TWI352593B - A medicament for treating chronic obstructive pulm - Google Patents

Description

丄352593 •九、發明說明： ‘【發明所屬之技術領域】 .. 本發明係有關治療慢性阻塞性肺病之藥劑，特定而 ' · 本發月係有關包含式（1)之噎諾酮（carbostyril)衍生物戋 其鹽、以及普羅布考（pr〇buc〇1)作為活性成分的治 •塞性肺病（COPD)之藥劑·· ' 1

式中’ A為低碳數伸絲，R為環炫基，該替酮骨架之 3-位與4-位間的鍵結為單鍵或雙鍵。 '、 【先前技術】 :⑴之㈣酮衍生物或其鹽以及其製備方法係揭 =ρ·63_助5.Bm3鮮A。已知該化合物具有 :板凝集抑制作用、磷酸二醋酶(PDE)抑制作用、抗潰 作用、降血㈣用及消炎作用，而有靜作為抗 ^善腦循環的藥物、消炎劑、抗«藥物、抗高血 :::樂物、鱗酸二醋酶抑制劑等。此外，已知 :有用於作為治療過敏疾病的藥劑（WA)叫 ___7586^ C〇PD(Lli阻塞性肺病）目前是美國第四種最常見白《 319987 5 1352593 死因’僅次於心衰竭、腦梗塞及癌症❶無視於其他疾病正 逐漸減少的事實，COPD在世界上趨於增加，此外，c〇PD 的潛在患者數量相當大。因此’可預見該數量將於今後越 來越增加。COPD的成因包括由吸煙、有害氣體（如受污染 的工氣）或有害微粒所引起的異常炎性反應，因此，C〇pD 疋一種以與慢性阻塞性支氣管炎及肺氣腫相關的進行性氣 流受限（progressive airflow limitation)為特徵之疾病。 現今，諸如抗膽鹼激導性藥劑（antich〇linergic agent) 及石2受體促效劑的支氣管擴張劑係在臨床上用作治療 COPD的藥劑，然而，該等藥劑並未超出緩解性療法 (palliative therapy)的範圍，因此並非治療c〇pd的基本藥 劑。此外，通常用於急性惡化的消炎劑為類固醇藥物，然 而’其效用仍未被滿意地研究。 肺部炎性細胞的侵襲是COPD慢性炎症的主要因素之 一’此外’由炎性細胞引起的氧化壓力（〇xidative stress)、 鲁受炎性細胞損傷的肺細胞、或失調物質本身亦與慢性炎症 相關。因此，可預期控制發炎位置處引起的異常氧化壓力 將旎制止慢性炎症，故將開發預防該病理進程的新穎藥 劑。此外，在為COPD發炎位置的肺部中，已知由侵入肺 泡的耆中性白血球所釋放的彈性蛋白酶（elastase)係與肺氣 腫的發作高度相關，且亦已知血中的嗜中性白血球彈性蛋 白酶係經a 1-抗胰蛋白酶（α 1_AT)去活化。因此，經由該 等氧化壓力，al-AT被氧化而去活化，從而使嗜中性白血 球彈性蛋白酶不會被去活化，而引起織疾患。因此，一般 319987 6 1352593 逐為控制該等氧化壓力的藥劑將能預防該病理進程。 已揭示以下述動物作為COPD的病理模型動物：藉由 長期暴露於香煙的煙霧或經由氣管内投予各種蛋白酶（如 豬的胰彈性蛋白酶及人類嗜中性白血球彈性蛋白酶）而罹 患肺氣腫的動物；以及經由利用各種化學物質（如Lps、氯 化錦、一乳化亂、臭氧及無機粉塵）刺激所引起之肺疾/炎 症而罹患肺氣腫的動物。此外，亦使用容易罹患肺氣腫的 自發性畸形小鼠，如硬皮病小鼠（Tight Skin) (Tsk+/_)及蒼 白小鼠（Pallid) (C57BL/6J pa+/pa+);或經基因操作如基因 轉殖（Transgenic)或基因打靶（Gene Targeting)之小鼠。 【發明内容】

