JP2016535027A - 非角化重層上皮(NKSE)組織の不快感の治療用局所薬としての1−ジ(sec−ブチル)−ホスフィノイル−ペンタン(DAPA−2−5) - Google Patents
非角化重層上皮(NKSE)組織の不快感の治療用局所薬としての1−ジ(sec−ブチル)−ホスフィノイル−ペンタン(DAPA−2−5) Download PDFInfo
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Abstract
Description
抗侵害受容性は、神経符号化および侵害刺激のプロセスと定義することができる。末梢に作用用する抗侵害受容薬物は特に興味深い。「抗侵害受容」であることから、薬物は侵害刺激に対する心的および生理学的知覚、ならびに、該侵害刺激に対する反応を抑制することを意味する。「末梢」であることから、薬物の一次作用点は中秋神経系の外に、つまり、脳および脊髄の外にあることを意味する。
Rowsellら(1978)は、身体の皮膚および粘膜、特に、鼻、口、喉、および、消化管において生理学的冷却作用を有する様々なホスフィンオキシドについて記載する。例えば、それの欄3および4の表を参照のこと。該表の第18項目は1−ジ(sec−ブチル)−ホスフィノイル−ペンタンであり、本明細書では「DAPA-2-5」という。
・ DAPA-2-5は冷たい不快感なしに喉の内側に動的な冷却感覚を引き起こす(研究2)。これは、他の10個の類似物では見られない効果である。
・DAPA-2-5は、喉において唐辛子の刺激効果を抑制する(研究3)。
・ DAPA-2-5の普通でない性質を、そのTRPM8のレセプター活性化能に基づいて予測することは不可能だったが(研究4)、実験によって発見した。
・ DAPA-2-5は、麻酔した動物モデルにおいて熱誘発浮腫を選択的に抑制し(研究5)、それだけでは炎症を刺激しない(研究6)。
・ DAPA-2-5は、麻酔した動物モデルにおいて酸誘発嚥下を強く、選択的に抑制する(研究7)。
本発明は、特定の化合物に関し、該化合物は、ホスフィンオキシド(これは次の一般式を有する)として知られる化合物群の例、特に、ジ−アルキル−ホスフィノイル−アルカン(本明細書では「DAPA化合物」という)として知られる群(R1、R2、および、R3それぞれはアルキル基である)の例である。
DAPA化合物は、次の一般的方法により作製した。100mL(23.7g、〜200mmol)のsec−ブチルマグネシウムクロリドまたは臭化物(イソプロピルマグネシウムクロリドまたは臭化物)(Acros社より、テトラヒドロフラン(THF)に溶けた25%溶液として入手)を500mLフラスコ(攪拌棒付き)に入れ窒素下に置いた。THFに溶けたホスホン酸ジエチル溶液(Aldrich社より取得、D99234、8.25g、50mL中60.6mmol)を滴下して加えた。約30分後、反応混合物を沸騰するまで温めた。反応混合物を30分間追加して攪拌し、続いて、適切なTHFに溶けたn−ヨウ化アルキル溶液(TCI社より、20mL中60mmol)を滴下して加えた。反応混合物はその後、室温で一晩攪拌した。反応混合物を水で希釈し、別の漏斗に移し、酢酸(〜10mL)で酸性にし、エーテルで2度抽出した。エーテル層は水で洗浄し、蒸発させた(ロータリーエバポレータBuchi、浴温40℃)。薄茶の油を高真空下で蒸留した。最終産物は質量分析により求めた質量で検証したが、それは無色またはかすかに淡黄色の透明液体であった。
本発明はまた、DAPA-2-5を含んだ組成物(例えば、医薬品組成物)と、医薬的に受容可能な担体、希釈剤、または賦形剤に関する。
本発明の一態様は、本発明に記載のある特定の不調(例えば、疾病)の治療(例えば、選択的治療)の方法で使用するDAPA-2-5に関する。
本発明の別の態様は、治療(例えば、選択的治療)、例えば、本明細書に記載のある特定の不調(例えば、疾病)の治療(例えば、選択的治療)用薬剤の製造において、DAPA-2-5を使用することに関する。
本発明の別の態様は、本明細書に記載のある特定の不調(例えば、疾病)の治療(例えば選択的治療)の方法に関し、該方法には、治療の必要な患者に、DAPA-2-5を好適には医薬品組成物の形で、治療効果のある量で投与することを含む。
