KR101442874B1

KR101442874B1 - 만성 폐색성 폐질환 치료제

Info

Publication number: KR101442874B1
Application number: KR1020097020986A
Authority: KR
Inventors: 요이찌 야부우찌; 고우노리 고또사이
Original assignee: 오츠카 세이야쿠 가부시키가이샤
Priority date: 2007-03-09
Filing date: 2008-03-07
Publication date: 2014-09-19
Also published as: AR065588A1; TW200836734A; WO2008111662A1; ZA200905854B; NZ579186A; AU2008225372B2; JP5265580B2; MX2009009634A; TWI352593B; SG179440A1; MY151196A; UA95830C2; EP2120904A1; AU2008225372A1; JP2010520872A; IL200436A0; CA2678920C; HK1140136A1; CA2678920A1; BRPI0808344A2

Abstract

본 발명은 화학식 1로 표시되는 카르보스티릴 유도체 또는 그의 염, 및 프로부콜을 유효 성분으로 포함하는 만성 폐색성 폐질환 치료제에 관한 것이다.

<화학식 1>

[식 중, A는 저급 알킬렌기이고, R은 시클로알킬기이고, 카르보스티릴 골격의 3위치와 4위치 사이의 결합은 단일 결합 또는 이중 결합임]

만성 폐색성 폐질환 치료제, 카르보스티릴 유도체, 프로부콜

Description

만성 폐색성 폐질환 치료제{A MEDICAMENT FOR TREATING CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE}

본 발명은 만성 폐색성 폐질환 치료제, 더욱 상세하게는 화학식 1로 표시되는 카르보스티릴 유도체 또는 그의 염 및 프로부콜을 유효 성분으로 하는 만성 폐색성 폐질환(COPD) 치료제에 관한 것이다.

상기 화학식 1로 표시되는 카르보스티릴 유도체 또는 그의 염 및 그의 제조 방법은 일본 특허 공고 (소)63-20235호 공보 및 일본 특허 공개 (소)55-35019호 공보에 기재되어 있고, 그것이 혈소판 응집 억제 작용, 포스포디에스테라제(PDE)의 저해 작용, 항궤양 작용, 강압 작용 및 소염 작용을 갖고, 항혈전증제, 뇌순환 개 선제, 소염제, 항궤양제, 강압제, 항천식제, 포스포디에스테라제 저해제 등으로서 유용한 것이 알려져 있다. 또한, 이 화합물이 항알레르기 질환 치료제로서 유용한 것도 알려져 있다(일본 특허 공개 (평)5-320050호 공보). 또한, COPD 치료제로서도 알려져 있다(일본 특허 공개 (평)10-175864호 공보).

C0PD(Chronic 0bstructive Pulmonary Disease; 만성 폐색성 폐질환)는 현재 미국에서는 심부전, 뇌경색, 암에 이어 제4위의 사망 원인 질환으로 되어 있다. 다른 질환이 감소 경향에 있는 것에 대하여, COPD는 전세계적으로 증가 경향을 나타내고 있고, 또한 잠재 환자수가 많은 점에서도, 금후보다 많은 환자수를 갖는 질환이 될 것이 예측된다. COPD는 그의 원인의 하나로서, 흡연, 대기 오염 등의 유해 가스, 또는 유해 미소 입자에 기인하는 이상 염증 반응을 들 수 있고, 만성의 폐색성 기관지염과 폐기종을 수반하는 진행성의 기류 제한을 특징으로 하는 질환이다.

현재, COPD에 대한 치료약으로서는 항콜린약, β2 수용체 작동약 등의 기관지 확장약이 임상에서 이용되고 있지만, 어디까지나 대증요법의 영역에 머물러 있고, COPD에 대한 근본적 치료약은 없다. 또한, 급성 증악기에서의 항염증약으로서, 스테로이드약이 이용되고 있지만, 그의 유효성에 대해서는 확인되어 있지 않다.

