CN105477624A - 一种用于治疗放射性直肠炎的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种用于放射性直肠炎治疗的药物组合物。本发明所述的用于治疗放射性直肠炎的药物组合物由以下组分组成:硫糖铝、利多卡因、地塞米松,庆大霉素、重组人表皮生长因子。本发明还提供了所述的药物组合物用于制备用于保留灌肠的溶液制剂的用途。本发明为放射性直肠炎的患者提供一种毒副作用小、疗效明确、起效快、廉价且便捷的治疗用药物组合物,可提高患者的生存质量及保障放射治疗的顺利进行。
Description
技术领域
本发明属于医药配方领域,具体涉及一种用于放射性直肠炎治疗的药物组合物。
背景技术
放射治疗是宫颈癌、直肠癌、前列腺癌等腹盆腔恶性肿瘤的重要治疗手段,放射性直肠炎是盆腔及腹部恶性肿瘤经放射治疗后常出现的一种并发症。目前,随着盆腔及腹部恶性肿瘤的发病率不断升高以及放疗技术的广泛应用,放射性直肠炎的发病率也呈上升趋势。据报道,放疗导致的放射性直肠炎发生率为6.4%-21.6%。放射性肠炎常见的临床表现有慢性腹痛、大便次数增多、黏液便、血便、直肠部疼痛和里急后重等,病情较复杂,大部分伴有肠壁溃疡,导致肠壁组织纤维化,形成肠粘连、脓肿,肠腔变窄、穿孔。如果未得到及时、有效治疗,将会产生严重的后果。
目前,临床上尚缺乏标准的、规范化的放射性肠炎治疗措施,主要是对症治疗,大部分采用解痉、止血、止痛、止泻及抗炎药物治疗疗效不理想,放射性直肠炎迁延难愈,严重影响患者的生活质量。约一半患者在病程中需要手术,部分患者最终发展为短肠综合征而依赖于营养治疗;部分患者最终需要接受永久性肠造瘘。因此,有必要寻求一种安全、有效的新型药物和相应的治疗方法。
本申请人最早进行这方面的研究,曾经提出名称为“一种治疗放射性直肠炎的配方”的发明专利申请(申请号:201410770408.7;申请日:2014年12月15日;公开日:2015年11月25日)。该发明专利申请提供了这样一种治疗放射性直肠炎的配方,其有效成分原料组成为:硫糖铝、利多卡因、地塞米松、庆大霉素、重组人表皮生长因子、云南白药、生理盐水。但是,该发明专利申请仅仅是罗列了上述的多种原料,但没有披露各种成分的用量和配比。该发明专利申请也没有提供对于该配方的实验数据和效果验证。
发明内容
本发明的目的是为放射性直肠炎的患者提供一种毒副作用小、疗效明确、起效快、廉价且便捷的治疗用药物组合物,以提高患者的生存质量及保障放射治疗的顺利进行。
本发明是在前述发明专利申请(申请号:201410770408.7)的基础上做出的进一步研究成果,调整了配方中的有效成分原料,使有效成分更为精简。
本发明所述的用于治疗放射性直肠炎的药物组合物由以下组分组成:硫糖铝、利多卡因、地塞米松,庆大霉素、重组人表皮生长因子。
本发明还首次提供了所述的药物组合物的优选实施方式。
根据本发明所述的药物组合物的优选实施方式,该药物组合物是由以下组分组成:硫糖铝10g、利多卡因0.1g、地塞米松5mg、庆大霉素8万单位、重组表皮生长因子1万单位。
本发明还提供了所述的药物组合物的用途,即所述的药物组合物用于制备用于保留灌肠的溶液制剂的用途。
优选地,所述用于保留灌肠的溶液制剂是通过以下方法配制的:将本发明所述的药物组合物的各种成分混合,溶于生理盐水。
优选地,将硫糖铝10g、利多卡因0.1g、地塞米松5mg、庆大霉素8万单位、重组表皮生长因子1万单位加入到100ml生理盐水,混合溶解,制成溶液制剂。
放射性肠炎的形成是一个复杂的多因素的过程,本发明所述的药物组合物采用中西结合方式,特别适用于制成保留灌肠的溶液制剂,通过逆转放射性直肠炎的病理机制,防止并发症的产生。
本药物复合物的各组成成分功能如下:
硫糖铝:可以激发内膜血管生成,减少微血管损伤,促进黏膜修复;使药物吸附于直肠黏膜表面。
利多卡因:直接作用于粘膜表面,通过阻滞Na+内流,使Na+不能进人细胞内,阻断了电压门控型Na+通道,引起Na+通道蛋白质结构变化,促使非活性状态的Na+通道闸门关闭,造成了神经传导阻滞,有效地缓解了病人局部刺激症状。
地塞米松:对细菌、化学等各种致炎因素引起的炎症的明显抑制作用,有效地抑制由于放射性直肠炎继发的细菌感染,减轻炎症早期的渗出、水肿、毛细血管舒张,减少毛细血管壁的脆性,促进伤口愈合。
庆大霉素:是一种氨基糖苷类抗生素,主要针对肠道革兰氏阴性菌,预防肠道菌群移位。因其肠道吸收量极少,全身毒副作用小。
