KR20090047490A

KR20090047490A - 방사선 직장ｓ상결장염의 치료를 위한 조성물 및 방법

Info

Publication number: KR20090047490A
Application number: KR1020097003840A
Authority: KR
Inventors: 덩 베텐하우슨; 크리스토퍼 제러스
Original assignee: 샐릭스 파마슈티컬스 인코포레이티드
Priority date: 2006-08-02
Filing date: 2007-08-02
Publication date: 2009-05-12
Also published as: JP2016028079A; EP2054066A2; JP2013227350A; JP5844961B2; HK1130199A1; JP5993074B2; CA2659874C; KR20150132214A; JP2009545602A; CA2659874A1; ES2538478T3; EP2054066B1; SI2054066T1; AU2007281413A1; PL2054066T3; WO2008016708A2; BRPI0714724A2; CN104382900A; WO2008016708A3; EP2054066A4

Abstract

본 발명은 복부골반 요법에 의해 유도된 장염을 예방하고, 완화하고/하거나 치료하는 신규한 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 여행자의 설사의 예방적 치료에 관한 것이다.

리팍시민, 장염

Description

방사선 직장Ｓ상결장염의 치료를 위한 조성물 및 방법{COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF RADIATION PROCTOSIGMOITIS}

관련 출원

본 출원은 모든 목적을 위해 그 전체가 참고로 본 명세서에 포함되는, "장염 및 설사를 치료하는 조성물 및 방법"으로 표제된, 2006년 8월 2일자로 출원된 미국 가출원 제60/835,273호, 및 "방사선 직장S상결장염의 치료를 위한 조성물 및 방법"으로 표제된, 2006년 10월 6일자로 출원된 미국 가출원 제60/850,299호와 관련이 있다.

본 발명은 복부골반 치료에 의해 유도된 장염을 예방하고, 완화시키고/시키거나 치료하는 새로운 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 여행자의 설사의 예방적 치료에 관한 것이다.

리팍시민(INN; 머크 인덱스 참조, XIII Ed., 8304)은 리파마이신 종류의 항생제, 예컨대 피리도-이미다졸 리파마이신에 속하는 항생제이다. 리팍시민은 예를 들면, 위장관 길에서 감염성 설사, 과민성 대장 증후군, 소장 세균성 과다증식, 크론병, 및/또는 췌장 기능부전을 야기하는 국소 위장관 세균에 대해 광범위한 항균 활성을 나타낸다. 리팍시민은 그의 화학적 및 물리적 특성으로 인해, 미미한 전신 흡수를 특징으로 하는 것으로 보고되었다(Descombe J.J. 등, Pharmacokinetic study of rifaximin after oral administration in healthy volunteers. Int J Clin Pharmacol Res, 14(2), 51-56,(1994)).

골반 장애, 예컨대 종양을 갖는 대상을 위한 보조, 신보조, 일차적, 최적, 또는 완화적 치료로서 매우 다양한 임상적 조절에 사용되는, 방사선 요법, 화학요법, 및 외과적 처치를 포함하는, 다양한 복부골반 요법(때로 "골반 요법"으로도 언급됨)은, 장 독성 및 다른 심각한 부작용, 예컨대 급성 방사선조사 및 화학요법 유도 직장S상결장염 및/또는 장염을 야기할 수 있다. 복부골반 악성종양은 미국에서 진단된 모든 악성종야의 거의 50% 이하를 차지한다. 이러한 다양한 골반 요법의 부작용은 불편함을 초래하고 요법 중에 예정에 없는 중단의 요구로 인해 처치의 치료적 효과에 있어서의 감소를 야기할 수 있다. 따라서, 골반 요법의 부작용을 예방하고, 완화하고, 또는 다르게는 치료하는 치료법을 개발하는 것이 유익할 것이다.

여행자의 설사는 국제 여행자 중에 약 15-56%의 비율로 매년 고-위험 열대 및 아열대 지역으로의 7백만명 이상의 방문자에게서 발생한다. 대략 1%의 환자들은 입원하고, 20% 이상은 1일간 병상에 누워있고 거의 40%는 그들의 여행 일정에 있어서 계획을 변경해야만 한다. 현재 여행자의 설사를 예방할 수 있는 효과적인 예방적 치료법은 없다. 따라서, 이러한 허약 질환을 예방하는 것이 당분야에 요구된다.

본 발명은 장염을 치료하고, 예방하거나, 완화하고, 설사를 예방하기 위한 리팍시민의 용도에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 이 발명은 복부골반 요법에 의해 야기되는 장염을 치료하기 위한 리팍시민의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 단독으로 또는 다른 요법과의 병용으로, 방사선 요법에 의해 야기되는 방사선 유도 장염을 치료하기 위한 리팍시민의 용도에 관한 것이다.

본 명세서에는 GI 독성 약물치료의 사용에 의해 야기되는 장염을 예방하고, 완화하고/하거나 치료하는 방법이 기술된다. 또한 방사선 요법에 의해, 그리고 방사선 요법과 화학요법 및/또는 외과적 처치의 병용에 의해 유도되는 방사선 유발성 장염을 치료하는 방법이 기술된다. 일반적으로, 리팍시민을 이용한 치료를 통해 효과를 볼 수 있는 대상은 특히 복부골반 영역에서 GI 독성 약물치료 또는 처치, 예컨대, 방사선 요법을 이용한 치료의 개시가 예정되어 있는 대상들, 또는 상기 요법이 진행 중에 있는 대상들을 포함한다. 이러한 치료를 통해 특히 효과를 볼 수 있는 대상은 장염에 걸렸거나 장염에 걸리기 쉬운 대상들을 포함한다. 예를 들어, 상기 대상들은 방사선 치료 또는 다른 GI 독성 약물치료 또는 요법 처방계획을 이용한 다른 요법들을 막 시술받을 예정이거나, 시술받는 중이거나, 또는 이미 시술받은 대상들을 포함한다. 상기 대상들은 또한 복부골반 요법의 병용을 포함할 수 있다. 상기 대상들은 예를 들어 골반 구조와 관련된, 결장직장암, 충수암, 항문암 또는 소장암을 포함하는 소화기계 악성종양; 전립선암, 방광암, 고환암 또는 음경암을 포함하는 비뇨생식기 악성종양; 자궁경부암, 자궁내막암, 난소암, 질암 또는 외음부암을 포함하는 부인과 악성종양; 골형성암 또는 다른 육종 악성종양을 앓고 있을 수 있다. 대상들은 또한 복부골반 영역 내에 국소화되는, 피부암, 연조직 육종 및 혈액 악성종양을 앓고 있고 이에 대해 치료받고 있을 수 있다.

본 발명은 수술의 영향으로 또는 그 영향과 무관하게 유도되는 방사선 및/또는 화학요법을 포함하는, 장염의 새로운 치료를 제공한다.

본 발명의 일 태양에 따라서, 방사선 유발성 장염을 치료하는 방법은 치료적으로 유효한 양의 리팍시민을 이러한 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함한다.

특정 실시양태에서, 리팍시민은 1차 방사선요법을 시술하기 적어도 1일 전에 대상에게 투여된다. 관련 실시양태에서, 리팍시민은 1차 방사선요법을 시술하기 적어도 5일 전에 대상에게 투여된다.

특정한 다른 실시양태에서, 리팍시민은 1차 방사선요법을 시술하기 적어도 1일 전부터 방사선요법의 중지 후 적어도 1일간 투여된다.

특정한 바람직한 실시양태에 따라서, 리팍시민은 대상에게 매일 2회 투여된다.

다른 실시양태에서, 약 100 mg 내지 약 2000 mg 사이의 리팍시민이 대상에게 매일 투여된다. 관련 실시양태에서, 약 400 mg이 매일 2회(bid) 대상에게 투여된다. 관련 실시양태에서, 약 400 mg이 매일 2회 대상에게 투여된다. 관련 실시양태에서, 약 550 mg이 매일 2회 대상에게 투여된다. 관련 실시양태에서, 약 550 mg이 매일 3회(tid) 대상에게 투여된다.

특정 실시양태에서, 리팍시민은 1차 방사선요법, 화학요법의 시술에 앞서, 또는 외과적 처치를 시술하기에 앞서 대상에게 적어도 1일 전에 투여된다.

특정 실시양태에서, 리팍시민은 위험한 상태의 목적지로의 대상의 출발 전에 또는 위험한 상태의 행동에 앞서 적어도 1일 전에 투여된다.

특정한 다른 실시양태는 1차 방사선요법, 화학요법의 시술에 앞서, 또는 외과적 처치를 시술하기에 앞서 적어도 5일 전에 대상에게 투여되는 리팍시민을 포함한다. 관련 실시양태에서, 리팍시민은 1차 방사선요법, 화학요법의 시술에 앞서, 또는 외과적 처치를 시술하기에 앞서 1시간 전에, 2시간 전에, 5시간 전에, 10시간 전에, 24시간 전에, 3일 전에, 4일 전에, 또는 10일 전에 대상에게 투여된다.

특정한 다른 실시양태는 위험한 상태의 목적지로의 대상의 출발 전에 또는 위험한 상태의 행동에 앞서 적어도 5일 전에 투여되는 리팍시민을 포함한다. 관련 실시양태에서, 리팍시민은 위험한 상태의 목적지로의 대상의 출발 전에 또는 위험한 상태의 행동에 앞서 1시간 전에, 2시간 전에, 5시간 전에, 10시간 전에, 24시간 전에, 3일 전에, 4일 전에, 또는 10일 전에 투여된다.

다른 실시양태는 방사선요법, 화학요법, 또는 외과적 처치 동안에 투여되는 리팍시민을 포함한다. 리팍시민은 또한 방사선요법, 화학요법, 외과적 처리, 여행 또는 위험한 상태의 행동 전에, 이들 동안에 및/또는 이들 후에 투여될 수 있다.

특정한 바람직한 실시양태에서, 리팍시민은 복부골반 요법을 시술하기 적어도 1일전부터, 복부골반 요법 시술 후 적어도 1일간 투여된다. 예를 들어, 1차 방사선요법, 화학요법의 시술 전에, 및/또는 외과적 처치를 받기 전에

다른 태양에 따라서, 본 명세서에는 치료적으로 유효한 양의 리팍시민을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 방사선 유발성 장염에 대해 보호하는 방법이 기술된다.

다른 태양에서, 결장 점막에서의 방사선 유발성 손상에 대해 보호하는 방법은 치료적으로 유효한 양의 리팍시민을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함한다.

또 다른 태양에서, 방사선 유발성 직장결장 염증에 대해 보호하는 방법은 치료적으로 유효한 양의 리팍시민을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함한다.

일 실시양태에서, 장염 및/또는 설사 또는 다른 형태의 소화관 자극의 치료를 위한 약물의 제조에 있어서 리팍시민의 용도.

본 발명의 다른 실시양태가 하기에 기술된다.

본 명세서에는 예를 들어, 화학요법 및 방사선요법을 포함하는, 복부골반 악성종양의 치료에 의해 야기되는 장염을 치료하는 조성물 및 방법이 기술된다. 리팍시민은 예를 들어, 모든 목적을 위해 그 전체가 본 명세서에 참고로 포함되는, 이태리 특허 제1154655호, 유럽 특허 제0161534호, 및 미국 특허 출원 공개 제2005/0272754호에 기술된다.

본 발명의 상세한 설명에 앞서, 그리고 본 발명이 더욱 쉽게 이해될 수 있도록, 특정 용어들이 먼저 정의되고 편의상 여기에 정리된다.

