CN101631538B - 用于治疗慢性阻塞性肺病的药物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于治疗慢性阻塞性肺病的药物，包含作为活性成分具有通式(1)的2-羟基喹啉衍生物，其中A是低级亚烷基基团，R是环烷基基团，2-羟基喹啉骨架的3-和4-位之间的键是单键或双键，或其盐；和普罗布考。
Figure D2008800077951A00011

Description

用于治疗慢性阻塞性肺病的药物
技术领域
本发明涉及用于治疗慢性阻塞性肺病的药物，尤其用于治疗慢性阻塞性肺病(COPD)的药物，包含作为活性成分的具有结构式(1)的2-羟基喹啉衍生物：
Figure G2008800077951D00011
其中A是低级亚烷基基团，R是环烷基基团，2-羟基喹啉骨架的3-和4-位之间的键是单键或双键，
或其盐；和普罗布考。
背景技术
具有通式(1)的2-羟基喹啉衍生物或其盐及其制备方法公开于JP-63-20235-B和JP-55-35019-A。已知的是，该化合物具有血小板聚集抑制作用，磷二酯酶(PDE)抑制作用，抗溃疡，低血压作用和抗炎症作用，和可用作抗血栓形成剂，用于提高小脑循环的药物，抗炎症剂，抗溃疡药物，抗高血压药药物，抗哮喘药物，磷二酯酶抑制剂，等。另外已知，该化合物还可作为药物用于治疗变态反应性疾病(JP-5-320050-A)。另外，该化合物还已知作为药物用于治疗COPD(JP-10-175864-A)。
COPD(慢性阻塞性肺病)目前是美国最常见的第四大死因，在心脏衰竭，脑梗塞，和癌之后。COPD在全球趋向增加，而其他疾病正在下降，此外，潜在的COPD的病人数大。因此可以预见，该数目从现在往后会增加越来越多。COPD的原因包括由于吸烟，不利气体如污染的空气，或不利微颗粒的异常炎症响应，和因此COPD疾病其特征在于与慢性阻塞性支气管炎和肺气肿有关的渐进性气流限制。
目前，支气管扩张剂如抗胆碱能剂和β2受体激动剂在临床上作为药物用于治疗COPD，但该药物不超出减轻治疗和因此不是用于治疗COPD的基础药物。另外，通常用于急性病情变重的抗炎症剂是甾族药物，但其用途尚未被令人满意地研究。
在肺炎症细胞中的侵入是COPD慢性炎症的一个主要因素，和另外由炎症细胞，受炎症细胞损害的肺细胞，或病症物质自身引起的氧化应激也涉及慢性炎症。因此可以预期，对炎症位中所引起的异常氧化应激的控制会抑制慢性炎症和因此可开发出一种防止病态发展的新药物。另外，在作为COPD炎症位的肺中，已知的是，从侵入肺泡的嗜中性粒细胞中释放的弹性酶与肺气肿发作的高度相关，另外已知，血液中的嗜中性粒细胞弹性酶被与α1-抗胰蛋白酶(α1-AT)失活。因此，在这些氧化应激下，α1-AT被氧化失活，和这样嗜中性粒细胞弹性酶不被失活以产生组织病症。因此，用于控制这些氧化应激的药物被认为能够防止病态发展。
作为COPD的病态型号动物，公开了通过将动物长时间暴露于香烟雾或通过气管内给药各种蛋白酶如猪胰腺弹性酶(PPE)和人嗜中性粒细胞弹性酶而患有肺气肿的动物，和通过用各种化学材料如LPS，氯化镉，二氧化氮，臭氧，和无机灰尘刺激而通过肺病症/炎症患有肺气肿的动物。另外，还使用容易患有肺气肿的自然残缺的鼠如Tight Skin(Tsk+/-)和Pallid(C57BL/6J pa+/pa+)，或基因操控的鼠如Transgenic和Gene Targeting。
本发明的公开内容
因此，尽管用于治疗COPD的一些药物在临床上如上所述而使用，仍需要一种更有效用于治疗COPD的药物，因为目前的药物不超出减轻治疗。
本发明人已深入研究了一种用于治疗COPD的新药物，和已经发现，具有以上通式(1)的2-羟基喹啉衍生物，尤其6-[4-(1-环己基-1H-四唑-5-基)丁氧基]3，4-二氢2-羟基喹啉(西洛他唑)或其盐，和普罗布考的组合或药物组合具有优异用于治疗COPD的协同作用。尤其，该组合还具有可降低每一药物的副作用，抑制发作(因为需要给药甾族)，有效改善COPD的病况，和降低用于全身性给药的甾族剂量的一些作用。另外，该组合或药物组合可由于其快速作用和低毒性而长期给药。另外已知，西洛他唑具有支气管扩张作用，和因此该作用被认为可在使用该组合或药物组合治疗时有效地改善COPD的病况。从安全治疗角度上，本发明是一种可用于治疗COPD的药物。本发明提供了一种用于治疗慢性阻塞性肺病的药物，包含具有以下通式的2-羟基喹啉衍生物：
