよく効いた魚をひとかけ食べたとき、咳を始めた。夕食のテーブルの誰もが、かなり激しく、かつ彼の顔を真っ赤にした咳込みに不安を感じた。彼はすぐにGly-O-iPrを含む二つのODT錠剤を摂取し、誰もが驚いたことに咳は数分以内で止まった。
66歳の男性は、過去10年間にわたって成人発症喘息を発症しており、これは樹木花粉に対する季節性アレルギーによって悪化させられていた。彼は気管支拡張剤の吸入具及びSingulair(登録商標)を投薬されており、かつ抗ヒスタミン剤も用い、時折ステロイドも吸入した。彼はしばしば咳をし、彼の胸骨付近の胸の領域における圧迫感及び不快感を訴えた。彼はマンニトールを賦形剤として含む180mgの錠剤中に製剤化された3 mgのGly-O-iPrと共に12 mgのイシリンを含むODTを試すことに同意した。Gly-O-iPr/イシリンを含む最初のODTの使用後、彼は最初の15分間、非常に良いと感じたが、反復投与は喉及び気道の不快感の軽減をもたらし、これは10時間続いた。彼はより簡単に、かつより不快感が少なく動き回れると感じた。彼はGly-O-iPr/イシリンを含むODTの使用を1週間続け、あまり咳をしなくなったこと、あまり咳払いをしなくなったこと、及びより良く眠れるようになったことに気付いた。
本発明の一側面は、本明細書に記載のIPE化合物、及び薬学的に許容可能な担体、希釈剤、若しくは賦形剤を含む組成物(例えば医薬組成物)に関する。
一実施形態では、組成物は液体(例えば水性液体)の形態である。
一実施形態では、組成物はヒトへの局所投与に好適である。
本発明の別の側面は、IPE化合物を含む水性組成物を保持しているワイプ、パッド、又はタオレットである。
本明細書に記載のIPE化合物は、例えば本明細書に記載のヒトにおける不快感の治療において有用である。
本発明の別の側面は、療法によるヒト又は動物の体の治療方法における使用のための、本明細書に記載のIPE化合物に関する。
本発明の別の側面は、治療における使用のための医薬の製造における、本明細書に記載のIPE化合物の使用に関する。
本発明の別の側面は、治療有効量の本明細書に記載のIPE化合物を、好適には医薬組成物の形態で、治療を必要とする患者に投与することを含む治療方法に関する。
(例えば、治療方法における使用の、医薬の製造における使用の、治療方法の)一実施形態では、治療は非角化重層上皮(NKSE)組織の不快感の治療又は予防である。
まぶた、まぶたの縁、眼球の前部、結膜、涙器系、前角膜、又は角膜の不快感;
口腔の表層、唇の内部、咽頭表面、又は食道表面の不快感;
肛門生殖器表面の不快感;
眼の不快感;
コンタクトレンズの長期着用によって引き起こされる眼の不快感、眼疲労及び/又は眼精疲労によって引き起こされる眼の不快感、大気汚染物質によって引き起こされる眼の不快感、又は太陽への過度な暴露によって引き起こされる眼の不快感;
結膜炎によって引き起こされる眼の不快感;
ドライアイ症候群によって引き起こされる眼の不快感;
口腔粘膜炎に伴う不快感;
気道(例えば、咽頭、気管、及び/又は気管支)の圧迫感、気道(例えば、咽頭、気管、及び/又は気管支)における不快感、息苦しさ、咳、及び/又は呼吸困難;
気道(例えば、咽頭、気管、及び/又は気管支)の圧迫感、及び/又は気道(例えば、咽頭、気管、及び/又は気管支)における不快感;
咳;
喘息に伴う気道(例えば、咽頭、気管、及び/又は気管支)の圧迫感、気道(例えば、咽頭、気管、及び/又は気管支)における不快感、息苦しさ、咳、及び/又は呼吸困難;並びに、
慢性閉塞性肺疾患(COPD)に伴う気道(例えば、咽頭、気管、及び/又は気管支)の圧迫感、気道(例えば、咽頭、気管、及び/又は気管支)における不快感、息苦しさ、咳、及び/又は呼吸困難。
眼表面は、外部環境に曝される。眼表面の解剖学的な構造−まぶた、眼球の前面(前)部、結膜、涙器系、前角膜、及び角膜−は、物理的、化学的、及び生物学的な要因による傷害を受けやすい。眼表面に対する傷害の結果は、典型的に視界のぼやけ、かゆみ、刺激、視覚の疲労、乾燥の感覚、ヒリヒリする感覚、及び/又は疼痛をはじめとする不快症状である。眼における傷害のサインは、典型的に赤み、腫れ、及び/又は血流の増加である。眼科用製品、例えば溶液(例えば点眼剤)、軟膏、及び挿入物が、眼の傷害の症状及びサインに対処するために用いられる。
例えば、コンタクトレンズの長期着用によって、眼疲労及び/若しくは眼精疲労によって、大気汚染物質によって、又は太陽への過度な暴露によって引き起こされる一般的な眼の不快感;
