KR20220019715A

KR20220019715A - 만성 기침의 치료를 위한 [((1r,2s,5r)-2-이소프로필-5-메틸-사이클로헥산카르보닐)-아미노]-아세트산 이소프로필 에스테르

Info

Publication number: KR20220019715A
Application number: KR1020217042443A
Authority: KR
Inventors: 올리비에 푸아로; 애쉴리 우드콕
Original assignee: 악살비온 에스아
Priority date: 2019-06-10
Filing date: 2020-06-10
Publication date: 2022-02-17
Also published as: GB201908219D0; CA3143094C; EA202193006A1; EP4342533A3; CN114007601A; EP3980003A1; LT3980003T; MA56105B1; MD3980003T2; MA56105A; IL288874A; JOP20210315A1; BR112021024927A2; ZA202109580B; CA3143094A1; PL3980003T3; AU2020293622A1; WO2020249607A1; JP7181426B2; DK3980003T3

Abstract

본 발명은 일반적으로 치료법의 분야에 관한 것이다. 더욱 구체적으로 본 발명은, 치료법에 의한 인간 또는 동물 바디의 치료 방법에서 사용을 위한, 더욱 구체적으로, 예를 들어, 본원에 기재된 경우에, 난치성 만성 기침 (RCC) 및 특발성 만성 기침 (ICC)을 포함하는, 만성 기침 (CC)의 치료 방법에서 사용을 위한, 본원에 기재된 경우에, 특정 화합물, (본원에 "AX-8" 또는 "Gly-O-iPr"로서도 지칭된) [((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-사이클로헥산카르보닐)-아미노]-아세트산 이소프로필 에스테르에 관한 것이다.

Description

만성 기침의 치료를 위한 [((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-사이클로헥산카르보닐)-아미노]-아세트산 이소프로필 에스테르

관련된 출원

본원은 2019년 6월 10일 출원된 영국 (GB) 특허 출원 번호 1908219.7에 관련된 것으로, 이의 내용은 그들 전체가 참고로　본원에 편입된다.

기술 분야

본 발명은 일반적으로 치료법의 분야에 관한 것이다. 더욱 구체적으로 본 발명은, 치료법에 의한 인간 또는 동물 바디의 치료 방법에서 사용을 위한, 더욱 구체적으로, 예를 들어, 본원에 기재된 경우에, 난치성 만성 기침 (RCC) 및 특발성 만성 기침 (ICC)을 포함하는, 만성 기침 (CC)의 치료 방법에서 사용을 위한, 본원에 기재된 경우에, (본원에 "AX-8" 또는 "Gly-O-iPr"로서도 지칭된) [((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-사이클로헥산카르보닐)-아미노]-아세트산 이소프로필 에스테르, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물인 화합물에 관한 것이다.

배경

다수의 간행물은 본 발명 그리고 본 발명이 속하는 최신 기술을 더욱 충분히 설명하고 개시하기 위해 본원에 인용된다. 이들 간행물들의 각각은, 각 개별 간행물이 참고로 편입되도록 구체적으로 그리고 개별적으로 명시된 것처럼, 본 개시내용에 그 전체가 참고로 본원에 편입된다.

문맥이 달리 요구하지 않는 한, 뒤따르는 청구항을 포함하는, 본 명세서 전반에 걸쳐, 단어 "포함하다(comprise)", 및 변형 예컨대 "포함한다(comprises)" 및 "포함하는(comprising)"은 언급된 정수 또는 단계 혹은 정수들 또는 단계들의 그룹을 포함하는 것으로 이해되지만 임의의 다른 정수 또는 단계 혹은 정수들 또는 단계들의 그룹을 제외하는 것으로 이해되지 않을 것이다.

본 명세서 및 첨부된 청구항에서 사용된 경우에, 단수 형태 "한", "하나" 및 "상기"가 문맥이 달리 명확히 명시하지 않는 한 복수의 참조물을 포함한다는 것이 유의되어야 한다. 그래서, 예를 들어, "약학적 담체" 지칭은 2개 이상의 그러한 담체들의 혼합물, 및 기타 등등을 포함한다.

범위는 "약" 하나의 특정한 값부터, 및/또는 "약" 또 다른 특정한 값까지로서 본원에 종종 표현된다. 그러한 범위가 표현되는 경우, 또 다른 구현예는 하나의 특정한 값부터 및/또는 다른 특정한 값까지 포함한다. 유사하게, 값들이, 선행하는 "약"의 사용에 의해, 근사로서 표현되는 경우, 특정한 값이 또 다른 구현예를 형성한다는 것이 이해될 것이다.

본 개시내용은 본 발명을 이해하기에 유용할 수 있는 정보를 포함한다. 본원에 제공된 정보의 임의의 것이 현재 청구된 발명에 관련되거나 선행 기술인 것, 또는 구체적으로 또는 은연 중에 참조된 임의의 간행물이 선행 기술인 것이 인정되지 않는다.

기침

기침은 갑작스럽고 종종 반복적으로 발생하는, 보호적 반사로, 유체, 자극제, 이물질, 및 미생물로부터 큰 호흡 통로를 청소하는데 돕는다. 기침 반사는 3가지 시기로 이루어진다: 흡기; 닫힌 성문에 대한 강제된 호기; 및 보통 특유의 소리에 의해 동반된, 성문의 개방 이후 폐로부터 공기의 격렬한 방출.

기침은 인두부터 폐까지 어느 곳에서 자극에 대한 비-특이적 반응이다. 기침 반사는 기도에서 기계적 또는 염증성 변화 또는 자극제에 의해 유발된다.

기침 반사

기침은

● 기침 수용체를 발현시키는 감각 말단: 흉부외 자리 (예를 들면,　코, 인두, 후두, 상부 기관), 흉부내 자리 (예를 들면,　하부 기관 및 큰 중앙 기관지), 또는 기타 자리 (예를 들면,　고막, 횡격막, 식도, 위)를 신경지배하는 감각 구심성 섬유의 말단.

● 구심성 경로: 감각 신경 섬유, 주로 미주 (두개골 신경 X) 뿐만 아니라 삼차신경 (두개골 신경 V) 및 설인두 (두개골 신경 IX).

● 중추 경로 (기침 중추): 뇌간에 자리잡은 기침하기를 위한 중앙 조정/수렴 영역 (기침 네트워크의 코어는 수질의 복외측 영역에 자리잡음).

● 원심성 경로: 기침 중추로부터 충격은 미주, 횡격, 및 척수 운동 신경을 통해 횡격막, 복벽, 및 근육으로 이동함

에 의해 구성된 복합 반사궁의 자극화를 통해서 발생한다 (예를 들면,　Polverino　등, 2012; Canning　등, 2014, 참고).

기침의 유병률

기침은 성인 및 어린이가 그들의 일반의를 방문하는 가장 일반적인 이유들 중 하나이다. 예를 들어, 한번에, 영국 (UK) 인구의 20%가 성가신 기침을 하고 피해자는 매해 7,500만 용량의 일반의약품 (OTC) 진해제 약을 소비한다 (예를 들면,　Birring　등, 2003, 참고). 기침 중증도를 등급화하기 위한 하나의 연구는 영국에서 일반 인구의 7%가 적어도 매주 기준으로 일상 생활의 활동을 방해하는데 충분한 기침을 했다고 밝혔다 (예를 들면,　Ford　등, 2006, 참고).

기침의 분류

기침은 (a) 3 주 미만 지속되는, 급성 자가-제한 기침; (b)　3-8 주의 중간 기간 동안 지속되는, 아급성 기침; 및 (c) 더 오랜 기간 (전형적으로, 성인에서 8 주 초과 그리고 어린이에서 4 주 초과) 동안 지속하는, 만성 기침 (CC)으로 분할될 수 있다.

급성 기침은 그 원인: (감염으로 인해 야기된) 감염성 또는 비-감염성에 따라 또한 분류될 수 있다. 급성 기침의 감염성 원인은 바이러스성 상부 호흡기 감염 (일반 감기); COVID-19 질환; 부비동 감염; 급성 기관지염; 폐렴; 및 백일해를 포함한다. 급성 기침의 비-감염성 원인은 화학물질에 대한 노출, 자극제에 대한 노출; 및 환경적 알레르기를 포함한다.

만성 기침 (CC)은 임상 실무에서 일반적이고 저하된 삶의 질과 연관된다. 수개월, 그리고 때때로 수년 동안 지속할 수 있으며, 성가시고 치료하기 어려운 증상이다.

신경병성 장애로서의 만성 기침 (CC)

기침을 야기시키기에 정상적으로 충분하지 않은 저-수준의 자극물 (예를 들면,　주위 온도에서의 변화, 심호흡 하기, 웃기, 전화로 통화하기, 냄새 또는 에어로졸, 등에의 노출; 무해자극기침으로 명명된 개념)에 의해 그리고 소량의 알려진 기침-유도 자극물 (예를 들면,　캡사이신, 시트르산, 등; 기침과민증으로 명명된 개념)에 의해 기침이 유발되도록 기초적 보호 기침 반사가 높아진 감도의 수준으로 변형된 신경병성 상태를 CC가 반영한다는 널리퍼진 임상적 인식이 있다 (예를 들면,　Chung　등, 2013; Mazzone　등, 2018; Gibson　등, 2015, 참고). 대부분 CC 환자에서, 이 과민증은 비정상적인 감각 그러한 지속하는 기침 충동 및 인후 자극, 인후 간질, 또는 인후 가려움증과 또한 연관된다 (예를 들면,　Song　등, 2017; Gibson　등, 2015, 참고). 이 과민증의 운동 (자발적 기침) 및 감각 결론 양쪽은 CC 환자에게 괴롭고 치료에 의해 해결되어야 한다.

이 개념은 기침 과민증 증후군 (CHS) 또는 기침 반사 과민증 (CRH)으로서 종종 지칭된다 (예를 들면,　Chung, 2014; Birring, 2017; Song　등, 2017; Morice　등, 2011; Ryan　등, 2018; Mazzone　등, 2018, 참고). 종래의 견해는 신경계의 염증-유도된 장애 또는 부상 (신경염증)이 CHS를 초래하여서 (기도에서 그리고 뇌에서) 신경 경로가 감염 그리고 물리적 및 화학적 자극제를 포함하는 인자들의 이질적 범위에 의해 영향받았다는 것이다 (예를 들면,　Mazzone　등, 2018; Chung　등, 2013, 참고).

신경병성 통증에 비유하자면 (예를 들면,　Chung　등, 2013, 참고), CHS는 말초 감작; 중추 감작 (기침 중추); 및/또는 피질 및 피질하 부적응적 가소성으로 인한 것일 수 있다.

용어 감각 신경병성 기침은 이제 종종 기침 가이드라인에서 인식된다. 후두 감각이상 및 후두 과민증 증후군 (LHS) 및 기침 과민증 (CHS) 증후군과 중첩하였다 (예를 들면,　Gibson　등, 2015; Ryan　등, 2018, 참고). 용어 후두 과민증 (LHS)은 감각 신경병성 기침과 교환가능하게 종종 사용된다.

만성 기침 (CC)의 유형

일부 환자는 만성 기침, 즉, 진단된 병태의 증상으로서 만성 기침을 설명하였다. 만성 기침의 일반적 원인은, 예를 들어, 천식, 호산구성 기관지염, 후비루 증후군 (PNDS), 위식도 역류 질환 (GORD), 기관지확장 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 및 특발성 폐 섬유증 (IPF)이다.

하지만, 많은 경우에, 방대한 평가 및 치료법의 시도에도 불구하고, 만성 기침은 설명되지 않고 만성 기침환자에서의 치료에 난치성으로 남아 있다 (2차 진료에서 보여진 환자들의 최대 46%; 예를 들면,　Pavord　등, 2008; McGarvey, 2005, 참고).

허용된 가이드라인에 따른 사정 및 치료에도 불구하고 지속하는 만성 기침은 난치성 만성 기침 (RCC)으로서 (때때로 또한 만성 난치성 기침으로서), 즉, 연관된 병태의 치료에 난치성인 만성 기침으로서 종종 지칭된다. 식별된 원인이 없는 만성 기침은 미설명된 또는 특발성 만성 기침 (ICC)으로서 종종 지칭된다. 난치성 만성 기침은, 예를 들어, 만성 기침의 원인이 종종 원래 연관된 병태가 더 이상 아닌 때, 특발성 만성 기침으로서, 그러나 일부 기타에서, 아직 미결정된 병태 (예를 들면,　신경학적 병태)로서 때때로 또한 지칭된다 (예를 들면,　Gibson　등, 2015; Ryan　등, 2018, 참고).

예를 들어, 만성 기침을 앓는 환자는 천식으로 진단되고 천식에 대하여 치료된다. 천식 증상의 대부분은 개선되지만; 만성 기침은 개선되지 않는다. (천식으로 인해) 만성 기침을 설명한 것으로 초기에 간주되었던 환자는 (연관된 병태, 천식의 치료에 난치성이기 때문에) 난치성 만성 기침 또는 (이제, 지속하는 만성 기침을 야기시키는 연관된 병태가 알려지지 않았거나, 아직 알려지지 않았기 때문에) 특발성 만성 기침으로 이제 진단된다.

미설명된 만성 기침을 가진 환자가 특이적 요법, 예컨대 흡기된 코르티코스테로이드 또는 양성자 펌프 억제제를 종종 수령하기 때문에, 이들은 RCC를 갖는 것으로서 또한 분류될 수 있다.

결과적으로, 용어들 난치성 만성 기침 (RCC), 만성 난치성 기침, 미설명된 만성 기침, 및 특발성 만성 기침 (ICC)은 문헌에서 그리고 임상 실무에서 교환가능하게 (그리고 때때로 일관성 없이 및/또는 부정확하게) 종종 사용된다.

기침의 치료

대부분 경우에, 기침은 기저 원인을 치료함으로써 치료된다. 하지만, 일부 경우에 (예를 들면,　기저 원인이 식별될 수 없거나, 용이하게 또는 빨리 치료될 수 없는 경우), 기침의 증상적 치료가 권장된다.

기침 억압제는, 특히 수면이 방해되면, 유용할 수 있다. 하지만, 이들은 가래 정체를 야기시킬 수 있고, 이것은 만성 기관지염 또는 기관지확장증이 있는 환자에 해로울 수 있다.

기침 반사를 없애기 몹시 어려울 수 있어도, 기침을 부분적으로 억압할 수 있는 각종 약물이 있다. 대부분의 진해제 약물의 효능에 대한 증거가 부족하며 그들 중 다수, 특히 마약은 불리한 부작용을 유도한다. 게다가, 마약성 기침 억압제와 연관된 남용 및 과용량은, 특히 미국에서 주요 공중 보건 관심사이다. 영국 흉부 학회 가이드라인은 "허용가능한 치료적 비율로 기침 반응 자체를 제어하는 효과적 치료가 없다"고 진술한다 (예를 들면,　Morice　등, 2006, 참고).

코데인 (마약성 약물)은 효과적일 수 있지만 의존성을 야기시킬 수 있다. 덱스트로메토르판 (오피오이드 유도체, 비-마약성) 및 (호모코데인으로서도 알려진) 폴코딘은 부작용이 적다. 모르핀 또는 디아모르핀은 더 고 용량으로 완화 치료에서 심각한, 고통스러운 기침에 사용될 수 있다.

(명칭 Tessalong, Tessalon Perles, 및 Zonatuss 하에 판매된) 벤조나테이트는 현재 기침 억압을 위한 유일한 비-마약성 처방 약물이다.

진정제 항히스타민은 공중에 판매되는 많은 복합 기침 제제의 기침 억악제 성분으로서 사용된다.

점액용해제 (예를 들면, 카르보시스테인 또는 에르도스테인)는 가래 점도를 감소시킴으로써 가래배출을 촉진하도록 처방된다. COPD 및 만성 가래동반 기침이 있는 일부 환자들에서, 점액용해제는 가래배출을 감소시킬 수 있다. 점액용해제 요법은 4-주 시험 후 이익이 없다면 중단되어야 한다. 체위 배액으로 증기 흡기는 기관지확장증 및 일부 경우에 만성기관지염에 효과적이다.

진통성 기침 제제는 진정 서브스턴스 예컨대 시럽 또는 글리세롤을 함유하고 건조 자극형 기침을 완화하는데 사용될 수 있다. 제제 예컨대 단순 기침물약은 무해함 및 저렴함의 이점이 있다.

거담제는 기관지 분비의 배출을 촉진한다고 주장되지만 어떤 약물이 구체적으로 가래배출을 촉진할 수 있다는 증거는 없다.

만성 기침의 치료

현재, 진단된 병태의 증상이든 병태 자체이든 간에, 만성 기침 (CC)에 대한 전용 치료는 없다.

CC 환자들 중에서, RCC가 있는 이들은 가장 필요로 하는 이들이다. 단지 몇개의 치료 옵션이 RCC가 있는 환자에 실재한다 (예를 들면,　Gibson　등, 2015; Ryan　등, 2018, 참고). 그 이유로, 제약 회사는 현재 RCC 환자들에 집중한다. 게다가, RCC가 있는 환자들은 기침 빈도가 높고 시간이 지남에 따라 안정적이기 때문에 CC에 대한 진해성 제제 연구에 유용한 모델을 제공하여 그러한 임상 연구를 치료 효과를 입증하는 데 강력하게 만든다.

중추적으로 작용하는 신경조절제 예컨대 모르핀 (오피오이드), 아미트립틸린 (삼환식 항우울제 및 세로토닌 재흡수의 억제제), 가바펜틴 및 프레가발린 (중추 신경계에서 발현된 일부 전압-개폐된 칼슘 채널의 2개 차단제)는 RCC의 치료에 유용할 수 있다 (예를 들면,　Gibson　등, 2015; Ryan　등, 2018, 참고).

언어 요법 기술은 RCC의 치료에 이익을 또한 보여주었다 (예를 들면,　Gibson　등, 2015; Ryan　등, 2018, 참고).

환자 및 임상의는 급성 기침에 이용가능한 시판 (OTC) 약 (예컨대 덱스트로메토르판, 코데인, 및 멘톨)을 빈번하게 시도하지만, 이익은 거의 없다.

RCC에 대하여 최근 또는 현재 개발 중인 치료는, 급성 기침에 대하여 이전에 표적되지 않았던, 새로운 생물학적 표적, 예컨대 α7-nACh, P2X3, NK1, TRPV1, TRPV4, 및 TRPA1 수용체를 갖는다 (예를 들면,　Ryan　등, 2018; Abdulqawi　등, 2015; Belvisi　등, 2017; Khalid　등, 2014; Smith　등, 2017a; Smith　등, 2017b; Smith　등, 2020; EudraCT Number 2013-002728-17, 참고).

경험적으로, 급성 기침에 대한 치료는 종종 RCC에 효과가 없으며, 그 반대도 마찬가지이다.

치료가 급성 기침에 효과적인 것으로 알려져 있어도, 만성 기침 치료에 또한 효과적일 것이 (합리적으로 확실하게) 예측할 수 없다. 예를 들어, 2개 TRPV1 길항제 (XEN-D0501 및 SB-705498)는 캡사이신에 의해 유도된 급성 기침을 억제시키지만 (예를 들면,　Belvisi　등, 2017; Khalid　등, 2014, 참고), RCC 환자에서 기침 빈도를 감소시키지 않는다. 반대로, P2X3 길항제인, (AF-219 및 Gefapixant로서도 알려진) MK-7264는 RCC 환자에서 기침 빈도 감소에 효율적이지만 RCC 환자에서 또는 건강한 대상체에서 기침성 자극물 캡사이신 (TRPV1의 자극제 및 작용제)에 의해 유도된 급성 기침에 효과적이지 않다 (예를 들면,　Abdulqawi　등, 2015; Smith　등, 2016; Morice　등, 2017, 참고).

본 문맥에서, 비-임상 연구는 AX-8이 자극제 (즉, 캡사이신, TRPV1 작용제)에 의해 유도된 기침을 억제시킨다는 것을 입증하였다. 하지만, 현행 최신 기술에 기반하여, 숙련가는 AX-8이, 난치성 만성 기침 (RCC)은 물론, 만성 기침 (CC)을 치료하는데 또한 효과적일 것임을 (합리적으로 확실하게) 예측할 수 없었다.

기침을 위한 동물 모델

급성 또는 만성 기침과 연관된 인간 질환의 완벽한 동물 모델은 없다. 실재하는 모델이 이들 인간 병태에 근접하여도, 예를 들어, GORD, 천식, COPD, 및 각종 호흡기관 감염의 특색은 신뢰성있게 재현되지 않는다. 병중인 인간의 기침은 자발적이므로, 자발적 기침을 발병시킨 동물을 연구하는데 이상적일 것이다. 그러나 이것은, 전형적으로 연구된 동물에서 기침성 자극물의 인공 전달에 반응하여 기침하기로, 본질적으로 결코 수행되지 않는다 (예를 들면,　Canning　등, 2008, 참고).

COPD 경우, (만성 기침이 아닌) 이른 아침 자발적 기침이 증가된 흰담비에서 단 하나의 모델이 있고, 모든 기타 모델은 자발적 기침을 하지 않는다 (예를 들면,　Chow　등, 2017, 참고). 향상된 기침의 다양한 동물 모델은 개발되었지만, 어느 것도 RCC의 속성을 재현하지 못한다 (예를 들면,　Bolser, 2004; Xu　등, 2016, 참고).

더욱이, 자발적 기침하기 및 유도된 기침하기의 생리학 및 약리학은 상이할 것 같다. 결과적으로:

● CC를 야기시키고 유지시키는 분자성 기전은 빈약하게 이해되고, 이는 CC에 대하여 진해제 약의 제한된 이용가능성을 설명한다.

● CC의 치료를 위한 유망한 약물은 동물 모델을 이용함으로써 검증될 수 없다.

● 현재 이용가능한 동물 모델로부터의 결과 (예를 들면,　기니 피그에서 흡기된 캡사이신 또는 시트르산에 의해 유도된 기침)는 CC에 대하여 효능으로서 번역될 수 없다.