"투여" 또는 "투여하는"이라는 용어들은 리팍시민을 그들의 의도된 기능을 발휘하도록 대상에게 도입하는 경로를 포함한다. 사용될 수 있는 투여 경로의 예시에는 주사(피하, 정맥내, 비경구적, 복막내, 경막내), 경구, 흡입, 직장 및 경피가 포함된다. 약학적 제제는 각각의 투여 경로에 대해 적합한 형태로 제공될 수 있다. 예를 들어, 이들 제제는 주사, 흡입, 점안약, 점안액, 연고, 좌약 등에 의해 정제 또는 캡슐 형태로 투여되고; 주사, 주입 또는 흡입에 의해 투여되고; 로숀 또는 연고에 의해 국소 투여되고; 및 좌약의 의해 직장 투여된다. 경구 투여가 바람직하다. 주사는 볼루스(bolus)일 수 있거나 지속 주입일 수 있다. 투여 경로에 따라서, 리팍시민은 그의 의도된 기능을 발휘하기 위한 그의 능력에 해로운 영향을 미칠 수 있는 자연 조건으로부터 이를 보호하기 위하여 선택된 물질로 코팅되거나 그 물질 내에 배치될 수 있다. 리팍시민은 단독으로, 또는 상기에 기술된 바와 같은 다른 제제 또는 제제들과 병용하여, 또는 약학적으로 허용가능한 담체와 함께, 또는 이들 모두와 함께 투여될 수 있다. 리팍시민은 다른 제제의 투여 전에, 다른 제제와 동시에, 또는 다른 제제의 투여 후에 투여될 수 있다. 나아가, 리팍시민은 또한 그의 활성 대사산물, 또는 생체 내에서 더욱 활성인 대사산물로 전환되는 전구형태로 투여될 수 있다.

본 명세서에 사용된 바와 같이, "화학요법"은 종양성 질환 과정(보통 암)의 치료를 위해 전신적으로 투여되는 요법을 포함하고, 예를 들어, 소분자 억제제, 단일클론 항체(예컨대, 이레사[Iressa], 타르세바[Tarceva], 얼비툭스[Erbitux])와 같은 생물학적 요법, 또는 본 명세서에 기술된 것들, 예컨대, 설사의 불균형적인 발병률 또는 설사의 증가된 위험성을 야기하는 것들과 같은 증상을 가져올 수 있는 유사한 목적을 갖고 투여되는 다른 생물학적 제제를 포함할 수 있다.

"유효한 양"이라는 용어는, 필요한 투여량 및 시간 동안에, 목적하는 결과, 예컨대 세균성 또는 바이러스성 감염을 치료하거나 예방하기에 충분한 결과를 달성하는데 효과적인 양을 포함한다. 리팍시민의 유효한 양은 대상의 질환 상태, 연령 및 체중과 같은 요인들, 및 대상에서 목적하는 반응을 유발할 수 있는 리팍시민의 능력에 따라 달라질 수 있다. 투약 처방계획은 적정한 치료 반응을 제공하도록 조절될 수 있다. 유효한 양은 또한 리팍시민의 임의의 독성 또는 유해한 효과(예컨대, 부작용)가 치료적으로 이로운 효과에 의해 능가되는 양이다.

"완화하다", "완화", "개선" 등은 예를 들어, 대상에게서 또는 적어도 소수의 대상에게서, 예컨대, 적어도 약 2%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 100%에서 또는 이들 값 들의 약 임의의 두 개 사이의 범위 내에서 야기되는 검출가능한 개선 또는 개선에 상응하는 검출가능한 변화를 지칭한다. 이러한 개선 또는 변화는 리팍시민으로 치료되지 않은 대상과 비교하여 치료된 대상에게서 관찰될 수 있는데, 치료되지 않은 대상은 동일하거나 유사한 질환, 상태, 증상 등을 나타내거나 발현하게 된다. 질환, 상태, 증상 또는 분석 매개변수의 완화는 주관적으로 또는 객관적으로, 예컨대 대상(들)에 의한 자가 진단에 의해, 임상의의 진단에 의해 또는 적당한 분석 또는 평가를 수행하여, 예컨대, 삶의 질 평가, 질환(들) 또는 상태(들)의 더딘 진행, 질환(들) 또는 상태(들)의 감소된 중증도, 또는 생체분자(들), 세포(들)의 수준 또는 활성에 대한 적절한 분석(들) 또는 대상 내에서 장염 또는 설사의 검출에 의해 결정될 수 있다. 완화는 일시적이고, 지속적이거나 영원할 수 있고, 또는 리팍시민이 대상에게 투여되거나 본 명세서 또는 언급된 참고문헌에 기술된 분석 또는 다른 방법에 사용되는 동안에 또는 그 후에 적절한 시점에서, 예컨대, 상기에 기술된 시간의 틀 내에서 또는 리팍시민의 투여 또는 사용 후 약 1시간 내지 대상(들)이 리팍시민을 투여 받은 후 약 3, 6, 9개월 이상의 시점에서 달라질 수 있다.

본 명세서에 사용된 바와 같이, "여행" 또는 "위험한 상태"는 설사를 야기하거나 대상이 설사의 원인과 접촉하게 만드는 행동을 야기할 수 있는 목적지로의 출발 및 도착과 그 목적지에 있는 것을 포함하는 것으로 의도된다.

예컨대, 분자의 증상, 수준 또는 생물학적 활성, 병원균의 증식, 병원균의 침입, 세포성 반응, 세포성 활성 등의 "조절"은 예를 들어, 세포, 수준 또는 활성 등이 검출가능하게 증가하거나 감소하는 것을 의미한다. 이러한 증가 또는 감소는 리팍시민으로 치료되지 않은 대상과 비교하여 치료된 대상에게서 관찰될 수 있는데, 치료되지 않은 대상은 동일하거나 유사한 질환, 상태, 증상 등을 나타내거나 발현하게 된다. 이러한 증가 또는 감소는 적어도 약 2%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 100%, 150%, 200%, 250%, 300%, 400%, 500%, 1000% 이상 또는 이들 값들 사이의 임의의 두 개의 임의의 범위 내일 수 있다. 조절은 주관적으로 또는 객관적으로, 예컨대 대상의 자가 진단에 의해, 임상의의 진단에 의해 또는 적당한 분석 또는 평가를 수행하여, 예컨대, 삶의 질 평가 또는 대상 내에서 분자들, 세포들 또는 세포 이동의 수준 또는 활성에 대한 적절한 분석들에 의해 결정될 수 있다. 조절은 일시적이고, 지속적이거나 영원할 수 있고, 또는 리팍시민이 대상에게 투여되거나 본 명세서 또는 언급된 참고문헌에 기술된 분석 또는 다른 방법에 사용되는 동안에 또는 그 후에 적절한 시점에서, 예컨대, 상기에 기술된 시간의 틀 내에서 또는 리팍시민의 투여 또는 사용 후 약 1시간 내지 대상(들)이 리팍시민을 투여 받은 후 약 3, 6, 9개월 이상의 시점에서 달라질 수 있다.

"조절하다"라는 용어는 또한 리팍시민에 노출되었을 때의 반응으로 세포의 활성에 있어서의 증가 또는 감소, 예컨대 목적하는 최종 결과가 달성되도록 동물에서 적어도 세포 소집단의 증식 억제 및/또는 분화 유도에 있어서의 증가 또는 감소를 지칭할 수 있는데, 예컨대, 치료용으로 사용된 리팍시민의 치료적 결과가 특정한 치료의 과정 중에 증가하거나 감소할 수 있다.

"항상성"이라는 용어는 내부 환경에서 정적인, 또는 일정한, 상태의 유지를 의미하는 것으로 당분야에서 인식된다.

"리팍시민을 입수하는"에서와 같이 "입수"라는 용어는 리팍시민을 구매하고, 합성하거나 다르게는 리팍시민을 획득하는 것을 포함하는 것으로 의도된다.

본 명세서에 사용된 바와 같이, "비경구 투여" 및 "비경구로 투여하는"이라는 어구들은 예를 들어, 장관 및 국소 투여와는 다른, 일반적으로 주사에 의한 투여 방식을 포함하고, 제한 없이, 정맥내, 근육내, 동맥내, 경막내, 관절낭내, 안와내, 심장내, 진피내, 복막내, 경기관내, 피하, 피하내, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수강내 및 흉골내 주사 및 주입을 포함한다.

"예방적으로 유효한 양"의 화합물이라는 표현은 환자에게 단일 또는 다중 용량 투여 시, 장염 및/또는 설사의 예방 또는 치료에 유효한 리팍시민의 양을 지칭한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, "전신 투여", "전신적으로 투여하는", "말초 투여" 및 "말초적으로 투여하는"이라는 어구들은 리팍시민, 약물 또는 다른 물질이 환자의 체계에 유입되고, 그로 인해 대사 및 다른 유사 과정에 적용되는 이들의 투여, 예를 들어 피하 투여를 의미한다.

"치료적으로 유효한 양"의 리팍시민이라는 표현은 환자에게 단일 또는 다중 용량 투여 시, 세균의 성장 및/또는 침투를 억제하고, 또는 이러한 치료의 부재 하에서 예상되는 것 이상으로 빠른 그러한 세균 감염을 갖는 환자에게서 세균 감염의 증상을 감소시키는 것을 지칭한다. "치료적으로 유효한 양"은 또한 장염 및/또는 설사의 중증도를 감소시키고, 장염 및/또는 설사의 기간을 감소시키고, 장염 및/또는 설사의 발병을 예방하고, 장염 및/또는 설사의 감퇴를 야기하고, 장염 및/또는 설사와 관련된 하나 이상의 증상을 완화시키고, 또는 다른 치료의 치료적 효과(들)를 증강시키고, 촉진하고, 또는 향상시키기에 충분한, 요법의 양(예컨대, 리팍시민을 포함하는 조성물)을 지칭한다.

본 명세서에 사용된 바와 같이, "예방하다", "예방하는" 및 "예방"이라는 용어들은 복부골반 요법의 투여 또는 여행의 결과로서 대상에게서 장염 및/또는 설사 또는 이들의 하나 이상의 증상의 재발, 개시 또는 발병의 예방을 지칭한다. 예방은 방사선 유발성 장염에 대한 보호, 결장의 점막에서 방사선 유발성 손상에 대한 보호, 방사선 유발성 직장결장 염증에 대한 보호, 및/또는 소화관의 다른 부위의 방사선-유발성 염증 또는 세균 감염에 대한 보호를 포함한다. 예를 들어, 리팍시민은 방사선-유발성 식도염 또는 다른 방사선-유발성 점막염을 치료하거나 완화하기 위한 양치제로서 제형화될 수 있다. 예를 들어, 리팍시민은 장염 또는 설사를 감소시키거나 예방하기 위하여 여행하기 전에 제공될 수 있다.

본 명세서에 사용된 바와 같이, "예방적으로 유효한 양"이라는 용어는 장염 및/또는 설사 또는 이들의 하나 이상의 증상의 발병, 재발, 또는 개시를 예방하고, 또는 다른 요법의 예방적 효과(들)을 증강시키거나 향상시키기에 충분한 요법의 양(예컨대, 리팍시민을 포함하는 조성물)을 지칭한다.

본 명세서에 사용된 바와 같이, "대상" 및 "대상들"이라는 용어들은 장염 및/또는 설사에 걸렸을 수 있거나 다르게는 본 발명의 리팍시민의 투여로부터 효과를 볼 수 있는 생물을 포함하고 동물, 바람직하게는 비-영장류(예컨대, 소, 돼지, 말, 고양이 또는 개), 영장류(예컨대, 원숭이, 침팬지, 또는 인간), 및 더욱 바람직하게는 인간을 포함하는 포유동물을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 대상은 장염 및/또는 설사를 야기할 수 있는 손상(예컨대 방사선조사, 화학요법, 또는 화학 무기 제제 또는 여행 동안에 직면하게 되는 병원균)에 노출되었거나 노출되고 있는 포유동물, 바람직하게는 인간이다. 다른 실시양태에서, 대상은 유사한 손상에 노출되었거나 노출되고 있는 농장 동물(예컨대, 말, 돼지 또는 소) 또는 애완동물(예컨대, 개 또는 고양이)이다.