(例えば、療法で役立つ、薬剤の製造で役立つ、治療法で役立つ)一実施形態において、治療とは、非角化重層上皮(NKSE)組織の感覚的不快感、上部気道消化管不快感、口咽頭不快感、食道不快感、喉の炎症、咳、胸やけ、胸痛、肛門性器不快感、または非角化重層上皮(NKSE)組織の炎症の治療(例えば、選択的治療)である。
(例えば、療法で役立つ、薬剤の製造で役立つ、治療法で役立つ)一実施形態において、治療とは、非角化重層上皮(NKSE)組織の感覚的不快感の治療(例えば、選択的治療)である。
上部気道消化管表面、
口腔表面
呼吸器組織表面
鼻粘膜表面
鼻咽頭表面
口咽頭表面
咽頭表面
食道表面、または
肛門性器表面に位置する。
鼻咽頭表面
口咽頭表面
咽頭表面
食道表面、または、
肛門性器表面に位置する。
(例えば、療法で役立つ、薬剤の製造で役立つ、治療法で役立つ)一実施形態において、治療は、
上部気道消化管不快感
口咽頭不快感
食道不快感
喉の炎症
咳
胸やけ
胸痛、または、
肛門性器不快感の治療(例えば、選択的治療)である。
(例えば、療法で役立つ、薬剤の製造で役立つ、治療法で役立つ)一実施形態において、治療とは、非角化重層上皮(NKSE)組織の炎症の治療(例えば、選択的治療)である。
本明細書において、不調を治療するという文脈で使用する「治療」という用語は、概して、人間または動物(例えば、獣医学的適用)の治療に関する。ここにおいて、いくつかの望ましい治療効果は、例えば、不調の進行の阻止により達成され、進行速度の低減、進行速度の停止、不調症状の軽減、および、不調の治癒を含む。予防手段(つまり、予防法)としての治療も含む。例えば、不調はまだ現れていないが、不調が現れる危険のある患者に使用することは、「治療」という用語に包含する。
「治療」という用語は、2つ以上の治療または療法を連続して、または、同時に併用する、併用治療および併用療法を含む。例えば、本明細書に記載の化合物も、例えば他の薬と一緒に、併用療法で使用することができる。
本発明の一態様は、(a)例えば、好適には、適切な容器で、および/または、適切な包装で提供する、DAPA-2-5またはDAPA-2-5を含んだ組成物、ならびに、(b)使用説明書、例えば、如何に化合物または組成物を投与するかについての指示書を含む、キットに関する。
DAPA-2-5は、診断、例えば、胸痛の診断にも使用することができる。特に、DAPA-2-5は胸痛の診断(例えば、識別診断)用診断薬として使用することができる。
DAPA-2-5またはDAPA-2-5を含んだ医薬品組成物は、例えば本明細書に記載するように、対象に局所的に適切に投与することができる。
上部気道消化管表面、
口腔表面、
呼吸器組織表面、
鼻粘膜表面、
鼻咽頭表面、
口咽頭表面、
咽頭表面、
食道表面、または、
肛門性器表面に位置する。
鼻咽頭表面、
口咽頭表面、
咽頭表面、
食道表面、または、
肛門性器表面に位置する。
対象/患者は、哺乳動物、例えば、有袋類(例えば、カンガルー、ウォンバット)げっ歯類(例えば、モルモット、ハムスター、ラット、マウス)、ネズミ科の動物(例えば、マウス)、ウサギ目の動物(例えば、ウサギ)、鳥類(例えば、トリ)、イヌ科の動物(例えば、イヌ)、ネコ科の動物(例えば、ネコ)、ウマ科の動物(例えば、ウマ)、ブタのような動物(例えば、ブタ)、羊のような動物(例えば、羊)、ウシ亜科の動物(例えば、ウシ)、霊長類、サル(例えば、サルもしくは類人猿)、サル(例えば、マーモセット、ヒヒ)、類人猿(例えば、ゴリラ、チンパンジー、オラウータン、テナガザル)、または人間とすることができる。
DAPA-2-5を単独で投与することは可能だが、それを、DAPA-2-5と、当業者には周知である、医薬的に受容可能な1つ以上の他の成分をともに含んだ医薬品製剤として提供するのが好適である。該医薬的に受容可能な成分には、医薬的に受容可能な担体、希釈剤、賦形剤、補助剤、充填剤、緩衝剤、保存剤、酸化防止剤、潤滑剤、安定剤、溶解剤、界面活性剤(例えば、湿潤剤)、マスキング剤、着色剤、着香料、および甘味剤を含むが、これらに限定するものではない。製剤はさらに、他の活性剤を含んでよい。