COPD의 만성 염증에는 폐에서의 염증성 세포의 침윤이 큰 요인 중 하나로 되어 있지만, 염증성 세포로부터 파생하는 산화스트레스, 또한 염증성 세포에 의해 장해를 받는 폐의 세포로부터 파생하는 산화스트레스, 또는 장해 물질 그 자체에 의한 산화스트레스가 만성 염증에 관여하는 것도 사실이다. 따라서, 염증 장소에서 파생하는 이상 산화스트레스를 제어함으로써, 만성 염증을 제어하고, 병의 용태의 진행을 방해하는 신규 치료약의 개발이 기대된다. 또한, COPD의 염증 장소가 되는 폐에서는 폐포 내에 침윤하여 온 호중구로부터 방출되는 엘라스타제가 폐기종의 발생에 크게 관여하는 것이 알려져 있고, 한편 호중구 엘라스타제는 혈액속에서는 α1-안티트립신(α1-AT)에 의해 불활성화되는 것이 알려져 있어, 산화스트레스가 있으면 α1-AT는 산화되어 활성을 잃는 결과, 호중구 엘라스타제는 불활성화되지 않아 조직 장해가 생긴다는 점에서도, 산화스트레스를 제어하는 치료약이 병의 용태의 진행을 방해한다고 생각된다.

COPD의 병의 용태 모델 동물로서는, 장기간 담배 연기에 노출시키거나 또는 돼지 췌장 엘라스타제(PPE), 인간 호중구 엘라스타제 등의 각종 단백질 분해 효소를 기관 내에 투여하여 폐기종을 생기게 하는 동물 모델, 또한 LPS, 염화카드뮴, 이산화질소, 오존, 무기 분진 등의 각종 화학 물질에 의한 자극에 의해 폐의 장해ㆍ염증을 야기하여 폐기종을 생기게 하는 동물 모델이 보고되어 있다. 한편, 타이트스킨(Tight Skin; Tsk+/-), 팔리드(Pallid; C57BL/6J pa+/pa+)라고 한 폐기종이 생기기 쉬운 자연 발증 기형 마우스의 사용, 또는 트랜스제닉(Transgenic), 유전자 타게팅(Gene Targeting)이라고 하는 유전자 조작에 의해 제조한 마우스도 이용되고 있다.

<발명의 개시>

따라서, 상기한 대로 COPD에 대한 치료제로서는 몇 가지가 임상에서 이용되 고는 있지만, 대증요법의 영역에 머물고 있는 약물 등이므로, 더욱 효과적인 COPD 치료제가 필요하였다.

본 발명자들은 다양한 연구를 거듭한 중에, 상기 화학식 1로 표시되는 카르보스티릴 유도체, 특히 6-[4-(1-시클로헥실-1H-테트라졸-5-일)부톡시]-3,4-디히드로카르보스티릴(실로스타졸) 또는 그의 염과 프로부콜을 병용 또는 합제로서 투여한 경우에, 효과적으로 COPD 치료에 증강 효과가 있는 것을 알 수 있었다. 특히 병용함으로써, 각각 단제로 사용할 때의 부작용을 감소시키고, 스테로이드의 투여가 필요로 하는 발작을 소실시키며, 그의 증상을 현저히 개선하고, 전신적인 스테로이드의 투여량을 감소시키는 효과도 갖고 있다. 더구나, 이들 병용 또는 합제에 의해 속효성이 있어, 독성도 적고, 장기간에 걸쳐 투여할 수 있다. 또한 실로스타졸에는 기관지 확장 작용이 있는 것이 보고되어 있고, 이 작용이 병용 또는 합제의 COPD 치료의 증상 개선에 의해 효과적으로 기능한다고 생각된다. 본 발명은 안전한 치료의 관점에서 유효한 COPD 치료제이다.

본 발명에 따르면, 화학식 1로 표시되는 카르보스티릴 유도체 또는 그의 염 및 프로부콜을 유효 성분으로 포함하는 만성 폐색성 폐질환 치료제를 제공한다.

<화학식 1>

또한 본 발명에 따르면, 6-[4-(1-시클로헥실-1H-테트라졸-5-일)부톡시]-3,4-디히드로카르보스티릴(실로스타졸) 또는 그의 염 및 프로부콜을 유효 성분으로 포함하는 만성 폐색성 폐질환 치료제를 제공한다.

또한, 본 발명에 따르면, 상기한 유효 성분을 포함하는 만성 폐색성 폐질환 치료용 조성물을 제공한다.

본 발명은 또한 상기 기재된 카르보스티릴 유도체 또는 그의 염 및 프로부콜의 만성 폐색성 폐질환 치료제의 제조에 있어서의 용도를 제공한다.