만성 기침에서 기침을 위한 동물 모델의 예측적 값이 매우 제한되므로, 숙련가는 특정한 치료가, 사실상, RCC는 물론, 만성 기침의 치료에 유용할 것임을 (합리적으로 확실하게) 예측할 수 없다. 이 상황은, 동물 모델에서의 연구가 양성 성과를 가졌던 경우, RCC의 치료를 위한 개념 증명 시도의 실패로 예시된다 (예를 들면,　Belvisi　등, 2017; Khalid　등, 2014; Smith　등, 2017c; Smith 등, 2020; Ludbrook 등, 2019; Mukhopadhyay 등, 2016; Bonvini 등,. 2016; EudraCT number 2013-002728-17, 참고).

그러므로, 현행 인간 임상 시험이 완료된 (그리고 성공으로 발견된) 때까지, 그리고 AX-8이 사실 RCC/ICC 환자에서 CC의 치료에 유용하다는 것을 (임상 시험 데이터를 통해) 입증한 때까지, 그 성과는 (합리적으로 확실하게) 예측할 수 없었다.

알려진 화합물 AX-8 / Gly-O-iPr

화합물, (본원에 "AX-8" 또는 "Gly-O-iPr"로서도 지칭된) [((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-사이클로헥산카르보닐)-아미노]-아세트산 이소프로필 에스테르는 Wei　등, 2012에서 기재되었다. 예를 들면,　그 안에 6 페이지, 참고.

"기침"의 치료를 위한 화합물의 용도는 그 안에 또한 기재된다. 예를 들면,　그 안에 34페이지에서 청구항 53, 참고.

연구 4 (그 안에 14페이지 참고)는 고양이 변기 먼지에 대한 민감화와 연관되었고 잔디 꽃가루에 대한 계절성 알레르기에 의해 악화되었던 환자의 건조하고 가려운 인후 및 기침의 치료를 기재한다.

연구 5 (그 안에 14-15페이지 참고)는 칠리 페퍼로 심하게 매웠던 생선의 한 조각을 먹음으로써 유발된 환자의 심한 기침하기 발작의 치료를 기재한다.

연구 6 (그 안에 15페이지 참고)은 나무 꽃가루에 대한 계절성 알레르기에 의해 악화된 성인 발병 천식이 있는 환자에서 기침의 치료를 기재한다.

상기 언급된 연구에서 기침하기는 자극제 및 알레르겐에 의해 촉발되었다.

Wei 등, 2012의 어디에도, 난치성 만성 기침 (RCC) 또는 특발성 만성 기침 (ICC)은 물론, 만성 기침 (CC)의 치료의 어떠한 교시 또는 제안도 없다.

발명의 개요

본 발명의 일 양태는, 치료법에 의한 인간 또는 동물 바디의 치료 방법에서 사용을 위한, 더욱 구체적으로, 예를 들어, 난치성 만성 기침 (RCC) 및 특발성 만성 기침 (ICC)을 포함하고, 본원에 기재된 경우에, 만성 기침 (CC)의 치료 방법에서 사용을 위한, 본원에 기재된 경우에, (본원에 "AX-8" 또는 "Gly-O-iPr"로서도 지칭된) [((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-사이클로헥산카르보닐)-아미노]-아세트산 이소프로필 에스테르, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물인 화합물에 관한 것이다.

본 발명의 또 다른 양태는, 치료를 위한 약제의 제조에서, 더욱 구체적으로, 예를 들어, 난치성 만성 기침 (RCC) 및 특발성 만성 기침 (ICC)을 포함하고, 본원에 기재된 경우에, 만성 기침 (CC)의 치료를 위한, 본원에 기재된 경우에, (본원에 "AX-8" 또는 "Gly-O-iPr"로서도 지칭된) [((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-사이클로헥산카르보닐)-아미노]-아세트산 이소프로필 에스테르, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물인 화합물의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 또 다른 양태는, 본원에 기재된 경우에, 바람직하게는 약학적 조성물의 형태로, (본원에 "AX-8" 또는 "Gly-O-iPr"로서도 지칭된) [((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-사이클로헥산카르보닐)-아미노]-아세트산 이소프로필 에스테르, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물인 화합물의 치료적으로 유효량을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 치료 방법, 더욱 구체적으로, 예를 들어, 난치성 만성 기침 (RCC) 및 특발성 만성 기침 (ICC)을 포함하는, 그리고 본원에 기재된 경우에, 만성 기침 (CC)의 치료 방법에 관한 것이다.

본 발명의 또 다른 양태는, (a)　본원에 기재된 경우에, 바람직하게는 약학적 조성물로서 그리고 적당한 컨테이너에서 및/또는 적당한 패키징으로 제공된, (본원에 "AX-8" 또는 "Gly-O-iPr"로서도 지칭된) [((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-사이클로헥산카르보닐)-아미노]-아세트산 이소프로필 에스테르, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물인 화합물; 및 (b)　예를 들어, 난치성 만성 기침 (RCC) 및 특발성 만성 기침 (ICC)을 포함하는, 그리고 본원에 기재된 경우에, 만성 기침 (CC)의 치료를 위한 화합물을 투여하는 방법에 관한 그 사용 지침, 예를 들어, 서면 지침을 포함하는 키트에 관한 것이다.

당업자에 의해 이해될 바와 같이, 본 발명의 일 양태의 속성 및 바람직한 구현예는 또한 본 발명의 다른 양태에 관한 것일 것이다.

도면의 간단한 설명
도 1은 기선 (열린 원) 및 치료 (채워진 원)에 대하여 중위 기침 빈도 (기침/시간) 대 치료 후 시간 (시간)의 그래프이다.
도 2는 양쪽 기선 및 치료에 대하여 12명　개별 환자에 대한 평균 깨어 있는 기침 빈도 (기침/시간)를 도시하는 그래프이다.
도 3은 양쪽 기선 및 치료에 대하여 12명　개별 환자에 대한 평균 자고 있는 기침 빈도 (기침/시간)를 도시하는 그래프이다.
도 4는 치료 후 24-시간 기간 및 등가 기선 기간 동안 12명　개별 환자에 대한 평균 기침 빈도 (기침/시간)를 도시하는 그래프이다.
도 5는 치료 후 8-시간 기간 및 등가 기선 기간 동안 12명　개별 환자에 대한 중위 기침 빈도 (기침/시간)를 도시하는 그래프이다.
도 6은 치료 후 4-시간 기간 및 등가 기선 기간 동안 12명　개별 환자에 대한 중위 기침 빈도 (기침/시간)를 도시하는 그래프이다.
도 7은 기선 (열린 하향 삼각형) 및 치료 (채워진 하향 삼각형)에 대하여 중위 기침 중증도 (VAS) (mm) 대 치료 후 시간 (시간)의 그래프이다.
도 8은 기선 (열린 마름모형) 및 치료 (채워진 마름모형)에 대하여 중위 기침 충동 (VAS) (mm) 대 치료 후 시간 (시간)의 그래프이다.
도 9는 기선 (열린 정사각형) 및 치료 (채워진 정사각형)에 대하여 중위 인후 자극 (VAS) (mm) 대 치료 후 시간 (시간)의 그래프이다.
도 10은 중위 인후 냉각 (VAS) (mm) 대 치료 후 시간 (시간) (채워진 상향 삼각형)의 그래프이다.
도 11은, 좌측에, 중위 기침 충동 (VAS) (mm) (채워진 마름모형), 인후 자극 (VAS) (mm) (채워진 정사각형), 및 인후 냉각 (VAS) (mm) (채워진 상향 삼각형) 그리고 우측에, 기선 (열린 원) 및 치료 (채워진 원)에 대하여 중위 기침 빈도 (기침/시간), 대 치료 후 시간 (시간)을 도시하는 복합 그래프이다.
도 12는, FLIPR® 검정에 의해 수득된　경우에, AX-8에 의한 인간 TRPM8의 활성화를 나타내는 그래프이다. 용량 반응 곡선은 AX-8 농도 (μM, 로그 스케일)에 의해 (곡선하 면적 - AUC, 평균 ± sem, n = 8에 의해 계산된) 상대 라이트 유닛으로 표현된 칼슘 신호로서 나타난다. AX-8에 대하여 절반-최대 반응 농도 (EC₅₀)는 0.39 μM인 것으로 나타났다.
도 13은, FLIPR® 검정에 의해 수득된 경우에, 멘톨에 의한 인간 TRPM8의 활성화를 나타내는 그래프이다. 용량 반응 곡선은 멘톨 농도 (μM, 로그 스케일)에 의해 (곡선하 면적 - AUC, 평균 ± sem, n = 8에 의해 계산된) 상대 라이트 유닛으로 표현된 칼슘 신호로서 나타난다. 멘톨에 대하여 절반-최대 반응 농도 (EC₅₀)는 2.29 μM인 것으로 나타났다.
도 14는 AX-8 및 그들의 참조 작용제에 의한 인간 TRPA1 및 인간 TRPV1의 비교 활성화를 나타내는 그래프이다. hTRPA1 경우, 겨자 기름 (참조 TRPA1 작용제) 및 AX-8에 대한 용량 반응 곡선은 작용제 농도 (μM, 로그 스케일)에 의한 겨자 기름 최대 반응의 백분율 (평균 ± SD, n = 4)로서 나타난다. 데이터는 AX-8이 ≤ 100 μM 농도에 대하여 hTRPA1에 관한 유의미한 작용적 활성이 없다는 것을 입증한다. hTRPV1 경우, 캡사이신 (참조 TRPA1 작용제) 및 AX-8에 대한 용량 반응 곡선은 작용제 농도 (μM, 로그 스케일)에 의한 캡사이신 최대 반응의 백분율 (평균 ± SD, n = 4)로서 나타난다. 데이터는 AX-8이 ≤ 100 μM 농도에 대하여 hTRPV1에 관한 작용적 활성이 없다는 것을 입증한다.
도 15는 기니 피그 미주 신경 외식체에서 AX-8에 의한 캡사이신-유도된 반응의 억제 (%) 대 AX-8의 농도 (μM)를 나타내는 막대 그래프이다. 기니 피그 미주 신경에서 캡사이신-유도된 반응은 AX-8 (n = 3)에 의한 용량-의존적 방식으로 차단된다.
도 16은 선택적 TRPM8 길항제 PF-05105679 (PF, 10　μM)의 존재 또는 부재 하에 기니 피그 미주 신경 외식체에서 AX-8 (1 μM)에 의한 캡사이신-유도된 반응의 억제 (%)를 나타내는 막대 그래프이다. 2개 연속적 10-분 인큐베이션의 4개 상이한 조건은 다음과 같이 실시되었다: 비히클 (0.1 % DMSO) / 비히클, PF / 비히클, 비히클 / AX-8 및 PF / AX-8 (n= 4). 자극제 캡사이신에 의한 기니 피그 미주 신경 외식체에서 유도된 반응의 억제는, AX-8의 효과가 TRPM8-의존적이라는 것을 입증하는, 선택적 TRPM8 억제제 PF-05105679에 의해 차단되었다.
도 17은 깨어 있는 기니 피그에서 캡사이신-유도된 기침에 관한 AX-8의 효과를 나타내는 막대 그래프이다. 비히클은 기니 피그에서 캡사이신-유도된 기침 (기선 (V) = 24.8 ± 2.1 기침/10 분 대 비히클 = 21.4 ± 2.4 기침/10 분)에 유의미하게 영향을 미치지 않았다. 구강인두 영역에서 스프레이된 75 μL의 5 mg/mL AX-8 용액 (즉, 0.375 mg/동물)은 기니 피그의 캡사이신-유도된 기침을 25.0 ± 2.0/10 분 기침 (기선 (T))부터 9.0 ± 2.0/10 분 기침 (**p < 0.01)까지 억제시켰다. 동물의 수는 그룹 당 10마리 (n = 10)이다.

발명의 상세한 설명

화합물

본 발명은, 치료법에 의한 인간 또는 동물 바디의 치료 방법에서 사용을 위한, 더욱 구체적으로, 예를 들어, 난치성 만성 기침 (RCC) 및 특발성 만성 기침 (ICC)을 포함하는, 그리고 본원에 기재된 경우에, 만성 기침 (CC)의 치료 방법에서 사용을 위한, 본원에 기재된 경우에, (아래 도시된, 본원에 "AX-8" 또는 "Gly-O-iPr"로서도 지칭된) [((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-사이클로헥산카르보닐)-아미노]-아세트산 이소프로필 에스테르, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물인 화합물에 관한 것이다.

화합물은 (-)-멘톨에 구조적으로 관련되고, 동일한 구성으로, (-)-멘톨에서 발견된 것들과 동일한 키랄 중심을 갖는다.

구조적 측면에서, 화합물은 (-)-멘톨에 상응하는 카복실산의 글리신 아미드의 이소프로필 에스테르로서 편리하게 기재될 수 있다.

p-멘탄 카복사미드로서 또한 편리하게 기재될 수 있다.

일 구현예에서, 화합물은 [((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-사이클로헥산카르보닐)-아미노]-아세트산 이소프로필 에스테르 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물이다.

일 구현예에서, 화합물은 [((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-사이클로헥산카르보닐)-아미노]-아세트산 이소프로필 에스테르 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.

일 구현예에서, 화합물은 [((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-사이클로헥산카르보닐)-아미노]-아세트산 이소프로필 에스테르이다.

용도

본원에 기재된 경우에, 화합물, (본원에 "AX-8" 또는 "Gly-O-iPr"로서도 지칭된) [((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-사이클로헥산카르보닐)-아미노]-아세트산 이소프로필 에스테르는, 예를 들어, 난치성 만성 기침 (RCC) 및 특발성 만성 기침 (ICC)을 포함하는, 그리고 본원에 기재된 경우에, 만성 기침 (CC)의 치료에서 유용하다.

치료법의 방법에서의 용도

본 발명의 일 양태는, 치료법에 의한 인간 또는 동물 바디의 치료 방법에서 사용을 위한, 더욱 구체적으로, 예를 들어, 난치성 만성 기침 (RCC) 및 특발성 만성 기침 (ICC)을 포함하는, 그리고 본원에 기재된 경우에, 만성 기침 (CC)의 치료 방법에서 사용을 위한, 본원에 기재된 경우에, (본원에 "AX-8" 또는 "Gly-O-iPr"로서도 지칭된) [((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-사이클로헥산카르보닐)-아미노]-아세트산 이소프로필 에스테르, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물인 화합물에 관한 것이다.

본 발명의 일 양태는, 치료법에 의한 인간 또는 동물 바디의 치료 방법에서 사용을 위한, 더욱 구체적으로, 예를 들어, 난치성 만성 기침 (RCC) 및 특발성 만성 기침 (ICC)을 포함하는, 그리고 본원에 기재된 경우에, 만성 기침 (CC)의 치료 방법에서 사용을 위한, 본원에 기재된 경우에, 하나 이상의 (예를 들면,　1, 2, 3, 4개) 추가의 치료적 제제와 조합하여, 본원에 기재된 경우에, (본원에 "AX-8" 또는 "Gly-O-iPr"로서도 지칭된) [((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-사이클로헥산카르보닐)-아미노]-아세트산 이소프로필 에스테르, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물인 화합물에 관한 것이다.

약제의 제조에서의 용도

본 발명의 일 양태는, 치료를 위한 약제의 제조에서, 더욱 구체적으로, 예를 들어, 난치성 만성 기침 (RCC) 및 특발성 만성 기침 (ICC)을 포함하는, 그리고 본원에 기재된 경우에, 만성 기침 (CC)의 치료를 위한, 본원에 기재된 경우에, (본원에 "AX-8" 또는 "Gly-O-iPr"로서도 지칭된) [((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-사이클로헥산카르보닐)-아미노]-아세트산 이소프로필 에스테르, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물인 화합물의 용도에 관한 것이다.

일 구현예에서, 약제는 화합물을 포함한다.

본 발명의 일 양태는, 치료를 위한 약제의 제조에서, 더욱 구체적으로, 예를 들어, 난치성 만성 기침 (RCC) 및 특발성 만성 기침 (ICC)을 포함하는, 그리고 본원에 기재된 경우에, 만성 기침 (CC)의 치료를 위한, 본원에 기재된 경우에, (본원에 "AX-8" 또는 "Gly-O-iPr"로서도 지칭된) [((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-사이클로헥산카르보닐)-아미노]-아세트산 이소프로필 에스테르, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물인 화합물, 그리고 본원에 기재된 경우에, 하나 이상의 (예를 들면,　1, 2, 3, 4개) 추가의 치료적 제제의 용도에 관한 것이다.

일 구현예에서, 약제는 화합물 및 하나 이상의 (예를 들면,　1, 2, 3, 4개) 추가의 치료적 제제를 포함한다.

치료 방법

본 발명의 일 양태는, 본원에 기재된 경우에, 바람직하게는 약학적 조성물의 형태로, (본원에 "AX-8" 또는 "Gly-O-iPr"로서도 지칭된) [((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-사이클로헥산카르보닐)-아미노]-아세트산 이소프로필 에스테르, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물인 화합물의 치료적으로 유효량을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 치료 방법, 더욱 구체적으로, 예를 들어, 난치성 만성 기침 (RCC) 및 특발성 만성 기침 (ICC)을 포함하는, 그리고 본원에 기재된 경우에, 만성 기침 (CC)의 치료 방법에 관한 것이다.

본 발명의 일 양태는, 본원에 기재된 경우에, 바람직하게는 약학적 조성물의 형태로, (본원에 "AX-8" 또는 "Gly-O-iPr"로서도 지칭된) [((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-사이클로헥산카르보닐)-아미노]-아세트산 이소프로필 에스테르, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물인 화합물의 치료적으로 유효량, 그리고 본원에 기재된 경우에, 바람직하게는 약학적 조성물의 형태로, 하나 이상의 (예를 들면,　1, 2, 3, 4개) 추가의 치료적 제제를 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 치료 방법, 더욱 구체적으로, 예를 들어, 난치성 만성 기침 (RCC) 및 특발성 만성 기침 (ICC)을 포함하는, 그리고 본원에 기재된 경우에, 만성 기침 (CC)의 치료 방법에 관한 것이다.

키트

일 구현예에서, 키트는, 본원에 기재된 경우에, 하나 이상의 (예를 들면,　1, 2, 3, 4개) 추가의 치료적 제제를 추가로 포함한다.

서면 지침은 화합물이 적당한 치료인지에 대하여 특별한 적응증의 목록을 또한 포함할 수 있다.

만성 기침

본원에 사용된 경우에, 용어 "만성 기침" (CC)은 성인에서 약 8 주 초과 동안, 또는 어린이에서 약 4 주 초과 동안 지속되는 기침을 지칭한다.

만성 기침은 연관된 병태의 증상인 것으로 종종 간주된다.

일부 경우에, 만성 기침을 야기시킬 수 있었던 연관된 병태는 식별될 수 있다 (즉, 설명된 만성 기침). 만성 기침의 일반적 원인은, 예를 들어, 천식, 호산구성 기관지염, 후비루 증후군 (PNDS), 위식도 역류 질환 (GORD), 기관지확장 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 및 특발성 폐 섬유증 (IPF)이다.

다른 경우에, 연관된 병태는 식별될 수 없다 (즉, 미설명된 또는 특발성 만성 기침).

일부 경우에, 연관된 병태는 식별될 수 있고, 치료되며, 만성 기침은 연관된 병태의 치료 이후 개선된다.

다른 경우에, 만성 기침을 야기시킬 수 있었던 연관된 병태는 식별될 수 있고, 치료되지만, 만성 기침은 연관된 병태의 치료에도 불구하고, 지속한다. 여기에서, 지속하는 만성 기침은 난치성 만성 기침 (즉,　연관된 병태의 치료에 난치성) 또는 특발성 만성 기침 (즉, 원인이 미설명된 채 남아있음)인 것으로 간주될 수 있다. 이 지속하는 만성 기침은, 특발성 만성 기침 또는 난치성 만성 기침으로서 기재되든, 그저 증상보다 오히려, 그 자체로 병태인 것으로 간주될 수 있다.

그러므로, 만성 기침-전용 요법은 식별된 연관된 병태 (특발성 만성 기침)가 없는; 만성 기침을 야기시키는 식별된 연관된 병태가 있지만 치료될 수 없는; 치료될 수 있는 만성 기침을 야기시키는 식별된 연관된 병태가 있지만, 연관된 병태의 치료에 난치성인 만성 기침 (난치성 만성 기침)이 있는 만성 기침 환자의 병태를 개선시키는데 사용될 수 있다.

많은 경우에, 특발성 / 난치성 만성 기침은 인식가능한 기원 또는 이력, 예를 들어, 병태의 치료에도 불구하고, 지속하는 만성 기침을 발생시켰던 증상으로서 만성 기침이 있는 초기 병태를 갖는다. 이 지속하는 만성 기침은 보통 초기 병태와 독립적이고, 대신에 초기 치료와 동시에 또는 이후에 발생하였던 신경학적 변화와 종종 연관된다.

예를 들어, 증상으로서 만성 기침이 있는 2명 환자를 고려한다. 둘 모두는 천식 (연관된 병태)으로 정확하게 진단된다. 둘 모두는 그들의 천식 (연관된 병태)에 대하여 치료된다. 두 환자 경우, 천식 증상의 대부분은 개선된다. 하지만, 첫번째 환자 경우, 만성 기침은 개선되는 반면, 두번째 환자 경우, 아니다. (천식으로 인한) 설명된 만성 기침을 갖는 것으로 초기에 고려되었던, 이 두번째 환자는 (연관된 병태, 천식의 치료에 난치성이기 때문에) 난치성 만성 기침 또는 (현재, 지속하는 만성 기침을 야기시키는 연관된 병태가 미지이거나, 아직 알려지지 않기 때문에) 특발성 만성 기침으로 현재 진단된다.

일 구현예에서, 치료는 만성 기침의 치료이다.

일 구현예에서, 만성 기침은 설명된 만성 기침이다.

일 구현예에서, 만성 기침은 진단된 병태의 증상으로서, 이와 연관된, 또는 이에 의해 야기된 만성 기침이다.