重组人表皮生长因子:(1)促进上皮细胞(表皮细胞、粘膜细胞、内皮细胞)、中性粒细胞、成纤维细胞等多种细胞向创面迁移,提供组织再行与修处长的基础,缩短创面愈合时间。(2)作用于细胞生长调节基因,促进RNA及DNA的复制和蛋白质的合成;促进创面细胞再上皮化,加速创面愈合速度。(3)促进胞外基质(透明质酸、纤维连接蛋白、胶原蛋白、糖蛋白和羟脯氨酸等)合成;调节胶原的降解及更新、增强创面抗张强度;提高上皮细胞的完全再生度和连续性,预防和减少疤痕形成,提高创面修复质量。
与常规治疗药物相比,本发明所述的药物组合物具有以下独创性:
(1)本发明着重从放射性直肠炎的发病根源入手,针对并发症的转化而研制的,用众多的药物对人体全面调节。
(2)本发明根据本病临床表现,本发明所述的药物组合物具有化瘀止血,活血止痛,解毒消肿、抗炎、抗感染等功效,可以快速缓解患者血便、粘液便、里急后重感等症状,为放射线损伤的黏膜修复提供有力条件,达到标本兼治的目的。
(3)本发明所述的药物组合物适合用于保留灌肠的治疗方法,使药物直接作用于损伤黏膜,迅速分解吸收,在改善局部症状的同时,能改善局部细胞微环境,药物作用于成纤维细胞、表皮细胞和内皮细胞,促进细胞增殖、血管生成、纤维化和再上皮化,限制损伤扩展,促进组织修复,从根本上逆转慢性放射性直肠炎的发病机制,最后达到康复的目的。四是保留灌肠给药是由肠黏膜吸收药物达到治疗目的,灌肠药液是否直接作用在病变部位和作用在病变部位的时间长短直接影响着治疗的效果。常规保留灌肠的缺陷是灌肠液不易保留,药物作用时间短。
(4)本发明所述的药物组合物中含有黏膜吸附剂,可以使药物吸附在直肠黏膜上,当灌肠液无法保留时,黏膜表面仍吸附有足够的药物。放射性肠炎的形成是一个复杂的多因素的过程,单靠某种药物治疗或几味药物治疗,效果不那么理想。本发明所述的药物组合物采用多种药物联合使用,在众多的药物中,各种药在体内起到各自的作用,用药如用兵,必须把人体看成是一个有机整体,逆转其病理机制,防止并发症的产生,从而步入根本治疗、整体恢复,标本兼治的最佳治疗境界。
具体实施方式
下面将结合具体实例进一步阐述本发明。这些实例仅用于阐述本发明,而不用于限制本发明的范围。下列实例中未注明具体实验条件的实验方法,通常按照常规条件,或按照制造厂商所建议的条件。
实施例1:药物复合物的制备
本实施例采用的原料为:硫糖铝10g、利多卡因0.1g、地塞米松5mg、庆大霉素8万单位、重组表皮生长因子1万单位及生理盐水100ml。
硫糖铝可采用已有的商业化产品“硫糖铝混悬液”,规格为10ml/支,有效含量1g/支,共使用10支。
利多卡因可采用已有的商业化产品“盐酸利多卡因”,规格每支5ml,有效剂量1g,共使用一支。
地塞米松可采用已有的商业化产品“地塞米松磷酸钠注射液”,规格每支1ml,含地塞米松5mg,共使用1支。
庆大霉素可采用已有的商业化产品“庆大霉素注射液”,规格为每支2ml,含庆大霉素8万单位,共使用1支。
重组表皮生长因子可采用已有的商业化产品“重组表皮生长因子外用溶液”,规格为2000IU/ml,每支5ml,共使用1支。
按照上述剂量将硫糖铝、利多卡因、地塞米松、庆大霉素、重组表皮生长因子加入100ml生理盐水中,充分混合,直至液体呈现均一颜色。
实施例2:药物复合物的使用方法
将上述药物复合物置于灌肠袋内,液体温度控制在40摄氏度左右。患者去左侧卧位,灌肠袋肛门短轻柔置入肛管,插入深度20-25cm,开启滴注开关,控制流速为每分钟60-80滴。滴注完毕后患者保持左侧卧位30分钟后回复平卧位,尽可能长时间地保留灌肠液。
实施例3:药物复合物的临床应用效果
1.受试者选择
诊断标准:选择既往有行腹盆腔肿瘤放疗史,出现排便困难,大便变细或排便频繁、稀便、便血,大便时坠痛等晚期直肠反应的患者。根据中华人民共和国国家职业卫生标准《放射性直肠炎诊断标准》GBZ111-2002进行诊断,确诊为放射性直肠炎。
入选标准:有盆腔肿瘤放射治疗史;年龄:18-75岁;男女不限;住院病人;同意参加本试验并签署知情同意书
排除标准:妊娠期妇女;急腹症病人;肛门、直肠、接触术后病人;排便失禁病人;脑部疾病,判定能力异常;对本研究包含的药物过敏的患者
剔除标准:不符合入选标准和病例报告表记录不规范的病例;非因不良反应或疗效不佳而退出试验的病例;受试者纳入后发现不符合入选标准者;受试者发生严重不良事件;受试者依从性差或不能遵守试验要求者;从医疗上或受试者利益上考虑不宜继续进行试验;受试者自己要求退出;病人怀孕;试验期间合并应用其他同类药物或使用影响本研究的其他治疗方法者。
2.研究过程:
所有受试者筛选前需签署知情同意书。本研究分为筛选期,治疗期。
筛选期
(1)签署知情同意书。
(2)完成入选,排除标准核查。
(3)取得病史和人口学资料。
(4)血、尿、粪常规检查;血液生化检查;心电图检查。