当業者は、DAPA-2-5およびDAPA-2-5含んだ組成物の適切な投薬量は、患者によって異なり得ることを理解しよう。最適な投薬量の決定には、概して、いずれかのリスクまたは有害な副作用に対する治療利点のバランスを保つことを含む。選択した投薬量レベルは、様々な要素に左右される。該要素には、DAPA-2-5の活性、投与ルート、投与時間、治療の継続期間、併用して使用する他の薬物、化合物、および/または物質、不調の重症度、ならびに、患者の種、性別、年齢、体重、状態、全身の健康状態、および以前の病歴を含むが、これに限定されるものではない。DAPA-2-5の量および投与ルートは、最終的には、医師、獣医師、または臨床医の裁量によるだろうが、概して投薬量は、有害または有毒なかなりの副作用を引き起こすことなく、望ましい効果を達成する局所濃度を作用部位で達成するように選択されよう。
咽頭は、鼻腔および口腔から喉頭および食道に通じる円錐形の通路である。咽頭は喉の一部であり、首および喉頭の周りの身体領域を説明する不正確な用語である。咽頭は3つの領域、つまり、鼻咽頭、中咽頭、および、咽喉頭に分かれる。鼻咽頭(nasopharyn)は鼻咽頭(rhinopharynx)とも言われ、鼻腔の後鼻孔の後ろ、および、軟口蓋の高さの上にある。中咽頭は軟口蓋(口蓋帆咽頭)から舌骨に達する。咽喉頭は舌骨から輪状軟骨の下縁に達する。咽頭表面は非角化重層上皮(NKSE)で覆われている。
時に、動悸、発汗、息切れ、および窒息感を伴う胸痛は、患者に、医者にかかる、または、救急科への入院を要求するようにさせる一般的な症状である。患者を検査する上での医師の最優先事項は、生命を脅かすいずれかの心血管状態があるかどうかを判断することである。必要な場合、胸痛での入院は、血清酵素アッセイ、心電図、および、心機能についての放射性トレーサー検査などの精密検査診断のため、高額になることがあり得る。胸痛のある患者の入院の中心価格は7340米ドルだったことが知られている(例えば、Coleyら(2009)を参照)。毎年、約640万人のアメリカ人が胸痛および関連症状を訴えて救急科を訪れるが、潜在的な心血管病因を呈すのはごく一部のみであり、その他は非心臓性胸痛(NCCP)を有する。胸痛は、救急科を訪れる2番目に多い理由で、第1の理由は胃および腹部の痛みである(例えば、Pittsら(2006)の表8を参照)。
ぜんそく、慢性閉塞性肺疾患、および気管支炎などの気道の疾病は、気道粘膜の炎症および滲出液の生成増加に関係する。滲出液は普段、喀出および嚥下により除去される。夜および睡眠時、咽頭筋は弛緩し除去が阻止されるため、滲出液は中咽頭に蓄積し、息苦しさと吐き気を引き起こす。中咽頭および気道の不快感を和らげる感覚剤は、このような気道疾患向けに有用であろう。
(a)不快感(炎症、かゆみ、および、痛み)を和らげる、上部気道消化管の粘膜に対し的確な抗侵害受容感覚を持つ活性化合物を明確にすること。この感覚は、それ自体は不快感を生まないが、代わりに、アイスクリームを嚥下した場合に似た、「動的に涼しい」と言われる感覚を生む。各テスト化合物において避けるべき感覚は、「冷たい不快感」と呼ばれる状態である。
(b)5番、9番、および10番の脳神経のうち1つ以上の神経末端という標的に活性化合物を局所送達するため、局所用製剤を開発すること。
(c)急速な発現(10秒未満)および長い持続期間(少なくとも数時間の効果)を持ち、「必要に応じて」というベース(必要になったら(pro re nataまたはp.r.n.))に基づくことが可能な投薬スケジュールであるため、患者が感覚的不快感に対する制御を取り戻すことができる薬物作用を明確にすること。理想的には、活性化合物は、1回の投与につき単位容量は5mg未満であり、効き目が強い。
(d)上皮組織に対する抗炎症作用という追加利点のある活性化合物を明確にすること、である。
喉とは、喉頭の周りの身体領域を表現する用語である。内部的には、関連する構造は咽頭であり、これは、3つのセクション:鼻咽頭、口咽頭、咽喉頭に分けられる。鼻咽頭はまた、鼻咽腔とも言われ、鼻の後ろおよび軟口蓋の高さの上にある。中咽頭は軟口蓋(口蓋帆咽頭)から舌骨に達する。咽喉頭は喉頭の後ろのスペースにあり、舌骨から輪状軟骨の下縁に達する。口咽頭および咽喉頭は連続した漏斗状逆台形の管であり(例えば、Danielら(2007)を参照)、全表面積は約10〜15cm2である。薬物送達に望ましい標的は、中咽頭のくちばし状表面、舌および口峡柱の根元、ならびに、口咽頭外壁である。上部食道の内側に到達するため、製剤は咽頭頭に長く留まることなく上部食道括約筋を通過しなければならない。