アレルゲン、喫煙、及び/又は汚染物質によって最も一般的に引き起こされるが、細菌及びウイルスの感染、若しくは物理的要因、例えば外傷、風、及び日光によっても引き起こされ得る結膜の炎症:結膜炎;
例えば、不十分な涙の分泌、又は涙の質が悪いために急速に涙が蒸発することによって引き起こされる、不十分な眼表面の湿度:ドライアイ症候群(乾性角結膜炎);が挙げられる。
舌背表面は角化上皮で覆われている。口腔及び咽頭表面は、非角化重層上皮(NKSE)で覆われている。咽頭は三つの領域:上咽頭、中咽頭、及び下咽頭に分けられる。中咽頭は、成人では毎日平均12000 Lの空気と2 kgの食物が通過するため、特に交通が激しい区域であり、その交通の流れが正しく、かつ食物が気道に入らないことは生存にとって必要不可欠である。嚥下反射及び咳反射は、気道を固形粒子から保護する。前記交通区域の最も狭い場所は、下部口蓋帆咽頭(lower retropalatal oropharynx(LRO))と呼ばれ、約1 cm2の断面を有する。
疾患治療の文脈において本明細書で用いる用語「治療」は、幾つかの望ましい治療効果、例えば疾患の進行の阻害が達成されるヒトの治療及び療法に一般に関し、進行速度の減少、進行速度の中断、疾患の症状の緩和、疾患の寛解、及び疾患の治癒を含む。予防手段としての治療(すなわち予防)もまた含まれる。例えば、まだ疾患を発症していないが、疾患を発症するリスクがある患者への使用は、用語「治療」に含まれる。
用語「治療」は、二以上の治療又は療法が、例えば連続して又は同時に組み合わされる、併用治療及び療法を含む。例えば、本明細書に記載の化合物は、例えば他の薬剤と共に、併用療法において用いられ得る。
TRP-M8アゴニストの咽頭及び食道部位への局所送達は、喘息及び/又は慢性閉塞性肺疾患(COPD)等の状態における気道の圧迫感、息苦しさ、咳、及び呼吸困難の症状を軽減するという利点を有し得る。この作用機構は間接的であり、上部消化管(咽頭及び食道)から、並びに上部気道(咽頭、気管、及び気管支)における求心性神経からの感覚入力の脳幹における収束に基づく。これらの感覚入力は二つの脳神経、舌咽神経(第9神経)及び迷走神経(第10神経)に由来する。したがって、中咽頭及び食道表面へのTRP-M8アゴニストの送達は、舌咽/迷走神経を介して脳幹にシグナルを送り、これは迷走神経からの侵害受容シグナルを間接的に「ゲート開閉」し、これにより咳及び気道の刺激を減少させるという治療目標を達成する。
本発明の一側面は、(a)例えば好適には好適な容器において及び/又は好適な包装により提供される、本明細書に記載のIPE化合物又は本明細書に記載のIPE化合物を含む組成物、並びに(b)使用のためのインストラクション、例えば化合物又は組成物の投与方法についての書面のインストラクションを含むキットに関する。
IPE化合物又はIPE化合物を含む医薬組成物は、被験者に局所的に(すなわち、望ましい作用部位において)投与される。
一実施形態では、被験者/患者はヒトである。
IPE化合物を単独で投与することが可能であるが、当業者に周知の一以上の他の薬学的に許容可能な成分と共に、少なくとも一つの明細書に記載のIPE化合物を含む医薬製剤(例えば、組成物、調製品、医薬)として提供することが好ましく、該他の成分として、限定するのものではないが、薬学的に許容可能な担体、希釈剤、賦形剤、アジュバント、増量剤、緩衝剤、保存料、抗酸化剤、潤滑剤、安定化剤、可溶化剤、界面活性剤(例えば湿潤剤)、マスキング剤、着色剤、香味剤、及び甘味剤が挙げられる。製剤は他の活性剤、例えば他の治療又は予防剤をさらに含み得る。
幾つかの刊行物が、本発明及び本発明が属する分野の技術常識をより完全に記載し開示するために、前記の通り引用される。これらの参考文献の完全な引用を以下に示す。これらの参考文献は、それぞれの参考文献が参照により具体的かつ個々に組み込まれているのを示すのと同程度に、それぞれ参照により全体的に本明細書において本開示に組み込まれる。
Morice et al., 2001, “Cough Challenge in the Assessment of Cough Reflex”, Brit. J. Clin. Pharmacol., Vol. 52, pp. 365-375.
Watson et al., 1978, “Compounds with the Menthol Cooling Effect”, J. Soc. Cosmet. Chem., Vol. 29, pp. 185-200.