(5)放射性直肠炎症状评分及纤维结肠镜下放射性直肠炎严重程度分级。
治疗期
(1)受试者按照各自分组接受不同药物灌肠,其中试验组采取本发明药物复合物灌肠,对照组则采用临床上常用的庆大霉素+地塞米松灌肠,每日2次,共7天。
(2)每日灌肠结束后对受试者进行放射性直肠炎症状评分。
(3)每日监测受试者生命体征。
(4)治疗结束后对受试者进行纤维结肠镜下放射性直肠炎严重程度分级。
3.研究结果
2013年9月至今,共纳入16名宫颈癌放疗后放射性直肠炎女性患者。其中实验组8例,采用本发明所述的药物组合物进行灌肠治疗,对照组8例,采用临床上常用的地塞米松+庆大霉素灌肠治疗。实验组平均年龄为56.6(37-66)岁,对照组平均年龄为54.3(42-63)岁。患者的年龄、性别、肿瘤临床分期及放射剂量均无统计学差异。
两组患者均接受了相应的灌肠液进行灌肠,每日2次,共灌肠7天。分别于治疗前及治疗后进行放射性直肠炎症状评分及内窥镜评分,具体评分方式如下表1及表2。
表1.放射性直肠炎症状评分表
表2.内窥镜严重程度评分表
根据症状评分表及严重程度评分表的量化指标,试验组及对照组治疗前后的评分如表3。治疗前,试验组和对照组的症状评分无统计学差异(6.15vs6.25,P=0.846),内窥镜严重程度评分也无统计学差异(4.25vs4.00,P=0.619)。经治疗后,两组治疗前后症状评分只差有统计学意义(4.12vs2.75,P=0.017),表示试验组药物对于改善患者临床症状,提高生活质量方面存在优势。然而两组治疗前后内窥镜严重程度评分之差无统计学意义(1.00vs1.13,P=0.727),这可能是由于一下原因,其一是本研究病例数较少;其二是患者内窥镜评分系统评价指标单一,敏感性较弱;其三是粘膜修复速度较慢,一周内变化不大。
表3.试验组和对照组治疗前后评分比较
Claims (6)
1.一种用于治疗放射性直肠炎的药物组合物,其特征在于,由以下组分组成:硫糖铝、利多卡因、地塞米松,庆大霉素、重组人表皮生长因子。
2.根据权利要求1所述的药物组合物,其特征在于,由以下组分组成:硫糖铝10g、利多卡因0.1g、地塞米松5mg、庆大霉素8万单位、重组表皮生长因子1万单位。
3.根据权利要求1所述的药物组合物用于制备用于保留灌肠的溶液制剂的用途。
4.根据权利要求3所述的用途,其特征在于,所述用于保留灌肠的溶液制剂是通过以下方法配制的:将如权利要求1所述的药物组合物的各种成分混合,溶于生理盐水。
5.根据权利要求2所述的药物组合物用于制备用于保留灌肠的溶液制剂的用途。
6.根据权利要求5所述的用途,其特征在于,所述用于保留灌肠的溶液制剂是通过以下方法配制的:将如权利要求2所述的药物组合物的各种成分混合,溶于100ml生理盐水。
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Citations (2)
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Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2008016708A2 (en) * | 2006-08-02 | 2008-02-07 | Salix Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treatment of radiation enteritis |
CN105079788A (zh) * | 2014-12-15 | 2015-11-25 | 官键 | 一种治疗放射性直肠炎的配方 |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
J.S.SCOLAPIO等: "Outcome of patients with radiation enteritis treated with home parenteral nutrition", 《AMERICAN JOURNAL OF GASTROENTEROLOGY》 * |
S.D.ABBSOGLUDENG: "The effect of heme oxygenase-1 induction by octreotide on radiation enteritis", 《PEPTIDES》 * |
潘娜: "直肠癌术后放射性肠炎的灌肠护理", 《中国伤残医学》 * |
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