장염 및/또는 설사에 걸리기 쉽다는 것은 장염 및/또는 설사가 발병할 위험에 있는 대상들, 예컨대, 복부골반 요법을 시술받거나 또는 시술받을 예정인 대상들, 여행을 시작하려고 하는 대상들, 또는 여행 중이거나 병원균 또는 상태, 예컨대, 홍수, 허리케인, 지진, 쓰나미 등과 같은 자연 재해에 노출될 위험에 처한 대상들을 포함하는 것을 의미한다.

본 명세서에 사용된 바와 같이, "방사선", "방사선 요법", "방사선요법" 및"방사선조사"라는 용어들은 의도적이든 비의도적이든, 악의적이든 치료적이든 간에, 전리 방사선에의 임의의 노출을 지칭하고, 예를 들어, 외부조사 방사선요법(external beam radiotherapy), 광전자 방사선요법(photon radiotherapy), 전자 방사선요법, 양성자 방사선요법, 탄소 이온 방사선요법, 리튬 이온 방사선요법, 실리콘 이온 방사선요법, 헬륨 이온 방사선요법, 다른 형태의 강입자요법(hadrontherapy) 또는 다른 입자 요법, 근접요법(brachytherapy), 방사성동위원소 요법, 주사가능 동위원소, 예컨대, 임의의 종류의 기질에 부착되거나, 그 내부에 존재하거나, 그와 혼합된 동위원소, 또는 사용된 제제 또는 제제들과 무관허게, 비의도적이거나 악의적인 임의의 방사선 노출을 포함할 수 있다.

본 명세세에 사용된 바와 같이, "치료하다", "치료", 및 "치료하는"이라는 용어들은 장염 및/또는 설사의 진행, 중증도, 및/또는 기간의 감소 또는 이들의 하나 이상의 증상의 완화를 지칭하는 것으로, 이러한 감소 및/또는 완화는 하나 이상의 요법(예컨대, 리팍시민을 포함하는 조성물)의 투여의 결과이다.

"복부골반 요법"은 예를 들어, 방사선 요법, 화학요법, 수술, 또는 이들의 병용을 포함한다. 상기 요법들은 동시에 또는 예를 들어, 건강관리 전문가에 의해 결정된 임의의 시간의 틀 내에서 차례로 시술될 수 있다.

방사선은 예컨대, 방사선 요법, 우연한 방사선 노출, 및 테러리스트의 공격으로부터의 방사선 노출의 결과일 수 있다. 예컨대, 문헌[Moulder, Int. J. Radiat. Biol. 80:3-10(2004)]을 참고하시오. 화학적 손상은 일반적으로 화학요법으로부터 기인한다.

장염(장, 특히 소장의 점막염)은 복강 또는 골반 방사선 요법, 세포독성제, 또는 이들의 조합을 투여 받은 환자들에게서 일반적이다. 주된 증상은 구역질, 복부 통증, 더부룩함(bloating), 및 설사이다.

방사선-유발성 설사는 주로 방사선 요법의 개시 후 처음 2주 동안에 발생한다. 임의의 특정한 과학적 이론에 얽매이지 않기를 바라면서, 방사선-유발성 설사의 기작은 위장관의 상피 창자샘 세포에의 급성 기계적 손상을 포함한다. 이러한 손상은 세포사(괴사성 또는 아폽토시스성 기작 매개), 염증, 및 장관 점막의 궤양화를 야기하고, 그 후에 자극적인 담즙염에 노출되면서 기회성 감염에 걸리기 쉽게 된다. 예컨대, 문헌[Gwede, Seminars in Oncology Nursing 19:6-10(2003)]을 참고하시오. 일반적으로 설사와 관련된 화학요법제는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 플루오로피리미딘(예컨대, 5-플루오로우라실 및 더욱 최근에 개발된 전구약물 카페시타빈), 국소이성화효소 I 억제제(예컨대, 이리노테칸, 토포칸), 및 기타 제제들(예컨대, 시스플라틴, 옥살리플라틴, 시트라빈)을 포함한다. 예컨대, 문헌[Viele, Seminars in Oncology Nursing 19:2-5(2003)]을 참고하시오. 만성 장 독성은 또한 방사선 요법 후, 일반적으로 이 요법 후 6개월 내지 3년 후에 야기될 수 있다. 환자들은 종종 간헐적인 변비와 설사를 겪게 되는데, 이는 영양실조 및 전해질의 장애를 야기할 수도 있다. 심각한 경우에는, 급성 장 폐쇄증, 치루(fistulas), 또는 장 천공을 야기할 수도 있다. 예컨대, 문헌[Keefe 등, Seminars in Oncology 20:38-47(2004)]을 참고하시오. 방사선 요법 및 방사선요법은 본 명세서에서 호환적으로 사용되고 외부 방사선조사 및 내부 방사선조사를 포함하며, 근접요법, 강내 근접요법, 또는 조직내 근접요법으로도 언급된다. 고려되는 방사선 광원은 순수한 감마선 방출기, 순수한 베타선 방출기, 알파선 방출기, 중성자 방출기, 기타 이온 방출기 및 혼합 방사선조사를 포함한다.

이를 필요로 하는 대상을 결정하는 것은 수소 호흡 검사, 증상 분석, 또는 의학적 평가 및 상기에 기술된 다른 방법들 중의 하나 이상에 의해 이루어질 수 있다.

본 명세서에 사용된 바와 같이, "화학요법" 및 "화학요법제"라는 용어들은 호환적으로 사용되고 항암 효과를 나타내는 화학요법제 또는 약물을 지칭하며 악성 종양의 치료에 사용된다.

본 발명자들은 놀랍게도 방사선 유발성 장염에 걸린 환자에게 리팍시민의 투여가 이 상태의 증상을 감소시킨다는 것을 발견하였다. 리팍시민이 흡수되지 않고 정상 균무리(특히 소장)의 파괴를 야기하지 않기 때문에, 방사선 유발성 장염을 치료하기 위한 리팍시민의 사용은 특히 유용한데, 환자들은 병원성 세균의 세균성 과도증식에 걸리기 쉽고 리팍시민으로의 처리는 이러한 세균성 과도증식을 치료하고 예방할 수 있다. 예전에는 방사선이 솔 가장자리(brush border) 효소들을 감소시키고 이것이 수반되는 설사의 원인이라고 생각되었기 때문에 방사선 장염의 치료에 있어서 리팍시민의 성공은 놀라운 것이다. 또한, 방사선 및/또는 화학요법은 본질적으로 그리고 저절로 창자 관내강의 박피를 야기하고, 그로 인해 흡수 능력을 감소시키는 것으로 생각되었다. 암 환자에서 보여지는 증상학의 일차적인 원인물질로서 세균의 인식은 세균성 집락형성, 과도증식, 및/또는 침투가 환자 불편의 잠재적으로 치료가능하거나 제어가능한 원인이라는 사실에 있어서의 근본적인 변화를 나타낸다. 나아가, 이는 이러한 문제의 완화에 일반적으로 사용되는 기존 조치들은 사실상 근본적인 원인 자체가 아닌 이러한 상태의 증상을 지정하는 보완적인 것이다. 이는 증상 원인의 보다 우수한 표적화를 가능케 하고 증상 완화의 효과를 향상시키는 반면, 이와 동시에 전통적인 항-설사약과 같은 보조적인 조치에서 일반적으로 나타나는 것과 같은, 보다 약한 유해효과를 야기한다. 방사선 유발성 장염을 치료하기 위한 리팍시민의 사용은, 소화관 내로 투여될 때, 약물의 상당한 흡수와 관련이 없고, 그로 인해 화학요법 및/또는 방사선요법 시술 중인 환자, 또는 암 환자에게서 일반적인, 약물-약물 상호작용의 가능성을 감소시킬 수 있기 때문에, 특히 유용하다. 또한, 이는 의사가 차선의 효과적인 보조적 조치는 할 수 없는 그러한 방식으로 증상의 원인을 치료하게 할 수 있다. 이는 요법의 보다 우수한 표적화, 보다 적은 약물 상호작용, 및 이 요법에 대한 향상된 내성의 측면에서 보여진다. 이들의 증상으로부터 환자를 회복시키도록 치료에 있어서의 중단을 달리 필요로 할 수 있는 증상을 예방하거나 완화시킬 수 있기 때문에 이 요법을 이용하여 특별한 유용성이 확인된다. 치료 중단은 감소된 치료 효과와 관련이 있고, 따라서 간접적으로, 본 발명은 치료에 대한 향상된 내성의 기작을 통해 암 및 다른 종양 질환에 대한 치유율을 향상시키는 것일 수 있다.

리팍시민은 자이팩산(Xifaxan®)의 일반명이다.

본 명세서에 사용된 바와 같이 방사선 유발성 장염은, 예를 들어, 복부골반 영역의 방사선조사에 의한 복부골반 영역에의 방사선 유발성 손상을 포함한다. 방사선조사는 주로 급성 방사선 식도염, 위염, 장염 또는 직장결장 독성을 야기한다. 증상은 삼킴곤란, 삼킴통증, 설사, 소화불량, 직장염, 대변 실금, 경련성 복통, 더부룩함, 구역질, 설사, 1일 증가된 배변, 뒤무직(tenesnus), 점액 생산, 복부골반 통증, 및 직장-주위 불쾌를 포함할 수 있다. 급성 방사선 장염 및/또는 직장S상결장염은 주로 작은 창자, S상 결장 및 직장의 자극으로부터 발생한다.

본 발명의 또 다른 태양은 이를 필요로 하는 대상을 리팍시민으로 치료하는 방법에 관한 것이다. 이러한 치료를 필요로 하는 대상을 선별하는 것은 대상 또는 건강관리 전문가의 판단에 따를 수 있고 주관적(예컨대, 소견) 또는 객관적(예컨대, 검사 또는 진단 방법에 의해 측정가능)일 수 있다.

리팍시민은 치료 요법 또는 여행 또는 다른 위험 상황에의 노출 전에, 동안에, 및/또는 후에 투여될 수 있다. 리팍시민은 예를 들어, 1일 2회, 1일 3회, 또는 1일 4회 투여될 수도 있다. 리팍시민은 예를 들어, 약 100 mg BID 내지 약 550 mg TID 사이의 용량으로 투여될 수도 있다. 다른 예시는 약 100 mg/일 내지 약 2000 mg/일 사이의 리팍시민을 투여하는 것이다. 리팍시민은 예를 들어, 정제 형태, 분말 형태, 액체 형태 또는 캡슐로 투여될 수 있다.

이를 필요로 하는 대상은 단독으로 또는 소화관 부분의 장염 또는 염증을 유발할 수 있는 다른 골반 요법과 병용하며, 방사선 요법을 시술받게 될 대상을 포함한다. 이러한 필요는 방사선 요법, 화학요법, 골반 외과적 처치 또는 요법들의 병용을 시술받기 전에; 대상이 방사선 요법, 화학요법, 골반 외과적 처치 또는 요법들의 병용을 시술받는 동안에; 그리고 대상이 방사선 요법, 화학요법, 골반 외과적 처치 또는 요법들의 병용을 모두 시술받은 후에 자명해질 수 있다. 예를 들어, 대상은 화학요법 또는 외과적 처치와 병용하여 방사선요법을 시술받기 전에, 시술받는 도중에, 또는 시술받은 후일 수 있다.