・ 人の中咽頭、
・ 人の上部食道表面、および/または、
・ 人の上部気道に、
活性化合物を送達するのに適切な、装置およびディスペンサを使用することである。
ここで想定するように、治療用送達薬は迅速な、例えば、10秒未満の作用の発現とともに、感覚効果を有するべきである。効果は少なくとも1時間、好適にはより長く有効でなければならず、そうでなければ、患者は緩和を得るために薬物を繰り返し適用しなければならないだろう。好適には、感覚事象を刺激する、活性成分の「あっと言わせる効果」があるべきである。患者がこの「あっと言わせる効果」を認め、ODTまたは噴霧を「必要に応じて」(p.r.n.)というベースで使用することが可能であるべきである。本明細書の文脈において、「あっと言わせる効果」は「動的に涼しい」という。作用の急速な発現で、患者は口咽頭および上部食道の不快感を緩和することが可能であるべきであり、この緩和はさらに、喉の不快感に関係する心因性の要因を低減するだろう。これらの目標はDAPA-2-5により達成される。
発明者は、Ebihara(例えば、Ebiharaら(2011)を参照)により選択された、ネブライザで投与されたカプシノイド(カプサイシン様化合物)および黒胡椒油などの嚥下障害用の一部の薬は、咽頭にとって理想的ではない。これは、これらの化合物は刺激し、不快感を引き出し得るためである。
TRPM8レセプターの効能スクリーニングを、活性成分を選択する主要な方法として使用できないことが明らかになった際、代替のバイオアッセイ方法を開発することが必要だった。喉における望ましい感覚の的確な定義が、更なるテストの準備のために必要だった。
本願において、治療の考え方は、抗侵害受容薬を5番、9番、および10番の脳神経の受容野の部分、例えば、口咽頭、上部食道、および上部気道表面の粘膜に、局所的に適用することである。適用する感覚剤は、酸、刺激物および炎症の作用を和らげ、炎症、かゆみ、および/または、痛みを緩和するように設計する。
〔毒性〕
予備的な毒性研究をDAPA-2-5およびDAPA-2-7について行った。これらは、エームズ試験において変異原性ではなかった(菌株TA98およびTA100、肝臓活性化あり、および、なし)(テストは、Apredica社(アメリカ合衆国、マサチューセッツ州、ウォータータウン)により実行)。
〔咽頭表面における感覚の質〕
テスト化合物を、口腔内崩壊錠(ODT)を介して咽頭表面に適用した。テスト用量は、80%マンニトール−20%マルチトールマトリクス中〜1〜3mg/錠剤であった(例えば、Weiら(1989)を参照)。咽頭感覚の発現および持続期間はストップウォッチで測定した。
〔咽頭表面における感覚の質:痛み〕
炎症の「痛み」構成要素には、炎症、かゆみ、および不快感を含み、これらの終点の抑制を「抗侵害受容」と呼ぶ。化合物が抗侵害受容活性を持つか否かを判断するため、発明者は中咽頭に不快感を引き起こす修正カプサイシンチャレンジ方法:唐辛子ソース炎症テストを考案した。
〔TRPM8、TRPV1、およびTRPA1におけるアゴニスト活性〕
テスト化合物のインビトロでの効果を、(CHO細胞に発現する、人間のTRPM8遺伝子によりコードした)クローンhTRPM8チャネルにおいて、Fluo−8カルシウムキットおよび蛍光イメージングプレートリーダー(FLIPRTETRA(登録商標))機器を用いて評価した。アッセイは、ChanTest 社(アメリカ合衆国、オハイオ州44128、クリーブランド、ネオ・パークウェイ14656)が行った。
〔動物モデルにおける熱誘発浮腫の抑制〕
炎症は、局所損傷に対する血管新生化生体組織の反応として定義される(例えば、Cotranら(1989)を参照)。炎症の特徴的な兆候は、赤み、腫れ、熱、および痛み(および、機能損失)である。
〔動物モデルにおける抗炎症効果〕
DAPA化合物の一部に見られる氷のように冷たい刺すような感覚は、それらが直接刺激物であり得ることを示唆する。この仮説を、純化合物20μLを、ペントバルビタールで麻酔したラットの毛を剃った腹部の皮膚に適用することでテストした。テスト物質を輪状のクリームでできた直径〜1cmの円に封入した。テスト物質をマイクロピペットで適用し、1時間後、該場所をコットンパッドで拭きとり、赤みの存在を0〜+++のスケールで格付けした。