Figure G2008800077951D00031
其中A是低级亚烷基基团，R是环烷基基团，2-羟基喹啉骨架的3-和4-位之间的键是单键或双键，
或其盐，和普罗布考作为活性成分。
本发明还提供了一种用于治疗慢性阻塞性肺病的药物，包含6-[4-(1-环己基-1H-四唑-5-基)丁氧基]3，4-二氢2-羟基喹啉(西洛他唑))或其盐，和普罗布考作为活性成分。
本发明还提供一种包含上述成分的用于治疗慢性阻塞性肺病的组合物。
本发明还提供如上所述的2-羟基喹啉衍生物或其盐，和普罗布考在制备用于治疗慢性阻塞性肺病的药物中的用途。
本发明还提供了一种用于治疗慢性阻塞性肺病的方法，包括向需要该治疗的病人给药有效量的如上所述的2-羟基喹啉衍生物或其盐，和普罗布考。
根据本发明，可能有效地将2-羟基喹啉衍生物(1)，尤其6-[4-(1-环己基-1H-四唑-5-基)丁氧基]-3，4-二氢2-羟基喹啉，或其盐，与普罗布考一起针对COPD使用。
附图的简要描述
图1显示影响用弹性酶治疗的COPD模型鼠的肺泡大小的组合作用。
用于实现本发明的最佳方式
作为药物组合的成分而被包含或用于该组合用途的2-羟基喹啉衍生物是下式四唑基烷氧基-二氢2-羟基喹啉衍生物：
其中
A是低级亚烷基基团，R是环烷基基团，2-羟基喹啉骨架的3-和4-位之间的键是单键或双键，
或其盐。
在以上通式(1)中，环烷基基团包括C3-C8环烷基基团如环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，和环辛基。优选的环烷基基团是环己基。低级亚烷基基团包括C1-C6亚烷基基团如亚甲基，亚乙基，亚丙基，四亚甲基，亚丁基，和亚戊基，其中优选的是四亚甲基。
优选的2-羟基喹啉衍生物是6-[4-(1-环己基-1H-四唑-5-基)丁氧基]-3，4-二氢2-羟基喹啉，已以商品名西洛他唑作为抗血小板剂而进入市场。
2-羟喹啉衍生物(1)可容易地通过用药物可接受酸处理而被转化成其盐。酸包括，例如，无机酸如氢氯酸，硫酸，磷酸，和氢溴酸；和有机酸如草酸，马来酸，富马酸，苹果酸，酒石酸，柠檬酸，和苯甲酸。
这些2-羟基喹啉衍生物(1)和其盐及其制备方法公开于JP-55-35019-A(与U.S.专利4,277,479相关)。
其他活性成分，普罗布考是一种具有化学名称4，4′-异亚丙基二硫代二[2，6-二-叔丁基苯酚]的化合物，已作为抗高血脂剂进入市场。还已知的是，该化合物具有抑制产生氧化LDL(低密度脂蛋白质)的活性(参见J.Clin.Invest.，77，p.641，1986)。
这些活性成分，2-羟基喹啉衍生物(1)和普罗布考可一起或分开，同时或在不同时间内给药。这些成分可通常用于常规药物制剂。因此，这些成分可被制成单个剂型或分开剂型。
这些活性成分的剂量不限于特定范围。2-羟基喹啉衍生物(1)或其盐的用量可以是50至200mg/天/成人(50kg体重)，一日一次或两次至一日多次给药。普罗布考的用量可以是100至1000mg/天/成人(50kg体重)，可一日一次给药，但可优选一日两次至多次给药。如果这些成分被制成单个剂型，它们以0.25至10重量份普罗布考/1重量份2-羟喹啉衍生物(1)或其盐的比率被引入。而且，药物组合可包括每一制剂总共0.1-70％(w/w)的成分，但不限于此。
用于本发明的药物组合或组合的每一剂型包括，例如，在JP-10-175864-A中例举的剂型，和通常是口服固体剂型如片剂和胶囊，口服液体剂型如糖浆和酏剂，不经肠道剂型如注射剂，和吸入剂。
本发明制剂如用于口服给药的片剂，胶囊，液体可通过常规方法而制备。片剂通过将活性成分与常规药物载体如明胶，淀粉，乳糖，硬脂酸镁，滑石，阿拉伯胶，和类似物混合而制成。胶囊可通过将活性成分与惰性药物填料或稀释剂混合并用该混合物填充硬明胶胶囊或软胶囊而制成。口服液体制剂如糖浆或酏剂通过将活性成分与增甜剂(如蔗糖)，防腐剂(如对羟基苯甲酸甲酯，对羟基苯甲酸丙酯)，着色剂，矫味剂，和类似物混合而制成。用于不经肠道给药的制剂也可通过常规方法，例如，通过将本发明的活性成分溶解在消毒含水载体，优选水或盐水溶液中而制成。适用于不经肠道给药的优选的液体制备通过将每日剂量的如上所述的活性成分溶解在水和有机溶剂中和进一步溶解在其中优选引入有润滑剂如羧甲纤维素钠，甲基纤维素，聚乙烯基吡咯烷酮，和聚乙烯醇的具有分子量300至5000的聚乙二醇中而制成。优选，以上液体制剂可进一步包含消毒剂(如苯甲醇，苯酚，硫柳汞)，杀真菌剂，和进一步视需要包含等渗剂(如蔗糖，氯化钠)，局部麻醉药，稳定剂，缓冲剂，和类似物。为了保持稳定性，用于不经肠道给药的制剂可被放在胶囊中，随后通过常规冻干技术去除水介质。该制剂可在使用时通过溶解在水介质中而恢复成液体制剂。吸入剂可通过常规方法而制备。即，吸入剂可通过使活性化合物成为粉末或液体态，将它混入用于吸入剂的推进剂和/或载体中，并将该混合物用合适的蒸发器给料而制成。通常，可以使用机械粉末蒸发器(如果活性化合物是粉末)，和可以使用蒸发器如喷雾器(如果化合物是液体)。另外，吸入剂可视需要包含表面活性剂，油，香料，环糊精或其衍生物，根据需要使用。