장염에 걸렸거나 걸리기 쉬울 수 있는 대상이 또한 포함된다. 대상은 예를 들어, 골반 구조와 관련된, 결장직장암, 충수암, 항문암 또는 소장암을 포함하는 소화기계 악성종양; 전립선암, 방광암, 고환암 또는 음경암을 포함하는 비뇨생식기 악성종양; 자궁경부암, 자궁내막암, 난소암, 질암 또는 외음부암을 포함하는 부인과 악성종양; 골형성암 또는 다른 육종 악성종양을 앓고 있는 대상일 수 있거나, 또는 대상은 여행자의 설사를 야기할 수 있는 병원체와 접촉하기 쉬울 수 있는 지역으로 여행 중이거나 여행을 하려고 하는 대상일 수 있다

본 명세서에 사용된 바와 같이, 치료적으로 유효한 양은 인간 또는 비-인간 대상에게 투여될 때, 증상의 완화와 같은 치료적 이익을 제공하기에 효과적인 양, 예컨대, 급성 방사선 장염의 증상을 감소시키기에 효과적인 양을 의미한다.

특정 실시양태에 따르면, 리팍시민은 방사선요법 전에 투여될 수 있다. 리팍시민은, 예를 들어 대상의 1차 방사선요법을 시술하기 적어도 1일 전에, 대상의 1차 방사선요법을 시술하기 적어도 5일 전에, 방사선요법 동안에, 방사선요법을 중지하고 적어도 1일 후에, 방사선요법을 중지하고 적어도 14일 후에, 또는 이전, 도중 및 이후의 조합으로 투여될 수 있다. 이러한 시간 틀은 일반적인 참고를 위한 것으로 치료 기간은 주관적 기준에 의해 대상에 대한 건강관리 전문가에 의해 결정될 수 있다. 요법을 시술하기 적어도 5일 전의 투여는 매일, 골반 요법 전에 매일 투여, 상기 요법 전에 대다수 시기에서 투여, 치료 당일에 투여 또는 치료 당일에 무투여를 포함한다.

특정한 바람직한 실시양태는 1차 방사선요법을 시술하기 적어도 1일 전부터 방사선요법을 중지하고 적어도 1일간 리팍시민을 투여하는 것을 포함한다. 방사선요법 전에 처리는 리팍시민이 손상이 야기되는 동안에 그의 작용 부위에 존재하게 해준다.

특정 실시양태에서, 리팍시민은 약 2주 내지 약 6주 사이의 기간으로, 약 8주 내지 약 12주 사이의 기간으로, 또는 1일 내지 약 7일 사이에 대상에게 투여된다. 리팍시민은 치료의 과정 도중에 간헐적으로 또는 지속적으로 투여될 수 있다. 치료 기간은 방사선요법, 화학요법의 유형 및 기간, 및/또는 외과적 처치의 유형에 따라 달라질 수 있으며, 치료의 적당한 기간은 이러한 과정의 유용성을 갖는 당분야의 숙련자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.

임의의 실시양태에 대하여, 리팍시민은 예를 들어 매일 1회, 매일 2회, 매일 3회, 또는 매일 4회 대상에게 투여될 수 있다. 일부 특정하게 바람직하게는 본 발명의 방법은, 예를 들어 부작용을 최소화하고 환자 순응도를 증가시킬 수 있기 때문에 대상에게 매일 2회 리팍시민을 투여하는 것을 포함한다.

특정하게 바람직한 실시양태에 따르면, 투여량은 매일 투여되는 약 100 mg 내지 약 2000 mg의 리팍시민 범위이다. 예를 들어, 약 400 내지 약 550 mg의 용량이 매일 2회 대상에게 투여될 수 있다. 본 발명에 따른 방법을 위한 다른 적절한 투여량은 건강관리 전문가 또는 대상에 의해 결정될 수 있다. 매일 투여되는 리팍시민의 양은 대상의 체중, 연령, 건강, 성별 또는 의학적 상태를 기준으로 증가되거나 감소될 수 있다. 당분야의 숙련자는 이러한 과정을 근거로 대상에 대한 적당한 용량을 결정할 수 있다.

다중 요법을 시술받는 대상에 대해서는, 리팍시민이 예를 들어, 대상의 1차 방사선요법, 화학요법의 시술 전, 및/또는 외과적 처치를 시술받기 적어도 1일 전에; 대상의 1차 방사선요법, 화학요법의 시술 전, 및/또는 외과적 처치를 시술받기 적어도 5일 전에; 방사선 요법, 화학요법의 시술, 및/또는 외과적 처치 도중에; 방사선 요법, 화학요법을 중지하고, 또는 외과적 처치를 시술받고 적어도 1일 후에; 방사선 요법, 화학요법을 중지하고, 또는 외과적 처치를 시술받고 14일 후에 투여될 수 있다.

치료의 중지 후 뿐만 아니라, 치료 전에, 치료 도중에 대상에게 리팍시민을 투여하는 것이 주로 바람직하다. 예를 들어, 리팍시민은 1차 방사선요법, 화학요법의 시술, 및/또는 외과적 처치를 시술받기 적어도 1일 전부터 방사선 치료, 화학요법, 또는 외과적 처치를 중지하고 적어도 1일 후까지 투여될 수 있다.

지침은 경부암, 전립샘암, 충수암, 결장암, 소장암, 직장암, 췌장암, 간암, 소장암, 식도암, 위암, 위식도 접합부암, 또는 다른 위장관 악성종양, 또는 전립샘절제술의 치료의 결과로서 방사선요법, 화학요법, 및/또는 외과적 처치를 받는 대상을 포함한다.

특정 실시양태에 따르면, 리팍시민은 예를 들어, 화학요법제, 항-염증제, 항-발열제, 방사선민감제, 방사선방호제, 비뇨기제, 항-구토제, 및/또는 항-설사제를 포함하는, 다른 화합물과 병용하여 투여될 수 있다. 예를 들어, 시스플라틴(cisplatin), 카보플라틴(carboplatin), 도세탁셀(docetaxel), 파클리탁셀(paclitaxel), 플루오로우라실(fluorouracil), 카페시타빈(capecitabine), 젬시타빈(gemcitabine), 이리노테칸(irinotecan), 토포테칸(topotecan), 에토포시드(etoposide), 마이토마이신(mitomycin), 게피티닙(gefitinib), 엘로티닙(erlotinib), 세툭시맙(cetuximab), 베바시주맙(bevacizumab), 이레사(iressa), 타라바(tarava), 얼비툭스(erbitux), 빈크리스틴(vincristine), 빈블라스틴(vinblastine), 독소루비신(doxorubicin), 사이클로포스파미드(cyclophosphamide), 셀레콕십(celecoxib), 로페콕십(rofecoxib), 발데콕십(valdecoxib), 이부프로펜(ibuprofen), 나프록센(naproxen), 케토프로펜(ketoprofen), 덱사메타손(dexamethasone), 프레드니손(prednisone), 프레드니솔론(prednisolone), 하이드로코르티손(hydrocortisone), 아세트아미노펜(acetaminophen), 미소니다졸(misonidazole), 아미포스틴(amifostine), 탐술로신(tamsulosin), 페나조피리딘(phenazopyridine), 온단세트론(ondansetron), 그라니세트론(granisetron), 알로세트론(alosetron), 팔로노세트론(palonosetron), 프로메타진(promethazine), 프로클로로페라진(prochloperazine), 트라이메쏘벤즈아미드(trimethobenzamide), 아프레피탄트(aprepitant), 발살라지드(balsalazide), 아트로핀 함유 다이페녹실레이트(diphenoxylate with atropine), 및/또는 로페라미드(loperamide).

본 명세서에 기술된 방법은 또한 치료적으로 유효한 양의 리팍시민을 이를 필요로 하는 대상에게 투여함으로써 방사선 유발성 장염 또는 다른 소화관 염증으로 부터 대상을 보호하는데 유용하다. 예를 들어, 예방적 용량은 환자에게 방사선을 시술하기 전에 투여될 수 있다.

본 명세서에 기술된 방법은 또한 치료적으로 유효한 양의 리팍시민을 이를 필요로 하는 대상에게 투여함으로써 방사선 유발성 직장결장 염증 또는 다른 소화기 점막염에 대해서 뿐만 아니라, 결장의 점막에 대한 방사선 유발성 손상에 대해서 환자를 보호하는데 유용하다.

또 다른 태양에서, 이를 필요로 하는 대상에게 치료적으로 유효한 양의 리팍시민 제형을 투여하여 대상을 치료하는 것을 포함하는 장염 및/또는 설사에 걸렸거나 이에 걸리기 쉬운 대상을 치료하는 방법에 관한 것이다.

대상에서 이 치료의 효능을 평가하는 방법은 당분야에 공지된 방법(예컨대, 수소 호흡 검사, 메탄 호흡 검사, 생검, 소장 세균의 표본추출, 대변 배출량 또는 빈도 또는 유형의 평가 등)에 의해 소장의 세균성 과다증식 또는 설사의 치료-전 수준을 결정한 후 상기 대상에게 치료적으로 유효한 양의 리팍시민을 투여하는 것을 포함한다. 리팍시민을 투여하고 적당한 시간(예컨대, 치료의 초기 단계 후), 예컨대, 2시간, 4시간, 8시간, 12시간, 또는 72시간 후에, 세균성 과다증식의 수준 및/또는 설사를 다시 결정한다. 세균성 수준 또는 설사의 조절은 이 치료의 효능을 나타낸다. 세균성 과다증식의 수준 및/또는 설사는 치료 기간 내내 주기적으로 결정될 수 있다. 예를 들어, 세균성 과다증식 또는 설사는 치료의 추가적인 효능을 평가하기 위하여 매시간, 매일, 매주 검사될 수 있다. 세균성 과다증식 또는 설사의 감소는 치료가 효능이 있음을 나타낸다. 기술된 방법은 리팍시민을 이용한 치료로부터 효능을 볼 수 있는 환자를 선별하거나 선발하기 위해 사용될 수 있다.

치료의 효능은 예를 들어, 세균성 과다증식의 감소에 의해 측정될 수 있다. 효능은 또한 장염 및/또는 설사와 관련된 증상의 감소, 증상의 안정화, 또는 장염 및/또는 설사와 관련된 증상의 중지, 예를 들어, 구역질, 더부룩함, 통증, 대변 배출량의 빈도 등의 감소와 관련하여 측정될 수 있다.

일 태양에서, 리팍시민 제형으로 치료되는 대상의 경과를 관찰하는 방법은 세균성 과다증식 또는 설사의 치료-전 수준을 결정하고, 치료적으로 유효한 양의 리팍시민을 대상에게 투여하고, 리팍시민을 이용한 치료의 초기 단계 후 세균성 과다증식 및/또는 설사의 수준을 결정하는 것을 포함하고, 상기에서 세균성 과다증식의 조절은 치료의 효능을 나타낸다.