上部気道消化管の内側における主な内因性刺激物は塩酸である。咽頭の粘膜に対する酸の刺激は反射的な嚥下を引き出すだろう。受容領域は咽頭壁にあり、舌咽神経(9番)および内部の喉頭内神経(10番)により支配を受ける。ラット動物モデルにおいて、例えば、酢酸およびクエン酸などの有機酸の溶液は嚥下を引き出すのに有効だった(例えば、Kajiiら(2002)を参照)。本発明において、酸に対する感覚反応を測定する方法は、塩酸に対する感度を抑制し得る薬をスクリーニングするのに適していた。それなら、酸チャレンジを抑制する薬は、胸やけという不快感を緩和するのに有用であり得る。
〔摘出迷走神経についての研究:直接の抗侵害受容作用〕
DIPA-2-5の、感覚的不快感を抑制する能力を検査するため、Imperial College(イギリス国、ロンドン)で開発された摘出神経モデルでテストした(例えば、Birrellら(2009)、Patelら(2003)を参照)。このインビトロアッセイにおいて、マウスの迷走神経のセグメントをプラットフォームに置き、電気的活動をカプサイシンの局所適用後に記録する。カプサイシンは皮膚に置いた場合痛みを引き出す既知の刺激物であり、摘出迷走神経を脱分極する。このカプサイシンが誘発する脱分極を阻止する物質の能力を測定した。
62歳の高齢男性は医薬品会社の上級幹部だった。彼の仕事スケジュールは過密だったが、ウイルス性の風邪にかかりやすく、これはしつこい嗄声と咳の原因となった。これらの症状は、彼はオペラに出席するのが好きであり、それはまた、数時間続き、かれの積極的な参加を必要とする定期的な会議における彼の役割を妨げることから、彼にとって社交上、つらいものだった。彼は、DAPA-2-5を1〜1.5mg含んだ口腔内崩壊錠(ODT)を試すことを申し出た。これらのODTはマンニトール(75〜80%wt/wt)およびマルチトールまたはキシリトール(20〜25%wt/wt)を賦形剤として用いて作成した。錠剤は概して、それぞれ50〜120mgで、1〜5mgのDAPA-2-5を含んだ。この人にとって、1〜1.5mgというDAPA-2-5の用量は、彼が必要とした5回の機会において嗄声を緩和するのに十分な効果があった。彼はODTの便利なサイズが、自由裁量で錠剤を飲むことを可能にしたと述べた。彼は、DAPA-2-5ODTは急速に発現し、「滑らかな」感じがすると述べた。彼は、適切に作製されていない場合、ODTは時に「尖った」感じがし、のどをむずむずさせ、「動的な涼しさ」の発現前に咳を引き起こすと言った。彼はまた、喉の奥に噴出した2mg/mLのDAPA-2-5溶液を試し、これらは上質な感じがすると言った。彼は、これは、不快な喉向けにそれまで飲んだ医薬品の中で最良だと断言した。
70歳の退職した建築家は、3週間ウイルス性の風邪をひき、ひどい鼻づまりのためよく眠れなかった。彼は鼻で呼吸することができず、ベッドに横になっていることは彼の欲求不満感を悪化させた。彼はDAPA-2-5を含んだ錠剤を試すことを申し出た。錠剤を飲んで数分で、彼は「あっと言わせる」効果を喉の奥に感じ、喉に蓄積した物を飲み込むことができたと言った。彼は、鼻をすっきりさせるのを補助し、より良く呼吸できるようにする、吸引効果があると言った。彼は3晩連続で錠剤を飲み、直前の3週間よりよく眠れたと言った。彼は、1mgのDAPA-2-5をそれぞれ含んだ錠剤2つか、1.5mgのDAPA-2-5を含んだ錠剤1つが、彼の鼻づまりに効果的な治療薬だと述べた。この結果は、鼻咽頭を含む鼻粘膜の不快感は、喉におけるDAPA-2-5の感覚効果により緩和し得ることを示すことから、驚くべきである。
68歳の男性は、カリフォルニアのカーメル・バイ・ザ・シーに休暇で出かけていた。夕食時、彼は2杯のワインを飲んだ。彼は咲いた花にアレルギーがあったため、鼻道がいくらか詰まった感じがした。夕方、彼は2mgのDAPA-2-5を含んだ口腔内崩壊錠(ODT)を飲み、ベッドに横になったところ、鼻および喉の気道が鎮静し、「超快適な」感じがすると言った。かすかに海を感じる涼しい空気は完璧だった。流れに抵抗するものはなく、彼の呼吸は「楽」だった。彼はこの経験に陶酔し、恍惚とした。