일 구현예에서, 만성 기침은 진단된 기침-관련된 병태의 증상으로서, 이와 연관된, 또는 이에 의해 야기된 만성 기침이다.

일 구현예에서, 만성 기침은 천식, 호산구성 기관지염, 후비루 증후군 (PNDS), 위식도 역류 질환 (GORD), 기관지확장 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 또는 특발성 폐 섬유증 (IPF)의 증상으로서, 이와 연관된, 또는 이에 의해 야기된 만성 기침이다.

일 구현예에서, 만성 기침은 특발성 만성 기침 (ICC)이다.

일 구현예에서, 만성 기침은 난치성 만성 기침 (RCC)이다.

일 구현예에서, 만성 기침은, 예를 들면, 허용된 가이드라인에 따라 기침-관련된 병태의 사정 및 치료 후 지속하는 난치성 만성 기침 (RCC)이다.

일 구현예에서, 만성 기침은, 예를 들면, 허용된 가이드라인에 따라 천식, 호산구성 기관지염, 후비루 증후군 (PNDS), 위식도 역류 질환 (GORD), 기관지확장 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 또는 특발성 폐 섬유증 (IPF)의 사정 및 치료 후 지속하는 난치성 만성 기침 (RCC)이다.

일 구현예에서, (예를 들면,　특발성 만성 기침 및 난치성 만성 기침을 포함하는) 만성 기침은 무해자극기침의 증상이거나, 이와 연관되거나, 이에 의해 야기된다.

일 구현예에서, (예를 들면,　특발성 만성 기침 및 난치성 만성 기침을 포함하는) 만성 기침은 기침과민증의 증상이거나, 이와 연관되거나, 이에 의해 야기된다.

일 구현예에서, (예를 들면,　특발성 만성 기침 및 난치성 만성 기침을 포함하는) 만성 기침은 기침 과민증 증후군 (CHS)의 증상이거나, 이와 연관되거나, 이에 의해 야기된다.

일 구현예에서, (예를 들면,　특발성 만성 기침 및 난치성 만성 기침을 포함하는) 만성 기침은 기침 과민증 반사 (CHR)의 증상이거나, 이와 연관되거나, 이에 의해 야기된다.

일 구현예에서, (예를 들면,　특발성 만성 기침 및 난치성 만성 기침을 포함하는) 만성 기침은 후두 감각이상의 증상이거나, 이와 연관되거나, 이에 의해 야기된다.

일 구현예에서, (예를 들면,　특발성 만성 기침 및 난치성 만성 기침을 포함하는) 만성 기침은 후두 과민증 증후군 (LHS)의 증상이거나, 이와 연관되거나, 이에 의해 야기된다.

일 구현예에서, (예를 들면,　특발성 만성 기침 및 난치성 만성 기침을 포함하는) 만성 기침은 감각 신경병성　기침이다.

일 구현예에서, (예를 들면,　특발성 만성 기침 및 난치성 만성 기침을 포함하는) 만성 기침은 말초 감작; 중추 감작 (기침 중추); 및/또는 피질 및/또는 피질하 부적응적 가소성의 증상이거나, 이와 연관되거나, 이에 의해 야기된다.

일 구현예에서, (예를 들면,　특발성 만성 기침 및 난치성 만성 기침을 포함하는) 만성 기침은 미주 신경병증의 증상이거나, 이와 연관되거나, 이에 의해 야기된다.

일 구현예에서, (예를 들면,　특발성 만성 기침 및 난치성 만성 기침을 포함하는) 만성 기침은 기도 염증의 증상이거나, 이와 연관되거나, 이에 의해 야기된다.

일 구현예에서, (예를 들면,　특발성 만성 기침 및 난치성 만성 기침을 포함하는) 만성 기침은 신경원성 염증 및/또는 신경염증의 증상이거나, 이와 연관되거나, 이에 의해 야기된다.

치료

용어 "치료"는, 병태 치료의 맥락에서 본원에 사용된 경우에, 인간 또는 동물이든 (예를 들면,　수의학적 적용에서), 일부 원하는 치료적 효과, 예를 들어, 병태의 진행의 억제가 달성되는, 일반적으로 치료 및 요법에 관한 것이고, 진행의 속도 감소, 진행의 속도 정지, 병태의 증상 완화, 병태의 호전, 및 병태의 치유를 포함한다. 예방성 조치 (즉,　예방법)로서 치료가 또한 포함된다. 예를 들어, 병태를 아직 발병시키지 않았지만, 병태 발병의 위험에 처한 환자에게 사용하는 것은 용어 "치료"에 의해 포괄된다.

예를 들어, 만성 기침의 치료 (예를 들면,　난치성 만성 기침의 치료)는 기침의 예방법, 기침 (예를 들면,　기침 충동)의 발생률 감소, 기침의 빈도 (예를 들면,　기침 빈도) 감소, 기침의 중증도 (예를 들면,　기침 중증도) 감소, 기침의 증상 완화 (예를 들면,　인후 자극 감소), 등을 포함한다.

일 구현예에서, 치료는 기침 빈도, 기침 중증도, 기침 충동, 및 인후 자극의 하나 이상 또는 모두를 감소시키는 것이다.

일 구현예에서, 치료는 기침 빈도를 감소시키는 것이다.

일 구현예에서, 치료는 매시간 기침 빈도를 감소시키는 것이다.

일 구현예에서, 치료는 중위 매시간 기침 빈도를 감소시키는 것이다.

일 구현예에서, 치료는 평균 매시간 기침 빈도를 감소시키는 것이다.

일 구현예에서, 치료는 깨어 있는 매시간 기침 빈도를 감소시키는 것이다.

일 구현예에서, 치료는 깨어 있는 중위 매시간 기침 빈도를 감소시키는 것이다.

일 구현예에서, 치료는 깨어 있는 평균 매시간 기침 빈도를 감소시키는 것이다.

일 구현예에서, 치료는 자고 있는 매시간 기침 빈도를 감소시키는 것이다.

일 구현예에서, 치료는 자고 있는 중위 매시간 기침 빈도를 감소시키는 것이다.

일 구현예에서, 치료는 자고 있는 평균 매시간 기침 빈도를 감소시키는 것이다.

일 구현예에서, 치료는 기침 중증도를 감소시키는 것이다.

일 구현예에서, 치료는 기침 충동을 감소시키는 것이다.

일 구현예에서, 치료는 인후 자극을 감소시키는 것이다.

일 구현예에서, 치료는 기침 빈도를 감소시킨다.

일 구현예에서, 치료는 매시간 기침 빈도를 감소시킨다.

일 구현예에서, 치료는 중위 매시간 기침 빈도를 감소시킨다.

일 구현예에서, 치료는 평균 매시간 기침 빈도를 감소시킨다.

일 구현예에서, 치료는 깨어 있는 매시간 기침 빈도를 감소시킨다.

일 구현예에서, 치료는 깨어 있는 중위 매시간 기침 빈도를 감소시킨다.

일 구현예에서, 치료는 깨어 있는 평균 매시간 기침 빈도를 감소시킨다.

일 구현예에서, 치료는 자고 있는 매시간 기침 빈도를 감소시킨다.

일 구현예에서, 치료는 자고 있는 중위 매시간 기침 빈도를 감소시킨다.

일 구현예에서, 치료는 자고 있는 평균 매시간 기침 빈도를 감소시킨다.

일 구현예에서, 치료는 기침 중증도를 감소시킨다.

일 구현예에서, 치료는 기침 충동을 감소시킨다.

일 구현예에서, 치료는 인후 자극을 감소시킨다.

용어 "치료적으로-유효량"은, 본원에 사용된 경우에, 원하는 치료 계획에 따라 투여된 때, 합리적인 이익/위험 비율에 상응하는, 일부 원하는 치료적 효과를 생산하는데 효과적인 화합물, 또는 화합물을 포함하는 물질, 조성물 또는 투약 형태의 그 양에 관한 것이다.

투여의 루트

본원에 기재된 경우에, 화합물, (본원에 "AX-8" 또는 "Gly-O-iPr"로서도 지칭된) [((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-사이클로헥산카르보닐)-아미노]-아세트산 이소프로필 에스테르, 또는 화합물을 포함하는 약학적 조성물은, 전신으로/말초로 또는 국부로 (즉,　원하는 작용의 부위에)든, 임의의 편리한 투여의 루트에 의해 대상체에 투여될 수 있다.

하나의 바람직한 구현예에서, 투여의 루트는 국부적이다.

투여의 루트는 경구 (예를 들면,　섭취에 의한); 구강점막; 구강 (예를 들면,　잇몸과 볼 사이); 설하 (예를 들면,　혀 아래); 경피 (예를 들면,　패치, 고약, 등 포함); 경점막 (예를 들면,　패치, 고약, 등에 의한 포함); 비강내 (예를 들면,　비강 스프레이, 점안약에 의한 또는 아토마이저 또는 건조 분말 전달 디바이스로부터); 폐 (예를 들면,　입 또는 코를 통해, 예를 들면,　에어로졸을, 예를 들면,　사용하는 흡기 또는 통기 요법에 의한)을 포함한다.

하나의 바람직한 구현예에서, 투여의 루트는 경구이다.

하나의 바람직한 구현예에서, 투여의 루트는 국부적 경구이다.

하나의 바람직한 구현예에서, 투여의 루트는 구강점막이다.

하나의 바람직한 구현예에서, 투여의 루트는 국부적 구강점막이다.

하나의 바람직한 구현예에서, 투여의 루트는 구강이다.

하나의 바람직한 구현예에서, 투여의 루트는 국부적 구강이다.

하나의 바람직한 구현예에서, 투여의 루트는 설하이다.

하나의 바람직한 구현예에서, 투여의 루트는 국부적 설하이다.

하나의 바람직한 구현예에서, 투여의 루트는 비강내이다.

하나의 바람직한 구현예에서, 투여의 루트는 국부적 비강내이다.

하나의 바람직한 구현예에서, 투여의 루트는 경점막이다.

하나의 바람직한 구현예에서, 투여의 루트는 국부적 경점막이다.

투약량

본원에 기재된 경우에, 화합물, (본원에 "AX-8" 또는 "Gly-O-iPr"로서도 지칭된) [((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-사이클로헥산카르보닐)-아미노]-아세트산 이소프로필 에스테르, 또는 화합물을 포함하는 조성물의 적절한 투약량이 환자마다 상이할 수 있다는 것이 당업자에 의해 인정될 것이다. 최적 투약량을 결정하는 것은 임의의 위험 또는 유해한 부작용에 대한 치료적 이익의 수준의 균형화를 일반적으로 포함할 것이다. 선택된 투약량 수준은 화합물의 활성, 투여의 루트, 투여의 시간, 화합물의 분비의 속도, 치료의 지속기간, 조합으로 사용된 기타 약물, 화합물, 및/또는 물질, 병태의 중증도, 및 환자의 인종, 성별, 연령, 체중, 상태, 일반 건강, 및 이전 병력을 포함하는 다양한 인자들에 의존할 것이다. 화합물의 양 및 투여의 루트는, 일반적으로 투약량이 실질적 해로운 또는 유해한 부작용 야기시킴 없이 원하는 효과를 달성하는 작용의 부위에 국소적 농도를 달성하도록 선택될 것이어도, 궁극적으로 의사, 수의사, 또는 임상의의 재량에 달려 있을 것이다.

투여는 치료의 과정 내내 하나의 용량으로, 연속적으로 또는 간헐적으로 (예를 들면,　적정한 간격에서 분할된 용량으로) 발효될 수 있다. 가장 효과적인 투여의 수단들 및 투약량의 결정 방법은 당업자에 잘 알려지고 요법에 사용된 제형, 요법의 목적, 치료되는 중인 표적 세포(들), 및 치료되는 중인 대상체에 따라 다양할 것이다. 단일 또는 다중 투여는 치료하는 의사, 수의사, 또는 임상의에 의해 선택된 용량 수준 및 패턴으로 수행될 수 있다.

일 구현예에서, 용량은 1일 당 대상체의 체중 킬로그램 당 화합물의 약 1 μg 내지 약　5　mg의 범위이다.

일 구현예에서, 용량은 1일 당 대상체의 체중 킬로그램 당 화합물의 약 5 μg 내지 약　2　mg의 범위이다.

일 구현예에서, 용량은 1일 당 대상체의 체중 킬로그램 당 화합물의 약 15 μg 내지 약　0.7　mg의 범위이다.

일 구현예에서, 용량은 1일 당 대상체의 체중 킬로그램 당 화합물의 약 30 μg 내지 약　0.4　mg의 범위이다.

일 구현예에서, 용량은 1일 당 대상체의 체중 킬로그램 당 화합물의 약 70 μg 내지 약　0.3　mg의 범위이다.

유사하게, 일 구현예에서, 용량은 1일 당 화합물의 약 0.07 mg 내지 약 350　mg의 범위이다.

일 구현예에서, 용량은 1일 당 화합물의 약 0.35 mg 내지 약 140　mg의 범위이다.

일 구현예에서, 용량은 1일 당 화합물의 약 1 mg 내지 약 50　mg의 범위이다.

일 구현예에서, 용량은 1일 당 화합물의 약 2 mg 내지 약 30　mg의 범위이다.

일 구현예에서, 용량은 1일 당 화합물의 약 5 mg 내지 약 20　mg의 범위이다.

화합물이 염, 에스테르, 아미드, 전구약물, 또는 기타 등등인 경우, 투여된 양은 모체 화합물을 기초로 계산되고 그래서 사용되어야 하는 실제 중량은 비례적으로 증가된다.

치료 계획

화합물, 또는 화합물을 포함하는 약학적 조성물은 임의의 적당한 치료 플랜 또는 계획에 따라 투여될 수 있다.

대부분 그렇듯이, 투여는 환자의 필요에 따라 "요청 시" 환자에 의해 수행될 것이다. 예를 들어, 환자는 기침의 기대시 (예를 들면,　예방법으로서); 기침의 시작 직후; 연장된 기침의 기간 후; 등에 화합물, 또는 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 자가-투여하도록 지시될 수 있다.

본원에 기재된 경우에, 5 mg ODT의 단일 투여는 최대 약 8 시간 동안 지속된 효능을 갖는 것으로 밝혀졌고, 그래서 매일 2 내지 4번 투여가 충분할 수 있음이 기대될 수 있다.

일 구현예에서, 치료 계획은 매일 1 내지 5번 투여 (즉, 매일 1 내지 5회 투여)이다.

일 구현예에서, 치료 계획은 매일 1 내지 4번 투여 (즉, 매일 1 내지 4회 투여)이다.

일 구현예에서, 치료 계획은 매일 2 내지 5번 투여 (즉, 매일 2 내지 5회 투여)이다.

일 구현예에서, 치료 계획은 매일 2 내지 4번 투여 (즉, 매일 2 내지 4회 투여)이다.

일 구현예에서, 치료 계획은 매일 2번 투여 (즉, 매일　2회 투여)이다.

일 구현예에서, 치료 계획은 매일 3번 투여 (즉, 매일　3회 투여)이다.

일 구현예에서, 치료 계획은 매일 4번 투여 (즉, 매일　4회 투여)이다.

일 구현예에서, 치료 계획은 임기응변 (PRN) (예를 들면,　필요시, 상황 발생시, 등)이다.

제형

본원에 기재된 경우에, 화합물, (본원에 "AX-8" 또는 "Gly-O-iPr"로서도 지칭된) [((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-사이클로헥산카르보닐)-아미노]-아세트산 이소프로필 에스테르가 단독으로 투여되는 것이 가능한 동안, 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 부형제, 아쥬반트, 충전제, 완충액, 보존제, 항-산화제, 윤활제, 안정제, 가용화제, 계면활성제 (예를 들면,　습식화 제제), 마스킹 제제, 착색 제제, 풍미 제제, 및 감미 제제를 포함하는, 당업자에게 잘 알려진 하나 이상의 기타 약학적으로 허용가능한 구성성분과 함께, 본원에 기재된 경우에, 화합물을 포함하는 약학적 제형 (예를 들면,　조성물, 제제, 약제)로서 제시하는 것이 바람직하다. 제형은 기타 활성 제제, 예를 들어, 기타 치료적 또는 예방성 제제를 추가로 포함할 수 있다.

당업자에게 잘 알려진 하나 이상의 기타 약학적으로 허용가능한 구성성분, 예를 들면,　담체, 희석제, 부형제, 등과 함께 화합물을 혼화시키는 단계를 포함하는 약학적 조성물의 제조 방법 및 약학적 조성물이 본원에 기재된다. 별개 유닛 (예를 들면,　정제, 등)으로서 제형화하였다면, 각 유닛은 화합물의 소정량 (투약량)을 함유한다.

용어 "약학적으로 허용가능한"은, 본원에 사용된 경우에, 건전한 의학적 판단의 범위 내에서, 합리적인 이익/위험 비율에 상응하는, 과도한 독성, 자극, 알러지성 반응, 또는 기타 문제 또는 합병증 없이 당해 대상체 (예를 들면,　인간)의 조직과 접촉하여 사용에 적당한 화합물, 구성성분, 물질, 조성물, 투약 형태, 등에 관한 것이다. 각 담체, 희석제, 부형제, 등은 제형의 기타 구성성분과 상용성의 의미에서 또한 "허용가능한"이어야 한다.

적당한 담체, 희석제, 부형제, 등은, 표준 약학적 텍스트, 예를 들어, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th edition, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990; 및 Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th edition, 2005에서 찾아질 수 있다.

제형은 약학 분야에 잘 알려진 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 그러한 방법은 하나 이상의 부속 구성성분을 구성하는 담체와 화합물을 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제형은 담체 (예를 들면,　액체 담체, 미세하게 분할된 고체 담체, 등)와 화합물을 균일하고 친밀하게 회합시키고, 그 다음, 필요하면, 생성물을 형상화시킴으로써 제조된다.

제형은 신속 또는 느린 방출; 즉시, 지체된, 타이밍된, 또는 지연된 방출; 또는 이들의 조합을 제공하도록 제조될 수 있다.

제형은 적당히 액체, 용액 (예를 들면,　수성, 비-수성), 현탁액 (예를 들면,　수성, 비-수성), 유탁액 (예를 들면,　수중유, 유중수), 엘릭서, 시럽, 지약, 구강세정제, 점안약, 정제 (예를 들면,　코팅된 정제 포함), 과립, 분말, 로젠지, 향정, 캡슐 (예를 들면,　경질 및 연질 젤라틴 캡슐 포함), 카셰, 알약, 앰풀, 볼루스, 팅크, 젤, 페이스트, 연고, 크림, 로션, 오일, 폼, 스프레이, 미스트, 또는 에어로졸의 형태일 수 있다.

일 구현예에서, 화합물은 스프레이로서 제형화된다.

일 구현예에서, 화합물은 미스트로서 제형화된다.

일 구현예에서, 화합물은 에어로졸로서 제형화된다.

제형은, 예를 들어, 침투, 투과, 및 흡수 향상제를 포함하는 하나 이상의 화합물 및 임의로 하나 이상의 기타 약학적으로 허용가능한 구성성분과 함침되는 패치, 접착성 고약, 붕대, 드레싱, 또는 기타 등등으로서 적당히 제공될 수 있다. 제형은 데포 또는 저장소의 형태로 또한 적당히 제공될 수 있다.

화합물은 하나 이상의 기타 약학적으로 허용가능한 구성성분에 용해, 현탁, 또는 이와 혼화될 수 있다.

(예를 들면,　섭취에 의한) 경구 투여에 적당한 제형은 액체, 용액 (예를 들면,　수성, 비-수성), 현탁액 (예를 들면,　수성, 비-수성), 유탁액 (예를 들면,　수중유, 유중수), 엘릭서, 시럽, 지약, 정제, 과립, 분말, 캡슐, 카셰, 알약, 앰풀, 및 볼루스를 포함한다.

일 구현예에서, 화합물은 정제로서 제형화된다.

일 구현예에서, 화합물은, 구강분산성 정제, 구-용해성 정제, 신속-용해성 정제, 속-붕해성 정제, 또는 속-용해성 정제로서도 지칭된, 경구 붕해 정제 (ODT)로서 제형화된다. ODT들은, 본원에 고려된 경우에, 혀의 표면에 몇 분의 국부적 적용 내에서 침에서 붕해하는 약학적 투약 형태이다. 바람직하게는, 붕해 시간은 화합물이 점막을 덮도록 하는데 충분히 길다. 화합물을 전달하기 위한 ODT들의 사용의 핵심 이점은 투여 (예를 들면,　경구 투여)의 용이성 그리고 작용의 부위에 (예를 들면,　전신보다 오히려 국부적) 전달이다.

전형적 ODT는 불활성 비히클, 희석제, 또는 담체로 주로 구성된다. 의약적 제제 (즉,　AX-8)는 이 담체 안에서 산재된다. ODT는 혀의 등쪽 표면에 배치된 경우 용해하여서 의약적 제제를 방출시켜 하인두 (LRO)의 조직과 접촉할 수 있을 것이다. 전형적 희석제, 담체, 또는 비히클은 하기 서브스턴스: 자일리톨, 만니톨, 소르비톨, 말티톨, 이소말티톨, 말토트리이톨, 락티톨, 및 β-결합-글루코피라나시도-소르비톨을 기재하는 것으로서 해석된 "다가 알코올"일 수 있다. 풍미 제제 예컨대 감미제, 아스파트람, 수크랄로스, 또는 알리탐은 임의의 미각을 마스킹하기 위해 첨가될 수 있다. 전형적으로, 믹스는 균일하게 분산된 블렌드로 과립화되고; 분산화 제제, 고결방지 제제, 및/또는 윤활제는 첨가될 수 있고; 혼합물은 그 다음 압축되어 ODT를 형성한하다. 예로서, 본원에 기재된 연구된에서 사용된 ODT는 Ludiflash® (Mannitol, Kollidon® CL-SF, Kollicoat® SR 30D), 소르비톨, 실리카 콜로이드성 무수물, 및 스테아르산마그네슘을 함유하였다.

일 구현예에서, 화합물은 화합물의 약 0.5　mg 내지 약 50 mg을 함유하는 ODT로서 제형화된다.