因此，雖然在臨床上已如上所述使用某些治療C〇pD 的藥劑’但因為目前的藥劑並未超出缓解性療法的範圍， 故仍需要更.有效的治療COPD的藥劑。 本發明人已深人地研究治療⑶PD的新賴藥劑，並發 現下列各者的組合或藥物組合顯示治療c〇pD的優良協同 作用：上式⑴之噎諾嗣衍生物，尤其是6_[4仆環己基. 四峻-5-基）丁氧基]·3,4_二氫噎諾嗣（西洛他唾⑽鳴帥）.， 或其鹽；以及普羅布考。尤其，該組合亦具有下列竿此作 :二可減少各藥劑的副作用、需要投予類固醇時可降低其 焱告有效螂改善C0PD的病症及減少全身性投予類固醇 ，劑量。此外’該组合或藥物組合由於其迅速的作用鱼低 f性而可長期投予。此外， - 匕外已知西洛他唑顯示支氣管擴張 作用，因而-般認為此作用在利用該組合或藥物組合治療 3Ϊ9987 7 1352593 時可有效地促使C0PD的病況改善。 言，本發明係一#C0PD之有用治療_以療的觀點而 本發明係提供治療慢性阻塞性肺病 通式之侧Μ姆f列

(1) 式中，A為低碳數伸燒基，R為環 3.位舆4.位_鍵結為單鍵或雙^基，該料財架之 本發明亦提供治療慢性阻塞性肺病之藥劑，其包含 6-[4-(1-環己基·1H_四唑巧_基氧 '、 .;巩暴]_3,4_二氫喹諾酮（西 洛他哇)或其鹽、以及普羅布考作為活性成分。 本發明亦提供治療慢性阻塞性肺病之組成物，其包含 上述成分。 本發明亦提供如上述之㈣崎生 羅布考的錢，係用於製備治療慢性阻塞性肺病之藥劑。 本發明亦提供治療慢性阻塞性肺病之方法，其包含對 等冶療需求的患者投予有效量的如上述之啥諾调衍生 物或其鹽、以及普羅布考。 依據本發明，將喹諾酮衍生物（1)(尤其是6_[4_(1_環己 :1H四哇_5_基）丁氧基]_3,4_二&啥諾綱）或其鹽與普羅 布考共同使用’將對COPD產生強效。 319987 8 I352593 【實施方式】 • 作為該藥物組合之成分或用於合用的喹諾酮衍生物係 ·...為下式之四唑基烷氧基_二氫喹諾酮衍生物或其鹽：

' A為低碳數伸烷基，R為環烷基，該喹諾酮骨架之3_位與 4_位間的鍵結為單鍵或雙鍵。 上式（1)中’環烧基包括C3_CS環烧基，如環丙基、環 丁基、環戊基、環己基、環庚基、及環辛基。較佳的環烷 基為環己基。低碳數伸烷基包括q-C6伸烷基，如亞甲基、 伸乙基、伸丙基、四亞曱基、伸丁基、及伸戊基，其中， 鲁較佳者為四亞甲基。 、 P較佳的喹諾酮衍生物為6-[4_(1_環己基_1H_四唑巧_基） 丁氧基]_3,4-二氫喹諾酮，其以西洛他唑的商品名上 抗血小板劑。 ”、、 喹諾酮衍生物（1)可藉由將其以醫藥上可接受之酸處 理而輕易地轉化為其鹽。該酸包括，例如：無機酸，二踏 酸，酸 '磷酸、及氯漠;及有機酸，如草酸、順丁二 一馱反丁烯二酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、及苯甲酸。 此等喹諾酮衍生物（1)及其鹽與其製備方法係揭示文於 319987 9 1352593 JP 55 35G19_A(與美國專利第4,277,479號相關卜 ，活性成分—普羅布考，係為具有4,4，·亞異丙基二硫 二 ·第三丁基㈤的化學名稱之化合物，且已上市作 為，脂血劑。亦已知此化合物具有抑制氧化 脂蛋白)產生的活性（參UClin.Invest，77,p64i，i9(86)。又 此等活性成分-嗤諾崎生物⑴及普羅布考，可同時 時’共同投予或分開投予。此等活性成分通常可以 i商樂調配物使用。另外，此等成分可製備成單-劑型 或分開的劑型。 此等活性成分的劑量並不侷限於特定範圍。啥諾和 生物⑴或其鹽可以每成人（體重50 kg)每日50至2〇〇 1量使用，其係每日投卜次或每日投^二至數次。普； 布考可以每成人（體重50 kg)每曰1〇〇至1〇〇〇 mg的量名 用’其可每日投予一次，但較佳可每日投予二至數次。^