24시간 동안에 3회 이상의 비정형 대변의 배변으로 정의되는, 여행자의 설사는 3-5일간 지속되는 자기-제한(self-limiting) 질환이다. 이 질환은 (1) 급성 물설사; (2) 출혈 동반 설사(이질); 또는 (3) 주로 임상적 영양 흡수장애를 동반하는, 만성 설사로 표시될 수 있다. 사적인 요인(연령, 사회경제적 상태, 체중, 선재하는 위장관 질환), 행동적 요인(여행의 방식, 숙박시설의 표준, 공공장소에서의 식사, 음식물 오류) 및 여행 관련 요인(목적지, 체류 기간, country of origin, 계절)을 포함하는, 다양한 요인들이 설사의 발병에 기여한다. 대략 50%의 국제 여행자의 설사가 창자병원성 세균에 의해 발생한다. 이러한 병원체는 보통 배설물로 오염된 음식 또는 물 또는 조리되지 않은 음식의 섭취를 통해 획득된다. 때로는 불결한 손 또는 벌레가 배설물 오염의 매개체이다. 조리된 음식은 음식의 내부 온도가 160℉ 이상에 도달하는 한 섭취하기에 안전하다. 조리되지 않은 햄버거는 간 육류가 가공 공장에서 제조하는 과정에서 오염될 수 있기 때문에 위험한 음식이다. 여행자의 설사를 유도하는 일반적인 병원체는 클로스트리듐 디피실레(Clostridium difficile), 예르세니아 엔테롤리티카(Yersenia enterolitica), 쉬겔라 종(Shigella sp.), 캄필로박터 종(Campylobacter sp.), 살모넬라 종(Salmonella sp.), ETEC(장독소생성) 및 EAEC(장집합성) 대장균(Escherichia coli)을 포함한다. 쉬겔라 종 또는 살모넬라 종에 의해 야기되는 여행자의 설사는 대부분의 일반적인 원인물질인 장독소생성 대장균(ETEC)에 의해 야기되는 것보다 더 심각하고 더 길게 지속되는 질환을 야기하는 경향이 있다. 캄필로박터 제주니(Campylobacter jejuni)는 상대적으로 겨울에 여행자의 설사의 일반적인 요인이다. 로타바이러스(rotavirus), 사이토메갈로바이러스 및 노워크 병원체(Norwalk agent)와 같은 바이러스는 여행자의 설사의 덜 일반적인 요인이다.

다양한 실시양태에서, 상기 요법(예컨대, 예방제 또는 치료제)은 5분 이하 간격, 30분 이하 간격, 1시간 간격, 약 1시간 간격, 약 1시간 내지 약 2시간 간격, 약 2시간 내지 약 3시간 간격, 약 3시간 내지 약 4시간 간격, 약 4시간 내지 약 5시간 간격, 약 5시간 내지 약 6시간 간격, 약 6시간 내지 약 7시간 간격, 약 7시간 내지 약 8시간 간격, 약 8시간 내지 약 9시간 간격, 약 9시간 내지 약 10시간 간격, 약 10시간 내지 약 11시간 간격, 약 11시간 내지 약 12시간 간격, 약 12시간 내지 18시간 간격, 18시간 내지 24시간 간격, 24시간 내지 36시간 간격, 36시간 내지 48시간 간격, 48시간 내지 52시간 간격, 52시간 내지 60시간 간격, 60시간 내지 72시간 간격, 72시간 내지 84시간 간격, 84시간 내지 96시간 간격, 또는 96시간 내지 120시간 간격으로 투여된다. 바람직한 실시양태에서, 위-내성(gastro-resistant) 리팍시민 제형은 1일 2회 투여된다. 다른 실시양태에서, 위-내성 리팍시민 제형은 약 1일 내지 약 7일 사이 동안, 또는 예를 들어, 약 1개월 내지 약 36개월 사이 동안에 약 7 일/개월로, 또는 약 1개월 내지 약 36개월 이상 동안에 매일 1회 또는 2회 투여된다.

특정 실시양태에서, 본 발명의 하나 이상의 제형 및 하나 이상의 다른 요법(예컨대, 예방제 또는 치료제)이 임상적으로 투여된다. 순환성 요법은 일정한 기간 동안에 제1 요법(예컨대, 제1 예방제 또는 치료제)의 투여에 이어서, 일정한 기간 동안에 제2 요법(예컨대, 제2 예방제 또는 치료제)의 투여에 이어서, 선택적으로, 일정 기간 동안의 제3 요법(예컨대, 예방제 또는 치료제)의 투여 등을 포함하고, 예컨대, 상기 요법들 중의 하나에 대한 내성이 발생하는 것을 감소시키고, 상기 요법들 중의 하나의 부작용을 회피하거나 감소시키고, 및/또는 상기 요법들의 효과를 향상시키기 위하여 이러한 연속적인 투여를 반복한다.

특정 실시양태에서, 본 발명의 동일한 제형의 투여는 반복될 수 있고 상기 투여는 적어도 1일, 2일, 3일, 5일, 10일, 15일, 30일, 45일, 2개월, 75일, 3개월, 또는 적어도 6개월의 간격을 가질 수 있다. 다른 실시양태에서, 위-내성 리팍시민 제형이 아닌 동일한 요법(예컨대, 예방제 또는 치료제)의 투여는 반복될 수 있고 적어도 1일, 2일, 3일, 5일, 10일, 15일, 30일, 45일, 2개월, 75일, 3개월, 또는 적어도 6개월의 간격을 가질 수 있다.

어떤 지침서는 보다 긴 치료 기간을 요구할 수 있다. 단기간 치료는 예를 들어, 1일 내지 약 7일 동안의 치료를 포함한다. 리팍시민을 이용한 장기간 치료는 예를 들어, 15일, 3개월, 9개월, 3개월 동안에 7일/개월, 3개월 내지 12개월 동안에 7일/개월 또는 상기 범위내 임의의 시간 이상의 치료를 포함한다. 이러한 기재의 유용성을 갖는, 당분야의 숙련자는 특정한 대상 또는 의도된 결과를 위하여 어떻게 투여량을 변화시킬지를 이해할 것이다. 투여량은 환자의 연령, 몸집 크기, 및 상태에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 질환의 중증도, 또는 그것이 새로운 질환 상태 또는 도짐 또는 재발 등인지 여부의 상해.

본 발명의 예방 및/또는 치료 방법의 독성 및 효과는 예컨대, LD₅₀(집단의 50%에 치명적인 용량) 및 ED₅₀(집단의 50%에서 치료적으로 효과적인 용량)을 결정하기 위한 세포 배양 또는 실험동물에서의 표준적인 약학적 방법에 의해 결정될 수 있다. 독성 및 치료 효과 사이의 용량 비율은 치료 지수로서 비율 LD₅₀/ED₅₀으로 표현될 수 있다. 큰 치료 지수를 나타내는 예방제 및/또는 치료제가 바람직하다. 독성 부작용을 나타내는 예방제 및/또는 치료제가 사용될 수 있는 경우에는, 비이환된 세포에 대한 가능한 손상을 최소화하고, 그로써 부작용을 감소시키기 위하여 이환된 조직 부위에 이러한 제제를 표적하는 전달 시스템을 세심하게 고안해야 한다.

세포 배양 분석, 동물 연구, 및 인간 연구로부터 획득된 결과는 인간에 사용하기 위한 예방제 및/또는 치료제의 투여량 범위를 결정하는데 사용될 수 있다. 이러한 제제의 투여량은 독성이 거의 없거나 없는 ED₅₀을 포함하는 순환 농도의 범위 내인 것이 바람직하다. 상기 투여량은 사용된 투약 형태 및 사용된 투여 경로에 따라서 이 범위 내에서 달라질 수 있다. 본 발명의 방법에 사용된 임의의 제제에 대하여, 치료적으로 유효한 용량은 세포 배양 분석으로부터 초기에 결정될 수 있다. 용량은 세포 배양에서 결정되는 바와 같은 IC₅₀(예컨대, 증상의 최대 억제의 절반을 획득하는 검사 화합물의 농도)을 포함하는 순환 혈장 농도 범위를 확립하기 위하여 동물 모델에서 공식화될 수 있다. 이러한 정보는 인간에게서 유용한 용량을 보다 정확하게 결정하는데 사용될 수 있다. 혈장 내 수준은 예를 들어, 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 측정될 수 있다.

특정한 장애 또는 상태의 치료에 효과적일 본 발명의 조성물의 양은 상기 장애 또는 상태의 특성에 따라 달라질 것이며, 표준 임상 기술에 의해 결정될 수 있다. 제형화에 사용되는 정확한 용량은 또한 투여 경로, 및 상기 장애 및 상태의 심각성에 따라 좌우될 것이며, 진료의의 판단 및 개개 환자의 상황에 따라 결정되어야만 한다.

리팍시민 제형의 총 일일 투여량은, 예를 들어, 약 25 mg 내지 약 2600 mg 범위일 수 있다. 예를 들어, 일반적으로, 본 발명의 제형에서 리팍시민의 총 일일 투여량은 약 300 mg 내지 약2000 mg, 약 600 내지 약 1200 mg, 약 700 내지 약 1000 mg, 또는 이들 중간에서 임의의 모든 숫자 또는 분수 양의 범위이다. 단일 용량은 약10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 60, 80, 100, 120, 140, 160, 180, 200, 250, 275, 400, 600, 525, 550, 575, 800 또는 1000 mg의 리팍시민을 포함하도록 제형화될 수 있다. 일 실시양태에서, 단일 용량은 약 800 mg의 리팍시민을 포함한다.

리팍시민은 변형-방출(modified-release) 제형 또는 막-조절(membrane-controlled) 제형으로 제공될 수 있다. 본 발명의 막-조절 제형은 단일(monolithic)(예컨대, 정제) 또는 다단위(예컨대, 환약) 유형일 수 있는 신속 방출 코어를 형성하고, 상기 코어를 막으로 코팅하여 제조될 수 있다. 상기 막-조절 코어는 그 후에 추가로 기능성 코팅으로 코팅될 수 있다. 막-조절 코어 및 기능성 코팅 사이에, 장벽 또는 밀폐제가 적용될 수 있다. 상기 장벽 또는 밀폐제(sealant)는 신속 방출 코어 및 막 코팅 사이에 택일적으로, 또는 추가적으로, 제공될 수 있다.

리팍시민 제형은 리팍시민의 임의의 다형성 또는 무정형 형태일 수 있다.

일 실시양태에서, 리팍시민은 약학적으로-허용가능한 제형, 예컨대, 약학적으로-허용가능한 제형이 대상에게 투여된 후 적어도 12시간, 24시간, 36시간, 48시간, 1주, 2주, 3주, 또는 4주 동안 대상에게 리팍시민의 지속적인 전달을 제공하는 약학적으로-허용가능한 제형을 이용하여 대상에게 투여된다.

일부 실시양태에서, 본 발명의 약학적 조성물을 치료를 필요로 하는 부위에 국소적으로 투여하는 것이 바람직할 수 있다. 이는 예를 들어, 수술 중 국소 주입, 또는 국소 적용에 의해, 예컨대, 수술 후 창상 처치와 병용하여, 또는 주입에 의해, 카테터를 이용하여, 좌약을 이용하여, 또는 임플란트를 이용하여(상기 임플란트는 시알라스틱[sialastic] 막과 같은 막, 또는 섬유를 포함하는, 다공성, 비-다공성 또는 아교성 물질임) 달성될 수 있다. 일 실시양태에서, 투여는 방사선, 화학요법, 또는 화학/생물 무기 제제와 같은, 상해에 가장 민감한, 신속하게 증식하는 조직 부위(또는 이전 부위)로의 직접 주사에 의해 이루어질 수 있다. 다른 실시양태에서, 리팍시민은 경구 투여를 위한 점성 또는 비-점성 용액으로 제형화될 수 있다. 개별적인 실시양태에서, 리팍시민은 방사선-유발성 경구 점막염 또는 식도염을 완화시키기 위하여 통증 완화제, 예컨대, 리도카인을 포함하는 점성 또는 비-점성 혼합물로 제형화될 수 있다. 개별적인 실시양태에서, 리팍시민은 방사선-유발성 경구 점막염 또는 식도염을 완화시키기 위하여, 예를 들어, 수크랄페이트(sucralfate)를 포함하는 점성 또는 비-점성 혼합물로 제형화될 수 있다. 개별적인 실시양태에서, 리팍시민은 방사선-유발성 경구 점막염 또는 식도염을 완화시키기 위하여, 예를 들어, 나이스타틴(nystatin)을 포함하는 점성 또는 비-점성 혼합물로 제형화될 수 있다. 개별적인 실시양태에서, 리팍시민은 방사선-유발성 경구 점막염 또는 식도염을 완화시키기 위하여 상기 등의 조합을 포함하는 점성 또는 비-점성 혼합물로 제형화될 수 있다.