Watson et al., 1979, “N-Substituted paramenthane carboxamides”, US Patent No 4,178,459 granted 11 December 1979.
Claims (72)
- [((1R,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-酢酸イソプロピルエステル;又は[((1R,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-メチル-アミノ]-酢酸イソプロピルエステル;又はそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物、若しくは溶媒和物である化合物。
- [((1R,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-酢酸イソプロピルエステル、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、若しくは溶媒和物である、請求項1に記載の化合物。
- [((1R,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-酢酸イソプロピルエステル、又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項1に記載の化合物。
- [((1R,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-酢酸イソプロピルエステルである、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物、及び薬学的に許容可能な担体、希釈剤、若しくは賦形剤を含む組成物。
- 液体の形態の、請求項5に記載の組成物。
- 化合物が、0.01〜5 % w/vの濃度で組成物中に存在する、請求項6に記載の組成物。
- 点眼剤溶液の形態の、請求項5に記載の組成物。
- 化合物が、0.01〜1 % w/vの濃度で組成物中に存在する、請求項8に記載の組成物。
- 軟膏又はクリームの形態の、請求項5に記載の組成物。
- 化合物が、0.5〜5 mg/mLの濃度で組成物中に存在する、請求項10に記載の組成物。
- 粉末、錠剤、薬用キャンディー、トローチ、フィルム、ペースト、又はガムの形態の請求項5に記載の組成物。
- 錠剤の形態の、請求項5に記載の組成物。
- 口腔内崩壊錠(ODT)の形態の、請求項5に記載の組成物。
- シュガーキャンディーの形態の、請求項5に記載の組成物。
- ガムの形態の、請求項5に記載の組成物。
- チューインガムの形態の、請求項5に記載の組成物。
- 化合物が、0.5〜5重量%の濃度で組成物中に存在する、請求項12〜17のいずれか1項に記載の組成物。
- ヒトへの局所投与に好適である、請求項5〜18のいずれか1項に記載の組成物。
- ヒトへの局所眼投与に好適である、請求項5〜11のいずれか1項に記載の組成物。
- ヒトのまぶた、まぶたの縁、眼球の前部、結膜、涙器系、前角膜、又は角膜への局所眼投与に好適である、請求項7〜11のいずれか1項に記載の組成物。
- ヒトへの局所経口投与に好適である、請求項5〜7及び12〜18のいずれか1項に記載の組成物。
- ヒトの口腔の表層への局所投与に好適である、請求項5〜7及び12〜18のいずれか1項に記載の組成物。
- ヒトの唇の内部への局所投与に好適である、請求項5〜7及び12〜18のいずれか1項に記載の組成物。
- ヒトへの局所咽頭投与に好適である、請求項5〜7及び12〜18のいずれか1項に記載の組成物。
- ヒトの咽頭表面への局所投与に好適である、請求項5〜7及び12〜18のいずれか1項に記載の組成物。
- ヒトへの局所食道投与に好適である、請求項5〜7及び12〜18のいずれか1項に記載の組成物。
- ヒトの食道表面への局所投与に好適である、請求項5〜7及び12〜18のいずれか1項に記載の組成物。
- ヒトへの局所肛門生殖器投与に好適である、請求項5〜7、10、及び11のいずれか1項に記載の組成物。
- ヒトの肛門生殖器表面への局所投与に好適である、請求項5〜7、10、及び11のいずれか1項に記載の組成物。
- 請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物を含む水性組成物を保持しているワイプ、パッド、又はタオレット。