2人の対象、つまり、66歳の女性および69歳の男性はぜんそくを持っていた。彼らは双方とも日中に咳および湿性咳の発作があるが、これは許容できると言った。しかしながら、夜に、彼らは息苦しさと喉に物が蓄積した感じで頻繁に真夜中に目を覚ました。彼らは、胸の空気の流れが蓄積した痰と直面する際の喘鳴についてふれた。両者において、DAPA-2-5を1mg含んだ口腔内崩壊錠(ODT)が息苦しさと吐き気を制御するのに効果的で、彼らが再び眠りに就くことを可能にした。一方の対象は次のようなEメールを書いた。「昨日の真夜中、私はむずむずした我慢できない咳とひどく息詰まるような喉で目を覚まし、何度も咳と咳払いをしました。私は大変疲れていたため、もし耐え抜いたら、私は落ち着き、再び眠りに就くことができるのだとただ考えましたが(だるすぎて、起き上がって灯りをつけ、錠剤を探すことができませんでした)、運なく、絶え間ない息苦しさと咳の後、私は身体を起こし、錠剤を喉の奥深くに置いたところ、錠剤が喉の奥を通る際、咳はおさまり、私は落ち着きました。その後、息詰まるような喉はほぐれ、私は痰を取り除くことができ、10分以内に再び眠りに就き朝まで眠りました!」この対象において痰の緩和が一貫して観察され、これはDAPA-2-5は喀出に関する反射を助けることを示唆した。両対象は、痛い、痰の絡んだタイプの咳はDAPA-2-5錠剤により弱まるが、粘液を喀出する機能が損なわれることはないと言った。
ある67歳はアイスクリームを食べるのが好きだが、時折、過度な冷たさに反応した脳血管の血管収縮反射によって引き起こされる状態である、アイスクリーム頭痛があった。該個人は化学者および科学者であり、「動的な涼しさ」および「氷のように冷たい」という用語を聞いて、DAPA-2-5およびDAPA-2-7は「アイスクリーム頭痛」を促進するか否かを確かめるため、1錠につき2mgのDAPA-2-5およびDAPA-2-7を含んだ口腔内崩壊錠(ODT)を試すことを申し出た。ODTは頭痛反応を促進せず、対象は、如何にDAPA-2-5ODTが、クロロホルムを含んだ時代遅れの咳止めシロップの味を思い出させるかを述べた。化学者として、彼はクロロホルムの味になじみがあった。彼は、DAPA-2-5ODTは同様に心地よい甘味があり、「有機」品質で、迅速な効果の発現があると言った。この個人はまた、過食を好み、時折、胃の内容物が喉に逆流する発作が起きていた。これは、ピザ、アイスクリーム、およびカプチーノの過剰摂取、ならびに、臥位により促進された。2錠のDAPA-2-5ODTを迅速に飲み込むことにより、彼は喉の不快感を胃酸逆流から即座に制御し、嘔吐の衝動も即座に制御した。別の機会において、この個人は食物を飲み込むのが早すぎた後、吃逆を起こした。これらの吃逆はDAPA-2-5ODTを2錠飲むことで数分以内に止まった。
78歳の中国人女性は自分の旅行会社を所有し、頻繁に旅行団体を香港、上海、ニューヨーク、およびロサンゼルスに連れて行った。彼女はエネルギッシュで健康だったが、長時間の連続した会話のため、嗄声と「失声」を訴えた。彼女は1mgのDAPA-2-5を含んだ口腔内崩壊錠(ODT)を試すことを求めた。彼女は、喉の不快感は即座に緩和し、再び、効果的に話し伝えることができると言った。この有益な効果は12回の試用の間、繰り返し観察された。
全員60歳を超えた6人の女性は、8週間超の期間にわたり、突発的な喉の不快感に悩んでいた。喉の不快感の原因はアレルギー、過度の喫煙、および、心因性のものだった。DAPA-2-5を0mg(偽薬)または1.0mg含んだ口腔内崩壊錠(ODT)を、該ODTは「必要に応じたベース」で、ただし、1日に3錠は超えないように飲むことという指示とともに、これらの人に与えた。これらの人は、感覚の安心感を得るために錠剤を試す意欲があった。対象は、如何にODTを自己投与するかを学ぶことに苦労しなかった。偽薬ODTは効果的ではないと即座に認識され、1回の試用後は拒否された。DAPA-2-5ODTは喉の不快感を低減するのに100%効果的だった。望ましい薬物効果が全ての対象で達成された。該人は、気分がすっきりするだけでなく、ペパーミントオイル、制酸剤、ベナドリル(Benadryl)(登録商標)、ムチネックス(Mucinex)(登録商標)、およびクロラセプティック(Chloraseptic)(登録商標)など、薬箱に保管してあった他の全ての医薬品の試用を中止した。全てのテスト対象において、咽頭炎症を和らげるDAPA-2-5ODTの機能について曖昧さはなかった。