본 발명은 또한 상기 기재된 카르보스티릴 유도체 또는 그의 염 및 프로부콜의 유효량을 만성 폐색성 폐질환의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 만성 폐색성 폐질환의 치료 방법을 제공한다.

도 1은 엘라스타제를 처리한 COPD 모델 마우스에 있어서의, 폐포 직경 길이(徑長)에 대한 병용 효과를 나타낸다.

본 발명에 따르면, 카르보스티릴 유도체 (1), 특히 6-[4-(1-시클로헥실-1H-테트라졸-5-일)부톡시]-3,4-디히드로카르보스티릴 또는 그의 염과, 프로부콜과의 병용으로, 효과적으로 COPD에 대한 효과가 있다.

본 발명의 합제의 1개의 성분으로서 함유되는, 또는 병용하여 이용되는 카르보스티릴 유도체는 화학식 1의 테트라졸릴알콕시-디히드로카르보스티릴 유도체 또는 그의 염이다.

<화학식 1>

상기 화학식 1에 있어서, 시클로알킬기에는, 예를 들면 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸같은 C₃ 내지 C₈ 시클로알킬기가 있다. 바람직한 시클로알킬기는 시클로헥실이다. 저급 알킬렌기에는, 예를 들면 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 테트라메틸렌, 부틸렌 및 펜틸렌과 같은 C₁ 내지 C₆알킬렌기가 있고, 바람직한 것은 테트라메틸렌이다.

바람직한 카르보스티릴 유도체는 6-[4-(1-시클로헥실-1H-테트라졸-5-일)부톡시]-3,4-디히드로카르보스티릴이고, 항혈소판약으로서 실로스타졸의 상품명으로 시장에 나와 있다.

본 발명의 카르보스티릴 유도체 (1)은 의약적으로 허용되는 산을 작용시킴으로써 용이하게 염을 형성할 수 있다. 상기 산으로서는, 예를 들면 염산, 황산, 인산, 브롬화수소산 등의 무기산, 옥살산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산 등의 유기산을 들 수 있다.

이들 카르보스티릴 유도체 (1) 및 그의 염, 및 그의 제조 방법에 대해서는 일본 특허 공개 (소)55-35019호 공보(대응 미국 특허 제4,277,479호)에 개시되어 있다.

또 하나의 활성 성분인 프로부콜은 화학명이 4,4'-이소프로필리덴디티오비스[2,6-디-tert-부틸페놀]인 화합물이고, 이미 항고지혈증제로서 시장에 나와 있다. 이 화합물이 산화 LDL(산화 저밀도 리포단백질)의 생산의 저해 활성을 갖는 것도 알려져 있다(문헌[J. Clin. Invest., 77, p.641, 1986]).

이들 활성 성분인 카르보스티릴 유도체 (1) 및 프로부콜은 함께 투여할 수도 있고, 또는 동시에 또는 별도로 따로따로 투여할 수도 있다. 이들 성분은 통상, 종전의 의약 제제 형태에 이용할 수도 있다. 그리고, 이들 성분은 단일 제제 형태 또는 분리된 제제 형태로 의약 제제로 제조할 수도 있다.

이들 활성 성분의 용량은 특정한 범위로 제한되지 않는다. 카르보스티릴 (1) 또는 그의 염은 성인(체중 50 kg)으로 50 내지 200 mg/일의 양으로 이용할 수도 있고, 1일 1회 또는 1일 2회 내지 수회로 나눠 투여된다. 프로부콜은 성인(체중 50 kg)으로 100 내지 1000 mg/일의 양으로 이용할 수도 있고, 1회로 투여될 수도 있고, 또는 바람직하게는 1일의 용량을 1일 2회 내지 수회로 나눠 투여할 수도 있다. 이들 성분이 단일의 제제로 제조되는 경우, 카르보스티릴 유도체 (1) 또는 그의 염의 1 중량부당 프로부콜이 0.25 내지 10 중량부의 비율로 혼합된다. 또한, 합제의 제제에 있어서는 이것으로 한정되지 않지만, 예를 들면 그의 활성 성분의 합이 그의 제제의 조성물에 대하여 0.1 내지 70 중량％ 포함되어 있다.