일 구현예에서, 화합물은 화합물의 약 1 내지 약 30 mg을 함유하는 ODT로서 제형화된다.

일 구현예에서, 화합물은 화합물의 약 2　내지 약 20 mg을 함유하는 ODT로서 제형화된다.

일 구현예에서, 화합물은 화합물의 약 2 내지 약 10 mg을 함유하는 ODT로서 제형화된다.

일 구현예에서, 화합물은 화합물의 약 5 mg을 함유하는 ODT로서 제형화된다.

일 구현예에서, 화합물은 화합물의 약 50　mg 내지 약 250 mg을 함유하는 ODT로서 제형화된다.

구강 투여에 적당한 제형은 구강세정제, 로젠지, 향정, 뿐만 아니라 패치, 접착성 고약, 데포, 및 저장소를 포함한다. 로젠지는 전형적으로 방향된 기반으로 화합물, 보통 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트를 포함한다. 향정은 전형적으로 불활성 매트릭스로 화합물, 예컨대 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로스 및 아카시아를 포함한다. 구강세정제는 전형적으로 적당한 액체 담체로 화합물을 포함한다.

설하 투여에 적당한 제형은 정제, 로젠지, 향정, 캡슐, 및 알약을 포함한다.

경구 경점막 투여에 적당한 제형은 액체, 용액 (예를 들면,　수성, 비-수성), 현탁액 (예를 들면,　수성, 비-수성), 유탁액 (예를 들면,　수중유, 유중수), 구강세정제, 스프레이, 미스트, 로젠지, 향정, 뿐만 아니라 패치, 접착성 고약, 데포, 및 저장소를 포함한다.

경피 투여에 적당한 제형은 젤, 페이스트, 연고, 크림, 로션, 및 오일, 뿐만 아니라 패치, 접착성 고약, 붕대, 드레싱, 데포, 및 저장소를 포함한다.

정제는 종래의 수단, 예를 들면, 임의로 하나 이상의 부속 구성성분으로　압축 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 압축된 정제는, 임의로 하나 이상의 결합제 (예를 들면,　포비돈, 젤라틴, 아카시아, 소르비톨, 트라가칸트, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스); 충전제 또는 희석제 (예를 들면,　락토스, 미세결정질 셀룰로스, 인산수소칼슘); 윤활제 (예를 들면,　스테아르산마그네슘, 탈크, 실리카); 붕해제 (예를 들면,　나트륨 전분 글리콜레이트, 가교된 포비돈, 가교된 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스); 표면-활성 또는 분산화 또는 습식화 제제 (예를 들면,　나트륨 라우릴 술페이트); 보존제 (예를 들면,　메틸 p-하이드록시벤조에이트, 프로필 p-하이드록시벤조에이트, 소르브산); 풍미제, 풍미 향상 제제, 및 감미제와 혼합된, 자유-유동 형태 예컨대 분말 또는 과립으로 화합물을 적당한 기계에서 압축시킴으로써 제조될 수 있다. 성형된 정제는 불활성 액체 희석제로 보습화되는 분말화된 화합물의 혼합물을 적당한 기계에서 성형시킴으로써 만들어질 수 있다. 정제는 임의로 코팅 또는 스코어링될 수 있고 원하는 방출 프로파일을 제공하도록 다양한 분율로 하이드록시프로필메틸 셀룰로스를, 예를 들어, 사용하여 그 안에 화합물의 느린 또는 제어된 방출을 제공하기 위해 제형화될 수 있다. 정제는, 예를 들어, 방출에 영향을 미치기 위해, 코팅물, 예를 들어 장용 코팅물을로 임의로 제공되어, 위 이외의 장의 부분들에서 방출을 제공할 수 있다.

연고는 전형적으로 화합물 및 파라핀성 또는 수혼화성 연고 베이스로부터 제조된다.

크림은 전형적으로 화합물 및 수중유 크림 베이스로부터 제조된다. 원한다면, 크림 베이스의 수성 상은, 예를 들어, 다가 알코올, 즉, 2개 이상의 하이드록실기를 갖는 알코올 예컨대 프로필렌 글리콜, 부탄-1,3-디올, 만니톨, 소르비톨, 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜 그리고 이들의 혼합물의 적어도 약 30% w/w를 포함할 수 있다. 국부적 제형은 피부 또는 기타 이환된 영역을 통해서 화합물의 흡수 또는 침투를 향상시키는 화합물을 바람직하게 포함할 수 있다. 그러한 진피 침투 향상제의 예는 디메틸술폭시드 및 관련된 유사체를 포함한다.

유탁액은 전형적으로 화합물 및 유성 상으로부터 제조되고, 이는 (달리 에멀전트로서 알려진) 그저 유화제를 임의로 포함할 수 있거나, 지방 또는 오일과 또는 양쪽 지방 및 오일과 적어도 하나의 유화제의 혼합물을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 친수성 유화제는 안정화제로서 작용하는 친유성 유화제와 함께 포함된다. 양쪽 오일 및 지방을 포함하는 것이 또한 바람직하다. 종합하면, 안정화제(들) 있거나 없이 유화제(들)는 소위 유화 왁스를 구성하고, 오일 및/또는 지방과 함께 왁스는 크림 제형의 유성 분산된 상을 형성하는 소위 유화 연고 베이스를 구성한다.

적당한 에멀전트 및 유탁액 안정화제는 Tween 60, Span 80, 세토스테아릴 알코올, 미리스틸 알코올, 글리세릴 모노스테아레이트 및 나트륨 라우릴 술페이트를 포함한다. 제형을 위한 적당한 오일 또는 지방의 선택은, 약학적 유탁액 제형에서 사용될 것 같은 대부분의 오일에서 화합물의 용해도가 매우 낮을 수 있으므로, 원하는 미용적 특성을 달성하는 것을 기반으로 한다. 그래서, 크림은 바람직하게는 튜브 또는 기타 컨테이너로부터 누출을 피하기 위해 적당한 점조도를 가진 비-지성, 비-염색성 및 세정가능한 산물이어야 한다. 직선 또는 분지된 쇄, 일염기성 또는 이염기성 알킬 에스테르 예컨대 디-이소아디페이트, 이소세틸 스테아레이트, 코코넛 지방산의 프로필렌 글리콜 디에스테르, 이소프로필 미리스테이트, 데실 올레에이트, 이소프로필 팔미테이트, 부틸 스테아레이트, 2-에틸헥실 팔미테이트 또는 Crodamol CAP로서 알려진 분지된 쇄 에스테르들의 블렌드가 사용될 수 있고, 마지막 3개는 바람직한 에스테르이다. 이들은 요구된 특성에 따라 조합으로 또는 단독으로 사용될 수 있다. 대안적으로, 고 융점 지질 예컨대 백색 연질 파라핀 및/또는 액체 파라핀 또는 기타 미네랄 오일이 사용될 수 있다.

비강내 투여에 적당한 제형은, 담체가 액체인 경우, 예를 들어, 비강 스프레이, 비강 점안액, 또는 네뷸라이저에 의한 에어로졸 투여를 포함하고, 화합물의 수성 또는 유성 용액을 포함한다.

비강내 투여에 적당한 제형은, 담체가 고체인 경우, 예를 들어, 코담배를 맡는 방식으로, 즉, 코에 최대로 가까이 대어 분말의 컨테이너로부터 비강 통과를 통해서 신속한 흡기에 의해 투여되는, 예를 들어, 약 20 내지 약 500 마이크론 범위의 입자 크기를 갖는 거친 분말로서 제시된 것들을 포함한다.

(예를 들면,　흡기 또는 통기 요법에 의한) 폐 투여에 적당한 제형은, 적당한 추진제, 예컨대 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로-테트라플루오로에탄, 이산화탄소, 또는 기타 적당한 기체의 사용으로, 가압된 팩으로부터 에어로졸 스프레이로서 제시된 것들을 포함한다.

일 구현예에서, 화합물은 에어로졸 스프레이로서 제형화된다.

조합 요법

용어 "치료"는 조합 치료 및 요법을 포함하고, 여기에서 2개 이상의 치료 또는 요법은, 예를 들어, 순차적으로 또는 동시적으로 조합된다. 예를 들어, 본원에 기재된 경우에, 화합물, (본원에 "AX-8" 또는 "Gly-O-iPr"로서도 지칭된) [((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-사이클로헥산카르보닐)-아미노]-아세트산 이소프로필 에스테르는, 예를 들면, 기타 제제, 예를 들어, 하나 이상의 진해성 제제, 거담제, 점액용해제, 충혈완화제, 비충혈완화제, 1세대 항히스타민, 항히스타민, 오피오이드 진통제, 비-아편 진통제, 해열제, 등, 및 이들의 조합과 연대하여 조합 요법에서 또한 사용될 수 있다.

특정한 조합은 숙련된 개업의에게 알려진 흔한 일반 지식 및 용량화 계획을 사용하여 투약량을 선택할 의사의 재량에 달려 있을 것이다.

제제 (즉,　화합물, 더하기 하나 이상의 기타 제제)는 동시적으로 또는 순차적으로 투여될 수 있고, 개별적으로 가변하는 용량 스케줄로 그리고 상이한 루트를 통해 투여될 수 있다. 예를 들어, 순차적으로 투여된 경우, 제제는 가까이 이격된 간격으로 (예를 들면,　5-10 분의 기간에 걸쳐서) 또는 더 오랜 간격으로 (예를 들면,　1, 2, 3, 4시간 또는 더 많은 시간 떨어져서, 또는 필요한 경우 심지어 더 오랜 기간 떨어져서) 투여될 수 있고, 정밀한 투약 계획은 치료적 제제(들)의 특성에 상응한다.

제제 (즉, 화합물, 더하기 하나 이상의 기타 제제)는 단일 투약 형태로 함께 제형화될 수 있거나, 대안적으로, 개별 제제는 별도로 제형화될 수 있고, 임의로 그들의 사용을 위한 지침이 있는, 키트의 형태로 함께 제시될 수 있다.

대상체/환자

대상체/환자는 포유류, 태반 포유류, 유대류 (예를 들면,　캥거루, 웜뱃), 설치류 (예를 들면,　기니 피그, 햄스터, 랫트, 마우스), 쥣과 (예를 들면,　마우스), 토끼목 (예를 들면,　토끼), 조류 (예를 들면,　새), 갯과 (예를 들면,　개), 고양잇과 (예를 들면,　고양이), 말과 (예를 들면,　말), 돼지과 (예를 들면,　돼지), 양과 (예를 들면,　양), 소과 (예를 들면,　암소), 영장류, 유인원과 (예를 들면,　원숭이 또는 유인원), 원숭이 (예를 들면,　마모셋, 비비), 유인원 (예를 들면,　고릴라, 침팬지, 오랑우탄, 긴팔원숭이), 또는 인간일 수 있다.

하나의 바람직한 구현예에서, 대상체/환자는 인간이다.

만성 기침의 치료에서 사용하도록 구성된 화합물

만성 기침의 치료에서 사용하도록 구성된 [((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-사이클로헥산카르보닐)-아미노]-아세트산 이소프로필 에스테르, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물을 포함하는 화합물이 본원에 또한 기재된다.

일 구현예에서, [((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-사이클로헥산카르보닐)-아미노]-아세트산 이소프로필 에스테르, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물은 설명된 만성 기침의 치료에서 사용하도록 구성된다.

일 구현예에서, [((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-사이클로헥산카르보닐)-아미노]-아세트산 이소프로필 에스테르, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물은 진단된 병태의 증상으로서, 이와 연관된, 또는 이에 의해 야기된 만성 기침의 치료에서 사용하도록 구성된다.

일 구현예에서, [((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-사이클로헥산카르보닐)-아미노]-아세트산 이소프로필 에스테르, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물은 진단된 기침-관련된 병태의 증상으로서, 이와 연관된, 또는 이에 의해 야기된 만성 기침의 치료에서 사용하도록 구성된다.

일 구현예에서, [((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-사이클로헥산카르보닐)-아미노]-아세트산 이소프로필 에스테르, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물은 천식, 호산구성 기관지염, 후비루 증후군 (PNDS), 위식도 역류 질환 (GORD), 기관지확장 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 또는 특발성 폐 섬유증 (IPF)의 증상으로서, 이와 연관된, 또는 이에 의해 야기된 만성 기침의 치료에서 사용하도록 구성된다.

일 구현예에서, [((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-사이클로헥산카르보닐)-아미노]-아세트산 이소프로필 에스테르, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물은 특발성 만성 기침 (ICC)의 치료에서 사용하도록 구성된다.

일 구현예에서, [((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-사이클로헥산카르보닐)-아미노]-아세트산 이소프로필 에스테르, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물은 난치성 만성 기침 (RCC)의 치료에서 사용하도록 구성된다.

일 구현예에서, [((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-사이클로헥산카르보닐)-아미노]-아세트산 이소프로필 에스테르, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물은 기침-관련된 병태의 사정 및 치료 후 지속하는 난치성 만성 기침 (RCC)의 치료에서 사용하도록 구성된다.

일 구현예에서, [((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-사이클로헥산카르보닐)-아미노]-아세트산 이소프로필 에스테르, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물은 천식, 호산구성 기관지염, 후비루 증후군 (PNDS), 위식도 역류 질환 (GORD), 기관지확장 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 또는 특발성 폐 섬유증 (IPF)의 사정 및 치료 후 지속하는 난치성 만성 기침 (RCC)의 치료에서 사용하도록 구성된다.

일 구현예에서, [((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-사이클로헥산카르보닐)-아미노]-아세트산 이소프로필 에스테르, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물은 무해자극기침의 증상인, 이와 연관된, 또는 이에 의해 야기된 만성 기침의 치료에서 사용하도록 구성된다.

일 구현예에서, [((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-사이클로헥산카르보닐)-아미노]-아세트산 이소프로필 에스테르, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물은 기침과민증의 증상인, 이와 연관된, 또는 이에 의해 야기된 만성 기침의 치료에서 사용하도록 구성된다.

일 구현예에서, [((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-사이클로헥산카르보닐)-아미노]-아세트산 이소프로필 에스테르, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물은 기침 과민증 증후군 (CHS)의 증상인, 이와 연관된, 또는 이에 의해 야기된 만성 기침의 치료에서 사용하도록 구성된다.

일 구현예에서, [((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-사이클로헥산카르보닐)-아미노]-아세트산 이소프로필 에스테르, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물은 기침 과민증 반사 (CHR)의 증상인, 이와 연관된, 또는 이에 의해 야기된 만성 기침의 치료에서 사용하도록 구성된다.

일 구현예에서, [((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-사이클로헥산카르보닐)-아미노]-아세트산 이소프로필 에스테르, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물은 후두 감각이상의 증상인, 이와 연관된, 또는 이에 의해 야기된 만성 기침의 치료에서 사용하도록 구성된다.

일 구현예에서, [((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-사이클로헥산카르보닐)-아미노]-아세트산 이소프로필 에스테르, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물은 후두 과민증 증후군 (LHS)의 증상인, 이와 연관된, 또는 이에 의해 야기된 만성 기침의 치료에서 사용하도록 구성된다.

일 구현예에서, [((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-사이클로헥산카르보닐)-아미노]-아세트산 이소프로필 에스테르, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물은 감각 신경병성　기침인 만성 기침의 치료에서 사용하도록 구성된다.

일 구현예에서, [((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-사이클로헥산카르보닐)-아미노]-아세트산 이소프로필 에스테르, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물은 말초 감작; 중추 감작 (기침 중추); 및/또는 피질 및/또는 피질하 부적응적 가소성의 증상인, 이와 연관된, 또는 이에 의해 야기된 만성 기침의 치료에서 사용하도록 구성된다.

일 구현예에서, [((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-사이클로헥산카르보닐)-아미노]-아세트산 이소프로필 에스테르, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물은 미주 신경병증의 증상인, 이와 연관된, 또는 이에 의해 야기된 만성 기침의 치료에서 사용하도록 구성된다.

일 구현예에서, [((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-사이클로헥산카르보닐)-아미노]-아세트산 이소프로필 에스테르, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물은 기도 염증의 증상인, 이와 연관된, 또는 이에 의해 야기된 만성 기침의 치료에서 사용하도록 구성된다.

일 구현예에서, [((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-사이클로헥산카르보닐)-아미노]-아세트산 이소프로필 에스테르, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물은 신경원성 염증 및/또는 신경염증의 증상인, 이와 연관된, 또는 이에 의해 야기된 만성 기침의 치료에서 사용하도록 구성된다.

일 구현예에서, [((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-사이클로헥산카르보닐)-아미노]-아세트산 이소프로필 에스테르, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물은

기침 빈도를 감소시키기;

매시간 기침 빈도를 감소시키기;

중위 매시간 기침 빈도를 감소시키기;

평균 매시간 기침 빈도를 감소시키기;

깨어 있는 매시간 기침 빈도를 감소시키기;

깨어 있는 중위 매시간 기침 빈도를 감소시키기;

깨어 있는 평균 매시간 기침 빈도를 감소시키기;

자고 있는 매시간 기침 빈도를 감소시키기;

자고 있는 중위 매시간 기침 빈도를 감소시키기;

자고 있는 평균 매시간 기침 빈도를 감소시키기;

기침 중증도를 감소시키기;

기침 충동을 감소시키기; 및/또는

인후 자극을 감소시키기

위한 치료에서 사용하도록 구성된다.

화합물의 국부적 경구 투여;

화합물의 국부적 구강점막 투여;

화합물의 국부적 구강 투여;

화합물의 국부적 설하 투여;

화합물의 국부적 비강내 투여; 또는

화합물의 국부적 경점막 투여

하도록 구성된다.

1일 당 체중 킬로그램 당 화합물의 약 1 μg 내지 약　5　mg 범위의 용량;

1일 당 체중 킬로그램 당 화합물의 약 5 μg 내지 약　2　mg 범위의 용량;

1일 당 체중 킬로그램 당 화합물의 약 15 μg 내지 약　0.7　mg 범위의 용량;

1일 당 체중 킬로그램 당 화합물의 약 30 μg 내지 약　0.4　mg 범위의 용량; 또는

1일 당 체중 킬로그램 당 화합물의 약 70 μg 내지 약　0.3　mg 범위의 용량

으로 구성된다.

1일 당 화합물의 약 0.07 mg 내지 약　350 mg 범위의 용량;

1일 당 화합물의 약 0.35 mg 내지 약　140 mg 범위의 용량;

1일 당 화합물의 약 1 mg 내지 약　50 mg 범위의 용량;

1일 당 화합물의 약 2 mg 내지 약　30 mg 범위의 용량; 또는

1일 당 화합물의 약 5 mg 내지 약　20 mg 범위의 용량

으로 구성된다.

매일 1 내지 5번 투여의 치료 계획;

매일 1 내지 4번 투여의 치료 계획;

매일 2 내지 5번 투여의 치료 계획;

매일 2 내지 4번 투여의 치료 계획;

매일 2번 투여의 치료 계획;

매일 3번 투여의 치료 계획; 또는

매일 4번 투여의 치료 계획

으로 구성된다.

일 구현예에서, [((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-사이클로헥산카르보닐)-아미노]-아세트산 이소프로필 에스테르, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물은 임기응변 (PRN) 치료 계획으로 구성된다.

정제;

경구 붕해 정제 (ODT);

스프레이;

미스트; 또는

에어로졸

로서 구성된다.

약제의 제조 방법

약제의 제조 방법으로서,

[((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-사이클로헥산카르보닐)-아미노]-아세트산 이소프로필 에스테르, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물인 화합물을 갖는 만성 기침의 치료를 위한 약제를 제조하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 또한 기재된다.

일 구현예에서, 화합물을 갖는 약제를 제조하는 단계는 설명된 만성 기침의 치료를 위한 화합물을 갖는 약제를 제조하는 단계를 포함한다.

일 구현예에서, 화합물을 갖는 약제를 제조하는 단계는 진단된 병태의 증상으로서, 이와 연관된, 또는 이에 의해 야기된 만성 기침의 치료를 위한 화합물을 갖는 약제를 제조하는 단계를 포함한다.

일 구현예에서, 화합물을 갖는 약제를 제조하는 단계는 진단된 기침-관련된 병태의 증상으로서, 이와 연관된, 또는 이에 의해 야기된 만성 기침의 치료를 위한 화합물을 갖는 약제를 제조하는 단계를 포함한다.

일 구현예에서, 화합물을 갖는 약제를 제조하는 단계는 천식, 호산구성 기관지염, 후비루 증후군 (PNDS), 위식도 역류 질환 (GORD), 기관지확장 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 또는 특발성 폐 섬유증 (IPF)의 증상으로서, 이와 연관된, 또는 이에 의해 야기된 만성 기침의 치료를 위한 화합물을 갖는 약제를 제조하는 단계를 포함한다.

일 구현예에서, 화합물을 갖는 약제를 제조하는 단계는 특발성 만성 기침 (ICC)의 치료를 위한 화합물을 갖는 약제를 제조하는 단계를 포함한다.

일 구현예에서, 화합물을 갖는 약제를 제조하는 단계는 난치성 만성 기침 (RCC)의 치료를 위한 화합물을 갖는 약제를 제조하는 단계를 포함한다.

일 구현예에서, 화합물을 갖는 약제를 제조하는 단계는 기침-관련된 병태의 사정 및 치료 후 지속하는 난치성 만성 기침 (RCC)의 치료를 위한 화합물을 갖는 약제를 제조하는 단계를 포함한다.

일 구현예에서, 화합물을 갖는 약제를 제조하는 단계는 천식, 호산구성 기관지염, 후비루 증후군 (PNDS), 위식도 역류 질환 (GORD), 기관지확장 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 또는 특발성 폐 섬유증 (IPF)의 사정 및 치료 후 지속하는 난치성 만성 기침 (RCC)의 치료를 위한 화합물을 갖는 약제를 제조하는 단계를 포함한다.

일 구현예에서, 화합물을 갖는 약제를 제조하는 단계는 무해자극기침의 증상인, 이와 연관된, 또는 이에 의해 야기된 만성 기침의 치료를 위한 화합물을 갖는 약제를 제조하는 단계를 포함한다.