73歳の過体重の男性がゴルフ練習場に行き、バケツ一杯の100個のボールを打ち、その後、続けて歩いて18ホールをプレイした。彼は右利きだった。その後、彼は5品の夕食を食べ、3杯のワインを飲んだ。夜遅くに、彼は左の胸筋と鎖骨上領域にひりつきと痛みを訴えた。その後、彼は胸のこわばり、胸骨後ろの痛み、および、息切れを訴えた。彼は口に酸味を感じ、いくつかのアルカセルツァー(Alka-Seltzer)(登録商標)と制酸剤を、その後、ザンタック(Zantac)(登録商標)錠剤を飲んだ。これらの医薬品は、彼の胸の痛みも不安感も緩和せず、彼は心配し、紅潮し、汗をかいた。彼は「終焉が近いかもしれない」と心配し、病院で救急サービスを呼ぶべきかどうか議論した。彼は郊外に住んでいるため、病院のある都市に彼が車に乗って行くのは不都合だった。
71歳の退職した警官は筋肉質の体だったが、5フィート5インチ(165cm)、185lbs(84kg)と理想の体重を超えていた。彼は大学チームでサッカーをし、短い首とたくましい僧帽筋を持っていた。少なくとも5年間、彼は睡眠不足と日中の疲れを訴えていた。アンビエン(Ambien)(登録商標)などの鎮静剤を飲むことは、彼がより良く眠る助けにはならず、彼は運転技術の欠損を心配した。彼の妻は彼がいびきをかくことについて苦情を訴え、別の寝室を使うことを求めた。睡眠ポリグラフィーテストは閉塞性睡眠時無呼吸のボーダーラインの診断を示したが、彼は持続気道陽圧マスクおよび機械を使用するのに耐えられなかった。これは、彼が言うには、それは彼に閉所恐怖症と窒息感をもたらすためである。彼は、2mgのDAPA-2-5を含んだ錠剤を眠る前に飲むことを申し出た。彼の妻は即座に、彼がいびきを止めたのに気付いた。彼は、錠剤は、喉における爽快感と、涼しい空気をゆったりと呼吸する感覚を与えることから、より良く眠れると言った。彼は今や「必要に応じたベース」で錠剤を使用する。彼は、これらの錠剤は睡眠時無呼吸においても高く評価できることを示唆した。
いくつかの刊行物が、本発明及び本発明が関係する技術水準を、より完全に記載し、開示するために、本明細書で引用される。これらの刊行物は以下で完全に引用される。これらの刊行物のそれぞれは、個々の刊行物が、具体的に及び個別に指示されて、参照により組み込まれるのと同じ程度に、本開示に全体として参照によって本明細書に組み込まれる。
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Claims (45)
- 非角化重層上皮(NKSE)組織の感覚的不快感の治療法で使用する、1−ジ(sec−ブチル)−ホスフィノイル−ペンタン(DAPA-2-5)。
- 前記NESK組織は、
上部気道消化管表面、
口腔表面
呼吸器組織表面
鼻粘膜表面
鼻咽頭表面
口咽頭表面
咽頭表面
食道表面、または
肛門性器表面に位置する、請求項1に記載の用途のDAPA-2-5。 - 前記NKSE組織は上部気道消化管表面に位置する、請求項2に記載の用途のDAPA-2-5。
- 前記NKSE組織は口腔表面に位置する、請求項2に記載の用途のDAPA-2-5。
- 前記NKSE組織は口腔の内側または唇の内部に位置する、請求項4に記載の用途のDAPA-2-5。
- 前記NKSE組織は呼吸器組織表面に位置する、請求項2に記載の用途のDAPA-2-5。
- 前記NKSE組織は呼吸器上皮表面に位置する、請求項6に記載の用途のDAPA-2-5。
- 前記NKSE組織は鼻粘膜表面に位置する、請求項2に記載の用途のDAPA-2-5。
- 前記NKSE組織は鼻粘膜の内腔内側に位置する、請求項8に記載の用途のDAPA-2-5。
- 前記NKSE組織は咽頭表面に位置する、請求項2に記載の用途のDAPA-2-5。
- 前記NKSE組織は口咽頭表面に位置する、請求項2に記載の用途のDAPA-2-5。
- 前記NKSE組織は咽頭表面に位置する、請求項2に記載の用途のDAPA-2-5。
- 咽頭表面に位置するNKSE組織の感覚的不快感は、嚥下障害により引き起こされる、請求項12に記載の用途のDAPA-2-5。
- 咽頭表面に位置するNKSE組織の感覚的不快感は、胃の内容物の逆流(例えば、喉咽頭酸逆流)により引き起こされる、請求項12に記載の用途のDAPA-2-5。
- 咽頭表面に位置するNKSE組織の感覚的不快感は、吃逆により引き起こされる、請求項12に記載の用途のDAPA-2-5。