上述添加剂的例子包括，但不限于，JP-10-175864-A所公开的。
实施例
西洛他唑/普罗布考对用弹性酶(由人嗜中性粒细胞产生)处理的C57BL/6J鼠的肺病症的组合作用。
实验方法
动物：使用雌性C57BL/6J鼠(5周龄)，购自Charles River LaboratoriesJapan，Inc。
组构成：以下5组。
非治疗(正常对比)组：n＝4
弹性酶-治疗组(对比组)：n＝6
弹性酶-治疗，0.3％西洛他唑给药组：n＝6
弹性酶-治疗，0.5％普罗布考给药组：n＝6
弹性酶-治疗，(0.3％西洛他唑+0.5％普罗布考)给药组：n＝6
基于给药起始日的每一体重通过分层无规化(使用SAS软件，R8.1)将雌性C57BL/6J鼠(5周龄)分成给定组。在分组之后不久，将MF料供给非治疗基团和对比组，并将其中按给定比率加入西洛他唑或/和普罗布考的混合料供给药物治疗组，自由喂料。在给药开始之后第7天，由人嗜中性粒细胞产生的弹性酶(Elastin Product Co.Inc.)以20U/50μL的剂量使用喷雾器(Penn-Century Inc.)从喉气管内给药给戊巴比妥-麻醉鼠。在弹性酶给药3周之后，动物在醚麻醉下从腹部腔静脉流血而死，将其肺摘除，用10％中性福尔马林缓冲剂溶液灌注固定。将用福尔马林固定的肺组织进行石蜡包埋，切片，和在Biopathology institute有限公司用Masson三色染色和HE染色进行染色。对病理组织的评估基于其肺泡的中值线性截距而进行，该值是肺泡病症的一个客观指标(M.S.Dunnill，Torax(1962)，17，320)。
统计分析
对以下组进行统计分析以研究药物的单个给药和组合给药的作用。
1)弹性酶-治疗组(对比组)
2)0.3％西洛他唑给药组
3)0.5％普罗布考给药组
4)(0.3％西洛他唑+0.5％普罗布考)给药组
为了评估组合作用，对弹性酶治疗组，和西洛他唑给药组，普罗布考给药组或组合给药组之间的差异进行双向分析以测试每一相互作用。
进行西洛他唑给药组和普罗布考给药组相对弹性酶治疗组的Dunnett试验。另外，还进行西洛他唑给药组和普罗布考给药组相对组合给药组的Dunnett试验。
所有试验通过双侧试验在5％的显著性水平下进行。试验使用SAS软件(SAS Institute Japan，R 8.1)进行。
结果
影响COPD的弹性酶-治疗模型鼠中的肺泡的中值线性截距的组合作用
0.3％西洛他唑给药组(116.9±14.3μm)，0.5％普罗布考给药组(86.2±4.8μm)，和(0.3％西洛他唑+0.5％普罗布考)给药组(67.5±3.7μm)的所有结果相对弹性酶治疗组(对比组，178.8±22.4μm)(中值±标准偏差，P＜0.01)具有显著的抑制作用，和另外组合给药组的结果具有显著的缓和作用以达到与非治疗(正常对比)组(51.4±1.9μm)相同的水平。在每一单个给药和组合给药的比较中，组合给药相比0.5％普罗布考给药组或0.3％西洛他唑给药组的单个给药具有更显著的对肺泡的中值线性截距的降低作用(图1)。

Claims (3)

1.一种组合物在制备用于治疗慢性阻塞性肺病的药物中的用途，其中所述组合物包含通式2-羟基喹啉衍生物：
其中
A是C1-C6亚烷基基团，R是C3-C8环烷基基团，2-羟基喹啉骨架的3-和4-位之间的键是单键或双键，
或其盐，和普罗布考作为活性成分。
2.权利要求1的用途，其中2-羟基喹啉衍生物是6-[4-(1-环己基-1H-四唑-5-基)丁氧基]-3，4-二氢2-羟基喹啉或其盐。
3.权利要求1或2中所给出的2-羟基喹啉衍生物或其盐，和普罗布考在制备用于治疗慢性阻塞性肺病的药物中的用途。
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