일 구현예에서, 화합물을 갖는 약제를 제조하는 단계는 기침과민증의 증상인, 이와 연관된, 또는 이에 의해 야기된 만성 기침의 치료를 위한 화합물을 갖는 약제를 제조하는 단계를 포함한다.

일 구현예에서, 화합물을 갖는 약제를 제조하는 단계는 기침 과민증 증후군 (CHS)의 증상인, 이와 연관된, 또는 이에 의해 야기된 만성 기침의 치료를 위한 화합물을 갖는 약제를 제조하는 단계를 포함한다.

일 구현예에서, 화합물을 갖는 약제를 제조하는 단계는 기침 과민증 반사 (CHR)의 증상인, 이와 연관된, 또는 이에 의해 야기된 만성 기침의 치료를 위한 화합물을 갖는 약제를 제조하는 단계를 포함한다.

일 구현예에서, 화합물을 갖는 약제를 제조하는 단계는 후두 감각이상의 증상인, 이와 연관된, 또는 이에 의해 야기된 만성 기침의 치료를 위한 화합물을 갖는 약제를 제조하는 단계를 포함한다.

일 구현예에서, 화합물을 갖는 약제를 제조하는 단계는 후두 과민증 증후군 (LHS)의 증상인, 이와 연관된, 또는 이에 의해 야기된 만성 기침의 치료를 위한 화합물을 갖는 약제를 제조하는 단계를 포함한다.

일 구현예에서, 화합물을 갖는 약제를 제조하는 단계는 감각 신경병성　기침인 만성 기침의 치료를 위한 화합물을 갖는 약제를 제조하는 단계를 포함한다.

일 구현예에서, 화합물을 갖는 약제를 제조하는 단계는 말초 감작; 중추 감작 (기침 중추); 및/또는 피질 및/또는 피질하 부적응적 가소성의 증상인, 이와 연관된, 또는 이에 의해 야기된 만성 기침의 치료를 위한 화합물을 갖는 약제를 제조하는 단계를 포함한다.

일 구현예에서, 화합물을 갖는 약제를 제조하는 단계는 미주 신경병증의 증상인, 이와 연관된, 또는 이에 의해 야기된 만성 기침의 치료를 위한 화합물을 갖는 약제를 제조하는 단계를 포함한다.

일 구현예에서, 화합물을 갖는 약제를 제조하는 단계는 기도 염증의 증상인, 이와 연관된, 또는 이에 의해 야기된 만성 기침의 치료를 위한 화합물을 갖는 약제를 제조하는 단계를 포함한다.

일 구현예에서, 화합물을 갖는 약제를 제조하는 단계는 신경원성 염증 및/또는 신경염증의 증상인, 이와 연관된, 또는 이에 의해 야기된 만성 기침의 치료를 위한 화합물을 갖는 약제를 제조하는 단계를 포함한다.

일 구현예에서, 화합물을 갖는 약제를 제조하는 단계는

기침 빈도를 감소시키기;

매시간 기침 빈도를 감소시키기;

중위 매시간 기침 빈도를 감소시키기;

평균 매시간 기침 빈도를 감소시키기;

깨어 있는 매시간 기침 빈도를 감소시키기;

깨어 있는 중위 매시간 기침 빈도를 감소시키기;

깨어 있는 평균 매시간 기침 빈도를 감소시키기;

자고 있는 매시간 기침 빈도를 감소시키기;

자고 있는 중위 매시간 기침 빈도를 감소시키기;

자고 있는 평균 매시간 기침 빈도를 감소시키기;

기침 중증도를 감소시키기;

기침 충동을 감소시키기; 및/또는

인후 자극을 감소시키기

위한 화합물을 갖는 약제를 제조하는 단계를 포함한다.

일 구현예에서, 화합물을 갖는 약제를 제조하는 단계는

화합물의 국부적 경구 투여;

화합물의 국부적 구강점막 투여;

화합물의 국부적 구강 투여;

화합물의 국부적 설하 투여;

화합물의 국부적 비강내 투여; 또는

화합물의 국부적 경점막 투여

를 위한 약제를 제조하는 단계를 포함한다.

일 구현예에서, 화합물을 갖는 약제를 제조하는 단계는

으로서 화합물을 갖는 약제를 제조하는 단계를 포함한다.

일 구현예에서, 화합물을 갖는 약제를 제조하는 단계는

1일 당 화합물의 약 0.07 mg 내지 약　350 mg 범위의 용량;

1일 당 화합물의 약 0.35 mg 내지 약　140 mg 범위의 용량;

1일 당 화합물의 약 1 mg 내지 약　50 mg 범위의 용량;

1일 당 화합물의 약 2 mg 내지 약　30 mg 범위의 용량; 또는

1일 당 화합물의 약 5 mg 내지 약　20 mg 범위의 용량

으로서 화합물을 갖는 약제를 제조하는 단계를 포함한다.

일 구현예에서, 화합물을 갖는 약제를 제조하는 단계는

매일 1 내지 5번 투여의 치료 계획;

매일 1 내지 4번 투여의 치료 계획;

매일 2 내지 5번 투여의 치료 계획;

매일 2 내지 4번 투여의 치료 계획;

매일 2번 투여의 치료 계획;

매일 3번 투여의 치료 계획; 또는

매일 4번 투여의 치료 계획

으로서 화합물을 갖는 약제를 제조하는 단계를 포함한다.

일 구현예에서, 화합물을 갖는 약제를 제조하는 단계는 임기응변 (PRN) 치료 계획으로서 화합물을 갖는 약제를 제조하는 단계를 포함한다.

일 구현예에서, 화합물을 갖는 약제를 제조하는 단계는

정제;

경구 붕해 정제 (ODT);

스프레이;

미스트; 또는

에어로졸

로서 화합물을 갖는 약제를 제조하는 단계를 포함한다.

만성 기침의 치료 방법

환자에서 만성 기침의 치료 방법으로서,

[((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-사이클로헥산카르보닐)-아미노]-아세트산 이소프로필 에스테르, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물인 화합물의 치료적으로 유효량을 만성 기침의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 또한 기재된다.

일 구현예에서, 투여하기 단계는 설명된 만성 기침의 치료가 필요한 환자에게 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.

일 구현예에서, 투여하기 단계는 진단된 병태의 증상으로서, 이와 연관된, 또는 이에 의해 야기된 만성 기침의 치료가 필요한 환자에게 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.

일 구현예에서, 투여하기 단계는 진단된 기침-관련된 병태의 증상으로서, 이와 연관된, 또는 이에 의해 야기된 만성 기침의 치료가 필요한 환자에게 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.

일 구현예에서, 투여하기 단계는 천식, 호산구성 기관지염, 후비루 증후군 (PNDS), 위식도 역류 질환 (GORD), 기관지확장 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 또는 특발성 폐 섬유증 (IPF)의 증상으로서, 이와 연관된, 또는 이에 의해 야기된 만성 기침의 치료가 필요한 환자에게 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.

일 구현예에서, 투여하기 단계는 특발성 만성 기침 (ICC)의 치료가 필요한 환자에게 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.

일 구현예에서, 투여하기 단계는 난치성 만성 기침 (RCC)의 치료가 필요한 환자에게 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.

일 구현예에서, 투여하기 단계는 기침-관련된 병태의 사정 및 치료 후 지속하는 난치성 만성 기침 (RCC)의 치료가 필요한 환자에게 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.

일 구현예에서, 투여하기 단계는 천식, 호산구성 기관지염, 후비루 증후군 (PNDS), 위식도 역류 질환 (GORD), 기관지확장 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 또는 특발성 폐 섬유증 (IPF)의 사정 및 치료 후 지속하는 난치성 만성 기침 (RCC)의 치료가 필요한 환자에게 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.

일 구현예에서, 투여하기 단계는 무해자극기침의 증상인, 이와 연관된, 또는 이에 의해 야기된 만성 기침의 치료가 필요한 환자에게 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.

일 구현예에서, 투여하기 단계는 기침과민증의 증상인, 이와 연관된, 또는 이에 의해 야기된 만성 기침의 치료가 필요한 환자에게 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.

일 구현예에서, 투여하기 단계는 기침 과민증 증후군 (CHS)의 증상인, 이와 연관된, 또는 이에 의해 야기된 만성 기침의 치료가 필요한 환자에게 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.

일 구현예에서, 투여하기 단계는 기침 과민증 반사 (CHR)의 증상인, 이와 연관된, 또는 이에 의해 야기된 만성 기침의 치료가 필요한 환자에게 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.

일 구현예에서, 투여하기 단계는 후두 감각이상의 증상인, 이와 연관된, 또는 이에 의해 야기된 만성 기침의 치료가 필요한 환자에게 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.

일 구현예에서, 투여하기 단계는 후두 과민증 증후군 (LHS)의 증상인, 이와 연관된, 또는 이에 의해 야기된 만성 기침의 치료가 필요한 환자에게 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.

일 구현예에서, 투여하기 단계는 감각 신경병성　기침인 만성 기침의 치료가 필요한 환자에게 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.

일 구현예에서, 투여하기 단계는 말초 감작; 중추 감작 (기침 중추); 및/또는 피질 및/또는 피질하 부적응적 가소성의 증상인, 이와 연관된, 또는 이에 의해 야기된 만성 기침의 치료가 필요한 환자에게 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.

일 구현예에서, 투여하기 단계는 미주 신경병증의 증상인, 이와 연관된, 또는 이에 의해 야기된 만성 기침의 치료가 필요한 환자에게 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.

일 구현예에서, 투여하기 단계는 기도 염증의 증상인, 이와 연관된, 또는 이에 의해 야기된 만성 기침의 치료가 필요한 환자에게 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.

일 구현예에서, 투여하기 단계는 신경원성 염증 및/또는 신경염증의 증상인, 이와 연관된, 또는 이에 의해 야기된 만성 기침의 치료가 필요한 환자에게 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.

일 구현예에서, 투여하기 단계는

기침 빈도를 감소시키기;

매시간 기침 빈도를 감소시키기;

중위 매시간 기침 빈도를 감소시키기;

평균 매시간 기침 빈도를 감소시키기;

깨어 있는 매시간 기침 빈도를 감소시키기;

깨어 있는 중위 매시간 기침 빈도를 감소시키기;

깨어 있는 평균 매시간 기침 빈도를 감소시키기;

자고 있는 매시간 기침 빈도를 감소시키기;

자고 있는 중위 매시간 기침 빈도를 감소시키기;

자고 있는 평균 매시간 기침 빈도를 감소시키기;

기침 중증도를 감소시키기;

기침 충동을 감소시키기; 및/또는

인후 자극을 감소시키기

위해 환자에게 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.

일 구현예에서, 투여하기 단계는

화합물의 국부적 경구 투여;

화합물의 국부적 구강점막 투여;

화합물의 국부적 구강 투여;

화합물의 국부적 설하 투여;

화합물의 국부적 비강내 투여; 또는

화합물의 국부적 경점막 투여

를 통해 치료가 필요한 환자에게 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.

일 구현예에서, 투여하기 단계는

으로서 치료가 필요한 환자에게 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.

일 구현예에서, 투여하기 단계는

1일 당 화합물의 약 0.07 mg 내지 약　350　mg 범위의 용량;

1일 당 화합물의 약 0.35 mg 내지 약　140　mg 범위의 용량;

1일 당 화합물의 약 1 mg 내지 약　50　mg 범위의 용량;

1일 당 화합물의 약 2 mg 내지 약　30　mg 범위의 용량; 또는

1일 당 화합물의 약 5 mg 내지 약　20　mg 범위의 용량

일 구현예에서, 투여하기 단계는

매일 1 내지 5번 투여의 치료 계획;

매일 1 내지 4번 투여의 치료 계획;

매일 2 내지 5번 투여의 치료 계획;

매일 2 내지 4번 투여의 치료 계획;

매일 2번 투여의 치료 계획;

매일 3번 투여의 치료 계획; 또는

매일 4번 투여의 치료 계획

일 구현예에서, 투여하기 단계는 임기응변 (PRN) 치료 계획으로서 치료가 필요한 환자에게 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.

일 구현예에서, 투여하기 단계는

정제;

경구 붕해 정제 (ODT);

스프레이;

미스트; 또는

에어로졸

로서 치료가 필요한 환자에게 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.

임상 시험 1

RCC의 치료를 위한 화합물, (본원에 "AX-8" 또는 "Gly-O-iPr"로서도 지칭된) [((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-사이클로헥산카르보닐)-아미노]-아세트산 이소프로필 에스테르의 사용에 대하여 첫번째 임상 시험은 시작되었지만, 조기에 종료되었다. 시험의 기초적 세부사항은 아래 표에서 정리된다.

현재, 일부 세부사항은

https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/trial/2016-004803-30/GB

에서 온라인으로 보여질 수 있다.

임상 시험 2

RCC의 치료를 위한 화합물, (본원에 "AX-8" 또는 "Gly-O-iPr"로서도 지칭된) [((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-사이클로헥산카르보닐)-아미노]-아세트산 이소프로필 에스테르의 사용에 대하여 두번째 임상 시험 (개방-라벨 IIa 기)은 방금 완료되었다. 시험의 기초적 세부사항은 아래 표에서 정리된다.

현재, 일부 세부사항은

https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/trial/2017-003108-27/GB

에서 온라인으로 보여질 수 있다.

(아래 상세히 기재된) 두번째 임상 시험의 완료시, 화합물은, 깨어 있는 매시간 기침 빈도, 인후 자극, 기침 충동, 및 기침 중증도를 감소시키는, RCC가 있는 환자에서 예상못한 진해제 특성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 화합물-관련된 불리한 효과는 관찰되지 않았다.

임상 시험에서 입증된 경우에, 화합물의 5 mg 용량은 사정된 기침하기 특징 (즉, 기침 중증도, 기침 충동, 인후 자극)의 모두에 대하여 기침 빈도 및 또한 시각적 아날로그 스케일 (VAS) 스코어를 감소시킴으로써 RCC 환자들에서 기침을 개선시킨다.

이것은, 현재 개발 중인 (3 기 임상 시험이 2018년 3월 시작하였음) 더욱 진전된 RCC 약물인, (AF-219 및 Gefapixant로서도 알려진) MK-7264가 기침 빈도 감소에서 효율적이지만 RCC 환자에서 VAS 스코어 개선에서 빈약하게 효과적이기 때문에 예상못한다 (예를 들면,　Abdulqawi　등, 2015; Smith　등, 2017a; Smith　등, 2017b; Smith 등, 2020, 참고). 기침 중증도는 환자들의 81% 및 100%에서 미각에 관련된 각자 불리한 이벤트 (즉, 미각이상증, 미각저하증, 또는 미각상실)에 관하여 1일 당 50 mg 및 1200 mg의 용량만으로 유의미하게 개선되었다. 기침 충동은 1200 mg / 1일 용량만으로 유의미하게 개선되는 것으로 나타났다. 3 기 임상 시험 (NCT03449134 및 NCT03449147, 2020년 6월에 여전히 진행 중)은 MK-7264의 15 mg 및 45 mg 용량을 연구 중이다.

AX-8은 RCC 환자에서 인후 자극을 감소시키는 것으로 나타난 유일한 화합물이다.

연구 목적

AX-8 생체이용률 및 안전성은 건강한 인간 대상체에 있어서 1 기 연구에서 이전에 설명되었다. 하지만, 지금까지, AX-8은 만성 기침 (CC)이 있는 환자들에서 연구되지 않았다. 이 연구는 난치성 만성 기침 (RCC)의 치료를 위한 AX-8의 효능, 안전성, 및 내약성의 파일럿 연구이었다.

연구의 일차 목적은, 미래의 무작위된 제어 시험의 입안 목적으로, 기선에 비교된 깨어 있는 기침 빈도 감소에서 1 용량의 치료 (경구로 투여되고 혀에서 용해된, 5 mg AX-8을 갖는 경구 붕해 정제 (ODT)) 후 RCC 및 연관된 상기도 증상의 치료에 대하여 AX-8 (연구 약물)의 유효성을 사정하는 것이었다.

연구의 이차 목적은 24-시간 모니터링 기간 동안 매시간 객관적 기침 빈도 감소에서 1 용량의 치료 후 AX-8의 유효성의 지속기간을 평가하는 것이었다.

연구의 추가의 이차 목적은 (a) 시각적 아날로그 스케일 (VAS)에 의해 측정된 기침 중증도 감소; (b) 인후 자극 및 기침 충동 (VAS) 감소; (c) 인후 냉각 (VAS)의 감각 유도에서 AX-8의 유효성을 평가하는 것이었다.

연구의 추가의 이차 목적은 RCC가 있는 환자에서 AX-8 치료의 안전성 및 내약성을 사정하는 것이었다.

(개시 후 연구에 추가된) 예비적 목적은 AX-8의 약동학적 (PK) 프로파일을 평가하는 것이었다.

윤리, 승인 및 자리

모든 관련한 문서를 포함하는 연구 프로토콜은 적절한 독립적 윤리 위원회에 의해 검토되었고 승인되었다. 연구는 헬싱키 선언 (52^nd WMA General Assembly, Edinburgh, Scotland, October 2000)의 현재 버전에 따라 수행되었다. 연구는 임상시험 실시기준 (GCP)에 관한 의약품 국제조화회의 (ICH) 가이드라인에 따라서 실행되었다. 연구는 의약품 및 건강 관리 제품 규제 당국 (MHRA)의 요건에 따라 수행되었다. 모든 환자들은 스크리닝되기에 앞서 연구에 참여하기 위해 서면 고지된 동의 (ICF)를 제공하였다. 연구는 NIHR Manchester Clinical Research Facility (CRF), Manchester University NHS Foundation Trust (MFT), Southmoor Rd, Wythenshawe, Manchester M23 9LT, UK에서 실행되었다.

연구 타이밍

연구는 대략 4 주의 총 연구 기간 동안, 5개 기간으로 이루어졌다:

스크리닝 기간 동안, 대상체는 적격성 평가를 받고 등록되었다.

0 일차 (방문 2; 기선 방문)에, 적격 대상체는 24　시간 동안 실행된 기침 모니터링을 하였고 기침 충동 (UTC), 기침 중증도, 및 인후 자극은 클리닉에서 4시간 동안 VAS를 사용하여 별도로 사정되었고 집에서 환자 일지로 추적되었다.

대상체는 0 일차 방문 전에 밤새 (적어도 8 시간) 절식하도록 요구되었다. 조식은 대상체가 기침 모니터를 설치하기 적어도 30 분전 유닛에서 제공되었다. 음식은 기침 모니터가 설치된 후 4 시간 동안 허용되지 않았다. 액체는 기침 모니터가 설치된 때까지 허용되었지만 기침 모니터가 설치된 후 2 시간까지 (물을 포함해서) 허용되지 않았고; 2 시간후, 적정량만으로 물이 허용되었다. 4 시간후, 음식 또는 액체 제한은 적용되지 않았다.

1 일차 (방문 3; 치료 방문)에, 적격 대상체는 하나의 5 mg AX-8 ODT를 받았다. 기침 모니터링은 24 시간 동안 실행되었고 UTC에 대하여 상이한 VAS, 기침 중증도, 인후 자극, 인후 냉각, 및 미각 지각은 용량화 후 클리닉에서 4 시간 동안 VAS를 사용하여 사정되었고 집에서 환자 일지로 추적되었다.

대상체는 1 일차 방문 전에 밤새 (적어도 8 시간) 절식하도록 요구되었다. 조식은 대상체가 AX-8의 용량을 받기 적어도 30 분전 유닛에서 제공되었다. 음식은 용량 투여 후 4 시간 동안 허용되지 않았다. 액체는 용량 투여의 시간까지 허용되었지만 (물을 포함해서) 용량화후 2 시간까지 허용되지 않았고; 2 시간후, 적정량만으로 물이 허용되었다. 4 시간 후, 음식 또는 액체 제한은 적용되지 않았다.

일차 효능 엔드포인트는 치료의 1 일후 사정되었다.

2 일차 (방문 4; 추적 방문)에, 기침 모니터는 제거되었고, 환자 일지는 반환되었다.

1 일차후 7-14 일 (방문 5; 연구 방문의 종료) 사이, 연구 방문의 종료는 수행되었다.

연구 약물을 받은 후 그리고 연구 방문의 종료를 완료하기 전에 연구로부터 철회한 대상체는 조기 철회 방문 (EWV)을 완료하도록 요청되었고, 이에 의해 연구 방문의 종료에 관하여 동일한 절차가 수행되었다.

등록

RCC 및 연관된 상기도 증상 (즉, 기침하기 에피소드와 연관된 인후 자극/간질)의 이력을 가진 성인 대상체는 연구에서 등록되었다.

포함 기준:

대상체는 연구에 등록되기 위해 하기 기준을 충족시켜야 했다:

● 18세 내지 80세 연령 포함의 여성 및 남성.

● 적어도 1년 동안 RCC 또는 미설명된 기침 (영국 흉부 학회 (BTS) 가이드라인 참고) 및 적어도 8-주 지속기간의 연관된 상기도 증상 (인후 또는 후두 자극, 간질, 건조함 또는 불편감)의 진단을 받음. 병력에 의해 확인된 경우에, 하루 종일 발생하는 기침의 예상된 매일 에피소드가 있는 기침의 규칙적 패턴.

● 주임 조사자 및 의료 모니터의 의견에서 만성 기침에 유의미하게 기여하는 것으로 간주되는 임의의 이상을 입증하지 않는 지난 5년 이내의 가슴 방사선사진 또는 흉부 컴퓨터 단층촬영 스캔.

● 스크리닝 방문에, 기침 중증도 VAS에서 ≥ 40mm의 스코어를 가짐.

● 기선 방문에, 기침 중증도 VAS에서 ≥ 40mm의 스코어를 가짐.

● 초기 스크리닝 방문의 시간부터 연구 약물의 마지막 용량 후 4주까지 출산 가능성이 있는 모든 여성 대상체는 매우 효과적 피임법 (즉, 1년 당 < 1%의 실패율인 임신 예방 방법)을 시행해야 함.