- 咽頭表面に位置するNKSE組織の感覚的不快感は、咽頭炎により引き起こされる、請求項12に記載の用途のDAPA-2-5。
- 咽頭表面に位置するNKSE組織の感覚的不快感は、粘膜炎により引き起こされる、請求項12に記載の用途のDAPA-2-5。
- 咽頭表面に位置するNKSE組織の感覚的不快感は、アレルギーにより引き起こされる、請求項12に記載の用途のDAPA-2-5。
- 咽頭表面に位置するNKSE組織の感覚的不快感は、咳により引き起こされる、請求項12に記載の用途のDAPA-2-5。
- 咽頭表面に位置するNKSE組織の感覚的不快感は、刺激物に対する該咽頭表面の過敏性により引き起こされる、請求項12に記載の用途のDAPA-2-5。
- 前記NKSE組織は食道表面に位置する、請求項2に記載の用途のDAPA-2-5。
- 食道表面に位置するNKSE組織の感覚的不快感は、胃の内容物の逆流(例えば、胃食道逆流)により引き起こされる、請求項21に記載の用途のDAPA-2-5。
- 前記NKSE組織は肛門性器表面に位置する、請求項2に記載の用途のDAPA-2-5。
- 上部気道消化管不快感
口咽頭不快感
食道不快感
喉の炎症
咳
胸やけ
胸痛、または、
肛門性器不快感の治療法で使用する、1−ジ(sec−ブチル)−ホスフィノイル−ペンタン(DAPA-2-5)。 - 上部気道消化管不快感の治療法における、請求項24に記載の用途のDAPA-2-5。
- 前記上部気道消化管不快感は、(例えば、ぜんそく、閉塞性肺疾患などに関連した)気道または咽頭の炎症性滲出液により引き起こされる、請求項25に記載の用途のDAPA-2-5。
- 前記上部気道消化管不快感は、努力性呼吸、呼吸困難、いびき、または睡眠時無呼吸に関連する、請求項25に記載の用途のDAPA-2-5。
- 口咽頭不快感の治療法における、請求項24に記載の用途のDAPA-2-5。
- 前記口咽頭不快感は胃の内容物の逆流に関連する、請求項28に記載の用途のDAPA-2-5。
- 前記口咽頭不快感は喉咽頭酸逆流に関連する、請求項28に記載の用途のDAPA-2-5。
- 食道不快感の治療法における、請求項24に記載の用途のDAPA-2-5。
- 前記食道不快感は胃の内容物の逆流に関連する、請求項31に記載の用途のDAPA-2-5。
- 前記食道不快感は胃食道逆流に関連する、請求項31に記載の用途のDAPA-2-5。
- 喉の炎症の治療法における、請求項24に記載の用途のDAPA-2-5。
- 咳の治療法における、請求項24に記載の用途のDAPA-2-5。
- 胸やけの治療法における、請求項24に記載の用途のDAPA-2-5。
- 胸痛の治療法における、請求項24に記載の用途のDAPA-2-5.
- 肛門性器不快感の治療法における、請求項24に記載の用途のDAPA-2-5。
- 非角化重層上皮(NKSE)組織の炎症の治療法で使用する、1−ジ(sec−ブチル)−ホスフィノイル−ペンタン(DAPA-2-5)。
- 非角化重層上皮(NKSE)組織の感覚的不快感の治療用薬剤の製造における、1−ジ(sec−ブチル)−ホスフィノイル−ペンタン(DAPA-2-5)の使用。
- 上部気道消化管不快感、
口咽頭不快感、
食道不快感、
喉の炎症、
咳、
胸やけ、
胸痛、または
肛門性器不快感の治療用薬剤の製造における、1−ジ(sec−ブチル)−ホスフィノイル−ペンタン(DAPA-2-5)の使用。 - 非角化重層上皮(NKSE)組織の炎症の治療用薬剤の製造における、1−ジ(sec−ブチル)−ホスフィノイル−ペンタン(DAPA-2-5)の使用。
- 治療の必要な患者に、1−ジ(sec−ブチル)−ホスフィノイル−ペンタン(DAPA-2-5)を治療効果のある量で投与することを含む、非角化重層上皮(NKSE)組織の感覚的不快感の治療法。
- 治療の必要な患者に、1−ジ(sec−ブチル)−ホスフィノイル−ペンタン(DAPA-2-5)を治療効果のある量で投与することを含む、
上部気道消化管不快感、
口咽頭不快感、
食道不快感、
喉の炎症、
咳、
胸やけ、
胸痛、または
肛門性器不快感の治療法。 - 治療の必要な患者に、1−ジ(sec−ブチル)−ホスフィノイル−ペンタン(DAPA-2-5)を治療効果のある量で投与することを含む、非角化重層上皮(NKSE)組織の炎症の治療法。
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