將，等成分製成單一劑型時，該等成分係以「相對於每B ^量份喹諾酮衍生物（1)或其鹽，普羅布考係〇·25至⑺童 罝份」的比例納入該劑型中。而且，該藥物組合每製劑可 包括總計0.1至70% (重f/重量）的該等成分，但並不揭限 於此等數值。 用於本發明的組合或藥物組合的各劑型包括例如 JP_1(M75864-A所例示的劑型，且典型地為··口服固體劑 型，如錠劑及膠囊；口服液體劑型，如糖漿及酏劑，·非經 口劑型’如注射劑；以及吸入劑。 諸如錠劑、膠囊、用於口服投予的液體之本發明製劑 319987 10 •可藉由習知方法製備.錠劑 .載劑（如明膠、殺粉、㈣“=活^分與習知醫藥 混合而努借。政舂咬月日駄鎂、滑石、阿拉伯膠等） ，囊可猎由將活性成分與惰性荜用填#南丨$ 稀釋劑混合，並將爷、.θ入& # * 樂用填充劑或 .製備。諸如糖ί::Γ 填至硬明膠谬囊或軟膠囊而 與甜味劑二。:口服液體亀^ 酸丙r 乂 劑(如對羥苯””酯、對羥苯t 的製;亦者色劑、調味劑等混合而製備。用於非經口投予 成二方法製備’例如’藉由將本發明活性 備:、Γ於無菌水性载劑（較佳為水或鹽水溶液）中而製 備：經卞口投予的較佳液體製劑係藉由下列步驟製 、隹— 母日劑1的活性成分溶解於水及有機溶劑中， .溶解於具有分子量300至5000的聚乙二醇中，其 =佳係併人潤_ ’域f基纖維素鋼、甲基纖維素、、 比㈣酮及聚乙_。較佳地，上述㈣製劑可進 ^包含消毒劑（如苯甲醇、酚、乙汞硫柳酸鈉 一 ime=Sal))、殺真菌劑，及進一步視需要地包含等張劑（如 庶糖三乳化納）、局部麻醉劑、安定劑、緩衝劑等。考慮到 ，持安^性’用於非經σ投予的製#1可置人膠囊中，隨後 猎=知冷束乾燥技術去除水性介質。該製劑可藉由在使 用枯/奋解於水性介質中而恢復成液體製劑。吸入劑可藉由 -白知方法製傷。亦即，吸人劑可藉由下列步驟製備··使活 性化合物成為粉末或液體狀態，將該活性化合物混合入用 於吸入劑的推進劑（propellant)及/或載劑，以及將該混合物 填充入適當汽化器。—般而言，當活性化合物為粉末時， 319987 11 1352593 ·.可使=機械式粉末汽化器；而當化合物為液體時，可使用 •諸如霧化器之汽化器。此外，吸入劑可視需要包含界面活 〜性劑、油、調味劑、環糊精或必要時所使用的其衍生物。 .· 上述添加劑的實例包括，但不限於，jp_10_175864_a 所揭示者。 (實施例） • 西洛他。坐/普羅布考料經產生自人類嗜中性白血球 的彈性蛋白酶處理之C57BL/6J/j、鼠的肺疾之組合功效 ❿貫驗方法 .動物.使用購自 Charles River Laboratories Japan，—的雌 性C57BL/6J小鼠（5週齡）。 群組構成：下列5組。 未經處理（正常對照）組：η = 4 經彈性蛋白酶處理組(對照組）：η = 6 經彈性蛋白酶處理及〇·3 %西洛他唑投予組：η = 6 φ經彈性蛋白-處理及0.5 %普羅布考投予組：η = 6 經彈性蛋白酶處理及（0.3 %西洛他唑+0.5 %普羅布考）投予 組：η = 6 在開始投予日，將雌性C57BL/6J小鼠（5週齡）依據各 自的體重藉由分層隨機法（stratified randomization)(使用 S AS軟體，r 8.1)分成特定群組。在分組後，立刻以自由 進食的方式對未經處理組及對照組給予MF飼料，並對於 藥劑處理組給予添加有特定比例西洛他X7坐及/或普羅布考 的混合飼料。在開始投予後第7日，使用噴霧器 319987 12 1352593 (Penn-Century Inc.)