● 기선 방문에, < 33kg/m² 체질량 지수 (BMI)를 가짐.

● 프로토콜의 모든 양태를 준수할 의지가 있고 준수할 수 있음.

● 서면 고지된 동의를 제공하였음.

제외 기준:

하기 기준들의 임의의 것을 충족시켰던 대상체는 연구에서 참가에 적격이지 않았다:

● AX-8을 이용한 선행 치료.

● AX-8 또는 기타 TRPM8 작용제 (예를 들면,　멘톨, 멘톨형 화합물), 또는 AX-8 ODT의 부형제의 임의의 것에 대한 과민증 또는 불내성.

● 현재 흡연자 또는 지난 12개월 이내에 흡연을 끊은 개인 또는 > 20갑-년의 과거 흡연자.

● 1초에 강제 호기량 (FEV1) / 강제 폐활량 (FVC) <　60%.

● 상부 또는 하부 호흡기관 감염의 이력 또는 기선 방문의 4주 이내에 폐 상태의 최근 유의미한 변화.

● 낭포성 섬유증의 이력.

● RCC의 치료를 위하여 사용된 경우 기선 방문의 1 주 이내에 오피오이드 사용의 이력. 기타 적응증에 대하여 요구되는 경우, 오피오이드는 대상체가 기선 방문 전에 적어도 1 주 동안 안정한 용량을 받는 중이고 성가신 기침을 계속 경험하고 있다면 허용된다. 대상체는 추적 방문 때까지 연구의 지속기간 동안 안정한 용량으로 남아있어야 한다.

● 금지된 약과의 병용 요법을 요구함.

● 어느 것이 더 길든, 기선 방문에 앞서 8 주 또는 5 반감기 이내에 생물학적 요법을 이용한 치료.

● 기선 방문에 앞서 4 주 이내에 임의의 조사적 요법을 이용한 치료.

● 스크리닝 동안 총 빌리루빈, 알라닌 아미노트랜스퍼라제 (ALT) 또는 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제 (AST) > 2x 정상 상한 (ULN)으로서 정의된 간 기능의 임상적으로 유의미한 이상.

● 추정된 사구체 여과율 (eGFR) < 60ml/분으로서 정의된, 신장 기능의 임상적으로 유의미한 이상.

● 임의의 약물 남용에 대한 양성 테스트 (달리 이것은 대상체의 약에 의해 설명될 수 없음).

● 완전히 치료되고 비-전이성 기저 세포 암종 또는 피부의 편평 세포 암종을 제외하고, 기선 방문에 앞서 5 년 이내에 악성종양의 이력.

● 주요 정신과적 병태 (주요 우울 장애, 양극성 장애, 또는 정신분열증 포함), 자살의 생각, 또는 자살 시도의 이력.

● 알려진 활성 간염 감염.

● 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 감염의 알려진 이력.

● 조사자의 의견으로, 스크리닝 방문, 기선 방문, 또는 치료 방문 동안 임상적으로 유의미한 ECG 이상을 포함하여, 대상체의 안전성을 손상시키거나 이 시험에서 안전성 또는 효능의 사정을 방해할 수 있는 임의의 의학적 병태 또는 무능의 존재.

● 현재 임신이거나 수유중인 여성 대상체, 또는 임신이거나 수유중인 파트너가 있는 남성 대상체.

● 매우 효과적인 피임법 (임신 예방)을 수행할 수 없거나 수행할 의사가 없는 출산 가능성의 여성.

환자는 이유를 설명하지 않고 언제든지 연구에서 자유롭게 철회할 수 있었다. 조사자는 또한 안전성 또는 윤리적 이유로 적절하다고 판단하면 또는 환자의 웰빙에 해롭다고 다고 간주되면 시험에서 환자를 철회할 수 있었다. 연구 프로토콜은 하기 이벤트가 모집과 약물 투여 사이 발생하였다면 대상체가 연구로부터 중단되어야 함을 명시하였다:

● 여성 대상체가 임신함.

● 대상체가 연구를 중단하기로 결정하거나, 대상체가 연구로부터 동의를 철회하기로 결정함.

● 조사자의 의견으로, 연구 약물이 투여되면 대상체의 안전성을 위협할 수 있는 임의의 의학적 병태.

● 조사자의 의견으로, 중단이 대상체의 최상의 이익이 되는 것으로 간주됨.

궁극적으로, 연구에서 탈퇴한 환자는 없었고, 결과적으로, EWV는 수행되지 않았다.

총 16명 환자가 스크리닝되었다. 총 12명 환자가 치료를 받았고 연구를 완료하였다. 효능 및 안전성 데이터는 12명 환자에 대하여 분석되었다. 10-15명 환자의 샘플 크기는, 기선 측정과 비교해서, 규모 및 지속기간의 측면에서, 단일 용량의 요법의 진해성 효과를 추정하는데 충분한 것으로 간주되었다.

치료

대상체는 치료 기간의 첫째 날 (1 일차) 아침에 5 mg AX-8이 있는 단일 경구 붕해 정제 (ODT)를 복용하였다. 이 조사용 의료 제품 (IMP)은 혀에서 용해하게 두었다. 환자는 5 분 동안 관찰되어 정제가 혀에서 용해되었고 삼켜지지 않았음을 확인하였다.

ODT는 0 일차 (방문 2, 기선 방문)로부터 기침 모니터가 제거된 후 그리고 (RCC가 있는 환자가 낮 동안 주로 기침하기 때문에) 오전 10시 전에 1 일차 (방문 3; 치료 방문)에 투여되었다.

AX-8 ODT는 또한 Ludiflash® (Mannitol, Kollidon® CL-SF, Kollicoat® SR 30D), 소르비톨, 실리카 콜로이드성 무수물, 및 스테아르산마그네슘을 함유한다. IMP 배치는 번호 17081402 (만료일 2018년 11월)이었다. ODT는 투여 때까지 본래의 패키징 (즉, 50개 정제가 들어있는 폴리프로필렌 트위스트-오프 캡이 있는 HDPE 병)에서 보관되었다. ODT는 연구 현장에서 안전한, 온도-제어된 (30℃ 이하), 제어된 접근 자리에 저장되었다.

5 mg AX-8 용량은, 건강한 지원자에서 1 기 연구에 입증된 대로, 5 mg ODT 용량 수준에서 AX-8의 선호하는 안전성 및 내약성 프로파일에 기반하여 이 연구를 위하여 선택되었다. 그 연구에서, AX-8은 AX-8의 단일 용량에 노출된 12명 대상체에서 내약성이 양호하였고 현저한 불리한 이벤트 (AE)는 없었다.

모든 연구 치료는 연구 조사자 또는 지정된 직원의 일원에 의해 투여되었다. 약물 책임을 보장하기 위해, 조사자 또는 지정된 대리인은 분배된 이들에게, 수령된 약물의 날짜 및 양의 정확한 기록 그리고 우발적으로 또는 고의적으로 파괴된 모든 공급품의 계정을 유지하였고; 이들 세부사항은 약물 책임 양식으로 기록되었다. 모든 미사용된 임상 공급품 및 약물 책임 양식은 연구의 종료시에 반환되었다.

선행 및 병용 요법

병용 요법은 치료의 개시부터 추적 기간까지 대상체에 의해 사용된 (시판 (OTC) 약을 포함하는) 임의의 요법을 포함하였다. 사용된 모든 약의 기록은 연구 내내 각 대상체에 대하여 유지되었다. 보고된 정보는 약물의 유형, 치료 기간, 용량화 계획, 투여의 루트, 및 약물 적응증에 대한 설명을 포함하였다.

경구 피임약, 호르몬-대체 요법, 또는 요법에서 제외되지 않은 기타 유지 요법을 사용하는 대상체는 연구 동안 그들의 사용을 계속할 수 있었다. 모든 병용 요법의 기록은 각 대상체에 대하여 유지되었다.

하기 요법 및 제품은 모든 방문 일에 앞서 그리고 그 동안 지난 6 시간 이내에 제외되었다:

● 방문 일에 앞서 그리고 그 동안 지난 6 시간 이내에 진해정, 시판 기침 시럽, 츄잉 검, 카페인, 칠리 또는 민트 및/또는 멘톨을 함유하는 제품의 소비.

하기 요법은 기선 방문 (0 일차, 방문 2) 1 주 전부터 추적 방문 (일차 2, 방문 4)의 종료까지 제외되었다:

● (코데인 및 모르핀을 포함하는) 오피오이드. (코데인을 포함하는) 오피오이드는, 기타 적응증에 요구되는 경우, 대상체가 기선 방문 (0 일차)에 앞서 적어도 1 주 동안 안정한 용량을 받고 있었고 여전히 성가신 기침을 경험하는 중이었다면 허용되었다. 대상체는 치료 기간의 지속기간 동안 안정한 용량으로 남아있어야 했다.

하기 기침 요법은 기선 방문 (0 일차, 방문 2) 2 주 전부터 연구 방문 (방문 5)의 종료까지 제외되었다:

● 덱스트로메토르판;

● 구아이페네신.

하기 요법은 기선 방문 (0 일차, 방문　2) 2 주 전부터 연구 방문 (방문 5)의 종료까지 제외되었다:

● 기침의 치료를 위한 프레가발린, 가바펜틴, 탈리도미드, 또는 아미트립틸린. 프레가발린, 가바펜틴, 탈리도미드, 또는 아미트립틸린은 기타 적응증에 요구되는 경우, 대상체가 안정한 용량을 받고 있었고 여전히 성가신 기침을 경험하는 중이었다면 허용되었다. 대상체는 치료 기간의 지속기간 동안 안정한 용량으로 남아있어야 했다.

하기 요법은 기선 방문 (0 일차, 방문　2) 4 주 전부터 연구 방문 (방문 5)의 종료까지 제외되었다:

● (비제한적으로 PDE4 억제제, 사이클로스포린, 마이코페놀레이트-모페틸, 메토트렉세이트, 아자티오프린, 또는 광선 요법을 포함하는) 전신 면역억제/면역조절 요법;

● 임의의 조사적 요법.

하기 요법은 기선 방문 (0 일차, 방문　2) 8 주 전부터 연구 방문 (방문 5)의 종료까지 제외되었다:

● 생물학 요법;

● 조사적 생물학 요법.

하기 요법은 기선 방문 (0 일차, 방문 2) 12 주 전부터 연구 방문 (방문 5)의 종료까지 제외되었다:

● ACE-억제제를 이용한 치료.

대상체는 치료 방문 (1 일차, 방문 3)부터 연구 방문 (방문 5)의 종료까지 자외선 (예를 들면,　일광, 태닝 부쓰)에 노출을 최소화하기 위한 적절한 조치를 취하도록 요청되었다.

효능의 사정

객관적 기침 빈도:

객관적 기침 빈도는 맞춤형 디지털 녹음 장치 (VitaloJAK, Vitalograph, Ltd)를 사용한 24-시간 소리 녹음으로 측정되었다.

VitaloJAK™는 일상적 관행을 완전히 복제하는 방식으로 작동하는 반자동 24-시간 보행 기침 모니터링 시스템 (Vitalograph; Buckinghamshire, England)이다. 24-시간 녹음은, 알고리즘을 사용하는, 맞춤 설계된 압축 소프트웨어를 사용하여 압축되었다. VitaloJAK™는 기침 빈도의 객관적 측정을 위한 신뢰성 있는, 강건한 및 효율적 도구이다. 중요하게 녹음된 기침 소리의 100%에 가깝게 보존하면서 24-시간 녹음을 최대 98%까지 감소시킨다. 단일 센서가 환자의 가슴 벽에 부착된, 홀터 모니터처럼 착용된다. (예를 들어, 환자의 셔츠에 착용된) 종래의 마이크로폰을 통한 임의적 2차 채널은 인간 개입으로 품질 보증을 허용한다. 장치 자체는 바지, 치마, 등에 부착된다.

기침 중증도:

기침 중증도는 특정된 시점에 100 mm 시각적 아날로그 스케일 (VAS)로 스코어링되었다. 환자는, 두 극단 예를 들면, "기침 없음"과 "가장 심한 기침" 사이 100 mm 선을 따라 위치를 (예를 들면, 펜으로) 마킹함으로써 그들의 사정을 표시하도록 요청받았다.

기침 충동 (UTC):

기침 충동은 특정된 시점에 100 mm VAS로 스코어링되었다.

인후 자극:

인후 자극은 특정된 시점에 100 mm VAS로 스코어링되었다.

인후 냉각:

인후 냉각은 특정된 시점에 100 mm VAS로 스코어링되었다.

변화 스케일의 글로벌 등급 (GRCS):

GRCS는 특정된 기간 (용량 이후 4-시간 기간; 및 용량 이후 24-시간 기간) 동안 그들의 전반적 상태를 사정하기 위해 대상체에 의해 사용되었다. '매우 좋다'에서 '매우 나쁘다'까지 범위의 14-점 스케일로 이루어졌다.

미각 설문조사:

단순 미각 관찰 (정성적)은 완료되었다. 신선도, 기본 미각 (즉, 단맛, 신맛, 쓴맛, 및 짠맛) 및 기호성은 특정된 시점에 100 mm VAS들에서 스코어링되었다.

안전성의 사정

안전성 사정은 프로토콜-정의된 불리한 이벤트 (AE) 및 심각한 불리한 이벤트 (SAE); 활력 징후; 신체 검사; 임상 시험실 사정; 심전도 (ECG); 및 연구 약물의 안전성 평가에 중요하다고 간주된 기타 프로토콜-특정된 테스트 모니터링 및 기록으로 이루어졌다.

활력 징후는 심박수, 앉은 혈압, 호흡수, 및 체온 측정을 포함하였다. 활력 징후는 임상적으로 지시된 때 예정에 없던 연구 방문에 그리고 특정된 시점에 사정되었다. 대상체들의 키 및 체중은 또한 측정되었다.

신체 검사는, 주요 신체계 (귀, 눈, 코 및 인후, 머리, 목, 갑상선, 신경계, 호흡기계, 심혈관계, 림프절, 복부, 피부, 근골격, 신경의 사정)을 포함하여, 임상적으로 지시된 때 예정에 없던 연구 방문에 그리고 특정된 시점에 수행되었다.

혈액학, 화학, 소변분석, 및 혈청 임신 테스팅 (필요한 경우)을 위한 샘플은 임상적으로 지시된 때 예정에 없던 연구 방문에 그리고 특정된 시점에 수집되었고 달리 특정되지 않는 한 지역 실험실에서 분석되었다.

실험실 사정은 하기를 포함하였다:

● 혈액학: 헤마토크릿, 헤모글로빈, 적혈구 카운트, 적혈구 지수, 혈소판, 백혈구 카운트, 백혈구 미분 (호중구, 림프구, 단핵구, 호염기구, 호산구).

● 화학: 나트륨, 칼륨, 염화물, 중탄산염, 글루코스, 혈액 요소 질소, 크레아티닌, eGFR, 칼슘, 인, 마그네슘, 알부민, ALT, AST, 알칼리 포스파타제, 총 빌리루빈, LDH, 요산, 총 단백질, 지질 패널.

● 임신 테스팅: 출산 가능성의 모든 여성은 국소 소변 임신 테스트를 수행하였다. 양성 또는 애매한 소변 임신 테스트 결과는 지역 실험실에서 분석된 혈청 임신 테스트에 의해 확인되었다. 혈청 임신 테스트는 스크리닝 방문 (방문 1)에서 실시되었다.

● 소변분석: pH, 비중, 빌리루빈, 글루코스, 케톤, 백혈구, 아질산염, 혈액, 단백질, 유로빌리노겐, 현미경 분석.

표준 12-리드 ECG는 임상적으로 지시된 때 예정에 없던 연구 방문에 그리고 특정된 시점에 수행되었다.

폐 기능 테스트 (FEV1, FVC 및 FEV1/FVC 비)는 폐활량계를 사용하여 사정되었다:

● 1초에 강제 호기량 (FEV1)은 폐활량계를 사용하여 1초 내에 호기된 공기의 양이다.

● 강제 폐활량 (FVC)는 1번 호흡에서 호기될 수 있는 공기의 총량이다.

● FVC에 의해 나눗셈된 FEV1 (FEV1/FVC) 이것은 1초에 호기될 수 있는 총계의 분율이다.

활동성 및 사정의 스케줄

고지된 동의는, 임의의 제외된 요법의 중지를 포함하여, 임의의 프로토콜-위임된 절차에 앞서 수득되었다.

스크리닝 방문 (방문 1):

스크리닝 사정은 기선 방문에 앞서 14-일 기간 동안 실행되었다. 스크리닝 기간은 스크리닝 사정의 임의의 것으로부터 발견에 관한 임의의 추가의 추적이 요구되었다면 14 일을 넘어 연장될 수 있었다.

하기 스크리닝 절차는 수행되었다 (아래 순서에 의해 특정되지 않음):

● 포함/제외 기준 검토.

● 인구통계 및 병력 (만성 기침 이력, 스크리닝 방문에 앞서 30일 이내의 임의의 약의 이력 그리고 스크리닝 방문에 앞서 1년 이내의 만성 기침 치료 포함).

● 신체 검사.

● 활력 징후 (키 및 체중 포함).

● 12-리드 ECG.

● 폐활량측정법.

● 가슴 방사선사진 또는 CT 흉부 (지난 5년 이내에 실시되지 않은 경우).

● 실험실 테스트:

● 출산 가능성의 여성들에 대하여 혈청 임신 테스트.

● 혈액학.

● 화학.

● 소변분석.

● 소변 약물 스크린.

● 기침 중증도 VAS 사정.

● 기침 충동 VAS 사정.

● 인후 자극 VAS 사정.

● 스케줄 기선 방문.

기선 방문 (방문 2; 0 일차):

기선 방문에, 하기 절차 및 사정은 수행되었다 (아래 순서에 의해 특정되지 않음):

● 포함/제외 기준 검토.

● 병력 업데이트.

● 모든 병용 약 사용 기록.

● 활력 징후.

● 12-리드 ECG.

● 실험실 테스트:

● 출산 가능성의 여성들에 대하여 소변 임신 테스트.

● 소변 약물 스크린.

● 대상체에게 VAS 일지를 제공하고 이들이 집에서 +5 및 +6 시간에 VAS 사정을 완료하도록 지시 (아래 참고).

● 기선 방문 기침 모니터를 (바람직하게는 오전 10시 전에) 부착하고 활성화시킴.

● 기침 중증도 VAS 사정:

기침 모니터 설치 전:

- 30 분.

기침 모니터 설치 후:

+1, +2, +3, +4, +5, +6 시간.

● 기침 충동 VAS 사정:

기침 모니터 설치 전:

- 30 분.

기침 모니터 설치 후:

+1, +2, +3, +4, +5, +6 시간.

● 인후 자극성 VAS 사정:

기침 모니터 설치 전:

- 30 분.

기침 모니터 설치 후:

+1, +2, +3, +4, +5, +6 시간.

● 스케줄 치료 방문.

+5 및 +6 시간에 VAS 사정은 VAS 일지를 사용하는 환자에 의해 집에서 완료되었다. 모든 다른 시점에 VAS 사정은 유닛에서 완료되었다. +/- 5 분의 시간 윈도우는 모든 VAS 시점에 허용되었다.

치료 방문 (방문 3; 일차 1):

기선 방문 기침 모니터가 0 일차에, 그리고 바람직하게는 오전 10시 전에 부착된 후 적어도 24 시간에, 하기 활동성은 클리닉 직원에 의해 수행되었다 (아래 순서에 의해 특정되지 않음):

● 기선 방문 기침 모니터 제거.

● 병력 업데이트.

● 모든 병용 약 사용 기록.

● 포함/제외 기준 검토.

● 모든 포함 및 제외 기준이 충족되었다면, 환자를 연구에 등록.

● 활력 징후: 용량 전 및 용량 4 시간 후.

● 12-리드 ECG (용량 전).

● 실험실 테스트:

● 소변 약물 남용 테스팅.

● 채집된 약동학적 (PK) 샘플.

● 용량화 전, 치료 방문 기침 모니터를 부착하고 활성화시킴.

● 연구 약물의 용량 투여 (바람직하게는 오전 10　시 전에).

● 기침 중증도 VAS 사정:

용량 전:

- 30 분.

용량 후:

+1, +2, +3, +4, +5, +6 시간.

● 기침 충동 VAS 사정:

용량 전:

- 30 분.

용량 후:

+1, +2, +3, +4, +5, +6 시간.

● 인후 자극성 VAS 사정:

용량 전:

- 30 분.

용량 후:

+1, +2, +3, +4, +5, +6 시간.

● 인후 냉각 VAS 사정:

용량 전:

- 30 분.

용량 후:

+1, +2, +3, +4, +5, +6 시간.

● 용량 후 4 시간에 GRCS 사정.

● 스케줄 추적 방문.

● 일단 조사자가 그렇게 하는 것이 안전하다고 확인하였다면, 대상체는 용량 4 시간 후 사정이 완료된 후 유닛을 떠날 수 있음.

추적 방문 (방문 4; 일차 2):

치료 방문 기침 모니터가 (1 일차에) 부착된 후 적어도 24 시간에, 하기 활동성은 클리닉 직원에 의해 수행되었다 (아래 순서에 의해 특정되지 않음):

● 치료 방문 기침 모니터 제거.

● 완료성을 위하여 VAS 일지를 수집하고 검토.

● 하기에 관한 치료 일 (24 시간)의 전반적 인상:

● 기침 중증도 VAS 사정.

● 기침 충동 VAS 사정.

● 인후 자극성 VAS 사정.

● 인후 냉각 VAS 사정.

● GRCS 사정.

● 모든 불리한 이벤트 기록.

● 모든 병용 약 사용 기록.

● 연구 방문의 스케줄 종료.

연구 방문 (방문 5)의 종료:

하기 절차 및 평가는 7 내지 14 일차 클리닉에서 수행되었다. 이 방문에, 하기 절차 및 사정은 클리닉 직원에 의해 수행되었다 (아래 순서에 의해 특정되지 않음):

● 기침 중증도 VAS 사정.