본 발명의 합제 또는 병용하여 이용하는 경우의 각각의 제제 형태로서는, 예를 들면 일본 특허 공개 (평)10-175864호 공보에 예를 들고 있는 제제를 들 수 있고, 그의 대표적인 것으로서, 정제, 캡슐제 등의 경구 고형제, 시럽제, 엘릭시르제 등의 경구액제, 주사제 등 비경구 투여용 제제, 및 흡입제 등을 들 수 있다.

정제, 캡슐제, 경구 액제와 같은 제제는 통상법에 따라서 제조할 수 있다. 정제는 활성 성분을 젤라틴, 전분, 젖당, 스테아르산마그네슘, 탈크, 아라비아검 등과 같은 통상의 의약 담체와 혼합함으로써 제조할 수도 있다. 캡슐제는 의약적으로 불활성인 충전제 또는 희석제와 혼합하여, 경젤라틴 캡슐 또는 연캡슐에 충전함으로써 제조할 수도 있다. 시럽제 또는 엘릭시르제와 같은 경구액제는 활성 성분과, 감미료(예를 들면, 자당), 보존제(예를 들면, 메틸파라벤, 프로필파라벤), 착색료 및 향료 등과 혼합하여 제조된다. 비경구 투여용 제제도 또한, 통상법, 예를 들면 본 발명의 활성 성분을 무균의 수성 담체, 바람직하게는 물 또는 생리 식염수에 녹여 제조할 수도 있다. 비경구 투여에 적합한 바람직한 액제는 상술한 활성 성분의 1일 용량을 물 및 유기 용매에 녹이고, 추가로 분자량 300 내지 5000을 갖는 폴리에틸렌글리콜에 녹여서, 바람직하게는 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 및 폴리비닐알코올같은 윤활제와 섞어 제조된다. 상기한 액제는 바람직하게는 추가로, 살균제(예를 들면, 벤질알코올, 페놀, 티메로살), 살진균제, 및 더욱 적절하게 등장제(예를 들면, 자당, 염화나트륨), 국소 마취제, 안정제 및 완충제 등과 혼합할 수도 있다. 안정성을 유지하는 관점에서, 비경구 투여용 제제를 캡슐에 충전하고, 계속해서 통상적인 동결 건조 기술로 수용매를 제거할 수도 있고, 상기 제제는 사용시 수용매에 녹여 액제로 복귀된다. 흡입제는 통상법에 따라서 제조된다. 즉, 활성 성분 화합물을 분말 또는 액상으로 하고, 흡입 분사제 및/또는 담체 중에 배합하여, 적당한 흡입 용기에 충전함으로써 제조된다. 또한 상기 활성 성분 화합물이 분말인 경우에는 통상의 기계적 분말 흡입기를, 액상의 경우에는 네블라이져 등의 흡입기를 각각 사용할 수도 있다. 또한 흡입제에는 필요에 따라서 종래부터 사용되고 있는 계면활성제, 오일, 조미료, 시클로덱스트린 또는 그의 유도체 등을 적절하게 배합할 수 있다.

상기에서 예를 든 첨가제의 구체적인 예시, 제조 방법 등에 대해서는 이것으로 제한되지 않지만, 일본 특허 공개 (평)10-175864호 공보에 개시되어 있는 것을 들 수 있다.

인간 호중구 유래의 엘라스타제 처리한 C57BL/6J 마우스의 폐 장해에 대한 실로스타졸ㆍ프로부콜의 병용 효과

실험 방법

동물: 닛본 찰스리버(주)에 의해 구입한 5주령의 웅성 C57BL/6J 마우스를 사용하였다.

군 구성: 이하의 5군으로 하였다.