특정 실시양태에서, 리팍시민의 이러한 약학적 조성물은 대상에게 국소 또는 경구 투여하기에 적합하다. 다른 실시양태에서, 하기에 상세히 기술된 바와 같이, 본 발명의 약학적 조성물은 하기를 위하여 변경된 것들을 포함하는, 고체 또는 액체 형태로 투여를 위해 특별하게 제형화될 수 있다: (1) 경구 투여, 예를 들어, 물약 먹이기(drenches)(수성 또는 비-수성 용액 또는 현탁액), 정제, 볼루스, 분말, 미립자, 페이스트; (2) 비경구 투여, 예를 들어, 예컨대, 멸균 용액 또는 현탁액으로서 피하, 근육내 또는 정맥내 주사에 의해; (3) 국소 적용, 예를 들어, 피부에 도포되는 크림, 연고 또는 스프레이; (4) 예를 들어, 질좌제, 크림 또는 포말로서 질내 또는 직장내; 또는 (5) 예를 들어, 상기 화합물을 포함하는 수성 에어로졸, 리포좀 제제 또는 고형 입자로서 에어로졸.

"약학적으로 허용가능한"이라는 어구는 이러한 화합물을 포함하는 조성물, 및/또는, 건전한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알러지 반응 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 적당한 유익/유해 비율을 나타내는 투약 형태를 지칭한다.

"약학적으로-허용가능한 담체"라는 어구는 대상 화합물을 한 기관, 또는 신체의 한 부분으로부터, 다른 기관, 또는 신체의 다른 기관으로 운반하고 전달하는데 관여하는, 액체 또는 고체 충진제, 희석제, 부형제, 용매 또는 피막화 물질과 같은, 약학적으로-허용가능한 물질, 조성물 또는 운반체를 포함한다. 각각의 담체는 제형의 다른 성분들과 친화성이 있고 환자에게 유해하지 않다는 의미에서 "허용가능"하다. 약학적으로-허용가능한 담체로 제공될 수 있는 물질의 일부 예시에는 하기가 포함된다: (1) 락토스, 글루코스 및 수크로스와 같은 당; (2) 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분; (3) 소듐 카복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트와 같은 셀룰로스 및 그의 유도체; (4) 분말화 트라가칸트; (5) 맥아; (6) 젤라틴; (7) 탈크; (8) 코코아 버터 및 좌약용 왁스와 같은 부형제; (9) 땅콩유, 면실유, 홍화유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 대두유와 같은 오일; (10) 프로필렌 글리콜과 같은 글리콜; (11) 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리올; (12) 에틸 올레이트 및 에틸 라우레이트와 같은 에스테르; (13) 한천; (14) 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄과 같은 완충제; (15) 알긴산; (16) 발열성-물질제거(pyrogen-free) 증류수; (17) 등장 식염수; (18) 링거액; (19) 에틸 알코올; (20) 인산염 완충 용액; 및 (21) 약학적 제형에 사용되는 기타 비-독성 적합 성분.

착색제, 방출제, 코팅제, 향미제 및 방향제, 보존제 및 항산화제 뿐만 아니라, 습윤제, 유화제 및 윤활제, 예컨대 소듐 라우릴 설페이트 및 마그네슘 스테아레이트가 또한 상기 조성물에 제공될 수 있다.

약학적으로-허용가능한 항산화제의 예시로는 하기를 포함한다: (1) 아스코르브산, 시스테인 염산염, 소듐 바이설페이트, 소듐 메타바이설페이트, 소듐 설파이트 등과 같은 수용성 항산화제; (2) 아스코르빌 팔미테이트, 부틸 하이드록시아니솔(BHA), 부틸 하이드록시톨루엔(BHT), 레시틴, 프로필 갈레이트, 알파-토코페롤 등과 같은 지용성 항산화제; 및 (3) 시트르산, 에틸렌다이아민 테트라아세트산(EDTA), 소르비톨, 주석산, 인산 등과 같은 금속 킬레이트화제.

리팍시민을 포함하는 조성물은, 예를 들어, 경구, 비강, 국소(볼쪽 및 혀밑 포함), 직장, 질, 에어로졸 피부경유, 및/또는 비경구 투여에 적합한 것들을 포함한다. 예를 들어, 감염된 외부 담즙 배출(infected external biliary drain)을 치료하기 위하여, 리팍시민은 상기 배출관을 통해 피부경유적으로 투여되고, 그 결과로 "담즙내(intrabiliary)" 투여를 야기할 수 있다. 상기 조성물은 편리하게 단위 투약 형태로 제공될 수 있고 제약 분야에 잘 알려진 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 단일 투약 형태를 생산하기 위하여 담체 물질과 병합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 대상, 특정한 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 단일 투약 형태를 생산하기 위하여 담체 물질과 병합될 수 있는 활성 성분의 양은 일반적으로 치료 효과를 나타내는 화합물의 양일 수 있다. 일반적으로, 100% 중에서, 이 양은 약 1% 내지 약 99%의 활성 성분, 바람직하게는 약 5% 내지 약 70%, 더욱 바람직하게는 약 10% 내지 약 30% 활성 성분의 범위일 것이다.

이러한 리팍시민 조성물을 제조하는 방법은 리팍시민과 담체, 및 선택적으로 하나 이상의 보조 성분들을 혼합하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 상기 제형은 리팍시민과 액체 담체, 또는 미세하게 쪼개진 담체, 또는 이들 모두를 균일하고 세밀하게 혼합하고, 이어서 필요하다면, 제품을 성형함으로써 제조된다.

경구 투여에 적합한 리팍시민 조성물은 캡슐, 사세이(cachets), 알약, 정제, 로젠지(lozenges)(향미 기재 사용, 일반적으로 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트), 분말, 과립의 형태, 또는 수성 또는 비-수성 액체 내 용액 또는 현탁액, 또는 수중유적형 또는 유중수적형 에멀젼, 또는 엘릭시르(elixir) 또는 시럽, 또는 파스틸(pastilles)(불활성 기재 사용, 예컨대 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로스 및 아카시아) 및/또는 함수제(mouth washes) 등일 수 있으며, 이들 각각은 지정된 양의 리팍시민을 활성 성분으로 포함한다. 화합물은 또한 볼루스(bolus), 연질약(electuary) 또는 페이스트로서 투여될 수 있다.

경구 투여를 위한 고체 투약 형태(캡슐, 정제, 알약, 당제(dragees), 분말, 과립 등)에서, 활성 성분은 하나 이상의 약학적으로-허용가능한 담체들, 예컨대 소듐 시트레이트 또는 다이칼슘 포스페이트, 및/또는 하기 중의 임의의 것과 혼합된다: (1) 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨, 및/또는 실릭산과 같은 충진제 또는 증량제; (2) 예를 들어, 카복시메틸셀룰로스, 알지네이트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로스 및/또는 아카시아와 같은 결합제; (3) 글리세롤과 같은 습윤제; (4) 한천-한천, 칼슘 카보네이트, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트, 및 소듐 카보네이트와 같은 붕해제; (5) 파리핀과 같은 용액 지연제; (6) 사차 암모늄 화합물과 같은 흡수 촉진제; (7) 예를 들어, 아세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트와 같은 습윤제; (8) 카올린 및 벤토나이트 점토와 같은 흡수제; (9) 탈크, 칼슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 설페이트, 및 이들의 혼합물과 같은 윤활제; 및 (10) 착색제. 캡슐, 정제 및 알약의 경우에, 약학적 조성물은 또한 완충제를 포함할 수 있다. 유사한 유형의 고체 조성물은 또한 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등 뿐만 아니라, 락토스 또는 유당과 같은 부형제를 이용하는 연질 및 경질-충진 젤라틴 캡슐 내에 충진제로 사용될 수 있다.

정제는 선택적으로 하나 이상의 보조 성분들과 함께, 압축 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 압축된 정제는 결합제(예를 들어, 젤라틴 또는 하이드록시프로필메틸 셀룰로스), 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 붕괴제(예를 들어, 전분 글리콜산 나트륨 또는 가교-결합 소듐 카복시메틸 셀룰로스), 표면-활성제 또는 분산제를 이용하여 제조될 수 있다. 성형된 정제는 적합한 기계 내에서 불활성 액체 희석제로 적셔진 분말화된 활성 성분의 혼합물을 성형함으로써 제조될 수 있다.

본 발명의 약학적 조성물의 정제, 및 기타 고체 투약 형태, 예컨대 당제, 캡슐, 알약 및 과립은 선택적으로 선을 긋거나(scored) 코팅 및 껍질, 예컨대 장용 코팅 및 약학적-제형 분야에 잘 알려진 기타 코팅을 이용하여 제조될 수 있다. 이들은 또한 예를 들어, 목적하는 방출 프로파일을 제공하기 위하여 다른 비율로 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 다른 중합체 기질, 리포좀 및/또는 마이크로스피어를 이용하여, 그 내부의 활성 성분의 저속 또는 조절된 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다.

이들은 예를 들어, 세균-보유 필터를 통한 여과에 의해, 또는 멸균수에 용해될 수 있는 멸균 고체 조성물의 형태 내 멸균제의 도입에 의해, 또는 사용하기 바로 직전에 일부 기타 멸균 주사가능 매질에 의해 멸균될 수 있다. 이러한 조성물은 또한 선택적으로 불투명화제를 포함할 수 있고, 우선적으로는, 위장관의 특정 부분에서, 선택적으로, 지연된 방식으로 활성 성분(들)만을 방출하는 조성물의 형태일 수 있다. 사용될 수 있는 내장형 조성물의 예시에는 중합체성 성분 및 왁스가 포함된다. 활성 성분은 또한, 적합하다면, 하나 이상의 상기에 기술된 부형제와 함께, 미세-캡슐화된 형태일 수 있다.

리팍시민의 경구 투여를 위한 액체 투약 형태는 약학적으로-허용가능한 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 활성 성분에 추가로, 상기 액체 투약 형태는 당분야에 일반적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들어, 물 또는 기타 용매, 용해제 및 유화제, 예컨대 에틸 알코올, 아이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 오일(특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참기름), 글리세롤, 테트라하이드로퓨릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.

불활성 희석제에 추가로, 경구 조성물은 보조제, 예컨대 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 향미제, 착색제, 방향제 및 보존제를 포함할 수 있다.

활성 리팍시민에 추가로, 현탁액은 현탁제, 예를 들어, 에톡실화 아이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정 셀룰로스, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 한천-한천 및 트라가칸트, 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.

직장 또는 질 투여를 위한 본 발명의 약학적 조성물은 좌약으로 제공될 수 있는데, 이는 리팍시민과 하나 이상의 적합한 비자극성 부형제 또는 담체, 예를 들어, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 좌약용 왁스 또는 살리실레이트와 혼합하여 제조될 수 있고, 이들은 실온에서는 고체이지만 체온에서는 액체가 되어, 직장강 또는 질강 내에서 용융되어 활성 성분을 방출할 것이다.

질강 투여에 적합한 본 발명의 조성물은 또한 당분야에 적합한 것으로 알려진 그러한 담체를 포함하는 질좌제(pessaries), 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 포말 또는 분무 제형을 포함한다.

리팍시민의 국소 또는 경피 투여를 위한 투약 형태는 분말, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로숀, 겔, 용액, 부착포 및 흡입제를 포함한다. 리팍시민은 멸균 조건 하에서 약학적으로-허용가능한 담체, 및 요구되는 경우에 임의의 보존제, 완충제 또는 분사제와 혼합될 수 있다.