- 水性組成物が化合物をさらに含む水である、請求項31に記載のワイプ、パッド、又はタオレット。
- 水性組成物が化合物をさらに含む等張食塩液である、請求項31に記載のワイプ、パッド、又はタオレット。
- 化合物が0.01〜1 % w/vの濃度で水性組成物中に存在する、請求項31〜33のいずれか1項に記載のワイプ、パッド、又はタオレット。
- 水性組成物が補助の眼用薬物をさらに含む、請求項31〜34のいずれか1項に記載のワイプ、パッド、又はタオレット。
- 補助の眼用薬物が、ポリマー潤滑油、ヒプロメロース、ポリエチレングリコール400、ヒアルロナン、又はプロパンジオールである、請求項35に記載のワイプ、パッド、又はタオレット。
- ヒトへの化合物の局所投与における使用のために好適である、請求項31〜36のいずれか1項に記載のワイプ、パッド、又はタオレット。
- ヒトへの化合物の局所眼投与における使用のために好適である、請求項31〜36のいずれか1項に記載のワイプ、パッド、又はタオレット。
- ヒトのまぶた、まぶたの縁、眼球の前部、結膜、涙器系、前角膜又は角膜への化合物の局所眼投与における使用のために好適である、請求項31〜36のいずれか1項に記載のワイプ、パッド、又はタオレット。
- ヒト又は動物の体の療法による治療のための、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- ヒトの非角化重層上皮(NKSE)組織の不快感の治療のための、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- ヒトの眼表面、口腔の表層、唇の内部、咽頭表面、食道表面、又は肛門生殖器表面の不快感の治療のための、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- ヒトのまぶた、まぶたの縁、眼球の前部、結膜、涙器系、前角膜、又は角膜の不快感の治療のための、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- ヒトの口腔の表層、唇の内部、咽頭表面、又は食道表面の不快感の治療のための、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- ヒトの肛門生殖器表面の不快感の治療のための、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- ヒトにおける眼の不快感を治療するための、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- 目の不快感が、コンタクトレンズの長期着用によって引き起こされる眼の不快感、眼疲労及び/又は眼精疲労によって引き起こされる眼の不快感、大気汚染物質によって引き起こされる眼の不快感、又は太陽への過度な暴露によって引き起こされる眼の不快感である、請求項46に記載の使用のための化合物。
- 眼の不快感が結膜炎によって引き起こされる眼の不快感である、請求項46に記載の使用のための化合物。
- 眼の不快感がドライアイ症候群によって引き起こされる眼の不快感である、請求項46に記載の使用のための化合物。
- ヒトにおける口腔粘膜炎に伴う不快感の治療のための、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- ヒトにおける気道(例えば、咽頭、気管、及び/又は気管支)の圧迫感、気道(例えば、咽頭、気管、及び/又は気管支)における不快感、息苦しさ、咳、及び/又は呼吸困難の治療のための、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- ヒトにおける気道(例えば、咽頭、気管、及び/又は気管支)の圧迫感、及び/又は気道(例えば、咽頭、気管、及び/又は気管支)における不快感の治療のための、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- ヒトにおける咳の治療のための、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- ヒトにおける喘息に伴う気道(例えば、咽頭、気管、及び/又は気管支)の圧迫感、気道(例えば、咽頭、気管、及び/又は気管支)における不快感、息苦しさ、咳、及び/又は呼吸困難の治療のための、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- ヒトにおける慢性閉塞性肺疾患(COPD)に伴う気道(例えば、咽頭、気管、及び/又は気管支)の圧迫感、気道(例えば、咽頭、気管、及び/又は気管支)における不快感、息苦しさ、咳、及び/又は呼吸困難の治療のための、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- 治療が局所投与による、請求項40〜55のいずれか1項に記載の使用のための化合物。