무처치(정상 대조)군 n=4마리

엘라스타제 처치군(대조군) n=6마리

엘라스타제 처치 0.3％ 실로스타졸 투여군 n=6마리

엘라스타제 처치 0.5％ 프로부콜 투여군 n=6마리

엘라스타제 처치 (0.3％ 실로스타졸+0.5％ 프로부콜) 투여군 n=6마리

5주령의 웅성 C57BL/6J 마우스를 투약 개시일에 체중에 기초하여, 층별 무작위화법(SAS 소프트웨어, R8.1을 사용)에 의해 군을 분리하였다. 군 분리 직후로부터 무처치군과 대조군에는 MF 사료를, 약물 투여군에는 MF 사료에 실로스타졸 또는/및 프로부콜을 소정의 비율로 배합한 먹이를 혼합한 사료를 자유 섭취시켰다. 투약 개시 7일째에 펜토바르비탈 마취를 실시한 마우스에게 후두로부터 스프레이어(펜-센츄리(Penn-Century)사 제조)를 이용하여 인간 호중구 유래 엘라스타제(엘라스틴 프로덕츠 컴퍼니 인코포레이티드(Elastin Products Co. Inc.)사 제조)를 20 U/50 μL의 용량으로 기관내 투여하였다. 엘라스타제 투여 3주 후에 동물은 에테르 마취하에서 배 대정맥에 의해 방혈 치사하고, 이어서 폐를 적출하여, 10％ 중성 포르말린 완충액으로 관류 고정하였다. 포르말린 고정한 폐 조직은 바이오 병리 연구소(Biophathology Institute Co., Ltd.)에서 파라핀 포매, 박절, 맷손 트리콤(Masson Tricrom) 염색, HE 염색을 행하였다. 병리 조직의 평가는 폐포 장해의 객관적 지표인 평균 폐포 직경 길이(문헌[M.S.Dunnill, Torax(1962), 17, 320])으로 행하였다.

통계 해석

약물 단독의 효과 및 병용 효과를 검토하는 목적으로, 이하의 각 군에 대해서, 통계 해석을 실시하였다.

1) 엘라스타제 처리군(대조군)

2) 0.3％ 실로스타졸 투여군

3) 0.5％ 프로부콜 투여군

4) (0.3％ 실로스타졸+0.5％ 프로부콜) 투여군

병용 효과를 확인하기 위해서, 엘라스타제 처리군과 실로스타졸 투여군, 및 프로부콜 투여군과 병용 투여군 사이에서 2원 배치 분산 분석을 실시하여, 교호 작용의 유무를 검정하였다.

엘라스타제 처리군에 대한 실로스타졸 투여군, 프로부콜 투여군의 비교에 대해서, 던넷(Dunnett) 검정을 행하였다. 또한, 병용 투여군에 대한 실로스타졸 투여군, 프로부콜 투여군의 비교에 대해서, 던넷 검정을 행하였다.

또한, 모든 검정은 양측 검정을 사용하고, 유의 수준은 5％로 하였다. 검정은 SAS 소프트웨어(SAS 인스티튜트 재팬(SAS Institute Japan), R8.1)를 사용하였다.

결과

엘라스타제를 처리한 COPD 모델 마우스에 있어서의 폐포 직경 길이에 대한 병용 효과

엘라스타제 처리군(대조군, 178.8±22.4 μm)에 대하여, 0.3％ 실로스타졸 투여군(116.9±14.3 μm), 0.5％ 프로부콜 투여군(86.2±4.8 μm), 및 (0.3％ 실로스타졸+0.5％ 프로부콜) 투여군(67.5±3.7 μm)은 모두 유의한 억제 효과를 나타내고(평균±표준 편차, P<0.01), 병용 투여군에 있어서는 무처치(정상 대조)군(51.4 ±1.9 μm)과 같은 정도로까지 개선되는 것이 나타났다.

각 단제 투여군과 병용 투여군의 비교에서는, 0.5％ 프로부콜 투여군과 0.3％ 실로스타졸의 각 단제 투여군보다, 양 약제의 병용 투여군에서 더 유의한 폐포 직경 길이의 감소 작용이 나타났다(도 1).

Claims

6-[4-(1-시클로헥실-1H-테트라졸-5-일)부톡시]-3,4-디히드로카르보스티릴 또는 그의 염 및 프로부콜을 유효 성분으로 포함하는 만성 폐색성 폐질환 치료제.
제1항에 있어서, 6-[4-(1-시클로헥실-1H-테트라졸-5-일)부톡시]-3,4-디히드로카르보스티릴 또는 그의 염 및 프로부콜이 단일 제제 형태로 제조되거나, 또는 함께 투여되거나 동시에 또는 시간 차를 두고 개별적으로 투여되는 분리된 제제 형태로 제조된 치료제.
삭제
삭제