연고, 페이스트, 크림 및 겔은, 본 발명의 리팍시민에 추가로, 부형제, 예컨대 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트, 셀룰로스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실릭산, 탈크, 아연 산화물, 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.

분말 및 스프레이는, 리팍시민에 추가로, 부형제, 예컨대 락토스, 탈크, 실릭산, 수산화알루미늄, 칼슘 실리케이트 및 폴리아마이드 분말 또는 이러한 성분들의 혼합물을 포함할 수 있다. 스프레이는 추가적으로 통상적인 분사제, 예컨대 클로로플루오로탄화수소 및 휘발성 비치환 탄화수소, 예컨대 부탄 및 프로판을 포함할 수 있다.

리팍시민은 대안적으로 에어로졸에 의해 투여될 수 있다. 이는 예를 들어, 상기 화합물을 포함하는 수성 에어로졸, 리포좀 제제 또는 고체 입자를 제조함으로써 달성된다. 비수성(예컨대, 플루오로카본 분사제) 현탁액이 사용될 수 있다. 음파 분무기는 제제가 화합물의 분해를 야기할 수 있는, 전단력에 노출되는 것을 최소화하기 때문에 바람직하다.

보통, 수성 에어로졸은 통상적인 약학적으로-허용가능한 담체 및 안정화제와 함께 제제의 수성 용액 또는 현탁액을 제형화함에 의해 제조된다. 담체 및 안정화제는 특정 화합물의 요구에 따라 달라지지만, 전형적으로 비이온성 계면활성제(트윈, 플루로닉, 또는 폴리에틸렌 글리콜), 혈장 알부민과 같은 무해 단백질, 소르비탄 에스테르, 올레산, 레시틴, 글리신과 같은 아미노산, 완충제, 염, 당 또는 당 알코올을 포함한다. 에어로졸은 일반적으로 등장 용액을 이용하여 제조된다.

경피 부착포는 신체에 리팍시민의 조절된 전달을 제공하는 부가적인 이점을 갖는다. 이러한 투약 형태는 상기 제제를 적당한 매질 내에 용해시키거나 분산시켜 제조될 수 있다. 흡수 증강제가 또한 피부를 통과하는 활성 성분의 흐름을 증가시키기 위해 사용될 수 있다. 이러한 흐름의 속도는 속도 조절 막을 제공하거나 활성 성분을 중합체 매트릭스 또는 겔 내에 분산시켜 조절될 수 있다.

비경구 투여에 적합한 본 발명의 약학적 조성물은 하나 이상의 약학적으로-허용가능한 멸균 등장성 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼, 또는 사용 직전에 멸균 주사가능 용액 또는 분산액 내로 재구성될 수 있는 멸균 분말과 함께 하나 이상의 리팍시민을 포함하고, 이는 항산화제, 완충제, 정균제, 의도된 수용자의 혈액과 이 제형이 등장이 되게 하는 용질 또는 현탁제 또는 증점제를 포함할 수 있다.

본 발명의 약학적 조성물에 사용될 수 있는 적합한 수성 및 비수성 담체의 예시에는 물, 에탄올, 폴리올(예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 이들의 적합한 혼합물, 식물성유, 예컨대 올리브유, 및 주사가능 유기 에스테르, 예컨대 에틸 올레이트를 포함한다. 적당한 유동성은 예를 들어, 레시틴과 같은 코팅 물질의 사용에 의해, 분산액의 경우에는 요구되는 입자 크기의 유지에 의해, 그리고 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다.

이러한 조성물은 또한 보조제, 예컨대 방부제, 습윤제, 유화제 및 분산제를 포함할 수 있다. 미생물의 작용 방지는 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 소르브산 등의 함유로 확보될 수 있다. 조성물 내에 등장제, 예컨대 당, 염화나트륨 등을 포함하는 것이 또한 바람직할 수 있다. 또한, 주사가능 약학적 형태의 지속적인 흡수는 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴과 같은 흡수를 지연시키는 제제의 함유에 의해 달성될 수 있다.

일부 사례에서, 약물의 효과를 지속시키기 위하여, 피하 또는 근육 내 주사로부터 약물의 흡수를 지연시키는 것이 바람직하다. 이는 낮은(poor) 수용해도를 갖는 결정성 또는 비정형 물질의 액체 현탁액의 사용에 의해 달성될 수 있다. 그 후에 약물의 흡수 속도는 약물의 용해 속도에 좌우되며, 이는 번갈아 결정의 크기 및 결정의 형태에 좌우될 수 있다. 대안적으로, 비경구-투여된 약물 형태의 지연된 흡수는 이 약물을 유성 매개체에 용해시키거나 현탁시킴으로써 달성된다.

주사가능 저장(depot) 형태는 폴리락타이드-폴리글리콜라이드와 같은 생분해성 중합체 내에 리팍시민의 미세봉입 기질을 형성함으로써 제조된다. 중합체에 대한 약물의 비율, 사용된 특정 중합체의 특성에 따라, 약물 방출 속도가 조절될 수 있다. 기타 생분해성 중합체의 예시에는 폴리(오르쏘에스테르) 및 폴리(언하이드라이드)가 포함된다. 저장 주사가능 제형은 또한 신체 조직에 적합성을 갖는 리포좀 또는 미세에멀젼 내에 약물을 포착함으로써 제조된다. 리팍시민이 약물로서 인간 및 동물에게 투여될 때, 이는 그 자체로 또는 예를 들어, 약학적으로-허용가능한 담체와 함께 0.1 내지 99.5%(더욱 바람직하게는, 0.5 내지 90%)의 활성 성분을 포함하는 약학적 조성물로서 제공될 수 있다.

일부 사례에서, 예를 들어, 동시에, 리팍시민이 투여되기 위한 상태, 예컨대 통증, 칸디다, 삼킴곤란, 삼킴통증, 점막염, 식도염, 페렴, 구내염, 또는 구강건조증을 완화시키기 위하여, 리팍시민은 이에 한정되는 것은 아니지만, 나이스타틴, 케토코나졸(ketoconazole), 플루코나졸(fluconazole), 리도카인, 벤조카인(benzocaine), 다이펜하이드라민(diphenhydramine), 다이멘하이드리네이트(dimenhydrinate), 아젤라스틴(azelastine), 세트리진(cetirizine), 하이드로코르티손, 프레드니손, 프레드니솔론, 덱사메타손, 트라이암시놀론(triamcinolone), 베클로메타손(beclomethosone), 부데소니드(budesonide), 모메타손(mometasone), 또는 기타 스테로이드, 국소 마취제, 항진균제, 또는 항히스타민제를 포함하는 기타 적합한 제제와의 조합으로서 제형화될 수 있다. 이 제형은 점성 또는 비-점성 액체, 국소적으로 적용되는 화합물, 에어로졸, 또는 주사가능한 형태를 취할 수 있다.

선택된 투여 경로와는 무관하게, 적합한 수화물 형태, 및/또는 본 발명의 약학적 조성물로 사용될 수 있는, 리팍시민은 당분야의 숙련가에게 알려져 있는 통상적인 방법에 의해 약학적으로-허용가능한 투약 형태로 제형화된다.

본 발명의 약학 조성물에서 활성 성분의 급성 투여량 수준 및 투여 시간 경과는 환자에게 독성을 나타내지 않으면서, 특정 환자, 조성물, 및 투여 방식에 대해 목적하는 치료 반응을 달성하기에 효과적인 활성 성분의 양을 얻기 위하여 달라질 수 있다. 예시적인 투약 형태는 하기에 기술된다.

키트

키트가 또한 본 명세서에 제공되는데, 예를 들어, 대상에게서 장염 및/또는 설사를 치료하기 위한 키트가 제공된다. 상기 키트는 예를 들어, 리팍시민 조성물 및 사용을 위한 지침서를 포함할 수 있다. 사용을 위한 지침서는 금지 정보, 투약 정보, 보관 정보 등을 포함할 수 있다.

패키지 조성물이 또한 제공되고, 치료적으로 유효한 양의 리팍시민을 포함할 수 있다. α형, β형, γ형, δ형, ε형 및/또는 임의의 기타 다형성 또는 수화물 형태의 리팍시민 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제로, 상기 조성물은 배변 장애에 결렸거나 그에 걸리기 쉬운 대상을 치료하기 위하여 제형화되고, 배변 장애에 결렸거나 그에 걸리기 쉬운 대상을 치료하기 위한 지침서와 함께 포장된다.

실시예

본 발명은 하기에 기술되는, 실시예로 한정되지 않는 것으로 이해되어야 하고; 오히려 본 발명은 본 명세서에 제공된 임의의 모든 적용 및 통상적인 전문가의 기술 수준에 속하는 모든 동급의 변형을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.

국립암센터(National Cancer Institute, NCI) 표준 독성 기준(common toxicity criteria)이 방사선-유발성 급성 배변 독성의 중증도를 등급별로 나누기 위하여 사용되었다. 설사가 일차 종말점(primary endpoint)으로 사용되었고 하기와 같이 평가되었다:

등급 0 - 설사 없음 또는 증가된 배변 빈도

등급 1 - 2 내지 3 배변/일로 증가

등급 2 - 4 내지 6 배변/일로 증가 또는 야간 배변

등급 3 - 7 내지 9 배변/일로 증가 또는 실금

등급 4 - > 10 배변/일로 증가 또는 끔직한 혈변성(grossly blooby) 설사

기록된 기저선 치액 출혈은 등급 4로 간주되지 않았다.

직장염이 포함된 이차 종료점은 하기를 포함하는 NCI 표준 독성 기준을 이용하여 작성된 가이드라인을 이용하여 분석하였다:

등급 0 - 없음

등급 1 - 배변 빈도 증가, 부정기적인 출혈성 변(blood-streaked stool) 또는 직장 장애(rectal discomfort), 약물 치료 불필요

등급 2 - 배변 빈도 증가, 출혈, 점액 분비(mucous discharge) 또는 직장 장애, 약물 치료 필요

등급 3 - 비경구 지원(parenteral support)이 필요한 배변 빈도/설사 증가, 수혈이 필요한 직장 출혈 또는 패드 사용을 수반하는 지속적인 점액 분비

등급 4 - 천공(perforation), 출혈, 괴사, 또는 그 외 생명을 위협하는 외과적인 개입이 필요한 합병증

수소 호흡 상관관계

양성 락툴로스(lactulose)-수소 호흡 검사는 복부골반 방사선 요법을 시술받은 환자의 50%가 소장 세균성 과다증식(SIBO)을 가짐을 입증하였다. 추가로 15%는 경계성 결과를 나타내었고 35%는 양성 호흡 검사를 나타내지 않았다. 이는 복부골반 방사선이 위장관(GI tract)의 정상적인 균무리에 영향을 미쳐 세균성 과다증식을 야기함을 보여준다. 호흡 검사는 설사를 포함하는 증상 설명과 명확하게 관련되어 있다. 리팍시민의 투여는 이 상태를 조절하고 이러한 환자의 대부분에서 야기되는 후속된 장염을 예방하는데 도움이 될 것이다.

환자 선발 기준:

a. 외부 조사 방사선요법(EBRT)의 총 선량이 45 Gy 이상 및 70 Gy이하일 것임.

b. 주당 적어도 5 처리일에 150 및 200 cGy 사이의 분할당 EBRT 선량, 부문별 휴일(departmental holidays)/비-치료 기간 및 급성 질환과 같은 예측하지 못한 환자의 문제에 대해 자동적으로 허용되는 예외를 가짐.

c. 위 및 소정에 대해 유용한 선량 체적 히스토그램(dose volume histogram) 데어터를 갖는 3-차원적으로 계획된(three-dimensionally planned) RT(최초 계획 CT로부터 확보된 소급해서 준비된 DVH 데이터가 혀용가능함).

d. 하기 제제들 중의 적어도 하나를 포함하는 화학요법 처방 시: 5-FU, 카페시타빈, 옥살리플라틴, 이리노테칸, 또는 젬시타빈.

e. 6개월 이상의 측정된 생존

치료는 메가전압량(megavoltage) 장치를 이용하여, 1.5 내지 2 Gy 각각의 선량 분할로, 국지적 표준에 따라서 이행된다.