對經戊巴比妥（pentobarbital)麻醉的小 鼠以20 U/50 pL的劑量自其喉頭經氣管内投予產自人類嗜 中性白血球的彈性蛋白酶（Elastin Products Co. Inc.)。投予 . 彈性蛋白酶後3週，於乙醚麻醉下藉由自腹腔靜脈放血而 ''犧牲該等動物，然後摘取其肺臟，將該等肺臟以10%中性 福馬林（formalin)緩衝溶液灌注固定。將經福馬林固定的肺 部組織於Biopathology institute Co.，Ltd.進行石蠛包埋、 切片、並以曼森氏三色（Masson Trichrome)染劑及HE染劑 籲進行染色。病理組織的評估係基於其肺泡的平均線性截距 -(mean linear intercept)而進行，肺泡的平均線性截距係肺 •泡疾患的客觀指標（M. S. Dunnill, Torax (1962)，17, 320)。 . 統計分析 為了研究藥劑單獨投予及組合投予的功效，係統計分 析下列群組。· 1)經彈性蛋白酶處理組（對照組） I 2)經0.3 %西洛他唑投予組 3) 經0.5 %普羅布考投予組 4) 經（0.3 %西洛他唑+0.5 %普羅布考）投予組 為了評估組合功效，係在經彈性蛋白酶處理組以及經 西洛他唑投予組、經普羅布考投予組或組合投予組之間進 行雙向差異分析（Two-Way Analysis of Variance)，以檢驗各 自的交互作用。 進行經西洛他唑投予組及經普羅布考投予組相對於經 彈性蛋白酶處理組的Dunnett檢驗（Dunnett test)。此外’ 13 319987 1352593 4 * .亦進行經西洛他唑投予組及經普羅布考投予組相對於組合 .才又予#且的Dunnett檢驗。 -·. 所有檢驗皆係藉由雙邊檢驗（two-sided test)實行且顯 •著性達5%。該檢驗係使用SAS軟體（SASlnstituteJapan，R 8l)進行。 ·_ Iti •經彈性蛋白酶處理的COPD模型小鼠中，影響肺泡平均線 性截距之組合功效 ^ 相對於經彈性蛋白酶處理組（對照組，178.8 ± 22.4 ‘=)’經 0.3 〇/〇西洛他唑投予組（116.9 ± 14 3 μιη)、經 〇 5 % 孟羅布考才又予組（86.2 ± 4.8 μπι)及經（〇·3 %西洛他唾+0.5 ’ ％普羅布考）投予組（67.5 ± 3 7 _的所有結果皆顯示顯著 =抑制功效（平均±標準差，ρ<〇 〇1);再者，組合投予組的 結果顯示顯著的改善功效而達到與未經處理（正常對照）組 (51.4 ± 1.9 μπ!)相同的水準。 #。在各單獨投予及組合投予之間進行比較時，相對於〇5 W、、隹布考技予組或0.3 %西洛他唾投予組任一者的單獨 投予’組合投予顯示較顯著的減少肺泡平均線性截距的 效（苐1圖）。 【圖式簡單說明】 第1圖表不使用經彈性蛋白酶處理的c〇PD模型小鼠 日才景> 響肺泡尺寸之組合功效。 【主要元件符號說明】 Μ 319987 14

Claims (1)

1352593 申請專利範圍 公告本5TS~： ι β年公月>〇日修正本 第97107995號專利申請案 100年8月30日修正替換頁 一種治療慢性阻塞性肺病之藥劑，包含下式之喹諾酮 (carbostyril)衍生物或其鹽、以及普羅布考（pr〇buc〇1)作 為活性成分：

(1) ^為CVC6伸院基，尺為環烧基，該喹諾嗣骨架之％位 一 4-位間的鍵結為單鍵或雙鍵。 2.如申請專利範圍第1項之越 項之樂幻，其中，該喹諾酮衍生物 蜩或其鹽。 四坐5基）丁乳基]-3,4-二氫喧諾

3_ —種如申請專利範圍第1 鹽、以及普羅布考之用途 肺病之藥劑。 或2項之喹諾_衍生物或其 ’係用於製備治療慢性阻塞性 319987修正版 15