- 治療有効量の請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物の投与を含む、ヒトの非角化重層上皮(NKSE)組織の不快感の治療方法。
- 治療有効量の請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物の投与を含む、ヒトの眼表面、口腔の表層、唇の内部、咽頭表面、食道表面、又は肛門生殖器表面の不快感の治療方法。
- 治療有効量の請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物の投与を含む、ヒトのまぶた、まぶたの縁、眼球の前部、結膜、涙器系、前角膜、又は角膜の不快感の治療方法。
- 治療有効量の請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物の投与を含む、ヒトの口腔の表層、唇の内部、咽頭表面、又は食道表面の不快感の治療方法。
- 治療有効量の請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物の投与を含む、ヒトの肛門生殖器表面の不快感の治療方法。
- 治療有効量の請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物の投与を含む、ヒトにおける眼の不快感の治療方法。
- 目の不快感が、コンタクトレンズの長期着用によって引き起こされる眼の不快感、眼疲労及び/又は眼精疲労によって引き起こされる眼の不快感、大気汚染物質によって引き起こされる眼の不快感、又は太陽への過度な暴露によって引き起こされる眼の不快感である、請求項62に記載の方法。
- 眼の不快感が結膜炎によって引き起こされる眼の不快感である、請求項62に記載の方法。
- 眼の不快感がドライアイ症候群によって引き起こされる眼の不快感である、請求項62に記載の方法。
- 治療有効量の請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物の投与を含む、ヒトにおける口腔粘膜炎に伴う不快感の治療方法。
- 治療有効量の請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物の投与を含む、ヒトにおける気道(例えば、咽頭、気管、及び/又は気管支)の圧迫感、気道(例えば、咽頭、気管、及び/又は気管支)における不快感、息苦しさ、咳、及び/又は呼吸困難の治療方法。
- 治療有効量の請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物の投与を含む、ヒトにおける気道(例えば、咽頭、気管、及び/又は気管支)の圧迫感、及び/又は気道(例えば、咽頭、気管、及び/又は気管支)における不快感の治療方法。
- 治療有効量の請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物の投与を含む、ヒトにおける咳の治療方法。
- 治療有効量の請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物の投与を含む、ヒトにおける喘息に伴う気道(例えば、咽頭、気管、及び/又は気管支)の圧迫感、気道(例えば、咽頭、気管、及び/又は気管支)における不快感、息苦しさ、咳、及び/又は呼吸困難の治療方法。
- 治療有効量の請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物の投与を含む、ヒトにおける慢性閉塞性肺疾患(COPD)に伴う気道(例えば、咽頭、気管、及び/又は気管支)の圧迫感、気道(例えば、咽頭、気管、及び/又は気管支)における不快感、息苦しさ、咳、及び/又は呼吸困難の治療方法。
- 投与が局所投与である、請求項57〜71のいずれか1項に記載の方法。
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