방안 1 또는 3(하기에 기술됨)의 환자들에 대해, 급성 설사의 권고된 치료는 동일하다: 경증(등급 1) 설사는 국지적 표준에 따라서 팽창성 완화제(bulk-forming agent), 바람직하게는 메틸셀룰로스(예컨대, 시트루셀[Citrucel, 등록상표])로 치료될 수 있다. 등급 2 설사의 첫 번째 징후 시 로페라미드(loperamide)(이모듐[Imodium] AD, 등록상표)를 이용한 치료가 개시된다. 만약 이 치료가 증상을 충분히 제어한다면(등급 0-1 유지), 치료 의사는 환자에게 사용된 개별적인 용량을 꾸준히 복용하고, 요구되는 만큼 치료를 지속할 것을 요구한다. 만약 로페라미드가 3-일간의 시도 후 초기에 성공적이지 못하거나, 그 이후에 성공적이지 못하게 되면, 환자는 다이펜옥실레이트/아트로핀(diphenoxylate/atropine)(로모틸[Lomotil])로 치료되어야 한다. 다시, 환자는 연구 일지에 매일 복용한 로모틸의 개수를 기록할 것이 요구될 것이다. 로모틸 복용 중 설사 중증도의 상승은 치료 의사에 의해 적절하다고 생각되는 만큼 다루어져야 하지만, 그러나 대변 배양이 확보되어, 세균성 또는 다른 감염의 존재를 확인함으로써 SBBO를 배제하기 전까지는, 어떠한 경우에도 항균제를 사용해서는 안된다. 이러한 용도에 가장 바람직한 제제는 트리메토프림-설파메톡사졸(trimethoprim/sulfamethoxazole)이지만, 그러나 이것이 적합한지 여부를 배양 및 민감성 결과를 통해 결정해야 한다. 서면으로 사전 동의를 얻은 후, 환자는 그룹을 나누어 세 가지 치료 방안 중의 하나에 무작위적으로 적용될 것이다. 방안 1은 방사선요법이 개시된 날부터 시작하여 방사선요법 중지 후 28일간 지속되는 매일 2회 400 mg의 자이팩산(등록상표)을 이용한 치료를 포함할 것이다. 방안 2는 NCI 표준 독성 기준(NCI Common Toxicity Criteria for Adverse Events, version 3.0)에서 정의된 바와 같이, 환자에게서 등급 2 이상의 설사가 발생하는 그러한 시간까지 환자의 관찰을 포함한다.

이 수준에서 독성 발생 시, 전문의는 최소 7일간, 또는 이들의 증상이 해소되는 그러한 시간까지(이쪽이 보다 길다), 환자에게 매일 3회 400 mg의 자이팩산(총 1200 mg/일)을 투여할 것이다. "해소" 또는 최소 7일간의 치료에 따라, 연구 방안 2에서 환자는 그들의 일일 용량을 방사선조사 후 28일간 지속할 것이다. 방안 3은 하기에 정의된 바와 같은 관찰 및 최선의 보존 요법(best supportive care)을 포함할 것이다. 자이팩산 또는 다른 항균제를 이용한 치료는, SBBO가 아닌 감염의 증거가 치료 의사의 책임 하에 합리적인 수준의 확실성을 가지고 획득되지 않는 한, GI 증상 제어를 목적으로는 허가되지 않을 것이다.

락툴로스 수소 호흡 검사(Lactulose hydrogen breath testing)는 하기에 기술된 일정에 따라 수행될 것이다. 연구 방안 2로 지정된 환자에 대해서는, 부가적인 호흡 검사가 첫 번째 자이팩산 투여일에, 이 약물을 투여하기 전에 시행될 것이다. 호흡 검사는 하기 프로토콜에 따라 수행될 것이다.

환자는 각 검사 전날 밤의 자정 후부터 검사날 아침까지 절식(NPO)을 유지할 것이 요구될 것이다. 이들은 금연, 금식, 금주 또는 검사날 아침에 운동을 하지 말 것이 지시될 것이다. 검사 전에, 기초 측정이 이루어질 것이다. 후속하는 표본추출이 하기와 같이 진행될 것이다:

표본 1, 시간 0, 기저선 측정 20 gm 락툴로스 투약

표본 2, 시간 15분, 표본 페포 가스(Alveolar Gasses)

표본 3, 시간 30분, 표본 페포 가스

표본 4, 시간 45분, 표본 페포 가스

표본 5, 시간 60분, 표본 페포 가스

표본 6, 시간 90분, 표본 페포 가스

표본 7, 시간 120분, 표본 페포 가스

표본 8, 시간 150분, 표본 페포 가스

표본 9, 시간 180분, 표본 페포 가스

잠재적인 표본 오염을 고려하지 않는 분석을 방지하기 위하여 이산화탄소에 대한 보정이 고려될 것이다. 수소 및 메탄에 대한 보정된 값이 각 표본에 대해 기록될 것이다.

분석을 위하여, 비정상 호흡 검사는 초기 3시간에서 12 ppm 이상의 수소 또는 메탄의 증가로서 정의될 것이다. 락툴로스 부하에 대한 불내성(과도한 더부룩함, 팽만 또는 설사)은 적절히 설명될 것이다.

Claims

치료적으로 유효한 양의 리팍시민을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 복부골반 요법에 의해 유발된 장염을 치료하는 방법.
예방적으로 치료적으로 유효한 양의 리팍시민을 복부골반 요법 전에 대상에게 투여하는 것을 포함하는 복부골반 요법을 시술받은 대상에게서 장염을 예방적으로 치료하는 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 리팍시민이 1차 복부골반 요법을 시술하기 적어도 1일 전에 대상에게 투여되는 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 이를 필요로 하는 대상이 장염의 발병 위험, 수소 호흡 검사, 증상 분석, 또는 의학적 평가의 하나 이상에 의해 결정되는 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 리팍시민이 1차 복부골반 요법을 시술하기 1일 내지 7일 사이 전에 대상에게 투여되는 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 리팍시민이 복부골반 요법의 시술 중에 투여되는 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 리팍시민이 복부골반 요법을 중지한 후 적어도 1일간 투여되는 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 리팍시민이 복부골반 요법을 중지한 후 약 5일 내지 약 60일 사이 동안 투여되는 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 리팍시민이 복부골반 요법을 중지한 후 이어서 약 10일 내지 약 30일 사이 동안 투여되는 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 리팍시민이 1차 복부골반 요법을 시술하기 적어도 1일 전부터 복부골반 요법을 중지한 후 적어도 1일간 대상에게 투여되는 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 대상이 골반 구조와 관련된, 결장직장암, 충수암, 항문암 또는 소장암을 포함하는 소화기계 악성종양; 전립선암, 방광암, 고환암 또는 음경암을 포함하는 비뇨생식기 악성종양; 자궁경부암, 자궁내막암, 난소암, 질암 또는 외음부암을 포함하는 부인과 악성종양; 골형성암 또는 다른 육종 악성종양을 위한 치료의 결과로서 복부골반 요법을 받는 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 리팍시민이 대상에게 매일 2회 투여되는 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 리팍시민이 대상에게 매일 3회 투여되는 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 약 200 mg 내지 약 1600 mg 사이의 리팍시민이 매일 대상에게 투여되는 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 약 800 mg 내지 약 1200 mg 사이의 리팍시민이 매일 대상에게 투여되는 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 리팍시민이 약 8주 내지 약 12주 사이에 대상에게 투여되는 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 대상이 급성 장염에 걸린 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 복부골반 요법 유발성 장염이 방사선 요법, 화학요법 또는 외과적 처치의 하나 이상에 의해 야기되는 방법.
제18항에 있어서, 상기 복부골반 요법이 방사선요법, 화학요법, 또는 외과적 처치의 하나 이상을 포함하는 방법.
제18항에 있어서, 상기 리팍시민이 방사선 요법, 화학요법의 중지 후에, 또는 외과적 처치 후에 14일간 투여되는 방법.
제18항에 있어서, 상기 상기 대상이 골반 구조와 관련된, 결장직장암, 충수암, 항문암 또는 소장암을 포함하는 소화기계 악성종양; 전립선암, 방광암, 고환암 또는 음경암을 포함하는 비뇨생식기 악성종양; 자궁경부암, 자궁내막암, 난소암, 질암 또는 외음부암을 포함하는 부인과 악성종양; 골형성암 또는 다른 육종 악성종양을 위한 치료의 결과로서 복부골반 요법을 받는 방법.
제18항에 있어서, 상기 리팍시민이 대상에게 매일 2회 투여되는 방법.
제18항에 있어서, 약 100 mg 내지 약 2000 mg 사이의 리팍시민이 매일 대상에게 투여되는 방법.
제18항에 있어서, 상기 리팍시민이 약 8주 내지 약 12주 사이 대상에게 투여되는 방법.
방사선 요법을 시술받기 전에, 시술받는 동안, 및/또는 시술받은 후에 대상에게 치료적으로 유효한 양의 리팍시민을 투여하는 것을 포함하는, 방사선 유발성 장염에 대해 보호하는 방법.
방사선 요법을 시술받기 전에, 시술받는 동안, 및/또는 시술받은 후에 대상에게 치료적으로 유효한 양의 리팍시민을 투여하는 것을 포함하는, 결장의 점막에 대한 방사선 유발성 손상에 대해 보호하는 방법.
방사선 요법을 시술받기 전에, 시술받는 동안, 및/또는 시술받은 후에 대상에게 치료적으로 유효한 양의 리팍시민을 투여하는 것을 포함하는, 방사선 유도 직장결장 염증에 대해 보호하는 방법.
장염의 전-치료 수준을 결정하고;

대상에게 치료적으로 유효한 양의 리팍시민을 투여하고;

상기 제제를 이용한 치료의 초기 후에 장염의 후-치료 수준을 결정하는 것을 포함하는,

대상에서 장염을 치료하거나 장염을 치료 중인 대상의 경과를 모니터링하는 방법.
대상의 장염 위험성을 결정하고;

대상에게 치료적으로 유효한 양의 리팍사민을 투여하고;

상기 제제를 이용한 치료의 초기 후에 장염의 후-치료 수준을 결정하는 것을 포함하는,

장염의 치료를 위한 대상을 선별하는 방법.
제28항 또는 제29항에 있어서, 상기 투여가 장염 치료제를 투여하기 전인 방법.
제28항 또는 제29항에 있어서, 상기 투여가 장염 치료제를 투여하기 전 및 후인 방법.
제28항 또는 제29항에 있어서, 장염 수준의 조절이 치료의 효과를 나타내는 방법.
제28항 또는 제29항에 있어서, 장염에 있어서의 감소가 상기 치료가 효과적임을 나타내는 방법.
제28항 또는 제29항에 있어서, 장염의 조절이 대상이 상기 치료에 대해 유리한 임상 반응을 나타낼 것 같은 징후인 방법.
여행자의 설사가 발병할 위험에 있는 대상에게 예방적으로 유효한 양의 리팍시민을 투여하는 것을 포함하는 여행자의 설사를 예방적으로 치료하는 방법.
제35항에 있어서, 투여가 여행자의 설사에 대한 위험 조건에 노출되기 전인 방법.
제35항에 있어서, 투여가 여행자의 설사에 대한 위험 조건에 노출되는 동안인 방법.