● 기침 충동 VAS 사정.

● 인후 자극성 VAS 사정.

● GRCS 사정.

● 활력 징후.

● 체중.

● 신체 검사.

● 12-리드 ECG.

● 실험실 테스트:

● 혈액학.

● 화학.

● 소변분석.

● 출산 가능성의 여성들에 대하여 소변 임신 테스트.

● 모든 불리한 이벤트 기록.

● 모든 병용 약 사용 기록.

하기 표는 각종 절차 및 평가의 타이밍을 요약한다.

주석:

엔드포인트

일차 효능 엔드포인트는 1 용량의 치료 후 24 시간 동안 깨어 있는 객관적 기침 빈도에서 기선부터의 변화이었다.

핵심 이차 효능 엔드포인트는

● 24-시간 모니터링 기간 동안 매시간 객관적 기침 빈도에서 기선부터의 변화.

● 시간 당 24-시간 기침 빈도에서 ≥ 30% 감소를 가진 대상체의 분율.

● 시간 당 깨어 있는 기침 빈도에서 ≥ 30% 감소를 가진 대상체의 분율.

● 기침 중증도 VAS에서 기선부터의 변화.

● 기침 충동 VAS에서 기선부터의 변화.

● 기선 인후 자극부터의 변화.

● 인후 냉각 VAS.

● 변화 스케일의 글로벌 등급 (GRCS)

이었다.

효능 변수

특정된 방문에 대하여 24-시간 기침 빈도 (시간 당 기침)는

24-시간 기침 빈도 = (모니터링 기간 (24-시간 간격) 동안 기침 이벤트의 총 수) / 24

로서 계산되었다.

깨어 있는 기침 빈도 (시간 당 기침)는 아래와 같이 정의된다:

깨어 있는 기침 빈도 = (대상체가 깨어 있었던 동안 모니터링 기간 (24-시간 간격) 도중 기침 이벤트의 총 수) / (대상체가 깨어 있었던 모니터링 기간 (24-시간 간격) 도중 (시간으로) 총 지속기간).

깨어 있는 지속기간 (시간)은 24-시간 모니터링 기간 동안 깨어나기와 잠들기 사이 시간으로서 정의되었다.

기침 데이터는 그 24-시간 모니터링 기간 동안 발생하였던 모든 기침 이벤트 뿐만 아니라 "자고 있는 시간" 및 "깨어 있는 시간"에 대한 정보가 들어 있다. < 4 시간 녹음의 지속기간을 가진 임의의 세션은 누락으로서 간주되었다.

일반적으로, 각 24-시간 세션은 깨어 있는 모니터링 기간 및 자고 있는 모니터링 기간으로 구성되었다. 대상체가 녹음 세션의 종료 전에 깨어나지 않았다면, 대상체가 세션의 나머지 동안 잠들었다고 가정되었다. 세션은 그 다음 깨어 있는 시간이 누락될 것이고, 세션의 나머지는 자고 있는 모니터링 기간 중으로 간주될 것이다. 양쪽 자고 있는 시간 및 깨어 있는 시간 누락이 있는 임의의 세션 경우, 전체 24-시간 세션은, 세션이 녹음의 조기 종결을 갖지 않았다면, 깨어 있는 모니터링 기간 중으로 간주되었다.

각 수집 일에, 기침 카운트, (시간으로) 실제 기침 모니터링 지속기간, 및 시간 당 기침은 총 24-시간 기간, 깨어 있는 기간, 및 자고 있는 기간, 각자에 대하여 도출되었다.

시간 당 깨어 있는 기침에서 퍼센트 변화는 아래와 같이 정의된다:

깨어 있는 기침 빈도에서의 퍼센트 변화 = [ (깨어 있는 기침 빈도에서 기선부터의 변화 × 100) / (기선 깨어 있는 기침 빈도) ].

깨어 있는 기침 빈도에서 기선부터 ≥ 30%의 감소가 있는 참가자의 분율은 이용가능한 데이터를 가진 참가자의 총 수에 의해 나눗셈된 깨어 있는 기침 빈도에서 ≤ -30% 변화가 있는 참가자의 수이다.

24-시간 기침 빈도의 기하 평균 (95% 신뢰 구간 (CI))이 제시되었던 경우, 시간 당 0 기침의 임의의 관찰은 기하 평균의 계산을 위하여 0.1/시간의 기침 비율에 의해 대체되었다.

환자 참가

16명 환자는 2017년 12월 12일과 2018년 5월 16일 사이 스크리닝되었고 11명　환자는 2018년 1월 8일과 2018년 6월 11일 사이 연구 방문의 종료를 완료하였다.

환자 참가는 하기 표에서 요약된다.

환자 인구통계

12명 환자의 인구통계는 하기 표에서 요약된다.

결과 - 기침 빈도

용량화 시간에 대한 미가공 매시간 기침 카운트 데이터는 전체 분석 세트에 대하여 플롯팅되었고 초기 단계로서 검사되었다.

도 1은 기선 (열린 원) 및 치료 (채워진 원)에 대하여 중위 기침 빈도 (기침/시간) 대 치료 후 시간 (시간)의 그래프이다.

데이터는 5 mg AX-8의 단일 용량을 이용한 치료가 대략 8　시간의 기간 동안 기선에 비교해서 매시간 기침 빈도에서의 개선을 초래하였다는 것을 시사한다.

5회 윈도우 (24 시간; 깨어 있는; 자고 있는; 8　시간; 4 시간)의 각각에 대하여 요약 기침 빈도 데이터는 하기 표에서 나타난다.

깨어 있는 및 자고 있는 기침 빈도 경우, 기선 및 치료 데이터는 데이터의 왜곡된 성질로 인해 윌콕슨 부호 순위 테스트를 사용하여 비교되었다. 데이터는 하기 표에서 요약된다.

이들 데이터는 일어나 있는 시간 동안 기침 빈도에서 유의미한 감소 (64.1부터 54.8까지; 14.5% 감소)를 시사한다. 자는 동안, 기침 빈도는 훨씬 더 낮고 더욱 가변적이고 그러므로 기침 비율이 수치적으로 감소되더라도 (7.1부터 3.7까지; 48%　감소), 차이는 사용된 샘플 크기 (12명　환자)에 대하여 통계적으로 유의미하지 않을 수 있다.

24 시간-, 8 시간-, 및 4 시간-기침 빈도 경우, 기선 및 치료 데이터는 일반 추정 방정식 (GEE) 모델을 사용하여 비교되었다. 분석에 앞서, 이들 기침 카운트 데이터는 데이터의 분포를 정규화하기 위해 변환된 자연 로그 (Ln)이었다. 일부 개별 매시간 기침 카운트가 0이었음에 따라, 0.1은 변환에 앞서 모든 값들에 부가되었다. 데이터는 하기 표에서 요약된다.

이들 데이터는 매시간 기침 빈도가 양쪽 4-시간 기간 및 8-시간 기간 동안 기선에 비교해서 치료에 대하여 유의미하게 개선되었음을 시사한다. 효과가 8 시간 후 감쇠할 수 있고, 그래서, 전체 24-시간 녹음 기간 동안 분석된 경우, 기침 빈도가 유의미하게 감소되지 않는 것으로 보인다.

5회 윈도우 (깨어 있는; 자고 있는; 24　시간; 8　시간; 4　시간)의 각각에 대하여 개별 대상체를 위한 데이터는 도 2-6에서 도시된다.

도 2는, 양쪽 기선 및 치료에 대하여, 12명　개별 환자에 대한 평균 깨어 있는 기침 빈도 (기침/시간)를 도시하는 그래프이다.

도 3은, 양쪽 기선 및 치료에 대하여, 12명　개별 환자에 대한 평균 자고 있는 기침 빈도 (기침/시간)를 도시하는 그래프이다.

도 4는 치료 후 24-시간 기간 그리고 등가 기선 기간 동안 12명 개별 환자에 대한 평균 기침 빈도 (기침/시간)를 도시하는 그래프이다.

(도 2, 도 3, 및 도 4에서 보고된 값들이 원래 보고된 대로 "중위" 값이 아니고 "평균" 값이라는 것이 후속적으로 결정되었다.)

도 5는 치료 후 8-시간 기간 및 등가 기선 기간 동안 12명 개별 환자에 대한 중위 기침 빈도 (기침/시간)를 도시하는 그래프이다.

도 6은 치료 후 4-시간 기간 및 등가 기선 기간 동안 12명 개별 환자에 대한 중위 기침 빈도 (기침/시간)를 도시하는 그래프이다.

데이터는

● 4/12 대상체 (33.3%)가 시간 당 깨어 있는 기침 빈도에서 ≥ 30% 감소를 경험하였음.

● 4/12 대상체 (33.3%)가 시간 당 24-시간 기침 빈도에서 ≥ 30% 감소를 경험하였음.

● 5/12 대상체 (41.7%)가 시간 당 4-시간 기침 빈도에서 ≥ 30% 감소를 경험하였음.

● 7/12 대상체 (58.3%)가 시간 당 8-시간 기침 빈도에서 ≥ 30% 감소를 경험하였음

을 입증한다.

결과 - 기침 중증도 및 연관된 감각

다양한 시점에, 환자는 100　mm 시각적 아날로그 스케일 (VAS)을 사용하여 기침 중증도, 인후 자극, 기침 충동, 및 인후 냉각을 보고하도록 요청되었다.

스크리닝 방문 및 연구 방문의 종료에 대한 데이터 뿐만 아니라 추적 방문에 대한 데이터 (용량화 후 전반적 ≥ 24-시간 기간의 사정)은 하기 표에서 나타난다.

데이터는 기침 중증도가 치료 이후 실질적으로 감소하였음 (스크리닝에서 61.5부터, 추적에서 47.0까지, 그리고 그 다음 연구의 종료에서 64.0으로 반환됨)을 나타낸다. 유사하게, 데이터는 인후 자극이 치료 이후 실질적으로 감소하였음 (스크리닝에서 55.0부터, 추적에서 9.0까지, 그리고 그 다음 연구의 종료에서 47.0으로 반환됨)을 나타낸다. 마지막으로, 데이터는 기침 충동이 또한 치료 이후 감소하였음 (스크리닝에서 51.5부터, 추적에서 46.0까지, 그리고 그 다음 연구의 종료에서 57.0으로 반환됨)을 나타낸다.

양쪽 치료 직전 그리고 치료 이후 6 시간 동안 매시간, 기침 중증도, 인후 자극, 기침 충동, 및 인후 냉각에 대한 데이터는 도 7-10에서 도시된다. (인후 냉각은 치료 이후 첫 3 시간 동안 매 30-분 사정되었다.)

도 7은 기선 (열린 하향 삼각형) 및 치료 (채워진 하향 삼각형)에 대하여 중위 기침 중증도 (VAS) (mm) 대 치료 후 시간 (시간)의 그래프이다.

도 8은 기선 (열린 마름모형) 및 치료 (채워진 마름모형)에 대하여 중위 기침 충동 (VAS) (mm) 대 치료 후 시간 (시간)의 그래프이다.

도 9는 기선 (열린 정사각형) 및 치료 (채워진 정사각형)에 대하여 중위 인후 자극 (VAS) (mm) 대 치료 후 시간 (시간)의 그래프이다.

도 10은 중위 인후 냉각 (VAS) (mm) 대 치료 후 시간 (시간) (채워진 상향 삼각형)의 그래프이다.

기침 중증도 데이터는 환자가 6 시간의 모니터링 동안 지속하였던 첫 시간부터 감소를 지각하였다는 것을 나타낸다 (도 7 참고). 기침 충동 데이터는 또한, 약 3 시간에 명목 최대로, 6 시간의 모니터링 동안 지속하였던 첫 시간부터 개선을 나타낸다 (도 8 참고). 인후 자극 데이터는 또한 6 시간의 모니터링 동안 지속하였던 첫 시간부터 개선을 나타내지만; 기선은 기선 일과 비교하여 치료에서 더 낮다 (도 9 참고). 인후 냉각 데이터는 30 분에서만 증가를 나타내고, 1 시간까지 및 그 이후 거의 감지할 수 없는 차이를 나타낸다 (도 10 참고).

도 11은, 좌측에, 중위 기침 충동 (VAS) (mm) (채워진 마름모형), 인후 자극 (VAS) (mm) (채워진 정사각형), 및 인후 냉각 (VAS) (mm) (채워진 상향 삼각형) 그리고, 우측에, 기선 (열린 원) 및 치료 (채워진 원)에 대한 중위 기침 빈도 (기침/시간), 대 치료 후 시간 (시간)을 도시하는 복합 그래프이다.

인후 자극, 기침 충동, 및 인후 냉각에 대한 데이터가 기침 빈도 (기선 및 치료)에 대한 데이터와 중첩되는 경우 (도 11 참고), 감각과 가능한 진해성 효과 사이 일시적 관계는 사정될 수 있다. 데이터는 인후 냉각 감각이 인후 자극 및 기침 충동에서 후속 개선을 선행하였음 (그리고 전에 해결하였음)을 시사한다. 이것은 작용의 주요 기전이 반대-자극의 하나가 아님을 시사한다. 이것은 또한 관찰된 효과 (예를 들면,　감소된 기침하기 빈도)가 오로지 위약 효과로 인한 것이 아닌 것은, 환자가 즉시 효과 (즉, 인후 냉각) 진정을 경험할 것이기 때문임을 시사한다. 데이터는 또한 인후 자극 및 기침 충동에서의 개선이 기침 빈도에서의 개선에 대하여 전조일 수 있음을 시사한다.

결과 - 변화 스케일의 글로벌 등급 (GRCS)

치료 4 시간 후 및 치료 24 시간 후 수득된 변화 스케일의 글로벌 등급 (GRCS) 사정 데이터는 하기 표에서 요약된다.

효능 결론

데이터에 기반하여, 하기 결론은 도달될 수 있다:

●　AX-8이 이러한 제어되지 않은 파일롯 연구에서 기선 (요법 없음)과 비교하여 난치성 만성 기침 (RCC) 환자에서 일어나 있는 시간 동안 기침 빈도를 유의미하게 감소시켰음.

● 효과가 4-8 시간 동안 최고 표시된 것으로 보임.

● 효과가 환자-보고된 기침 중증도에서 감소에 의해 동반되었음.

● 효과가 환자-보고된 인후 자극 및 기침 충동에서 감소에 의해 또한 동반되었고, 이들 양쪽은 난치성 만성 기침이 있는 환자에서 기침하기와 연관된 감각임.

●　인후 냉각이 일시적으로만 경험되었고 기침 빈도, 기침 중증도, 및 기침과 연관된 감각에서 개선을 선행하는 것으로 보여졌음.

추가의 연구: 작용 모드

화합물, (본원에 "AX-8" 또는 "Gly-O-iPr"로서도 지칭된) [((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-사이클로헥산카르보닐)-아미노]-아세트산 이소프로필 에스테르가 (예를 들어, 난치성 만성 기침 (RCC) 및 특발성 만성 기침 (ICC)을 포함하는) 만성 기침 (CC)의 치료에서 작용하는 작용 모드가 아직 완전히 이해되지 않는 것은, 부분적으로 (예를 들면,　RCC, ICC를 포함하는) CC의 기전이 여전히 빈약하게 이해되기 때문이다.

화합물은, 감기 및 멘톨 수용체 1 (CMR1)로서도 지칭된, 일과성 수용체 전위 멜라스타틴 8 (TRPM8) 양이온 이온 채널의 작용제이다.

하지만, 증거는 화합물의 몇몇 특성의 독특한 조합 (예를 들면, 비-각질화된 중층 상피 - NKSE에서, 예를 들면,　작용의 국부적 모드; 고 효력; TRPM8에 대한 고 선택도; 특정 표적 조직에서 고 효능)이, 기타 TRPM8 작용제 및 알려진 진해성 약물에 비교해서, (예를 들면,　RCC, ICC를 포함하는) CC의 치료를 위한 이의 예상못한 효능을 발생시킴을 시사한다.

멘톨은 TRPM8 이온 채널의 원형적 작용제이다. 멘톨은 수십년 동안 진해성 시판 (OTC) 치료에서 사용되었다. 멘톨의 효능은, 몇몇 연구가 유의미한 진해성 효과를 입증할 수 없었어도, 급성 기침에서 인지된다 (예를 들면,　Kenia　등, 2008; Haidl　등, 2001, 참고). 멘톨이 CC 환자에서 만성 기침하기를 개선하는 것으로 결코 나타나지 않았지만; 대신, 유발된 기침을 개선하는 것으로 나타났다 (예를 들면,　Millqvist　등, 2013, 참고). 게다가, 멘톨은, 흡기되는 경우, 주로 어린이에서, 불리한 반응 예컨대 기도 자극, 호흡곤란, 점액 정체로 이어지는 동시에 감소된 섬모 활동과 증가된 점액 생산, 가슴 압박감, 및 잠재적으로 호흡 부전; 그리고 경구로 섭취된 경우 위산 역류 및 속쓰림을 유도할 수 있다 (예를 들면,　Gavliakova　등, 2013, 참고).

멘톨의 진해성 효과 (참고, 예를 들면,　Maher　등, 2014) 그리고 그 부작용들의 일부는 TRPM8 이외의 표적에서 그 활동성 때문일 수 있다. 수십개의 간행물은 멘톨이, TRP 채널 (TRPA1, TRPV1, TRPV3; 예를 들면,　Takaishi　등, 2016, 참고), 기타 리간드-개폐된 채널 (예를 들면,　GABAa, 글리신, nACh, 및 5-HT3 수용체), G-단백질 커플링된 수용체 (예를 들면,　카파-오피오이드 수용체; 예를 들면,　Galeotti　등, 2002, 참고) 및 전압-개폐된 채널 (예를 들면,　전압-개폐된 나트륨 및 칼슘 채널)을 포함하는, 다수의 상이한 종류의 채널 및 수용체의 기능적 특징에 유의미하게 영향을 미칠 수 있음을 입증하였다 (검토를 위하여 Oz　등, 2017 참고).

이들 각각이 또한 TRPM8 이온 채널의 작용제인, 캄포 및 유칼립톨은 감기 및 기침 시판 (OTC) 치료에서 또한 사용된다. 멘톨처럼, 이들은 빈약하게 선택적이고 잠재적 불리한 효과로 고생한다 (예를 들면,　Gavliakova　등, 2013, 참고).

AX-8 효력은 Fluorescence Imaging Plate Reader (FLIPR®) 검정 (ChanTest/Charles River에 의해 수행된 연구)을 사용하여 사정되었다. 시험관내 효과는 Fluo-8 칼슘 키트 및 Fluorescence Imaging Plate Reader (FLIPRTETRA™) 계기를 사용하여 CHO 세포에서 발현된 클로닝된 인간 TRPM8 채널에서 평가되었다. hTRPM8을 통해서 칼슘 플럭스를 반영하는, 형광 강도인 변화는 측정되었고 신호하 면적 (곡선하 면적, AUC)은 계산되었고 상대 라이트 유닛으로 표현되었다. 비히클 (HEPES-완충된 생리학적 식염수 용액, HB-PS)에 의해 유도된 변화는 차감되었다. 절반-최대 반응 농도 (EC₅₀)는 계산되어, AX-8이, TRPM8 작용제로서, 멘톨보다 거의 6 배 더 강력함을 입증하였다 (각자, EC₅₀ = 0.39 μM 및 2.29 μM, n = 8; 도 12 및 도 13, 참고).

유사하게, (CHO에서 발현된) hTRPA1 및(HEK-293에서 발현된) hTRPV1에 대한 선택도는 (100 μM, 즉, 최대 반응을 위한 농도보다 10-배 초과로; 도 12, 참고) FLIPR® 칼슘 검정을 사용하여 사정되었다. 실제로, 멘톨은, TRPM8에 관련된 그리고 통각수용체 (해로운 자극물에 반응하는 감각 뉴런)에서 발현된 2개의 열-민감성 이온 채널인, TRPA1에서 바이모달 활동성을 갖는 것으로 (예를 들면,　Karashima　등, 2007, 참고) 그리고 TRPV1을 억제시키는 것으로 (예를 들면,　Takaishi　등, 2016, 참고) 나타났다. 작용제 효과 사정 경우, AX-8의 효과는 양성 대조군 작용제의 부재 하에서 평가되었다. 각자의 작용제의 존재 하에서 유도된 최대 신호 (TRPA1에 대하여 300 μM 겨자 기름; TRPV1에 대하여 3 μM 캡사이신)는 100% 활성화로 설정되었고 비히클 대조군 (HB-PS)의 존재 하에서 신호는 0% 활성화로 설정되었다. 길항제 효과 사정 경우, 채널은 각자의 양성 대조군 작용제 (TRPA1에 대하여 100 μM 겨자 기름; TRPV1에 대하여 0.1 μM 캡사이신)로 활성화되었다. 신호를 억제시키기 위한 AX-8의 효과는 작용제 자극화 후 시험되었고 각자의 양성 대조군 길항제 (3 μM 루테늄 레드)에 비교되었다. 각 채널 경우, 각자의 양성 대조군 작용제의 존재 하에서 유도된 신호는 100 (0% 억제)으로 설정되었고 각자의 양성 대조군 길항제의 존재 하에서 신호는 0 (100% 억제)으로 설정되었다. 검정은, 관찰되는 중인 TRPV1 및 TRPA1 채널과의 작용적 또는 길항적 상호작용이 관찰되지 않음으로, AX-8이 TRPM8 채널에서 선택적임을 입증하였다 (작용적 효과에 대하여 도　14 참고).

도 12는, FLIPR® 검정에 의해 수득된　경우에, AX-8에 의한 인간 TRPM8의 활성화를 나타내는 그래프이다. 용량 반응 곡선은 AX-8 농도 (μM, 로그 스케일)에 의해 (곡선하 면적 - AUC, 평균 ± sem, n = 8에 의해 계산된) 상대 라이트 유닛으로 표현된 칼슘 신호로서 나타난다. AX-8에 대하여 절반-최대 반응 농도 (EC₅₀)는 0.39 μM인 것으로 밝혀졌다.

도 13은, FLIPR® 검정에 의해 수득된 경우에, 멘톨에 의한 인간 TRPM8의 활성화를 나타내는 그래프이다. 용량 반응 곡선은 멘톨 농도 (μM, 로그 스케일)에 의해 (곡선하 면적 - AUC, 평균 ± sem, n = 8에 의해 계산된) 상대 라이트 유닛으로 표현된 칼슘 신호로서 나타난다. 멘톨에 대하여 절반-최대 반응 농도 (EC₅₀)는 2.29 μM인 것으로 밝혀졌다.

도 14는 AX-8 및 그들의 참조 작용제에 의한 인간 TRPA1 및 인간 TRPV1의 비교 활성화를 나타내는 그래프이다. hTRPA1 경우, 겨자 기름 (참조 TRPA1 작용제) 및 AX-8에 대하여 용량 반응 곡선은 작용제 농도 (μM, 로그 스케일)에 의한 겨자 기름 최대 반응의 백분율 (평균 ± SD, n = 4)로서 나타난다. 데이터는 AX-8이 ≤ 100 μM 농도에 대하여 hTRPA1에 관한 유의미한 작용적 활성을 갖지 않는다는 것을 입증한다. hTRPV1 경우, 캡사이신 (참조 TRPV1 작용제) 및 AX-8에 대하여 용량 반응 곡선은 작용제 농도 (μM, 로그 스케일)에 의한 캡사이신 최대 반응의 백분율 (평균 ± SD, n = 4)로서 나타난다. 데이터는 AX-8이 ≤ 100 μM 농도에 대하여 hTRPV1에 관한 작용적 활성을 갖지 않는다는 것을 입증한다.

이 밖에도, 오프-표적 약리학 연구 (Eurofins Pharma Discovery Services에 의한 SafetyScreen87 검정)는 수행되었다. 이 검정 패키지는, 잠재적 안전성 쟁점을 나타내는, 13개 효소 및 74개 결합 검정을 포함하는 87개 일차 분자성 표적으로 이루어진다. 유의미한 반응은 100 μM AX-8로 관찰되지 않아, 농도의 그 효과적 범위에서 AX-8의 고 선택도를 확인하였다.

미주 신경은 기침 반사 루프의 주요 구심성 경로이다. 그러므로, 단리된 기니 피그 미주 신경에서 캡사이신-유도된 탈분극을 억제시키기 위해 AX-8의 - 능력 - 그리고 TRPM8에의 의존은 사정되었다. 조직은 이전에 기재된 대로 O₂/CO₂ 탈기된, 그리스-갭 기록 시스템을 사용하여 검정되었다 (예를 들면,　Birrell　등, 2009, 참고). 간략히, 조직이 안정화된 후, 도전 (2 분 동안 캡사이신, 1 μM, TRPV1 작용제)에 노출되었고, 그 다음 세정되었다. 이것은 그 다음 기초적 반응을 확인하기 위해 반복되었다. 세정 후, 조직은 10 분 동안 비히클 또는 AX-8 (10 nM-1 mM)로 인큐베이션되었다. 이 이후, 조직은 (비히클 또는 AX-8의 존재 하에서) 캡사이신으로 재-도전되었다. 와시 시기 후, 조직은 캡사이신으로 자극되어 조직 생존력 및 반응의 회복을 입증하였다.

TRPM8 길항제 PF-05105679 (PF, 10 μM)가 사용된 경우, 캡사이신에 대한 2개 재현가능한 반응 이후, 신경은 10 분 동안 TRPM8 길항제 또는 비히클 (0.1 % DMSO)로 인큐베이션된 다음, 10　분 동안 AX-8 또는 비히클로 인큐베이션되었다. 신경은 그 다음 PF / 비히클 및 AX-8 / 비히클의 존재 하에서 캡사이신으로 재자극되었고 원래 반응의 억제의 백분율은 계산되었다. 와시 기간 이후, 신경은 그 다음 캡사이신으로 재자극되어 생존력을 결정하였다. 탈분극의 수준은 각 시기에 기록되었다. 데이터는 초기, 대조군 녹음의 평균의 (비히클 또는 테스트 화합물에 의해 야기된) 백분율 억제로서 그리고 실제 탈분극 수준으로서 기록되었다.

이 연구는 AX-8이 용량-의존적 방식으로 기니 피그 미주 신경 외식체에서 캡사이신-유도된 반응의 최대 80 %를 억제시킨다는 것을 입증하였다 (도 15 참고, n = 3, 즉, 3마리 상이한 기니 피그로부터의 조직). 이 억제는, AX-8의 효과가 TRPM8의 선택적 활성화에 의해 매개되는 것을 확인하는, TRPM8 길항제 PF-05105679의 사전-적용에 의해 억압되었다 (도 16 참고, n = 4). 비교로, 멘톨은 TRPM8-독립 식으로 기니 피그 미주 신경 외식체에서 캡사이신-유도된 반응을 억제시킨다 (예를 들면,　Maher　등, 2014, 참고).

도 15는 AX-8의 농도 (μM) 대 기니 피그 미주 신경 외식체에서 AX-8에 의한 캡사이신-유도된 반응의 억제 (%)를 나타내는 막대 그래프이다. 기니 피그 미주 신경에서 캡사이신-유도된 반응은 AX-8 (n = 3)에 의해 용량-의존적 방식으로 차단된다.

도 16은 선택적 TRPM8 길항제 PF-05105679 (PF, 10　μM)의 존재 또는 부재 하에 기니 피그 미주 신경 외식체에서 AX-8 (1 μM)에 의한 캡사이신-유도된 반응의 억제 (%)를 나타내는 막대 그래프이다. 2개 연속적 10-분 인큐베이션의 4가지 상이한 조건은 다음과 같이 실시되었다: 비히클 (0.1 % DMSO) / 비히클, PF / 비히클, 비히클 / AX-8 및 PF / AX-8 (n= 4). 자극제 캡사이신에 의해 기니 피그 미주 신경 외식체에서 유도된 반응의 억제는, AX-8의 효과가 TRPM8-의존적이라는 것을 입증하는, 선택적 TRPM8 억제제 PF-05105679에 의해 차단되었다.

AX-8의 진해성 효과는 기침의 표준화된 기니 피그 모델에서 평가되었다 (예를 들면,　Brozmanova　등, 2012; Dong　등, 2016, 참고). 기니 피그는 혈량측정 챔버에 배치되었고 분무된 캡사이신 용액 (0.1 mM)에 10 분 동안 노출되어 기침을 유도하였다. 기침 빈도는 챔버에서 기류의 일과적 변화로서 검출되었고 신호는 압력 변환기 및 컴퓨터를 통해 기록되었다. 추가적으로, 오디오-증폭된 카운트는 또한 전자적으로 기록되었다. 기침은 10-분 노출 기간 동안 카운트되었다. 실험은 조사자에 의해 육안으로 모니터링되었다. 5 mg/mL AX-8 용액은 200 mg/mL로 절대 에탄올에 AX-8을 용해시키고 그 다음 식염수 (즉, 비히클)내 고구마 분말의 4 mg/mL의 용액에 희석시킴으로써 제조되었다.

캡사이신 미스트에의 노출에 반응하여 기침하기의 기선 빈도는 동물 (n = 10마리 동물 / 그룹)의 대조군 (비히클 단독) 및 치료된 (AX-8) 그룹에 대하여 기록되었다. 7 일 후, 동물은 디에틸 에테르로 마취되었고 작은 동물 후두경은 마이크로 스프레이어 주사기의 끝을 구강에 배치하는데 사용되었다. 비히클 또는 AX-8은 동물 당 (n = 10마리 동물 / 그룹) 75 μL로 구강인두 영역에 투여되었다. 이것은 동물 당 0.375 mg의 용량에 상응한다. 투여 10 분후, 기니 피그는 캡사이신 미스트에 노출되었고 기침의 수는 기록되었다.

AX-8 용액은 캡사이신-유도된 기침을 상당히 억제시켰다 (p < 0.01, 도 17 참고).

도 17은 깨어 있는 기니 피그에서 캡사이신-유도된 기침에 관한 AX-8의 효과를 나타내는 막대 그래프이다. 비히클은 기니 피그에서 캡사이신-유도된 기침 (기선 (V) = 24.8 ± 2.1 기침/10 분 대 비히클 = 21.4 ± 2.4 기침/10 분)에 상당히 영향을 끼치지 않았다. 구강인두 영역에서 스프레이된 75 μL의 5 mg/mL AX-8 용액 (즉, 0.375 mg/동물)은 25.0 ± 2.0/10 분 기침 (기선 (T))부터 9.0 ± 2.0/10 분 기침 (**p < 0.01)까지 기니 피그의 캡사이신-유도된 기침을 억제시켰다. 동물의 수는 그룹 당 10마리이다 (n = 10).

유사하게, (예를 들면,　RCC, ICC를 포함하는) CC를 치료하기 위해 AX-8을 함유하는 조사적 의약품 (IMP)의 추정 작용 부위는 상부 호흡기 및 소화관: 구강인두 점막의 표면 - 협강 뒤쪽에 - 그리고 식도에 있다. 그러므로, 진해제로서 AX-8의 예상된 작용 모드는 이 영역에서 TRPM8-발현 감각 신경 종말의 활성화를 통해서이다. 구강의 내벽 점막 및 식도는 비-케라틴화된 중층 편평 상피 (NKSE)의 전형적 예이다. AX-8은 케라틴화된 상피 조직에 비교해서, 그리고 기타 관련된 냉각 제제 (예를 들면,　WS-5로서도 알려진 Gly-OEt, 예를 들면,　Wei　등, 2012, 참고)에 비교해서 비-케라틴화된 상피 조직 (및 투과성 케라틴화된 조직 예컨대 눈꺼풀 피부)에 대하여 강력한, 장기 지속형, 및 선택적으로 냉각 제제이다. 이들 독특한 특성은 기타 TRPM8 작용제로부터 AX-8을 분화시킬 뿐만 아니라, 아마 (예를 들면,　RCC, ICC를 포함하는) CC의 치료에서 사용을 위하여 효과적 진해제로서 AX-8의 예상못한 효능을 발생시키기 위해 상승적으로 작용한다.

참고문헌

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Claims

만성 기침의 치료 방법에서 사용을 위한, [((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-사이클로헥산카르보닐)-아미노]-아세트산 이소프로필 에스테르, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물인 화합물.
만성 기침의 치료를 위한 약제의 제조에서, [((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-사이클로헥산카르보닐)-아미노]-아세트산 이소프로필 에스테르, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물인 화합물의 용도.
[((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-사이클로헥산카르보닐)-아미노]-아세트산 이소프로필 에스테르, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물인 화합물의 치료적으로 유효량을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 만성 기침의 치료 방법.
(a) [((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-사이클로헥산카르보닐)-아미노]-아세트산 이소프로필 에스테르, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물인 화합물; 및 (b)　만성 기침의 치료를 위한 그 사용 지침을 포함하는, 키트.
제 1 항에 있어서, 제 2 항에 있어서, 제 3 항에 있어서, 또는 제 4 항에 있어서,
상기 만성 기침이 설명된 만성 기침인, 화합물, 용도, 방법, 또는 키트.
제 1 항에 있어서, 제 2 항에 있어서, 제 3 항에 있어서, 또는 제 4 항에 있어서,
상기 만성 기침이 진단된 병태의 증상으로서, 이와 연관된, 또는 이에 의해 야기된 만성 기침인, 화합물, 용도, 방법, 또는 키트.
제 1 항에 있어서, 제 2 항에 있어서, 제 3 항에 있어서, 또는 제 4 항에 있어서,
상기 만성 기침이 진단된 기침-관련된 병태의 증상으로서, 이와 연관된, 또는 이에 의해 야기된 만성 기침인, 화합물, 용도, 방법, 또는 키트.
제 1 항에 있어서, 제 2 항에 있어서, 제 3 항에 있어서, 또는 제 4 항에 있어서,
상기 만성 기침이 천식, 호산구성 기관지염, 후비루 증후군 (PNDS), 위식도 역류 질환 (GORD), 기관지확장 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 또는 특발성 폐 섬유증 (IPF)의 증상으로서, 이와 연관된, 또는 이에 의해 야기된 만성 기침인, 화합물, 용도, 방법, 또는 키트.
제 1 항에 있어서, 제 2 항에 있어서, 제 3 항에 있어서, 또는 제 4 항에 있어서,
상기 만성 기침이 특발성 만성 기침 (ICC)인, 화합물, 용도, 방법, 또는 키트.
제 1 항에 있어서, 제 2 항에 있어서, 제 3 항에 있어서, 또는 제 4 항에 있어서,
상기 만성 기침이 난치성 만성 기침 (RCC)인, 화합물, 용도, 방법, 또는 키트.
제 1 항에 있어서, 제 2 항에 있어서, 제 3 항에 있어서, 또는 제 4 항에 있어서,
상기 만성 기침이 기침-관련된 병태의 사정 및 치료 후 지속하는 난치성 만성 기침 (RCC)인, 화합물, 용도, 방법, 또는 키트.
제 1 항에 있어서, 제 2 항에 있어서, 제 3 항에 있어서, 또는 제 4 항에 있어서,
상기 만성 기침이 천식, 호산구성 기관지염, 후비루 증후군 (PNDS), 위식도 역류 질환 (GORD), 기관지확장 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 또는 특발성 폐 섬유증 (IPF)의 사정 및 치료 후 지속하는 난치성 만성 기침 (RCC)인, 화합물, 용도, 방법, 또는 키트.
제 1 항 및 제 5 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
제 2 항 및 제 5 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
제 3 항 및 제 5 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 또는
제 4 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 만성 기침이 무해자극기침의 증상인, 이와 연관되는, 또는 이에 의해 야기되는, 화합물, 용도, 방법, 또는 키트.
제 1 항 및 제 5 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
제 2 항 및 제 5 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
제 3 항 및 제 5 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 또는
제 4 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 만성 기침이 기침과민증의 증상인, 이와 연관되는, 또는 이에 의해 야기되는, 화합물, 용도, 방법, 또는 키트.
제 1 항 및 제 5 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
제 2 항 및 제 5 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
제 3 항 및 제 5 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 또는
제 4 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 만성 기침이 기침 과민증 증후군 (CHS)의 증상인, 이와 연관되는, 또는 이에 의해 야기되는, 화합물, 용도, 방법, 또는 키트.
제 1 항 및 제 5 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
제 2 항 및 제 5 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
제 3 항 및 제 5 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 또는
제 4 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 만성 기침이 기침 과민증 반사 (CHR)의 증상인, 이와 연관되는, 또는 이에 의해 야기되는, 화합물, 용도, 방법, 또는 키트.
제 1 항 및 제 5 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
제 2 항 및 제 5 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
제 3 항 및 제 5 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 또는
제 4 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 만성 기침이 후두 감각이상의 증상인, 이와 연관되는, 또는 이에 의해 야기되는, 화합물, 용도, 방법, 또는 키트.
제 1 항 및 제 5 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
제 2 항 및 제 5 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
제 3 항 및 제 5 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 또는
제 4 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 만성 기침이 후두 과민증 증후군 (LHS)의 증상인, 이와 연관되는, 또는 이에 의해 야기되는, 화합물, 용도, 방법, 또는 키트.
제 1 항 및 제 5 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
제 2 항 및 제 5 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
제 3 항 및 제 5 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 또는
제 4 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 만성 기침이 감각 신경병성　기침인, 화합물, 용도, 방법, 또는 키트.
제 1 항 및 제 5 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
제 2 항 및 제 5 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
제 3 항 및 제 5 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 또는
제 4 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 만성 기침이 말초 감작; 중추 감작 (기침 중추); 및/또는 피질 및/또는 피질하 부적응적 가소성의 증상인, 이와 연관되는, 또는 이에 의해 야기되는, 화합물, 용도, 방법, 또는 키트.
제 1 항 및 제 5 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
제 2 항 및 제 5 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
제 3 항 및 제 5 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 또는
제 4 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 만성 기침이 미주 신경병증의 증상인, 이와 연관되는, 또는 이에 의해 야기되는, 화합물, 용도, 방법, 또는 키트.
제 1 항 및 제 5 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
제 2 항 및 제 5 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
제 3 항 및 제 5 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 또는
제 4 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 만성 기침이 기도 염증의 증상인, 이와 연관되는, 또는 이에 의해 야기되는, 화합물, 용도, 방법, 또는 키트.
제 1 항 및 제 5 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
제 2 항 및 제 5 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
제 3 항 및 제 5 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 또는
제 4 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 만성 기침이 신경원성 염증 및/또는 신경염증의 증상인, 이와 연관되는, 또는 이에 의해 야기되는, 화합물, 용도, 방법, 또는 키트.
제 1 항 및 제 5 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서,
제 2 항 및 제 5 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서,
제 3 항 및 제 5 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서, 또는
제 4 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 치료가 기침 빈도를 감소시키는 것이고/거나;
상기 치료가 매시간 기침 빈도를 감소시키는 것이고/거나;
상기 치료가 중위 매시간 기침 빈도를 감소시키는 것이고/거나;
상기 치료가 평균 매시간 기침 빈도를 감소시키는 것이고/거나;
상기 치료가 깨어 있는 매시간 기침 빈도를 감소시키는 것이고/거나;
상기 치료가 깨어 있는 중위 매시간 기침 빈도를 감소시키는 것이고/거나;
상기 치료가 깨어 있는 평균 매시간 기침 빈도를 감소시키는 것이고/거나;
상기 치료가 자고 있는 매시간 기침 빈도를 감소시키는 것이고/거나;
상기 치료가 자고 있는 중위 매시간 기침 빈도를 감소시키는 것이고/거나;
상기 치료가 자고 있는 평균 매시간 기침 빈도를 감소시키는 것이고/거나;
상기 치료가 기침 중증도를 감소시키는 것이고/거나;
상기 치료가 기침 충동을 감소시키는 것이고/거나;
상기 치료가 인후 자극을 감소시키는 것인, 화합물, 용도, 방법, 또는 키트.
제 1 항 및 제 5 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서,
제 2 항 및 제 5 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서,
제 3 항 및 제 5 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서, 또는
제 4 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 치료가 상기 화합물의 국부적 경구 투여에 의한 것이거나;
상기 치료가 상기 화합물의 국부적 구강점막 투여에 의한 것이거나;
상기 치료가 상기 화합물의 국부적 구강 투여에 의한 것이거나;
상기 치료가 상기 화합물의 국부적 설하 투여에 의한 것이거나;
상기 치료가 상기 화합물의 국부적 비강내 투여에 의한 것이거나;
상기 치료가 상기 화합물의 국부적 경점막 투여에 의한 것인, 화합물, 용도, 방법, 또는 키트.
제 1 항 및 제 5 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 있어서,
제 2 항 및 제 5 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 있어서,
제 3 항 및 제 5 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 있어서, 또는
제 4 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 치료가 1일 당 대상체의 체중 킬로그램 당 상기 화합물의 약 1 μg 내지 약　5　mg　범위의 용량으로 되거나;
상기 치료가 1일 당 대상체의 체중 킬로그램 당 상기 화합물의 약 5 μg 내지 약　2　mg　범위의 용량으로 되거나;
상기 치료가 1일 당 대상체의 체중 킬로그램 당 상기 화합물의 약 15 μg 내지 약　0.7　mg　범위의 용량으로 되거나;
상기 치료가 1일 당 대상체의 체중 킬로그램 당 상기 화합물의 약 30 μg 내지 약　0.4　mg　범위의 용량으로 되거나;
상기 치료가 1일 당 대상체의 체중 킬로그램 당 상기 화합물의 약 70 μg 내지 약　0.3　mg　범위의 용량으로 되는, 화합물, 용도, 방법, 또는 키트.
제 1 항 및 제 5 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 있어서,
제 2 항 및 제 5 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 있어서,
제 3 항 및 제 5 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 있어서, 또는
제 4 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 치료가 1일 당 상기 화합물의 약 0.07 mg 내지 약　350 mg 범위의 용량으로 되거나;
상기 치료가 1일 당 상기 화합물의 약 0.35 mg 내지 약　140 mg 범위의 용량으로 되거나;
상기 치료가 1일 당 상기 화합물의 약 1 mg 내지 약　50 mg 범위의 용량으로 되거나;
상기 치료가 1일 당 상기 화합물의 약 2 mg 내지 약　30 mg 범위의 용량으로 되거나;
상기 치료가 1일 당 상기 화합물의 약 5 mg 내지 약　20 mg 범위의 용량으로 되는,
화합물, 용도, 방법, 또는 키트.
제 1 항 및 제 5 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서,
제 2 항 및 제 5 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서,
제 3 항 및 제 5 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서, 또는
제 4 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 치료가 매일 1 내지 5번 투여의 치료 계획에 의한 것이거나;
상기 치료가 매일 1 내지 4번 투여의 치료 계획에 의한 것이거나;
상기 치료가 매일 2 내지 5번 투여의 치료 계획에 의한 것이거나;
상기 치료가 매일 2 내지 4번 투여의 치료 계획에 의한 것이거나;
상기 치료가 매일 2번 투여의 치료 계획에 의한 것이거나;
상기 치료가 매일 3번 투여의 치료 계획에 의한 것이거나;
상기 치료가 매일 4번 투여의 치료 계획에 의한 것인, 화합물, 용도, 방법, 또는 키트.
제 1 항 및 제 5 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서,
제 2 항 및 제 5 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서,
제 3 항 및 제 5 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서, 또는
제 4 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 치료가 임기응변 (PRN) 치료 계획에 의한 것인, 화합물, 용도, 방법, 또는 키트.
제 1 항 및 제 5 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 있어서,
제 2 항 및 제 5 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 있어서,
제 3 항 및 제 5 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 있어서, 또는
제 4 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 화합물이 정제로서 제형화되거나;
상기 화합물이 경구 붕해 정제 (ODT)로서 제형화되거나;
상기 화합물이 스프레이로서 제형화되거나;
상기 화합물이 미스트로서 제형화되거나;
상기 화합물이 에어로졸로서 제형화되는, 화합물, 용도, 방법, 또는 키트.